МОДУЛЬ 1 ЗАГАЛЬНА ПАТОЛОГІЯ

ГАРЯЧКА

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ПУХЛИН

 

ГАРЯЧКА

 

Гарячка, яка виникла та закріпилася природним відбором в еволюції вищих теплокровних тварин як реакція на інфекційні агенти, є пристосувальною реакцією, котра підвищує природну резистентність організму, хоча за певних умов вона може завдати шкоди хворому. Щодо здатності до фізіологічної регуляції теплового балансу тварини подідяються на дві групи – пойкілотермні і гомойотермні. Пойкілотермні приймають температуру зовнішнього середовища. Гомойотермні тварини і людина відрізняються тим, що можуть підтримувати постійну нормальну температуру тіла в умовах змінної зовнішньої температури.

Питання про нормальну температуру тіла не таке просте, як здається на перший погляд. Органи людини щодо цього також поділяються на дві групи – одні з них мають постійну високу температуру, інші – мінливу і нижчу температуру.

Можна уявити, що наш організм складається з двох частин – гомойотермної і пойкілотермної. До першої частини належать внутрішні органи. Найвищу температуру має печінка, далі йде кров в аорті, органи грудної і черевної порожнин, головний і спинний мозок. Ці органи, які розташовані в глибоких частинах тіла і мають постійну температуру, називають серцевиною, або ядром. Органи і тканини, що розташовані на периферії, передусім скелетні м’язи, мають нижчу температуру, до того ж вона легко змінюється у відповідь на зовнішні впливи. Ці органи називають оболонкою.

 Умовна середня температура, виміряна під пахвою, складає 37 ⁰С. Підвищення температури тіла – дуже частий симптом багатьох захворювань. Розрізняють два види підвищення температури – гарячку і гіпертермію

Гарячка – це типовий патологічний процес, який характеризується зміною терморегуляції і підвищеням температури тіла, незалежно від температури навколишнього середовища. В еволюції гарячка виникла як реакція організму на інфекцію і тому, крім підвищення температури тіла, при цьому процесі спостерігаються й інші явища, характерні для інфекційної патології. Інтоксикація і самоперегрівання створюють складну картину, у якій явища ушкодження сполучаються з захисними реакціями.

Слід відрізняти гарячку від гіпертермії. Остання розвивається внаслідок зовнішнього або внутрішнього розігрівання організму. При гарячці центр терморегуляції перебудовується таким чином, що це дозволяє активно піднести температуру тіла на вищий рівень. При гіпертермії температура тіла підвищується всупереч спробам центру терморегуляції утримати її на нормальному рівні.

У нормі терморегуляція здійснюється рефлекторно. На периферії (шкіра, внутрішні органи) є холодові і теплові рецептори, що сприймають температурні коливання зовнішнього і внутрішнього середовища і з яких надходить інформація в центр теплорегуляції, розташований у гіпоталамусі. Нейрони, що тут знаходяться, володіють і безпосередньою чутливістю як до тепла, так і до холоду.

Інтеграція температурних сигналів і температури самого гіпоталамуса формує ефекторні імпульси, що проходять переважно по симпатичних нервах і визначають стан обміну речовин, інтенсивність периферичного кровообігу, тремтіння, задишку. Лихоманка починається зі зміни цього рефлекторного механізму і встановлення температури на іншому, більш високому, рівні.

 

Етіологія гарячки

За походженням розрізняють інфекційні і неінфекційні гарячки. У процесі еволюції гарячка виробилася насамперед як відповідь на проникнення в організм мікроорганізмів і їхніх токсинів. У той же час відомо, що вона може виникнути і потраплянні в організм речовин, що не мають відношення до інфекції. До неінфекційної гарячки належать гарячкові реакції, які виникають при асептичному запаленні, зумовленому механічним, хімічним або фізичним локальним пошкодженням тканин, а також при некрозі тканин на основі порушення кровообігу (наприклад, інфаркт міокарда). Розвиток гарячки в цих випадках визначається еміграцією в місце запалення лейкоцитів, які активізуються і починають виробляти лейкоцитарні пірогени.

Установлено, що в синтезі лейкоцитарних пірогенів беруть участь нейтрофільні гранулоцити, а також макрофагоцити, як рухомі, так і фіксовані в тканинах (легеневі макрофагоцити, мононуклеари селезінки та лімфатичних вузлів, макрофагоцити перитоніального ексудату). В лімфоцитах пірогени не утворюються.

Синтез лейкоцитарних пірогенів закодований в геномі лейкоцитів і починається з того моменту, коли первинні пірогени потрапляють в макро- і мікрофагоцити та починають активізувати в них метаболічні процеси, в тому числі й синтез пірогенів, а також виділення їх у внутрішнє середовище.

Процес утворення лейкоцитарних пірогенів може бути індукований також іншими речовинами, в тому числі й гормонами (підвищення температури тіла у жінок у період нормального менструального циклу). Гарячка при алергічному (стерильному) запаленні пояснюється тим, що коли залучаються лейкоцити в імунну відповідь, відбувається депресія генів, кодуючих вироблення пірогенних речовин. Комплекси антиген — антитіла стимулюють вироблення лейкоцитарних пірогенів. При інфекційних захворюваннях сенсибілізація призводить до більш вираженої гарячки при повторному контакті зі збудником.

Пірогенними речовинами називаються такі речовини, що, потрапляючи в організм ззовні або утворившись усередині нього, викликають гарячку. По походженню пірогенні речовини розділяються на екзогенні (бактеріальні, небактеріальні) і ендогенні (лейкоцитарні), а по механізму дії ‑ на первинні і вторинні.

Первинні пірогени, проникаючи в організм, ще не викликають гарячки, а тільки ініціюють цей процес, спонукуючи власні клітини до вироблення спеціальних білкових речовин (вторинні пірогени), що у свою чергу впливають на механізми терморегуляції і приводять до гарячки.

Еволюційно гарячка з’явилася як реакція на проникнення в організм мікробів і їх токсинів, тому вона характерна для інфекційної патології. Мікроорганізми містять у собі пірогенні речовини (зовнішні, екзогенні пірогени). Вони є складовою частиною мікробних токсинів. Найбільше вивчені в цьому плані ендотоксини грамнегативних бактерій. Вони складаються з трьох фракцій – ліпідної, полісахаридної і білкової. Пірогенні властивості має ліпідна фракція (ліпоїд А). Із грамнегативних бактерій вдалося виділити високоочищені пірогени і створити препарати для клінічного застосування – пірогенал, пірексаль, піромен. Діючою речовиною у них є ліпоїд А.

Інтерес до ендотоксину різко зріс, коли було відзначено, що під його впливом у тварин і в людини полегшується перебіг ряду захворювань, у тому числі пухлин, сифілісу мозку й ін. У зв’язку з цим бактеріальні пірогени стали застосовувати в клініці. Труднощі, однак, полягали в тім, що такі пірогени разом з лихоманкою викликали і явища інтоксикації у виді геморагічного шоку, тромбозу, уражень шкіри по типу феномена Швартцмана і т.д. У зв’язку з цим відпрацьовувалася така технологія одержання пірогену, щоб його позитивна дія (пірогенна, лікувальна) зберігалася, а токсична в той же час усувалася.

Вихідним матеріалом для одержання пірогенів як лікарських засобів послужили грамнегативні бактерії. Вітчизняний препарат пірогенал отриманий з Pseudomonas aerugenosa, швейцарський пірексаль був виділений з Salmonella abortus equi. Для того щоб викликати лихоманку в людини, треба ввести близько 1 мкг пірогенала на 1 кг маси тіла. Температура підвищується через 40 ‑ 90 хв після парентерального введення пірогенала й утримується 6 ‑ 9 годин.

Останнім часом пірогени отримані синтетичним шляхом. При цьому знову було встановлено, що біологічна активність речовини визначається частиною макромолекули, що одержала назву ліпоїд А.

Також первинні пірогени можуть утворюватися в при переломі кісток, при переливанні крові. Ці “жаронесучі” речовини утворюються при ушкодженні або руйнуванні власних тканин і здійснюють на організм дію, аналогічна дії “справжніх”, тобто мікробних пірогенів.

 

Патогенез гарячки

Екзогенні пірогени самі по собі не викликають гарячки, але, потрапивши в організм, стимулюють утворення внутрішніх (ендогенних) пірогенів. Довгий час їх не вдавалося ідентифікувати. Тепер з’ясовано, що це не що інше, як інтерлейкін 1, який виділяється моноцитами, нейтрофілами, макрофагами тканин. Іншими словами, виділення інтерлейкіну 1 – це функція фагоцитуючих клітин.

 Лімфоцити не спроможні синтезувати його, але вони виділяють лімфокін, який стимулює продукцію інтерлейкіну 1 моноцитами і гранулоцитами. Інтерлейкін 1 впливає на центр терморегуляції через простагландини, він викликає гарячку за кілька хвилин. Екзогенний піроген діє через нього.

Є багато мікроорганізмів, котрі не виділяють ендотоксинів, а проте викликають гарячку (збудники грипу, дифтерії, правця). Точний механізм тут не відомий, але, очевидно, спрацьовує загальна закономірність: кожен фагоцитоз стимулює виділення інтерлейкіну 1. Бактерії і віруси активно елімінуються з крові тканинними макрофагами. Вони й індукують виділення інтерлейкіну 1, зокрема в печінці і селезінці, де багато макрофагів.

Неінфекційна гарячка поділяється на два види – гарячка при асептичному запаленні і гарячка при алергії. Патогенез їх однаковий – вони викликаються інтерлейкіном 1. Пусковим механізмом утворення і виділення інтерлейкіну 1 також вважається фагоцитоз: при асептичних запаленнях (інфаркт міокарда, хвороби сполучної тканини, запальні реакції у відповідь на пухлини) – фагоцитоз загиблих і пошкоджених клітин або клітинних фрагментів; при алергіях – фагоцитоз комплексів антиген-антитіло.

Інтерлейкін 1 – білок низької молекулярної маси, який викидається фагоцитуючими клітинами в кровоток і досягає центра терморегуляції. Це дуже могутній стимулятор центра, він викликає гарячку в нанограмових кількостях. У фагоцитуючих клітинах його нема в готовому вигляді, він утворюється в процесі фагоцитозу. Секреція інтерлейкіну 1 не супроводжується загибеллю фагоцитів.

Центр терморегуляції, на який діє інтерлейкін 1, локалізований в передній частині гіпоталамуса біля дна третього шлуночка. Центр відповідає за координацію функцій організму, що мають відношення до теплопродукції і тепловіддачі і підтримують температуру внутрішніх органів (“ядра”) в бажаних межах.

Центр терморегуляції складається з декількох анатомічно і функціонально розділених одиниць. Головні з них – термочутлива ділянка (термостат), термоустановочна ділянка (“установочна точка”) і дві ефекторні ділянки – центр теплопродукції і центр тепловіддачі.

 Регуляція температури тіла (за М.І. Лоурин, 1985)

 

Термостат – це ділянка мозку, яка вимірює температуру тіла. Нейрони цієї ділянки прямо реєструють температуру артеріальної крові, яка протікає через головний мозок, отримують сигнали з терморецепторів шкіри і з терморецепторів, закладених у внутрішніх органах. Функція термостата – аналізувати температурну сигналізацію, безперервно визначати середню температуру внутрішніх органів і передавати ці дані на “установочну точку”.

“Установочна точка” – це група нейронів, яка визначає необхідну на даний момент (референтну) температуру тіла. У відповідності з рівнем бажаної температури “установочна точка” перебудовує центри теплопродукції і тепловіддачі таким чином, щоб довести фактичну температуру тіла до бажаної. Наприклад, якщо “установочна точка” визначає, що температура тіла нижча за бажану, то вона активує центр теплопродукції і пригнічує центр тепловіддачі, а при збільшенні температури тіла – навпаки.

Центр теплопродукції регулює тепло шляхом підвищення загальної метаболічної активності, насамперед у скелетних м’язах. При зниженні температури тіла в холодному середовищі спочатку виникає так званий терморегуляторний м’язовий тонус, під час якого збільшується продукція тепла скелетними м’язами. Підвищення тонусу суб’єктивно не відчувається і позначається терміном “нескоротливий термогенез”. Він перебуває під контролем симпатичної нервової системи. Якщо нескоротливий термогенез не може дати достатньої кількості додаткового тепла, щоб підтримати нормальну температуру тіла внутрішніх органів, починається м’язове тремтіння, тобто скоротливий термогенез. Це – мимовільні ритмічні скорочення м’язової мускулатури, які здатні підвищити швидкість метаболізму у 5 разів. Оскільки під час тремтіння на механічну роботу йде лише невеличка частина утвореної енергії, то більшість її звільнюється в формі тепла. Температура тіла зростає.

Істотну роль у підтриманні температури тіла відіграє печінка. На долю цього органа припадає в звичайних умовах до 30 % утвореного тепла.

Центр тепловіддачі регулює обмін тепла шляхом випаровування, радіації, кондукції і конвекції.   

 Інтерлейкін 1 діє на чутливі нейрони термостата, внаслідок чого змінюється їх чутливість до холодових і теплових сигналів: до холодових – наростає, а до теплових – знижується. В цих умовах нейрони “установочної точки” сприймають температуру внутрішніх органів як низьку і настроюються на вищу. Так починається гарячка. Функцію медіаторів передачі інформації з нейронів термостата на нейрони “установочної точки” виконують простагландини.   Доведено, що під час гарячки в спинномозковій рідині підвищується кількість простагландину Е, який, ймовірно, бере участь в перебудові центру терморегуляції.

На відміну від первинних (бактеріальних та небактеріальних) пірогенів, вторинні — суто специфічні. Вони є справжніми медіаторами гарячки. Специфічність їх дії полягає в тому, що при контакті з нейронами центру терморегуляції вони переміщують його «установочну точку» на більш високий рівень, і вона залишається там до тих пір, доки в організмі продовжується синтез лейкоцитарного пірогену.

Роль центру терморегуляції полягає в збереженні температурного гомеостазу, врівноважуючи процеси теплопродукції та тепловіддачі. Центр допускає коливання температури (добової) тільки у вузьких межах від «установочної точки». Ця «установочна точка» може змінитися у двох випадках: коли цей механізм повністю або частково виводиться з ладу в результаті надзвичайної дії (гіпотермія, перегрівання, гіпоксія) чи при дії пірогенів, коли «установочна точка» зміщується на більш високий рівень.

Крім пірогенів, у формуванні гарячкової реакції певну роль відіграють інші речовини, насамперед гормони. Власне, гормони гарячку не викликають, але посилюють вплив на центр терморегуляції, підвищуючи або знижуючи його чутливість до пірогенів.

 Наприклад, при тиреотоксикозі (гіперфункції щитовидної залози) інфекційні захворювання перебігають із більш високою температурою. В осіб із пониженою функцією щитовидної залози супутні інфекційні захворювання супроводжуються менш вираженою гарячкою. Глюкокортикоїди (кортизол) гальмують розвиток гарячкової реакції, очевидно, внаслідок того, що вони інгібують метаболічні процеси в лейкоцитах, у тому числі утворення в них пірогенів.

Стадії гарячки

Гарячковий процес завжди перебігає в три стадії, відповідно до чого температурна крива складається з трьох частин.

Перша стадія гарячки – підвищення (st. incrementi),  друга – високого стояння (st. fastigi) і  третя – зниження температури (st. decrementi). У першій стадії температура тіла підвищується, у другій— утримується якийсь час на підвищеному рівні, у третій  — знижується до вихідного рівня.

 

1. Стадія підвищення температури тіла. Характерною особливістю цієї стадії  є переважання теплопродукції над тепловіддачею (А>Б). Не треба думати, що в цьому періоді втрачається контроль над регуляцією тепла. Навпаки, референтна температура “установочної точки” активно зміщується вгору, і всі механізми теплопродукції і тепловіддачі перебудовуються таким чином, щоб утримати температуру тіла на вищому рівні. Перш за все, обмежується тепловіддача, і цей механізм має вирішальне значення. Звужуються периферичні судини, зменшується приплив теплої крові до периферичних тканин, зменшується потовиділення і випаровування. Крім того, блокуються всі інші шляхи віддачі тепла – радіація, кондукція, конвекція. Відбувається скорочення м’язів волосяних цибулин, що збільшує теплоізоляцію і як результат – поява “гусячої шкіри”.

Збільшення теплопродукції досягається в результаті активізації обміну речовин у м’язах (скорочувальний термогенез) на тлі підвищеного тонусу м’язів і м’язового тремтіння. М’язове тремтіння пов’язане зі спазмом периферичних судин. Через зменшення припливу крові температура шкіри знижується іноді на кілька градусів. Терморецептори збуджуються, виникає відчуття холоду – остуда. У відповідь на це центр терморегуляції посилає еферентні імпульси до рухових нейронів – виникає тремтіння.

Одночасно з цим підсилюється і нескорочувальний термогенез, тобто утворення тепла в органах, таких як печінка, легені, мозок. Це є результатом трофічної дії нервів на тканину, унаслідок якого активуються ферменти, збільшуються споживання кисню і вироблення тепла. У розбалансуванні теплового гомеостазу визначеальну роль можуть грати також гуморальні фактори. Відомо, що деякі бактеріальні токсини мають здатність роз’єднувати окислювання й окисне фосфорилювання і тим самим сприяти утворенню тепла. Цей додатковий термогенез може прискорити підвищення температури в I стадії лихоманки.

 

2. Температура тіла зростає до того часу, поки не досягне референтної температури “установочної точки”. На цьому рівні вона залишається певний час (години, дні), тобто настає стадія високого стояння температури. При цьому теплопродукція знову приходить у рівновагу з тепловіддачею (А = Б), хоча при більш високій, ніж у нормі, температурі. Хворий відчуває прилив тепла (жар). Підвищується не тільки температура внутрішніх органів, але й температура шкіри.

Підтримка температури на підвищеному рівні зумовлюється  тим, що під впливом лейкоцитарного пірогена змінюється “установочна точка” центра терморегуляції. На цьому рівні відновляється механізм підтримки сталості температури з характерними коливаннями ранком і ввечері, амплітуда яких значно перевищує таку в нормі.

Новий рівень температури, її коливання протягом доби визначаються рядом факторів, серед яких вирішальне значення має кількість пірогенів і чутливість до них центрів терморегуляції. Крім того, має значення потужність системи віддачі тепла, точність і надійність функціональної і трофічної іннервації, утворення речовин-роз’єднувачів,  і, нарешті, наявність в організмі енергетичного запасу матеріалу, насамперед жиру. У виснажених людей інфекційні хвороби можуть протікати без гарячки. У дітей вона розвивається швидко, у старих – повільно,  до невисокого рівня.

За ступенем підйому температури тіла в другій стадії розрізянють такі види гарячки:

а) субфебрильна – до 38 ⁰С;

б) помірна – 38-39 ⁰С;

в) висока – 39-41 ⁰С;

г) гіперпіретична – понад 41 ⁰С.

Випадки підвищення температури до 43 °С і навіть до 45 °С із наступним одужанням належать до розряду дуже рідких (казуїстичних).

 

3. Стадія зниження температури. Після припинення дії пірогенів центр терморегуляції повертається у попередній стан, установочна точка температури опускається до нормального рівня. Тепло, що нагромадилося в організмі, виводиться в результаті розширення судин шкіри, появи рясного потовиділення і частого дихання.

Зниження температури може бути поступовим, літичним (протягом декількох діб) або швидким, критичним. В останньому випадку може відбутися занадто різке розширення судин, а в поєднанні з інтоксикацією може наступити небезпечний для життя колапс.

 

Критичне (А) і літичне (Б) зниження температури тіла  в третій стадії гарячки

 

Типи температурних кривих.

Динаміку зміни температури тіла під час гарячки можна зобразити у вигляді температурної кривої. Температурна крива при лихоманці завжди складається з трьох частин – підйому, високого стояння і зниження, але кожна з них, як і крива в цілому може мати свої особливості, що інформують лікаря про стан хворого і мають диференційно-діагностичне значення. Характер її залежить від особливостей збудника і від реактивності організму

На характер температурної кривої можуть впливати біологічні особливості збудника, наприклад циклічність його розвитку в крові. У цьому відношенні показова температурна крива при малярії – інтермітуючого типу (febris intermittens). Так, при триденній малярії (malaria tertiana) приступи лихоманки виникають через день, відповідно до чого температура різко підвищується й утримується на висоті в період від 30 – 60 хв до 2 – 3 год, а потім повертається до вихідного рівня і навіть може бути нижче його.

Залежність температурної кривої від збудника добре простежується також на прикладі лихоманки при поворотному тифі (febris recurens).

Динаміка температурної кривої при поворотному тифі. Суцільна лінія – температура, пунктирна ‑ пульс

Спірохета Обермейера при цьому фагоцитується макрофагоцитами і розмножується в них. В міру нагромадження в клітинах спірохети проривають бар’єр мононуклеарних фагоцитів і заповнюють кров. Цьому сприяє черговий приступ лихоманки, що продовжується 6 ‑ 8 днів, після чого температура критично знижується і настає період апірексії, що також триває 6 ‑ 8 днів. Приступи можуть повторюватися.

Постійна гарячка (febris continua) відзначається тим, що температура весь час тримається на високому рівні і коливання між ранішніми і вечірніми показниками не перевищують 1 ⁰С (початковий період черевного тифу, висипний тиф, крупозна пневмонія)..

Температурна крива постійного типу

 

Для послаблюючої гарячки (febris remittens) теж характерна постійна висока температура, але коливання між ранішніми і вечірніми показниками більші за 1 ⁰С (вірусні інфекції, сепсис, друга половина перебігу черевного тифу). При сепсисі добові коливання температури досягають 2 ‑ 3°С. Це –гарячка виснажуючого типу (febris hectica). Хвилеподібна гарячка (febris undulans) характерна для бруцельозу

 

Типи температурних кривих:

А – постійна температура

          Б – послаблююча

          В – переміжна

          Г – поворотна.

 

ВИДИ ГАРЯЧОК ЗА ХАРАКТЕРОМ ТЕМПЕРАТУРНОЇ КРИВОЇ:

 

Гарячкові біоритми залежать не тільки від збудника хвороби, але і від організму хворого, від здатності його імунної системи відповідати на антигенні стимули, від стану нервової й ендокринної системи, обміну речовин. Слід зазначити, що в зв’язку з застосуванням антибіотиків і інших препаратів, температурні криві в значній мірі втратили свою типовість.

Гіпертермія і її відмінність від гарячки.

Від гарячки варто відрізняти перегрівання або гіпертермію. У цих випадках однаковий тільки кінцевий результат, що виявляється підвищенням температури тіла.

В умовах дії високої температури навколишнього середовища (жаркий клімат, гарячі цехи) після виснаження компенсаторних можливостей температура тіла починає підвищуватися, виникає гіпертермія, яка немає нічого спільного з гарячкою. Більш того, цей стан протилежний гарячці. При гарячці терморегуляція активно спрямована на підвищення температури, при перегріванні ж організм опирається цьому. Гарячка створюється самим організмом, гіпертермія — наперекір йому. Підвищення температури можна викликати введенням динітрофенолу, що пояснюється його здатністю розривати зв’язок між вільним диханням та фосфорилуванням.

Гіпертермію викликають деякі фармакологічні речовини (кофеїн, фенамін, адреналін, стрихнін), які впливають на процеси утворення тепла чи на тепловіддачу.

Перегрівання може виникнути при хімічних, механічних та інших впливах на центральну нервову систему. Прикладом може бути тепловий удар (дослід Клода Бернара).

Температура тіла може підвищуватися і без впливу факторів зовнішнього середовища у результаті первинного порушення роботи терморегуляційного центру. Центрогенне підвищення температури може спостерігатися при травмі головного мозку, лікуванні електрошоком, пухлинах, травмах, крововиливах, інфекціях і т.д., що відомо в клініці як “гіпертермічний синдром”. Ймовірно, при цьому порушується функція центру терморегуції та підвищення температури виникає без впливу пірогенів. Тому такі реакції не потрібно розглядати як справжню гарячку.

Компенсація при перегріванні полягає в подоланні труднощів з виділенням тепла і збереженням теплового гомеостазу. Тому що при температурі навколишнього середовища близько 33°С віддача тепла випромінюванням і конвекцією практично припиняється, тому цей процес може здійснюватися тільки шляхом випаровування поту і вологи з дихальних шляхів. Однак при високій вологості навколишнього повітря це також стає неможливим, усі компенсаторні механізми виявляються неефективними, і температура тіла підвищується, однак цей стан не є гарячкою.

 

Гарячка як комплексна температурна і нетемпературна реакція на інтерлейкін-1.

Гарячка ‑ патологічний процес, у який втягується не тільки система терморегуляції, але й інші системи, насамперед імунна. Це стає зрозумілим, якщо врахувати, що лихоманка в еволюції виникла як реакція на інфекцію. Звертає на себе увагу також зв’язок між гарячкою і запаленням. Можна навіть сказати, що гарячка, імунітет (алергія) і запалення являють собою своєрідну тріаду, що визначає відповідь на дію мікроорганізму (відповідь “гострої фази”). Зв’язок між цими трьома реакціями настільки тісна, що окремо вони не існують, а розвинувшись, підтримують один одного.

Коли в організм проникає мікроорганізм і з нього звільняється токсин (він же піроген), на останній реагують макрофаги, які у відповідь на цей специфічний стимул виробляють і виділяють інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Для нього, крім терморегуляційного центру, існує багато інших мішеней, у тому числі системи, відповідальні за імунітет і за запалення.

 

Як видно, ІЛ-1 діє на лімфоцити Т и В, стимулюючи їх до поділу і вироблення антитіл, а також лімфокінів. Друга мішень ІЛ-1 ‑ гепатоцити, що у відповідь на стимул синтезують і секретують у кров різні білки, у тому числі церулоплазмін, С-реактивний білок, фібриноген і т.д. Фібробласти реагують проліферацією, синтезом колагену, простагландинів. Ендотеліоцити в цій ситуації більше виробляють факторів коагуляції, простагландинів. Є мішені, що на ІЛ-1 реагують інакше. У м’язах спостерігається протеоліз, у хондроцитах підсилюється продукування колагенази і руйнується хрящова тканина.

У мозку й у цереброспінальній рідині при лихоманці збільшується кількість бета-ендорфіну. З цим зв’язують появу сонливості, марення, що спостерігаються при лихоманці. Болі в м’язах і суглобах теж пояснюються дією ІЛ-1.

 

Зміни в органах і системах при гарячці.

Крім розладів терморегуляції, при лихоманці спостерігається і цілий ряд інших, нетемпературних змін, у тому числі порушення обміну речовин, серцево-судинної і дихальної систем, секреторних і екскреторних функцій. Виникає цілий комплекс явищ, і важко розрізнити, яке з них залежить від впливу пірогену, інтерлейкіну-1 і безпосередньо від хвороби (пневмонія, інфаркт, гепатит), при якій виникла лихоманка.

Найбільш виражені зміни при гарячці спостерігаються в системі кровообігу. За правилом Лібермейстера, підвищення температури на 1°С супроводжується прискоренням пульсу на 8 – 10 ударів. Оскільки локальне зігрівання вузла – водія ритму серця – супроводжується почастішанням скорочень серця, то саме цим і пояснюють тахікардію при гарячці. Крім того, має значення підвищення тонусу симпатичних нервів. Ударний і хвилинний обєм крові збільшуються.

 У I стадії гарячки артеріальний тиск може підвищуватися, відбувається звуження судин шкіри і їхнє розширення у внутрішніх органах. У III стадії при критичному зниженні температури може наступити колапс унаслідок різкого зниження тонусу артерій.

Слід зазначити, що тахікардія при гарячці відмічається не завжди. При деяких інфекційних захворюваннях температура підвищується й у той же час спостерігається брадикардія. Прикладом цього є черевний і поворотний тиф – захворювання, що протікають із сильною інтоксикацією, коли серце реагує не стільки на високу температуру, скільки на дію токсичних речовин екзогенного й ендогенного походження.

Зовнішнє дихання у I стадії гарячки трохи сповільнюється. Надалі, при досягненні максимальної температури, дихання почащується, іноді в 2 – 3 рази. Оскільки при цьому глибина дихання зменшується, то легенева вентиляція істотно не змінюється. Порушення частоти дихання є наслідком підвищення температури головного мозку, що викликає почащення дихання (поліпное).

Система травлення при гарячці також піддається значним змінам – пригнічується відділення слини (язик сухий, обкладений), зменшується кількість і знижується кислотність шлункового соку, погіршується апетит. Гальмується активність травних ферментів. Спостерігається зниження секреції панкреатичного соку і жовчі. Виникає атонія кишок, запор і метеоризм. Однак вираженість цих явищ неоднакова й у значній мірі залежить від характеру захворювання. Наприклад, при грипі ці зміни менш виражені, ніж при черевному тифі.

Гарячка супроводжується змінами ендокринної системи – активізується система гіпофіз – наднирникові залози, спостерігаються ознаки стресу. При інфекційній гарячці підсилюється викид гормонів щитовидної залози, що забезпечує підвищення основного обміну.

У центральній нервовій системі спостерігаються зміни процесів збудження і гальмування. На електроенцефалограмі з’являється повільний альфа-ритм, характерний для гальмування кори великого мозку. При введенні пірогенів у людини можуть відмічатися безсоння, почуття розбитості, втома, головний біль.

 При інфекційних захворюваннях усі ці явища протікають значно важче: із втратою свідомості, маренням, галюцинаціями. Оскільки ці явища спостерігаються і при помірному підвищенні температури, то вони, мабуть, зв’язані не стільки з підвищенням температури, скільки з інтоксикацією.

Основний обмін при гарячці підвищений, хоча прямий зв’язок між активізацією обміну і підвищенням температури відсутній. Азотний баланс при ряді інфекційних захворювань стає негативним.

Водно-електролітний обмін при гарячці значно змінений. У стадії підвищення температури спостерігається збільшення діурезу внаслідок підвищення артеріального тиску та припливу крові до внутрішніх органів.

У стадії стояння діурез знижений, тому що в результаті підвищеного вироблення альдостерону в тканинах затримується натрій, а отже, і вода. В третій стадії збільшується виведення хлоридів, у тому числі натрію хлориду, вода залишає тканини, збільшується кількість сечі та поту.

Біологічна роль гарячки

Погляди на значення гарячкового жар удля організму хворого значно змінилися в процесі вивчення цього явища.

Якщо в давнину переважало уявлення про його очисне значення, яке полегшувало перебіг хвороби, то пізніше стали вважати жар явищем небезпечним та шкідливим, який викликає багато розладів в організмі хворого.

При гарячці, як і при інших типових патологічних процесах, шкідливі і корисні фактори знаходяться в нерозривному зв’язку. Підвищена температура перешкоджає розмноженню багатьох збудників – коків, спірохет, вірусів. Репродукція вірусу поліомієліту при 40°С різко пригнічується. Багато мікроорганізмів здатні розмножуватися при температурі 40°С, але при цьому втрачають стійкість до лікарських препаратів. Так, чутливість туберкульозної палички до дії стрептоміцину при 42°С приблизно в 100 разів вище, ніж при 37°С.

Гарячка позитивно впливає на цілий ряд функцій організму: зростає інтенсивність фагоцитозу, стимулюється вироблення антитіл, збільшується вироблення інтерферону. Штучне пригнічення гарячки приводить до зниження в крові кількості нейтрофільних лейкоцитів, до зниження функцій макрофагальних елементів.

Звертає на себе увагу зв’язок між гарячкою і запаленням. Макрофагоцити не тільки поглинають і знешкоджують бактерії, але і синтезують пірогени (ІЛ-1). Якщо ще врахувати, що макрофагоцити разом з лімфоцитами беруть участь у процесі вироблення антитіл (клітинна кооперація), то зв’язок між лихоманкою, імунітетом і запаленням стає більш очевидним.

У позитивному впливі гарячки на перебіг основного захворювання велике значення належить стресу (активізація гіпоталамо–гіпофізарно – наднирникової системи), що підвищує неспецифічну резистентність організму.

Негативна роль гарячки полягає в тому, що вона веде до значного зростання основного обміну (10-12 % на 1 ⁰С) і до збільшення потреби в кисні. Різко зростає катаболізм білків, особливо при інфекційних гарячках. Розвивається негативний азотистий баланс як результат інтоксикації, запальних і дистрофічних змін у тканинах (токсигенний розпад білка). Порушуються функції органів.    

Захисно-пристосувальні реакції організму, що мобілізуються при гарячці, яка супроводжує інфекційне захворювання, можуть бути в значній мірі знецінені розвитком інтоксикації й ушкодженням життєво важливих органів. У цих випадках підвищення температури може привести до негативних наслідків, тому що при гарячці ряд органів функціонують з додатковим навантаженням, у першу чергу серце і судини. При недостатності кровообігу підвищення температури може викликати важкі стани, які варто усунути.

Розробляючи тактику лікувальних заходів при гарячці і виходячи з конкретної ситуації, лікар повинний вирішити, що в картині хвороби “є результат ушкодження і що є результат протидії організму даному ушкодженню” (И. П. Павлов).

 

Застосування гарячки в медицині.

Дуже цікавим є досвід лікування деяких хвороб індукцією гарячки. Застосування піротерапії в комплексі зі специфічними антимікробними засобами при лікуванні деяких захворювань дозволило значно скоротити термін лікування та дозу антибіотиків на курс (полегшується доступ лікарських препаратів і антитіл у головний мозок). В результаті застосування пірогенної вакцини в поєднанні з антибіотиками при лікуванні тифу кількість рецидивів зменшується в 4—5 разів.

Лікувальне застосування гарячки одержало поширення завдяки випадковим спостереженням. Одеський лікар А. С. Розенблюм (1876) помітив, що стан хворих сифілісом поліпшувався, коли вони захворіли поворотним тифом. Надалі зараження поворотним тифом, а частіше малярією, стали застосовувати для лікування пізніх стадій сифілісу.

В даний час з цією метою використовують високоочищені препарати пірогенів – пірогенал (ліпополісахарид, який утворюється в процесі життєдіяльності синегнійної палички), піріфер.

 Піротерапія при лікуванні сифілісу ефективна внаслідок того, що на пізніх стадіях цієї хвороби збудник знаходиться в головному мозку, доступ у який закритий для лікарських препаратів і антитіл, тому що вони не мають здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр.

 При підвищенні температури тіла проникність його збільшується, підвищується загальна й імунна реактивність організму, що полегшує лікування хворого.

Стан гарячки використовують не тільки при лікуванні сифілісу, але і при інших інфекційних захворюваннях. Позитивний результат був отриманий при лікуванні кістково-суглобового туберкульозу, у випадку коли піротерапію застосовували в поєднанні зі специфічними антимікробними засобами. Піротерапія ефективна і при гіпертонічній хворобі ниркового генезу, тому що розширення судин органів черевної порожнини, яке  виникає при її використанні, викликає підвищення кровотоку в нирках і зниження загального артеріального тиску.

В даний час з тією же метою в клініці застосовують інтерлейкін-1. Перевага останнього в порівнянні з пірогенами мікробного походження полягає в тому, що він не здійснює токсичної дії, як пірогени, а сприяє розвиткові гарячки, тому що сам він не виробляється в організмі.

 

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ТКАНИННОГО РОСТУ. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ПУХЛИН

         У структурі захворюваності і смертності населення світу злоякісні пухлини посідають друге місце після серцево-судинних недугів. Помітна тенденція до росту онкологічної патології.

 Пухлина – це типовий патологічний процес у вигляді розростання тканини, яке характеризується потенційною безмежністю і нерегульованістю росту, а також атиповістю структурних елементів.

Рак центрального бронха

Відмінність пухлин від нормальних тканин за формою та розміром клітин, будовою тканини, хімічним складом, обміном речовин заведено об’єднувати під назвою тканинної атипії.

Властивості пухлин

         Універсальною і обов’язковою властивістю всіх пухлин – доброякісних і злоякісних – є їх здатність до необмеженого росту. Це основна ознака будь-якої пухлини. Безконтрольна надмірна проліферація пухлинних клітин зовсім не означає, що вони діляться швидше, ніж гомологічні клітини здорової тканини. Навпаки, деякі здорові тканини ростуть значно швидше, ніж найзлоякісніша пухлина, наприклад ембріональні клітини, регенеруюча печінка. Отже, не швидкість поділу і росту, а характер його відрізняє проліферацію пухлинних і нормальних клітин.

Безмежність росту пухлинних клітин полягає в тому, що вони не здатні вичерпати ресурс поділу. Роботами Хейфліка з’ясо­вано, що у кожній клітині закладена генетична програма, яка обмежує кількість її поділів. Наприклад, фібробласти, взяті від здорового новонародженого і перенесені на культурне середовище, можуть дати максимум 50 подвоєнь маси, а потім перестають діли­тися і гинуть. Це число називають лімітом Хейфліка. Що стосуєть­ся пухлинної клітини, то вона внаслідок генної соматичної мута­ції втрачає цю обмежуючу програму і починає ділитися безмежно, уникаючи старіння. В рамках організму-господаря пухлинні клітини будуть ділитися аж до його смерті. Якщо такі клітини із живого організму перенести на інший того ж виду (трансплантувати) , то вони приживуться і знову будуть ділитися до смерті організму-реціпієнта. Якщо ж ці клітини перенести на поживне середовище, то й там вони будуть ділитися нескінченне число разів, тобто вони стають непідвладними правилу Хейфліка. Ця здатність пух­линних клітин до безмежного поділу домінантно передається на­ступним клітинним поколінням.

Життя пухлинних клітин можна підтримувати штучно. Для цього існують два методи: трансплантація – перещеплення пухлини від однієї тварини до іншої того ж виду і експлантація – культивування пухлинних клітин на поживному середовищі. Пухлина, яка довгий час підтримується методом трансплантації чи експлантації, називається пухлинним штамом. Перший трансплантаційний штам створений у 1905 р. (карцинома Ерліха у мишей), перший експлантаційний – у 1950 р. (клітини Hela – рак шийки матки).

Пухлинній клітині притаманна ще одна риса – нерегульованість росту. На рівні цілого організму клітинний ріст контролюється нервовою та ендокринною системами, а на місцевому рівні – мітогенами і кейлонами. Пухлинна клітина виходить з-під цього контролю, тобто проявляє автономність, незалежність росту. Зрозуміло, що ця автономність не абсолютна, але тою чи іншою мірою характерна для всіх пухлин. Якщо пухлина частково зберігає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів, то її називають гормонозалежною, а якщо вона повністю втрачає цю здатність – гормононезалежною.

Автономність зовсім не означає, що пухлина втратила будь-які зв’язки з організмом. Ці зв’язки стали іншими. Їх можна охарактеризувати як стосунки між організмом – господарем і тканиною – паразитом.   
         Третя відмінна риса пухлинних клітин – анаплазія, під якою розуміють стійку дедиференціацію їх, втрату характерної для нормальних клітин здатності утворювати специфічні тканинні структури або продукувати специфічні речовини. Іншими словами, це повернення до ембріонального стану, це спрощення структурно-хімічної організації. Пухлина виникає з однієї материнської клітини, яка зазнає генної мутації.

Від спільного нормального предка пухлинні клітини відрізняються за багатьма параметрами. Ця відмінність стосується структури клітин та їх органоїдів, метаболізму, специфічних властивостей і функцій. Тому виділяють морфологічну, біохімічну, фізико-хімічну, імунологічну і функціональну анаплазію.

Суть морфологічної анаплазії зводиться до появи тканинної, клітинної і субклітинної атиповості. Морфологічна атипія пухлини може проявлятися порушенням органотипічного, гістотипічного і цитотипічного диференціювання. Пухлинним клітинам властивий поліморфізм – вони набувають як менших, так і більших розмірів, а також не властивої нормальним клітинам форми.

Співвідношення між ядром і цитоплазмою зсувається на користь ядра за рахунок його збільшення.

Злоякісна меланома. Поліморфізм клітин

 

Спостерігається багатоядерність, гіперхроматоз ядер внаслідок нагромадження у них нуклеїнових кислот, збільшення кількості ядерець і міграція їх у цитоплазму.

 

Епідермальний рак. Багатоядерність і гіперхроматоз ядер пухлинних клітин

 

Із субклітинних структур найбільших змін зазнають мітохондрії. Кількість і розміри їх зменшуються, мембрани стоншуються, кристи також стоншуються і зникають. На тканинному рівні спостерігаються зміни розмірів і форми структур, утворених пухлинними клітинами. Це стосується, наприклад, залозистих фолікулів в аденокарциномах і вогнищ окостеніння в остеосаркомах.

Бронхіолоальвеолярна карцинома (карцинома терміальних бронхіол)

Іноді пухлина повністю втрачає морфологічні ознаки, які вказували б на походження її з певної диференційованої тканини.

Біохімічна анаплазія – це особливості метаболізму пухлинних клітин, зумовлені змінами їх генетичного апарату. Канцерогени  можуть не тільки порушувати процес мітозу і запускати механізми безмежного поділу, але і пригнічувати або розгальмовувати інші гени. Внаслідок цього стає іншим ферментний спектр пухлинних клітин. Виникає внутрішньоклітинний дисферментоз – одні ферменти загальмовуються, зате інші активуються або починають синтезува­тися зовсім нові речовини, яких у нормальних клітинах не було. Всі пухлини, піддаючись прогресії, починають ставати схожими одна на одну за ферментним набором, незалежно від того, з яких клітин вони походять. Уніфікація ізоферментного спектра пухлин незалежно від їх гістогенезу є характерним проявом малігнізації.

 

Остеосаркома

 

В пухлинах втрачається специфічність набору ізоферментів. Розвивається так зване ізоферментне спрощення: кількість ізоферментів зменшується, а їх набір стає приблизно однаковим для пухлини будь-якого походження. Ізоензимна перебу­дова іде в напрямку збільшення тих ферментів, які властиві ембріональним тканинам. Зворотне явище (ізоензимне ускладнення) буває рідше.

Найхарактерніші біохімічні властивості пухлинних клітин сто­суються обміну білків і обміну вуглеводів. Особливостями білкового обміну пухлинних клітин є:

1.        Активація синтезу нуклеїнових кислот (змінюється набір трьох видів ДНК-полі-мераз: зменшується кількість ДНК-полімерази-3 та збільшується кількість ДНК-полімерази-2).

2.        У пухлинних клітинах якісно і кількісно змінюється синтез і метаболізм білків, катаболізм білка знижується настільки, що навіть у голодуючому організмі білок пухлини не бере участі в процесі загального проміжного обміну. Більше того, методом ізотопних індикаторів було встановлено, що коли тканини голодуючого «хазяїна» втрачають амінокислоти, пухлина «привласнює» їх собі, за що отримала назву «пастка азоту». Через втрату ферментів може втрачатися здатність до синтезу незамінних амінокислот (Ь-аспарагін та ін.)

3.        Збільшення синтезу білків, передусім тих, що забезпечують мітози і ріст пухлини;  активація ДНК-полімераз, особливо тих, що синтезують ДНК не тільки на інтактних, але й на пошкоджених матрицях.

Істотно відрізняються від норми обмін вуглеводів і енергетика пухлинних клітин. У нормальних клітинах головним джерелом енер­гії служать анаеробні і аеробні процеси розпаду вуглеводів – гліколіз і дихання. Утворена енергія акумулюється у вигляді АТФ. В аеробних умовах нормальна клітина забезпечує себе енергією переважно за рахунок більш вигідного аеробного розщеплення глю­кози, а в анаеробних умовах вимушено переходить на гліколіз. Як­що ж кисню достатньо, то гліколіз пригнічується диханням (ефект Пастера). Пухлинна клітина також забезпечує свої потреби в енергії рахунок гліколізу і дихання, але співвідносне значення цих про­цесів інше.

Пухлини мають характерні особливості енергетичного метаболізму. Це, передусім, активація анаеробного гліколізу і головних ферментів, які його забезпечують, – піруваткінази, гексокінази, фруктокінази а також наявність аеробного гліколізу, до якого нормальні тканини не здатні (окрім лейкоцитів, сперматозоїдів). Характерне пригнічення дихання гліколізом (ефект Кребтрі), точніше потужною системою гліколітичних ферментів, які перехоплюють суб­страти (неорганічний фосфор, коферменти).

 

Серед фізико-хімічних особливостей пухлинних клітин слід виділити такі: ацидоз внаслідок нагромадження молочної кислоти, внутрішньоклітинну гідратацію, нагромадження іонів калію, підвищення електропровідності, зменшення в’язкості колоїдів, збільшення негативного заряду мембран, зменшення їх поверхневого натягу.

Під імунологічною анаплазією розуміють зміни антигенних властивостей пухлинної клітини. Ці зміни – результат перебудови білкового обміну. Відомо, що кожна тканина синтезує специфічний для неї набір антигенів. В пухлині цей набір змінюється. Розрізняють антигенне спрощення і антигенне ускладнення. Антигенне спрощення характеризується тим, що число антигенів, які синтезує пухлинна клітина, зменшується в кілька разів. Антигенне ускладнення проявляється антигенною дивергенцією і антигенною реверсією. Антигенна дивергенція полягає в тому, що пухлинні клітини починають синтезувати не властиві відповідним здоровим клітинам антигени, але ці антигени синтезуються іншими клітинами.

Наприклад, пухлина печінки може синтезувати антигени селезінки або нирок. Антигенною реверсією називають синтез пухлиною ембріональних антигенів. Рак печінки людини синтезує a -фетопротеїн, який служить тестом для його діагностики. По мірі озлоякіснення пухлини вона починає синтезувати антигени, характерні для все більш ранніх етапів внутрішньоутробного розвитку.

Функціональна анаплазія проявляється втратою або спотворенням виконуваної клітиною функції. У пухлинних клітинах щитовидної залози може знижуватися або підвищуватися синтез тиреоїдних гормонів аж до виникнення мікседеми чи тиреотоксикозу. В гепатомі перестає кон’югуватися білірубін. В деяких випадках пухлини починають синтезувати не властиві їм продукти. Наприклад, пухлини легень і бронхів можуть синтезувати гормоноподібні речовини.

Для доброякісних пухлин більш характерні дві перші ознаки, бо при них на перший план виступає порушення тканинних взаємовідносин, властиве даному органу, в той час як основою злоякісних пухлин в першу чергу є порушення цитотипічного диференціювання, що відзначає прояв пухлинного росту на рівні клітини. На світлооптичному рівні морфологічні ознаки атипії клітин пухлини проявляються в їх поліморфізмі або, навпаки, в мономорфізмі (останнє особливо характерне для найбільш злоякісних пухлин). Різко виражені поліморфізм ядер, ядерець, гіперхроматоз ядер, порушення ядерно-цитоплазматичного індексу у зв’язку зі збільшенням ядер, числені міто-зи з переважанням серед них патологічних.

Таким чином, у пухлині можливо простежити дві протилежні тенденції — до атипії і до диференціювання. Диференціювання пухлинних клітин завжди неповне, атипічне й афункціональне, але продукти диференціювання дозволяють установити тканинну приналежність пухлини, а часто й її гістогенез. Диференціювання виявляється не тільки в появі структур, характерних для нормальних клітин даної тканини органа.

Диференціювання супроводжується зміною функції клітин і виявляється в формі продукції специфічних структурних білків (міозину, колагену), секретів (слиз), гормонів (паратгормон, гастрит, глюкагон), зміною активності ферментів (наприклад, фосфорилази).

 

Етіологія пухлин

Причинами розвитку пухлини є різні фактори, здатні викликати перетворення нормальної клітини в пухлинну. Вони називаються канцерогенними, або бластомогенними.

Хімічні, фізичні та біологічні фактори, різні за своєю природою і способом впливу на організм, але однакові за здатністю до порушення регуляції клітинного поділу, становлять одну етіологічну групу.

Понад 75 % ракових захворювань у людей спричинені факторами зовнішнього середовища і в першу чергу – хімічними сполуками. Першими експериментальними доказами канцерогенності хімічних речовин стали досліди Ямагіва та Ішікава (1915). Їм вдалося індукувати рак шкіри вуха кролика шляхом нанесення кам’яновугільної смоли протягом 15 місяців.

Хімічні канцерогени дуже розповсюджені у навколишньому середовищі, більшість із них має антропогенне походження. В той же час ми не повинні гіперболізувати їх роль у патології людини. Лише коло 100 сполук і виробничих процесів визнано канцерогенними для людей.

За хімічною структурою хімічні канцерогени поділяють на кілька груп. Найважливіші з них такі: а) поліциклічні ароматичні вуглеводні; б) ароматичні аміни і аміди; в) нітрозаміни і нітрозаміди.

До першої групи належить понад 200 речовин з трьома і більше бензольними кільцями. Лише одну із них, а саме – 3,4-бензпірен зараховано до таких, що здатні викликати рак у людей.

До лікарських канцерогенів належать диетилстильбестрол (ДЕС), циклофосфамід, мелфалан, фенацетин, хлорнафтазин та ін. Використання диетилстильбестролу призводить до розвитку раку піхви та шийки матки у молодих жінок, які зазнали дії цього препарату в пренатальному періоді. Вживання циклофосфаміду призводило згодом до розвитку раку сечового міхура, мелфалану—до виникнення пухлин кровотворної системи. Фенацетин при довготривалому вживанні як анальгетик може викликати пухлини ниркової миски.

Решта викликає пухлини тільки в експериментальних тварин. Канцерогенів цієї групи найбільше в тютюновому димі, відпрацьованих газах автотранспорту, в димі доменних печей, асфальті, відходах хімічних виробництв, у в’ялених і пересмажених продуктах.

 

Речовини з поліциклічною структурою проявляють насамперед місцеву канцерогенну дію. Якщо в експерименті їх наносити на шкіру, виникає рак, якщо вводити під шкіру, виникає саркома. Поліциклічні ароматичні вуглеводні виділяються з організму різними органами, тому виникають пухлини цих органів – нирок, шкіри, молочних залоз.

Друга група канцерогенів – це переважно азобарвники (моноазобензол, 2-нафтиламін, бензидин). Ці речовини використовуються для забарвлення натуральних і синтетичних волокон, в поліграфічній промисловості, косметиці, кольоровій фотографії, для синтезу лікувальних речовин, інсектицидів. Канцерогенна дія їх проявляється в печінці, сечовому міхурі, кишечнику, нирках.

Нітросполуки (нітрозаміни і нітрозаміди) використовуються як антиоксиданти, пестициди, розчинники фарб, напівпродукти при синтезі барвників, ліків і полімерів. Канцерогенність їх для людини не доведена, але експериментальні дані викликають онкологічну настороженість. Доведена можливість синтезу нітросполук у шлунково-кишковому тракті людини з нітритів, нітратів, окислів азоту. Нітрити широко використовуються як консерванти харчових продуктів.

Канцерогени природного походження, що зустрічаються в складі їжі та серед речовин, які використовуються у медицині та в промисловості, здатні викликати пухлини у людини (афлатоксин, миш’як).

Грибок АрещемиБ Аауіігґі синтезує афлатоксин—речовину з надзвичайно вираженими канцерогенними властивостями — може утворюватися в їжі при її тривалому зберіганні в теплому вологому середовищі. З дією афлатоксину пов’язують різке прискорення розвитку раку печінки в деяких країнах Африки. У дощове літо весь урожай земляних горіхів (арахісу) буває заражений грибком, який продукує афлатоксин. Грибок паразитує також на кукурудзі, рисі, яйцях, порошковому молоці.

Канцерогенність миш’яку була відома здавна (професійний канцероген у виноградарів, які застосовували його як пестицид, лікарський канцероген). Миш’як викликає пухлини шкіри, а у виноградарів також і рак легень.

Практично всі хімічні речовини самі по собі не канцерогенні. Вони набувають цих властивостей після того, як потраплять в організм і зазнають метаболічних перетворень. Звідси сформувалося уявлення про так звані кінцеві канцерогени, які викликають точкові мутації в певних позиціях ДНК. Якщо ці мутації стосуються трансформуючих генів, тобто онкогенів, то запускається ланцюг подій, які приводять до малігнізації.

До фізичних канцерогенів належать іонізуючі і в меншій мірі – ультрафіолетові промені. Детально вивчені канцерогенні властивості іонізуючих випромінювань (рентгенівських і у -променів, нейтронів, протонів, а- і в-частин) як при зовнішній дії, так і при введенні в організм радіонуклідів. Джерелами інформації про канцерогенну дію радіації на людину були фахівці, які працювали в умовах високих доз радіації; хворі, яким проводилося опромінювання з діагностичними або лікувальними цілями; жертви атомних бомбардувань у Хіросімі та Нагасакі. Значно поповнився банк даних відомостями про вплив радіації на організм людини після аварії на Чорнобильській АЕС (1986). Іонізуючі промені діють не прямо, а через утворення високоактивних вільних радикалів, які порушують структуру ДНК. Ультрафіолетові промені перешкоджають її репарації. Ультрафіолетові промені здатні викликати пухлини шкіри як у людини, так і лабораторних тварин.

Частота раку шкіри у людини, викликаного ультрафіолетовими променями, збільшується у північній півкулі зі зменшенням географічної широти.

 

Існує багато біологічних факторів, які спроможні викликати пухлинний ріст. Найбільшу групу складають віруси. Отримані незаперечні докази вірусного походження багатьох пухлин у тварин – саркоми Рауса у курей, фіброми і папіломи Шопа у кроликів, раку молочної залози у мишей (вірус передається через молоко). Кількість відомих на сьогодні пухлин у людей, які безсумнівно викликаються вірусами, невелика – лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак шийки матки.

Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними. Вони поділяються на дві групи залежно від молекулярної структури генома – РНК-вмісні і ДНК-вмісні. Головну групу складають РНКомні онкогенні віруси, які входять до групи ретровірусів. Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (зворотну транскриптазу, ревертазу). Суть вірусіндукованого канцерогенезу зводитьтся до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген – вірусний онкоген. Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини і підтримує її в трансформованому вигляді. Ретровіруси – не головна причина людських раків, але вони вказують шлях до розуміння головного механізму, що лежить в основі цієї хвороби. Вони стали тією модельною системою, на якій були отримані найсучасніші дані про тонкі молекулярні спотворення, що відбуваються при клітинній трансформації.

Усе сказане дозволяє зробити кардинальний висновок: пухлина починається з пошкодження ДНК. Цей механізм обов’язковий для всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані – хімічними, фізичними чи біологічними. Усі вони є канцерогенами якраз через те, що здатні викликати порушення генетичного апарату. Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче проміння – переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени. Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу усіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану. Іншими словами, пошкодження ДНК – це спільний знаменник, до якого зводиться дія усіх відомих канцерогенів.

 

Патогенез пухлин

Постає питання: як саме пошкодження ДНК реалізується в пухлину? Відповідь на нього далеко не проста. На підставі сучасних знань була сформульована наукова теорія, відома під назвою концепції онкогена. Вона об’єднує всі форми канцерогенезу (хімічний, фізичний і вірусний) в єдиний універсальний механізм.

Причин раку дійсно багато, але всі вони повинні пройти через одно критичне русло – ДНК і залишити в ній пошкодження. Це пошкодження – особливе. Воно тільки тоді приведе до перетворення нормальної клітини у пухлинну (тобто до трансформації), якщо буде локалізуватися не в будь-якій довільній ділянці ДКК, а саме в тій ділянці, де розташовані гени, які контролюють ріст і диференціацію клітини. Ці гени були названі клітинними онкогенами, або протоонкогенами. Вони являють собою звичайні компоненти клітинного геному і абсолютно необхідні для життєдіяльності клітини. Без протоонкогенів була б неможливою клітинна проліферація.

Клітинні онкогени присутні в геномі клітин і більшість з них експресується в ході росту і розвитку. Вважають, що протоонкогени являють собою гени росту і диференціації клітин. При незначних пошкодженнях нормальна функція їх як стимуляторів росту може зберігатися, але вона перестає підкорятися контролюючим впливам з боку клітини.

Нормальний керований процес росту і дозрівання втрачається і замінюється нескінченним потоком клітинних поділів, при якому клітини не встигають диференціюватися, тобто дозріти до стану, коли вони здатні виконувати властиві їм спеціалізовані фізіологічні функції.

За іншою термінологією, клітинні онкогени називають  раковими генами. Їх активність розв’язується або прискорюється канцерогенами, а потім ці активовані гени підтримують неорганізовану поведінку ракових клітин. У цій схемі ракові гени також розглядаються не як пришельці, а як нормальні, важливі для життєдіяльності клітини гени.

Роль канцерогенних агентів зводиться до пошкодження їх самих або генів-репресорів, що контролюють активність генів диференціації. Отже, ракові гени і клітинні онкогени – це одне й те ж. Виходить, що клітина від початку свого утворення несе у собі паростки власної загибелі у формі ракових генів (клітинних онкогенів), які під впливом хімічних, фізичних чи вірусних канцерогенів  перетворилися із союзників на противників.

 

 

1.                Активація клітинних протоонкогенів шляхом трансдукції ретровірусами

Ретровіруси викликають пошкодження клітинної ДКК шляхом внесення у неї трансформуючого вірусного гена, який називається вірусним онкогеном. Було помічено, що специфічні нуклеотидні послідовності вірусних онкогенів не мають нічого спільного з реплікативними генами віруса, зате близькородинні з деякими нуклеотид-ними послідовностями нормальних клітин. Була виявлена схожість між клітинними онкогенами і вірусними онкогенами. Далі було доведено, що клітинні онкогени є первинними, а ретровірусні – вторинними, тобто що вірусні онкогени походять від клітинних в результаті рідких випадкових актів присвоєння ретровірусами окремих ділянок ДКК клітин, у які віруси проникають і з геномом яких інтегруються. Явище інкорпорації клітинних генів у вірусний геном називають трансдукцією.

Отже, вірусні онкогени – клітинного походження. Це – ділянки клітинної ДНК (гени), які колись були захоплені вірусами у власний геном. У нормальних клітинах вони виконували функції регуляторів (стимуляторів) клітинного поділу і підпорядковувалися генам-репресорам, які підтримували їх активність на рівні потреб клітини.Ці гени, потрапивши у вірусну РНК, зберігають свої властивості стимуляторів клітинного поділу і з цього часу стають вірусними онкогенами. Таким чином, предками вірусних онкогенів є клітинні протоонкогени, які в процесі еволюції були депортовані вірусами з ядра інфікованої клітини.

Доведено, що всі ретровірусні онкогени мають своїх двійників у геномах нормальних клітин. Вважають, що клітинні онкогени асоціювалися з вірусним геномом у недалекому минулому, і цей процес продовжується і сьогодні. Мало того, його можна відтворити експериментально. Зараз відомо понад 20 вірусних онкогенів. Усі вони мають клітинних двійників, локалізованих у різних хромосомах. Деякі приклади:

·                  src (вірус саркоми Рауса) – 20 хромосома

·                  mos (вірус саркоми Молоні у мишей) – 8 хромосома

·                  tms (вірус саркоми Мак-Доноxа у кішок) – 5 хромосома

·                  sis (вірус саркоми волосистих мавп) – 22 хромосома.

Але  постає ще одне питання: чому при повторному потраплянні в клітину вірусний онкоген (нащадок нормального клітинного гена) стає реальним раковим геном? Механізмів такого спотворення зараз відомо декілька:

1. Вірусні онкогени структурно відрізняються від своїх клітинних предків:

а) ретровіруси, як правило, захоплюють клітинний онкоген не повністю, без регуляторних (репресорних) генів, тобто вірусний онкоген зберігає свою здатність стимулювати ріст і диференціацію клітин, але втрачає гени-регулятори і стає не контрольованим, тому, повторно потрапивши в ДНК інфікованої або іншої клітини, викликає  не обмежений регуляторними генами клітинний поділ;

б) сам клітинний онкоген також зазнає структурних змін при захопленні його ретровірусом: якщо в клітині він складався з ек-зонів (кодуючих ділянок) і інтронів (некодуючих ділянок), то його вірусний нащадок складається лише з екзонів, що затруднює впливи на нього з боку регуляторних генів і з боку епігеномних клітинних регуляторів.

      2. Трансдукований ретровірусом клітинний онкоген, позбавлений репресорних генів, піддається у вірусній часточці надмірній експресії і в такому суперекспресованому вигляді повертається в ДНК клітини, в результаті чого починається надмірна продукція кодованого ним онкобілка.

     3. ДНК-копія вірусу, яка вбудовується у клітинну ДНК, часто містить відхилення від вірусної РНК, на базі якої утворюється копія. Іншими словами, виникають генні мутації. Вони пов”язані з тим, що зворотна транскриптаза не точно зчитує інформацію з вірусної РНК. Внаслідок таких своєрідних мутацій ДНК-провірус, інкорпорований у клітинну ДКК, стає недосяжним для регуляторних генних і епігеномних впливів.

Отже, трансдукція – це один із шляхів активації клітинних протоонкогенів,  унікальних клітинних генів, які виконують у клітині важливі функції росту і диференціації і одночасно мають потенційні, приховані трансформуючі здатності. Трансдукція позбавляє  ці гени їх первинної, позитивної функції і звільнює приховану негативну функцію. Гени росту і проліферації починають функціонувати як гени ракові.

Феномен трансдукції – не єдиний шлях активації клітинних про-тоонкогенів і появи ракових генів.

 

2. Активація клітинних онкогенів в результаті хромосомних транслокацій

Вважають, що транслокації являють собою дуже важливий механізм активації клітинних протоонкогенів. Було помічено, що при деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.

При пухлинах у людей спостерігається три головні класи хромосомних аберацій – транслокації, делеції і дуплікації (цілих хромосом, сегментів, генів).

Прикладом пухлини, яка виникає в результаті транслокації, може бути лімфома Беркіта. Для неї характерна взаємна транслокація між хромосомами 8 і 14. При цьому активується протоонкоген, який розташований у хромосомі 8 в ключовій позиції, в точці розриву, саме там, де транслокований фрагмент цієї хромосоми з’єднується з хромосомою 14.

 

3. Інсерція генетичного матеріалу як механізм активації клітинних онкогенів.

Пухлини можуть виникати не тільки тоді, коли в клітинну ДНК вноситься вірусний онкоген, характерний для гостротрансформуючих ретровірусів. Активація клітинного онкогена можлива й тоді, коли по сусідству з ним в ДНК вбудовується  чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, який не містить онкогена.

Вірусна ДНК, інсерційована по сусідству з клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії. У людей за таким механізмом може виникати, наприклад, уже згадувана лімфома Беркіта.

 

4.      Ампліфікація протоонкогенів як механізм індукції раку

Як правило, клітинні онкогени представлені однією копією, але доведено, що кількість копій може збільщуватися результаті спонтанних аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням). Збільшення кількості копій онкогенів результується у підвищення їх сумарної експресії, оскільки виникають додаткові матриці для синтезу РНК.

Ампліфікація і збільшена експресія протоонкогенів характерні для деяких пухлин людини. Вважають, шо за таким механізмом виникає нейробластома і карцинома товстої кишки.

 

5. Активація клітинних протоонкогенів шляхом точкових мутацій

Всі охарактеризовані раніше механізми активації протоонкогенів прямо чи опосередковано зачіпають ДНК, тобто в кінцевому рахунку мають мутаційну природу. Роль точкових мутацій у канцерогенезі привернула особливу увагу на початку 80-х років.

Точкова мутація – це мутація, яка зачіпає лише один нуклеотид із багатьох тисяч, але вона перетворює доброякісний протоонкоген в активний онкоген. Було показано, що достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура  людини одну тільки основу – гуанін на іншу – тимін, як неактивний протоонкоген перетворюється в трансформуючий онкоген. Відтоді почалося справжнє полювання за іншими прикладами подібних змін. Хоч не всі спроби виявилися успішними, але вони переконливо довели роль мутацій в активації клітинних онкогенів. Поряд з іншими формами генетичних дефектів і перебудов – трансдукціями, транслокаціями, інсерціями, ампліфікаціями вони являють собою важливий фактор канцерогенезу.

Більшість наявних даних свідчить про те, що мутація, незалежно від того, яким канцерогеном вона викликана і який її конкретний варіант, залишається головним механізмом перетворення протоонкогенів в онкогени, а значить найважливішим механізмом канцерогенезу. Сукупність наукових уявлень про вирішальну роль мутацій у виникненні пухлин складають основу мутаційної концепції канцерогенезу.

Проти вирішальної ролі мутацій структурних генів у виникненні пухлин були запропоновані серйозні контраргументи. Найвагомішими були результати дослідів з перещепленням ядер. На їх основі сформувалася епігеномна концепція, суть якої зводиться до того, що в основі перетворення нормальної клітини у злоякісну лежать не зміни в структурі генетичного апарату, а порушення реалізації генетичної інформації, стійкі порушення регуляції генної активності.

Під впливом фізичних, хімічних чи біологічних канцерогенів ті групи генів, які повинні бути репресованими, розгальмовуються, а ті, що повинні бути активними, блокуються. В результаті цього клітина втрачає властиву їй специфіку, стає нечутливою до регуляторних впливів цілого організму. Епігеномна концепція зуміла пояснити цілу низку особливостей пухлин: явища ізоферментного спрощення, антигенної реверсії і антигенної дивергенції, продукцію деякими пухлинами гормонів, не властивих гомологічній, здоровій тканині.

 

Стадії  канцерогенезу

Виникнення і розвиток пухлин – багатостадійний процес. Головних стадій три – трансформація (ініціація), промоція і прогресія.

Активацією протоонкогена закінчується перша стадія – стадія ініціації. Головна властивість, якої набирає клітина в результаті перетворення протоонкогена в онкоген, – це імморталізація, тобто потенційна здатність її до безмежного поділу, до безсмертя. Проте наявність активного онкогена – це лише потенційна можливість експресії. Клітина з активним онкогеном може роками перебувати у латентному (дрімотному) стані, нічим себе не проявляючи. Необхідні додаткові впливи на імморталізовану клітину, які вивели б її із латентного стану і дали поштовх до нестримного поділу. Такими провокуючими факторами можуть бути додаткові дози хімічних чи фізичних канцерогенів, ретровірусна суперінфекція, а також різноманітні агенти, які самі по собі пухлини не викликають, але спроможні вивести імморталізовану клітину з латентного стану.

Звідси бере початок давня уява про надзвичайну багатопричинність пухлинного росту, хоч насправді абсолютну більшість факторів, яким приписували етіологічну роль, слід віднести до сприяючих умов, що викликають експресію латентних, потенційно ракових клітин. Фактори, що активують передракові клітини, називаються промоторами.

Під їх впливом трансформовані клітини переходять у нову стадію розвитку – у стадію промоції, для якої характерна експресія клітинних онкогенів. Якщо факт участі онкогенів у канцерогенезі уже не викликає сумнівів, то механізм їх дії все ще залишається загадкою. З’ясовано, що онкогени кодують особливі білки (онкобілки), більшість із яких має тирозиназну активність. Далі виявилося, що онкобілки, які викликають безконтрольний ріст пухлинних клітин, подібні до звичайних ростових факторів – тромбоцитарного фактора росту, епідермального фактора росту, інсуліноподібних факторів росту. В нормальних умовах ростові фактори надходять у клітину ззовні, це обумовлює її залежність від організму. Пухлинні клітини відрізняються тим, що самі продукують ростові фактори. Частина з них призначена для підтримання власної проліферації (аутокринна секреція), а частина – для клітин іншого типу (паракринна секреція).    

Прогресія – остання фаза розвитку пухлини. Під цим терміном розуміють стійкі, незворотні якісні зміни пухлини в бік малігнізації. Наприклад, гормонозалежна пухлина стала гормононезалежною, пухлина, що реагувала на медикаментозні впливи, перестала на них реагувати. Прогресія – останній і найтриваліший етап розвитку пухлини, який продовжується аж до смерті організму.

 

Взаємовідносини між пухлиною і організмом

Негативний вплив пухлини на організм залежить від її виду (доброякісна чи злоякісна), локалізації, темпів росту і напрямків метастазування.

Пухлина прямо пошкоджує орган, в якому вона розвивається, порушуючи його структуру і функції. Навколишні органи зазнають атрофії і деформації, просвіт порожнинних органів звужується.

Фіброзуюча карцинома шлунка. Деформація органа

 

Внаслідок хронічної інтоксикації продуктами розпаду і недостатнього живлення розвивається кахексія.

Ракова кахексія у хворого з множинними метастазами раку шлунка

 

Депресія кровотворення, надмірний гемоліз і хронічні кровотечі ведуть до анемії. Якщо пухлина складається з гормонально активних клітин, то виникають хвороби, пов’язані з гіперпродукцією відповідого гормону. Наприклад, феохромоцитома (пухлина мозкового шару наднирників, яка продукує адреналін) приводить до розвитку артеріальної гіпертензії, інсулінома (пухлина з ß-клітин острівців Лангерганса) спричинює гіпоглікемію, гастринома (пухлина підшлункової залози, яка виробляє гастрин – стимулятор шлункової секреції) стає причиною виразкової хвороби шлунка.

Організм не беззахисний перед канцерогенами і трансформованими (мутантними) клітинами. В його розпорядженні є потужні механізми захисту, які запобігають появі пухлин або сповільнюють їх прогресію. Сюди належить система знешкодження канцерогенних сполук і виведення їх через нирки, травний канал і шкіру. Від мутантних клітин організм очищається завдяки функції імунного нагляду, властивій Т-лімфоцитам. Існує також система ендонуклеаз, яка забезпечує відновлення пошкоджених онкогенів і припиняє синтез кодованих ними онкобілків. На ріст пухлин впливають також гормони – інсулін, адреналін, тропні гормони гіпофіза, гормони щитовидної і статевих залоз. Цей вплив не однозначний і залежить від поєднання його з іншими механізмами антибластомного захисту.

 

Будова пухлин

За макро- і мікроскопічною будовою пухлини різноманітні. Зовнішній їх вигляд може нагадувати гриб, цвітну капусту, вузол або припухлість.

Пухлини на розрізі переважно білого, сірого і рожевого кольорів. Часто у них виявляються крововиливи, некрози і кісти, порожнина яких виповнена слизистою, кров’янистою масою. Деякі пухлини мають буре забарвлення, наприклад, меланома. Розміри пухлини залежать, головним чином, від їх походження, місця розташування і тривалості росту.

Макроскопічні види росту пухлин.

В одних випадках вони можуть досягати гігантських розмірів (фіброміоми), в інших їх можна виявити лише за допомогою лупи або мікроскопа (мікрокарциноми).

Верхня – дисплазія з епітелізацією. Нижня – дисплазія з внутрішньопротоковою проліферацією.

Пухлини, що локалізуються біля життєво важливих центрів, як правило, невеликих розмірів. Консистенція пухлин визначається, перш за все, типом вихідної тканини і співвідношенням між стромою та паренхімою. Пухлини із кісткової, хрящової і волокнистої сполучної тканини мають щільну консистенцію. Мікроскопічно в кожній пухлині визначають строму і паренхіму. Паренхіма – це специфічна її частина, яка представлена пухлинними клітинами і визначає місце пухлини у гістологічній класифікації. Навіть у пухлинах, які походять з мезенхіми, клітини, що продукують міжклітинні субстанції (колагенові волокна, основну речовину хрящової або кісткової тканини), теж слід відносити до паренхіми. Строма – це механічно-трофічний остов, який включає сполучну тканину, кровоносні і лімфатичні судини, нерви.

Більшість пухлин за будовою нагадують орган, тобто мають паренхіму і повною мірою виражену строму. Такі пухлини називаються органоїдними. У недиференційованих пухлинах переважає паренхіма, а строма розвинута слабо. Їх називають гістіоїдними. У них легко виникає недостатність кровообігу, а внаслідок цього – некроз.

Мозковидний рак молочної залози

 

Поряд з цим існують пухлини, бідні на паренхіматозні елементи і багаті на стромальні, наприклад фіброзний рак, або скір, шлунка. Такі пухлини дають ускладнення внаслідок зморщення строми. Вони деформують орган або звужують його просвіт.

Пухлину, що відповідає будові органа, в якому вона локалізується, називають гомологічною, а коли її будова відрізняється від будови цього органа, таку пухлину визначають як гетерологічну. Якщо пухлина розвивається із клітин органа, в якому вона виникла – це гомотопічна пухлина. У випадках, коли вона виникає із клітин ембріонального зміщення (гетеротопій), її називають гетеротопічною, наприклад, пухлина із кісткової тканини в матці.

 

Доброякісні і злоякісні пухлини

З клінічної точки зору пухлини не рівнозначні. Залежно від ступеня диференціації, швидкості і характеру росту, схильності до метастазування і рецидивів, вторинних змін у пухлинах, впливу їх на організм, вони поділяються на доброякісні, злоякісні і з місцевим деструктивним ростом.

Термін «доброякісні пухлини» дещо умовний, тому що ці пухлини по суті, являють собою осередкову гіперплазію тканини. Говорячи про доброякісні пухлини, мають на увазі, що вони не викликають значних розладів функцій організму і його загибелі тільки своїм існуванням, але, якщо пухлина розташована в життєво важливому органі і здавлює його, вона може викликати загибель як цього органа, так і організму в цілому (рис. 9.1 а-б). Інакше кажучи, вона буде доброякісною за своїми особливостями (не буде клітинного атипізму і порушення обміну речовин), але злоякісною за своєю локалізацією (наприклад, доброякісні пухлини головного та спинного мозку).

Доброякісні, або зрілі, пухлини побудовані з клітин, за структурою яких завжди можна визначити, з якої тканини вони ростуть. Якщо вони не розміщені біля життєво важливих центрів, то проявляються місцевими змінами і незначно впливають на організм. Проте такі пухлини можуть переходити у злоякісні – малігнізуватись.

Ліпома (доброякісна пухлина жирової тканини)

 

Злоякісні (незрілі) пухлини побудовані із мало- або недиференційованих клітин, які втрачають структурну подібність до клітин, з яких вони походять. На відміну від доброякісних пухлин, вони дають метастази, рецидивують, проявляються місцевими змінами і впливають на весь організм, не переходячи у диференційовані форми.

Фібросаркома. Виражений атипізм

 

Пухлини з місцевим деструктивним ростом займають проміжне положення між доброякісними і злоякісними. Вони мають ознаки інфільтративного росту, але не метастазують. Такими є кавернозна гемангіома, десмоїд.  

Характеристика доброякісних і злоякісних пухлин

 

Ріст і поширення пухлин в організмі

         Залежно від ступеня диференціації розрізняють експансивну, апозиційну та інфільтративну (інвазивну) форми росту пухлин. Перша форма притаманна доброякісним пухлинам, друга і третя – злоякісним.   

 Пухлина, що росте експансивно, збільшується у вигляді вузла, відсуваючи навколишні тканини. Клітини, які оточують її, атрофуються, а строма піддається колапсу, що зумовлює утворення псевдокапсули і чіткість меж пухлини.

 Фіброміома матки. Експансивний ріст. Чітко видно псевдокапсулу.

 

Апозиційний ріст – проміжний між експансивним та інфільтративним. Пухлина росте із множинних точок росту – вогнищевих проліфератів, які складають “пухлинне поле”. Пухлинна трансформація (малігнізація) здійснюється послідовно з центра до периферії і завершується злиттям вогнищ малігнізації у єдиний вузол.    

Саркома стегна. Інфільтративний ріст. Патологічний перелом, крововиливи, некрози.

Інфільтративний ріст характеризується тим, що пухлинні елементи поширюються у напрямках найменшого опору і вростають у навколишні тканини, руйнуючи їх . Межі пухлини в такому випадку не чіткі, стерті.

По відношенню до порожнини органа виділяють ендофітний ріст пухлини:

 

 

Рак “на місці” з ранньою інвазією строми 

 

Існує також і  екзофітний ріст пухлини:

Тубулярний аденоматозний поліп прямої кишки

 

Як своєрідну форму розглядають передінвазивний, або інтраепітеліальний рак. Гістологічно виявляється дисплазія епітелію, атипізм, зникає нормальна його пошаровість, але базальна мембрана не пошкоджується:

Рак “на місці” з метаплазією поверхневого епітелію

 

Пухлини, які ростуть експансивно, не поширюються за межі органа. В разі інфільтративного росту пухлина поширюється не тільки в органі, але й за його межами.

а                                       б                                     в

а — пухлинний зачаток; б — доброякісна пухлина (експансивний ріст); в — злоякісний ріст (інфільтративний ріст)

Розрізняють безперервне контактне поширення пухлини і метастазування.

Безперервне поширення – це проростання пухлини в сусідні органи. При інфільтративному рості пухлинні клітини можуть досягати серозної оболонки, де виникає реактивне запалення, а організація ексудату завершується утворенням злук з сусідніми органами. По злуках пухлина проростає у ці органи (наприклад, рак шлунка проростає в печінку або підшлункову залозу). Коли зрощуються порожнисті органи, то внаслідок безперервного поширення і некрозу можливе утворення нориць (фістул). Фістула товстої кишки, наприклад, спостерігається при раку шлунка або жовчного міхура.

Метастазування – це перенос пухлинних клітин із первинного вогнища у віддалені ділянки з наступним приживленням їх і утворенням вторинних вогнищ.

Метастаз раку в лімфатичний вузол

 

Існує декілька шляхів метастазування – гематогенний, лімфогенний, периневральний, імплантаційний, змішаний.  

Схематичне зображення метастазів раку бронхів

 

Гематогенні метастази виникають тоді, коли клітини злоякісної пухлини потрапляють у кровоносне русло і рухаються за током венозної або артеріальної крові. Поширення по венах найбільш частий шлях метастазування. При цьому існують два можливих напрямки: перший – по системі порожнистої вени, коли пухлинні клітини з первинного вогнища (матки, нирки, кісток скелету) переносяться у легені; другий – по системі портальної вени, коли пухлини шлунка, кишечника, підшлункової залози метастазують у печінку. Іноді можливі парадоксальні і ретроградні метастази. Артеріальний шлях метастазування стосується, в першу чергу, первинного вогнища, локалізованого у легенях. При цьому виникають метастази в головний мозок, кістковий мозок, печінку та інші органи. Гематогенний шлях метастазування найбільш притаманнимй саркомам.    

Лімфогенне метастазування являє собою перенос пухлинних клітин у регіонарні, а пізніше – у віддалені лімфатичні вузли. Згодом пухлинні клітини через грудну лімфатичну протоку проникають у кровоносну систему.

Периневральні метастази правильніше було б розглядати як приклад безперервного поширення. Клітини розповсюджуються через щілини периневрію.    

Імплантаційним метастазуванням називають поширення пухлин по серозних порожнинах або природних каналах. Коли серозна оболонка проростає пухлинними клітинами, вони можуть відриватися і розсіюватися по серозній порожнині. За сприятливих умов вони приживаються, і виникають нові вогнища – імплантаційні метастази. Макроскопічно такі метастази мають вигляд білих бляшок або горбиків. При цьому виникає геморагічне запалення. Імплантаційні метастази слід відрізняти від лімфогенних метастазів (карциноматоз плеври, очеревини), коли аналогічні горбики утворюються по ходу лімфатичних судин.

Досить рідко спостерігається інраканалікулярне поширення. Наприклад, ракові клітини бронха, стравохода, глотки імплантуються у слизовій дрібних бронхів, шлунка, кишківника і викликають появу нових пухлин. До імплантаційних метастазів відносять також перещеплений метастаз (перенесення клітин пухлини з руками хірурга та інструментами) і контактний метастаз (перенесення з одного органу в інший, наприклад, із верхньої губи на нижню).    

Клітини метастазів мають будову і функцію материнської пухлини. Інтенсивність метастазування залежить від ступеня диференціації пухлини і імунологічної реактивності організму. Залежність між величиною пухлини і інтенсивністю метастазування відсутня. Злоякісна пухлина має здатність до метастазування з моменту виникнення. Часто метастази за розмірами перевищують розміри материнської пухлини. Більшість клітин при переносі в інше місце гине, метастази тривалий час можуть залишатися латентними.

Рецидив пухлини – це повторна поява такої ж за ознаками пухлини на місці видаленої або лікованої. Рецидивують як доброякісні, так і злоякісні пухлини, останні – частіше.    

В клініці виділяють передпухлинні стани (захворювання, при яких ризик розвитку пухлини підвищений) і передракові зміни (гістологічні “ненормальності” тканин).

Вони класифікуються за такими типами:

·                   патологічна регенерація, прикладами якої можуть бути хронічний бронхіт з метаплазією епітелію, лейкоплакія слизових оболонок, хронічний атрофічний гастрит, хронічна виразка шлунка, виразка шкіри з в’ялим перебігом;

·                   хронічне продуктивне запалення, насамперед поліпи шлунка і товстої кишки;

·                   дисгормональні хвороби – проліферативна мастопатія, залозиста гіперплазія ендометрію, ендоцервікоз, гіпертрофія передміхурової залози;

·                   вади розвитку тканин – тератоми, пігментні і родимі плями.

Передпухлинні процеси не можна ув’язувати з етіологією. Наявність передпухлинних змін зовсім не означає, що на їх фоні обов’язково виникне пухлина. Тому за ступенем онкологічної загрози вони поділяються на факультативні (при яких рак розвивається рідко) і облігатні (при яких рак виникає досить часто). У практичній роботі важливо знати, з якої тканини походить пухлина, тобто з’ясувати її гістогенез. Якщо пухлина побудована з диференційованих клітин, які зберігають подібність до материнської, досягти цього вдається порівняно легко. Коли ж переважають недиференційовані клітини, з’ясування гістогенезу викликає затруднення, а іноді взагалі стає неможливим.