МІНЛИВІСТЬ
Мінливість – це властивість живих організмів набувати нових ознак в процесі онтогенезу під впливом факторів зовнішнього середовища.
Дарвін цілком правильно розрізняв дві форми мінливості: не спадкову і спадкову. Спадковістю називають загальну властивість всіх організмів зберігати і передавати ознаки будови і функцій від предків до нащадків. Наприклад, курчата, виведені в інкубаторі з яєць яйценосних курей, не втратять здатності до несучості.
Давно було помічено, що особи даної породи, сорту або виду під впливом певних причин змінюються в одному напрямку. Причиною служить безпосередній вплив факторів зовнішнього середовища. Ця мінливість не зачіпає спадкову основу організму, тобто його генотип. Але існує ще спадкова мінливість, пов’язана зі зміною генів, або цілих хромосом та їх ділянок. Ця властивість є спадковою і передається в ряді поколінь. Їм Дарвін надавав особливо велике значення, тому що ця форма мінливості дає матеріал для штучного та природного відбору.
На підставі численних спостережень Дарвін прийшов до висновку, що в природі відбувається відбір змін, що передаються у спадок. Так,хижаки, що полюють на рослиноїдних тварин, перш за все знищують слабких особин. У процесі такого відбору з покоління в покоління виживають ті особини, які швидше бігають, більш витривалі. Краще зберігаються і ті з них, чиє забарвлення більш відповідає фону. З іншого боку, рослиноїдні тварини впливають на відбір серед хижаків (той, хто не зловить здобич, залишається голодним). Якщо тварина будь-якого виду інтенсивно розмножуються і займає велику територію, відбір може йти в різних напрямках.
В сучасній біології розрізняють спадкову і неспадкову мінливість.
Спадкова – це здатність до зміни самого генетичного матеріалу, а неспадкова – здатність організмів реагувати на умови зовнішнього середовища, змінюватися фенотипово в межах норми реакції, заданої генотипом.
Спадкова мінливість у свою чергу поділяється на комбінативну і мутаційну.
Комбінативна (рекомбінативна) мінливість виникає при гібридизації внаслідок незалежного перекомбінування генів та хромосом. Тут відбувається перекомбінація певних генетичних угруповань без якісної і кількісної зміни генетичного матеріалу.
Мутаційна мінливість виникає раптово, в результаті взаємодії організму і середовища, без схрещування. Вона зумовлена якісною зміною генетичного матеріалу, виникненням нових варіантів дискретних одиниць генетичного матеріалу, перш за все нових алелів.
Неспадкова (модифікаційна мінливість) – це фенотипова мінливість, яка виникає в процесі індивідуального розвитку організмів і не передається нащадкам.
Мінливість забезпечує різноманітність за будовою і фізіологічними функціями організмів. Вона є результатом різних процесів. Деякі з них відбуваються в спадковому матеріалі (генотипі). Інші обмежуються фенотипом.
Кожний організм у процесі розвитку і життя зберігає притаманні виду певні властивості, які контролюються спадковістю. Вона ніби закріплює рівень розвитку, досягнутий видом під дією природного добору. Кожна ознака формується в процесі онтогенезу за дії не одного, а багатьох генів і є результатом численних і складних процесів. Так, колір волосся людини або тварин залежить від складу пігменту, кількості його у волоссі, характеру розподілу по довжині волосся та ін.
У вищих тварин і людини на розвиток тієї чи іншої ознаки впливає багато генів. За участю значних ділянок молекули ДНК синтезуються відповідні ІРНК, а останніх – відповідні ферменти. Отже у вищих форм процес розвитку ознаки характеризується цілим рядом специфічних взаємодій генів, які входять до генотипу організму. Тому залежно від генотипу при одному і тому ж гені ознака може зазнавати значних змін. Наприклад, масть гомозиготного за геном чорного забарвлення шерсті корови може бути суцільно чорною або різних відтінків, сірою, тигровою, кавовою або плямистою в різних ділянках тіла. Це залежить від інших генів і їх взаємодії між собою.
Проте генотип визначає тільки спрямування розвитку ознаки. У залежності від умов середовища характер розвитку ознаки може зазнавати змін. У вищих організмів і людини ембріональний розвиток відбувається за відносно стабільних умов, тому ознаки, які формуються до народження, не зазнають істотноговпливу зовнішнього середовища і розвиваються в основному під впливом генотипу і після народження майже не змінюються. До таких ознак слід віднести: форму вух і носа, групи крові, типи гемоглобіну та ін.
Проте відомі випадки, коли, здавалося б, стійкі ознаки зазнають змін під впливом зовнішніх факторів. Так, у горностаєвих кроликів забарвлення тулуба біле, а вуха, кінчик мордочки, хвіст і кінці лапок пігментовані. Таке забарвлення зміниться, якщо на різних ділянках тіла шерсть вибрити і утримувати тварин за різної температури.
Висока температура може гальмувати прояв певних ознак у личинок дрозофіли, викликати захворювання на екзему і запалення шкіри голови у ягнят та ін.
Всі ознаки, які формуються в постембріональному періоді, зазнають істотного впливу середовища. Це можна спостерігати в монозиготних близнюків, які перебувають в різних умовах. Незважаючи на ідентичність їх генотипу, навіть маса тіла зазнає змін.
Середовище може впливати і на прояв домінантної ознаки. Отже, ступінь домінування тієї або іншої ознаки не залишається однаковим; і залежить як від спадковості, так і впливу умов середовища. Проте існують і такі ознаки, ступінь домінування яких майже не залежить від умов середовища.
Звідси виняткового значення набуває знання критичних періодів розвитку ембріона і періодів, коли зигота чутлива до дії різних чинників і легко пошкоджується, що призводить до вад розвитку.
Фенотипова мінливість
Фенотипова (модифікаційна мінливість) – це така форма мінливості, яка не викликає змін генотипу. Одним із перших дослідників, що вивчав модифікаційну мінливість, був К. Негелі (1865).
Кожний організм розвивається за участі генотипу і під впливом зовнішнього середовища. Спадкові ознаки і властивості проявляються по-різному і залежать від умов, в яких розвиток відбувається. Спадковий матеріал при модифікаційній мінливості змін не зазнає.
Зміни ознак і властивостей організму в межах норми реакції, що виникають внаслідок різних умов існування, називаються модифікаціями.
Модифікації носять адаптивний (пристосувальний) характер і мають значення для виживання організмів, виконуючи певну роль у збереженні виду. Крім корисних (пристосувальних), зміни бувають і індиферентні.
Модифікаційна мінливість – явище масове. Вона торкається не одного, а сукупності об’єктів і тому її ще називають груповою, або визначеною.
На розвиток ознаки впливають регуляторні системи організму, в першу чергу, ендокринна система. Такі ознаки в півня, як забарвлення пір’я, величина гребеня та сережок, характер співу і тембр голосу, зумовлені дією статевого гормону тестостерону. Введення півням жіночих статевих гормонів гальмує ці ознаки. Отже, внутрішнє середовище організму має значний вплив на прояв генів у формі ознак.
Не всі ознаки однаковою мірою зазнають модифікаційної мінливості. Під впливом середовища змінюються маса і розміри тіла, розумові здібності, артеріальний тиск. Проте такі ознаки, як морфологічні, – більш стійкі і менше залежать від екзогенних чинників.
Модифікаційна мінливість характеризується такими властивостями:
1) неуспадкуванням;
2) груповим характером змін;
3) відповідністю змін щодо дії певного чинника середовища;
4) обумовленими генотипом межами змін (хоча напрямок змін однаковий, ступінь їх прояву в різних організмів неоднаковий).
Модифікаційна мінливість – це закономірне біологічне явище, яке постійно супроводжує розмноження організмів. Процес розвитку кожної ознаки або властивостей організму здійснюється на основі генотипу за різних умов середовища. Тому успадкування ознак або властивостей завжди проявляється у формі різних його модифікацій.
Модифікаційну мінливість вивчають за допомогою методів математичної статистики. Вона характеризується варіаційним рядом. Середня величина варіаційного ряду нагадує точку його рівноваги.
Статистичні закономірності модифікаційної мінливості
Варіанти прояву певної ознаки змінюються в межах норми реакції – межі модифікаційної мінливості, які визначені генотипом. Широка норма реакції веде до збільшення імовірності виживання виду при зміні умов середовища. У межах норми реакції трапляються різні прояви даної ознаки.
Класові інтервали – ділянки однакових розмірів, на які поділена норма реакції (характерні тільки для кількісних ознак).
Варіанта – середина класового інтервалу. Варіаційний ряд – розташування в порядку зростання або спадання різних станів (варіант). Варіаційний ряд неможливо побудувати за некількісною ознакою, а також за тією, що трапляється у двох варіантах. Варіаційна крива – залежність частоти зустрічальності варіант від їх значень. Варіаційна крива є графічним виразом модифікаційної мінливості; вона відображає амплітуду варіацій. Варіації виникають внаслідок пристосування організмів до мінливих умов існування. Діапазон модифікаційної мінливості буде залежати від варіабельності умов існування.
Середнє значення досліджуваної ознаки вимірюється за формулою:
,
де:
– М – середнє значення ознаки;
– V – значення варіанти;
– n – число варіант;
– р – імовірність даної варіанти.
Норма реакції
Спадкові властивості організму не можна охарактеризувати однією формою прояву. Генотип за різних умов має різний фенотип. Генотип характеризує норма реакції – діапазон адаптивної мінливості організму в середовищному градієнті. Модифікації не успадковуються, але успадковується норма реакції (межі, в яких змінюється фенотип при даному генотипі).
У людини є:
1) широка норма реакції (маса тіла, пігментація шкіри, ступінь розвитку скелетних м’язів);
2) вузька норма реакції (pH, концентрація K+, Na+, Ca2+ в крові);
3) однозначна норма реакції (групи крові за системою АВО, колір райдужної оболонки ока, волосся).
Вузька норма реакції властива таким ознакам, як розміри серця або головного мозку, тоді як кількість жиру в організмі людини зазнає змін у широких межах. У вузьких межах коливається будова квітки у рослин, проте значно змінюються розміри листків.
Для вивчення норми реакції використовують генетично однорідний матеріал, який поміщають в різні умови зовнішнього середовища. Однорідним матеріалом у людини є монозиготні близнята. Такі близнята завжди однієї статі, мають 100 % однакових генів. У дизиготних близнят 50 % генів спільних.
Близнюковий метод використовується для оцінки впливу спадковості і середовища на розвиток ознак.
Співставляють ознаку в парах монозиготних і дизиготних близнят.
Пара близнят є конкордантною, якщо дана ознака є в обох партнерів і дискордантною, якщо тільки в одного.
Співпадіння значення конкондантності в парах монозиготних і дизиготних близнят свідчить про переважання факторів зовнішнього середовища в розвитку даної ознаки.
Мультифакторіальний принцип формування фенотипу
У розвитку одних ознак визначальну роль виконує генотип, а для розвитку інших істотне значення має зовнішнє середовище. Проте немає таких ознак, які абсолютно зумовлювались б тільки спадковістю або тільки середовищем. Ознаки, прояв яких залежить від багатьох генів, більшою мірою зазнають впливу екзогенних чинників. Такі ознаки є мультифакторіальними — за цих умов формування фенотипу відбувається шляхом взаємодії спадковості і середовища, генетичних і негенетичних чинників. У людини такими ознаками є зріст, розумові здібності, артеріальний тиск, поведінкові реакції та ін. Дія будь-якого гена залежить від інших генів та від факторів довкілля. Принцип взаємодії спадковості і середовища лежить в основі розвитку хвороб зі спадковою схильністю, або мультифакторіальних хвороб. Це велика, клінічно різноманітна група патологічних проявів, але зі схожими генетичними закономірностями розвитку. Сюди приналежать уроджені вади розвитку, серцево-судинні, психічні, злоякісні та інші хвороби.
На відміну від моногенних ознак (хвороб), мультифакторіальному успадкуванню властива кількісна й якісна неоднорідність.
Аналіз такого розподілу показує, що імовірність захворювання серед родичів, яким властива генетична схильність, набагато вища, ніж у загальній популяції. Тобто пенетрантність також буде більшою. Якщо у всіх осіб даного генотипу з’являється очікуваний фенотип, то це вказує на повну пенетрантність. Неповна пенетрантність з’являється у випадку багатьох домінантних апелів і у випадку гомозиготності за рецесивними алелями. Функція пенетрантності виражає імовірність хвороби для кожного генотипу і залежить від таких чинників, як стать, вік, вплив навколишньго середовища й ефекту дії інших генів. Наприклад, ризик захворіти на рак грудної залози у віці 40, 55 і 80 років становить 37, 66 і 8 5 % відповідно.
Сумарна дія генетичн их і середовищних чинників зумовлює явище експрс сивності – ступеня прояву ознаки або хвороби. У і ашому випадку – це крайні варіанти норми, субклінічні і типові форми хвороби.
Вирішальним критерієм захворювання є кількісне відхилення у функціях або ознаках, яким властивий широкий розмах мінливості серед населення.
Явище взаємодії генів на рівні фенотипу вивчає новий напрямок генетики, який отримав назву функціональна геноміка або протеоміка.
Фенокопії
При проведенні медико-генетичного консультування слід пам’ятати про можливість виникнення фенокопій – тобто прояву фенотипу, схожого за ха-рактерними проявами мутантного гена, викликаного чинниками зовнішнього середовища.
Фенотипно однорідні аномалії можуть бути наслідком спадкових або середовищних факторів, які діють на ембріон. Так, уроджене помутніння кришталика може бути спадковим рецесивним захворюванням, результатом інфекції (корової краснухи) або впливом іонізуючого випромінювання в ранній період вагітності.
Вживання вагітною синтетичних гормонів, яким властивий маскулінізуючий ефект, може спричинити явище вірилізації плоду жіночої статі (надмірне оволосіння), яке нагадує адреногенітальний синдром.
Деякі ліки (талідомід) хімічної природи, які призначалися хворим вагітним, схильні до провокування вад розвитку (атрезія слухового ходу, аплазія променевої кістки, вади розвитку нирок, атрезія дванадцятипалої кишки, вади серця та ін.), які нагадують фенокопії домінантного синдрому Холта – Орама і рецесивної панмієлопатії Фанконі.
Хімічні речовини (етанол) порушують генетичні механізми формування систем органів, кінцівок, голови і мозку на пізніх стадіях ембріонального розвитку, спричиняють появу фенокопій, схожих на патологію спадкового генезу.
Все це докази взаємодії генетичних і негенетичних чинників у виникненні виродливостей та вад розвитку, зокрема фенокопій.
Генотипна мінливість, її форми
Генотипна мінливість – основа різноманітності живих організмів і головна умова їх здатності до еволюційного розвитку. Механізми генотипної мінливості різноманітні, внаслідок чого розрізняють дві її основні форми: комбінативну і мутаційну.
Комбінативна мінливість – найважливіше джерело безмежно великого спадкового розмаїття, яке спостерігається в живих організмів. В основі комбінативної мінливості є статеве розмноження. Генотип нащадків являє собою поєднання генів, які були властиві батькам. Число генів у кожного організму дуже велике. При статевому розмноженні комбінації генів призводять до формуваня нового унікального генотипу і фенотипу. Комбінативна мінливість широко розповсюджена у природі. Навіть у мікроорганізмів, які розмножуються нестатевим шляхом, виникли своєрідні механізми (трансформація і трансдукція), що призводять до появи комбінативної мінливості. Все це вказує на велике значення комбінативної мінливості для еволюції та видоутворення.
Не менше значення в еволюції має і мутаційна мінливість. Саме мутаціями зумовлений поліморфізм людських популяцій: різна пігментація шкіри, волосся, колір очей, форма носа, вух, підборіддя тощо. З мутаційною мінливістю пов’язаний процес утворення нових видів, сортів і порід.
Існує три механізми комбінативної мінливості. Два з них пов’язані з мейозом. Завдяки обміну генетичним матеріалом між гомологічними хромосомами при кросинговері в профазі мейозу алельний склад хромосом статевих клітин нащадків зазнає змін порівняно з гаметами батьків. Хромосоми, успадковані від обох батьків, у метафазі мейозу, комбінуються в різних поєднаннях. Третій механізм комбінативної мінливості пов’язаний із заплідненням. Внаслідок випадкового підбору гамет, які беруть участь у заплідненні, створюються різноманітні поєднання хромосом з різним набором генів, а відповідно, й алельного складу зигот.
Явище комбінативної мінливості пояснює причину поєднання в дітей і онуків ознак родичів по батьківській або материнській лінії.
З врахуванням міграційних процесів серед людей зростає кількість шлюбів між нареченими, які походять з віддалених регіонів. Чим більша відстань, тим більша ймовірність того, що гамети будуть відрізнятися за набором генів. Комбінативна мінливість сприяє більшій пристосованості до мінливих умов середовища, підвищує виживання виду.
Системи шлюбів обумовлюють комбінативну мінливістьу людини.
1. Рандомізований шлюб (панміксія) – не вибірковий шлюб.
2. Аутбридінг (неспоріднений шлюб) – шлюб між особинами, що не знаходяться в родинних зв’язках .
3. Інбридінг – між особинами, що є родичами:
· інцестний шлюб – між людьми I ступеня родинності;
· родинні (кровноспоріднені) шлюби – між людьми II, III ступенів родинності.
4. Асортативні шлюби – це вибіркові шлюби:
· позитивні – шлюби між особинами з однаковими фенотипами за певною ознакою;
· негативні – шлюби між особинами з різними фенотипами за певною ознакою.
В родинних шлюбах серед нащадків збільшується кількість гомозигот, в тому числі рецесивних. Зростає частота спадкових захворювань, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.
При аутбридінгу (неспоріднених шлюбах) – зростає рівень гетерозиготності, що часто приводить до підвищення життєздатності.
Мутаційна мінливість
Термін “мутація” (від лат. слова mutare – змінюватися) був уведений Гуго де Фрізом (1901) для характеристики випадкових генетичних змін у Oenotera lamarkiana.
Розрізняють спонтанний і індукований мутаційні процеси. Індукований мутаційний процес – це процес виникнення спадкових змін під впливом направленої дії факторів зовнішнього і внутрішнього середовища. Виникнення мутацій без встановлених причин прийнято називати спонтанним мутаційним процесом.
Мутаційна мінливість зумовлена впливом на організм як чинників зовнішнього середовища, так і його фізіологічним станом. Частота виникнення мутацій залежить від:
1) генотипу організму;
2) фази онтогенезу;
3) статі;
4) стадії гаметогенезу;
5) мітотичного і мейотичного циклів хромосом;
6) хімічної будови окремих ділянок хромосом та ін.
Властивості мутацій:
1. Мутації виникають раптово, стрибкоподібно.
2. Мутації успадковуються, тобто передаються від покоління до покоління.
3. Мутації ненаправлені – зазнавати мутації може будь-який локус, викликаючи зміни як незначних, так і життєво важливих ознак.
4. Одні і ті ж мутації можуть виникати повторно.
5. За проявом мутації можуть бути корисними і шкідливими, домінантними і рецесивними.
Мутації – зміни генетичного матеріалу, що раптово з’являються і передаються з покоління у покоління. На відміну від модифікацій мутації не створюють безперервного ряду змін, а носять неспрямований характер. Зміни ознаки в результаті мутацій випадкові і непередбачувані.
Це такі зміни організму, які визначаються генотипом і зберігаються в ряді поколінь. Іноді це великі, добре помітні зміни, наприклад, короткопалість у людини, відсутність пігменту (альбінізм), зрослі пальці та ін. Переважно це дрібні, ледь помітні відхилення від норми (стигми).
Класифікація мутацій
I. За проявами у фенотипі розрізняють:
– морфологічні (зміни в будові);
– фізіологічні (зміни в процесі життєдіяльності);
– біохімічні (зміни в хімічному складі).
II. За місцем виникнення:
– соматичні (у клітинах тіла);
– генеративні (у статевих клітинах).
III. За значенням для організму:
– умовно корисні;
– нейтральні;
– шкідливі (летальні та напівлетальні).
IV. За проявом у генотипі:
– домінантні;
– рецесивні (більшість).
V. За локалізацією в клітині:
– ядерні;
– цитоплазматичні.
VI. За способом виникнення:
– спонтанні (мимовільні);
– індуковані.
VII. За змінами у генотипі:
· генні (випадання кодону, зайвий кодон, випадання нуклеотиду, перестановка нуклеотиду, перестановка кодону);
· хромосомні (делеції – нестача частини хромосоми, дуплікації – подвоєння ділянки хромосоми, інверсії – перестановка частини хромосоми, транслокації – перенесення частини хромосоми на іншу хромосому);
· геномні (поліплоїдія – кратне збільшення галоїдного набору хромосом, гаплоїдія – зменшення кількості хромосом удвічі, анеуплоїдія – нестача однієї хромосоми або наявність зайвої).
Спонтанні мутації виникають без видимих причин. Індуковані мутації викликаються мутагенними факторами.
Мутації можна об’єднати в групи – класифікувати за характером прояву, за місцем або рівнем їх виникнення.
Мутації за характером прояву. Такі мутації бувають домінантними і рецесивними. Більшість із них рецесивні і не проявляються у гетерозигот. Як правило, мутації шкідливі, бо порушують чітко збалансовану систему біохімічних перетворень. Домінантні мутації проявляються зразу в гомо- і гетерозиготного організму, здебільшого такі особини нежиттєздатні і гинуть на ранніх стадіях онтогенезу.
Мутації часто знижують життєстійкість або плодючість. Мутації, які різко знижують життєздатність, частково або повністю зупиняють розвиток, називаються напівлетальними, а несумісні з життям – летальними. У людини до таких мутацій належить рецесивний ген гемофілії.
Мутації за місцем виникнення. Мутація, яка виникла в статевих клітинах, не впливає на ознаки цього організму, а виявиться тільки в наступному поколінні. Такі мутації називаються генеративними. Якщо мутації виникають у соматичних клітинах, то вони з’являються безпосередньо в особини і не передаються нащадкам при статевому розмноженні. Такі мутації називаються соматичними.
Мутації за розташуванням у хромосомах.
1. Зміни, зумовлені заміною одного або декількох нуклеотидів у межах одного гена, називають генними або точковими мутаціями. Вони викликають зміни як у будові білків, так і функційної активності білкової молекули.
2. Зміни структури хромосом називають хромосомними мутаціями. Такі мутації можуть виникнути в результаті втрати частини хромосоми. Якщо зміна торкається життєво важливих ділянок гена, то така мутація призведе до смерті. Так, втрата невеличкої ділянки 21-ї хромосоми у людини викликає тяжке захворювання крові – гострий лейкоз. В інших випадках відірвана ділянка хромосоми може приєднатися до негомологічної хромосоми, що призведе до нової комбінації генів і зміни їх взаємодії.
3. Зміна каріотипу кратна або некратна гаплоїдному числу хромосом. Внаслідок порушення розходження пари гомологічних хромосом під час мейозу в одній із утворених гамет міститься на одну хромосому менше, а в іншій – на одну хромосому більше, ніж за нормального гаплоїдного набору. Злиття такої аномальної гамети з нормальною гаплоїдною гаметою при заплідненні призводить до утворення зиготи з меншою або більшою кількістю хромосом у порівнянні з диплоїдним набором, характерним для цього виду.
Соматичні і генеративні мутації
Соматичними називають клітини, які складають тіло (сому) багатоклітинних організмів і не беруть участі в статевому розмноженні.
Соматичні і статеві клітини мають спільне походження, оскільки утворюються з генетично однакових ембріональних клітин, які містять всю генетичну інформацію, необхідну для утворення клітин різних типів під час розвитку організму.
Мутаційна мінливість відбувається на різних стадіях онтогенезу людини й у всіх його клітинах.
Як індуковані, так і спонтанні мутації можуть виникати як у соматичних, так і в статевих клітинах.
Мутації, що виникають у соматичних тканинах, отримали назву соматичних мутацій. Соматичні клітини складають популяцію, утворену при безстатевому розмноженні (поділ клітин). Соматичні мутації зумовлюють генотипову різноманітність тканин, часто не передаються по спадковості й обмежені тим індивідуумом, в якому вони виникли. Соматичні мутації виникають у диплоїдних клітинах, тому проявляються тільки за домінантними або за рецесивними генами, але в гомозиготному стані.
Чим раніше в житті людини виникла мутація, тим більша кількість соматичних клітин відхиляється від норми. І навпаки, чим пізніше в процесі розвитку організм зазнає мутаційного впливу, тим менша та ділянка тканини, яка утворюється із мутаційної клітини. Наприклад, деякі особливості забарвлення райдужної оболонки ока: білий або карий сегменти на блакитній райдужці зумовлені соматичною мутацією. Вважають, що наслідком соматичних мутацій є ракове переродження. Злоякісний ріст викликається канцерогенами, серед яких найбільш ефективні проникаюча радіація й активні хімічні сполуки (речовини).
І хоча соматичні мутації не успадковуються, вони знижують репродуктивні можливості організму, в якому виникли.
Мутації, що виникають у гаметах або в клітинах, з яких вони утворюються, отримали назву генеративних або гермінальних мутацій. Чим раніше в статевих клітинах виникає мутація, тим більшою буде частка статевих клітин, які нестимуть нову мутацію. Верхня межа частки клітин, які будуть містити індуковану або спонтанну мутацію, становить 50 відсотків.
Існує думка, що найбільша кількість мутацій у статевих клітинах виникає в овоцитах. Оскільки сперматогонії зазнають постійного поділу, то серед них може відбуватися відбір проти мутацій, які зумовлюють шкідливий ефект і частота мутацій знижується до часу статевої зрілості. Жінка, навпаки, народжується майже з усіма мутантними змінами, у лінії статевих клітин немає паралельного мітотичного відбору. Овоцити не тільки не зазнають мітозу, вони залишаються малоактивними впродовж десятиліть, доки не стануть яйцеклітинами. За цей період овоцити старіють, стають непропорційно чутливими до спонтанного мутування.
На статеві клітини найбільший вплив спричиняють цезій-137, стронцій-90 і вуглець-14.
Генеративні мутації при статевому розмноженні передаються наступними поколінням. Домінантні мутації з’являються вже в першому поколінні, а рецесивні – тільки в другому і наступних поколіннях, з переходом у гомозиготний стан.
Мутагенез і репарація ДНК
Зберігання і передавання спадкової інформації в клітині здійснюється ДНК, якій властива виняткова стабільність. Це явище зумовлено не метаболічною інертністю ДНК, а існуванням особливих систем, які підтримують цілісність генетичних структур. Проте ДНК-тропні чинники – УФ та іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени, канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр пошкоджень.
У 1965 році Ханавальт і Хейнс (Hanawalt, Haynes, 1965) висловили припущення, що система репарації відновлює пошкоджену структуру молекули ДНК, ліквідує природно виникаючі дефекти, які можуть призводити до спонтанних мутацій. Отже, у клітинах існує система репарації (від лат. reparatio – відновлення), яка підтримує стабільність генетичного матеріалу. І звідси мутації, викликані в еукаріот опроміненням і деякими хімічними мутагенами, виникають як насідок помилок репарації. Репарація ДНК – важливий фактор природної стійкості клітини до дії випромінювання і хімічних ДНК-тропних агентів. Вона здійснюється спеціальними ферментами клітини.
Існує декілька різновидів репарації. Ферментативна фоторепарація (фотореактивація). Виникає коли під дією УФ-опромінення між двома піримідиновими основами одної нитки ДНК (переважно Т-Т) утворюються хімічні зв’язки (виникають димери), які перешкоджають зчитуванню інформації. Ці додаткові зв’язки розщеплює фермент (дезоксипіримідин фотолізу), який активується світлом.
Темнова, або ексцизійна (вирізаюча) репарація відбувається в декілька етапів. Один із ферментів (ендонуклеаза) “впізнає” пошкоджену ділянку нитки ДНК, інший – екзонуклеаза, – “вирізає” пошкоджену ділянку, третій – ДНК-полімераза – сприяє синтезу фрагмента ДНК за типом комплементарності, четвертий – лігаза – “зшиває” кінці синтезованої ділянки з основною ниткою ДНК.
За часом виникнення розрізняють дореплікативну репарацію (відновлення до подвоєння), постреплікативну (відновлення після подвоєння) і реплікативну репарацію (відновлення в процесі реплікації).
У людини вивчення рідкісних спадкових захворювань, наприклад, пігментної ксеродерми, недокрів’я Фанконі, атаксії-телеангіектазії та ін., набуває виняткового значення для розуміння молекулярних механізмів і загальнобіологічної ролі репарації ДНК.
Вивчення механізмів репарації ДНК істотно змінило уяву про мутагенез. Доведено, що як спонтанний, так й індукований мутагенез знаходяться під контролем репараційних систем генетичної стабільності клітини.
ДНК-пошкоджуючі агенти – УФ-світло, іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени і канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр змін: одно- і двониткові розриви, заміну азотистих основ, порушення поєднання основ та ін.
Репарація ДНК тісно пов’язана з основними матричними процесами – реплікацією і рекомбінацією. Репарація ДНК визначає природний рівень стійкості (резистентності) клітин до дії фізичних і хімічних ДНК-тропних чинників.
Мутаційне порушення репарації ДНК знижує виживання або життєздатність.
Процес репарації направлений як на видалення, так і на відновлення індукованих пошкоджень. У контактній клітині за умов нормальної життєдіяльності утворюються різні відхилення: однониткові розриви ДНК, апуринові й апіримідинові ділянки, неспарені й помилково спарені основи. Їх накопичення, якби не було відповідних механізмів репарації, призвело би до порушень генома. Отже, репарація цих пошкоджень – важливий фактор підтримання генетичної стабільності у фізіологічно нормальній клітині.
Таким чином, репарація ДНК – фундаментальний матричний процес, який забезпечує стабільність генетичних структур у нормальній клітині і стабілізації ДНК при її пошкодженні випроміненням, хімічними мутагенами і канцерогенами, ДНК-тропними агентами.
Мутагени
Кожна з мутацій викликається якоюсь причиною. У більшості випадків ці причини невідомі. Мутації, зумовлені зміною в навколишньому середовищі, називаються спонтанними.
Людина зазнавала і зазнає тиску мутацій, які виникають під впливом тих або інших чинників.
Чинники, які здатні проникати в соматичні або зародкові клітини живих організмів і викликати мутації, отримали назву мутагени.
Мутагени поділяються на фізичні, хімічні і біологічні:
– фізичні мутагенні фактори: зміна температури навколишнього середовища, космічне випромінювання, радіоактивне, рентгенівське та ультрафіолетове випромінювання;
– хімічні мутагенні фактори: пестициди, нітрати, епоксиди, колхіцин, азотиста кислота, етиленаміди, солі свинцю тощо;
– біологічні мутагенні фактори – віруси (бактеріофаги), що вно¬сять новий генетичний матеріал до геному бактеріальної клітини в процесі трансдукції; онкогенні віруси призводять до злоякісного переродження клітини.
Для того, щоб агент був мутагеном, він має мати певні властивості: легко проникати в клітини організму, зберігати її життєстійкість, досягати ядра клітини і впливати на хімічну структуру хромосом та процеси, які відбуваються в них.
До найбільш активних мутагенів відноситься іонізуюче випромінення та ультрафіолетові промені. Існують також і сильні хімічні мутагени.
Вони можуть бути хімічної і фізичної природи. Близько 90% мутагенів є канцерогенами (здатні викликати злоякісні пухлини).
Найбільш повно вивченим з фізичних мутагенів є радіація.
Широке застосування іонізуючого випромінювання в різних галузях науки і техніки, сільського господарства і медицині викликає опромінення значних верств населення. Особливу небезпеку становить нерегульоване підвищення природного фону радіації на Землі, яка зумовлює зростання рівня мутацій у всього населення земної кулі, що призводить до генетичного накопичення шкідливих мутацій (генетичний тягар).
За сучасною оцінкою у світі хімічною промисловістю і хімічними лабораторіями синтезовано близько 4 млн. різних хімічних сполук, використовується понад 500000 різних хімічних речовин і близько 10000 щорічно синтезується в кількості від 0,5 до 1,0 млн. кг. У щодобовому застосуванні знаходиться 65000 різноманітних хімічних сполук. Зазначимо, що 6000 сполук характеризуються мутагенною активністю.
Хімічні чинники (інгібітори й аналоги азотистих основ, алкіли та ін.) здатні викликати генні, хромосомні і геномні мутації.
Біологічні чинники (віруси, бактерії, найпростіші) спроможні викликати прямі й обернені, соматичні й генеративні, великі й малі мутації.
Всі види випромінювання мають високу енергію і, потрапляючи в тканини організму, зумовлюють утворення пар іонів. Їх ще називають іонізуючим випромінюванням.
Ультрафіолетові промені відносяться до електромагнітних коливань, але іонізації вони не викликають, їх дія на організм пов’язана з утворенням у тканинах збуджених молекул і атомів. Залежно від довжини хвилі УФ-промені мають різну мутагенну активність. Вона найбільша при довжині хвилі 260 нм, оскільки ДНК поглинає якраз цю частину спектра УФ. Більш короткі і більш довгі промені менш активні, проникна активність їх низька.
Основна роль у дії УФ-випромінювання на клітини належить, хімічним змінам у ДНК: піримідинові основи (головним чином тимін) при поглинанні квантів УФ-випромінювання утворюють димери, що перешкоджають нормальному подвоєнню ДНК при підготовці клітини до поділу. Це може призводити до загибелі клітин або мутацій.
Спадкове захворювання – пігментна ксеродерма обумовлено мутаціями генів, контролюючих темнову репарацію ДНК. В основі захворювання лежить генетично обумовлена недостатність ферментів УФ-ендонуклеази і полімерази-1, які відповідають за відновлення ДНК після її пошкодження УФ-променями. У зв’язку з цим у хворих після перебування в умовах підвищеної сонячної радіації розвиваються ураження шкіри та очей. У 75% випадків початок захворювання припадає на перші 6-12 місяців життя. Хвороба проявляється навесні або влітку, як тільки дитина потрапляє під інтенсивний вплив сонячних променів. В окремих випадках початкові прояви пігментної ксеродерми спостерігаються у пацієнтів віком 14-35 років і навіть на 65-му році життя.У перебігу захворювання виділяють 5 послідовних стадій: 1) ерітематозну; 2) гіперпігментації; 3) атрофічну; 4) гіперкератичну; 5) стадію злоякісних пухлин.
Частота: 1 випадок на 250 тис.чоловік, найвища захворюваність відзначається середовища населення країн Середнього Сходу та Середземноморського узбережжя Африки.
Власний мутагенний ефект екстремальних температур не доведений. Однак дуже низькі або дуже високі температури порушують розподіл клітини (виникають геномні мутації). Екстремальні температури посилюють дію інших мутагенів, оскільки знижують ферментативну активність репараційних систем.
Для отримання мутацій широкого застосування набули гамма-промені, промені Рентгена і нейтрони. Ці види іонізуючого випромінювання мають винятково високу проникність.
Дія радіації на живу істоту визначається дозою випромінювання і дозою енергії, поглинутої тканинами організму. Доза випромінювання вимірюється в рентгенах, а доза поглинутої енергії – у радах.
Іонізуюче випромінювання викликає переважно хромосомні перебудови, які супроводжуються різкими змінами структури і функції організмів. Більшість їх шкідлива.
Хімічних мутагенів надзвичайно багато. Вони можуть впливати на спадковість різних експериментальних об’єктів: фагів, мікроорганізмів, рослин, комах, ссавців. Мутагенну активність проявляють чотири умовних групи хімічних факторів зовнішнього середовища: пестициди, промислові отрути, харчові домішки, ліки.
Серед хімічних мутагенів до найбільш сильних відносять: етиленамін, діетилсульфат, диметилсульфат, нітрозоетилсечовину, нітрозометил-сечовину, пероксид водню, іприт та ін. Їх ще називають супермутагенами, оскільки викликають один і той же тип мутацій. Другу групу складають речовини, які близькі за будовою із азотистими основами нуклеїнових кислот і діють на них: 5-бромурацил, 5-фтор-діоксіуредин, 5-бромоксіурацил та ін. До третьої групи відносять акридини та їх похідні (акридиновий жовтий, етидій броміду, профлавін акридинового смарагдового та ін.). Вони здатні змішувати окремі основи ДНК або викликати мутації типу делецій (випадіння ділянки ДНК). У четверту групу входять азотиста кислота, формальдегід, гідроксиламін та ін.
Алкоголь – хімічний мутаген, який викликає переважно генеративні мутації (алкогольний синдром плода). Кожний із хімічних мутагенів може викликати як хромосомні розриви, так і генні мутації. Але на відміну від фізичних мутагенів переважно індукують генні мутації, їх дія більш тривала, мутації з’являються не зразу, а через певний час. Хімічні мутагени викликають переважно точкові (генні) мутації, які впливають на фізіологічні та кількісні ознаки.
Характер спадкових змін, викликаних дією хімічних чинників, залежить від дози мутагену. Невеликі концентрації хімічної речовини – мутагену викликають здебільшого дрібні мутації, які торкаються переважно кількісних ознак; із збільшенням дози зростає ефект мутацій, зумовлений перебудовою хромосом.
Хімічні мутагени здатні впливати на спадкову основу як прямо, так і опосередковано. До хімічних мутагенів можна віднести і деякі лікарські речовини. Лікарські препарати, як хімічні речовини різної структури, є чужорідними для організму людини. Звідси виникає проблема їх мутагенності. Нові і давно відомі лікарські речовини здатні викликати мутації генів у рослин, мікроорганізмів, комах, а також у культурі клітин ссавців і людини. Деякі з лікарських препаратів за величиною мутагенного потенціалу не поступаються іонізуючій радіації. Так, наприклад, всі цитостатичні й антимітотичні препарати, які використовуються для лікування злоякісних пухлин, здатні індукувати генні мутації. Хромосомні аномалії й інші біологічні ефекти, характерні для іонізуючого випромінювання. Лікарські препарати можуть викликати широкий спектр мутацій – від точкових до пошкодження всього хромосомного набору. У наш час всі лікарські речовини випробовують на мутагенну активність.
Антимутагенез
Антимутагенез (antimutagenesis)— феномен зниження частоти спонтанних або індукованих мутацій. Оскільки мутагенез — процес виникнення, формування і реалізації спадкових пошкоджень (мутацій), то антимутагенез — це процес запобігання закріпленню (становлення) мутації, тобто повернення первинно пошкодженої хромосоми або гена у вихідний стан.
Вперше термін “антимутагенез” ввели А. Novick, L. Szilard (1952), описуючи зниження спонтанного рівня мутацій. Розрізняють дисмутагени — речовини, що зв’язують мутагени до початку їхньої біологічної дії в організмі або до їхнього потрапляння в організм, і біоантимутагени — речовини, які можуть відновлювати ДНК після пошкоджень.
Природній антимутагенез:
1) парна кількість хромосом в диплоїдному наборі (в гетерозиготи рецесивні гени не проявляються);
2) повтори деяких генів, що кодують рРНК, тРНК, гістонові білки хроматину;
3) триплетність генетичного коду;
4) виродженість генетичного коду; заміна другого нуклеотида в кодоні викликає 100 % мутацій; заміна третього нуклеотида в кодоні викликає 36 % мутацій);
5) репарація первинної структури ДНК.
Штучний антимутагенез – застосування речовин та фізичних факторів, які знижують частоту мутацій:
1) вітамінів (С, Е, А, Р, В9);
2) амінокислот (метіоніну, глутамінової кислоти);
3) серотоніну, резерпіну;
4) рослинних препаратів (китайського лимонника, жень-шеню, родіоли);
5) фізичних факторів (денне світло).
У нормі антимутагенна система організму забезпечує генетичний гомеостаз, зберігаючи спонтанний рівень мутацій на визначеному відносно безпечному рівні. Найважливішими природними антимутагенами є вітаміни А, В, Е, а також ряд ферментів. У сучасних умовах антимутагени розглядають також як чинники, що поліпшують якість життя і знижують ризик захворювань, в етіології і патогенезі яких основну роль відіграє мутаційний компонент.
