Методична вказівка

Методична вказівка

до практичних занять для студентів 4курсу фармацевтичного факультету спеціальності „Технологія парфумерно-косметичних засобів”

ЗАНЯТТЯ № 20–21 (практичне – 12 годин)

Тема: Лікарські засоби із групи шестичленних гетероциклів та їх конденсованих похідних: синтез, властивості, аналіз, дослідження доброякісності, умови зберігання, застосування.

Мета: Набути теоретичні знання та практичні навички з методів ідентифікації, дослідження доброякісності та кількісного визначення лікарських засобів із групи шестичленних гетероциклів та їх конденсованих похідних.

ПРОФЕСІЙНА ОРІЄНТАЦІЯ СТУДЕНТІВ

До найважливіших N-шестичленних гетероциклів належать піридин, піримідин, а також конденсована система акридин, яка складається з піридинового і двох бензольних циклів.

Піридин не застосовується у медичній практиці у зв’язку з високою токсичністю, але багато його похідних є не тільки лікарськими засобами, але й використовуються для одержання ряду синтетичних лікарських препаратів (кислота нікотинова та її амід, кордіамін). 4-Піридинкарбонова (ізонікотинова) кислота використовується для створення лікарських препаратів, які володіють протитуберкульозною дією (ізоніазид, фтивазид, флуренізид та ін.).

Похідне акридину – етакридину лактат використовується як антисептичний засіб у хірургічній, гінекологічній, урологічній, офтальмологічній, дерматологічній, оториноларингологічній практиці.

Піримідиновий цикл входить у склад молекул багатьох лікарських препаратів, як природного, так і синтетичного походження (деякі алкалоїди, вітаміни, сульфаніламіди), а також у склад нуклеїнових кислот. Із синтетичних сполук піримідину як лікарські засоби значне місце займають похідні барбітурової кислоти. У медичній практиці їх застосовують як снодійні і протисудомні засоби, а також для інтравенозного наркозу.

Розглядаючи теоретичний матеріал, що стосується методів одержання, фізичних та хімічних властивостей субстанцій, методів ідентифікації, встановлення доброякісності, кількісного визначення вищезгаданих препаратів, умов зберігання та застосування, студенти набувають знань, які необхідні їм у подальшій професійній діяльності.

Виконуючи практичну частину, студенти набувають нові та удосконалюють набуті раніше практичні навички з аналізу якості лікарських засобів.

ПРОГРАМА САМОПІДГОТОВКИ СТУДЕНТІВ

1.   Латинські назви та синоніми, структурні формули, хімічні назви діетиламіду нікотинової кислоти, кордіаміну, нікодину, ізоніазиду, фтивазиду, флуренізиду, етакридину лактату, барбіталу, барбітал-натрію, фенобарбіталу, гексеналу, тіопентал-натрію, барбамілу, бензоналу.

2.   Методи одержання вищеназваних лікарських препаратів.

3.   Фізичні властивості досліджуваних субстанцій (опис та розчинність).

4.   Реакції ідентифікації наведених вище препаратів на основі їх хімічної структури.

5.   Сутність кето-енольної, імідо-імідольної таутомерій на прикладі барбітурової кислоти та барбітуратів.

6.   Можливі шляхи залучення специфічних домішок і методи їх виявлення: гідразиду ізонікотинової кислоти, ваніліну (фтивазид), метилового спирту (барбаміл, гексенал), етилбарбітурової кислоти (барбітал), фенілетилбарбітурової кислоти (фенобарбітал).

7.   Кількісне визначення діетиламіду нікотинової кислоти, кордіаміну, нікодину, ізоніазиду, фтивазиду, флуренізиду, етакридину лактату, барбіталу, барбітал-натрію, фенобарбіталу, гексеналу, тіопентал-натрію, барбамілу, бензоналу: хімізм процесів, умови проведення аналізу, розрахунок еквівалентної маси визначуваної речовини і масової частки діючої речовини у субстанції.

8.   Умови зберігання вищеназваних лікарських препаратів.

9.   Застосування лікарських засобів із групи шестичленних гетероциклів та їх конденсованих похідних у медичній практиці.

 

ЗРАЗКИ ТЕСТОВИХ ЗАВДАНЬ ТА СИТУАЦІЙНИХ ЗАДАЧ

1. Для ідентифікації ізоніазиду можна використати реакцію з розчином:

А.  Кислоти нітратної концентрованої

В.  Кислоти хлоридної

C.  Купрум(ІІ) сульфату при нагріванні

D.  Натрію нітриту

E.  Кислоти сульфатної

Написати рівняння реакції

2. Встановлюючи доброякісність фтивазиду, хімік ВТК фармацевтичного підприємства до підкисленого розчину субстанції додав краплю розчину натрій нітриту і використав йодкрохмальний папір. При цьому на індикаторному папері утворилась синя пляма. Яка домішка відсутня у субстанції фтивазиду?

А.  Ванілін

В.  Нікотинова кислота

C.  Ізонікотинова кислота

D.  Фенол

E.  Ізоніазид

Написати рівняння відповідної реакції.

3. У медичній практиці фтивазид застосовують як засіб:

А.  Знеболювальний

В.  Жарознижувальний

С.  Протитуберкульозний

D.  Відхаркувальний

Е.  Протиглистний

Написати структурну формулу препарату.

4. Вихідною речовиною для одержання флуренізиду є:

A.  Ізоніазид, ванілін

B.  Ізоніазид, диетиламін

C.  Ізоніазид, 9-флуоренон

D.  Ізоніазид, фенол

E.  Ізоніазид, формальдегід

Написати схему синтезу.

5. Хімічна назва етакридину основи є:

A.  2-оксопіропідинілацацефамід

B.  2-етокси-6,9-диаміноакридин

C.  N-вінілпіролідон

D.  5-нітро-8-оксихінолін

E.  о-фенілендиамін

Написати структурну формулу етакридину основи.

 

1.     Обчислити масу наважки таблеток ізоніазиду (М = 137,14 г/моль), яку необхідно взяти для аналізу, щоб на титрування було витрачено 25,6 мл 0,1 М розчину натрій тіосульфату (К_п = 0,9958). На титрування контрольного досліду витрачено 50,3 мл титранту. Об’єм мірної колби – 100 мл, об’єм аліквоти – 50 мл. Вміст ізоніазиду в таблетці становить 0,297 г, середня маса таблетки – 0,35 г.

2.     Обчислити втрату у масі при висушуванні, якщо на титрування наважки етакридину лактату (М = 341,4 г/моль) масою 0,1918 г витрачено 14,5 мл 0,1 М натрій тіосульфату (К_п = 1,0007). На титрування контрольного досліду витрачено 25,2 мл титранту. Об’єм мірної колби – 100 мл, об’єм аліквоти – 50 мл. Вміст етакридину лактату у препараті становить 99,8 %.

3.     Обчислити вміст барбіталу (М = 184,20 г/моль) в препараті у відсотках, якщо на титрування наважки масою 0,1471 г витрачено 8,0 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду (К_п = 0,9980).

4.     Який об’єм 0,1 М розчину натрій гідроксиду (К_п = 1,0000) буде витрачено на титрування наважки фенобарбіталу (М = 232,24 г/моль) масою 0,1872 г, якщо вміст фенобарбіталу у препараті становить 99,6 %.

5.   Обчислити масу фтивазиду (М = 271,28 г/моль) в грамах у таблетці, якщо на титрування наважки розтертих таблеток масою 0,1501 г витрачено 5,1 мл 0,1 М розчину кислоти перхлоратної (К_п = 0,9913). На титрування „сліпої“ проби витрачено 0,1 мл титранту. Середня маса таблетки – 0,55 г.

6.   Обчислити , якщо на титрування наважки препарату масою 0,1049 г витрачено 19,7 мл 0,1 М розчину натрій тіосульфату (К_п = 1,0000). На титрування контрольного досліду витрачено 49,7 мл титранту. Вміст ізоніазиду у препараті становить 98,1 %.

7.   Який об’єм 0,05 М розчину кислоти перхлоратної (К_п = 1,0000) буде витрачено для титрування наважки фтивазиду (М = 271,28 г/моль) масою 0,1513 г, якщо вміст фтивазиду у препараті становить 99,09 %, втрата у масі при висушуванні – 5,0 %, на титрування „сліпої” проби витрачено 0,1 мл титранту.

8.   Обчислити масу наважки таблеток фенобарбіталу (М = 232,24 г/моль), яку необхідно взяти для аналізу, щоб на титрування було витрачено 6,1 мл 0,05 М розчину аргентум нітрату (К_п = 1,0073). Вміст фенобарбіталу в таблетці становить 0,0483 г, середня маса таблетки – 0,10 г.

9.   Обчислити вміст діетиламіду нікотинової кислоти у відсотках у кордіаміні, якщо показники заломлення досліджуваного розчину і води відповідно дорівнюють 1,384 і 1,333, рефрактометричний фактор F кордіаміну дорівнює 0,002.

ПРАВИЛЬНІ ВІДПОВІДІ НА ТЕСТИ І СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ

Тести: 1. C;  2. E;  3. C;  4. C;  5. B.

 

Задачі: 1. 0,1988 г;  2. 4,51 %;  3. 99,98 %;  4. 8,00 мл;  5. 0,4927 г;  6. 0,00343 г/мл;  7. 10,60 мл;  8. 0,0738 г;  9. 25,5 %.

 

ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ

Основні:

1.     Безуглий П.О., Українець І.В., Таран С.Г. та ін. Фармацевтична хімія. – Х.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2002. – 448 с.

2.     Государственная Фармакопея СССР (Х издание). – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.

3.     Державна Фармакопея України (І видання). //Харків, РІРЕГ, 2001. – 556 с.

4.     Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Х.: Торсинг, 1997. Т. І, 560 с.; Т. ІІ, 592 с.

5.     Матеріали лекцій.

Додаткові:

1.     Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Ч. 1. Общая фармацевтическая химия; Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов. – Пятигорск, 2003. – 720 с.

2.     Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – М.: Медицина, 1976. – Т. І, 780 с.; Т. ІІ, 827 с.

3.     Туркевич М., Владзімірська О., Лесик Р. Фармацевтична хімія (стероїдні гормони, їх синтетичні замінники і гетероциклічні сполуки як лікарські засоби). – Вінниця: НОВА КНИГА, 2003. – 464 с.

 

МЕТОДИКА ВИКОНАННЯ ПРАКТИЧНОЇ РОБОТИ

Таблетки ізоніазиду 0,3

Tabulettae Isoniazidi 0,3

Склад на одну таблетку:

Ізоніазиду                                               – 0,3 г

Допоміжних речовин                    – достатня кількість

Гідразид 4-піридинкарбонової кислоти

Опис. Таблетки білого або білого із кремовим відтінком кольору.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. 0,3 г порошку розтертих таблеток поміщають у конічну колбу місткістю 100 мл, розчиняють в 15 мл води Р і фільтрують. 5 мл фільтрату вносять у пробірку і додають 4-5 крапель розчину купрум сульфату Р; утворюється блакитний осад; при струшуванні розчин також забарвлюється у блакитний колір. При нагріванні розчин і осад набувають світло-зеленого, а потім жовто-зеленого забарвлення і виділяються бульбашки газу:

В. До 1 мл фільтрату, одержаного у випробуванні А, у пробірці додають 1 мл амоніачного розчину аргентум нітрату; виникає жовтуватий осад, який при нагріванні на водяному нагрівнику темніє і на стінках пробірки утворюється „срібне дзеркало”:

С. У пробірці до декількох кристалів препарату додають декілька кристалів 2,4-динітрохлорбензолу Р, 3 мл 96 % спирту Р, доводять до кипіння і кип’ятять 1-1,5 хвилини. Після охолодження додають 2 краплі розчину натрій гідроксиду; виникає буро-червоне забарвлення, яке швидко переходить у червоно-коричневе:

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Йодометрія, зворотне титрування

Близько 0,1 г (точна наважка) порошку розтертих таблеток переносять у мірну колбу місткістю 50 мл, розчиняють у воді Р, ретельно перемішують протягом 2 хв. і доводять об’єм водою Р до мітки. Вміст колби фільтрують у конічну колбу місткістю 50 мл, відкидаючи перших 5-10 мл фільтрату. Відмірюють піпеткою 25 мл фільтрату, додають 1 г натрій гідрогенкарбонату Р, 25 мл 0,05 М розчину йоду і залишають на 30 хвилин у темному місці. Після цього додають невеликими порціями 10 мл суміші, яка складається з кислоти хлоридної Р і води Р у співвідношенні 1:2. Надлишок йоду відтитровують 0,1 М розчином натрій тіосульфату, використовуючи як індикатор 1 мл розчину крохмалю Р.

Паралельно проводять контрольний дослід.

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆

Е_m = М. м./4

1 мл 0,05 М розчину йоду відповідає 0,003428 г ізоніазиду, якого повинно бути 0,285-0,315 г, у перерахунку на середню масу однієї таблетки.

ЗБЕРІГАННЯ

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері із темного скла, у захищеному від світла місці.

B. p. д. – 0,6 г

B. д. д. – 0,9 г

ЗАСТОСУВАННЯ

Протитуберкульозний засіб.

 

Флуренізид

Flurenizidum

C₁₉H₁₃N₃O                                                                             М. м. 299,33

Флуренізид містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % N-(флуореніліден)-N–ізонікотиногідразиду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Дрібнокристалічний порошок з кристалами голчастої форми або пластинки жовтого або зелено-жовтого кольору, без запаху.

Розчинність. Легко розчинний у кислоті ацетатній Р, повільно розчинний у хлороформі Р, мало розчинний у 96 % спирті Р, практично нерозчинний у воді Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. До 0,01 г субстанції на годинниковому склі додають 0,03 мл кислоти нітратної Р; виникає оранжево-червоне забарвлення, яке зникає при додаванні 0,04 мл води Р:

В. До 0,1 г субстанції у пробірці додають 1,0 мл 96% спирту Р, 0,5 мл води Р, 0,08 мл розчину натрій гідроксиду і 0,15 мл розчину купрум сульфату Р; утворюється голубувато-зелений осад, який переходить у буро-зелений і виділяються бульбашки газу:

С. До 0,1 г препарату у пробірці додають декілька кристалів 2,4-динітрохлорбензолу Р, 3 мл 96 % спирту Р, доводять до кипіння і кип’ятять 1,5 хвилини. Після охолодження додають 0,08 мл розчину натрій гідроксиду; виникає буро-червоне забарвлення, яке швидко переходить у червонувато-брунатне:

ЗБЕРІГАННЯ

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

ЗАСТОСУВАННЯ

Протитуберкульозний, антихламідійний засіб.

 

Корвалол

Corvalolum

Склад:

Етиловий естер кислоти α-бромізовалеріанової – 20,0

Фенобарбіталу                                                  – 18,26

М’яти олії                                                                  – 1,42

Спирту етилового ректифікованого                – 580 мл

Стабілізатору                                                   – 0,2 г

Води очищеної                                                – до 1 л

 

Phenobarbitalum

Luminalum

5-етил-5-фенілбарбітурова кислота

Опис. Безбарвна прозора рідина зі специфічним ароматом.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

До 10 мл препарату у колбі місткістю 50 мл додають краплями кислоту сульфатну Р до появи стійкої опалесценції, потім додають 20 мл води Р і після охолодження потирають скляною паличкою об стінки колби до утворення сирнистого осаду. Фільтрують через складчастий фільтр, залишок на фільтрі висушують.

А. Декілька кристалів сухого залишку поміщають у пробірку і розчиняють у 3 мл метанолу Р, додають 0,1 мл розчину, що містить 100 г/л кобальт нітрату Р і 100 г/л кальцій хлориду Р, перемішують і додають при струшуванні 0,1 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р; з’являється фіолетово-синє забарвлення і утворюється осад:

В. У пробірці струшують 0,05 г сухого залишку з 1 мл розчину 10 г/л натрій гідроксиду Р протягом 1-2 хвилин, додають 0,2 мл розчину калій гідрогенкарбонату Р і калій карбонату Р, 0,1 мл розчину купрум(ІІ) сульфату Р; миттєво з’являється осад блідо-бузкового кольору, який не змінюється при стоянні:

ЗБЕРІГАННЯ

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у прохолодному, захищеному від світла місці.

ЗАСТОСУВАННЯ

Заспокійливий, судинорозширювальний, спазмолітичний засіб.

 

ВИХІДНИЙ РІВЕНЬ ЗНАНЬ ТА ВМІНЬ

Студент повинен знати:

1.     Латинські, українські назви, синоніми, структурні формули, хімічні назви лікарських препаратів із групи шестичленних гетероциклів та їх конденсованих похідних.

2.     Методи одержання, фізико-хімічні характеристики, методики ідентифікації, встановлення доброякісності і кількісного визначення даних препаратів.

3.     Умови зберігання і застосування у медичній практиці препаратів вказаної групи.

Студент повинен вміти:

1.     Пояснювати хімічні процеси, що протікають при встановленні тотожності, доброякісності і кількісного вмісту вищезгаданих препаратів.

2.     Обчислювати молярні маси еквівалентів при визначенні масової частки діючих речовин у досліджуваних препаратах різними методами.

3.     Після проведення експерименту робити висновок про відповідність якості вищезгаданих препаратів вимогам АНД.

 

Методичну вказівку склали: доц. Коробко Д.Б., доц. Яворська Л.П., ст. викл. Гнідець В.І.

 

Обговорено та затверджено на засіданні кафедри

07 червня 2012 р.   протокол № 17.