МАТЕРІАЛИ ПІДГОТОВКИ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ № 1

      Бронхіальна астма – хронічне запалення дихальних шляхів з поширеною, але варіабельною, зворотньою обструкцією і зростаючою гіперреактивністю до різних стимулів, зумовлене специфічними імунними (сенсибілізацією та алергією) або неспецифічними механізмами, головними клінічними ознаками якого є повторні епізоди свистячих хрипів, ядухи, відчуття стиснення в грудях і кашлю, особливо в нічний і вранішній час за рахунок бронхоспазму, гіперсекреції слизу і набряку слизової оболонки бронхів.

2. КЛАСИФІКАЦІЯ
2.1. За формою:
– атопічна (екзогенна, J45.0), яка виникає під впливом неінфекційних інгаляційних алергенів (алергенів тваринного і рослинного походження, а також деяких простих хімічних сполук) у дітей з атопічною конституцією;
– інфекційно-алергійна (ендогенна, J45.1), при якій тригером початку і наступних загострень хвороби виступають антигени збудників гострих, рецидивних і хронічних інфекцій респіраторного тракту;
– змішана (J45.8), при якій розвиток і подальший перебіг захворювання відбувається як під дією інфекційних, так і неінфекційних факторів.
2.2. За перебігом захворювання:
– інтермітуючий (епізодичний) перебіг;
– персистуючий (постійний) перебіг.
2.3. За ступенем важкості перебігу захворювання (оцінюється перед початком лікування):
Ступінь 1 — інтермітуюча бронхіальна астма:
 короткотривалі симптоми виникають рідше 1 разу на тиждень,
 короткотривалі загострення (від декількох годин до декількох днів), 
 нічні симптоми виникають не частіше 2 разів на місяць, 
 нормальні значення показників функції зовнішнього дихання (ФЗД) між загостреннями, 
 об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) або пікова об’ємна швидкість видиху (ПОШВ) ³ 80 % від належної величини,
добові коливання ПОШВ або ОФВ1 < 20 %. 
Ступінь 2 — легка персистуюча бронхіальна астма:
симптоми виникають частіше 1 разу на тиждень, але рідше 1 разу на день,
 загострення можуть порушувати активність і сон, 
 нічні симптоми виникають частіше 2 разів на місяць, 
 ОФВ1 або ПОШВ ³ 80 % від належної величини,
добові коливання ПОШВ або ОФВ1 — 20–30 %.
Ступінь 3 — середньоважка персистуюча бронхіальна астма:
 симптоми  виникають щоденно,
 загострення призводять до порушення активності і сну, 
 нічні симптоми астми виникають частіше 1 разу на тиждень, 
 необхідність у щоденному прийомі b2-агоністів короткої дії, 
 ОФВ1 або ПОШВ в межах 60–80 % від належної величини,
добові коливання ПОШВ або ОФВ1 > 30 %.
Ступінь 4 — важка персистуюча бронхіальна астма:
постійна наявність денних симптомів, 
часті загострення, 
часті нічні симптоми, 
обмеження фізичної активності, зумовлене астмою,
ОФВ1 або ПОШВ < 60 % від належної величини,
добові коливання ПОШВ або ОФВ1 > 30 %.
2.4. За періодом захворювання:
– період загострення;
– період ремісії.
2.5. За ускладненнями захворювання:
– легеневе серце (гостре, підгостре, хронічне);
– хронічна емфізема легень;
– пневмосклероз;
– сегментарний або полісегментарний ателектаз легень;
– інтерстиціальна, медіастинальна або підшкірна емфізема;
– спонтанний пневмоторакс;
– астматичний стан (J46) та асфіксичний синдром;
– неврологічні ускладнення (беталепсія – епізоди короткочасної втрати свідомості на висоті кашлю або приступу при важкій астмі; судомний синдром, гіпоксична кома);
– ендокринні розлади (затримка і відставання фізичного і статевого розвитку; при гормонозалежній астмі при тривалій системній терапії ГКС – синдром Іценка-Кушинга, трофічні порушення, міопатичний синдром, остеопороз, осалгії, стероїдний діабет тощо).
3. ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ

3.1. Основні діагностичні критерії:
1) клінічні критерії:
     типові повторні напади ядухи, переважно у нічний та вранішній час – утруднений видих і сухі свистячі хрипи над усією поверхнею грудної клітки, частіше дистанційні, які чути на відстані;
клінічні еквіваленти типового приступу ядухи – епізоди утрудненого свистячого дихання з подовженим видихом (wheezing) i напади спазматичного cухого кашлю, які призводять до гострого здуття легень і утруднення видиху; у дітей раннього віку – 3 і більше на рік рецидивів бронхообструктивного синдрому, або синдрому псевдокрупу, чи wheezing, або немотивованого нападоподібного кашлю;
експіраторна задишка, у дітей раннього віку – змішана з переважанням експіраторного компоненту;
симетричне здуття грудної клітки, особливо у верхніх відділах, втяжіння міжреберних проміжків, у тяжких випадках – трахео-стернальна ретракція;
коробковий відтінок перкуторного тону, або коробковий тон;
дифузні сухі свистячі хрипи на тлі жорсткого або послабленого дихання, у дітей раннього віку – поєднання дифузних сухих свистячих і різнокаліберних вологих малозвучних хрипів;
висока ефективність пробної бронхолітичної і протиастматичної протизапальної терапії;
2) анамнестичні критерії:
      періодичність виникнення астматичних симптомів, часто сезонний характер загострень астми;
розвиток проявів астми переважно у нічний і вранішній час, у дітей раннього віку зв’язок виникнення ознак астми з часом доби часто відсутній;
почуття стиснення у грудній клітці;
поява вище зазначених ознак під час перебування в атмосфері аероалергенів, полютантів, на тлі респіраторних інфекцій, після фізичного або психо-емоційного навантаження, а також дії інших чинників, зникнення симптомів астми після припинення контакту з причинно-значущим алергеном;
супутні прояви атопії (алергійна риніт, атопічний дерматит, дермореспіраторний синдром, харчова алергія), які задовго передують початковим ознакам астми;
обтяжений по атопії сімейний анамнез.
3.2. Допоміжні критерії:
1) рентгенологічні критерії:
під час приступу – ознаки гострої емфіземи: підвищена прозорість обох легень, фіксація грудної клітки в інспіраторній позиції, горизонтальне розташування ребер, розширення міжреберних проміжків, низьке стояння, сплощення і мала рухомість діафрагми;
в період ремісії – ознаки хронічного бронхіту: дифузне посилення легеневого малюнка, збільшення, посилення і неструктурованість коренів легень; при прогресуванні процесу – прояви хронічної емфіземи: грудна клітка бочкоподібної форми з розширенням переднього середостіння і зменшенням серцевої тіні; при легкому перебігу будь-які рентгенологічні зміни часто відсутні;
2) функціональні критерії (враховуються у дітей, частіше понад 5 років, що спроможні правильно виконати стандартні інструкції дослідника):
обструктивний тип вентиляційних порушень за показниками ФЗД (спірометрії – форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) і ОФВ1 більше 80%, ОФВ1/ФЖЄЛ (індекс Тиффно) більше 80%, ПОШВ більше 80%; пікфлоуметрії – ПОШВ більше 80% від належних величин);
зворотність порушень бронхіальної прохідності (ОФВ1) у бронхомоторному тесті – не менше ніж 12-15% після однієї інгаляції b2-агоніста або після 3-тижневого курсу пробної терапії ІГКС;
добові коливання (денний розкид) величин ПОШВ більше 20%;
наявність гіперреактивності бронхів за даними спірометрії, пневмотахометрії, пікфлоуметрії, велоергометрії з використанням провокаційних проб з бронхоконстрикторами (гістамін, метахолін, ацетилхолін, гіпертонічний розчин натрія хлориду) або з фізичним навантаженням (тільки за умов стаціонару у дітей з нормальною функцією легень);
3) лабораторні критерії:
підвищений рівень еозинофілії крові;
алергологічні критерії:
підвищений рівень еозинофілів у мокротинні та носовому слизу;
підвищений рівень загального імуноглобуліну Е (IgE) у сироватці крові (лише деякою мірою посередньо вказує на наявність атопічного статусу);
позитивні результати скарифікаційних шкірних проб (прик-тестів) у дітей віком старше 5 років (свідчать про атопічний статус, для діагностики бронхіальної астми малоінформативні, але допомагають визначити фактори ризику і тригери, що використовують для рекомендацій по контролю за факторами оточуючого середовища; можливі хибні позитивні і негативні результати);

підвищені рівні алергенспецифічних IgE у сироватці крові (проводиться у дітей будь-якого віку, за інформативністю не перевищують шкірні тести).

3.3. Критерії важкості нападу бронхіальної астми у дітей

Примітка: Важкість приступів характеризується наявністю декількох параметрів, але не обов’язково усіх.
* Нормальна частота дихання у дітей у стані неспання:
Вік Частота дихання
< 2 місяців < 60 на хвилину
2-12 місяців < 50 на хвилину
1-5 років < 40 на хвилину
6-8 років < 30 на хвилину
** Нормальна частота серцевих скорочень у дітей під час неспання:
Грудного віку 2-12 місяців < 160 на хвилину
Дошкільного віку 1-2 років < 120 на хвилину
Шкільного віку 2-8 років < 110 на хвилину
*** Парадоксальний пульс – зниження систолічного артеріального тиску (АД) під час нормального вдиху більше, ніж 10 мм рт. ст. у порівнянні із здоровими однолітками. Цей феномен типовий для обструктивних захворювань дихальних шляхів і тампонади серця, що пояснюється зменшенням при цих патологіях наповнення лівого шлуночку. У здорових людей систолічний АД при нормальному вдиху може знижуватися на величину до 10 мм рт. ст.

**** Sat О2 (Сатурація О2) – насичення крові киснем.

4. ЛІКУВАННЯ
Терапія бронхіальної астми складається з лікування загострення і заходів в період ремісії.
Лікування загострення проводиться залежно від його важкості, під контролем показників важкості стану, моніторингу ПОШВ (у дітей старше 5 років), частоти дихання і серцевих скорочень. Терапія гострого періоду незалежно від ступеню важкості починається з повторних інгаляцій b2-агоністів швидкої дії за допомогою дозованого аерозольного інгалятора (бажано через спейсер).
4.1. Ведення хворих дітей із загостренням бронхіальної астми.
Пацієнти з високим ризиком смерті від бронхіальної астми обов¢язково повинні бути оглянуті лікарем після первинного лікування. Може знадобитися додаткова терапія.
Початкова оцінка: ПОШВ < 80% від належного або найкращого індивідуального значення (протягом 2 днів підряд) або > 70%, якщо немає відповіді на введення брохолітика.
Клінічні ознаки: кашель, задишка, свистячі хрипи, почуття стиснення у грудях, участь допоміжної мускулатури в акті дихання, западіння надключичних ямок
Початкова терапія:iІнгаляційний b2-агоніст швидкої дії до 3 разів за 1 год

Режим і дозування інгаляційних глюкокортикостероїдів у дітей залежно від віку і важкості перебігу бронхіальної астми

Вибір доставкового пристрою для інгаляцій у дітей. Заснований на ефективності доставки ліків, економічній ефективності та зручності використання. Стаціонарне лікування показане у випадках, якщо:
– дитина з групи високого ризику летального кінця від бронхіальної астми,
– загострення є важким (якщо після використання інгаляційних b2-агоністів швидкої дії ПОШВ залишається менше 60% від належного або найкращого індивідуального значення),
– немає швидкої і стабільної протягом не менше 3 годин реакції на бронхолітик,
– немає поліпшення в межах 2-6 годин після початку лікування глюкокортикостероїдами,
– спостерігається подальше погіршення стану хворої дитини.

4.2. Лікування загострення бронхіальної астми у стаціонарі.
Перевага надається лікуванню інгаляційними b2-агоністами у високих дозах і системними глюкокортикостероїдами. Якщо інгаляційних b2-агоністів немає, слід вводити внутрішньовенно теофілін.
Початкова оцінка (див. критерії важкості нападу бронхіальної астми)
Анамнез, фізикальне обстежння (аускультація, участь допоміжних м¢язів у диханні, частота серцевих скорочень, частота дихання, ПОШВ або ОФВ1, SatO2, у вкрай важких хворих – гази артеріальної крові, за показанням – інші аналізи).
Початкова терапія
iІнгаляційний b2-агоніст швидкої дії, бажано через небулайзер, одна доза кожні 20 хвилин протягом 1 год.
iІнгаляція кисню до досягнення SatO2 > 90% {у маленьких дітей – 95%).
iПри відсутності негайної відповіді, або якщо пацієнт нещодавно приймав пероральні глюкокортикостероїди, або якщо є важкий приступ – системні глюкокортикостероїди.
iПри загостренні седативна терапія протипоказана.
Повторити оцінку важкості: ПОШВ, SatO2, за необхідності інші аналізи

· Інші види терапії:
препарати магнезії (магнія сульфат внутрішньовенно крапельно одноразово) при загостренні астми можуть вводитися додатково, якщо попередня терапія неефективна за клінічними даними і ПОШВ не підвищується більше 60% від належного значення після першої години лікування;
при загостренні астми заборонено застосування седативної терапії у зв’язку з пригніченням функції дихального центру;
муколітики при важких загостреннях краще вводити дрібними порціями внутрішньовенно, якщо у дитини багато мокротиння (особливо у дітей раннього віку);
антибіотики (у випадках пневмонії, гнійного синуситу або лихоманки з гнійним мокротинням);
інфузійна терапія проводиться для підтримки балансу рідини в організмі, при ознаках ексикозу у зв’язку з розвитком значного зневоднення, а також для швидкого потраплення медикаментів до мікроциркуляторного русла.
4.4. Задовільний (прийнятний) контроль за перебігом бронхіальної астми у дітей визначають за такими критеріями:
· мінімальна виразність або відсутність хронічних симптомів захворювання, включаючи нічні,
· мінімальні (не часті) загострення,
· мінімальне застосування b2-агоністів швидкої дії “за потреби” або відсутність потреби у засобах невідкладної допомоги,
· нормальні або близькі до них показники ПОШВ,
· добові коливання ПОШВ менше 20%,
· мінімальні прояви або відсутність небажаних ефектів медикаментозної терапії.
Але головною метою базисної терапії є досягнення повного контролю за перебігом астми. Критерії повного контролю:
• повна відсутність денних і нічних симпомів та загострень хвороби,
• ПОШВ > 80% від належної величини щодня,
• відсутність невідкладних станів та звернень по швидку допомогу впродовж щонайменше 7 із 8 послідовних тижнів,
• відсутність побічних ефектів лікування та зумовленої ними зміни терапії.
Контроль за перебігом астми і покращанням якості життя дитини досягається за рахунок:
– елімінації тригерних факторів з оточуючого дитину середовища,
– оптимальної фармакотерапії загострень і періоду ремісії (базисна терапія),
– проведення специфічної алерговакцинації (САВ, специфічної імунотерапії – СІТ).
При лікуванні кожного хворого терапія повинна бути спрямована на досягнення повного контролю за перебігом астми.
4.5. Засоби, які забезпечують контроль за перебігом бронхіальної астми (базисна терапія)
Препарати, які контролюють перебіг бронхіальної астми (синоніми – профілактичні, превентивні, підтримуючі) включають протизапальні засоби і бронхолітики тривалої дії.
Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) є препаратами вибору в терапії дітей з персистуючою астмою будь-якого ступеню важкості.
Системні глюкокортикостероїди – СГКС (препарати вибору – преднізолон, метилпреднізолон) використовуються для купування середньоважких і важких приступів астми та для контроля найбільш важкої астми (ІV ступінь) подовженими курсами (один раз на добу щоденно або через день). В останньому випадку якомога раніше здійснюється відміна СГКС і перехід на ІГКС.
Інгаляційні b2-агоністи тривалої дії (салметерол) використовуються в терапії середньоважкої (ІІІ) персистуючої астми і для профілактики бронхоспазму, спричиненого фізичним навантаженням.
Комбіновані інгаляційні препарати b2-агоністів тривалої дії (салметерол) і ГКС (флютиказона пропіонат) – препарат Серетид. Терапія фіксованою комбінацією є найбільш ефективною у досягненні повного контролю за перебігом астми незалежно від важкості перебігу.
Метилксантини (теофілін, амінофілін, еуфілін) – для контроля за астмою (особливо нічних симптомів), застосовують перорально теофілін сповільненого вивільнення (тривалої дії). Його використовують також як додатковий бронхолітик у хворих на важку астму. Малі дози теофіліну можна призначати пацієнтам з легко астмою і в якості додаткової терапії до низьких і середніх доз ІГКС. У зв’язку з ризиком побічних дій теофілін вважається препаратом резерву для випадків недостатньої ефективності ІГКС та інгаляційних b2-агоністів тривалої дії.
Пероральні b2-агоністи тривалої дії (салметерол, тербуталін тривалої дії, бамбутерол) корисні для контроля нічних симптомів астми та як додаток до ІГКС при недостатній ефективності останніх.
Антилейкотриєнові пероральні препарати (антагоністи рецепторів до цистеїніл-лейкотриєну – монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст) менш ефективні, ніж ІГКС та інгаляційні b2-агоністи тривалої дії; можуть бути додатком до базисної терапії ІГКС у хворих на середню і важку астму.
Базисна терапія проводиться щоденно, тривалим курсом, етапно, залежно від ступеню важкості астми, індивідуальних особливостей дитини, ефективності і переносимості медикаментів, а також із застосуванням ступеневого підходу – “сходинка вверх” і “сходинка вниз”. “Сходинка вверх” – такий варіант базисної терапії, який відповідає ступеню важкості на початку лікування. В разі її неефективності протягом 2-3 тижнів збільшують добову дозу препарату або замінюють його на більш міцний. “Сходинка вниз” передбачає відразу призначення медикаментів більш інтенсивної дії для досягнення швидкого ефекту з поступовим зниженням дози і в період стійкої ремісії заміною препарату на більш заощадливий. Перехід на наступний ступінь показаний, якщо контроль за перебігом астми не досягається і є впевненість щодо правильного використання препарату.

Метою ступеневого підходу є досягнення повного контролю від застосування найменшої кількості медикаментів. В цьому плані комбіновані препарати ІГКС з інгаляційними b2-агоністами тривалої дії (Серетид) у дітей з середньоважкою і важкою астмою (III і IV ступеню) є препаратами вибору для досягнення повного контролю за астмою. При легкій персистуючій астмі (ІІ ступеню) їх використання є альтернативою подвоєння дози ІГКС.

Ступеневий підхід до тривалого (базисного) лікування бронхіальної астми у дітей

Примітка: Для всіх ступенів: після досягнення стійкого контролю БА протягом не менше 3 місяців слід спробувати поступово зменшити підтримуючу терапію до встановлення мінімального обсягу лікування, необхідного для збереження контролю за перебігом хвороби.

Еквіпотентні (рівноефективні) добові дози інгаляційних глюкокортикостероїдів для проведення базисної терапії бронхіальної астми у дітей

Примітка: Деякі дози можуть виходити за межі, вказані в інструкціях до використання препарату

4.6. Специфічна алерговакцинація (САВ). Проводиться лише лікарем-алергологом в обладнаному для цього кабінеті. Використовуються стандартизовані і стабілізовані препарати водно-сольових екстрактів лікувальних вакцин без домішок баластних речовин. Починати САВ необхідно в періоді ремісії (через 3-4 тижні після закінчення загострення хвороби). Враховується потенційна важкість атми, передбачувані ефективність, коштовність, тривалість і зручність САВ, ризик розвитку побічних дій, доступність та якість екстрактів алергенів. САВ проводиться впродовж року (при алергії до побутового пилу, кліщів, епідермальниих алергенів), або передсезонно (при інсектній і пилковій алергії) чи сезонно. САВ призначається тільки після того, як були прийняті усі заходи щодо ліквідації провокуючих факторів з оточуючого середовища, а також в тому разі, якщо фармакотерапія не призвела до повного контролю за перебігом астми у конкретного хворого.
Показання до проведення САВ у дітей, хворих на атопічну астму:
– бронхіальна астма переважно легкого і середньоважкого ступенів;
– прогнозований кращий ефект лікування;
– неможливість повного припинення контакту хворого з алергеном;
– підтвердження IgЕ-залежного механізму сенсибілізації (підвищеня рівня загального IgE у крові);
– чітке підтвердження ролі алергену у розвитку астми за даними зіставлення анамнезу і результатів специфічної алергодіагностики (шкірні тести, алергенспецифічні IgE сироватки крові);
– обмежений спектр причинно-значущих алергенів (не більше 3).
– вік – 5 років і старше.
Протипоказання до проведення САВ у дітей, хворих на бронхіальні астму:
– період загострення хвороби (дозволяється через 3-4 тижні після його закінчення);
– значна тривалість астми і наявність важких її ускладнень (емфізема легень, пневмосклероз, легеневе серце з явищами хронічної недостатності функції зовнішнього дихання і кровообігу);
– анафілактичні реакції та анафілактичний шок в анамнезі;
– гострі інфекційні захворювання і загострення хронічних вогнищ інфекції (дозволяється через 2-3 тижні після одужання);
– хронічні інфекції (туберкульоз) та аутоімунні захворювання;
– важкі захворювання внутрішніх органів (гепатит, цироз печінки, ревматизм, гострий і хронічний гломерулонефрит і пієлонефрит), нервової та ендокринної систем (цукровий діабет, тиреотоксикоз);
– системні хвороби крові та пухлини;
– психічні захворювання в стадії загострення.
Критерії ефективності САВ:
– полегшення перебігу бронхіальної астми,
– поліпшення показників функції зовнішнього дихання,
– зниження бронхіальної гіперреактивності,
– зменшення шкірної гіперчутливості до причинно-значущих алергенів,
– зниження з перебігом часу рівнів сироваткового загального і специфічних IgE у сироватці крові.
4.7. Немедикаментозне лікування
ЛФК, масаж – після купування загострення БА.
4.8. Додаткове лікування:
– застосування інших медикаментів, не зазначених у схемі ступеневої терапії, таких як антагоністи лейкотриєнів, кетотифен, антигістамінні препарати ІІ і ІІІ покоління,
– мукосекретолітики – в періоді загострення, під час інтеркурентних інфекцій;
– антибіотикотерапія (найдоцільніше – цефалоспорини, макроліди, фторхінолони) – під час загострення астми за наявності ознак інфекційного процесу, гнійного ендобронхіту, після бронхоскопії, при загостренні хронічного вогнища інфекції,

– прокінетики – незалежно від періоду хвороби, при доведеній патології гастро-езофагеальної зони.

Актуальність проблеми БА визначається ростом захворювання серед дітей раннього віку і за рахунок тяжких форм. Найбільше поширення бронхіальної астми у промислових регіонах, де також зростає частота її тяжких форм. Це визначає соціальну дизаптацію та інвалідність дітей. І в той же час має місце і гіподіагностика, як і гіпердіагностика БА.

Згідно існуючого підходу до патогенезу БА остання розглядається на сьогоднішний день як генетично детерміноване захворювання з імунним так і неімунним механізмами розвитку гіперчутливості бронхів.

БА успадковується полігенно:

спадкова схильність за даними генеалогічного анамнезу (екзема, кропив’янка, атопічні дерматити, БА, харчова, медикаментозна алергія, полінози хвороби обміну речовин, ендокринопатії у близьких родичів, ін.) виявлена більшості хворих на БА.

Близнюковий метод: при різній тяжкості перебігу перебігу БА у однояйцевих близнюків у них майже однаковий рівень імуноглобуліну (Іg) Е.

У практично здорових людей (родичів пробанда) виявлено біологічні дефекти: підвищена чутливість бронхів до ацетилхоліну. Порушення ендокринної, імунної системи, адренергічний дисбаланс. Останні при подальшому формуванні клінічно-вираженої БА є одним із провідних механізмів патогенезу.

Отже, біологічні дефекти на доклінічній стадії виконують роль внутрішніх етіологічних чинників, які при виснаженні компенсаторних механізмів під впливом факторів зовнішнього середовища стають ланками патогенезу і формують клінічно виражену БА.

Генетична детермінованість: доказана, однак не уточнені механізмами реалізації. Має місце як аутосомно-домінантний, так і рецесивний механізм успадкування.

В даний час є доказаним, що схильність до алергічної БА повязана з трьома групами генів, що кодують наступні успадковані її критерії:

гіперпродукцію загального Іg Е;

синтез специфічних Іg Е;

гіперреактивність бронхів (ГРБ).

Підтвердженням ролі генетичних механізмів у розвитку БА є порушення в системі HLA, які зумовлюють розлади функції лімфоцитів і макрофагів. Однак, зміни у системі HLA можуть викликати віруси, грибкові агенти. Генетичний механізм розвитку БА в певній мірі підтверджують особливості дерматогліфіки, група крові, малі аномалії розвитку (МАР).

Серед факторів ризику БА немаловажне значення має обтяжений перинатальний анамнез.

Патологія вагітності у жінок, діти яких хворіють на БА, зустрічається у 20-30 разів частіше, ніж у матерів здорових дітей.

– В різні терміни вагітності має місце соматична (екстрагенітальна) патологія, зокрема вірусно-бактеріальні інфекції, з порушенням метаболізму і розвитком хронічної гіпоксії плода.

Патологія вагітності і пологів. Виявлено прямий зв’язок між недоношеністю і частотою БА.

При гестозах однією з ланок їх патогенезу є ендотоксикоз, що веде до підвищеного антигенного навантаження дитини при годуванні грудьми. Антигенна стимуляція дитини при грудному вигодуванні зростає в умовах імунологічного конфлікту (АВО, Rh): всмоктування із кишківника дитини Rh-антитіл грудного молока.

Зв’язок між віком матері і частотою розвитку БА у дітей: у 70% випадків хворих дітей народились від матерів у віці від 20 до 30 років, від 30 до 40 років-30% випадків зустрічається БА.

Має велике значення вплив виробничих чинників, умов праці батьків, гіперактивність бронхів у дітей.

Особливості конституції: у дітей з БА часто в анамнезі алергічний, лімфатичний діатез.

Особливості розвитку дитини: ранній перевід на штучне вигодовування, дисфункції шлунково-кишкового тракту (порушення пристінкового травлення у тонкому кишківнику, диспанкреатизм, дисбіоз, медикаментозна, харчова алергія, пасивне куріння, часті захворювання ГРВІ. При ГРВІ часто розвивається гіперактивність бронхів: вірус викликає альтерацію епітелію бронхів, розлади нервової регуляції тонусу гладких м’язів, пригнічує фактори місцевого захисту, порушує обмін кальцію. Вірус активізує ліпооксигеназний механізм метаболізму арахноїдонової кислоти з утворенням лейкотрієнів. Останні сприяють міграції клітин білої крові у вогнище запалення, які синтезують медіатори запалення (гістамін, кініни, нейропептиди, фактор активації тромбоцитів, лейкотрієни, простагландини, тромбоксан) зумовлюючи ГРБ. Основним джерелом медіаторів запалення є базофіли і опасисті клітини. Центральною, яка виділяє медіатори запалення, є опасиста клітина. Еозинофіли обмежують активність медіаторів опастистих клітин. При неконтрольованому надмірному виділенні медіаторів запалення опасистими клітинами і базофілами порушується структура і функція стінки бронхів.

Місцевий імунітет: пригнічується система інтерферону. Активізується С3а і С5а (анафілотоксини) системи комплементу, які стимулюють виділення медіаторів опасистими клітинами. Знижується число і функція Т-клітин імунної відповіді. Знижується рівень Іg А в крові і SІg А, підвищується вміст Іg М.

РВІ зумовлює розвиток алергічних реакцій ІІ типу (цитотоксичні), однак не виключені реакції І типу (реагінові) так як вірус сприяє підвищенню вмісту Іg Е. Синтез Іg Е індукується інтерлейкіном і пригнічується γ-інтерфероном (IFN). Тому ГРВІ можуть індукувати розвиток БА у здорових при одному епізоді у 5%, при рецидивах інфекції у 30% випадків (особливо RS-вірус, хламідії, мікоплазма). Особливе значення має РВІ у дітей першого року життя: надалі у 55-60% випадків формується БА. Серед здорових на 1-ому році життя БА надалі формується у 1% випадків.

Необхідно відмітити контакт з різними алергенами, нервово-психічні стреси, травми головного мозку, пасивне і активне куріння, дизоваріальні порушення у дівчаток, позитивні шкірні і провокаційні проби з алергенами.

Вроджені і набуті біологічні дефекти.

Вроджені і набуті біологічні дефекти у практично здорових дітей є також сприяючим фактором розвитку БА при певних несприятливих умовах зовнішнього середовища.

Біологічні дефекти – це порушення функції різних органів і систем, які на доклінічному етапі розвитку патології компенсуються іншими органами і системами і виявляються при функціональному обстеженні.

Серед біологічних дефектів, які сприяють розвитку БА виділяємо:

дефекти стуктури і функції бета-адренорецепторів, пов’язані з нестачею аденілциклази→ гіпертонус гладких м’язів бронхів;

транзиторна імунологічна недостатність грудної дитини, особливо по класу Іg А, SІg А;

знижена функціональна активність макрофагів;

порушення шляхів активації комплементу;

підвищена активність сироваткового фактора, який пригнічує функцію миготливого епітелію;

недостатність Тs і неповноцінність їх функції, що супроводжується підвищенням рівня Іg Е;

вроджений дефіцит альфа-1-антитрипсину (α1-АТ) виявлено у 70% випадків у хворих з БА. Серед родичів хворих з дефіцитом α1-АТ і клінікою БА алергічні захворювання, в т.ч. і БА виявлені у 30%, серед родичів хворих з нормальним рівнем α1-АТ у 12% випадків.

    Отже, використовуючи системний підхід, можна виділити біологічні дефекти, які формуються на організменному, органному, клітинному і субклітинному рівнях.

Біологічні дефекти на організменному рівні – зміни імунної системи: недостатність Т-супресорної функції лімфоцитів → надмір синтезу реагінів → сенсибілізація, алергія і дефіцит SІg А → розвиток інфекції в бронхах.

Сюди відносимо зміни ендокринної системи: наднирникову і позанаднирникову глюкокортикоїдну недостатність, дизоваріальні розлади. Особливості ЦНС, вегетативної НС з перевагою тонусу парасимпатичного відділу.

Клінічна маніфестація біологічних дефектів здійснюється під впливом факторів зовнішнього середовища: алергени, інфекція, професійні шкідливості, полютанти, несприятливі метеорологічні умови, нервово-психічний стрес.

Органний рівень – ГРБ.

Клітинний рівень: гіперактивність опасистих клітин → надмір біологічно активних речовин → бронхоспазм;

→ гіперпродукція слизу;

→ порушення легеневої гемодинаміки; → порушення фагоцитарної активності АМ і нейтрофілів → порушення кліренсу ІК;

→ нестабільність лізосомальних мембран АМ і ін. клітин → викид лізосомальних ферментів → аутоалергічні реакції.

Субклітинний рівень: зміни мембрано-рецепторних комплексів, внутрішньоклітинних циклічних нуклеотидів.

Етіологія БА.

БА викликається різними причинами, які мають неоднакове значення у різних хворих і у одного і того ж хворого в різний час. Чим більше триває час захворювання, тим більше значення мають різні неспецифічні подразнення, психогенні фактори.

Алерген, який викликав перший приступ БА з часом може втратити своє значення, а загострення захворювання починають викликати інші причини (алергени, інфекційні агенти, ін.).

Виділяють астму, спричинену зовнішними чинниками – extrinsiс та intrinsiс – астму, зумовлену внутрішніми причинами. Перша є прикладом реакції негайного типу і викликається неінфекційними агентами. Серед останніх найбільше значення мають побутові алергени: домашній (книжковий) пил, продукти метаболізму кліща домашнього, шерсть домашніх тварин, риби домашнього акваріуму (зокрема дафнії – корм для риб), комахи, пліснява (аспергілли), забруднення атмосфери промисловими викидами (двоокис сірки, окисли вуглецю і ін), пасивне і активне куріння.

При забрудненні атмосфери тяжкими металами мішенями для них є бронхолегенева система і органи ІС: порушується функція АМ, знижується число циркулюючих натуральних кілерів (NK), зростає рівень Тs підвищується активність Тh2 і рівень Іg Е. Тяжкі метали поглинаються еритроцитами, іншими клітинами і так проникають до плода.

Механізми імунотоксичності тяжких металів:

утворення продуктів ДНК, порушення репарації ДНК, що зумовлює гепатоксичний ефект: набуті мутації генів імунокомпетентних клітин;

зміна молекулярної стуктури мембранних рецепторів, антигенів;

порушення процесів міжклітинної взаємодії – пригнічення секреції інтерлейкінів, інтерферону;

активація синтезу медіаторів запалення і алергії (гістаміну, лейкотрієнів, фактора активації тромбоцитів);

порушення процесів біоенергетики клітин (ушкодження мітохондрій);

інактивація білків системи комплементу.

Фізичне навантаження.

Ацетилсаліцилова кислота, інші медикаменти (АБТ, ферменти, вітаміни). При цьому розвиваються алергічні реакції негайного або імунокомплексного характеру. Бронхоспазм м.б. викликанний прямим впливом на адрено- і холінорецептори. Ацетилсаліцилова кислота зумовлює перехресну алергію до препаратів з групи нестероїдних протизапальних. При цьому треба виключити з дієти продукти, які містять саліцилати.

Емоційні стреси.

Харчові алергени.

Гастроінтестінальна алергія діагностується у більшості (~ 93%) дітей з різними формами харчової алергії. Серед причин цього явища визначну роль мають порушення імунних взаємовідносин в єдиній системі “мама-плацента-плід” ще в періоді внутрішньоутробного розвитку. В результаті несприятливого впливу зовнішнього середовища на незрілу імунну систему (ІС) плода і новонародженого порушується селекція Т-клітинної ланки, що веде до вродженої недостатності Тh1 типу і сприяє при контакті з алергеном відновному збільшенню алерген-специфічних Тh –2 клітин і секреції ними інтерлейкінів (ІL-4, ІL-6, ІL-10, ІL-13), які зумовлюють підвищенний синтез специфічних Іg Е – антитіл з наступною їх фіксацією на опасистих клітинах, базофілах, що визначає звільнення депонованих медіаторів і розвиток ранної фази алергічної відповіді.

Зміни в системі імунітету мами зумовлюють порушення формування ІС плода і найголовніше – відсутність властивої новонародженій дитині супресорної спрямованості імунітету. При цьому переважає функція Тh2, що визначає розвиток алергічних реакцій.

Втрата стимулюючого впливу естрогенів при гестозах вагітності у мами веде до зниження елімінації комплексу “алерген- Іg Е”, що сприяє посиленню активації опасистих клітин, базофілів дихальних шляхів і кишківника з наступним збільшенням у них медіаторів алергії (гістаміну, серотоніну, лейкотрієнів).

У більшості випадків харчові алергени – це білки, м.б. гаптени. При цьому астма поєднюється з поліпозом носа і додаткових пазух носа, мігренню, кропив’янкою, атопічним дерматитом, кон’юнктивітом. Часто поєднюється з медикаментозною алергією.

Найчастіше харчова алергія зумовлена коров’ячим молоком. Основні його антигени (казеїн, β-лактоглобулін, α-лактаглобулін, сироватковий альбумін, імуноглобуліни) руйнуються ферментами шлунку і 12-палої кишки за винятком β-лактоглобуліну. Основними алергенами кур’ячого яйця є овальбумін, овомукоїд, овотрансферин, які складають 75% кур’ячого білка. Досить сильним алергеном є риби. Може спостерігатись непереносимість помідор, картоплі, дині, цитрусових, і ін. Бронхоспазм викликають харчові добавки (фарби, консерванти). Розвитку харчової алергії сприяють прийом алкоголю, одноманітне харчування, диспанкреатизм, порушення функції печінки, травлення в тонкому кишківнику, стану його слизової.

Пилок рослин, спори грибів.

Пилок рослин має надзвичайно високі сенсибілізуючі властивості і викликає полінози. Серед клінічних проявів поллінозу БА складає 6-21% випадків. В перебігу захворювання характерна сезонність, поєднання з іншими проявами поллінозу. В останні роки має місце виражена тенденція до росту БА на грунті поллінозу.

Найбільш поширеними є пилкові алергени трав (тимофіївка лугова, райграс, лисохвіст, пирій, кропива, щавель, подорожник, полин, амброзія); кущів (бузок, шипшина, лісовий горіх), дерев (тополя, береза, дуб, ясен, сосна, каштан, плакуча верба).

Метереологічні реакції.

Висока вологість повітря, зміна швидка тиску, вологості температури повітря.

Гастроезофагальний рефлюкс.

Закид кислого вмісту шлунку в стравохід викликає езофагіт, мікроаспірацію в дихальні шляхи, провокуючи приступ задухи. Останні, як правило, виникають вночі, погано знімаються бронхолітиками.

У дітей переважають неінфекційні алергени, тобто атопічна форма хвороби. Інфекція виступає вторинно як провокатор приступів. Зв’язок клінічних проявів БА з гострими і хронічними ЗОД в певний час трактувалось як інфекційно-алергічна БА. Однак позитивні проби з бактеріальними алергенами м.б. і у практично здорових людей. В слизовій ротоглотки у хворих з БА переважають нейсерії, золотистий стафілокок, гриби Кандіда. В останні роки виявлено Іg Е а/т до окремих бактерій: Іg Е а/т до золотистого стафілококу і грибів Кандіда, палички інфлюєнції, пневмококу, хламідій, мікоплазми. Антибактеріальні Іg Е а/т знайдені у хворих з хронічним бронхітом (ХБ), муковісцидозом у курців без ознак респіраторної патології. Вважають, що інфекційні алергени дихальних шляхів людини сприяють сенсибілізації до небактеріальних алергенів.

Патогенез бронхіальної астми.

Алергічні механізми розвитку БА зв’язані з реакціями негайного типу.

Функція пускового механізму при алергічних реакціях негайного типу належить Іg Е та ІgG. При БА синтез Іg Е – а/т здійснюється перш за все у слизовій дихальних шляхів і в регіональних лімфатичних вузлах. Синтез Іg Е є Т-залежним. При БА має місце зниження СД4 (супресорів) та підвищення вмісту СД8 (хелперів), відповідно підвищується співвідношення СД8/СД4.

    Доведено, що у людей з БА домінує функція Тh2, які виділяють ряд цитокінів, зокрема ІL-4 і ІL-5, які відіграють визначну роль в розвитку алергічного запалення. ІL-4 є основним цитокіном, який визначає переключення В-лімфоцитів на синтез Іg Е.

ІL-5 вибірково активізує еозинофіли, які є другою основною ефекторною клітиною алергічного запалення. В активації еозинофілів помимо ІL-5 приймають участь ІL-3, фактор активації тромбоцитів, С5а, С3а, ін.

Реагіни здатні зв’язуватись із специфічними рецепторами для Іg Е – клітинних мембран. Специфічні рецептори для Іg Е, Іg G4, виявлені на мембранах базофілів, еозинофілів, тромбоцитів, альвеолярних макрофагів. Рецептори для Іg Е, на опастих клітинах і базофілах мають деякі особливості зв’язаний з рецепторами клітин Іg Е зберігається до 6 діб.

В основі реакції гіперчутливості негайного типу лежить процес виділення медіаторів із опасистих клітин і базофілів, зв’язаний з Іg Е. В процесі сессибілізації атопічними алергенами синтезуються специфічні Іg Е – а/т, Іg G4 – а/т, які звязуються з рецепторами на мембранах опасистих клітин. Коли кількість специфічних Іg Е – а/т досягає критичної величини то розрішаюча доза антигену стає стимулом активації опасистих клітин.

Для виділення медіаторів із опасистих клітин необхідні іони Са. Механізм активації опасистих клітин включає транспорт і підвищення внутрішньоклітинного Са++. Надалі активізується метаболізм медіаторів (лейкозаноїдів) і екзоцитоз гранул з преформованими медіаторами. При контакті гранул із позаклітинним середовищем медіатори з гранул виділяються назовні. Медіатори, які виділяються при реакціях негайного типу, поділяємо на три групи:

1 група – преформовані медіатори, слабозв’язані з матриксом гранул, легко виділяються з них (гістамін, супероксидні аніони, серотонін, кініногеназа, фактор хемотаксису нейтрофілів, фактор хемотатксису еозинофільної анафілаксії, ін.).

2 група – вторинні: виділяються опасистими та іншими клітинами при дії на них первинних медіаторів (лейкотрієни, повільно реагуюча речовина анафілаксії, простагландини, тромбоксани, тромбоцитоактивуючий фактор, простагландин генеруючий фактор анафілаксії).

Основним медіатором при БА є повільно реагуюча субстанція анафілаксії, яка є групою лейкотрієнів (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4). Останні сприяють розвитку бронхоспазму, підвищенню судинної проникливості і порушенню мукоциліарного транспорту. Точкою прикладання є дистальні відділи бронхіального дерева. Під час приступу БА активність цих ферментів зростає більше ніж у 1000 разів. При цьому інгібітори циклогенази неефективні.

3 група – преформовані медіатори, тісно зв’язані з гранулярним матриксом (гепарин, хімотрипсин, пероксидаза, запальні фактори анафілаксії).

Розрішаюча доза алергену активізує спочатку опасисті клітини у просвіті дихальних шляхів. Звільнені при цьому медіатори роз’єднюють епітелій, сприяючи проникненню алергену до опасистих клітин слизового і підслизового шару. Медіатори викликають клітинну інфільтрацію слизової бронхів спочатку нейтрофілами і еозинафілами (через 2-8 годин), а надалі (наступні 24 години) – мононуклеарами. Міграції клітин сприяє підвищена проникливість судин під впливом медіаторів запалення. Підвищена проникливість судин супроводжується трансудацією плазми з подальшим набряком слизової, десквамацією епітелію.

В просвіті бронхів трансудат приймає участь в утворенні слизистих пробок, посилює запальний процес. Ексудація плазми супроводжується виходом комплементу, кінінів, факторів згортання крові. Із базофілів і опасистих клітин виділяються також високомолекулярні медіатори, які мають протеазну активність. Вони активізують в т.ч. і фактор Хагемана, який в свою чергу стимулює згортальну систему, комплемент і прекаллікреїн.

Алергічні реакції третього типу формуються циркулюючими імунними комплексами (ІК), що складаються з Іg G, Іg А, Іg М, антигенів, компонентів комплементу. Відкладання ІК відбувається між ендотелієм та базальною мембраною капіллярів. Інфекційно-алергічний варіант БА розвивається за четвертим механізмом алергічних реакцій, в основі якого є синтез Іg В-лімфоцитами відбувається через активацію Т-лімфоцитів.

Залежно від часу між контактом сенсибілізованого організму з алергеном всі реакції гіперчутливості можна розділити на три типи: негайні, пізні і сповільнені. Негайні реакції виникають на протязі кількох хвилин після контакту з алергеном. Пізні – через кілька годин, а сповільнені – через 2-3 доби. Негайні реакції здійснюються по Іg Е-залежному типу імунної відповіді на атопічні алергени. Алергічні реакції на окремі атопічні алергени (пил, їжа) можуть здійснюватись по ІІІ типу з участю Іg G-антитіл і проявлятись пізніше. Відповідь по Іg Е типу має місце на нейсерії, клебсієлу, гемофільну паличку, стафілокок, різні види грибів і вірусів, хламідії, мікоплазму.

Доказаним в патогенезі БА є порушення метаболізму арахідонової кислоти. Стимулювати останній можуть зовнішні і внутрішні фактори. До зовнішних факторів відносимо хронічне запалення внутрішньогрудинних відділів респіраторного тракту, специфічні алергени, токсичні речовини і навіть механічний вплив.

Серед внутрішніх факторів важливо підкреслити роль впливу протеаз і вільних радикалів кисню на ліпідний обмін та мембрани клітин. При цьому відбувається одночасний вихід ряду мембранних ліпідних компонентів в оточуюче клітину середовище і активізується метаболізм арахідонової кислоти за циклоксигеназним та ліпоксигеназним шляхами з наступним утворенням бронхоконстриктивних ейкозаноїдів: лейкотрієнів В4, С4, Д4, G4 простагландинів, тромбоксану А2.

В результаті дії оксигеназ на поліненасичені жирні кислоти утворюється гідроперекиси, які в свою чергу знову активізують оксигенази, створюючи замкнуте коло.

Підвищення метаболізму арахідонової кислоти веде до переваги активності L-рецепції над бета-рецепцією і зниження вмісту внутрішньоклітинного циклічного АМФ (цАМФ). Цк супроводжується посиленим входом Са2+ в клітину, що активізує фосфоліпазу А2, яка знову посилює розпад арахідонової кислоти, створюючи вже друге замкнуте коло.

При загостренні запального процесу в дихальних шляхах збільшується концентрація супероксидного аніону (СОА), який є попередником всіх вільних радикалів кисню. Найпотужнішим продуцентом СО А є альвеолярні макрофаги, а також моноцити. Активні форми кисню (АФК)- СО A, перекис водню, гідроксильний радикал, синглентний кисень – мають ряд негативних ефектів: бронхоконстрикторний (викликають розвиток ТРБ та гіпертрофію гладких м’язів стінки бронхів), ушкоджують епітелій слизової бронхів, гіперкринію, стимулюють викид опасистими клітинами гістаміну. АФК стимулюють синтез В-лімфоцитами Іg Е, створююче замкнуте коло. Помимо цього, перекис водню зумовлює зменшення концентрації бета-рецепторів і зниження їх чутливості, що веде до недостатньої відповіді на бета-адреноміметики. СО А та ін. радикали кисню, взаємодіючи із оксидом азоту (NO), концентрація якого зростає при запаленні, утворюють токсичний пероксинітрит, який посилює процеси перикисного окислення ліпідів(ПОЛ).

В свою чергу продукти ПОЛ контролюють процеси розщеплення мембранних фосфоліпідів і активність фосфоліпази А2.

В результаті звільнюється арахідонова кислота і утворюється бронхоконстриктивні ейкозаноїди. Так LТВ4, діючи на еозинофіли, знову сприяє синтезу СО А, створюючи замкнуте коло. Низькомолекулярна форма ФАТ, який також є продуктом метаболізму арахідонової кислоти, зумовлює синтез ІL-1 – найпотужнішого медіатора запалення.

Морфологічно БА характеризується ушкодженням війчастого епітелію, збільшенням кількості еозинофілів, тканниних базофілів, і бокаловидних клітин, лімфоцитів і макрофагів, проліферацією міофібробластів, відкладанням колагену в базальній мембрані і її потовщенням, гіпертрофією і гіперплазією гладких м’язів бронхів, набряком слизової, склерозуванням підслизистого шару і перибронхіальної тканини.

Отже, запалення дихальних шляхів супроводжується розвитком бронхіальної обструкції, емфіземи за рахунок гострого бронхоспазму, підгострого набряку, хронічного формування слизистих пробок та незворотньої перебудови стінки бронхів.

Отже, контакт з алергеном викликає бронхоспазм, який розвивається через кілька хвилин, досягаючи максимуму за 30 хвилин і знімається на протязі 1-3 годин. Це рання, негайна астматична реакція. У окремих хворих з ранньою реакцією бронхіальна обструкція персистує. В цьому випадку вихідний рівень бронхіальної обструкції не відновлюється, а наростає через 3-4 години, досягаючи максимуму на протязі наступних кількох годин. І перевищує ранню реаакцію, триваючи кілька діб. Це пізня астматична реакція. М.б. пізня астматична реакція ізольовано. Остання є у більшості дітей (~85%0 з БА).

    Пізня алергічна реакція в певній мірі визначає механізми прогресування бронхіальної астми, одним із найважливішим є гіперактивність бронхів.

Неімунні механізми патогенезу БА.

Псевдоалергія:

звільнення гістаміну без специфічної відповіді імунної системи на окремі медикаменти (антибіотики, кровозамінники, сульфаніламіди, вітаміни, блокатори Н1 і Н2 рецепторів);

активація системи комплементу із звільненням біологічноактивних речовин, рентгенконтрасні речовини;

харчові алергени: білки рослин, саліцилати харчових добавок – активація комплементу, вживання продуктів, багатих гістаміном, (кисла капуста, шпинат, помідори, тунець, сухі вина) або які сприяють звільненню гістаміну (яйця, раки, полуниця, шоколад, горіхи), непереносимість продуктів, що містять тірамін (ікра, оселедець, салямі, сир, шоколад);

непереносимість ацетилсаліцилової кислоти. Вважають, що непереносимість зв’язана з процесами метаболізму арахідонової кислоти. Аспірин є інгібітором циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, сприяє при цьому звільненню лейкотрієнів.

Нейрогуморальні механізми патогенезу БА.

1.Дефекти інгібіторних систем:

дефект або ушкодження нейтралізуючих неадренергічних нехолінергічних (НАНХ) відділів нервів;

зниження активності вазоактивного інтестінального пептиду (ВІП) або підвищене його руйнування пептидазами у вогнищі запалення;

утворення антитіл до ВІП;

місцевий дефект синтезу ВІП;

інактивація нейтральної ендопептидази;

зниження активності ацетилхолінестерази.

1.Дефекти рецепторного апарату:

дефекти інгібіторних НАНХ рецепторів;

зниження чутливості бета-адренорецепторів в т.ч. і їх блокада;

утворення антитіл до бета-адренорецепторів;

збільшення числа М-рецепторіві їх чутливості в умовах запалення;

дефекти інгібіторних М-рецепторів на холінергічних нервах.

1.Порушення продукції медіаторів і біологічно активних речовин:

підвищене виділення медіаторів запалення;

підвищене виділення ацетилхоліну;

пригнічення секреції норадреналіну.

1.Дефекти взаємної функції різних частин нервової системи:

порушення балансу між збудливими і гальмівними стимулами на різних ділянках впливу вегетативної нервової системи, в т.ч. і медіаторами запалення;

підвищення тонусу вагусу під впливом медіаторів запалення та ірритантів;

посилення тонусу вагуса центрального походження.

1.Дефекти взаємної функції нервової системи з іншими системами організму:

гальмування секреції адреналіну наднирниками;

підвищений синтез Іg Е в зв’язку низьким рівнем адреналіну;

порушення рівноваги між імунною системою, особливо місцевого, органами дихання і парасимпатичного інервацією;

дисбаланс функції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі.

Перечислені зміни формують адренергічний дисбаланс, до якого приводять наступні фактори:

генетична детермінованість дефектів адренореактивності;

алергічна альтерація;

надмірне використання адреноміметиків;

респіраторна вірусна і бактеріальна інфекція;

зниження функції наднирників;

гіпоксія, зміни кислотно-лужної рівноваги.

Отже, безпосередні впливи на мембранно-рецепторні комплекси клітин бронхів і легень зумовлюють розвиток запалення в них, біохімічні зрушення:

порушення функції протеази-антипротеази з перевагою протеолізу і недостатністю антипротеолітичних ферментів;

порушення функції оксидантно-антиоксидантної системи з перевагою оксидантних ушкоджень і недостатністю антиоксидантних механізмів;

порушення метаболізму арахідонової кислоти з переважним утворенням прозапальних і бронхоконстриктивних ейкозаноїдів.

Особливості функції клітин, органів і систем при БА:

дефіцит негативного контролю (гіперпротеоліз, підвищена перекисне окислення ліпідів);

виснаження функціональних можливостей (недостатність кори наднирників);

парадоксальна реакція;

формування “хибного кола”.

Патологія верхніх дихальних шляхів.

В слизовій носа виділяємо рефлексогенні зони (передні кінці нижньої і середноьї носових раковин, перегородка носа). Ринобронхіальний рефлекс здійснюється через волокна трійничного нерва до ядря 5-тої пари в стовбурі мозку і ядра Х пари, а через волокна цього нерва до переднього і заднього легеневих сплетень. Рефлекторний бронхоспазм розвивається при подразненні цих зон холодним чи сухим повітрям. Бронхоспазм розвивається у хворих з вазомоторним ринітом без патології легень. Рефлекс реалізується на інфекційні агенти, різкі запахи побутових алергенів, їжі. Бронхоспазм може розвинутись на охолодження грудної клітки. Сюди відносимо бронхоспазм при рефлюкс-езофагіті.

Емоційні стреси: гіпервентиляція, взаємодія гормонів і нейромедіаторів.

Ендокринні механізми: в приступний період знижується вміст кортизолу в крові, тіреотоксикоз – перебіг БА стає важким, також при розладах оваріального циклу приступи стають частішими.

Вагітність → рецидиви, загострення.

→ стабілізація, тривала ремісія.

Вірусно-бактеріальна інфекція, зокрема RS-вірус, який викликає клініку бронхіоліту, сприяє формуванню ГРБ.

В розвитку ГРБ мають значеня:

зменшення калібру дихальних шляхів (спазм);

підвищення реактивності гладких м’язів;

підвищення чутливості афферентних рецепторів блукаючого нерва і підвищення проникливості слизової;

наростання сенсибілізації до специфічних алергенів

виділення клітинами (епіт, кліт. крові) медіаторів, що підвищують тонус бронхів.

ГРБ може асоціюватись з атопією, особливо у дітей. Це пізня реакція на алерген.

ГРБ – бронхоспазм на фізичне навантаження.

Нічні приступи: посилюється холінергічний вплив, знижується рівень кортизолу в крові, катехоламінів, мукоціліарний кліренс. Має значення шлунково-стравохідний рефлюкс.

Клініка БА:

Основним клінічним симптомом БА є приступ експіраторної задухи внаслідок зворотньої генералізованої обструкції внутрішньогрудних відділів респіраторного тракту в результаті бронхоспазму, набряку слизової і гіперсекреції бронхіального секрету.

Початок БА може бути різним:

гострий початок без продрому без явної причини на фоні відносно задовільного стану;

поступовий початок з приступів незрозумілого кашлю з певним добовим ритмом (особливо вночі), надалі приєднюється “свистяче дихання”, приступи задухи;

повторні епізоди свистячого дихання;

повторні епізоди затрудненного дихання;

повторні епізоди тяжкості в грудях;

перехідні обструкції бронхів в час ГРВІ, формування ГРБ. В ранньому віці часті ГРВІ виникають в тижні транзиторних ІДС (зокрема Іg А). Цьому сприяє малий діаметр ДБ, недостаток бета-адренорецепторів з перевагою альфа-адренорецепторів.

Приступ БА розвивається після першого прийому ацетилсаліцилової кислоти (ін. нестероїдних протизапальних).

Симптоми появляються або наростають в нічний час, дитина просипається.

Симптоми появляються або наростають при:

фізичному навантаженні;

вірусній інфекції;

контакті з шерстю тварин;

контакті з кліщами домашнього пилу;

пасивному курінні, задимленості;

поліпації;

зміні температури зовнішнього середовища;

надмірному емоційному напруженні;

вдиханні аерозольних хімікатів;

прийомі медикаментів (саліцилати, бета-блокатори);

зворотність і мінливість бронхообструкції, яка визначаєтться по піковій швидкості (ПШ) при:

ПШ зростає > 15% через 15-20 хвилин після інгаляції бета2-агоністам короткої дії;

Показники ПШ на протязі доби > 20%;

ПШ знижується < 15% через 6 хвилин після фізичного навантаження.

В розвитку приступу БА виділяємо: період продрому, період задухи і період зворотнього розвитку приступу. Виділення цих періодів є умовним, особливо першого.

Період передвісників за декілька хвилин і годин передує приступу задухи і проявляється різними симптомами: ринорея, чхання, свербіння очей, приступоподібний кашель, дистанційні хрипи, утруднене відходження мокротиння. Ці симптоми можуть супроводжуватись болями голови, нудотою, слабкістю, надмірним діурезом. Швидкість видиху менша швидкості вдоху, а тривалість в 3-4 рази більша відповідно. Приступ БА супроводжується гіпервентиляцією, гострою емфіземою легень (ЕЛ), гострим легеневим серцем.

    Приступ: хворі приймають вимушене положення з фіксацією плечового пояса. Задишка має експіраторний характер і супроводжується відчуттям стиснення і здавлення в грудях. Відчуття задишки і задухи може виникнути раптово, серед ночі або в ін. час доби і за декілька хвилин досягнути значної сили без передвісників. Приступ може закінчитись без залишкових явищ. Зняття приступу може тривати декілька годин, перейти в асматичний статус. Після приступу задухи відмічається загальна слабкість, сонливість, недомагання, психічні розлади.

Перебіг БА у дітей може відбуватись по типу асматичного бронхіту. При цьому шоковим органом є КБ і СБ. Критичний вік – 3-7 років. Захворювання характеризується типовим свистячим диханням але без вираженої задухи, тривалим бронхоспастичним синдромом незалежно від характеру алергену і приєднанням вторинної флори.

Поскільки в основі БА можуть бути імунопатологічні реакції ІІІ типу, то приступи можуть протікати по типу алергічного альвеоліту з високою температурою тіла, великою аускультативною картиною, тривалим торпідним перебігом і низькою ефективністю бронхолітиків.

Перебіг БА супроводжується значними змінами з боку НС, що зумовлено преморбітним фоном, гіпоксією, алергічною судинною реакцією. Клінічно: підвищена збудливість, емоційна лабільність, астенізація (підвищена втома, болі голови, порушення сну), інколи галюцинації, неадекватна поведінка. У 15% випадків серед дітей з БА має місце і складна неврологічна патологія (енурез, логоневроз, тик, неврозоподібні стани, епілепсія).

Виділяємо легкий, середньотяжкий та тяжкий перебіг БА.

Класифікація перебігу бронхіальної астми у дітей.

Таблиця 1.

Ознаки тяжкості приступу:

• незвичайний за тяжкістю асматичний приступ на думку пацієнта;
• ПШ < 120л/хв;
• ЧД > 30/за 1 хв.;
• ЧСС >140 за 1хв.;
• парадоксальний пульс > 20 мм.рт.ст;
• ціаноз;
• збудження;
• профузний піт;
• неможливість розмовляти;
• відсутність позитивної динаміки в результаті лікування;
• гіперкапнія;
• респіраторний ацидоз.

Ознаки загрози життю при приступі задухи:

• порушення свідомості;
• колапс;
• парадоксальне дихання;
• брадикардія;
• аускультативно феномен “німої легені”;
• прогресування респіраторного або метаболічного ацидозу на фоні лікування;
• ПШ < 33% від нормальних величин.

При безприступному варіанті БА проявом захворювання є в різній мірі виражений дихальний дискомфорт (кашель, задишка, дистанційні сухі, свистячі хрипи при диханні, преривиста мова, роздування крил носа при диханні, участь в диханні допоміжних м’язів, положення ортопное). В окремих хворих основними симптомоми є кашель, який часто виникає вночі і, як правило, не супроводжується дистанційними хрипами. Діагноз БА при безприступному перебігу може бути виставлений при виключенні інших захворювань, що супроводжується дихальним дискомфортом при спадковій схильності до БА, проявах алергії.

Важливим моментом для вибору тактики лікування є визначення тяжкості приступу задухи.

Ступінь тяжкості загострень БА.

Таблиця 2.

Найтяжчим проявом тяжкого перебігу БА є астматичний статус (АС). АС – це по суті повна блокада бета-адренорецепторів, клінічним виявом якої є відсутність ефекту на бронхолітики.

Фактори ризику АС:

• безконтрольний прийом і передозування симпатоміметиків; безконтрольний прийом, глюкокортикоїдів (ІТК), різке припинення прийому останніх;
• пубертатний вік;
• гостра або загострення хронічної вірусно-бактеріальної інфекції;
• травми, операції;
• медикаментозна алергія на фоні використання нестероїдних протизапальних препаратів;
• ускладнення СІТ-терапії;
• використання седативних, снодійних, антигістамінних препаратів.
• Реакція на пригнічення бета-адреноблокаторів у хворих з поєднанного патологією; навіть високоселективні у відношенні бета-1-рецепторів препарати можуть посилювати адренергічний дисбаланс і привести до погіршення стану хворого. Абсолютно протипоказаними є неселективні бета-2-адреноблокатори.
• Медикаментозна алергія на фоні антибіотикотерапії. Антигенні комплекси викликають алергічну реакцію негайного типу.
• Надмірний вплив причинно-значимих алергенів і неспецифічних впливів ( фізичне навантаження, холодне повітря, ін.);
• Нервово-психічний стрес.

Чучалін А.Г. виділяє дві форми АС: анафілактичну і метаболічну.

Анафілактична форма АС є алергічною реакцією негайного типу на різні екзогенні впливи. Розвивається в результаті використання медикаментів (антибіотики, нестероїдні протизапальні засоби, білкові препарати, ферменти, ін.).

Метаболічна форма АС характеризується поступовим розвитком клінічної картини на протязі кількох днів. До цього приводить безконтрольне використання ГК, седативних, антигістамінних препаратів, загострення бронхолегеневої інфекції.

Механізм розвитку АС помимо блокади бета-адренорецепторівв поєднює наступне:

• пригнічення дихального центру;
• алергічне, інфекційне запалення в дихальних шляхах;
• пригнічення функції кори наднирників;
• недостатня чутливість тканин до ендогенних ГК;
• недостатня функція дихальних м’язів.

При метаболічній формі АС в його перебігу виділяємо три стадії:

І ст. – затяжний приступ задухи, резистентність до симпатоміметиків.

Клініка: вимушене положення, задишка, приспупоподібний непродуктивний кашель або з виділенням тягучого мокротиння, тахікардія, часто підвищений АТ. Хворі психічно адекватні, свідомість ясна. Може бути підвищена пітливість. Перкуторно над легенями – коробочний звук, аускультативно – дихання проводиться по всіх легеневих полях, видих подовжений, сухі дифузні свистячі хрипи. В окремих дітей появляються тупі болі в ділянці серця, часто визначається аритмія. Помірно виражена правошлуночкова недостатність. Помірна артеріальна гіпоксемія (Ра О2, 60-70 мм.рт.ст.), нормо-, гіпокапнія (Ра СО2 < 35 мм.рт.рт.).

ІІ ст. – декомпенсації, “німої легені”, наростає дихальна недостатність (ДН) по обструктивному типу. Стан дитини тяжкий, періоди психомоторного збудження чергуються з депресією, поява галюцинацій. Шкіра блідо-сіра, виражена задишка, дихання шумне, свистяче. Фізикально: зони німої легені, дихання різко ослаблене, поверхневе, часте. Пульс слабкого наповнення, тахікардія, може бути аритмія, артеріальна гіпотензія. Виражена гіпоксемія гіпоксемія (РаО2, 50-60 мм.рт.ст.), наростає гіперкапнія (Ра СО2 50-70 мм.рт.рт.).

ІІІ ст. – гіпоксична, гіперкапнічна кома. Стан дитини крайнє тяжкий, переважають психічні розлади, втраті свідомості передують судороги. Дифузний ціаноз, тіло покрите холодним липким потом, гіперсалівація. Дихання аритмічне, рідке, поверхневе, появляються патологічні типи дихання. Пульс, АТ на периферійних артеріях не визначаються, колапс. Розвивається тяжка артеріальна гіпоксемія (Ра О2 40-55 мм.рт.рт.) і різко виражена гіперкапнія (Ра СО2 80-90 мм.рт.рт.). Причиною смерті є неможливість проведення ефективної вентиляції легень і асфіксія.

Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку.

Відмінності у перебігу БА у дітей раннього віку зумовлені морфофункціональними особливостями органів дихання, кровообігу, системи імунітету і нйроендокринних порушень. Немаловажне значення на перебіг БА має тімомегалія різного ступеня вираженості, гіповітаміноз Д, незрілість центру терморегуляції, висока чутливість дихального центру до гіпоксії, перинатальні ушкодження ЦНС, висока інфекційна захворюваність, а також значні антигенні навантаження в зв’язку з профілактичними щепленнями.

Основним патофізіологічним механізмом при БА у дітей раннього віку є бронхообструкція за рахунок набряку слизової оболонки, а не бронхоспазмом. Менша кількість еластичних стуктур елементів легень у дітей цього віку забеспечує швидкий розвиток емфіземи і високу частоту виникнення ателектазу легень.

Особливості перебігу БА у дітей раннього віку:

• Задуха розвивається поступово з періоду передвісників. Загострення починається поступово з легких катаральних симптомів, непродуктивного кашлю, частота якого наростає, набираючи на протязі кількох годин кашлюкоподібного характеру.
• Дитина не приймає вимушеного положення, неспокійна, метушлива.
• Диспноє має змішаний характер.
• Аускультативно: в легенях переважають симптоми ексудації – вологі хрипи.
• Низький ефект бета-2-агоністів і високий ефект від використання холінолітиків.
• З 3-4 дня появляється субфебрильна температура тіла.
• Затяжний період післяприступного бронхіту.
• Після закінчення приступу і післяприступного бронхіту тривалий час утримується ” компенсована” обструкція бронхів і проявляється симптомами помірної емфіземи.

При цьому необхідно виключати бронхообструкцію інфекційно-токсичного генезу при пневмонії за рахунок дифузних форм гнійного ендобронхіту, атипові пневмонії, аспірацію стороннього тіла, муковісцидоз, альфа-1-антитрипсинову недостатність, патологію мукоціліарного кліренсу, пухлини бронхів, первинні імунодефіцитні стани, аномалії розвитку бронхолегеневої системи, серця і магістральних судин.

Фактори ризику смерті при бронхіальній астмі:

• підлітковий вік хворих;
• тяжкий перебіг захворювання з епізодами АС один і більше разів на рік;
• діти із групи соціального ризику (нерозуміння батьками необхідності регулярного лікування, пізнє звертання за допомогою;
• лікарські помилки (неадекватні дози ГК, відказ від призначення чи збільшення дози при загостренні БА, незрозуміння обмеженого ефекту бета-адреноміметиків і теофіліну при наростанні тяжкості перебігу);
• відсутність клінічного ефекту на протязі 3 годин від бета-2-агоністів короткої дії;
• відсутність клінічного ефекту від використання ГК системної дії на протязі 3-6 годин від початку їх використання.

Фази перебігу БА.

Загострення – відновлення посилення і збільшення частоти приступів задухи, кашлю, задишки, дистанційних хрипів, зниження ефекту бронхолітичних препаратів.

Наростають симптоми дихального дискомфорту, які можуть поєднюватись з клінічним підвищенням температури тіла, ознобом, підвищеною пітливістю і лабораторними (лейкоцитоз, еозинофілія) ознаками запалення.

Нестійка ремісія (затихаюче загострення) – стан, при якому симптоми дихального дискомфорту менше виражені, однак не досягнута стабільна ремісія.

Ремісія: знято симптоми дихального дискомфорту, можливе винекнення епізодичних приступів задухи або ін. проявів дихального дискомфорту залежно від тяжкості перебігу БА.

Стійка ремісія: симптоми загострення захворювання відсутні понад два роки.

Діагностика БА:

В процесі обстеження хворих на БА необхідно вияснити наступне:

• наявність, ступінь вирженості і зворотності обструкції бронхів;
• наявність і локалізація вогнищ інфекційного запалення в бронхолегеневій системі і верхніх дихальних шляхах;
• наявність, ступінь вираженості і причинний зв’язок сенсибілізації до алергенів з урахуванням алергологічних, імунологічних досліджень, клініко-анамнестичних даних;
• діагностика клініко-патогенетичних варіантів;
• наявність і характер ускладнень;
• навяність супутніх захворювань;
• ступінь достовірності діагнозу і необхідність диференційної діагностики.

Ступінь вираження і зворотності обструкції бронхів необхідно діагностувати з урахуванням поєднання БА з хронічним обструктивним бронхітом (ХОБ). При відсутності останнього в міжприступному періоді (особливо при легкому перебігу БА) об’єктивне дослідження не виявляє особливих відхилень. При наявності ХОБ виявляємо симптоми емфіземи легень і бронхіту (бочкоподібна грудна клітка, підняті плечі, коробковий звук, ослаблене дихання, сухі і вологі хрипи над легенями).

Інструментальні методи діагностики:

рентгенологічно: підвищена прозорість легеневої тканини, опущені куполи діафрагми, розширені міжреберні проміжки, горизонтальний хід ребер, збільшена дуга легеневої артерії (ознака легеневої гіпертензії).

ЕКГ: оцінка основних функцій міокарду, ознаки гіпоксії та перевантаження правих відділів серця.

УЗД серця і магістральних судин: визначення стану особливо правих відділів серця, тиску в легеневій артерії.

Спірографія (СПГ) із записом петлі “потік-об’єм”. Визначення бронхіальної прохідності і дрібних бронхів (МОШ75, СОШ25-75, ЗЄЛ), середніх бронхів (МОШ50, МОШ25-75), крупних бронхів (МОШ25, ОФВи1, ПШ, РОВи).

Визначення резервів дихання обємні показники: ЖЄЛ, МВЛ.

Вентиляції: ЧД, ХОД.

При цьому визначаємо процент від рівня нормальних величин. Загальну характеристику порушень в системі зовнішнього дихання визначаємо по ступеню вентиляційної недостатності (ВН- І, ІІ, ІІІ). У випадку нормальних показників вентиляційної функції легень проводимо СПГ з фармпробами: після запису звичайної СПГ інгаляція з беротеком і через 15-20 хв. повторний запис СПГ. При цьому приріст показників бронхіальної прохідності розцінюємо як скритий бронхоспазм.

Для діагностики і контролю над перебігом БА має надзвичайно велике значення щоденна пікфлоуметрія (ПФМ) з визначенням ПШ зранку і ввечері.

Бронхоскопія при БА показана:

при наявності гнійно-обструктивного синдрому;

відсутності ефекту від традиційного лікування;

АС.

Обстеження з метою виключення муковісцидозу показане:

торпідний перебіг гнійного ендобронхіту;

відсутність ефекту від традиційного лікування;

тяжкий перебіг з відставанням у фізичному розвитку.

При цьому визначаємо: хлориди поту, амілазу сироватки крові, діастазу сечі, молекулярна діагностика проводиться в регіонарному медико-генетичному центрі.

Лабораторні обстеження:

алерготестування (період ремісії >2 міс.)

гемограма: лейкоцитарна формула, абсолютне число.

Моніторинг імунного статусу лімфоцитів (протеїнограма, Іg А, М, G, ЦІК, Т-, і В-лімфоцити і субпопуляції, С3, С4, загальний і специфічний Іg Е, фагоцитарна активність лейкоцитів).

Діагностика клініко-патогенетичних варіантів БА.

Атопічна БА виникає в результаті сенсибілізації хворих до неінфекційних (побутових, пилкових, епідермальних та ін.) алергенів.

Для діагностики атопічної алергії використовуємо наступні методи:

алергологічний анамнез;

шкірні проби з алергенами;

визначення загального і специфічного Іg Е;

провокаційні проби.

Інфекційнозалежна БА.

Віруси, бактерії і гриби приймають участь у формуванні алергічних реакцій. Найбільше є доказаною патогенна роль респіраторних вірусів.

Інфекційні агенти можуть бути тригерами, стимулюючи клінічні поряви інфекційної алергії, може бути алергенами з наступним формуванням алергічного запалення і можуть викликати обструкцію бронхів шляхом неспецифічної ліберації біологічно активних речовин з бронхоконстрикторним ефектом.

Отже, винекнення і перебіг захворювання залежить від впливу різних інфекційних агентів. При цьому перебіг БА є тяжчим, ніж при атопічній формі: приступи задухи виникають частіше, протікають важче. Інфекція є причиною розвитку АС майже у половини хворих.

Причиною загострення БА є гострі чи загострення хронічних запальних ЗОД інфекційного генезу. Приступи задухи характеризуються меншою гостротою, але тривають довше, недостатній ефект від інгаляцій бета-2-адреноміметиків. Після зняття приступу зберігаються стійкі обструктивні зміни вентиляції, які не зникають після інгаляцій симпато-міметиків, в легенях відмічається подовжений видих, сухі хрипи. Приступи задухи часто виникають вночі. Паралельно визначаються симптоми ХБ (гнійне харкотиння, підвищення температури тіла, озноб, пітливість) швидше прогресує емфізема легень, пневмофіброз, гіпертензія в МКК, часто виявляємо поліпозний риносинуїт. Можуть бути запальні зміни гемограми, підвищений рівень гостро-запальних тестів, диспротеїнемія по запальному типу.

В діагностиці, виборі тактики лікування мають значення:

висів із бронхіального секрету в діагностичних титрах патогенних бактерій;

визначення у сироватці крові антигенів і антитіл до хламідій, мікоплазми, мораксели;

висів із мокротиння, бронхіального секрету, сечі і калу грибів, у діагностичних титрах;

позитивні шкірні проби з грибковими алергенами;

виявлення вірусних антигенів в епітелії слизової оболонки носа методом імунофлюресценції;

ріст титру антитіл в крові до вірусів, бактерій і грибів в динаміці.

Характериний великий клінічний поліморфізм інфекційного запалення органів дихання у хворих на БА. При цьому всі можливі варіанти ділимо на дві групи.

1.інфекційне запалення маніфестує загостренням БА і наявністю клінічно вираженого активного запального процесу (ГРВІ, пневмонія, гострий або загострення ХБ, додаткових пазух носа).

2.Інфекційне запалення проявляється загостренням БА, а ін. ознаки інфекційного процесу відсутні.

Аутоімунна БА.

Виникає в результаті сенсибілізації і переважаючому утворенні кортикостерону. Позанадниркова ГК недостатність виникає при підвищеному зв’язуванні кортизолу транскортином, альбуміном, порушенням регуляції в системі гіпоталамус – гіпофіз – кора наднирників, при підвищеному кліренсі кортизолу. У хворих на БА може формуватись кортикорезистентність, при якій є зниженою здатність лімфоцитів використовувати кортизол. ГК-резистентність: після 7-денного курсу лікуваня ГК у доб. дозі 20 мг зростає на 15% у порівнянні з вихідним рівнем.

Діагностика ГК-залежності:

визначення рівня сумарних !! ОКС і кортизону в плазмі крові;

17-ОКС і кетостероїдів в сечі;

поглинання кортизолу лімфоцитами і кількість ГК рецепторів в лімфоцитах.

Дизоваріальний варіант перебігу БА спостерігається у підлітків. Загострення захворювання має місце в передменструальному періоді: відновлюються або стають частішими приступи задухи, наростає задишка, появляється кашель з виділенням в’язкого мокротиння. В окремих випадках розвивається АС. Помимо цього частіше в цей період виникає мігрень, емоційна лабільність, пастозність лиця і кінцівок. При цьому БА характеризується тяжким і прогностично несприятливим перебігом.

Для діагностики порушень гормональної функції яєчників використовуємо:

визначення вмісту естрадіолу і прогестерону в крові;

тест базальної термометрії у поєднанні з цитологічним дослідженням вагінальних мазків.

Виражений адренергічний дисбаланс – це порушення співвідношення між бета і альфа адренергічними рецепторами з перевагою альфа-адренергічної активності. Формуванню адренергічного дисбалансу сприяють: передозування бета-адреноміметиками, гіпоксемія, зміна рh.

Клінічні критерії:

ускладнення терапії адреноміметиками;

клінічна смерть в анамнезі при використанні адреноміметиків;

порушення або розвиток бронхіальної обструкції при використанні адреноміметиків;

відсутність або прогресуюче зменшення ефекту при використанні адреноміметиків;

трансформація приступу БА в АС з наступним його прогресуванням;

тривалий прийом хворими великої кількості адреноміметиків.

Передозування бета-адреноміметиків приводить до зниження їх ефективності і є найчастішою причиною АС.

Адренергічний дисбаланс найчастіше формується у хворих з атопічним варіантом БА і при наявності вірусної і бактеріальної інфекції в гострому періоді.

Найдоступнішим критерієм діагностики адренергічного дисбалансу є зменшення реакції бронходилатації у відповідь на інгаляцію адреноміметиків або парадоксальна реакція (наростання обструкції бронхів > 20% і за даними СПГ, ОФВИ1 ПШ, МОШ, МВЛ.).

    Аспіриновий клініко-патогенетичний варіант БА: зв’язок приступів задухи з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів.

Особливості клініки, перебігу БА:

• до розвитку перших приступів задухи у частини дітей була вакцинація, черепно-мозкова травма, стресові ситуації;
• аспіринова непереносимість може розиватись на фоні атопічного, інфекційно-залежного та ін. варіантів перебігу БА;
• провокуючими факторами першого приступу задухи помимо нестероїдних протизапальних препаратів м.б. контакт з алергенами, РВІ, операції на пазухах носа, холодне повітря, різкі запахи, фізичне навантаження;
• приступ задухи має при цьому своєрідну клінічну картину: зразу після прийому нестероїдних протизапальних препаратів розвивається тяжкий приступ задухи, що супроводжується ринореєю, сльозотечею, гіперемією верхньої частини тулуба (зокрема голови і шиї);
• приступ задухи може супроводжуватись артеріальною гіпотензією, гіперсалівацією, нудотою, блювотою, болями в епігастрії;
• симптоми приступу задухи розвиваються дуже швидко, може бути втрата свідомості, шок, смерть хворого;
• немає сезонності загострень, симптоми БА спостерігаються круглорічно, зникають чіткі критерії приступу задухи і виникає відчуття постійної закладеності в грудях, знижується ефект бронхолітиків;
• БА може набувати прогресуючого перебігу і на протязі 2-3 років виникає залежність ГК;
• Паралельно у хворих діагностуємо хронічний гастрит, виразкову хворобу, поліпоз носа, описані випадки множинного поліпозу;
• Характерною є значна еозинофілія крові і мокротиння;
• СПГ: обструктивні порушення вентиляції найбільше виражені в дистальних відділах бронхів.

Астма фізичного навантаження – бронхообструктивний синдром, який розвивається у хворих на БА під час або після фізичних навантажень (60-80%). Як самостійний варіант захворювання зустрічається дуже рідко (3-5%), коли при відсутності ознак алергії, інфекції порушень функції ендокринної і нервової систем тільки субмаксимальне фізичне навантаження викликає обструкцію бронхів.

Ускладнення БА.

Ускладнення в час приступу задухи:

• пневмоторакс, пневмомедіастінум (біль в області шиї, грудної клітки, обличчя, може бути підшкірна емфізема) частіше розвивається при АС. Пневмоторакс може супроводжуватись сильними, різкими болями на стороні ураження, задишкою, приступоподібним кашлем. В тяжких випадках може бути плевро-пульмональний шок;
• ателектаз:обструкція бронхів густим вязким бронхіальним секретом;
• кашльовий синкопе;
• синдром гострої легеневої гіпертензії, гострі порушення ритму і провідності.

Ускладнення, зумовлені тяжким перебігом БА:

• емфізема легень, пневмофіброз;
• легенева гіпертензія, легеневе серце, порушення ритму і провідності;
• деформація грудної клітки;
• затримка росту і статевого дозрівання;
• нічний енурез;
• логоневроз;
• нервові тики;
• емоційна лабільність.

Ускладнення медикаментозної терапії – найчастіше ГК, адреноміметиків.

Ускладнення терапії ГК: стероїдний діабет, артеріальна гіпертензія, стероїдні виразки шлунку, 12-палої кишки, кушингоїди, остеопороз, пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, міопатія, порушення психіки, розвиток вторинної імунологічної недостатності – інфекційні ускладнення.

Ускладнення терапії теофіліном:

• з боку нервової системи: епілептиформні припадки, головокружіння, болі голови;
• з боку серцево-судинної системи: серцебиття, тахікардія, порушення ритму і провідності, артеріальна гіпотензія;
• шлунково-кишковий тракт: нудота, блювота;
• ексфоліативний дерматит. Гарячкові реаакції.

Рефлюкс – індукована БА.

Патологічний гастроезофагальний рефлюкс (ГЕР) є тригером БА, переважно у нічний час і зустрічається серед хворих на БА у 70-80% випадків.

Особливості клініки БА при супутньому ГЕР:

• інтенсивний часто приступоподібний кашель, який погано знімається медикаментами;
• перевага нічних приступів задухи;
• наявність ГЕР визначає тяжкий перебіг захворювання з недостатнім ефектом від лікування.

Діагностика: фібро-езофаго-гастроскопія, рh-метрія ставоходу.

Базисна терапія БА.

Терапія БА передбачає наступне:

• профілактика хронічних симптомів БА (кашлю, задишки, ін.) в т.ч. і нічних;
• підтримка нормальної функції легень або близької до нормальної (варіабельність ПШ>20%);
• підтримання нормального рівня активності в т.ч. і фізичної;
• профілактика рецидивів загострення і введення до мінімуму необхідності госпіталізації;
• забезпечення оптимальної фармакотерапії з мінімальною необхідністю бета-агоністами, мінімальними небажаними ефектами або їх відсутністю;
• задоволення пацієнта і його сім’ї від лікування.

Лікування БА повинно передбачати:

• вік, супутні захворювання, побут, а також характеристику перебігу БА;
• тяжкість перебігу;
• фазу перебігу (загострення, ремісія);
• тяжкість загострення;
• клініко-патогенетичний варіант перебігу.

Лікування поєднює етап тактичної терапії: в фазу загострення направлену на зняття чергового загострення і етап стратегічної терапії проводиться в фазі ремісії з метою профілактики загострень. Ефект лікування в значній мірі залежить від навчання хворих.

Лікування.

Для медикаментозного лікування БА використовуємо два види лікарських препаратів (ЛП): профілактичні препарати тривалого застосування (зокрема протизапальні препарати), які попереджують появу приступів, і препарати для надання невідкладної терапії (бронходилятатори короткої дії), які використовуємо для зняття приступу.

Перевагу надаємо інгаляційним формам ЛП, поскільки їм властива найвища протизапальна дія безпосередньо на дихальні шляхи, не викликаючи побічного ефекту і системної дії.

• Пристрої для введення інгаляційних препаратів включають дозовані аерозольні інгалятори (ДАІ), дозовані інгалятори, які приводяться в дію при вдиханні, сухопорошкові інгалятори та небулайзери. Для полегшення застосування інгаляторів рекомендують використовувати спейсери (проміжні повітряні камери). Спейсери також знижують системне всмоктування та побічні ефекти інгаляторів кортикостероїдів.
• Інгалятори потрібно підбирати індивідуально для кожного пацієнта. В загальному:

• дітям до 2 років рекомендуються ДАІ зі спейсером і маскою, або небулайзер;
• при застосуванні спейсера треба звернути увагу, чи підходить він до інгалятора. По мірі росту дитини і відповідно збільшення об’єму легень, необхідно підбирати спейсери більших розмірів.
• Якщо у будь-якого пацієнта, старшого за 5 років, виникають труднощі із застосуванням ДАІ, необхідно додатково використовувати спейсер, або дозований інгалятор, який приводиться в дію вдиханням, сухопорошковий інгалятор або небулайзер. Сухопорошкові інгалятори вимагають певного зусилля при вдиханні, що може бути складним при нападах астми або для дітей до 5 років.
• Пацієнти, які страждають від тяжких нападів, повинні використовувати ДАІ зі спейсером або небулайзер.

• Необхідно навчити пацієнтів та їх батьків техніки використання інгаляторів. Різні інгалятори використовуються по-різному.

• Продемонструйте, як користуватись інгалятором та покажить ілюстровану інструкцію.
• При кожному відвідуванні лікаря пацієнт повинен продемонстру-вати, як він користується інгалятором.

Ступеневий підхід до тривалого лікування астми у немовлят та дітей до 5 років.

Мета лікування – досягнення контролю над астмою:

• Мінімальні хронічні симптоми (в ідеалі – відсутні), включно з нічними симптомами.
• Мінімальні (нечасті) напади.
• Відсутність потреби у невідкладній допомозі.
• Мінімальна необхідність у β2-агоністах.
• Ніяких обмежень активності, включно з фізичними навантаженнями.
• Нормальні показники функції легень.
• Мінімальні або відсутні побічні ефекти від медикаментів.

Алгоритм невідкладної допомоги при тяжкому астматичному нападі у дітей раннього віку.

Алгоритм інтенсивної терапії тяжкого астматичного статусу у дітей раннього віку.

Ступеневий підхід до тривалого лікування астми в дітей після 5 років та підлітків.

Мета лікування – досягнення контролю над астмою:

• Мінімальні хронічні симптоми (в ідеалі – відсутні), включно з нічними симптомами.
• Мінімальні (нечасті) напади.
• Відсутність потреби у невідкладній допомозі.
• Мінімальна необхідність у β2-агоністах.
• Ніяких обмежень активності, включно з фізичними навантаженнями.
• Нормальні показники функції легень.
• Мінімальні або відсутні побічні ефекти від медикаментів.

Оцінка ступня тяжкості бронхіальної астми і ступеня фармакотерапії у підлітків.

Профілактичні препарати тривалої дії – базисна терапія.

Кортикостероїди (глюкокортикоїди) протизапальна дія.

Інгаляційні ГК:

1.     бекломезатон (бекотид, беклазон, беклофорт, бекломент) – 1-2 інгляції (50-100мкг) 2-4 рази в добу, максимально до 10 інгаляцій (до 12років-500мкг); старшим 12 років – 12-16 інгаляцій – 600-8000 мкг. (макс. доза 1 мг).

2.     Будесонід.

3.     Флунісолід (інгакорт) – інгаляційний кортикостероїд добова доза не > 1 мг, дітям після 6 років.

4.     Фліксотид (фліксоназе) для ендоназального використання після 12 років по 2 інгаляції в кожню ніздрю 1-2 рази в добу.

5.     Беконазе – інтраназальні інгаляції після 6 років: одна на день інгаляція в кожню ніздрю 3-4 краплі за добу. Ефект спостерігається на 5-7 добу. Ендоназально інгаляційні ГК використовуємо при полінозах, алергічних ринітах.

6.     Тріамцінолон. Таблетовані форми: преднізолон, метилпреднізолон.

2. Стабілізатори мембран опасистих клітин, протизапальні.

1.     кромоглікат натрію – інтал (кромолін);

2.     максимальний ефект через 4-6 тижнів;

3.     інтал-плюс (інтал+антровент);

4.     недокроміл натрію (тайлед);

5.     тайлед-мінт =тайлед+антровент.

3. Бета-2-агоністи пролонгованої дії: сальметерол (серевент) 1 доза – 25 мкг. Після 4 років – 25 мкг х 2р. в добу;старшим 12 років – 25-75 мкг х 2 рази в добу.

4. М-холінолітики пролонгованої дії: вентилат – клінічний ефект утримується до 12 годин, використовуємо 2-3 інгаляції за добу.

5.Теофілліни (амінофілін, теофіліни) – бронхолітична дія.

1.     Антилейкотрієнові препарати – агоністи лейкотрієнових рецепторів, інгібітори 5-ліпооксигенази.

1 гр. прямі інгібітори 5-ліпооксигенази – зімутон, АВТ-761, Z-D

2138.

2 гр. інгібітори ФЛАП (специфічного мембранного протеїну) –

попереджують звязування цього білка з арахідоновою кислотою

(МК-886, МК-0591, ВАУ-1005).

3 гр. антогоністи рецепторів лейкотрієнів (С4, Д4, Е4) зафірукласт,

монтелукаст, пранлукаст, вермукаст, побілукаст.

1.     гр. агоністи рецепторів Z-В4 (И-75,302).

Аколат – табл. 20 мг. Вище 12 років 20 мг х 2 рази.

Не рекомендовано використовувати для лікування приступів БА:

1.     седативні засоби (строго уникати);

2.     муколітики (можуть посилювати кашель);

3.     сульфат магнію (не доказаний ефект);

4.     фізичну терапію грудної клітки (зростає дискомфорт пацієнта);

5.     гідратаційну терапію великими об’ємами рідини для старших дітей;

6.     антибіотики.

Невідкладна терапія асматичного статусу.

1.     Терапія ГК системної дії. Гідрокортизон 125-250 мг д.д. в/в краплинно, преднізолон 60 мг в/в струйно, надалі в/в крап. 120-140 мг. Після покращення стану дитини через 24 години дозу знижуємо на 1/4-1/5 /і доводимо до індивідуальної підтримуючої. Призначення ГК. Корекція вторинних порушень газообміну, кислотно-лужної рівноваги, гемодинаміки.

2.     Відміна бета-2-агоністів, якщо хворий використовував їх для зняття приступу (беротек, сальбутамол, ін.).

3.     В/в крапельно вводити 2,4% р-н теофіліну у ізотонічному розчині хлориду натрію.

4.     Корекція метаболічного ацидозу: в/в крап. 4% р-н гідрокарбонату натрію ( доза за показниками ВЕ).

5.     Інфузійна терапія направлена на відновлення об’єму циркулюючої крові, мікроциркуляції, в’язкості крові, зменшення в’язкості мокротиння. Використовуємо ізотонічний р-н хлориду натрію, 5% р-н глюкози, реополіглюкін.

6.     Терапія діуретиками:

1.     набряк легень або мозку;

2.     розвиток гострої правошлуночкової недостатності;

3.     підвищення ЦВТ > 150 мм.рт.ст.;

4.     різке зменшення діурезу;

5.     хронічна НК ІІ-ІІІ ст. Найефективнішим при цьому є введення фурасеміду в кінці інфузійної терапії.

1.     Антикоагулянти. З метою покращення реологічних властивостей крові і профілактики тромбоемболічних ускладнень, розвитку ДВЗ синдрому вводимо р-н гепарину 50-100 од. кг м.т. (фраксипарин, клексан).

2.     Гіпоксемія є показанням до оксигенотерапії. Необхідно підтримувати рівень Ра О2 > 80 мм.рт.ст.; а рівень насичення крові киснем (S О2)-> 90%.

3.     Показаннями до бронхоскопії – зони німої легені.

4.     Перевід на ШВЛ: порушення свідомості або збудження, зупинка серця або фатальні аритмії, прогресуючий ацидоз і гіперкапнія, стійка гіпоксемія, пригнічення дихання, виражена втома дихальних м’язів.

5.     Екстракорпоральні методи лікування: гемосорбція, імуносорбція, спленосорбція, плазмофорез, УФО крові.

Базова терапія БА.

Основні принципи базової терапії БА полягають в наступному:

1.     усунення причинних факторів;

2.     необхідність проведення тривалої протизапальної терапії, направленої на зменшення хронічного запального процесу в легенях;

3.     “ступеневий” підхід до призначення ЛП, який поєднює збільшення кількості і частоти прийому останніх по мірі зростання тяжкості перебігу БА;

4.     досягнення ефективного контролю БА з допомогою індивідуальних планів лікування, навчання хворих.

Завдання тривалої терапії БА – досягнення контролю над нею.

1.     Лікування хронічного запалення в дихальних шляхах, тривало і не більше 6 міс., необхідних для регресу морфологічних змін.

2.     Зниження бронхіальної гіперчутливості.

3.     Ліквідація або зменшення клінічних проявів захворювання, зменшення частоти і тяжкості приступів задухи, в т.ч. і нічних.

4.     Нормалізація або покращення показників функції зовнішнього дихання (варіабельність ПШ більше 20%). У дітей старших 4-5 років необхідний моніторинг ПШ за допомогою пікфлоуриметра.

5.     Попередження загострень,ускладнень, інвалідності і смертності.

6.     Відміна або мінімальна необхідність у бета-2-агоністах.

7.     Профілактика побічної дії ЛП.

8.     Не обмежувати фізичну активність.

9.     Покращити якість життя хворих.

10. Базова терапія у дітей не повинна бути агресивною.

11. Можливе використання ін. ЛП (агоністи лейкотрієнів, лазолван, антигістамінні ІІ покоління).

Помимо названого алгоритму базового лікування БА, використовуємо курсами голкорефлексотерапію, масаж грудної клітки, дихальну гімнастикку (постійно) 1-2 рази в рік спелеотерапію. В періоді стійкої ремісії (з урахуванням алерготестування) проводимо курси специфічної імунотерапії (СІТ).

СІТ показана хворим БА в наступних випадках:

• якщо алергічні механізми патогенезу на даному етапі є провідними;
• при наявності чіткіх результатів специфічної діагностики, які дозволяють проаналізувати “провину” тих чи інших алергенів і можливість їх елімінації;
• при відсутності протипоказів до проведення СІТ.

Починати СІТ необхідно в періоді ремісії і оцінити реальну цінність методу в порівнянні з іншими ліарськими середниками. При цьому враховується:

• потенційна тяжкість захворювання;
• очікувана ефективність терапії;
• вартість, тривалість та зручність для хворого того чи іншого методу лікування;
• можливий ризик розвитку побічної дії;
• доступність і якість екстрактів алергенів, які використовуються.

Протипоказання до специфічної імунотерапії :

• загострення основного захворювання;
• туберкульоз, ревматизм в активній фазі;
• дифузні захворювання сполучної тканини;
• активні вогнища інфекції;
• недостатність кровообігу;
• системні захворювання крові;
• онкологічні захворювання;
• психічні захворювання;
• діабет, тиреотоксикоз;
• гепатит, цироз;
• гострий і хронічний гломерулонефрит і пієлонефрит;
• вагітність.

Прийом антигістамінних препаратів не є протипоказанням до проведення СІТ, але на їх фоні не можна проводити специфічну діагностику. Під час СІТ небажано терапія системними кортикостероїдами, але м.б. виключення, якщо застосовуються малі дози препаратів і планується їх відміна. Критерієм ефективності СІТ є зменшення шкірної гіперчутливості до причинно-значимих алергенів і зниження продукції загального і специфічного ІgЕ з часом.

Синглетно-киснева терапія (СКТ) – це новий перспективний метод лікування та профілактики захворювань, викликаних порушенням окислювально-відновлювального балансу організму і збільшення кількості вільних радікалів.

Апарат СКТ VALKION призначений для активації води та проведення інгаляцій активованим повітрям.В активаційній камері апарату VALKION кисень, який міститься в повітрі, під дією спеціального джерела світла і відповідного фотосенситайзера перетворюється в синглетний кисень. Молекула кисню в синглетному стані живе обмежений час, після чого вона розпадається і відновлюється до звичайного стану. Цей процес синглетно- триплетного дипольного переходу супроводжується виділенням специфічних видів енергії (синглетно-кисневих факторів – ФСК), яке власне і спричинюють низку біохімічних та біофізичних процесів, спрямованих на нормалізацію обмінно-окислювальних реакцій в організмі людини.

Досліджено, що у воді ефективність ФСК може зберігатися до 2-х годин.

Ефект синглетно-кисневої терапії.

В результаті застосування СКТ в організмі людини відбуваються наступні процеси:

• здійснюється детоксикація організму;
• покращується кровоток і реологічні властивості крові;
• відновлюється антиоксидантний стан організму;
• нормалізується функція зовнішнього дихання;
• стимулюються обмінні та регенеративні процеси в тканинах;
• відновлюється біоенергетичний потенціал клітин;
• підвищуються захисні сили організму та зменшується ризик інфікування людини;
• підвищується життєва енергія людини, що спричиняє її активну діяльність;
• протизапальний ефект.

Показання для валкіон-терапії:

• захворювання верхніх дихальних шляхів та бронхолегеневої системи (бронхіальна астма, бронхіти);
• серцево-судинні захворювання (ревматизм, гіпертонічна хвороба, ІХС, недостатність кровобігу та ін.);
• неврологічні хвороби (патологія судин головного мозку, діенцефальний синдром, вегетосудинна дистонія, неврози, астенічні стани);
• алергії;
• системні захворювання (колагеноз, ревматизм та ін.);
• захворювання крові (лейкемії, анемії);
• пухлини.

Побічної дії СКТ не викликає, тому протипокази для її застосування відсутні.

Основою для використання імуномодуляторів мікробного походження є наявність доказаної бактеріальної інфекції. Полівалентна імунотерапія приводить до збільшення специфічних антитіл до мікробів, що входять до складу препарату. Майже усі імуномодуляторри мікробного походження стимулюють фагоцитоз і його якість, Т-лімфоцити і поліклональні В-лімфоцити Першими імуномодуляторами мікробного походження були бактеріальні лізати, надалі неантигенні мікробні фракції, яким властива вища імуногенність і відсутність властивостей вакцин. Ефективним є безклітинна полікомпонентна вакцина ВП-4 (1,5-15р): зменшується частота приступів задухи і кількість епізодів респіраторної інфекції, потреба у антибактеріальній терапії, покращуються показники системного імунітету. ВП-4 складається із антигенів S.aureus, K.pneumoniae, P.vulgaris, E.coli. Штами є високоімуногенні, слабо алергенні і мають широку перехресну активність у відношенні ін. збудників.

Унікальним в цій групі ЛП є рибомуніл, який складається із рибосом найчастіших збудників інфекції дихальних шляхів (Str. pyogenes, Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae). Препарату властива подвійна дія: специфічна (властивості вакцин) і неспецифічна – на різні клітини і медіатори імунної відповіді.

Постійно – дихальна гімнастика, через кожні 2 місяця масаж грудної клітки; в періоді ремісії – спелеотерапія, плавання, таласотерапія, тривале перебування у високогірній місцевості. В усі періоди захворювання показана рефлексотерапія.

Література:

1. Банадига Н.В. Індивідуальність підходів та етапність дікування бронхіальної астми у дітей//Буковинський медичний вістник. – Том 15, № 4 (60). – 2011. – С. 143-145.

2. Ласиця О.Л., Ласиця Т.С., Недельска С.М. Алергологія дитячого віку. – Київ: Книга плюс, 2004. – 199 с.

3. Ревякина В.А., Мизерицкий Ю.Л. Современніе подході к фармакотерапии бронхиальной астмы у детей// Пульмонология детского возраста. – Москва 2005. – С. 178-183.

4. Юлиш Е.И. Принципы діагностики и лечения бронхиальной астмы у детей// Совр. Педиатрия.- 2006.- №3.- С. 52-55.

5. Global stratrgy for asthma management and prevention: GINA executive summary/ Bateman E.D., Hurd S.S., Bames P.J. et all.// Eur. Respir. J. – 2008.- Vol. 31.- P. 143-178.

6. Аллергология и иммунология /под ред. А.А.Баранова и Р.М.Хаитова: Союз педиатров России. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: Союз педиатров России, 2010. – 248 с. – ( Клиниче-ские рекомендации для педиатров).

7. Клінічні настанови з діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей / Ю.Г. Антипкін, Т.Р. Уманець, В.Ф. Лапшин [та ін.] //Здоров‘я України. – 2010. – № 3 (14). – С. 39-41.

8. Антипкін Ю.Г. Сучасні погляди на етіопато-генез, клініко-діагностичні та лікувально-профілактичні особливості перебігу запально-го процесу при неспецифічних захворюван-нях органів дихання у дітей / Ю.Г. Антипкін, Т.Г. Надточій // Перинатол. и педиатрия. – 2011. – № 1(45). – С. 18-23.