Модуль 4

ДОГЛЯД ЗА ХВОРИМИ ТА НЕВІДКЛАДНА ДОПОМОГА ПРИ АУТОІМУННИХ КРИЗАХ ТА ГОСТРОМУ ПОДАГРИЧНОМУ НАПАДІ (В ПРАКТИЦІ ЛІКАРЯ І МЕДСЕСТРИ ШВИДКОЇ ДОПОМОГИ ТА АМБУЛАТОРІЇ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ-СІМЕЙНОЇ МЕДИЦИНИ).

 

Аутоімунні кризи розвиваються на висоті захворювання і обумовлені важкими (деколи небезпечними для життя) порушеннями в системі гуморального та клітинного імунітету. Найбільш часто розвиваються і важко протікають люпус-кризи (тобто при системному червоному вовчаку – CКВ). Кризи розвиваються також при вузликовому поліартеріїт (УП), значно рідше – при системному клеродерміі (ССД) і дерматоміозиті (ДМ), їх перебіг має свої особливості.

 Етіологія переважної більшості запальних ревматичних захворювань не відома, що робить неможливим проведення специфічної «етіотропної» терапії. Однак, у вивченні їх патогенезу останніми роками досягнуті значні успіхи. Механізм розвитку аутоімунних кризів можна представити так: фактори, які ініціюють розвиток аутоімунних кризів (надлишкова інсоляція, вірусна інфекція, переохолодження, стресові ситуації, фізичні перевантаження, лікарські препарати тощо) на тлі генетично детермінованої недосконалості імунорегуляторної функції, (зниження активності Т-супресорів) відбувається підвищення активності В-лімфоцитарного ланки та підвищення синтезу антитіл до власних клітин і їх компонентів із запуском імунологічних реакцій III типу.

  Основні клінічні прояви аутоімунних кризів можна представити у вигляді наступних симптомокомплексів:

• лихоманка (вище 38 ‘С) з пропасницею, рясним потовиділенням і вираженими явищами загальної інтоксикації

• адинамія

• лімфаденопатія

• спленомегалія

• зменшення маси тіла на 12 кг за 1-2 тижнів

• виразково-некротичний стоматит, ураження травного тракту та зміни шкіри (симптом «метелика»)

• вовчаковий нефрит, що часто супроводжується нефротичним синдромом (анасарка, гіпопротеїнемія 46-31 г / л, гіпохолестеринемія 11,9-21ммоль / л, гіперліпідемія 18,2-21 ммоль / л)

• полісерозит

• гострий дифузний міокардит

• гипергамаглобулинемія (понад 25%)

• LE-клітини (5:1000 і більше)

• антитіла до структур клітинного ядра (антінуклеарний фактор, нДНК, Sm-ядерного антигену, Ro-антигену та ін)

• ураження ЦНС (цереброваскуліт із залученням підкоркових структур, із судомами, ейфорією, депресією, маячнею та галюцинаціями, дизартрія, диспное, птоз, різке погіршення зору)

• анемія (гемоглобін – 32 г / л)

Принципи лікування

На даний час в клінічній практиці для лікування запальних РЗ та інтенсивної терапії найбільш тяжких поліорганних проявів цих захворювань, використовують кілька взаємодоповнюючих підходів що впливають на різні патогенетичні механізми: надвисокі дози (пульс-терапія) глюкокортикоїдів (ГК) і циклофосфаміду (ЦФ), рідше – метотрексату (МТ ), а також різні методи екстракорпоральної терапії, внутрішньовенний імуноглобулін (ВІГ).

Глюкокортикоїди В основі протизапальних та імуномодулюючих фармакологічних ефектів ГК лежить класичний «геномний» механізм, заснований на взаємодії з факторами транскрипції, що регулюють гени цитокінів, молекул адгезії, матриксних протеїназ та ін. На клітинному рівні ефекти ГК пов’язані з переважним пригніченням Th імунної відповіді. У той же час, в залежності від дози, ефекти ГК можуть реалізовуватися на різних рівнях. У низьких концентраціях (> 10-12 ммоль / л) реалізується геномний механізм, а при призначенні високих та надвисоких доз ефективність визначається як геномним, так і негеномним механізмом: зміна фізико-хімічних властивостей біомембран, пригнічення експресії рецепторів, регуляція активації лімфоцитів та ін.

Циклофосфамід (ЦФ), як і інші алкілуючі агенти, здатний викликати перехресне зв’язування різних макромолекул, включаючи ДНК і РНК, що приводить до порушення реплікації та загибелі клітин. ЦФ викликає абсолютну Т і В лімфопенію, пригнічення проліферації лімфоцитів, інгібіцію синтезу антитіл. Прийом низьких доз викликає депресію клітинного імунітету, інтермітуюче введення високих доз – гуморального імунітету. За даними експериментальних досліджень, ЦФ більшою мірою пригнічує Th2, ніж Th1-залежні імунні реакції.

Екстракорпоральні процедури (плазмаферез) Механізм дії плазмаферезу (ПФ) пов’язаний з видаленням антитіл, запальних медіаторів з кров’яного русла, імуномодулюючим ефектом. Екстракорпоральні процедури в комбінації з лікарськими засобами інтенсивної терапії дозволяють швидко контролювати ефекторні механізми, що беруть участь у розвитку запалення та тканинної деструкції при важких формах РЗ.

Внутрішньовенний імуноглобулін Механізми дії ВІГ вельми різноманітні і пов’язані з Fc – залежної інгібіції синтезу аутоантитіл, інактивацією «суперантигенов» і «прозапальних» цитокінів, збільшенням розчинності імунних комплексів, активацією ідіотипової мережі та ін

Принципи лікування невідкладних станів

Одним із найважливіших методів лікування невідкладних станів є проведення пульс-терапії (ПТ) глюкокортикоїдами (ГК). Внутрішньовенне введення надвисоких, ударних доз глюкокортикоїдних гормонів, або пульс-терапію (англ. pulse – удар, поштовх), застосовують у клінічній практиці досить давно, ще з середини 70-х років минулого сторіччя. Найбільше розповсюдження ПТ отримала в медицині критичних станів (септичний шок, астматичний статус, гострий інфаркт міокарда з розвитком синдрому Дресслера, набряк Квінке, набряк мозку, синдром Лайєлла тощо). Стандартним вважається застосування ПТ для профілактики та лікування кризу відторгнення трансплантата, в основі якого лежить ряд імунних порушень, що послужило основою для використання ПТ у хворих із аутоімунними ревматичними захворюваннями. Перші повідомлення про успішне використання ПТ у хворих на СЧВ у закордонній літературі з’явились у 1976 р., а в СРСР – в 1979 р.   Незважаючи на розробку нових протизапальних препаратів, найефективнішими залишаються ГК, механізм дії яких проявляється завдяки зв’язуванню з цитоплазматичними рецепторами ГК, котрі в свою чергу взаємодіють із нуклеарними факторами транскрипції (NF-kB). Останні є природними регуляторами декількох генів, які беруть участь в імунній відповіді та запаленні, включаючи гени цитокінів, їх рецепторів, молекул адгезії, протеїназ тощо. У ході багаточисленних досліджень, проведених у 80-90-х рр. ХХ ст., доведено, що саме внутрішньовенне введення ударних доз має перераховані протизапальні та імуносупресивні ефекти і значно перевищує за ефективністю пероральне призначення ГК в аналогічних дозах. Препаратом вибору до теперішнього часу, безумовно, є 6-метилпреднізолон, який володіє мінімальною мінералокортикоїдною активністю, а також є потужним протизапальним та імуномодулюючим ефектом. На відміну від інших ГК метилпреднізолон має збалансований геномний та негеномний ефекти.Дані ефекти ГК реалізуються залежно від дози (терапевтична доза при різних захворюваннях коливається більше ніж у 200 разів), що було доведено в ході недавніх досліджень. Так, в низьких концентраціях (> 10 моль/л) ГК реалізують свою дію за рахунок геномних ефектів, для розвитку яких необхідно 30 хв і більше; середніх (> 10⁹ моль/л) – як геномних, так і рецепторопосередкованих (1-2 хв). У високих дозах (> 10⁴ моль/л), поряд із перерахованими раніше ефектами, значну роль починає відігравати здатність ГК впливати на фізико-хімічні властивості біомембран клітин-мішеней протягом кількох секунд (негеномний ефект). Виділення геномного та негеномного ефектів

 

дозволяє пояснити відмінність у протизапальній та імуномодулюючій активності ГК при призначенні їх хворим у низьких (< 10 мг/добу) та середніх/високих (до 1 мг/кг/добу) дозах або ПТ (1 г/добу). Залежно від біологічного періоду напіввиведення ГК можна розділити на три групи: короткої (Т_1/2 – 8-12 годин), середньої (Т_1/2 – 18-36 годин) та тривалої (Т_1/2 – 36-54 годин) дії  ГК також відрізняються наявністю глюкокортикоїдних і мінералокортикоїдних ефектів та здатністю пригнічувати вісь гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (табл. 2).

   Таблиця 2. Порівняльна характеристика ГК в еквівалентах

Отже, найбільш безпечним і оптимальним за тривалістю дії для системної терапії ревматичних захворювань препаратом є метилпреднізолон.

Концентрація метилпреднізолону в крові пропорційна дозі введеного препарату (зв’язування із білками плазми крові носить лінійний характер), 77% зв’язується з альбуміном. Термін дії метилпреднізолону складає 24-72 години після інфузії, через 24 години 99% препарату виводиться і довжина ефекту забезпечується впливом на функцію лімфоцитів. Імуносупресивна та протизапальна дія ПТ залежить від дози. Так, внутрішньовенне введення 1 000 мг метилпреднізолону і більше призводить до взаємодії з усіма глюкокортикоїдними рецепторами, їх перевантаження та експресії, що підвищує ефективність лікування. Преднізолон як засіб для проведення ПТ поступається клінічною ефективністю метилпреднізолону в декілька разів, не має настільки вираженого імуномодулюючого ефекту і часто викликає такі негативні мінералокортикоїдні ефекти, як затримка рідини й артеріальна гіпертензія.

Дексаметазон викликає швидкий і виражений антиалергічний ефект. Його доцільно призначати хворим із алергічним васкулітом й ураженням центральної нервової системи (ЦНС), яке супроводжується набряком мозку. При виборі ГК для системної терапії дуже важливою також є мінімальна кількість побічних ефектів (табл. 3).

Таблиця 3. Побічні ефекти терапії ГК

 

Побічними явищами ПТ метилпреднізолоном є тахікардія та гіперемія обличчя, які в тому або іншому ступені спостерігаються у більшості хворих як безпосередньо під час інфузії, так і кілька годин поспіль (рідко – до 2 діб). У підлітків та пацієнтів, котрі мають схильність до тахікардії, профілактично призначають седативні засоби (оксазепам у дозі 5-10 мг). Тахікардію зазвичай легко купірувати 50 мг атенололу.

Значно рідше побічними явищами є емоційне збудження (безсоння), брадикардія та гіпотонія. Однак седативні та снодійні засоби швидко приводять до нормалізації емоційного статусу та сну.

Брадикардія та гіпотонія спостерігаються не частіше ніж у 1-2% випадків проведення ПТ, зазвичай під час інфузії метилпреднізолону або в перші 1,5-2 години після її закінчення. При перших симптомах розвитку гіпотонії та брадикардії – слабкості, запамороченні, нудоті, порушенні зору – необхідно швидко розпочати терапію кардіотоніками; у важких випадках застосовувати дексаметазон (16-40 мг препарату внутрішньовенно).

Гикавка спостерігається вкрай рідко, однак може набувати затяжного характеру (від декількох годин до декількох діб). Купірується підшкірним иведенням атропіну.

Серед ускладнень ПТ на першому місці є частий розвиток інтеркурентних інфекцій (бактеріальних і вірусних), що звичайно спостерігається у слабких хворих, при тяжкому загостренні у хворих на СЧВ та при програмному призначенні ПТ у комбінації з циклофосфаном.

Артрит великих суглобів (частіше колінних) спостерігається менш ніж у 1% хворих, розвивається, як правило, через декілька годин, рідше діб, після інфузій і лікується призначенням 100-150 мг диклофенаку або інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).

Анафілаксія та раптова смерть описані в літературі як поодинокі випадки. Профілактикою анафілаксії є ретельний збір анамнезу, при її розвитку – негайне внутрішньовенне введення дексаметазону у дозі 16-40 мг та норадреналіну. Відомі випадки раптової смерті хворих, котрі отримували ПТ. Вона може спостерігатися на тлі шлуночкової аритмії, яка в свою чергу, швидше за все, була обумовлена метаболічними порушеннями міокарда. Недоцільно призначати ПТ при розвитку ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, важких аритмій та неконтрольованої артеріальної гіпертензії. З великою обережністю необхідно проводити ПТ пацієнтам похилого віку. Для зменшення ризику кардіальних ускладнень забороняється комбінування ПТ із петльовими діуретиками (наприклад, фуросемідом). Найчастіше невідкладні стани, зокрема аутоімунні кризи, розвиваються у хворих на СЧВ.   

ОСНОВНІ СИСТЕМНІ ЗАХВОРЮВАННЯ.

Системний червоний вовчак   Системний червоний вовчак (СЧВ) – мультисистемне захворювання, що виникає на тлі численних імунних порушень, що характеризуються утворенням безлічі антитіл до власних клітин і їх компонентів та розвитком імунокомплексного запалення з пошкодженням багатьох органів і систем. Передбачається етіологічна роль наступних факторів:

1. Хронічна вірусна інфекція (РНК-вмісні і повільні ретровіруси). Доказом цього є виявлення в крові хворих на системний червоний вовчак безлічі антитіл до цих вірусів і виявлення за допомогою електронної мікроскопії включень вірусу в ендотелії, лімфоцитах, в біоптатах нирок і шкіри. 2. Генетичний чинник. Встановлено збільшення частоти системного червоного вовчака в сім’ях хворих на це захворювання. При системному червоному вовчаку частіше, ніж у популяції, зустрічаються HLA A1, B8, DR2, DR3. Передбачається, що ризик захворювання на системний червоний вовчак обумовлений чотирма незалежними сегрегуючими генами.

За патогенезом СЧВ відноситься до аутоімунних хвороб. В умовах дефіциту Т-супресорної функції лімфоцитів відзначається продукція великої кількості аутоантитіл: антінуклеарних, до ДНК, мікросом, лізосом, мітохондрій, формених елементів крові та ін Найбільше патогенетичне значення мають антитіла до нативної ДНК (нДНК), які з’єднуються з нДНК, утворюють імунні комплекси і активують комплемент. Вони відкладаються на базальних мембранах різних внутрішніх органів і шкіри, викликають їх запалення і пошкодження. Одночасно підвищується лізосомальна проникність, виділяються медіатори запалення, активується кінінова система.

Провокуючі чинники: непереносимість ліків, вакцин, сироваток, фотосенсибілізація, ультразвукове опромінення, вагітність, пологи, аборти. Клінічна картина

Хворіють переважно жінки, найчастіше у віці 14-40 років.

Початкові прояви

Слабкість, схуднення, підвищення температури тіла.

Ураження шкіри і слизових оболонок – найбільш частий синдром системного червоного вовчака. Тільки у 10-15% хворих відсутні шкірні зміни. Dubois (1976) вказує, що існують 28 варіантів шкірних змін при цьому захворюванні. Найбільш характерними є наступні:

• ізольовані або зливні еритематозні плями різної форми і величини, набряклі, відмежовані від здорової шкіри. Найчстіше спостерігаються на обличчі, шиї, грудях, в ділянці ліктьових, колінних, гомілковоступневих суглобах.

Особливе  діагностичне значення має нваявність «метелика» (еритематозні плями, розташувані на носі та щоках). Нерідко еритематозні плями бувають надзвичайно яскравими, червоними (як після сонячного опіку), набряклими;

• при хронічному перебігу системного червоного вовчака еритематозні вогнища характеризуються інфільтрацією, гіперкератозом, злущуванням і рубцевою атрофією шкіри;

• люпус-хейліт – виражене почервоніння губ з сіруватими лусочками, кірочками, ерозіями, з подальшим розвитком вогнищ атрофії на червоній облямівці губ;

• капілляріти – в області подушечок пальців, на долонях, підошвах простежуються червоні набряклі плями з телеангіектазіями, атрофією шкіри;

• енантема слизової оболонки порожнини рота – ділянки еритеми з геморагіями та ерозіями;

• бульозні, вузлуваті уртикарні, геморагічні висипання, сітчасте ліведо (мармуровий малюнок шкіри, котрий виникає внаслідок зіни кровопротіканняу в судинх дерми з виразками шкіри;

• трофічні порушення – сухість шкіри, випадання волосся, ламкість, крихкість нігтів;

• на слизовій оболонці порожнини рота і носа – ерозивні, виразкові вогнища, білі бляшки, еритематозні плями, можлива перфорація перегородки носа;

• при підгострому перебігу шкірної ЧВ простежують кільцеподібні висипання з телеангіектазіями та депігментацією в центрі. Вони розташовуються на обличчі, шиї, грудях, кінцівках. Подібні зміни шкіри часто спостерігаються у хворих з HLA DR3 і В8

Системний червоний вовчак 

 Lupus Erythematosus

Ураження кістково-суглобової системи

Ураження кістково-суглобової системи проявляється наступними ознаками:
• болі в одному або декількох суглобах інтенсивні та тривалі;

• симетричний поліартрит із залученням проксимальних міжфалангових суглобів кистей, пляма-фалангових, зап’ястне-п’ясткових, колінних суглобів;

• виражена ранкова скутість уражених суглобів;

• розвиток згинальних контрактур пальців рук внаслідок тендинітів, тендовагінітів;

• формування ревматоїдноподібної кисті за рахунок змін у періартікулярних тканинах; водночас, ерозії суглобових поверхонь невластиві (можуть бути лише у 5% хворих);

• можливий розвиток асептичних некрозів головки стегнової, плечової та інших кісток.

Можуть виникати великі труднощі при диференціальній діагностиці суглобового синдрому при системному червоному вовчаку із ураженням суглобів при ревматоїдному артриті.
Відмінність хронічного поліартриту при системному червоному вовчаку від ревматоїдного артриту (М. М. Іванова, 1994) Таблиця 1.

Ознаки	Системний червоний вовчак	Ревматоїдний артрит
Характер ураження суглобів	Мігруючий	Прогресуючий
Ранкова скутість	Характерна	Виражена
Минаючі згинальні контрактури	Характерні	Нехарактерні
Деформація суглобів	Минимальна, пізня	Значна
Механізм розвитку деформацій	Переважне ураження зв’язкового апарату м’язів	Деструкція суглобових поверхонь
Порушення функції	Незначне	Значне
Ерозії кісток	Нехарактерні	Типові
Анкилози	Невластиві	Характерні
Морфологічна картина	Підгострий синовіт з  ядерною патологією	Хронічний гіперпластичний синовіт з утворенням пануса
Ревматоидний фактор	Виявляються непостійно, в низьких титрах у 5-25% хворих	Стійкий, у високих титрах у 80% хворих
Позитивний LE-клітинний тест	У 86% хворих	У 5-15% хворих

 Ураження м’язів

Ураження м’язів проявляється міалгією вираженою м’язовою слабкістю, іноді розвивається поліміозит, подібний дерматоміозиту.

Ураження легенів

Ураження легенів проявляється наступними ознаками:

• сухий або випітної плеврит із болями в грудях і вираженою задишкою при накопиченні великої кількості рідини, як правило, спостерігається двосторонній плеврит;

• вовчаковий пневмоніт (легеневий васкуліт) характеризується задишкою, сухим кашлем, іноді кровохарканням; при рентгенологічному дослідженні легень виявляються дисковидні ателектази в нижніх відділах, іноді видно інфільтративні тіні. При хронічному перебігу люпус-пневмоніту спостерігається ураження інтерстиціальної тканини легень з посиленням легеневого малюнка;

• синдром легеневої гіпертензії;

• можлива тромбоемболія легеневої артерії.

Ураження серцево-судинної системи

Можливий розвиток панкардиту, але найчастіше спостерігається перикардит, зазвичай сухий, іноді розвивається важкий ексудативний перикардит. При високому ступені активності спостерігається дифузний міокардит, що ускладнюється недостатністю кровообігу. Ураження ендокарда (ендокардит Лібмана-Сакса) спостерігається при панкардиті і призводить до ураження клапанного апарату серця. Найчастіше формується мітральна недостатність, рідше – недостатність  аортального клапана. Вади серця дають при аускультації відповідні шуми (систолічний шум в області верхівки серця при мітральної недостатності, діастолічний шум над аортою при недостатності аортального клапана). Бородавчасті нашарування на клапанах можуть визначатися при ехокардіоскопіі.

Уражаються судини, переважно артерії середнього і дрібного калібру. Є повідомлення про залучення в патологічний процес підключичної артерії, коронарних артерій, що може призвести до розвитку інфаркту міокарда. Досить часто спостерігаються тромбофлебіти поверхневих вен плеча, передньої поверхні грудної клітки.

Ураження шлунково-кишкового тракту і печінки

Хворих турбують нудота, блювота, відсутність апетиту. Ураження стравоходу проявляється його дилатацією, ерозивними змінами слизової оболонки. Нерідко виявляються виразки слизової оболонки шлунка та  дванадцятипалої кишки. Ураження судин брижі призводить до сильних болів у животі, переважно навколо пупка (абдомінальний криз), ригідності м’язів черевного преса. Ураження печінки проявляється клінікою вовчакового гепатиту (збільшення печінки, жовтяниця різної вираженості, підвищення вмісту в крові амінотрансфераз).

Ураження нирок (люпус-нефрит).

 Відповідно до класифікації ВООЗ, розрізняють наступні морфологічні варіанти люпус-нефриту:

I – відсутність змін у біоптаті; II – мезангіальний нефрит; III – вогнищевий проліферативний гломерулонефрит; IV – дифузний проліферативний гломерулонефрит; V – мембранозний гломерулонефрит; VI – склерозуючий гломерулонефрит.

Вовчаковий нефрит проявляється такими клінічними формами (М. М. Іванова, 1994):

• швидко прогресуючий вовчаковий нефрит (важкий нефротичний синдром, злоякісна артеріальна гіпертензія, швидкий розвиток ниркової недостатності);

• нефротичнай форма гломерулонефриту (на відміну від невовчакового нефриту, протеїнурія менш виражена, частіше спостерігаються артеріальна гіпертензія та гематурія, менш виражена гіперхолестеринемія);

• активний вовчаковий нефрит з вираженим сечовим синдромом (протеїнурія більше 0.5 г на добу, мікрогематурія, лейкоцитурія);

• нефрит з мінімальним сечовим синдромом – протеїнурія менше 0,5 г / добу, мікрогематурія – поодинокі еритроцити в полі зору, невелика лейкоцитурія, артеріальний тиск нормальний.

М. М. Іванова (1994) наводить наступні критерії активності люпус-нефриту:

Клініко-лабораторні критерії

Протеїнурія 1 г на добу; еритроцітурія 10,000 в 1 мкл сечі; циліндри гіалінові та зернисті> 250 в 1 мкл сечі; підвищення рівня креатиніну в сироватці крові; зниження клубочкової фільтрації.

Імунологічні критерії з іммуноморфологією

Низький рівень СН50 у поєднанні з високими титрами антитіл до ДНК, різке зниження вмісту компонентів комплементу С3, С4; високий рівень ЦВК; депозити IgG і С3 на базальній мембрані клубочків, депозити IgG і С3 у дермоепідермальному з’єднанні.

Морфологічні критерії активності нефриту

Фібриноїдні зміни петель; фібриноїдний некроз; гематоксилінові тільця,  гіалінові тромби; інтракапіллярна клітинна проліферація; інтерстиціальна інфільтрація; тромбоцитарні тромби; артеріїти, артеріоліти.

Ураження нервової системи

Ураження нервової системи спостерігається майже у всіх хворих і обумовлено васкулітами, тромбозами, інфарктами та геморагіями в різних відділах головного мозку. Останніми роками велика роль у ураженні нервової системи відводиться антинейрональним антитілам, які уражають мембрани нейронів.

Ураження нервової системи може мати такі клінічні прояви: головний біль, психічні розлади, судомний синдром (за типом скроневої епілепсії), порушення функції черепно-мозкових нервів, мононейропатіі, полінейропатії, порушення мозкового кровообігу (внаслідок тромбозів, геморагій). Зрідка спостерігається мієліт.

Клінічні варіанти

В. А. Насонова (1972) виділяє варіанти перебігу системного червоного вовчака (гостре, підгостре, хронічне) з огляду на початок захворювання та подальше прогресування. При гострому протіканні початок хвороби раптовий, температура тіла висока, характерні гострий поліартрит з різким болем у суглобах, виражені шкірні зміни, важкі полісерозіти, ураження нирок, нервової системи, трофічні порушення, схуднення, різке збільшення ШОЕ, панцитопенія, велика кількість LE-клітин в крові, високі титри АНФ. Тривалість захворювання 1-2 роки.

Підгострий перебіг характеризується поступовим розвитком, суглобовим синдромом, нормальною або субфебрильною температурою тіла, шкірними змінами. Активність процесу протягом значного часу мінімальна, ремісії тривалі (до півроку). Однак, поступово процес генералізуется, розвивається множинне ураження органів і систем.

Хронічний перебіг проявляється моно-або малосиндромністю протягом багатьох років. Загальний стан довго залишається задовільним. На ранніх етапах спостерігаються шкірні зміни, суглобовий синдром. Процес повільно прогресує, і надалі уражаються багато інших органів і систем.

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії системного червоного вовчака за В. А. Насонової (1972).

Великі діагностичні критерії

1. «Метелик» на обличчі;

2. люпус-артрит;

3. люпус-пневмоніт;

4. LE-клітини в крові (у нормі – відсутні; до 5 на 1000 лейкоцитів – поодинокі, 5-10 на 1000 лейкоцитів – помірна кількість, більше 10 – велика кількість);

5. АНФ у великих титрах;

6. аутоімунний синдром Верльгофа;

7. Кумбс-позитивна гемолітична анемія;

8. люпус-нефрит;

9. гематоксилінові тільця в біопсійному матеріалі: набряклі ядра із загиблих клітин зі лізірованим хроматином;

10. характерна патоморфологія у видаленій селезінці («цибулиннй склероз» – шаруваті кільцеподібні розростання колагенових волокон у вигляді муфти навколо склерозорованих артерій і артеріол) або при біопсії шкіри (васкуліти, імунофлюоресцентне світіння імуноглобулінів на базальній мембрані в області дермоепідермального стику), нирки (фібріноід капілярів клубочків, гіалінові тромби, феномен «дротяних петель» – потовщені, просочені плазмовими білками базальні мембрани гломерулярних капілярів).

Діагностичні критерії

1. Лихоманка більше 37.5º С протягом декількох днів;

2. невмотивована втрата маси тіла (на 5 кг і більше за короткий час), порушення трофіки;

3. капілляріти на пальцях;

4. неспецифічний шкірний синдром (мультиформна еритема, кропив’янка);

5. полісерозіти – плеврит, перикардит;

6. лімфаденопатія;

7. гепатоспленомегалія;

8. міокардит;

9. ураження ЦНС;

10. поліневрит;

11. поліміозити, поліміалгії;

12. поліартралгії;

13. синдром Рейно;

14. збільшення ШОЕ (понад 20 мм / год);

15. лейкопенія (менше 4 × 10⁹ / л);

16. анемія (гемоглобін менше 100 г / л);

17. тромбоцитопенія (менше 100 × 109 / л;

18. гіпергаммаглобулінемія (більше 22%);

19. АНФ у низькому титрі;

20. вільні LE-тільця;

21. стійко позитивна реакція Вассермана;

22. змінена тромбоеластограма.

Діагноз системного червоного вовчаку вважається достовірним при поєднанні трьох великих ознак, причому однією обов’язкової – наявність «метелики», LE-клітин у великій кількості або АНФ у високому титрі, гематоксилінових тілець. При наявності тільки малих ознак або при поєднанні малих ознак з люпус-артритом діагноз системного червоного вовчака вважається імовірним.

Слід враховувати також діагностичні критерії АРА. Наявність 4-х ознак з 11 робить діагноз системного червоного вовчака достовірним.

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: майже у всіх хворих значне підвищення ШОЕ, більш ніж у половини – лейкопенія зі зсувом у формулі крові до проміелоцітов, мієлоцитів і юних у поєднанні з лімфопенією, досить часто – гіпохромна анемія, в поодиноких випадках розвивається гемолітична анемія з позитивною реакцією Кумбса, може простежуватися тромбоцитопенія. Патогномотмчні визначення великої кількості LE-клітин. LE-клітини – це зрілі нейтрофіли, цитоплазма яких майже цілком заповнена фагоцитованим ядром загиблого лейкоцита, власне ядро при цьому відтиснене на периферію (діагностично значуще виявлення не менше 5 LE-клітин на 1000 лейкоцитів). LE-клітини утворюються при наявності антитіл, що реагують з комплексом ДНК-гістон і комплементу.
2. Одиничні вовчаковы клітини зустрічаються і при інших захворюваннях. Можуть визначатися також вільно лежачі зруйновані ядра лейкоцитів (гематоксіліновиі, вовчаковоі тільця), іноді оточені лейкоцитами – феномен розетки!
Діагностичні критерії системний червоний вовчак, ACR (1982), оновлені ACR (1997)

Критерий	Значение
Висипка на скулах і щоках	Фіксована еритема, плоска або котра височіє над шкірою, не зачіпає носогубні складки
Дискоїдна висипка	Еритематозні підняті плями з прилеглими лусочками і фолікулярними пробками, з часом розвиваються атрофічні рубці
Фотосенсибілізация	Шкірні висипання в результаті незвичайної реакції на сонячне світло – необхідний запис в історії хвороби або ж фотосенсибілізація, що повинна спостерігатися лікарем
Виразкування в прожнині рота	Виразкування в порожнині рота або носоглотці, зазвичай болючі, повинні спостерігатися лікарем
Артрит	Неерозивний артрит двох або більше периферичних суглобів, з болючістю, припуханням або випітом
Серозит	Плеврит – плевричні болі або шум тертя плеври, вислуховується лікарем або є інструментальні докази плеврального випоту або Перикардит – документований інструментально або вислуховується при обстеженні лікарем шум тертя перикарда
Ниркові порушення	Стійка протеїнурія більш 0,5 г на добу або циліндрурія (еритроцитарні, зернисті, змішані)
Неврологічні порушення	Напади судом – за відсутності прийому деяких препаратів або через порушення метаболізму (уремія, кетоацидоз, електролітний дисбаланс) або психози (за тих же умов)
Гематологічні порушення	Гемолітична анемія з ретикулоцитозом або лейкопенія (<4000 в 1 мкл у двох або більше аналізах) або лімфопенія (<1500 клітин в 1 мкл у двох або більше аналізах) або тромбоцитопенія (<100,000 в 1 мкл)
Імунологічні порушення	Позитивні LE-тест або підвищені титри антитіл до нативної ДНК або антитіла до антигену Сміта (він містить U1рібонуклеопротеїн-епітоп і кілька інших насичених уридином рібонуклеопротеїнів). Позитивна знахідка стосовно антіфосфоліпідіних антитіл, що базується на: • патологічних рівнях у сироватки антикардіоліпінові антитіл IgG або IgM • позитивний результат тесту на вовчаковий антикоагулянт при використанні стандартних методів, помилково-позитивні реакції на сифіліс протягом не менше 6 місяців
Антинуклеарі антитіла	Підвищені титри АНАТ, які виявляються за допомогою імунофлюоресценції за відсутності прийому препаратів, здатних індукувати вовчакоподібний синдром

Примітка: дискоїдний вогнища вовчака – шкірна (не генералізована) форма вовчака, що виявляється окремими вогнищами ураженнями шкіри на відкритих ділянках тіла – обіличчя шиї, вушних раковинах, губах. Для дискоїдної форми червоного вовчака характерні три кардинальні ознаки: еритема, гіперкератоз (лущення шкіри), атрофія.

1. Загальний аналіз сечі

2. Біохімічний аналіз крові: гіперпротеїнемія та диспротеїнемія, головним чином за рахунок гіпергамаглобулінемії. У гамаглобуліновій фракції знаходиться вовчаковий фактор, відповідальний за утворення LE-клітин, та інші антинтинуклеарні фактори. Виражені біохімічні ознаки запалення: підвищений вміст сіалових кислот, фібрину, серомукоїду, гаптоглобіну, з’являється С-реактивний протеїн.

3. Імунологічні дослідження крові: кріопреципітіни, антитіла до ДНК, антинуклеарний фактор (АНФ). Антитіла до ДНК визначаються реакцією пасивної гемаглютинації, в якій баранячі еритроцити перевантажені ДНК, а також методом радіоімунного зв’язування міченого по йоду нДНК і імунофлюоресценції. У 30-40% хворих визначаються антитіла до антигену Сміта (різновид антінуклеарних антитіл). АНФ є IgG, спрямованими проти ядер клітин хворого, визначається імунофлюоресцентним методом. Для отримання антигенного матеріалу беруть зрізи печінки щура, багатою ядрами, на які нашаровують сироватку хворого і мічені флюоресціном антиглобуліни. Для ВКВ найбільш характерно периферичне, крайове свічення, обумовлене наявністю антитіл до ДНК, і високий титр цієї реакції, більш 1:1000. Доцільно дослідження комплементу СН₅₀ і його компонентів, зниження яких корелює з активністю люпус-нефриту. Нерідко має місце зниження кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів, у тому числі Т-супресорів, і гіперфункціонування В-лімфоцитів, гіпер-і дисімуноглобулінемія (збільшення вмісту в крові IgG, IgM). За допомогою спеціальних методів виявляють антитіла до лейкоцитам (гранулоцитів, В-клітин, Т-клітин), тромбоцитів.

4. Серологічні дослідження крові – можлива позитивна реакція Вассермана.

5. Дослідження біопсійного матеріалу нирок, шкіри, лімфатичних вузлів, синовії виявляє характерні гістологічні зміни: патологію ядер, вовчаковий гломерулонефрит, васкуліти, дезорганізацію сполучної тканини, позитивні результати імунофлюоресценції.

• Досить часто в сироватці крові хворих на системний червоний вовчак виявляються:

1. антитіла до факторів згортання VIII, IX і XII (підвищують ризик кровотеч і викликають тромбоцитопенію);

2. антитіла до фосфоліпідів (затримує виділення простацикліну з ендотелію, що підвищує агрегацію тромбоцитів і сприяє розвитку тромбозів).

• Дослідження спинномозкової рідини (при ураженні нервової системи): підвищення вмісту білка (0.5-1 г / л), плейоцитоз, підвищення тиску, зниження вмісту глюкози, збільшення рівня IgG (концентрація його вище 6 г / л завжди вказує на ураження ЦНС при системному червоний вовчак).

• Комп’ютерна томографія головного мозку: при ураженні нервової системи виявляються невеликі зони інфаркту і геморагії в головному мозку, розширення борозен, церебральна атрофія через 5.5 років від початку системної червоного вовчака, кісти головного мозку, розширення підпавутинних просторів, шлуночків і базальних цистерн.

• Рентгенографія суглобів: епіфізарний остеопороз переважно в суглобах кистей, рідше – в зап’ястно-п’ястних і променевозап’ястному суглобах, витончення субхондральної пластини, дрібні узури суглобових кісток (лише в 1-5% випадків) з підвивихи.
• Біопсія сіновальной оболонки: гострий або підгострий синовіт з «бідної» клітинної реакцією, значною ядерної патологією і виявленням гематоксілінових тілець.

• Дослідження сіновальной рідини: рідина прозора, в’язка, з невеликим числом лейкоцитів і переважанням мононуклеарних клітин.

Найбільш часто невідкладні стани, зокрема аутоімунні кризи, розвиваються у хворих ВКВ. Детальніше розглянемо надання допомоги таким хворим при окремих типах аутоімунних кризів при СЧВ.

Класифікація кризів умовна, проте можна виділити найбільш поширені варіанти люпус-кризів:

1) класичний;

2) гематологічний;

3) церебральний (частіше розвивається на тлі антифосфоліпідного синдрому та при УП);

4) абдомінальний (в основному у дітей).

Аутоімунний криз у хворих на СЧВ без ураження нирок

При хронічному або підгострому перебігу СЧВ без ураження нирок стандартною терапією є призначення низьких та середніх доз преднізолону в поєднанні з амінохіноліновими препаратами і НПЗП. Лікування метилпреднізолоном показане при недостатній ефективності стандартної терапії та з метою більш швидкого пригнічення активності. Такі прояви захворювання, як лихоманка, адгезивний або ексудативний полісерозит, міокардит, ендокардит, поліартрит та міозит, еритематозне ураження шкіри, можуть повністю зникати при проведенні 3-денної класичної ПТ, що включає в себе 1 000 мг метилпреднізолону внутрішньовенно на 1, 2 та 3-й день і 1 000 мг циклофосфану на 1-й день. Як правило, досягнення повноцінного ефекту ПТ у цих пацієнтів попереджує тривале застосування преднізолону в середніх, а інколи й великих дозах, що істотно зменшує частоту побічних явищ гормональної терапії. В ряді випадків ефективне призначення зменшених доз метилпреднізолону (100-250 мг/день) із циклоспорином А (5 мг/кг/добу) протягом 6 тижнів.

Гематологічний криз

У разі вираженої аутоімунної гемолітичної анемії (гемоглобін < 70 г/л), глибокої тромбоцитопенії (тромбоцитів < 25 тис.) або панцитопенії проводиться 3-денна ПТ (у деяких випадках доцільно подовжити її до 5 днів) із подальшим призначенням метилпреднізолону всередину в дозі від 60 мг/добу. У тяжких випадках призначають ще азатіоприн (100-150 мг/добу) або циклофосфан

(150-200 мг/добу перорально або 800-1 000 мг внутрішньовенно), або імуноглобулін (внутрішньовенно по 0,5 г/кг протягом 3-5 днів).

Церебральний криз

Будь-які ураження ЦНС можуть спостерігатись у хворих на СЧВ на всіх стадіях захворювання. В ряді випадків нейролюпус визначає перебіг, тяжкість та життєвий прогноз. Важливо диференціювати вовчакові походження симптоматики від індукованої ліками. До найбільш тяжких клінічних проявів ураження ЦНС при СЧВ належать гострі цереброваскулярні порушення (ішемії, геморагії, емболії), енцефалопатії – вогнищеві або дифузні (парези, паралічі, гіперкінези, епіприпадки, сопор, кома), мієлопатії (парапарези, тетрапарези, плегії), міастенічні та психопатологічні синдроми.

Ефективність призначення ГК усередину навіть у великих дозах (1 мг/кг і більше) дискутується. При неефективності пероральної терапії ПТ метилпреднізолоном призначається протягом 3-5 діб. У найбільш тяжких випадках (сопор, кома, судоми) лікування доцільно починати з ПТ. У таких випадках використовують комбінацію метилпреднізолону та циклофосфану, причому для досягнення клінічного ефекту в деяких випадках внутрішньовенне введення метилпреднізолону і циклофосфану продовжується протягом 5 діб (до 10 г та 2 г відповідно).

Більш ефективне синхронне застосування плазмаферезу та ПТ метилпреднізолоном із циклофосфаном. Плазмаферез із синхронним внутрішньовенним введенням метилпреднізолону у дозі 500-1 000 мг та циклофосфану в дозі 200-1 000 мг проводять у разі мозкової коми або судомного синдрому. Застосовують через 1-2 дні (до 5 сеансів), а циклофосфан сумарно – не більше 2 г. Для досягнення більш вираженого ефекту та профілактики інфекційних ускладнень після останнього сеансу призначають внутрішньовенний імуноглобулін у дозі 0,5 мг/кг.

Подовжена схема лікування включає циклофосфан у дозі 2 г на тиждень внутрішньовенно протягом 4 тижнів, потім 200 мг 1 раз на тиждень протягом 2-2,5 років.

Вовчаковий нефрит

При найбільш прогностично несприятливому та тяжкому вовчаковому нефриті терапія ГК, безумовно, займає одне з чільних місць. Однак ефективність лікування здебільшого залежить від тривалості нефриту, виразності ниркової недостатності, морфологічних змін у клубочках нирок. Пероральна доза ГК звичайно становить 0,5-1 мг/кг у комбінації з азатіоприном, циклофосфаном (перорально або внутрішньовенно), мікофенолату мофетилом (1-2 г/день).

Згідно з деякими даними, застосування 3-денної ПТ на ранніх стадіях хвороби при мінімальних змінах ниркової тканини (здебільшого III морфологічний клас за класифікацією ВООЗ), як правило, приводить до швидкого, істотного та тривалого (до кількох років) покращання або навіть зникнення клініко-лабораторних ознак ураження нирок. У хворих із активним, швидко прогресуючим типом нефриту класична ПТ нерідко приводить до зникнення протеїнурії, еритроцитурії, набряків, покращання азотовидільної функції нирок та нормалізації артеріального тиску. Однак ефект зазвичай буває нестабільним, тому найбільш виправданим методом лікування таких хворих є програмне застосування ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном, щомісячні інфузії ударних доз яких на сьогодні визнаються найбільш ефективним методом лікування дифузно-проліферативного вовчакового нефриту.

Частота і тривалість призначення інфузій циклофосфану з метилпреднізолоном у хворих із прогресуючим вовчаковим нефритом може варіювати. Зазвичай щомісячні інфузії метилпреднізолону та циклофосфану по 1 000 мг проводять протягом 6 місяців, далі – щокварталу протягом 2 років. Тривалість програми та кратність інфузій залежить від швидкості досягнення стійкого ефекту, в першу чергу нормалізації азотовидільної функції нирок та артеріального тиску. Лімітує проведення програми розвиток побічних реакцій та ускладнень. Найбільш частими причинами зупинення програми є інфекції, лейкопенія, аменорея. Комбінована програмна ПТ може бути неефективною у разі прогресуючого гломерулосклерозу та деяких варіантів мембранозної нефропатії.

Інші критичні стани Перебіг СЧВ може серйозно ускладнюватися розвитком ситуацій, що безпосередньо становлять загрозу для життя пацієнта. Критичні стани, як правило, спостерігаються при розвитку наступних синдромів:

• геморагічному альвеоліті;

• цитопенічному кризі з розвитком глибокої тромбоцитопенії (< 20 х 10⁹) та анемії;

• поперечному мієліті;

• судомних нападах;

• енцефалопатії з розвитком коми;

• прогресуванні нефротичного синдрому зі швидким розвитком олігоанурії.

У разі розвитку критичних станів основна лікувальна тактика спрямована на запобігання летального наслідку, який може бути викликаний ураженням життєво важливих органів та систем. Для вирішення цієї задачі використання великих доз ГК перорально малоефективне, у зв’язку зі сповільненим розвитком ефекту, а іноді й неможливістю призначення препарату.

При встановленні критичного стану необхідно починати проведення ПТ метилпреднізолоном у комбінації із циклофосфаном. Пульс-терапію звичайно проводять протягом 3-5 діб (сумарна доза циклофосфану до 2 г) або більше до стабілізації стану. При поперечному мієліті, комі, тромбоцитопенії, альвеоліті ефективність терапії збільшується при синхронізації ПТ метилпреднізолоном і циклофосфаном із процедурами плазмаферезу. У ряді випадків після завершення синхронної терапії доцільно використовувати інфузії внутрішньовенного імуноглобуліну (0,3-0,5 г/кг) протягом 1-5 днів.

Окрему проблему становить курація хворих на СЧВ із несприятливим життєвим прогнозом. До цих факторів належать:

• початок захворювання у підлітковому віці;

• розвиток швидкопрогресуючого нефриту із нирковою недостатністю на ранніх стадіях захворювання;

• артеріальна гіпертензія;

• тромбоцитопенія;

• ураження ЦНС;

• блискавичний васкуліт із генералізованим ураженням шкіри та слизових оболонок;

• висока імунологічна активність та кріоглобулінемія.

Як правило, у пацієнтів спостерігається 2 фактори або більше, які обтяжують життєвий прогноз. У таких випадках застосування класичної або навіть комбінованої програмної ПТ буває малоефективним. Надію на подовження життя щонайменше на 10 років у таких хворих демонструє програмне синхронне застосування плазмаферезу із ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном. Синхронна інтенсивна терапія при виявленні несприятливих факторів повинна починатись якомога раніше і тривати протягом року. На першому етапі проводять 3 процедури плазмаферезу з інтервалом у 2-3 дні, після кожного сеансу вводять по 750-1 000 мг метилпреднізолону, після другого додається 1 000 мг циклофосфану. В подальшому процедури плазмаферезу синхронізовані з уведенням метилпреднізолону та циклофосфану проводять 1 раз в 1-3 місяці. Лікування на другому етапі може змінюватися залежно від швидкості досягнення та стійкості клініко-лабораторного ефекту. Протипоказаннями для проведення програмної синхронної інтенсивної терапії є гіпопротеїнемія, рецидивуючі інфекції, аменорея.

Особливості ПТ у хворих на СЧВ:

• обов’язкове призначення при загостреннях і неефективності пероральних ГК;

• раннє призначення при критичних станах;

• програмне використання метилпреднізолону та циклофосфану у хворих із дифузно-проліферативним вовчаковим нефритом;

• синхронно із плазмаферезом у хворих із несприятливим життєвим прогнозом.

Прогресуючий системний склероз (Системна склеродермія)

Системна склеродермія – дифузне захворювання сполучної тканини, що виявляється прогресуючим фіброзом шкіри, внутрішніх органів, судинною патологією за типом облітеруючого ендартеріоліту з поширеними вазоспастичними порушеннями.

Причина не з’ясована. Передбачаються вірусне та спадкове походження захворювання.

Провокуючі чинники – охолодження, вібрація, травма, контакт з деякими хімічними речовинами, нейроендокринні порушення, алергізація.

Патогенез cистемної склеродермії включає зміни обміну сполучної тканини (збільшення біосинтезу колагену та неофібрилогенеза, фіброз тканин), імунні порушення (зниження рівня Т-супресорів при нормальному змісті В-лімфоцитів в крові, поява антитіл до колагену, іноді антинуклеарних антитіл) і ураження мікроциркуляторного русла ( цитотоксичні лімфоцити ушкоджують ендотелій, що супроводжується адгезією та агрегацією тромбоцитів, активацією коагуляції, вивільненням медіаторів запалення, збільшенням проникності судинної стінки з плазматичним її просочування і відкладенням фібрину, звуженням просвіту).

У розвитку фіброзу велику роль відіграють цитокіни і фактори росту, що секретуються лімфоцитами, моноцитами та тромбоцитами. Вони викликають гіперпродукцію колагену і макромолекул основної речовини сполучної тканини з подальшим розвитком ділянок фіброзу.

Клінічна картина. Класифікація.

1. Дифузна склеродермія, що характеризується генератазованним ураженням шкіри і характерними вісцеральними ураженнями (травний тракт, серце, легені, нирки).

2. Лімітована склеродермія (пошкодження шкіри переважно на кистях та обличчі) або CREST-синдром, названий у відповідності з початковими буквами основних його проявів (кальциноз, синдром Рейно, езофагіт, склеродактілія, телеангіектазії), що має більш доброякісний хронічний перебіг.

3. Перехресний синдром або overlap – поєднання системної склеродермії з ознаками дерматоміозиту, ревматоїдного артриту або системного червоного вовчака.

4. Переважно вісцеральні форми системної склеродермії, коли в клінічній картині переважають ураження внутрішніх органів (серця, легенів, травного тракту, нирок), а зміни шкіри мінімальні або відсутні.

5. Ювенільна склеродермія, при якій переважає осередкове ураження шкіри, стертий синдром Рейно, але виражений суглобовий синдром із розвитком контрактур та інколи з аномаліями розвитку кінцівок.  

Перебіг захворювання: переважно хронічне, можлива сприятлива еволюція у окремих хворих (регрес шкірної і вісцеральної симптоматики).

Характер перебігу

1. Гострий.

2. Підгострий.

3. Хронічний.

Ступінь активності

1. Мінімальна (I).

2. Помірна (II).

3. Максимальна (III).

Стадії розвитку

1. Початкова.

2. Генералізована.

3. Термінальна

Ураження шкіри – один з провідних ознак захворювання, що мають найбільшу діагностичну значущість. Зміни шкіри проходять стадію щільного набряку, індурації, атрофії. Найбільш характерна локалізація – на обличчі і кистях. Щільний болісний набряк спочатку локалізується симетрично в області кистей, пальці набувають серделькоподібого вигляду.

При підгострому перебігу щільний набряк може бути минущим, при хронічному перебігу зберігається іноді багато років, поступово переходить у індуратівкую фазу. У цій фазі шкіра стає дуже щільною. Саме у фазі індурації з’являється характерна маскоподібність обличчя (обличчя позбавлене міміки), складки  зморшок розгладжуються, обличчя здається «застиглим». У фазі індурації змінюється забарвлення шкіри (чергування ділянок пігментації і депігментації), чітко проявляється судинний малюнок шкіри, з’являються множинні телеангізктазіі, переважно на обличчі і грудях, іноді на губах, язику, твердому піднебінні. У стадії атрофії шкіра обличчя ніби натягнута, має неприродний блиск, ніс загострюється («пташиний» дзьоб), навколо рота з’являються кісетоподібні складки, утруднюється повне відкривання рота.

Шкіра пальців і кистей рук різко ущільнюється, розвиваються згинальні контрактури, склеродактілія, акросклероз, за рахунок остеолізу відбувається вкорочення кінцевих фаланг. Надзвичайно характерні трофічні порушення у вигляді облисіння, деформації нігтів, виразок шкіри на окремих ділянках.

Переважна локалізація характерних для системної склеродермії уражень шкіри – обличчя і руки, рідше – ноги, однак поступово патологічний процес поширюється на шкіру грудей, спини (з’являється відчуття «корсета»). Можливо тотальне ураження шкіри тулуба і кінцівок, при цьому розвивається кахексія і муміфікація («живі мощі»). Гіперпігментація шкіри – характерна ознака системної склеродермії, іноді – це перший ранній симптом хвороби. Спостерігається виражена сухість шкіри, гіперкератоз долонь і ступнів. Ураження шкіри у багатьох хворих поєднується з ураженням слизових оболонок у вигляді хронічного кон’юнктивіту, атрофічного риніту, фарингіту, стоматиту. Можливим є поєднання системної склеродермії з синдромом Шегрена.  

Синдром Рейно – найбільш частий і ранній прояв системної склеродермії. Він характеризується раптовою появою парестезії (відчуття оніміння, повзання мурашок) в ділянці II-IV пальців кистей, ступнів, різким їх зблідненням, пальці під час нападу холодні. Після закінчення нападу з’являються болі, відчуття жару в пальцях, шкіра гіперемована. При системній склеродермії синдром Рейно охоплює не лише пальці рук, ступнів, а й губи й кінчик язика, а також частини обличчя. Вазоспастичні реакції можуть спостерігається в легенях, серці, нирках.

Суглобовий синдром може бути одним з ранніх ознак системної склеродермії.
Виділяють три його основні варіанти:

• варіант поліартралгіі;

• склеродермічний поліартрит з переважанням ексудативно-проліферативних або фіброзно-індуративних змін;

• періартрит (іноді безбольова форма) з розвитком контрактур внаслідок залучення у патологічний процес периартикулярних тканин. Нерідко ураження суглобів дуже нагадує ревматоїдний артрит, але на відміну від нього при системній склеродермії переважають фіброзні зміни і контрактури та відсутні виражені деструктивні зміни суглобів. Можливе поєднання системної склеродермії і ревматоїдного артриту.

Ураження м’язів при системній склеродермії може бути у вигляді інтерстиціального міозиту або поліміозіту і проявляється болями у м’язах, м’язовою слабкістю, відчуттям скутості в м’язах. Можливе поєднання системної склеродермії з дерматоміозитом або поліміозітом.

Ураження кісток. Характерний остеоліз, зазвичай нігтьових фаланг, вчення та деформація пальців рук і ніг.

Кальцифікація м’яких тканин є складовою частиною CREST-синдрому (кальциноз + синдром Рейно + езофагіт + склеродактілія + телеангіектазії). Кальцій відкладається переважно в області пальців рук і периртикулярно у вигляді білих вогнищ, що просвічують крізь шкіру (синдром Тібьержа-Вейссенбаха). Відкладення кальцію не завжди визначаються візуально (при глибокому відкладенні кальцію в м’яких тканинах), в цьому випадку вони виявляються при рентгенографії.

Ураження органів травлення. Найбільш частим і характерним вважається ураження стравоходу (езофагіт), що проявляється дисфагією, дифузним розширенням стравоходу, звуженням його в нижній третині, ослабленням перистальтики та регідностью стінок, рефлюкс-езофагітом, іноді розвитком пептичних виразок, стриктур.

Ураження кишечника проявляється дуоденітом, ентеритом (з розвитком синдрому мальабсорбції), колітом (при цьому можливі виражені запори, явища кишкової непрохідності).

Ураження органів дихання проявляється клінікою фіброзуючого альвеоліту та дифузного пневмофіброзу з переважною локалізацією в базальних відділах легень. У деяких хворих розвивається легенева гіпертензія внаслідок ураження судин легенів. Виражений пневмосклероз іноді поєднується з розвитком бронхоектазів, емфіземи легенів, можливе приєднання пневмоній.

Ураження серцево-судинної системи. Характерною клінічною формою ураження серця є кардіосклероз із збільшенням розмірів серця, аритміями, електрокардіографічними ознаками порушень серцевого ритму та провідності, розвитком недостатності кровообігу. Великовогнищевий кардіосклероз може імітувати на ЕКГ «інфарктоподобні зміни». Розвиток інтерстиціального міокардиту призводить до появи клінічної симптоматики, фактично аналогічної  з кардіосклерозом. Ураження ендокарда в області клапанного апарату призводить до утворення склеродермічної вади серця, частіше недостатності мітрального клапана. У деяких хворих формується пролапс мітрального клапана. Можливий розвиток перикардиту, клінічно маловираженого, але котрий добре діагностується за допомогою ехокардіографії (потовщення перикарда, невелика кількість рідини).

Ураження нирок. При системній склеродермії залучення нирок у патологічний процес проявляється у двох формах:

• Гостра нефропатія (справжня склеродермічної нирка). Основні клінічні прояви: олігоанурія, артеріальна гіпертензія, наростаючі протеїнурія, мікрогематурія, циліндрурія, ретинопатія, енцефалопатія. В основі гострої нефропатії лежить генералізоване ураження артеріол нирок і розвиток кортикальних некрозів, що призводить до гострої ниркової недостатності.

• Хронічна нефропатія – найбільш часте ураження нирок при системній склеродермії. Морфологічним субстратом цього виду патології нирок є ураження судин і клубочків нирок, а також канальців і інтерстицію. Клінічна симптоматика хронічної склеродермічної нефропатії відповідає симптоматиці хронічного гломерулонефриту (протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія, зниження клубочкової фільтрації, артеріальна гіпертензія, розвиток ХНН).

Ураження нервової системи. Найбільш часто спостерігається ураження периферичної нервової системи у вигляді полінейропатії (болі в руках і ногах, порушення чутливості у вигляді гіперестезії з подальшим розвитком гіпестезії дистального типу, зниження сухожильних рефлексів).

Полінейропатія набуває тривалого впертого перебігу. Характерний також стійкий, рецидивуючий трігемініт (запалення трійчастого нерва). Ураження ЦНС спостерігається рідко, описані енцефаліти, менінгоецефаліти, ішемічні інсульти, крововиливи в мозок.

Ураження ендокринної системи. Найбільш часто відзначається порушення функції щитовидної залози (гіпотиреоз, можливий аутоімунний тиреоїдит, рідко – гіпертиреоз), недостатність надниркових залоз, зниження функції статевих залоз, можливо поєднання системної склеродермії з цукровим діабетом. Ураження ендокринних залоз обумовлено в першу чергу ураженням їх судинної системи.

Загальні прояви. Характерна значна втрата маси тіла, аж до кахексії, особливо виражена при швидкопрогресуючому перебігу хвороби і при вираженому її загостренні.

Перебіг захворювання: 

 1. Гострий.

2. Підгострий.

3. Хронічний (у переважній більшості випадків, можлива сприятлива еволюція у окремих хворих (регрес шкірної і вісцеральної симптоматики).

 Ступінь активності

1. Мінімальна (I).

2. Помірна (II).

3. Максимальна (III).

Стадії розвитку

1. Початкова.

2. Генералізована.

3. Термінальна

Виділення варіантів перебігу базується на активності і швидкості прогресування захворювання, ступені вираженості симптомів системної склеродермії та ураженні внутрішніх органів.

Гострий перебіг – швидкий (вже протягом року) розвиток дифузної симптоматики, неухильне прогресування ураження внутрішніх органів, наростаючий фіброз органів і тканин, розвиток склеродермічної нирки. Властиві виражені зміни лабораторних показників, що відображають активність запального процесу.

При підгострому перебігу розвивається розгорнута клініка захворювання з ураженням шкіри, суглобів, м’язів, внутрішніх органів на тлі нерізко виражених вазомоторних трофічних порушень, відзначається збільшення ШОЕ, фібриногену, альфа₂ та у-глобулінів в крові, виявлення РФ, антиядерного фактора.

Хронічний перебіг (повільно прогресуючий протягом декількох років) – виражені судинні та трофічні порушення (синдром Рейно), ущільнення шкіри, периартикулярної тканини з утворенням контрактур, остеоліз, ураження стравоходу, легенів, серця. Типові зміни шкіри можуть носити вогнищевий (локальний) характер і довго залишатися єдиним проявом хвороби. Лабораторні показники звичайно нормальні, але може бути гипергамаглобулинемія.

Початкова (I) стадія склеродермії проявляється синдромом Рейно, артралгією, тахікардією, частими інфекціями дихальних шляхів, мерзлякуватістю. Комплексне лікування в цій стадії призводить до тривалої ремісії і навіть одужання.

Генералізована (II) стадія протікає зі всіма раніше наведеними симптомами, характеризується розгорнутою картиною хвороби.

Термінальна (III) стадія – стадія, супроводжується вираженою втратою маси тіла та недостатністю функцій одного або кількох органів. Лікування в цій стадії малоефективне.

Ступені активності склеродермії: мінімальна (I) ступінь – вазоспастичні трофічні порушення, ШОЕ менше 20 мм / год; помірна (II) ступінь – артралгії, артрити, адгезивний плеврит, кардіосклероз, ШОЕ в межах 20-35 мм / год; висока (III ) ступінь – лихоманка, поліартрит, міокардіосклероз, нефропатія, ШОЕ більше 35 мм / ч. Гострому протіканню системної склеродермії властива III ст. активності, підгострому та загостренню хронічного – II ст., хронічному перебігу – 1 ст. активності.

1. Дифузна склеродермія, що характеризується генератазованним ураженням шкіри і характерними вісцеральними ураженнями (травний тракт, серце, легені, нирки).

2. Лімітована склеродермія (пошкодження шкіри переважно на кистях та обличчі) або CREST-синдром, названий у відповідності з початковими буквами основних його проявів (кальциноз, синдром Рейно, езофагіт, склеродактілія, телеангіектазії), що має більш доброякісний хронічний перебіг.

3. Перехресний синдром або overlap – поєднання системної склеродермії з ознаками дерматоміозиту, ревматоїдного артриту або системного червоного вовчака.

4. Переважно вісцеральні форми системної склеродермії, коли в клінічній картині переважають ураження внутрішніх органів (серця, легенів, травного тракту, нирок), а зміни шкіри мінімальні або відсутні.

5. Ювенільна склеродермія, при якій переважає осередкове ураження шкіри, стертий синдром Рейно, але виражений суглобовий синдром із розвитком контрактур та інколи з аномаліями розвитку кінцівок. Відзначається

доволі убога вісцеральна патологія з переважанням функціональних порушень.  

 Діагностичні ознаки системної склеродермії

Основні ознаки

1. Склеродермічні ураження шкіри, що проходять послідовно стадії «щільного» набряку, індурації та атрофії з переважною локалізацією на обличчі (маскоподібність) і в ділянці кистей (склеродактілія), можливе тотальне ураження. Зазвичай шкірний синдром поєднується з пігментацією.

2. Синдром Рейно.

3. Суглобово-м’язовий синдром з розвитком стійких контрактур, в основі якого – ревматоїдноподібний артрит, периартикулярні зміни та фіброзуючий міозит.

4. Остеоліз нігтьових, а іноді середніх і основних фаланг пальців рук, рідше – ніг, що проявляється вкороченням і деформацією пальців.

• Синдром Тібьержа-Вейссенбаха – відкладення солей кальцію переважно в ділянці пальців рук і періартікулярно – навколо ліктьових, плечових і кульшових суглобів, в підшкірній клітковині, іноді по ходу фасцій і сухожиль м’язів.

• Ураження травного тракту (склеродермічний езофагіт з дисфагією, дилатація стравоходу, гастрит, дуоденіт, порушення моторики кишечника аж до кишкової непрохідності, розвиток синдрому мальабсорбції).

• Ураження серця за типом первинного великовогнищевого кардіосклерозу.

• Ураження легень за типом базального пневмосклерозу, кістозного ураження легені (на рентгенограмі – «медові стільники»).

• Справжня склеродермічної нирка, діагностується клінічно на підставі раптового підвищення артеріального тиску і розвитку гострої ниркової недостатності.

• Наявність специфічних антитіл  

• наявність капіляроскопічної ознаки (за даними  капіляроскопіі).

Додаткові (малі) ознаки

1. Периферичні: гіперпігментація шкіри, телеангіектазії, трофічні порушення, синдром Шегрена, поліартралгіі, поліміалгіі, поліміозит.

2. Вісцеральні: полісерозит (частіше адгезивний), хронічна нефропатія, поліневрит, трігемініт.

3. Загальні: втрата маси (більше 10 кг).

4. Лабораторні: збільшення ШОЕ (більше 20 мм / год), гіперпротеїнемія (більше 85 г / л), гіпергамаглобулинемія (більше 23%,), антитіла до ДНК або АНФ, РФ.

Наявність будь-яких трьох основних ознак або одного з основних, якщо ними є склеродермічне ураження шкіри, остеоліз нігтьових фаланг або характерне ураження травного тракту, у поєднанні з трьома і більше допоміжними ознаками достатньо для достовірного діагнозу системної склеродермії. При меншому числі симптомів ставлять лише «ймовірний»  

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: в деяких випадках ознаки гіпохромної анемії, лейкопенії, трохи частіше лейкоцитозу, збільшення ШОЕ.

2. Аналіз сечі – підвищення екскреції оксипроліну, протеїнурія.

3. Біохімічний аналіз крові: в залежності від активності процесу – гіперпротеїнемія, збільшення рівня альфа2 і у-глобулінів, фібрину, серомукоїду, гаптоглобіну, оксипроліну (порушення метаболізму колагену).

4. Імунологічні дослідження крові: у 40-50% хворих – РФ, у 30-90% – антинуклеарні антитіла, у 2-7% – вовчакові клітини, характерні антитіла до ендотелію, антинуклеарні антитіла до антигену Scleroderma-70, зниження кількості Т-лімфоцитів, зокрема Т-супресорів, гіпер-і дисімуноглобулінемія.

Інструментальні дослідження

Рентгенологічне дослідження: ділянки кальцинозу в підшкірній клітковині, переважно кінцевих відділів пальців рук, рідше – ступнів, в області ліктьових, колінних та інших суглобів. Остеоліз в нігтьових фалангах пальців кистей, ступнів, дистальних відділах променевої та ліктьової кісток, задніх відділів ребер. Навколосуглобовий остеопороз, звуження суглобових щілин, іноді поодинокі ерозії на поверхні суглобового хряща, кістковий анкілоз. Зниження тонусу і ослаблення перистальтики шлунковокишкового тракту, що призводить до розширення стравоходу, та кишківника. Дифузний та кістозний пневмосклероз в базальних відділах і збільшення розмірів серця.

ЕКГ: дифузні зміни міокарда, іноді блокада ніжок пучка Гіса та атріовентрикулярна блокада.

Дослідження біоптату шкірно-м’язового клаптя: фіброзна трансформація тканин, патологія судин

 Ревматоїдний артрит

  Ревматоїдний артрит – хронічне аутоімунне системне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням суглобів за типом ерозивно-деструктивного прогресуючого поліартриту. Захворювання вражає 0.5-1% населення. У всьому світі ревматоїдний артрит традают близько 58 млн. чоловік.

Етіологія

Причини, що призводять до розвитку ревматоїдного артриту, невідомі.

В даний час обговорюються наступні можливі етіологічні фактори:

1. Генетичні чинники. У хворих на ревматоїдний артрит встановлена спадкова схильність до порушення імунологічної реактивності. Доведено тісну кореляцію між розвитком ревматоїдного артриту та антигенами системи гістосумісності HLA DR1 DR4, DRW4, DW4, DW14. Наявність цих антигенів, що кодують імунну відповідь організму, може видозмінювати клітинну і гуморальну імунну відповідь на різні інфекційні агенти і сприяти розвитку ревматоїдного артриту. Сімейно-генетична схильність до розвитку ревматоїдного артриту доводиться підвищеною частотою захворювання серед родичів хворих; особливо багатозиготних близнюків.

2. Інфекційні агенти. Виявлено кілька інфекційних агентів, що претендують на роль етіологічного чинника ревматоїдного артриту. Це вірус Епштейн-Барра, ретровіруси (у тому числі Т-лімфотропний вірус типу I людини), віруси краснухи, герпесу, парвовірус B19, цитомегаловірус, мікоплазма та ін Найбільшу увагу дослідники приділяють вірусу Епштейна-Барра.

Є наступні докази ролі цього вірусу в розвитку ревматоїдного артриту:

• підвищені титри антитіл до вірусу Епштейна-Барра виявляються у 80% хворих;

• В-лімфоцити хворих на ревматоїдний артрит в більшій мірі інфіковані вірусом Епштейна-Барра, ніж В-лімфоцити здорових людей; вірус може індукувати синтез ревматоїдного фактора; виявлено антигенну подібність між компонентами вірусу і ділянкою бета-ланцюга молекул HLA DW4, DW14, DR.

В останні роки обговорюється роль мікобактерій у розвитку ревматоїдного артриту.   У хворих на ревматоїдний артрит збільшені титри антитіл до стресорних білків мікобактерій.   

Факторами ризику ревматоїдного артриту є:

• жіноча стать;

• вік 45 років і старші;

• спадкова схильність;

• наявність вищеназваних HLA-антигенів;

• супутні захворювання (носоглоткова інфекція, вроджені дефекти кістково-суглобової системи).

Патогенез

В основі патогенезу ревматоїдного артриту лежать генетично детерміновані аутоімунні процеси, виникненню яких сприяє дефіцит Т-супресорної функції лімфоцитів. Невідомий етіологічний фактор викликає розвиток імунної реакції у відповідь. Пошкодження суглоба починається із запалення синовіальної оболонки (синовіту), що набуває проліферативного характеру (паннус) з пошкодженням хряща та кісток. Інтенсивність і клінічний тип запального процесу визначається генами імунної відповіді. Синовіальна оболонка інфільтрована Т-лімфоцитами CD4 + (хелперами), плазматичними клітинами, макрофагами. Взаємодія макрофагів і Т-лімфоцитів CD4 + (хелперів) запускає імунну відповідь. Макрофаги спільно з молекулами II класу HLA-системи-DR представляють гіпотетичний антиген Т-лімфоцитів-хелперів, що призводить до їх активації. Активовані Т-лімфоцити-хелпери стимулюють проліферацію В-лімфоцитів, їх диференціювання в плазматичні клітини. Плазматичні клітини синовії продукують змінений агрегований IgG. У свою чергу, він розпізнається імунною системою як чужорідний антиген, і плазматичні клітини синовії, лімфовузлів, селезінки починають виробляти до нього антитіла – ревматоїдні фактори (РФ). Найважливішим є РФ класу IgM, який виявляється у 70-80% хворих на ревматоїдний артрит. Доведено існування також і інших типів РФ – IgG та IgA. При визначенні в крові хворих на ревматоїдний артрит класичного РФ IgM говорять про серопозитивний варіант ревматоїдного артриту.

Ревматоїдний фактор може виявлятися й у здорових осіб (у титрі, що не перевищує 1:64), при системному червоному вовчаку, хронічному аутоімунному гепатиті, синдромі Шегрена, гемобластозах, пухлинах.

У ряді випадків у хворих на ревматоїдний артрит виявляються і інші аутоантитіла (до ДНК, ядер клітин, формених елементів крові, тощо). У хворих на ревматоїдний артрит, що мають HLA DR4, виявлено локальний синтез антитіл до колагену II типу, при цьому в синовіальній рідини значно збільшено вміст продуктів деградації колагену. Не виключено, що локальний синтез антитіл до колагену спрямований проти продуктів деградації хряща.

Взаємодія агрегованого IgG з ревматоїдним фактором призводить до утворення імунних комплексів, які фагоцитуються нейтрофілами і макрофагами синовіальної оболонки. Процес фагоцитозу супроводжується пошкодженням нейтрофілів, виділенням лізосомальних ферментів, медіаторів запалення (гістамін, серотонін, кініни, простагландини, лейкотрієни і ін), що викликає розвиток запальних, деструктивних і проліферативних змін синовії і хряща. Розвиток імунних комплексів сприяє також агрегації тромбоцитів, формуванню мікротромбів, порушень в системі мікроциркуляції. Пошкодження імунними комплексами тканин суглоба призводить до подальшого аутоантілоутворення і хронізації запального процесу. Ураження сполучної тканини та інших органів і систем (системні прояви ревматоїдного артриту) пов’язані з розвитком імунокомплексного васкуліту.

У патогенезі ревматоїдного артриту величезну роль грають цитокіни – низькомолекулярні білкові клітинні регулятори, які є медіаторами росту і диференціювання гемопоетичних, лімфоїдних і мезенхімальних клітин, імунних реакцій та запалення. Вони виробляються переважно клітинами імунної системи, кісткового мозку, фібробластами, тромбоцитами, моноцитами, макрофагами. До цитокінів відносяться колонієстимулюючі фактори, інтерлейкіни, інтерферони, фактори росту. У синовіальній рідині і тканинах суглобів при ревматоїдному артриті містяться в надлишку цитокіни: інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлин (ФНП-альфа), гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор, інтерлейкін-6. Ці цитокіни утворюються клітинами, що вистилають синовіальну оболонку, а також макрофагами і фібробластами, розташованими під нею (Wenblatt, Gravallese, 1997), і мають здатність значно стимулювати запальний процес за рахунок наступних механізмів:

• посилення синтезу прозапальних простагландинів;

• експресія декількох класів адгезивних молекул на клітинах синовіальної оболонки (селектини, інтегрини, молекули адгезії судинних клітин, молекули 1 і 2 міжклітинної адгезії), що сприяє залученню в синовіальну оболонку лімфоцитів, моноцитів, макрофагів;

• індукція ферментів, що беруть участь в руйнуванні хряща та кісток при ревматоїдному артриті, – металопротеіназ (колагенази,  желатинази);

• гіперекспресію молекул II класу головного комплексу гістосумісності на мембранах різних клітин, що сприяє розвитку аутоімунного процесу;

• дегрануляція нейтрофілів з різким посиленням перекисного окислення ліпідів під впливом гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора; посилення міграції в порожнину суглоба лейкоцитів з подальшим фагоцитозу імунних комплексів;

• посилення новоутворення судин у синовіальній оболонці, що сприяє проникненню лейкоцитів і забезпечення енергією вогнища запалення.

Крім того, інтерлейкін-1-бета і фактор некрозу пухлин різко індукують синтез інтерлейкіну-6, який, впливаючи на гепатоцити, викликає гіперпродукцію гострофазових білків (С-реактивного, фібриногену та ін), бере участь у розвитку навколосуглобового остеопорозу, сприяє диференціюванню В- лімфоцитів у плазматичні клітини і синтезу ревматоїдного фактора.

Велике значення в патогенезі ревматоїдного артриту мають також ендотеліальні клітини. Вони виконують численні функції, регулюють процеси згортання крові та агрегації тромбоцитів, судинний тонус, синтезують цитокіни (інтерлейкіни-1, 6, 8, тромбоцитарний фактор росту та ін), регулюють імунозапальні реакції, беруть участь у всіх фазах гострого та хронічного запалення.

Внаслідок аутоімунного запального процесу формується паннус – грануляційна тканина, що походить із запаленої синовіальної оболонки, що складається із активно проліферуючих фібробластів, лімфоцитів, макрофагів і багата судинами. Паннус інтенсивно росте, проникає з синовіальної тканини в хрящ і руйнує його за допомогою руйнівного впливу ферментів, індукованих продукцією цитокінів всередині самого паннуса. Поступово внутрішньосуглобовий хрящ зникає, відбувається заміна його грануляційною тканиною і розвивається анкілоз. Хронічне запалення навколосуглобових тканин, капсули суглобів, зв’язок, сухожиль призводить до деформації суглобів, підвивихів, контрактури. В даний час існує точка зору, що аутоімунні процеси відіграють провідну роль на ранніх стадіях ревматоїдного артриту, а на пізніх стадіях більше значення мають неімунного механізми (тобто здатність паннуса до росту, інвазії та руйнування суглобового хряща).

Клінічна картина

На ревматоїдний артрит частіше хворіють жінки, ніж чоловіки. Поширеність захворювання збільшується з віком.

Суглобовий синдром

Суглобовий синдром – провідний клінічний прояв ревматоїдного артриту. Типовим для ревматоїдного артриту є двостороннє симетричне ураження суглобів. Початок захворювання нерідко пов’язаний з несприятливими метеоумовами (весна, осінь), періодами фізіологічної перебудови організму (пубертатний, післяродовий, клімактеричний ). Розвиток ревматоїдного артриту може бути спровокований перенесеною інфекцією, охолодженням, травмою, стресовою ситуацією.

При ретельному аналізі анамнестичних даних можна виділити продромальний період захворювання, який триває декілька тижнів або місяців і характеризується втомою, періодичними артралгіями, схудненням, зниженням апетиту, пітливістю, субфебрильною температурою тіла, а в третини хворих ранковою скутістю, обумовленою порушенням циркадного ритму секреції глюкокортикоїдів (максимум секреції кортизолу спостерігається не рано вранці, а значно пізніше) і накопиченням цитокінів у синовіальній рідині запалених суглобів під час сну. Можливе збільшення ШОЕ.

Початок захворювання найчастіше підгострий, рідше – гострий (з різкими болями в суглобах, м’язах, лихоманкою, ранковою скутістю) або малопомітний з поступовим прогресуванням проявів ураження суглобів без істотного порушення функції. Найбільш характерно для ревматоїдного артриту ураження суглобів кистей, ступнів, зап’ястя, колінних, ліктьових. Рідко уражаються плечові, тазостегнові і сусгави хребта.

У ранній фазі захворювання характерне переважання ексудативних явищ з наявністю випоту в суглобах (позитивний симптом флуктуації), запальним набряком периартикулярних тканин, різкою болючістю при пальпації уражених суглобів, обмеженням рухів у них. Шкіра над суглобами гіперемована, гаряча на дотик. У міру прогресування захворювання починають значно переважати проліферативні явища, розвиваються фіброзні зміни в суглобовій капсулі, зв’язках, сухожиллях, що призводить до розвитку деформації суглобів, підвивихів, контрактури. Рухи в суглобах обмежуються, надалі в міру розвитку анкілозів настає повна нерухомість суглобів.

Ураження суглобів кисті

Як правило, при ревматоїдному артриті першими залучаються другі-треті п’ястно-фалангові, проксимальні міжфалангові суглоби, суглоби зап’ястя. Уражені суглоби припухають, рухи в них болючі, обмежені. У зв’язку із запаленням проксимальних міжфалангових суглобів пальці набувають веретеноподібного вигляду. Хворий не може стиснути кисть в кулак. У міру прогресування захворювання розвивається атрофія міжкісткових м’язів, що проявляється западінням міжкісткових проміжків. Надалі формуються різні підвивихи, зокрема в п’ястно-фалангових суглобах, що поряд зі слабкістю м’язів призводить до ліктьової девіації кисті (відхилення пальців у бік ліктьової кістки). Така форма кисті нагадує «плавник моржа». Потім розвиваються деформації пальців за типом «лебединої шиї» (згинальні контрактура в п’ястно-фалангових суглобах, перерозгинання проксимальних і дистальних згинання міжфалангових суглобів). Іноді деформація суглобів нагадує вид «гудзикової петлі» (виражене згинання в п’ястно-фалангових суглобах і перерозгинання дистальних міжфаланговихі суглобів). Можливе ураження п’ястно-трапецієподібного суглобу і розвиток контрактури великого пальця кисті. Внаслідок зазначених змін функція кисті різко порушується.

Ураження суглобів зап’ястя

Ураження суглобів зап’ястя характеризується болючістю, припухлістю ділянки зап’ястя, деструкцією кісток з поступовим розвитком анкілозу зап’ястно-п’ясткових суглобів.

Ураження променевозап’ястих суглобів

Ураження променевозап’ястих суглобів проявляється вираженою припухлістю, болючістю при рухах. Анкілоз променевозап’ястного суглоба розвивається рідко.

Ураження кисті при ревматоїдному артриті може ускладнитися резорбтивною артропатією, яка проявляється вороченням пальців, втисканням однієї фаланги в іншу, розвитком згинальних контрактур.

Ураження сухожильних піхв кисті – теносиновіт часто спостерігається при ревматоїдному артриті. Теносиновіт розгиначів пальців на тильній кисті проявляється припухлістю навколо променевозап’ястного суглоба. Теносіновіт довгого розгинача великого пальця, загального згинача і розгинача пальців характеризується припухлістю, потовщенням відповідного сухожилля, болем і порушенням рухливості пальців і кисті. У деяких хворих теносіновіт кисті супроводжується розвитком синдрому карпального каналу. Серед сухожиль згиначів у карпального каналі проходить серединний нерв, при теносиновіті цих сухожиль він може стискатися, що викликає такі характерні ознаки синдрому карпального каналу:

• парестезія, порушення чутливості великого, вказівного і середнього пальців, часто з порушенням рухливості;

• біль, що поширюється проксимально на передпліччі аж до ліктя.

Нехарактерні для ревматоїдного артриту ураження дистальних міжфалангових суглобів, першого п’ястно-фалангового суглоба великого пальця кисті, проксимального міжфалангово суглоба мізинця («суглоби виключення»).

Ураження променеволіктевого суглоба

Ураження променеволіктевого суглоба проявляється різкою болючістю при пронації і супінації кисті, рідко – підвивихом і рухливістю головки ліктьової кістки.

Ураження ліктьового суглоба

Ураження ліктьового суглоба проявляється болями, обмеженням згинання та розгинання, надалі можливе утворення контрактури в положенні напівзгинання. Нерідко при цьому притискається ліктьовий нерв з парестезією іннервованої зони.

Ураження плечового суглоба

Ураження плечового суглоба супроводжується залученням у запальний процес дістальної третини ключиці, синовіальних сумок і м’язів плечового пояса, шиї, грудної клітки. Запалення плечового суглоба проявляється його припухлістю і болючістю при пальпації, обмеженням рухливості, а також хворобливістю в пахвовій западині. Поступово розвивається атрофія м’язів плеча, у зв’язку зі слабкістю суглобової сумки можливий підвивих головки плечової кістки. При розвитку субакроміального бурситу з’являється припухлість в переднебоковому відділі плеча.

Ураження колінного суглоба

Ураження колінного суглоба спостерігається часто і проявляється болями, припухлістю, а за наявності випоту в суглобі – балотуванням при пальпації суглоба в напрямку від передньо-латерального до медіального відділу. З метою зменшення болю в суглобі хворі займають вимушене положення (згинання в колінному суглобі), що веде, якщо цей стан зберігається довго, до розвитку згинальні контрактури. Досить швидко при гонартриті розвивається атрофія чотириголового м’язу. Згинання колінного суглоба підвищує внутрішньосуглобовий тиск, що викликає випинання заднього завороту суглобової сумки в підколінну ямку і формування кісти Бейкера.

Ураження гомілковоступнівного суглоба

Ураження гомілковоступневого суглоба спостерігається нечасто і проявляється болями, набряком в ділянці кісточок. При слабкості зв’язкового апарату можливий підвивих.

Найбільш часто патологічний процес локалізується в плюснефалангових суглобах II, III, IV пальців і проявляється припухлістю і болями при ходьбі, підстрибуванні. Поступово розвивається деформація ступні з формуванням hallux valgus, молоткоподібними змінами конфігурації пальців з підвивихами в плюснефалангових суглобах. При ураженні суглобів передплеюсни з’являється припухлість і біль в області тилу ступні. Досить часто розвивається запалення сухожиль ступні, що може здавлювати підошовні нерви, при цьому з’являються болі і парестезії у ступніві (синдром предплюсневого каналу).

Ураження кульшового суглоба

Ураження кульшового суглоба є важким проявом ревматоїдного артриту і розвивається зазвичай при тривалому терміні захворювання. Запалення кульшового суглоба проявляється болями, що іррадіюють в пахову або сідничну ділянкуь, різким обмеженням рухів (особливо ротації досередини), фіксацією стегна в положенні невеликого згинання. При важкому перебігу захворювання можливі розвиток ішемічного некрозу голівки стегна і протрузія вертлужної впадини.

Ураження хребта

Ураження хребта при ревматоїдному артриті спостерігається рідко і, головним чином, у пізній стадії. Страждає переважно шийний відділ хребта, розвивається запалення атланто-осьового суглоба, що проявляється болями і тугорухливістю шиї.

Ураження скронево-нижньощелепного суглоба

Ураження скронево-нижньощелепного суглоба проявляється болями, обмеженням відкриття рота, утрудненням прийому їжі.

Ураження суглобів при ревматоїдному артриті, як правило, носить симетричний характер, супроводжується відчуттям ранкової скутості, різким обмеженням рухливості в суглобах, що значно обмежує можливість самообслуговування (важко одягтися, вмитися, зачесатися, поголитися і т. д.) і працездатність. Тривалість ранкової скутості тим більша, чим активніший запальний процес в суглобах.

Позасуглобові прояви ревматоїдного артриту

Ревматоїдний артрит починається з ураження суглобів, проте з протіканняом часу в клінічній картині захворювання з’являються ознаки системності. Позасуглобові (системні) прояви частіше виникають у серопозитивних хворих при тривалому і важкому перебігу Ра.

Ураження м’язів

Ураження м’язів проявляється атрофією міжкісткових м’язів, м’язів тенара, гіпотенара, розгиначів передпліччя, прямого м’яза стегна, сідничних м’язів. При важкому перебігу захворювання атрофія м’язів стає дифузною і супроводжується значним зниженням м’язового тонусу і сили. Поряд з атрофією м’язів можливий розвиток вогнищевого міозиту (при активному ревматоїдному процесі).

Ураження шкіри

Ураження шкіри спостерігається при тривалому перебігу ревматоїдного артриту і проявляється її витонченням і сухістю, підшкірними крововиливами (екхімози), дрібновогнищевими некрозами м’яких тканин під нігтьовими пластинками або в області нігтьового ложа (внаслідок дігітального артерііта) з розвитком гангрени дистальної фаланги. Порушення трофіки нігтів проявляється їх витонченням, ламкістю, поздовжньою смугастістю.

Ревматоїдні вузлики

Ревматоїдні вузлики спостерігаються у 20-25% хворих і специфічні для ревматоїдного артриту. Це щільні округлі сполучнотканинні утвори діаметром від декількох міліметрів до 1.5-2 см, безболісні, рухомі, в рідкісних випадках спаяні з апоневрозом або кісткою і нерухомі. Ревматоїдні вузлики можуть бути одиничними або множинними, симетричними або несиметричними. Найбільш часто вони локалізуються підшкірно або періостально на розгинальної поверхні передпліч, іноді – в ділянці потилиці. Можлива також їх локалізація в міокарді, в клапанному апараті серця, в легенях, у центральній нервовій системі. Ревматоїдні вузлики зазвичай з’являються в активній фазі захворювання (в періоді загострення), у фазі ремісії зникають або значно зменшуються. У деяких хворих розвивається ревматоїдний нодульоз – поєднання множинних ревматоїдних вузликів з вираженим синовітом, субхондральними кістами дрібних суглобів кистей і ступнів, високим титром РФ в крові.

 Ревматоидний вузлик при ревматоидному артриті

Лімфаденопатія

Лімфаденопатія спостерігається у 18-20% хворих, зазвичай при важкому перебігу ревматоїдного артриту, а також при синдромі Фелтена, синдромі Стілла у дорослих. Нерідко вона поєднується зі збільшенням селезінки. Найбільш часто збільшуються шийні, підщелепні, пахвові, ліктьові, пахові лімфовузли. Вони щільні, безболісні, рухомі. Збільшення лімфовузлів особливо характерно для активної фази хвороби.

Ураження шлунковокишкового тракту

Ураження шлунковокишкового тракту спостерігається у 61.2% хворих і проявляється порушенням кислотоутворюючої функції шлунка (на ранніх стадіях хвороби-підвищення, в подальшому – зниження шлункової секреції), що виражається в зниженні апетиту, почутті важкості в епігастрії, метеоризмі, обкладеності язика. У деяких хворих виявляються ерозії в області дна шлунка (порушення трофіки слизової оболонки внаслідок васкуліту). Часто виявляються Helicobacter pylori у зв’язку з придушенням секреції гастропротектора PgE2 і сприятливими умовами для розвитку цієї інфекції. Можливий розвиток хронічного ентериту, коліту, що проявляється болями в животі, метеоризмом, порушенням стільця. У 11% хворих відзначається амілоїдоз слизової оболонки прямої кишки. У рідкісних випадках при тяжкому перебігу РА і наявності васкуліту розвивається абдомінальний синдром, що виявляється періодичними нападами тупого або гострого болю в животі, нудотою, блювотою, метеоризмом, напруженням черевної стінки.

Ураження печінки  Невелике збільшення печінки спостерігається у 25% хворих, переважно при тяжкому перебігу ревматоїдного артриту, зміна функціональних проб печінки – у 60-86% хворих. Значне і постійне збільшення печінки спостерігається при синдромі Фелтена, хвороби Стілла, амілоїдозі печінки.

Ураження легенів і плеври  Ураження легенів і плеври проявляється сухим або ексудативним плевритом, дифузний інтерстиціальний фіброзом або фіброзуючим альвеолітом, пневмонітом, облітеруючим бронхіолітом. Найбільш часто виявляється фібринозний або ексудативний плеврит, який характеризується низьким вмістом в ексудаті глюкози, високим рівнем ЛДГ, КФК, ß-глюкуронідази і РФ. Фіброзуючий альвеоліт діагностується на підставі характерних рентгенологічних проявів (симетричне посилення і дрібнопориста перебудова легеневого малюнка, периваскулярний і інтерстиціальний набряк, зниження прозорості легеневого фону), задишки, ціанозу, дифузної крепітації. Пневмоніт характеризується кашлем, задишкою, субфебрильною температурою тіла, поширеною крепітацією, дрібноміхурчатими хрипами. Іноді в легенях рентгенологічно виявляються ревматоїдні вузлики в периферичних відділах. Вони можуть розпадатися з утворенням бронхоплевральних свищів. У шахтарів ревматоїдний артрит часто розвивається на тлі силікозу. У цьому випадку в легенях при рентгенологічному дослідженні виявляються дрібні, розпорошені по всіх полях вогнища затемнення, і на їх тлі – численні, великі, добре окреслені вогнища від 0.5 до 5 см в діаметрі, локалізовані переважно по периферії легенів. Цей симптомокомплекс називається синдромом Каплана. Характерними особливостями ураження легень при ревматоїдному артриті є швидка позитивна динаміка клінічних та рентгенологічних даних під впливом лікування глюкокортикоїдами та неефективність антибіотикотерапії.

Пневмоніт при ревматоидному артрите

Ураження серця

Ураження серця при ревматоїдному артриті проявляється у вигляді перикардиту, міокардиту, ендокардиту, коронарного артерііту, гранульоматозного аортиту.

Перикардит найчастіше адгезивний, при високій активності процесу – ексудативний, причому випіт стерильний, відрізняється низьким вмістом глюкози і високим рівнем у-глобуліну і РФ. Більш часто перикардит розвивається у чоловіків. Зазвичай ревматоїдний перикардит проявляється болями у лівій половині грудної клітки (при фібринозному перикардиті), при накопиченні рідини в порожнині перикарда болі зменшуються або навіть зникають, шумом тертя перикарда (характерний для фібринозного перикардиту), збільшенням розмірів серця (при випітному перикардиті). При ексудативному перикардиті випіт в порожнині перикарда легко розпізнається за допомогою ехокардіографії. На ЕКГ при фібринозному перикардиті простежується конкордатний підйом інтервалу ST з одночасною увігнутістю його, при наявності випоту в перикарді – низький вольтаж ЕКГ.                               

Міокардит характеризується задишкою, монотонними болями в області серця, тахікардією, різними порушеннями ритму і провідності, глухістю тонів серця, систолічним шумом на верхівці серця, різною вираженістю проявів недостатності кровообігу, неспецифічними змінами ЕКГ (зниження інтервалу ST, амплітуди зубця Т, порушення атріовентрикулярної провідності). Особливостями перебігу ревматоїдного міокардиту є торпідне протікання, позитивна динаміка в міру зменшення активності ревматоїдного артриту під впливом глюкокортикоїдів.

Ендокардит може призвести до формування вади серця. Найбільш часто розвивається недостатність мітрального клапана, рідше – недостатність клапана аорти і виключно рідко – аортальний стеноз.

У середньому кардит діагностується у 20% хворих на ревматоїдний артрит.

Аортит характеризується дифузним розширенням та ущільненням аорти (це частіше виявляється ехокардіографічно, рідше – перкуторно), систолічним шумом над аортою (на ФКГ він має ромбоподібний характер). Коронарний артеріїт проявляється стенокардією з ішемічними змінами ЕКГ, можливий розвиток інфаркту міокарда.

Ураження нирок

Ураження нирок у вигляді гломерулонефриту або амілоїдозу – найбільш важкий вісцеральної прояв ревматоїдного артриту.

Ревматоїдний гломерулонефрит розвивається зазвичай при високій активності процесу і найбільш часто характеризується ізольованим сечовим синдромом (протеїнурією, мікрогематурією), котрий зникає після купірування загострення ревматоїдного артриту. Рідше спостерігається дифузний гломерулонефрит зі стійкою протеїнурією, мікрогематурією, підвищенням артеріального тиску, набряками, порушенням функції нирок. В окремих випадках можливий перехід гломерулонефриту в нефросклероз.

Амілоїдоз нирок розвивається зазвичай при тривалому перебігу ревматоїдного артриту (більше 7-10 років) і високій активності процесу. Основні прояви: стійка протеїнурія (1-3 г / л), циліндрурія, набряки, артеріальна гіпертензія, поступове порушення концентраційної (ізогіпостенурія в пробі за Зимницьким) і азотовидільної функції нирок. З розвитком хронічної ниркової недостатності з’являється анемія. Амілоїдоз нирок може супроводжуватися розвитком нефротичного синдрому, для якого характерні висока протеїнурія (6-8 г/л), гіпопротеїнемія, гіпохолестеринемія, виражені набряки,  швидко розвивається ниркова недостатність, анемія.

Полісерозит
Полісерозит – поєднане ураження серозних оболонок (плеври, перикарда). Може протікати приховано і виявлятися ретроспективно на рентгенограмі у вигляді плевральних і плеврокардіальних спайок. Розгорнута клінічна картина поєднує в собі прояви плевриту, перикардиту, описані вище.

Ревматоїдний васкуліт (панартерііт)

Ревматоїдний васкуліт лежить в основі ревматоїдних вісцеропатій і проявляється ураженням внутрішніх органів, шкірними симптомами (екхімози, сітчасте ліведо, поліморфна, іноді геморагічна висипка, виразкові зміни шкіри в області гомілок), носовими і матковими кровотечами або абдомінальним синдромом (болі в животі, перитоніальні явища, іноді мезентеріальний тромбоз, інфаркт кишківника), дигітальним артеріітом. Як правило, виражені прояви ревматоїдного васкуліту розвиваються у хворих з високими титрами РФ в крові.
Ураження нервової системи

Ураження нервової системи зустрічається в наступних клінічних варіантах:

1. периферична ішемічна нейропатія (обумовлена ураженням vasa nervorum) проявляється парестезією, зниженням тактильної, больової, температурної чутливості, руховими порушеннями, слабкістю в дистальних відділах кінцівок;

2. поліневрит (обумовлений ішемією нервових стовбурів внаслідок васкуліту періневральної тканини) проявляється сильними болями в кінцівках, руховими і чутливими порушеннями, різкою атрофією м’язів, загальною слабкістю;

3. компресійна нейропатія (викликана здавленням периферичних нервів у зап’ястному, ліктьовому, предплюсневому каналах) проявляється симптоматикою ураження відповідних нервів;

4. функціональне порушення вегетативної нервової системи у вигляді порушення терморегуляції, потовиділення, діурезу;

5. енцефалопатія (обумовлена церебральним васкулітом) проявляється сильними головними болями, запамороченнями, можливе порушення мозкового кровообігу.

Ураження очей

Ураження очей спостерігається рідко і проявляється у вигляді склеріту (сильні болі, гіперемія, ін’єкція склер), епісклеріту (помірні болі, сегментарна гіперемія переднього відділу ока). Можливий розвиток в склері ревматоїдних вузликів і ураження судин сітківки. При поєднанні з синдромом Шегрена розвивається сухий кератокон’юнктивіт.

Вторинний амілоїдоз

Вторинний амілоїдоз внутрішніх органів розвивається при високій активності і тривалому перебігу ревматоїдного артриту. Амілоїд відкладається в нирках (клінічні прояви: протеїнурія, нефротичний синдром), в міокарді (клінічні прояви: аритмії, недостатність кровообігу), в шлунково-кишковому тракті (клінічно проявляється рідко, можуть бути проноси, схуднення, гіповітаміноз). Для підтвердження амілоїдозу виконується біопсія слизової оболонки прямої кишки, ясен (виявлення відкладень амілоїду в біоптатах).

Серонегативний ревматоїдний артрит

Серонегативним ревматоїдним артритом називається варіант захворювання, при якому ревматоїдний фактор не виявляється ні в сироватці крові, ні в синовіальній рідині. Цей варіант ревматоїдного артриту зустрічається у 20% хворих і має такі особливості:

• починається більш гостро, ніж серопозитивний ревматоїдний артрит, причому в 13% випадків супроводжується гектичною лихоманкою  з добовими коливаннями температури 3-4 ° С, пропасницею, схудненням, збільшенням лімфовузлів, атрофією м’язів, анемією;

• патологічний процес починається з ураження променезап’ясткових та колінних суглобів, але протягом 6 місяців відбувається генералізація захворювання і залучаються інші суглоби;

• ураження великих суглобів у вигляді моноартріту спочатку асиметричне, однак надалі розвивається симетричний поліартрит;
• в розгорнутій стадії захворювання найбільш характерно переважає ураження суглобів зап’ястя з швидким розвитком деструктивних і фіброзних явищ і значним порушенням функції;

• п’ястно-фалангові і проксимальні міжфалангові суглоби та суглоби ступнів залучаються рідше і з меншою вираженістю;

• характерне раннє і важке ураження тазостегнових суглобів; ішемічний некроз головки стегнової кістки зустрічається в 10 разів частіше, ніж при серопозитивному варіанті захворювання;

• рано розвиваються контрактури ліктьових і колінних суглобів у зв’язку з вираженими фіброзними змінами в них;

• при рентгенологічному дослідженні суглобів виявляється невідповідність між важкістю ураження суглобів зап’ястя з утворенням анкілозів і мало вираженими змінами дрібних суглобів кисті (навколосуглобовий остеопороз, звуження суглобових щілин); анкілозіровання суглобів зап’ястя відбувається на тлі поодиноких ерозій (або без них) і без вираженого навколосуглобового остеопорозу;

• позасуглобові прояви характеризуються вираженим ураженням м’язів з їх атрофією, генералізованим збільшенням лімфовузлів, ураженням нирок;

• лабораторні ознаки запального процесу виражені менше, ніж при серопозитивному варіанті;

• характерний більш високий рівень в крові IgA і ЦВК в порівнянні з серопозитивним варіантом ревматоїдного артриту.

Варіанти перебігу ревматоїдного артриту

Найбільш часто зустрічається повільно прогресуючий варіант, при якому навіть багаторічне існування ревматоїдного артриту не приводить до важких порушень суглобів, пошкодження суглобових поверхонь розвивається повільно, довго зберігається функція суглобів, немає системних проявів. Іноді при повільно прогресуючому варіанті патологічний процес локалізується лише в одному (моноартрит) або двох-трьох (олігоартрит) суглобах, при цьому ексудативні і проліферативні явища невеликі. При повільному прогресуванні ревматоїдного артриту протягом 2-3 років має місце невелике збільшення деформації, залучення 2-3 нових суглобів, зростання рентгенологічної стадії на один ступінь і невелике погіршення їх функції.

Швидко прогресуюче протікання характеризується високою активністю патологічного процесу з утворенням кісткових ерозій, деформацій суглобів або втягненням внутрішніх органів протягом першого року хвороби. При швидко прогресуючому перебігу деформація уражених суглобів помітно збільшується, більше 3 нових суглобів залучаються до процесу, рентгенологічна стадія збільшується на два щаблі, функція суглобів погіршується на 50%. Перебіг без помітного прогресування супроводжується слабко вираженим поліартритом з незначною, але стійкої деформацією дрібних суглобів кистей. Захворювання помітно не прогресує протягом декількох років. Деформація суглобів незначна. Лабораторні ознаки активності слабо виражені. Однак у ряду пацієнтів   ревматоїдний артрит може переходити з одного описаного варіанта в інший.

Ступеня активності ревматоїдного артриту

• I ступінь (мінімальна активність). Невеликі болі в суглобах, нетривала скутість вранці (до 30 хвилин), незначні ексудативні явища в суглобах, температура шкіри над суглобами нормальна або дещо підвищена. ШОЕ підвищена до 20 мм / год, кількість лейкоцитів у крові нормальна, рівень альфа-2-глобулінів підвищений до 12%, УРП +, показники фібриногену, сіалова кислот дещо підвищені.

• II ступінь (середня активність). Болі в суглобах не тільки при рухах, але і в спокої, скутість триває до полудня, виражене больове обмеження рухливості в суглобах, помірні стабільні ексудативні явища. Гіпертермія шкіри над суглобами помірна. Ураження внутрішніх органів проявляється нечітко, температура тіла субфебрильна. ШОЕ підвищена – від 25 до 40 мм / год, кількість лейкоцитів у крові 8-10 × 109 / л, вміст альфа 2-глобулінів збільшено до 15%. УРП + +, помітно підвищені рівні сіаловоих кислот, фібриногену.

• III ступінь (висока активність). Сильні болі в спокої, виражені ексудативні явища в суглобах (значна припухлість, гіперемія і підвищення температури шкіри), скутість протягом усього дня, виражене обмеження рухливості.
Ознаки активного запального процесу у внутрішніх органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит та ін), температура тіла висока. ШОЕ перевищує 40 мм / год, кількість лейкоцитів у крові 15-20 × 109 / л, а глобулінів більше 15%, УРП + + +, різко збільшений вміст фібриногену, сіалових кислот.

Функціональні порушення (ФН) опорно-рухового апарату

• ФН I – незначне обмеження рухів в суглобах, відчуття скутості  вранці невелике; професійна придатність зазвичай збережена, але дещо обмежена (протипоказана важка робота).

• ФН II – обмеження рухів в суглобах, стійкі контрактури, утруднюється самообслуговування, професійна придатність зазвичай втрачена.

• ФН III – тугорухливість або повна відсутність рухів у суглобах, втрачена здатність до самообслуговування, хворий потребує постійного догляду.

Діагностичні критерії

В даний час рекомендується користуватися діагностичними критеріями, запропонованими американської ревматологічної асоціацією (АРА) в 1987 р.

Діагностичні критерії ревматоїдного артриту (АРА, 1987)

Діагноз ревматоїдного артриту виставляється за наявності 4-х з 7 вказаних критеріїв, причому критерії з 1 по 4 повинні бути присутні не менше 6 тижнів. Інформативність діагностичних критеріїв підвищується при використанні додаткових тестів: дослідження синовіальної рідини, морфологічне дослідження синовіальної оболонки.

У діагностичному відношенні найбільш важливі наступні симптоми: стійкий поліартрит з симетричним ураженням п’ястно-фалангових, проксимальних міжфалангових (особливо II і III пальців) і плюснефалангових суглобів, поступове прогресування суглобового синдрому із залученням нових суглобів; кісткові ерозії на рентгенограмах; стійка наявність РФ в крові; підшкірні ревматоїдні вузлики.

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: ознаки помірної нормохромной анемії (рівень гемоглобіну в крові не нижче 90 г / л), при високій активності і великій тривалості захворювання анемія більш виражена (можливе зниження до 35-40 г / л). Кількість лейкоцитів і величина ШОЕ залежать від ступеня активності процесу. При тривалому перебігу ревматоїдного артриту можлива лейкопенія. Лейкоцитарна формула змінюється при важких формах ревматоїдного артриту з васкулітом, перикардитом, легеневим фіброзом, ревматоїдний нодульозом, при синдромі Стілла у дорослих (при цих варіантах спостерігається зсув вліво), а також при синдромі Фелтена (лейкопенія, нейтропенія). Найбільш важливий показник – підвищення ШОЕ.

2. Біохімічні дослідження неспецифічні і використовуються для встановлення ступеня активності запального процесу. Виявляються диспротеїнемія – зменшення рівня альбумінів і збільшення глобулінів, перш за все альфа1-і альфа2, a також у-глобулінів, підвищення вмісту фібриногену, серомукоїду, гаптоглобіну, сіалових кислот в залежності від активності процесу. Підвищення С-реактивного білка відзначається в активній фазі хвороби у 77% хворих. Він виробляється гепатоцитами під впливом інтерлейкіну-6, синтез якого індукується інтерлейкіном-1, та фактором некрозу пухлин.

3. Імунологічні дослідження крові:

-Наявність РФ. Визначається за допомогою реакції Волера-Роуза, латекс-тесту, дерматолової проби. Реакція Волера-Роуза, що опирається  на здатність сироватки хворого РА давати аглютинацію сенсибілізованих баранячих еритроцитів, вважається позитивною з титру 1: 32. Латекс-тест і дерматолова проба полягають в здатності РФ склеювати навантажені людським глобуліном частинки латексу та дерматол. Позитивні, починаючи з титру 1: 20. Досліджувати РФ рекомендується паралельно в двох реакціях; в ранньому періоді ревматоїдного артриту (до 6 міс) РФ не визначається;
– Зниження кількості Т-лімфоцитів, Т-супресорної функції, дисіммуноглобулінемія;

– Характерне підвищення рівня кріоглобулінів; кріоглобулінемія виявляється у 30-50% хворих, зазвичай при вісцеропатіях, синдромі Фелтена, васкуліті;

– ЦІК виявляються в крові у 30-50% хворих;

– виявлення в крові антитіл антикератинових також специфічно для ревматоїдного артриту;

– LE-клітини виявляються в крові у 8-27% хворих, антинуклеарний фактор- у 3-14% хворих, антирибосомальні антитіла – у 30% випадків.

• Рентгенографія суглобів. Провідні ознаки: навколосуглобовий епіфізарний остеопороз (дифузний або плямистий), звуження суглобової щілини, крайові ерозії (узури). Ці зміни розвиваються послідовно. Остеопоро проявляється крупнопетлистою кістковою структурою (у зв’язку з розсмоктування частини кісткових балок), потоншенням і підкресленістю контурів кортикального шару, зникненням поступового переходу від сірого тону губчастої речовини до більш світлого контуру кортикального шару, «розмитістю» трабекулярного малюнка епіфізів. Звуження суглобової щілини виникає внаслідок деструкції хряща. Узури (ерозії) перш за все з’являються в п’ястно-фалангових суглобах (голівки V плюсневих кісток), далі – у п’ястно-фалангових і проксимальних міжфалангові суглобах.  У епіфізах виявляються мікрокісти різних розмірів. При швидко прогресуючому РА можуть бути видно на рентгенограмі велике руйнування кісток аж до повного лізису суглобових поверхонь (остеолітичні варіант). Характерні також підвивихи в п’ястно-фалангових суглобах і відхилення пальців в латеральну сторону. У найбільш важких випадках формується анкілоз.  При аналізі рентгенологічних даних слід враховувати, що нормальна ширина суглобової щілини становить: у колінному суглобі – 4-8 мм, тазостегновому – 4-5 мм, плечовому – 4 мм, ліктьовому, гомілковоступневому і грудинно-ключичному – 3-4 мм, крижово- клубовому – 3 мм, променевозап’ястному – 2-2.5 мм, в п’ястно-фалангових, плюснефалангових і міжфалангові суглобах – 1.5 мм.

• Дослідження синовіальної рідини

Рагоцити неспецифічні для ревматоїдного артриту і можуть зустрічатися при ревматизмі, псоріазі, інфекційних артритах, подагрі, однак при ревматоїдному артриті вони виявляються частіше і можуть становити до 40% від числа всіх клітин.

• Біопсія синовіальної оболонки. Для ревматоїдного артриту характерні: гіпертрофія і збільшення кількості ворсинок; проліферація покривних синовіальних клітин (вони стають багатоядерними, розташовуються багатошарово, у вигляді палісаду); проліферація лімфоїдних і плазматичних клітин; відкладення фібрину на поверхні синовіальної оболонки, через що можливі осередки некрозу.

Властивості синовіальної рідини при ревматоїдного артриту і в нормі.

 Примітка: рагоцити – нейтрофіли, в цитоплазмі яких містяться включення – РФ (іммунокомплекси IgG, IgM, Cl), за формою рагоцити нагадують тутову ягоду.  

Інтенсивна терапія ревматоїдного артриту

Підходи до застосування ІТ у хворих на РА істотно відрізняються від таких при системному червоному вовчаку. Якщо при СЧВ ІТ часто є засобом першого ряду, від своєчасного застосування якої нерідко залежить життєвий прогноз, топрі РА ІТ має обмежене значення. Добре відомо, що призначення ГК має принципове значення в терапії РА. Доведено, що системне призначення ГК при ревматоїдному артриті зазвичай призводить до швидкого придушення запалення і сприяє уповільненню прогресування деструкції суглобів. При відсутності особливих показань доза ГК в перерахунку на преднізолон не повинна перевищувати 10 мг / добу. ГК при РА слід застосовувати тільки у поєднанні з базисними препаратами. Одним з найбільш поширених методів ІТ, що застосовуються в лікуванні хворих на РА, є пульс-терапія. ПТ може застосовуватися при розвитку тяжких системних проявів (ревматоїдний васкуліт): фебрильна лихоманка, полінейропатія, «ревматоїдне легке», перикардит, нефрит, цитопенії. Призначення «класичної» 3-денний пульс-терапії зазвичай призводить до швидкого зменшення клініко-лабораторної активності, проте не запобігає розвитку загострення через 4-12 тижнів. Іншою можливою точкою докладання ПТ при РА є створення «мосту», що характеризується відносно низькою активністю до початку дії базисних препаратів. ПТ досить високоефективна у хворих з синдромом Стілл, синдромом Фелтен.

Особливе значення має ПТ при розвитку деяких побічних реакцій та ускладнень базисної терапії, наприклад, при синдромі Лайєля, ураженні печінки і нирок. Циклофосфамід в стандартних дозах рідко застосовується в лікуванні РА через сумнівний ефекту та частих побічних реакцій. Вмксте з тим є дані про високу ефективність пульс-терапії ЦФ у хворих з розвитком полінейропатії і виразково-некротичного васкуліту. У хворих з торпідним перебігом, високою активністю, швидким прогресуванням деструктивного процесу в суглобах та неефективністю (непереносимістю) базисних засобів певні перспективи має експериментальна терапія, в основі якої лежить синхронізація плазмаферезу з внутрішньовенними інфузіями великих доз метотрексату (від 40 до 100 мг) і метилпреднізолону ( 250-500 мг).

Системні васкуліти

Системні васкуліти (СВ) – гетерогенна група захворювань, характерною ознакою яких є запалення судинної стінки. Клінічні прояви СВ залежать від калібру та локалізації судин і ступеня тяжкості супутніх запальних порушень.

Вузликовий поліартеріїт – некротизуюче запалення середніх і дрібних артерій без гломерулонефриту, або васкуліт артеріол, капілярів та венул.

Ведення хворих на вузликовий поліартеріїт залежить від ступеня тяжкості та розповсюдженості судинної патології. У разі обмеженого ураження судин і відсутності ознак прогресування захворювання зазвичай добре контролюється середніми дозами ГК. При прогресуванні та тяжкому ураженні судин доцільно призначати комбіновану терапію ГК із цитостатиками.

ПТ метилпреднізолоном (3 дні по 15-20 мг/кг із додаванням у 1-й день циклофосфану до 1 000 мг) призначається у разі активного тяжкого перебігу з підвищенням креатиніну > 500 ммоль/л або із легеневими геморагіями. Доведена ефективність повторних курсів ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном протягом півроку.

Гранулематоз Вегенера – гранулематозне запалення респіраторного тракту та некротизуючий васкуліт, який характеризується ураженням дрібних і середніх судин, що часто поєднується із некротизуючим гломерулонефритом.

Стандартна терапія гранулематозу Вегенера (за схемою A.S. Fauci) базується на пероральному прийомі циклофосфану по 2-3 мг/кг/добу в поєднанні з метилпреднізолоном (1 мг/кг/добу) протягом місяця із подальшим повільним зниженням дози. Можливе застосування метотрексату та циклоспорину А. ПТ призначають хворим із генералізованою формою гранулематозу Вегенера за наявності гломерулонефриту, тяжкого увеїту, деяких неврологічних розладів. ПТ метилпреднізолоном обов’язково комбінується з циклофосфаном, який призначають внутрішньовенно або перорально. Достатньо високу ефективність демонструє призначення ПТ щомісяця, особливо у перші місяці захворювання. Мікроскопічний поліангіїт – некротизуючий васкуліт, який характеризується ураженням капілярів, венул, артеріол, у клінічній картині якого домінують явища некротизуючого гломерулонефриту, рідше легеневого капіляриту. Лікування мікроскопічного поліангіїту базується на ранньому призначенні ГК та цитостатиків. При швидкому прогресуванні ниркової недостатності або при проявах легеневих геморагій проводять комбіновану терапію, що складається із курсів плазмаферезу, ПТ метилпреднізолоном, циклофосфаном і внутрішньовенним імуноглобуліном. Геморагічний васкуліт (пурпура Шенлейна-Геноха) – васкуліт із IgA-депозитами, який характеризується ураженням дрібних судин. Типовими є зміни з боку шкіри, суглобів, кишечнику та нирок. За наявності інфекції призначають антибіотики. Ураження шкіри та суглобів контролюється вживанням НПЗП. У разі тяжкого перебігу (абдомінальний синдром, кровохаркання, ураження нирок) можливе призначення ПТ із подальшим застосуванням ГК перорально. У ряді випадків ефективним є призначення плазмаферезу, циклоспорину А, азатіоприну, гепарину, дезагрегантів. Гігантоклітинний артеріїт – гранулематозний артеріїт аорти та її основних гілок, переважно екстракраніальних гілок сонної артерії, із частим ураженням сонної артерії. Часто поєднується із ревматичною поліміалгією.

Основний метод лікування – призначення ГК у дозах 20 мг/добу. Тільки при дуже тяжкому перебігу захворювання доза ГК може бути збільшена до 60-80 мг/добу або проводитися ПТ. Остання повинна призначатися при несподівано розвиненій сліпоті або прогресуючій втраті зору. В доповнення до терапії ГК в окремих випадках можна застосовувати метотрексат, циклофосфан, циклоспорин А.

Артеріїт Такаясу (неспецифічний аортоартеріїт) – гранулематозне запалення аорти та її основних гілок. Мета лікування артеріїту Такаясу – пригнічення гострого запалення в судинній стінці, профілактика можливих ускладнень і компенсування симптомів судинної недостатності. Основним методом лікування є призначення ГК в початковій дозі 1 мг/кг із подальшим зниженням до підтримуючої. Ефективність лікування – від 20 до 100%. У разі тяжкого рецидивуючого перебігу доцільно проводити щомісячні курси ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном (9-12 місяців) та призначати невеликі дози преднізолону перорально.

ПТ метилпреднізолоном, частіше в комбінації з циклофосфаном та плазмаферезом, використовується для лікування деяких інших СВ, таких як: облітеруючий тромбангіїт (хвороба Вінівартера-Бюргера), есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт, ангіїт шкіри, синдром Чарга-Стросса.

Особливості призначення ПТ у хворих на СВ:

• при тяжкому перебігу захворювання;

• у комбінації з циклофосфаном.

Хвороба Шегрена

Хвороба Шегрена (XШ) – системне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням секреторних епітеліальних залоз, основними проявами якого є ксеростомія та ксерофтальмія.

Основною морфологічною патогномонічною ознакою ХШ, яка призводить до ураження секретуючих епітеліальних залоз, є вогнищева або вогнищево-дифузна лімфогістіоцитарна інфільтрація, що заміщує паренхіму та веде до деструкції протокової системи залоз. У половини випадків інфільтрація не обмежується тканиною екзокринних залоз і набуває генералізованого характеру із залученням до процесу тканин м’язів, легень, нирок, судин, органів ретикулоендотеліальної системи з розвитком різного ступеня тяжкості системних проявів, трансформацією у 4-10% випадків у злоякісні лімфопроліферативні захворювання.

Клінічні прояви ХШ можна поділити на дві категорії: симптоми, пов’язані з гіпофункцією секретуючих епітеліальних залоз (сухий кератокон’юнктивіт, ксеростомія, збільшення слинних та сльозових залоз, рецидивуючий паротит, хронічний атрофічний гастрит, сухість слизових носа, глотки, гортані, трахеї тощо), та позазалозеві системні прояви захворювання (рецидивуючий неерозивний артрит, больові згинальні контрактури та дифузний набряк кистей, міозит, реґіонарна або дифузна лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, псевдолімфома, лімфома, адгезивний або ексудативний серозит, інтерстиційний пневмоніт, фокуси лімфоїдної інфільтрації легень, альвеолярний легеневий фіброз, канальцевий ацидоз, інтерстиційний нефрит, гломерулонефрит, синдром Рейно, рецидивуюча гіпергаммаглобулінемічна та кріоглобулінемічна пурпура, рідко – тромбоцитопенічна пурпура, виразково-некротичний васкуліт, периферична поліневропатія аксонального та демієлінізуючого типу, мононеврит, поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, цереброваскуліт, порушення мозкового кровообігу, неврити лицьового та трійчастого нервів).

Як правило, в основі прогресування та розвитку системних проявів ХШ, які становлять загрозу для життя, є генералізований васкуліт або масивна лімфоплазмоцитарна інфільтрація органів і тканин.

Інтенсивну терапію використовують у разі кризового перебігу з метою зниження високої запальної та імунологічної активності, змінення характеру перебігу та покращання прогнозу захворювання.

Показання для проведення ПТ метилпреднізолоном при ХШ:

1. Довготривале масивне збільшення слинних залоз із наявністю лімфоїдної інфільтрації IV ступеня та синтезом моноклональних імуноглобулінів у біоптатах слинних залоз.

2. Випітний серозит.

3. Псевдолімфома, МАLT-лімфома, лімфоплазмоцитарна лімфома.

4. Фокуси лімфоїдної інфільтрації легень, альвеолярний легеневий фіброз.

5. Інтерстиційний нефрит, імунокомплексний кріоглобулінемічний нефрит.

6. Виразково-некротичний васкуліт.

7. Мононеврит, поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, цереброваскуліт.

8. Аутоімунна гемолітична анемія та тромбоцитопенія.

9. Тяжка медикаментозна алергія (кропив’янка, набряк Квінке, феномен Артюса).

10. За наявності протипоказань для використання цитостатиків.

Слід відмітити, що використання ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном у багатьох випадках більш ефективне, однак, пам’ятаючи про ураження печінки у хворих на ХШ, перед використанням циклофосфану необхідно перевірити можливість розвитку гепатотоксичного ефекту. Для цього пробно вводять внутрішньом’язово 200 мг циклофосфану і наступного дня перевіряють рівень трансаміназ крові. Якщо рівень трансаміназ вище норми, від використання циклофосфану в комбінованій ПТ слід відмовитися. ПТ можна проводити за класичною схемою протягом 3 діб, у тяжких випадках (поліневрит, енцефаломієлополірадикулоневрит, гострий кріоглобулінемічний гломерулонефрит зі швидкопрогресуючою нирковою недостатністю, виразково-некротичний васкуліт, МАLТ-лімфома, лімфоплазмоцитарна лімфома) доза метилпреднізолону та циклофосфану, що вводиться протягом місяця, може досягати 15 г та 4 г відповідно. Необхідно ретельно контролювати гематологічні показники, враховуючи можливість мієлосупресії. У проміжках між курсами ПТ, залежно від ступеня тяжкості системних проявів і лабораторної активності захворювання, пацієнтам призначається 10-60 мг преднізолону. Після досягнення клінічного ефекту та нормалізації показників запальної/імунологічної активності хворих переводять на підтримуючі дози преднізолону/метилпреднізолону та цитостатиків (хлорбутину, циклофосфану).
При ХШ можуть розвиватися так звані кризові стани. Ними є генералізований виразково-некротичний васкуліт, кріоглобулінемічний гломерулонефрит, поліневрит, цереброваскуліт, енцефаломієлополірадикулоневрит, поперечний мієліт, ішемія верхніх та нижніх кінцівок унаслідок некротизуючого васкуліту. Ці стани мають дуже швидкий перебіг і без використання інтенсивних методів лікування закінчуються летально або призводять до тяжкої інвалідизації хворих.

Показання для проведення екстракорпоральної терапії при ХШ. Абсолютні:
1. Виразково-некротичний васкуліт.

2. Кріоглобулінемія із моноклональним ревматоїдним фактором у кріопреципітатах.

3. Кріоглобулінемічний гломерулонефрит.

4. Енцефаломієлополірадикулоневрит, демієлінізуюча мієлопатія, поліневрит, ішемія верхніх і нижніх кінцівок унаслідок некротизуючого васкуліту.
Відносні:

1. Гіпергаммаглобулінемічна пурпура.

2. Мононеврит.

3. Медикаментозний дерматит, набряк Квінке, феномен Артюса.

4. Псевдолімфома.

5. Альвеолярний легеневий фіброз.

При алергічних реакціях, інтерстиційному нефриті з ознаками хронічної ниркової недостатності, а також тяжких офтальмологічних проявах перевагу надають гемосорбції. В інших випадках системних проявів ХШ більш ефективним є плазмаферез, кріоаферез та подвійна фільтрація плазми. При кріоглобулінемії краще використовувати кріоаферез та подвійну фільтрацію плазми. Такі процедури виконують із 3-5-денними перервами. Після закінчення процедури вводять 250-1 000 мг метилпреднізолону та 200-1 000 мг циклофосфану залежно від ступеня тяжкості системних проявів ХШ. За наявності гіпергаммаглобулінемічної пурпури проводять 3-5 процедур, при кріоглобулінемічній пурпурі – 7-10. Доцільно використовувати програмні курси плазмаферезу протягом року до досягнення стійкої ремісії клінічних і лабораторних проявів васкуліту. Інтенсивна терапія ХШ сприяє розвитку стійкої ремісії в хворих із полісерозитом, аутоімунною гемолітичною анемією, гломерулонефритом, некротизуючим васкулітом, медикаментозним дерматитом, цереброваскулітом і приводить до більш сприятливого перебігу захворювання у хворих із моноклональною кріоглобулінемією, альвеолярним легеневим фіброзом, енцефаломієлополірадикулоневритом, поліневритом, МАLТ-лімфомою та лімфоплазмоцитарною лімфомою.

Особливості ПТ при ХШ:

• класична ПТ при рецидивуючому паротиті та кератокон’юнктивіті;

• комбінована ПТ метилпреднізолоном та циклофосфаном у разі розвитку васкуліту;

• синхронне проведення ПТ та плазмаферезу при станах, що становлять загрозу для життя.

  Дерматоміозит – дифузне прогресуюче запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням поперечно-смугастої і гладкої мускулатури з порушенням рухової функції, шкіри у вигляді еритеми та набряку, із частим ураженням внутрішніх органів. У 30% хворих ураження шкіри відсутнє, в цьому випадку захворювання називається поліміозітом.

Оскільки етіологія дерматоміозиту і поліміозіту невідома, обидва ці захворювання об’єднані в групу ідіопатичних запальних міопатій. Крім дерматоміозиту і поліміозіту, в цю групу включені також й інші міопатії. Поряд з ідіопатичними запальними міопатіями існують і вторинні міопатії, викликані певними (відомими) причинами.

Таким чином, запальні міопатії можна підрозділити на наступні групи (Woltman, 1994):

Ідіопатичні запальні міопатії

• Первинний дерматоміозит

• Первинний поліміозит

• Ювенільний дерматоміозит

• міозит, асоційований з дифузними хворобами сполучної тканини

• міозит, пов’язаний з пухлинами

• міозит з «включеннями»

• міозит, асоційований з еозинофілією

• Осифікуючій міозит

• Локалізований (вогнищевий) міозит

• гігантоклітинний міозит

Міозит інфекційної природи

• Вірусний міозит

• міозит при токсоплазмозі

 міозит при трихінельозі

• міозит при цистицеркозі

Міопатії, що викликаються лікарськими засобами та токсинами

Етіологія і патогенез

Етіологія ідіопатичного дерматоміозиту (поліміозіту) невідома. Передбачається роль вірусної інфекції і генетичних факторів. Найбільша увага приділяється пікарновірусам (особливо еховірусам), Коксакі-вірусам. Хронічна вірусна інфекція персистує в м’язах і викликає вториннуімунну відповідь з розвитком поліміозіту. Має значення також антигенна мімікрія (подібність антигенної структури вірусів і м’язів), яка обумовлює появу перехресних антитіл (аутоантитіл) до м’язів з подальшим утворенням імунних комплексів.

Генетичні чинники також грають велику роль в розвитку захворювання. Імуногенетичний маркером дерматоміозиту (поліміозіту) є певні HLA антигени. При дерматоміозиті у дітей та дорослих найбільш часто зустрічається поєднання HLA B8 і DR3, а при поліміозиті, асоційованому з дифузними хворобами сполучної тканини, поєднання HLA В14 і В40. Носійство певних HLA-антигенів поєднується з продукцією певних міозит-специфічних антитіл.

Сприяючими або тригерними (пусковими) факторами розвитку хвороби є: загострення вогнищевої інфекції, фізичні і психічні травми, переохолодження, перегрівання, гіперінсоляція, вакцинація, лікарська алергія.

Основним патогенетичним фактором дерматоміозиту (поліміозіту) є аутоімунний механізм, поява аутоантитіл, направлених проти цитоплазматичних білків і рибонуклеїнових кислот, що входять до складу м’язової тканини. Розвитку аутоімунних механізмів сприяють дисбаланс у співвідношенні Т-і В-лімфоцитів і зниження Т-супресорної функції.

Специфічні для ідіопатичного дерматоміозиту (поліміозіту) антитіла підрозділяються на 4 групи:

• I група – антитіла до аміноацилсинтетаз тРНК, в т.ч. анти-Jo-1 (аміноацилсинтетази каталізують зв’язування окремих амінокислот з відповідною тРНК);

• II група – антитіла, що реагують з частинками сигнального розпізнавання (ці частинки забезпечують перенесення синтезованих білкових молекул до ендоплазматичної мережі);

• III група – антитіла до Mi-2 (білково-ядерний комплекс з невідомою функцією);

• IV група – антитіла, що зв’язуються з фактором i-a (забезпечує перенесення аміноацил-тРНК до рибосоми і цитоплазматичних субстанцій з невідомою функцією).

Названі міозит-специфічні антитіла зустрічаються у 40-50% хворих при дерматоміозиті (поліміозиті). Анти-Мi-2 більше характерні для дерматоміозиту, анти-Jo-l – для поліміозіту. Досить часто при цих захворюваннях виявляються і неспецифічні антитіла (до міозину, тиреоглобуліну, ендотеліальних клітин, РФ та ін.)

Міозит-специфічні антитіла, циркулюючі і фіксовані імунні комплекси викликають імунозапальний процес в м’язах (поперечно-смугастих і гладких). Крім того, велике патогенетичне значення має цитотоксичний ефект Т –лімфоцитів проти клітин мышечной тканини.

 Класифікація

Походження:

1. Ідіопатичний (первинний).

2. Паранеопластичний (вторинний).

Протікання:

1. Гостре.

2. Підгостре.

3. Хронічне.

Періоди:

1. Продромальний: від декількох днів до місяця.

2. Маніфестний з шкірним, м’язовим, загальним синдромами.

3. Дистрофічний, або кахектичний, термінальний, період ускладнень.

Ступені активності: I, II, III.

Основні клінічні ознаки (синдроми).

Крім первинного ідіопатичного дерматоміозиту (поліміозіту) виділяють пухлинний (вторинний) дерматоміозит, що становить 20-30% всіх випадків.

Клінічна картина

• Початок захворювання зазвичай поступовий. Хворі скаржаться на неухильно прогресуючу слабкість в проксимальних м’язах рук і ніг. У деяких хворих м’язова слабкість наростає протягом 5-10 років. Менш характерний гострий початок, коли протягом 2-4 тижнів з’являються різкі болі і слабкість в м’язах, підвищення температури тіла і швидко розвивається тяжкий стан хворого. Іноді першими передуючими симптомами хвороби бувають шкірні висипи, синдром Рейно, поліартралгіі.

Ураження м’язів є провідною ознакою хвороби. Особливо характерна різко виражена слабість проксимальних відділів м’язів верхніх і нижніх кінцівок, а також м’язів шиї. Хворому важко піднятися з ліжка, вмиватися, чесатися, одягатися, входити в транспорт. У дуже важких випадках хворі не можуть підняти голову з подушки і утримати її (голова падає на груди), не можуть ходити без сторонньої допомоги, утримувати в руках навіть не важкі предмети. При залученні в патологічний процес м’язів глотки, стравоходу, гортані порушується мовлення, з’являються напади кашлю, утруднення при ковтанні їжі, поперхування. Дистальні відділи м’язів рук і ніг уражаються рідше й у меншому ступені. При дослідженні м’язів відзначаються болючість, набряк, при тривалому перебігу хвороби (особливо поліміозіту) можлива м’язова атрофія.  

При ураженні міжреберних м’язів і діафрагми порушується вентиляційна функція легень, що сприяє розвитку пневмоній. М’язи обличчя і очні м’язи уражаються надзвичайно рідко.

• Ураження шкіри – характерна ознака дерматоміозиту, виявляється наступними симптомами:

еритематозно-плямиста висипка в області верхніх повік (періорбітальний набряк і еритема у вигляді «окулярів»), вилицевих кісток, крил носа, носогубної складки, в області верхніх відділів грудини, спини, ліктьових, колінних, п’ястно-фалангових і проксимальних міжфалангові суглобів;

симптом Готтрона (еритематозні полущені плями в області проксимальних міжфалангові суглобів пальців рук);

Висипання на обличчі при дерматомиозиті.

Помітна незначна еритема на переіссі і  в полярних областях та гелиотропні зміникольору шкіри вкрхніх повік

Шкірна висипка

Папули Готтрона (плоскі папули) над суглобами і уздовж бічних поверхонь пальців

Почервоніння та лущення шкіри долонь; Навколонігтева еритема, смугастість і ламкість нігтів;

пойкілодерматоміозіт – чергування вогнищ пігментації і депігментації з безліччю телеангиектазій, виснаженням шкіри, її сухістю і гіперкератозом;

при тривалому перебігу захворювання шкіра стає атрофічною з ділянками депігментації.

• Ураження слизових оболонок виявляється кон’юнктивітом, стоматитом, гіперемією, набряком в області піднебіння, задньої стінки глотки.

• суглобовий синдром для дерматоміозиту (поліміозіту) малохарактерний, однак може спостерігатися. Уражаються переважно дрібні суглоби кистей, променезап’ясні, рідше ліктьові, плечові, колінні, гомілковоступневі суглоби. Спостерігається болючість, набряк, гіперемія шкіри, обмеження рухливості названих суглобів. Слід зазначити, що суглобовий синдром повністю оборотний під впливом глюкокортикоїдів, деформація суглобів нехарактерна. Хронічний деформуючий артрит розвивається дуже рідко і, головним чином, у хворих, у крові яких є антитіла до Jo-1-антигену.

• кальциноз – характерна ознака хронічного ювенільного дерматоміозиту, рідше спостерігається у дорослих. Кальціфікати розташовуються підшкірно або внутрішньошкірно і внутріфасціально поблизу уражених м’язів і в уражених м’язах, переважно в області плечового і тазового поясу. Відкладення кальцію можливі також в проекції ліктьових і колінних суглобів, сідниць.

Масивна кальцифікація тканин може викликати інвалідизацію хворих. Підшкірне відкладення кальцинатів може викликати виразка шкіри і вихід сполук кальцію у вигляді крихких мас.

  Ураження серця спостерігається часто у хворих дерматоміозитом (поліміозітом) і характеризується наступними проявами:

гострий міокардит, міокардіофіброз: тахікардія, помірне розширення меж серця, приглушення тонів, частіше в області верхівки, аритмії, артеріальна гіпотензія, на ЕКГ – атріовентрикулярна блокада різних ступенів, зміни зубця Т, зміщення інтервалу ST донизу від ізолінії; гострий перикардит буває рідко, описані випадки розвитку констриктивного перикардиту.

• Ураження легень обумовлено розвитком інтерстиціальної пневмонії, фіброзіруючого альвеоліту, гіповентиляції (ураження міжреберних м’язів, м’язів діафрагми), аспірацією при порушеннях ковтання і проявляється задишкою,  розсіяною по всіх легеневих полях крепітацією, іноді сухими хрипами, кашлем. При рентгенологічному дослідженні легень виявляється базальний пневмосклероз.

• Ураження шлунковокишкового тракту проявляється зниженням апетиту, дисфагією, нерідко болями в животі. В основі цих проявів лежить порушення функції м’язів глотки, стравоходу, васкуліти шлунковокишкового тракту. Приблизно у 30% хворих спостерігаються збільшення печінки та порушення її функціональної здатності.

• Ураження нирок спостерігається дуже рідко. У окремих хворих спостерігається гломерулонефрит, який характеризується протеїнурією, дуже рідко – нефротичним синдромом.

• Ураження нервової системи малохарактерно. Можуть спостерігатися в окремих випадках різко виражений поліневрит; найбільш часто є виражені вегетативні дисфункції.

• Ураження ендокринної системи спостерігається у вигляді зниження функції статевих залоз, наднирників при важкому перебігу захворювання.

Діагностичні критерії

1. Шкірний синдром: еритема, що має вигляд сонячного опіку або пурпурово-лілова на відкритих частинах тіла, над суглобами, параорбітальний набряк, еритема верхньої повіки з ліловим відтінком – «дерматоміозітові окуляри», капіллярити долонь, пальцевих подушечок; щільний або тістоватий набряк обличчя, кистей, рідше ступнів, гомілок, тулуба (у поєднанні з еритемою).

2. Скелетно-м’язовий синдром: генералізоване ураження поперечно-смугастих м’язів, на ранніх етапах – наростаюча слабкість м’язів плечового поясу і проксимальних відділів нижніх кінцівок, міалгії, набряки м’язів; пізніше міосклероз, контрактури, атрофії проксимальних відділів кінцівок.

3. Вісцеральної-м’язовий синдром: Ураження дихальних м’язів, включаючи діафрагму (задишка, високе стояння і млявість дихальних екскурсій діафрагми, зниження життєвої ємності легень та резерву дихання), глотки, стравоходу, гортані (дисфагія, поперхування), міокарда (міокардит, дистрофія, інтерстиціальний набряк).

4. Загальний синдром: важкий загальний стан, лихоманка, випадання волосся, аменорея.

5. Лабораторні дані: креатинурія, підвищення вмісту в крові трансаміназ, міоглобіну, альдолази, креатинінфосфокінази, лактатдегідрогенази.

6. Морфологічна картина: запально-дистрофічні зміни, які закінчуються розвитком склерозу, атрофією м’язових волокон, кальцинозу; дистрофія м’язових волокон характеризується разволокненням, втратою поперечносмугастості, витончення волокна, глибчатим розпадом, гомогенізацією і поступовим їх зникненням, фрагментацією м’язових волокон аж до некрозу; запальна реакція проявляється периваскулярним набряком, вогнищами круглоклітинної інфільтрації лімфоцитів і плазматичних клітин; запальна інфільтрація розташовується периваскулярноміж м’язовими волокнами і міжм’язової сполучної тканиною; м’язові волокна набряклі, роз’єднані.

7. Електроміографія: зниження амплітуди біонапряженій уражених м’язів.

Діагноз дерматоміозит достовірний при наявності двох-трьох ознак, причому обов’язкові шкірний і м’язовий синдроми, які найбільш типові і в 100% випадків є першими ознаками хвороби. З вісцеральної патології дерматоміозит практично не починається.

 Діагностичні критерії (АРА)

Основні

1. Характерне ураження шкіри: периорбітальний набряк і еритема (симптом «окулярів»); телеангіектазії, еритема на відкритих ділянках тіла (обличчя, шия, верхня частина грудей, кінцівки).

2. Ураження м’язів (переважно проксимальних відділів кінцівок), що виражається в м’язовій слабкості, міалгіях, набряку і пізніше – атрофії.

3. Характерна патоморфологія м’язів при біопсії (дегенерація, некроз, базофілія, запальні інфільтрати, фіброз).

4. Збільшення активності сироваткових ферментів – креатинфосфокінази, альдолази, трансаміназ на 50% і більше в порівнянні з нормою.

5. Характерні дані електроміографічного дослідження.

Додаткові

1. Кальциноз.

2. Дисфагія.

Діагноз дерматоміозиту достовірний:

• за наявності трьох основних критеріїв та висипки;

• за наявності 2 основних, 2 додаткових критеріїв і висипки.

Діагноз дерматоміозиту вірогідний:

• за наявності першого основного критерію;

• за наявності двох інших з основних критеріїв;

• за наявності одного основного і двох додаткових критеріїв.

Діагноз поліміозіту достовірний при наявності чотирьох критеріїв без висипки.

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: У частини хворих ознаки помірної анемії, лейкоцитоз з нейтрофільним зсувом вліво, рідше – лейкопенія, еозинофілія, ШОЕ збільшується відповідно до активності патологічного процесу.

2. Біохімічний аналіз крові: підвищення вмісту альфа2 і у-глобулінів, серомукоїду, фібрину, фібриногену, сіалових кислот, міоглобіну, гаптоглобіну, креатину, активності креатинфосфокінази (нормальний рівень КФК при важкій м’язової атрофії і за наявності в крові інгібітору КФК), трансаміназ, особливо АсАТ , ЛДГ і альдолази, що відображає гостроту і поширеність ураження м’язів. Можливе підвищення рівня сечової кислоти.

3. Імунологічні дослідження крові: зниження титру комплементу, в невеликому титрі визначається РФ, в невеликій кількості і незакономірно – LE-клітини, антитіла до ДНК, зниження кількості Т-лімфоцитів і Т-супресорної функції, підвищення вмісту IgM та IgG та зниження – IgA; HLA B8 , DR3, DR5, DRW52, високі титри антитіл міозитспецифічних.

4. Дослідження біоптатів шкірно-м’язового клаптя: важкий міозит, втрата поперечної смугастості, фрагментація і вакуолізація м’язів, круглоклітинна інфільтрація, атрофія і фіброз їх. В шкірі – атрофія сосочків, дистрофія волосяних фолікулів і сальних залоз, зміни колагенових волокон, периваскулярнаінфільтрація.

Інструментальні дослідження

1. Електроміограма: важкі м’язові зміни – короткі хвилі з поліфазовими змінами, фібрилярні осциляції в стані спокою.

2. ЕКГ: дифузні зміни, порушення ритму і провідності.

3. Рентгенологічне дослідження сприяє уточненню ступеня ураження м’яких тканин і внутрішніх органів. Рентгенограми слід проводити за допомогою м’якого випромінювання, щоб отримати структуру м’яких тканин. У гострій стадії дерматоміозиту м’язи виглядають більш прозорими, відзначаються просвітлення. При хронічному дерматоміозиті з’являються кальціфікати в м’яких тканинах. У легенях визначається інтерстиціальний фіброз, переважно базальних відділів, кальціфікати плеври. Серце збільшене в розмірах. У кістках може бути помірний остеопороз.

4. Спірографія: рестриктивна дихальна недостатність.

Дермато-і поліміозит

Лікування дермато-і поліміозіту базується на тривалий пероральному прійомі великих доз ГК гормонів та преднізолону в дозі 1,5-2 мг / кг / добу. Саме Ця терапія забезпечує здебільшого ефективність із багаторічною ремісією або навіть відужанням.

ПТ метілпреднізолоном за класичної схемою або в комбінації з циклофосфаном може бути використана Тільки у двох клінічніх сітуаціях:

1. При порушенні функції ковтання та дихання за рахунок ураження м’язів відповідніх груп.

2. При дерматоміозиті з розповсюдженим шкірнім синдромом, що не зникає при пероральному прійомі преднізолону (можливо комбінування з плазмаферезом та довенним імуноглобуліном).

 При ДМ важке ураження дихальних м’язів викликає порушення вентиляції легень і нерідко вимагає застосування їх штучної вентиляції.

Антифосфоліпідний синдром

Антифосфоліпідний синдром – симптомокомплекс, в основі якого лежить розвиток аутоімунної реакції і поява антитіл до фосфоліпідних детермінантів, котрі присутні на мембранах тромбоцитів, клітин ендотелію, нервової тканини.

Антифосфоліпідний синдром вперше було детально описано при системному червоному вовчаку Hughes.

Існує декілька класів мембранних фосфоліпідів, що розрізняються за структурою та імуногенності. Найбільш поширені в організмі «нейтральні» фосфоліпіди – фосфатидилетаноламін (ФЭ) і фосфатидилхолін (ФГ). «Негативно заряджені» (аніонні) фосфоліпіди – фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилінозитол (фі) і кардіоліпіну (діфосфатіділгліцерол) локалізуються на внутрішній поверхні біомембран та експонуються в процесі клітинної активації.

Антитіла до фосфоліпідів – це гетерогенна популяція антитіл, що реагують з негативно зарядженими, рідше – нейтральними фосфоліпідами. До антифосфоліпідним антитіл відносяться наступні різновиди антитіл:

• вовчаковий антикоагулянт – популяція антифосфоліпідних антитіл класу IgG або IgM, здатних in vitro пригнічувати фосфоліпіднозалежнікоагуляційні реакції шляхом взаємодії з фосфоліпідним компонентом протромбінази активаторного комплексу. Вовчаковий антикоагулянт був виявлений спочатку в сироватці крові хворих на системний червоний вовчак. При системному червоному вовчаку продукція вовчакового антикоагулянту асоціюється, на відміну від результатів in vitro, не з кровоточивістю, а з парадоксальним збільшенням частоти тромбозів;

• антитіла до кардіоліпіну – імунологічно гетерогенна популяція антитіл, що реагують з іммобілізованим негативно зарядженим фосфоліпідом- кардіоліпіном, що є основним антигеном реакції Вассермана; антитіла до кардіоліпіну можуть належати до різних ізотипів імуноглобулінів IgG, IgM, IgA;

• антитіла, що реагують з сумішшю кардіоліпіну, холестерину, фосфатидилхоліну, що визначаються за допомогою реакції аглютинації (псевдопозитивна реакція Вассермана);

• бета2-глікопротеїн-1-кофакторзавісімие антифосфоліпідні антитіла (бета-2-ГП1-кофакторзавісімие АФЛ) – пригнічують природну антикоагулянтну активність бета-2-ГП1. При антифосфоліпідному синдромі взаємодія АФЛ з фосфоліпідами залежить від кофактора бета2-глікопротеїну-1. Він має молекулярну масу 50.000.000 Та й активно зв’язується з фосфоліпідами, ДНК, компонентами мембран тромбоцитів і мітохондрій, гепарином. Бета2-ГП1 є важливим природним антикоагулянтом, він пригнічує внутрішню активацію антикоагуляційного каскаду і агрегацію тромбоцитів. Придушення бета2-ГП1-кофакторзавісімих антитіл супроводжується розвитком тромбозів.

Частота виявлення антитіл до фофоліпідам в сироватці крові здорових людей коливається від 1 до 12% і може збільшуватися в осіб літнього віку.

В сироватці здорових людей рівень антитіл до фосфоліпідів низький, при цьому біологічні мембрани захищені від дії останніх.

При захворюваннях, пов’язаних з активацією В-лімфоцитів, різко збільшується концентрація антитіл до фосфоліпідів. Найбільш часто і у високому титрі антитіл до фосфоліпідів виявляються в сироватці крові хворих на системний червоний вовчак (до 70% випадків), рідше – при інших ревматичних захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит, системна склеродермія, синдром Шегрена. Зайве утворення антитіл до фосфоліпідів виявлено також у хворих із злоякісними новоутвореннями, лімфопроліферативними синдромами, аутоімунною тромбоцитопенічною пурпурою, на тлі гострих і хронічних вірусних, бактеріальноюих і паразитарних інфекцій (інфекційний мононуклеоз, СНІД та ін), при ряді захворювань ЦНС, деяких формах акушерської патології , на тлі прийому деяких широко розповсюджених лікарських препаратів (оральних контрацептивів, психотропних засобів та ін.) Як правило, гіперпродукція антитіл до фосфоліпідів призводить до розвитку антифосфоліпідного синдрому.

Антифосфоліпідний синдром частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків.

Етіологія і патогенез

Антифосфоліпідний синдром може бути первинним, не пов’язаним з будь-якої попередньою патологією, але найбільш часто розвивається при названих вище захворюваннях, що супроводжуються продукцією антифосфоліпідних антитіл. Існує генетична схильність до гіперпродукції антитіл до фосфоліпідів, яка пов’язана з носійством антигенів HLA DR7, DQBj, DR4, а також нульового аллеля СФ. Основним патогенетичним механізмом антифосфоліпідного синдрому є вплив антифосфоліпідних антитіл на судинні, клітинні та гуморальні компоненти системи коагуляції, що призводить до порушення рівноваги між протромботіческімі і антитромботичні процесами та розвитку тромбозів.

Антифосфоліпідні антитіла здійснюють такі патогенетичні впливи:

• ендотеліальна клітина: зниження синтезу простацикліну – простагландину, що володіє антиагрегаційним і вазодилатуючим ефектом; порушення функціональної активності тромбомодуліну – білка, що міститься на поверхні ендотелію, напряму гальмуючи прокоагулянтнуи активність тромбіну і прискорюючи активацію протеїну С тромбіном; зниження активності гепаран-сульфату; індукування  фактора активації тромбоцитів; порушення фібринолітичної активності; зниження вивільнення тканинного активатора плазміногену; збільшення вивільнення інгібітора активатора плазміногену 1; збільшення синтезу фактора Віллебранда, необхідного для нормальної агрегації тромбоцитів.

• тромбоцити: антифосфоліпідні антитіла взаємодіють з тромбоцитами, викликають збільшення продукції тромбоксану Аг, концентрації цитозольного кальцію, що веде до збільшення агрегації тромбоцитів; крім того, антифосфоліпідні антитіла зв’язуються з мембраною активованих тромбоцитів, що викликає більш швидке руйнування їх фагоцитуючими мононуклеари, в результаті чого розвивається тромбоцитопенія;

• гуморальні компоненти коагуляції: зниження активації білка С і рівня вільного білка S – в нормі активований протеїн С у присутності свого кофактора білка S вибірково руйнує фактори Va і VIIIa, що сприяє пригніченню згортання крові; ослаблення активності гепарину і гепаринопосредованного утворення комплексу антитромбін III-гепарин ; зниження синтезу та функціональної активності плацентарного антикоагулянту; порушення функціональної активності природного антикоагулянту бета2-ГП1.

 Клінічна картина
Венозний і артеріальний тромбоз
Найбільш характерний рецидивуючий венозний тромбоз. Тромби зазвичай локалізуються в глибоких венах нижніх кінцівок, нерідко в ниркових та печінкових венах, приводячи до розвитку нефротичного синдрому і синдрому Бадда-Кіарі. Часто спостерігаються емболії з глибоких вен нижніх кінцівок в легеневу артерію, капілляріти, що призводить до розвитку легеневої гіпертензії та легеневих геморагій. Описано тромбози підключичної вени, вен сітківки. Можливий розвиток синдрому верхньої або нижньої порожнистої вени при тромбозі відповідної локалізації. Тромбоз центральної вени наднирників з подальшим розвитком геморагій та їх некрозу призводить до розвитку хронічної наднирникової недостатності.

Артеріальний тромбоз клінічно проявляється ішемією та гангреною нижніх кінцівок, синдромом дуги аорти, асептичним некрозом голівки стегна. Тромбози обумовлені взаємодією антифосфоліпідних антитіл з ендотеліальними клітинами і зниженням антитромботичної активності ендотелію, придушенням продукції простацикліну і підвищенням агрегації тромбоцитів, зниженням активності циркулюючих антикоагулянтних факторів (антитромбіну III, білка С і S, бета2-ГП1 та ін.)

Ураження ЦНС

Тромбоз артерій головного мозку призводить до транзиторних ішемічних атак, рецидивуючим інсультів, які можуть проявитися не тільки парезами і паралічами, а й судомним синдромом, прогресуючим недоумством, психічними порушеннями. Можливі й інші неврологічні порушення: мігренеподібні головні болі, хорея, поперечний мієліт. Не виключено, що синдром Снеддона (поєднання сітчастого ліведо, рецидивуючого тромбозу церебральних артерій та артеріальної гіпертензії) також є проявом антифосфоліпідного синдрому.
           Ураження серця

Кардіальна патологія може мати серйозний прогностичне значення і наступні клінічні прояви:

• тромбоз коронарних артерій і розвиток інфаркту міокарда;

• гострий або хронічний тромбоз дрібних інтрамуральних гілок коронарних артерій, що призводить до порушення скорочувальної здатності міокарда;
• Ураження клапанів серця (недостатність мітрального клапана або звуження лівого атріовентрикулярного отвору, рідше – недостатність аортального або трикуспідального клапанів). У деяких хворих можливий розвиток тромботичних нашарувань на клапанах (вегетації), що важко диференціювати від інфекційного ендокардиту;

• можливе формування внутріщньопередсердних тромбів, що нагадує клінічні прояви міксоми серця;

• часто розвивається артеріальна гіпертензія лабільна або стабільна, яка обумовлена тромбозом ниркових судин, інфарктом нирок, тромбозом черевного відділу аорти, інтрагломерулярним тромбозом нирок, розвитком фібром’язевої дисплазії ниркових артерій.

Ураження нирок

При антифосфоліпідного синдромі часто спостерігається тромбоз ниркової артерії, інфаркт нирки, а також внутрішньоклубочковий мікротромбоз («ниркова тромботична мікроангіопатія») з наступним розвитком гломерулосклерозу і хронічної ниркової недостатності.

Ураження печінки

Можливий тромбоз печінкових вен (синдром Бадда-Кіарі), ураження артерій з розвитком інфаркту печінки, розвиток вузлової регенераторної гіперплазії.

Ураження легенів

Можливі тромбоемболії легеневої артерії і рідше – тромботична легенева гіпертензія, зумовлена місцевим тромбозом легеневих судин.
Ураження шкіри

Шкірними проявами антифосфоліпідного синдрому є сітчасте ліведо (судинна сіточка у вигляді синюватих плям на гомілках, ступнях, стегнах, кистях, особливо добре виявляється при охолодженні); поверхнева висипка у вигляді точкових геморагій, що нагадують васкуліт; некроз шкіри дистальних відділів нижніх кінцівок; хронічні виразки ніг; крововиливи в піднігтьового ложі (симптом «занози»).

Акушерська патологія є найбільш характерним проявом антифосфоліпідного синдрому. Можливі наступні види акушерської патології: звичне невиношування вагітності, рецидивуючі спонтанні аборти (ризик викиднів збільшується зі збільшенням концентрації антікардіоліпіна класу IgG), внутрішньоутробна загибель плода, пізній токсикоз вагітності, прееклампсія, еклампсія, хорея, затримка внутрішньоутробного розвитку плоду, передчасні пологи. Основними механізмами акушерської патології є: тромбоз судин плаценти, розвиток інфаркту і недостатності плаценти, пригнічення синтезу простацикліну, дефіцит якого зумовлює гіпертонус матки і викидень.

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: збільшення ШОЕ, тромбоцитопенія помірна (кількість тромбоцитів становить 70-120 × 109 / л) і не вимагає спеціального лікування; можливий лейкоцитоз, іноді розвивається гемолітична анемія.
2. Біохімічний аналіз крові: гипергамаглобулинемія; при розвитку хронічної ниркової недостатності – збільшення вмісту креатиніну, сечовини; при ураженні печінки – гіпербілірубінемія, підвищення вмісту амінотрансфераз, лужної фосфатази. Спостерігається подовження фосфоліпідзалежних коагуляційних реакцій, збільшення активованого часткового тромбопластинового і тромбінового часу.

3. Імунологічні дослідження крові:

-визначаються антитіла до кардіоліпіну, причому найбільше діагностичне значення мають антитіла класу IgG, особливо, якщо вони виявляються у високій концентрації;

 -виявляється вовчаковий антикоагулянт, (до недоліків його визначення відноситься неможливість виявлення у хворих, які отримують гепарин, можливість псевдопозитивних і псевдонегативних результатів).

 -псевдопозитивна реакція Вассермана;

-позитивна реакція Кумбса (виявляє антитіла до еритроцитів) при розвитку гемолітичної анемії;

 -часто виявляється антинуклеарний фактор і рідше антитіла до ДНК; ревматоїдний фактор, кріоглобуліни;

-збільшуються кількість і активність Т-лімфоцитів-хелперів і В-лімфоцитів.

Класифікація

Виділяють такі основні форми і варіанти перебігу антифосфоліпідного синдрому:

1. Первинний антифосфоліпідний синдром, при якому клінічні прояви системного червоного вовчака відсутні.

2. Антифосфоліпідний синдром у хворих з достовірним діагнозом системного червоного вовчака (вторинний антифосфоліпідний синдром).

3. Антифосфоліпідний синдром у хворих з вовчакоподібний проявами.

4. «Катастрофічний» антифосфоліпідний синдром (гостра дисемінована коагулопатія та вазопатія), що характеризується гострим мультиорганним тромбозом, що імітує синдром ДВС або гемолітикоуремічний синдром.

5. Антифосфоліпідний синдром без антитіл до фосфоліпідів, тобто антифосфоліпідний синдром, при якому відсутні серологічні маркери – антитіла до кардіоліпіну і вовчаковий антикоагулянт (АФЛ-негативний підтип антифосфоліпідного синдрому).

 

 Діагностичні критерії антифосфоліпідного синдрому (Alarcon-Segovia)

Рецидивуючі спонтанні аборти

Венозні тромбози

Артеріальні тромбози

Виразки гомілки

Сітчасте ліведо

Гемолітична анемія

Тромбоцитопенія

Високий рівень у крові антифосфоліпідних антитіл IgG або IgM (> 5 стандартних відхилень від норми)

Діагноз певного антифосфоліпідного синдрому ставиться при наявності двох або більше клінічних проявів у поєднанні з високим титром антитіл до фосфоліпідів; ймовірний антифосфоліпідний синдром вважається при наявності двох клінічних ознак і помірного титру антитіл до фосфоліпідів або за наявності одного клінічного прояву і високого титру антитіл до фосфоліпідів (зазвичай визначають антитіла до кардіоліпіну).

Примітки: Необхідно не менше, ніж дворазове дослідження антифосфоліпідних антитіл. 2. Для антифосфоліпідного синдрому характерно стійке збільшення титрів антитіл до фосфоліпідів, на тлі різних інфекційно-запальних процесів можливо ще більше підвищення рівня антитіл до фосфоліпідів.

Диференційна діагностика АФС проводиться з широким колом захворювань, що протікають із судинними порушеннями, в першу чергу з системними васкулітами. Необхідно підкреслити, що при АФС спостерігається дуже велика кількість клінічних проявів (“псевдосиндромів”), які можуть імітувати васкуліти, інфекційний ендокардит, пухлини серця, розсіяний склероз, гепатит, нефрит та ін  З іншого боку, АФС може поєднуватися з різними захворюваннями, наприклад c системними васкулітами. АФС має бути запідозрений у випадках розвитку тромботичних порушень (особливо множинних, рецидивуючих, з незвичайною локалізацією), тромбоцитопенії та акушерської патології у пацієнтів молодого і середнього віку, а також при нез’ясовному тромбозі у новонароджених, у разі некрозу шкіри на тлі лікування непрямими антикоагулянтами.

Профілактика, лікування

Профілактика повторних тромбозів при АФС є кладною проблемою. Це пов’язано з неоднорідністю патогенетичних механізмів, які лежать в основі АФС, поліморфізмом клінічних проявів, відсутністю достовірних клінічних та лабораторних показників, які дозволяють прогнозувати рецидивування тромботичних порушень. Вважають, що ризик рецидивування тромбозів особливо високий у хворих молодого віку з персистуючим високим рівнем АКЛ або ВА, за наявності рецидивуючих тромбозів і / або акушерської патології в анамнезі та інших факторів ризику тромботичних порушень (АГ, гіперліпідемія, куріння, прийом оральних контрацептивів), при високої активності патологічного процесу (при СЧВ).

Хворим АФС призначають антикоагулянти непрямої дії і антиагреганти (низькі дози аспірину), які широко використовуються для профілактики тромбозів, не пов’язаних з АФС. Однак ведення хворих АФС має свої особливості. Це в першу чергу пов’язано з дуже високою частотою рецидивування тромбозов.У хворих з високим рівнем АФЛА в сироватці, але без клінічних ознак АФС (у тому числі у вагітних жінок без акушерської патології в анамнезі) можна обмежитися призначенням невеликих доз ацетилсаліцилової кислоти (75 мг / на добу). Ці пацієнти потребують ретельного динамічного спостереження, тому що ризик тромботичних ускладнень у них досить високий.

У хворих як вторинним, так і первинним АФС, які лікувалися високими дозами непрямих антикоагулянтів (краще всього варфарин), що дозволяють підтримувати стан гіпокоагуляції на рівні міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) більше 3, відзначалося достовірне зниження частоти рецидивування тромботичних ускладнень. Проте використання високих доз непрямих антикоагулянтів асоціюється зі збільшенням ризику кровотеч. Наприклад, підвищення МНО на кожну одиницю асоціюється з 42% збільшенням частоти кровотеч. Крім того, у хворих АФС часто спостерігаються спонтанні коливання МНВ, що істотно ускладнює використання цього показника для моніторингу лікування варфарином. Є дані про те, що лікування непрямими антикоагулянтами (варфарином) у дозі, що дозволяє підтримувати МНВ в межах 2,0 – 2,9, настільки ж ефективно для профілактики рецидивування тромбозів, як і терапія більш високими дозами препарату (МНО 3,0 – 4 , 5). Лікування глюкокортикоїдами та цитотоксичними препаратами, як правило, неефективно, за винятком випадків катастрофічного АФС. Більш того, деякі попередні результати вказують на те, що тривала кортикостероїдних терапія може збільшувати ризик рецидивування тромбозів.

Помірна тромбоцитопенія, що нерідко спостерігається при АФС, як правило, не вимагає лікування або коригується невеликими дозами глюкокортикоїдів. Іноді при резистентних до глюкокортикоїдів формах тромбоцитопенії ефективні низькі дози аспірину, дапсон, даназол, хлорохін, варфарин. У хворих з тромбоцитопенією в межах 50 – 100 • 109 / л можна використовувати невеликі дози варфарину, а більш істотне зниження рівня тромбоцитів диктує необхідність призначення глюкокортикоїдів або внутрішньовенного імуноглобуліну. Використання варфарину під час вагітності протипоказано, тому що це приводить до розвитку варфаріновой ембріопатіі, що характеризується порушенням зростання епіфізів та гіпоплазію носової перегородки, а також неврологічними порушеннями. Лікування середніми / високими дозами глюкокортикоїдів не показано через розвиток побічних реакцій як у матері (синдром Кушинга, АГ, діабет), так і у плода. Лікування гепарином в дозі 5000 Од 2 – 3 рази на день у поєднанні з низькими дозами аспірину у жінок зі звичним невиношуванням вагітності дозволяє підвищити частоту успішних пологів приблизно в 2 – 3 рази і істотно перевершує по ефективності гормональну терапію. Однак необхідно мати на увазі, що тривала гепаринотерапія (особливо в поєднанні з глюкокортикоїдами) може призводити до розвитку остеопорозу. Повідомляється про ефективність плазмаферезу, внутрішньовенного введення імуноглобуліну, препаратів простацикліну, фібринолітичних препаратів, препаратів риб’ячого жиру у жінок з акушерською патологією. Антималярійні препарати, які широко використовуються для лікування СЧВ і інших запальних ревматичних захворювань, разом з протизапальною дією володіють антитромботичною (пригнічують агрегацію і адгезію тромбоцитів, зменшують розмір тромбу) і гіполіпідемічної активністю. Є дані про зниження частоти тромботичних ускладнень у хворих АФС, що одержують гідроксіхлорохін.

Великі надії покладають на використання низькомолекулярного гепарину, а також на впровадження нових методів антикоагулянтної терапії, заснованих на використанні аргіналов, гіруідінів, антикоагулянтних пептидів, антитромбоцитарних агентів (моноклональні антитіла до тромбоцитах, RGD-пептиди).

Катастрофічній антифосфоліпідний синдром

У деяких хворих із наявністю антіфосфоліпідніх антитіл (АФЛ) може розвинутих гострий, або катастрофічній антифосфоліпідний синдром (КАФС), Який характеризується розвитком судинних оклюзій багатьох органів за короткий проміжок часу (від декількох годин до 7 діб), що призводять до поліорганної недостатності та до летального кінця. КАФС віділяють окремо, оскількі він потребує негайного інтенсивного лікування. Хворі на КАФС мають загальні клініко-морфологічні ознаки:

1. Поліорганне ураження (3 органи та Більше): ураження нирок, нервової системи, шкіри та підшкірної клітковини, міокарда, наднирників, печінки, кишечнику.

2. Морфологічні ознаки оклюзій багатьох органів.

3. Наявність АФЛ (під час розвитку тромбозів результати можуть бути негативними, це пов’язано з поглинанням антитіл).

4. Помірна тромбоцитопенія, гемолітічна анемія, нейтропенія.

Основні принципи терапії КАФС спрямовані на лікування тромботичних ускладнень і профілактіку останніх. Серед перших препаратів терапії- антитромботичні препарати прямої дії (гепарин, низькомолекулярні гепарини, гепариноїди, олігопептиди), інфузії свіжозамороженої плазми крові, урокінази тощо. У разі терапії тромбозів артеріальніх судин першочергова роль належить інгібіторам тромбоцитарного гемостазу (ацетилсаліцілова кислота, інгібітори тромбоксансінтетази та тромбоксанових рецепторів (рідогрель, пікотамід), блокаторам тромбіновіх рецепторів (ваніпрост), антагоністам рецепторів ІІb / ІІІа (абсиксімаб, інтегрілін, тірофібан тощо). У ряді випадків необхідне використання похідніх простацікліну – альпростаділу.

    Аутоімунні порушення у поєднанні зі змінами у плазменній протеолітичній системі крові потребують проведення плазмаферезу та ПТ метілпреднізолоном. Синхронно терапію проводять Протягом 1-2 тижнів. Плазма, що видаляється, заміщується свіжозамороженою, а доза метилпреднізолону в деяких випадках (у разі розвитку наднирникової недостатності) може становити до 2 г / добу Протягом 5-7 днів. Проведення ПТ із циклофосфаном можна обговорюваті тільки за відсутності інфекційних ускладнень. Задовільні результати спостерігаються у разі комбінації ПТ з внутрішньовеннім імуноглобуліном (0,4 г / кг Протягом 5 діб).

 

Подагра (в перекладі з грецького “пастка для ніг”) була відома ще за часів Гіппократа. Наприкінці ХVII століття англійський лікар Томас Сіденгам класифікував її як окрему хворобу і дуже точно описав гострий напад подагричного артриту. Подагра – системне тофусное захворювання, яке розвивається у зв’язку із запаленням в органах і системах у місцях відкладення кристалів моноурата натрію у людей з гіперурикемією (ГУ), обумовленої зовнішньосередовищними та / або генетичними факторами (В. А. Насонова, В. Г. Барскова, 2003 ). Подагричний артрит був добре відомий ще лікарям античного періоду, найбільш яскравий опис симптоматики гострого подагричного нападу належить англійському лікарю Сиденгама. Остаточно виділив подагру як самостійну хворобу другий клініцист – Гаррі, який відокремив хронічний подагричний артрит від ревматоїдного.

Неодноразові описи в літературі дозволили сформувати погляд на класичний подагричний артрит, як на гостре, з раптовим початком, як правило, вночі або під ранок, болючого ураження плюснефалангового суглоба (ПФС) першого пальця ступні. Артрит ПФС не є прерогативою виключно подагри, тим не менш наявність таких типових ознак, як виражена гіперемія і припухлість, що поєднуються з гострою болючістю, змушує думати саме про подагричний артрит. Зазвичай вдається виявити наявність провокуючих чинників, які добре відомі: прийом алкоголю, масивне споживання м’яса і жирної їжі, відвідування лазні (гіповолемія), операції, мікротравми, пов’язані з тривалими навантаженнями на ступню або, навпаки, вимушеним положенням (перельоти в літаку, знаходження за кермом і т.д). Поєднання артриту з підвищеним рівнем в крові сечової кислоти (гіперурикемією) полегшує діагностику. Безумовно, що з перебігом хвороби, особливо при відсутності адекватної терапії протиподагричними препаратами, а саме корекції гіперурикемії і протизапальної терапії, можуть залучатися все нові суглоби, аж до поліартрикулярного ураження. Проте навіть на цій стадії поєднання «регулярних загострень» суглобового синдрому з типовими екстраартікулярними ознаками (підшкірні, внутрішньокісткові, ниркові і т.д. тофуси) робить діагностику досить простою. Незважаючи на значно менші труднощі ревматолога при діагностиці подагри в порівнянні з іншими артритами, діагноз, за нашими спостереженнями, ставиться в середньому на 7-8 рік хвороби. На думку J. Talbott, діагностика подагри «мала б бути рутинною, але насправді такою не є».
Спробуємо переказати його опис своїми словами

На англійської гравюрі кінця XVIII століття в алегоричей формі показані три хвороби: туберкульоз, коліт і подагра. Типовий подагрик зображений огрядним з усіма ознаками тяжкого порушення обміну речовин.

Після приємно проведеного вечора, і багатої вечері людина лягає спати, але приблизно о другій годині ночі прокидається від сильного болю. Виникає вона зазвичай з великого пальця ноги і наростає настільки швидко, що через годину-дві людина практично не може поворухнутися. Роздираючий біль поширюється на всі кістки та зв’язки ніг. Хворому здається, що в палець вп’ялася іклами величезна собака і що хтось роздирає сухожилля. Хворого сильно морозить. Палець стає червоним, гарячим, іноді опухає. У початковій стадії захворювання всі симптоми подагри проходять повністю без будь-якого лікарського втручання приблизно через добу. Через таке раптове “виліковування” подагрики і не звертаються до лікаря. Причина подагри – порушення метаболізму пуринових основ, аденіну та гуаніну, – сполук, що входять до складу РНК і ДНК всіх живих істот. В організмі людини пурини перетворюються на сечову кислоту. Сечова кислота являє собою білий, погано розчинний у воді порошок. При підвищенні концентрації сечової кислоти в крові (гіперурикемії) у людей, схильних до кристалоутворення, вона починає накопичуватися в суглобах у вигляді натрієвої солі (моноурата натрію). Відкладення моноурата в суглобах і викликає напад.  

Подагра – це хвороба переважно чоловіче, вона цікава особливим контингентом пацієнтів; нею страждали і страждають люди активні, видатні. Серед подагриків багато бізнесменів, видатних учених, відомих літераторів, композиторів, артистів, художників. Подагріки веселі, життєлюбні, товариські люди. Вони люблять жінок, люблять упадати. Зазвичай у таких людей дуже висока сексуальна активність, що пов’язано з особливостями їх ендокринної системи. Дуже часто хвороба виникає як наслідок переїдання і зловживання алкоголем. Це основні причини швидкого зростання числа хворих на подагру в розвинених країнах. Тому її інколи називають “хворобою достатку”. Чим вище рівень життя, тим ширше поширена подагра. У воєнні роки хворих небагато.
      Зростання захворюваності, що спостерігається в розвинених країнах починаючи з 1986 року, також пов’язують з широким розповсюдженням мережі ресторанів швидкого харчування. Тут, очевидно, негативну роль грають два фактори: погана якість жирів і велика кількість пуринів в їжі. Не виключено, що і в Росії число хворих в великих містах зростає почасти з тієї ж причини.        Нерідкі випадки, коли напад викликаний прийомом будь-якого лікарського препарату, наприклад вітаміну B12 або діуретиків (сечогінних засобів), які затримують виведення сечової кислоти з організму. Так, хворі на гіпертонічну хворобу приймають сечогінні регулярно, що призводить до підвищення рівня сечової кислоти в крові, а отже, до збільшення ризику розвитку подагри. Тому у гіпертоніків, які приймають діуретики, рівень сечової кислоти в крові потрібно постійно контролювати і в міру необхідності замінювати сечогінні іншими гіпотензивними засобами.

  Останнім часом на подагру стали хворіти і жінки. За даними американських дослідників, на початку 80-х років минулого століття на 20 чоловіків, які страждають на подагру, припадала одна жінка. А до кінця 90-х подагріков-чоловіків в Америці стало “всього” у сім разів більше, ніж жінок. Причому чоловіків подагра наздоганяє у відносно молодому віці – 40-50 років, а жінок – як правило, після менопаузи. У цьому віці в організмі різко зменшується кількість жіночих гормонів – естрогену, які сприяють виведенню сечової кислоти нирками. В останні роки в розвинених країнах населення старіє, літніх жінок стає все більше і за рахунок них зростає кількість хворих на подагру. Крім того, жінки з метою корекції фігури все частіше і частіше вдаються до “допомоги” сечогінних засобів. Таке захоплення діуретиками вносить певний внесок у підвищення рівня захворюваності на подагру серед представниць слабкої статі.

Спочатку подагра вражає нижні кінцівки. Приводом для подагричного нападу можуть бути травма ноги, тривала ходьба, гра в футбол, хірургічна операція. Іноді напад провокується довгим сидінням за кермом. При хірургічному втручанні або після травми пошкоджена тканина зневоднюється, в результаті локальна концентрація сечової кислоти підвищується, що збільшує ймовірність відкладення солей у травмованому суглобі. До факторів ризику загострення подагричного артриту можна віднести і переохолодження. Зниження температури тіла всього на півградуса іноді провокує кристалізацію уратів у суглобах. І навпаки – подагричний напад часто “схоплює” після парнoї або сауни, оскільки лазня призводить до різкого зневоднення всього організму. З тієї ж причини загострення подагри можна очікувати після поїздки в жаркі країни.

 Подагрині вузли — тофуси іноді утворюються навіть на вушній раеовині

За останні п’ять-шість років у поглядах медиків на подагру відбувся переворот. Тепер лікарі розглядають її як системне захворювання, що вражає організм в цілому. Іспанський лікар Паскуаль, який займався магнітно-резонансною томографією всього організму, довів, що вже на момент самого першого нападу в організмі людини є так звані тофусы. Тофус – це подагричний вузол, що утворюється на місці відкладення кристалів натрієвої солі сечової кислоти. Кристали виростають не тільки в суглобах, але і в аорті, в серцевих клапанах, в нирках. До речі, різновид сечокам’яної хвороби, уратних камені в нирках – теж один із проявів порушення метаболізму пуринів. І люди повинні розуміти, що перший напад – лише ознака системного захворювання,  що вже вразило весь організм.

Подагра на пальцях рук.
Відкладення кристалів сечової кислоти може зустрічатися на суглобах пальців рук. Щоб полегшити біль під час нападу подагри, необхідний відпочинок уражених місць.

Подагра на ліктях.

Подагра також може вражати суглоби ліктів і колін. Подагра на лікті виглядає у вигляді наросту.

Зараз багато говорять і пишуть про метаболічний синдром, або порушення обміну речовин. Його ознаки – непропорційне збільшення об’єму талії в порівнянні з іншими частинами тіла, підвищення рівня тригліцеридів і холестерину, зниження концентрації ліпопротеїнів високої щільності з одночасним підвищенням рівня ліпопротеїнів низької щільності, підвищення рівня інсуліну в крові. Зазвичай ці біохімічні відхилення приводять до атеросклерозу, підвищення артеріального тиску (артеріальної гіпертензії), а також до розвитку цукрового діабету другого типу.

Відповідно до сучасних уявлень, подагра – яскравий прояв метаболічного синдрому. Крім ожиріння (типовий подагрик червонолиций, повний, з ознаками ожиріння в області талії) у хворого подагрою можна знайти й інші ознаки порушення обміну речовин. Одне з найбільш ранніх його проявів – резистентність, або, іншими словами, втрата чутливості тканин організму до інсуліну. Це означає, що білкові структури на клітинній мембрані – інсулінові рецептори перестають зв’язувати молекули інсуліну. У результаті в крові підвищується його концентрація, знижується споживання глюкози тканинами організму, особливо скелетними м’язами. Не дивно, що у 10-15 відсотків хворих на подагру розвивається діабет. У крові хворих на подагру значно підвищена концентрація ліпопротеїнів низької щільності, які формують бляшки при атеросклеротическом ураженні судин. Вміст холестерину зазвичай також вище норми. Тому подагрики зазвичай страждають і атеросклерозом, а у багатьох з них спостерігаються симптоми ще й артеріальної гіпертензії. Слід зазначити, що у хворих на подагру часто прогресує коронарна недостатність, що значно підвищує ризик розвитку інфарктів. Зараз, коли подагра наступає стрімко, необхідно, щоб не тільки ревматологи, але й терапевти, кардіологи, діабетологи, нефрологи знали її симптоми і підходи до її лікування.

Перед тим як обговорювати диференціальну діагностику подагри, хотілося б ще раз нагадати і перерахувати ті об’єктивні труднощі, які добре відомі ревматологам, що мають досвід із спостереження за такими пацієнтами. По-перше, це особливості перебігу хвороби. Так, артрит при подагрі досить довго має доброякісний характер навіть без лікування. Поодинокі атаки, хоча й болючі, швидко купіруються нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) або анальгетиками. Зазвичай при розпитуванні хворих з’ясовується, що один раз прописаний лікарем препарат приймається при кожному загостренні до тих пір, поки не перестає бути ефективним, або часті загострення артриту порушують працездатність, або виникаючі побічні ефекти препаратів лімітують подальше їх прийом і т.д. По-друге, мають значення характерологічні особливості хворих, які демонструють украй низький рівень слухняності лікаря і прихильності до истематичного лікування. Очевидно, це обумовлено статевим диморфізмом хвороби: подагру страждають в основному чоловіки соціально активного віку (45-50 років). Нарешті, зайва алкоголізація цих хворих загальновідома та вказується не тільки як причина збільшення гіперурикемії, але і як причина неефективності алопуринолу: етанол ускладнює метаболізм алопуринолу в активні форми.

Говорячи про проведення диференціального діагнозу подагри, не можна не зупинитися на сучасних класифікаційних критеріях подагри, рекомендованих для використання ВООЗ у 2000 році . Класифікаційні критерії складаються з двох частин – достовірних критеріїв подагри як хвороби та клініко-лабораторно-рентгенологічних ознак, що сприяють розкриттю подагричного характеру артриту. Таким чином, критерії допомагають встановлювати не тільки достовірний діагноз подагри як тофусної хвороби, але одночасно розпізнавати гострий подагричний артрит на самому початку хвороби.

Тим не менше саме перше виникнення артритуяі типового суглоба ступні може представляти діагностичну складність. У даній клінічній ситуації диференціальний діагноз доводиться проводити з інфекцією м’яких тканин, бурситом великого пальця ступні, остеоартрозом з гострим запаленням, саркоїдозом, псоріатичним артритом, псеводоподагрою і т.д.  Однак за гостротою запальних проявів подібними з подагрою є септичний і особливо травматичний артрити. В останньому випадку з’ясування провокуючого фактора лише частково може допомогти в диференціальній діагностиці, оскільки хронологічний зв’язок з травмою може спостерігатися в обох випадках, що й обумовлює часте звернення багатьох хворих при першому нападі до хірурга або травматолога. Рентгенологічне дослідження дистальних відділів ступнів у цьому випадку може виявитися неінформативним, за винятком явних випадків кісткових деструкцій при травмі, оскільки типова ренгенологічена ознака подагри – симптом «пробійника» формується значно пізніше. Рівень сечової кислоти в момент нападу також може не перевищувати лабораторну норму, що пояснюється різкою зміною концентрації уратів в крові і преципітації їх на кристали, що зумовлюють запальні реакції. Загальновизнано, що практично єдиним методом, що допомогає в диференціальній діагностиці, є пункція ураженого суглоба. У класичних випадках за травматичний артрит буде свідчити виявлення гемартрозу, у разі відсутності домішок крові, необхідно оцінити рівень запальних реакцій, що знову ж може бути утруднене через невелику кількість синовіальної рідини, отриманої з невеликого суглоба. Однак для пошуку кристалів моноурата натрію достатньо отримати мінімальну кількість рідини (не більше краплі) для створення відбитка на склі. Лімітуючим для даного методу може бути тільки наявність поляризаційного мікроскопа для візуалізації кристалів. Додатковим фактом, що свідчить на користь подагричного артриту, може бути факт швидкого купірування артриту НПЗП, особливо на початку хвороби.

Наступним в диференціальному пошуку стоїть септичний артрит, який нагадує подагричний, характеризуючись практично обов’язковим розвитком гіперемії, гіпертермії, вираженої набряклості, болю і порушенням функції. Септичний артрит супроводжується лихоманкою, що може відзначатися і при подагричному артриті, однак при останньому рідко відзначається підвищення СОЕ і збільшення кількості лейкоцитів крові. Септичне ураження суглобів частіше є саме в практиці ревматолога. Можна виділити дві основні причини виникнення септичного артриту, які на практиці тісно один з одним пов’язані. З одного боку, септичний артрит може бути наслідком неодноразових внутрішньосуглобових введень лікарських препаратів при ревматоїдному артриті та остеоартрозі, частіше в колінні суглоби (хоча гематогенний варіант інфікування суглоба також відомий і не асоціюється з безпосереднім впливом на суглоб, а в цьому випадку може вражатися будь-який суглоб ). З іншого боку, він є вторинним ускладненням при аутоімунних процесах, пов’язаних з імуносупресивною терапією. Необхідно розуміти, що дані види артритів – травматичний і септичний – диференціюються з подагричним виключно за вираженості запальних явищ, але не за частотою виявлення в практиці ревматолога.

Проведення диференціальної діагностики з іншими мікрокристалічними артропатіями, пірофосфатною артропатією (ПАП) обумовлено тим, що в тому й іншому випадках уражаються люди середнього і літнього віку, проте частіше ПАП – доля жіночої статі. Описано виявлення обох видів кристалів у одного і того ж хворого. Провокуючим фактором також може бути травми. У 90% випадків ПАП найбільш вражає суглоби, зокрема колінні, плечові та дрібні суглоби кистей. Якщо з подагрою асоціюється артрит ПФС першого пальця, то з ПАП – артрит колінного суглоба. Примітно, але початок подагри з артриту колінних суглобів не є казуїстикою, особливо за наявності попередніх травм, і, навпаки, псевдоподагра (залучення ПФС при ПАП) зустрічається у 2 з 50 хворих. Залучення дрібних суглобів кистей при подагрі спостерігається частіше на пізній стадії хвороби. Плечові ж суглоби при подагрі можна вважати суглобами виключення навіть на пізніх стадіях хвороби.

При наявності клінічних передумов для проведення диференціації ПАП з подагрою ключовим моментом є поляризаційна мікроскопія синовіальної рідини, при якій обидва види кристалів добре візуалізуються. У більш пізніх стадіях ПАП характерні рентгенологічні зміни також можуть з’явитися абсолютним діагностичною ознакою, які описуються, як тонка щільна «бісероподібн» лінія, що лежить паралельно кортикальному шару. Також виявляється кальцифікація хряща менісків.

Запальні епізоди в суглобах, у меншій мірі нагадують подагру, але також втягують у процес ПФС першого пальця можуть відзначатися при гострому кальцифікуючому периартриті. Депозити аморфних гідроксиаппатитів, що формуються в гострій стадії у зв’язках або суглобової капсулі, можуть у подальшому зникати. Атаки артриту проте можуть повторюватися. Найчастіше кальцифікуючий периартрит зустрічається у жінок або у пацієнтів з уремією, що перебувають на гемодіалізі. Найбільш часто вражаються великі суглоби: плечові, тазостегнові, колінні.

Проведення диференціального діагнозу з ревматоїдним артритом актуальне в двох випадках. У разі моноартикулярного початку ревматоїдного артриту ізольоване ураження колінного і ліктьового суглоба вимагає проведення диференціального діагнозу з подагрою. Як правило, великих труднощів ця клінічна ситуація не становить. По-перше, отримання значної кількості синовіальної рідини з великого суглоба дозволить виконати не тільки поляризаційну мікроскопію з метою пошуку кристалів, але й повноцінний аналіз, що включає ревматоїдний фактор. Додатковим критерієм при недоступності аналізу синовіальної рідини може бути критерій ex juvantibus: призначення НПЗП або глюкокортикоїдів внутрішньосуглобово повністю купує подагричний артрит (на відміну від ревматоїдного).

Найбільш часто зустрічається ситуація зворотна, коли пізню поліартикулярну подагру із залученням дрібних суглобів кистей плутають з ревматоїдним артритом. Однак, якщо для ревматоїдного артриту характерним є симетричний характер ураження із запаленням проксимальних міжфалангових суглобів, залученням променезап’ясткових суглобів, шийного відділу хребта, скронево-щелепного суглоба, то для подагри – тенденція до переважного ураження суглобів нижніх кінцівок, а у разі залучення суглобів кистей, то несиметричності артриту залишається навіть у пізній стадії хвороби. Значно рідше, практично в одиничних випадках хронічної подагри спостерігається ульнарная девіація і аміотрофія кисті. Вузлики, що утворюються в обох випадках, можуть бути не помітні при пальпації, хоча ревматоїдні більш напружені і болючі, ніж подагричні. Рентгенологічне дослідження може значно допомогти в діагностичному пошуку, виявляючи або крайові ерозії, або симптом «пробійника», який, як правило, у випадку хронічної поліартікулярной подагри значно більше очікуємо, ніж на ранній стадії. Лабораторні тести, морфологічне дослідження вузликів, визначення ревматоїдного фактора і рівня сечової кислоти можуть остаточно вирішити діагностичні труднощі. Поєднання двох хвороб – ревматоїдного артриту та подагри – вважається казуїстичним у зв’язку з фактом інгібування кристаллоутворення ревматоїдною синовіальною рідиною.

Дегенеративні хвороби суглобів і подагра часто поєднуються в одного хворого (особливо похилого віку), що вимагає проведення диференціальної діагностики. Вузли Бушара або Гебердена не настільки симулюють тофусное ураження пальців, наскільки залучаються до мікрокристалічного запалення у хворих похилого віку. При ізольованому остеоартрозі при огляді і дослідженні синовіальної рідини виявляють мінімальні запальні явища. Синовіальна рідина може містити відмінні від моноурата натрію кристали – рідкі кристали ліпідів і пірофосфати.

Диференціальна діагностика подагри та псоріатичних артропатій може представляти реальні труднощі. З одного боку, при псоріатичний артропатії можуть залучатися будь-які суглоби, але більш характерним є ураження дистальних міжфалангових суглобів, що полегшує диференційну діагностику з подагрою. З іншого боку, на пізніх стадіях деформація суглобів може нагадувати тофусну деформацію при подагрі, тоді ж рентгенологічні зміни можуть бути подібними (за винятком формування класичної картини «олівця в стакані» і «пробійника»). Але головна ознака, що змушує проводити діагностичний пошук – це гіперурикемія, яка нерідко супроводжує псоріатичну артропатію і часто асоціюється з активністю шкірних проявів. Необхідно пам’ятати, що навіть за наявності шкірного псоріазу, остаточне рішення може бути ухвалене тільки після дослідження синовіальної рідини на кристали. У нашій практиці зустрічалося поєднання шкірного псоріазу та подагри, підтвердженої виявленням кристалів.  

Досить актуальним є диференціальний діагноз подагри з анкілозивним спондилоартритом (АС). Наявність таких ознак, як чоловіча стать, часте залучення суглобів нижніх кінцівок, моноартікулярне ураження, раптовість виникнення артриту, може симулювати подагру. Проте ознаки, що відрізняють подагру від АС, є досить яскравими, добре описуються хворими і роблять клінічну картину АС добре впізнаваною: болі в хребті з скутістю та обмеженням руху, зменшення екскурсії грудної клітини, нічні болі в нижній частині спини з іррадіацією в сідничні м’язи. Рентгенологічне дослідження при цьому виявляє картину сакроілеїту. Майже у 90% хворих визначається HLA-B27. Ознакою, що відрізняє артрит при АС від подагричного, є його велика тривалість (від декількох тижнів, до декількох місяців) і не такий яскравий терапевтичний ефект НПЗП, як при подагрі.

Диференціальний діагноз із синдромом Рейтера також обумовлений ураженням в основному осіб чоловічої статі, залученням суглобів нижніх кінцівок, переважно великих, хоча можуть залучатися і дрібні суглоби ступні, симулюючи гострий подагричний артрит. Інші ознаки з тріади симптомокомплексу Рейтера – уретрит та кон’юнктивіт, пщо передують артриту – легко виявляються анамнестично. Знову ж таки протікання артриту схильне до більш затяжного варіанту, ніж при подагрі.

У будь-якому випадку дані анамнезу, особливо правильне їх трактування  і дослідження синовіальної рідини можуть значно полегшити проведення диференціального діагнозу.

 

Подагричний артрит

Лікування подагри (подагричного артриту) і прогноз

Лікування подагри передбачає диференційну стратегію залежно від стадії хвороби (гостра атака або між нападами, хронічна форма).

Терапія подагри.

Терапія подагри складається з купірування нападу артриту та заходів у міжприступний період (профілактика повторних загострень суглобового синдрому, лікування позасуглобових проявів подагри – подагричних тендинітів, міозитів, подагричної нефропатії та ін.) Можна виділити 3 основні завдання в лікуванні цього захворювання:

– купірувати гострий напад подагри як можна швидше;

–запобігти його рецидивуванню;

– запобігти або редукувати прояви хронічної подагри (в першу чергу тофусов та ниркових каменів).

Успішне лікування подагри можливо тільки при спільних зусиллях лікаря і хворого. Однією з важливих складових успіху є дотримання хворим дієти.
Лікувальне харчування при подагрі. ри подагрі призначається лікувальне харчування в межах столу № 6. Ця дієта передбачає виключення продуктів, що містять велику кількість пуринів (200 мкг), обмеження вживання солі (5-8 г), жирів (жири мають гіперурікемічну дію); сумарний вміст білків нормальний, але зі зниженою квотою тваринних білків (співвідношення між рослинними і тваринними білками наближається до 1:15); достатню кількість вітамінів.

У дієту включаються лужні мінеральні води та цитрусові для посилення виведення з організму уратів. Їжа хворому дається в неподрібненому вигляді, приготована на пару або відварена у воді. Овочі та фрукти вживаються сирими, у вареному або запеченому вигляді.

Загальна кількість вільної рідини збільшується до 2,5 л, якщо немає протипоказань з боку серцево-судинної системи. Рекомендується пити рідину вигляді чаю, журавлинного морсу, соків, лужних мінеральних вод.

Режим харчування дробний, 5-6 разів на день невеликими порціями, в проміжках між прийомами їжі – питво.

Рекомендовані продукти і страви, що входять до дієти № 6 і № 6Е:

Хліб і борошняні вироби: хліб пшеничний, житній, обмежуються вироби з листкового та здобного тіста.

М’ясо та птиця: нежирні сорти, не більше 1-2 разів на тиждень у відвареному вигляді. Відварювання м’яса і птиці веде до переходу в бульйон до 50%  пуринів.

Риба: нежирні сорти, 1-2 рази на тиждень, у відвареному вигляді.
Молочні продукти: молоко, кефір, кисле молоко, сир, сметана, сир негострий.
Жири: вершкове, рослинне масло.

Крупи: в помірній кількості будь-які.

Овочі: у будь-якій кулінарній обробці, обмежуються солоні та мариновані овочі.

Фрукти і солодкі страви: будь-які фрукти і ягоди, свіжі і в будь-якій кулінарній обробці; кисіль, мармелад, пастила.

Напої: неміцний чай, соки, морси, квас, відвар шипшини, лужні мінеральні води.

Забороняються: печінка, нирки, мізки, язик, м’ясні копченості, консерви, жирна, солона, копчена риба, рибні консерви, м’ясні, рибні, курячі, грибні бульйони, яловичий, свинячий та кулінарний жир, бобові, щавель, шпинат, інжир, шоколад , какао, міцний чай, каву.

При поєднанні подагри з ожирінням призначається гіпокалорійний стіл № 6Е (в раціоні скорочується кількість хлібобулочних виробів, каш, легкозасвоюваних  вуглеводів, жирів).

Хворим не рекомендується повне голодування, оскільки воно вже у перші дні призводить до збільшення урикемії.

Медикаментозне купірування нападу подагри.

Для купірування гострого нападу подагричного поліартриту застосовують колхіцин – препарат безвременника, що є потужним інгібітором фосфатази і гальмує процеси ділення клітин. Рекомендується строго дотримуватися наступних правил при використанні колхіцину (Wallace S., Singer J., 1984):

– одноразова доза не повинна перевищувати 2 мг, а сумарна – 4 мг (спочатку протягом не менше 10 хв вводять 1 мг колхіцину, розчиненого в 20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію);

– якщо напередодні даний пацієнт отримував колхіцин всередину, застосовувати цей препарат внутрішньовенно не слід; після внутрішньовенного введення повної дози не можна застосовувати колхіцин ні в якому вигляді  впродовж мінімум 7 днів;

– за наявності захворювання нирок і печінки доза колхіцину повинна бути зменшена (на 50%, якщо кліренс креатиніну нижче 50 мл / хв). Якщо ж цей показник нижче 10 мл / хв, колхіцин не застосовують. У пацієнтів похилого віку перед внутрішньовенним застосуванням колхіцину бажано досліджувати кліренс креатиніну;

– слід приймати запобіжні заходи для усунення небезпеки попадання колхіцину в довколишні тканини. Початок дії колхіцину при внутрішньовенному  введенні відзначається в межах 6-12 год.

Існує кілька схем застосування колхіцину:

1) всередину по 0,5 мг кожну годину до купірування артриту або до досягнення максимально допустимої дози – 6 мг;

2) всередину по 1,0 мг через кожні 3 год до досягнення максимально допустимої дози – 10 мг;

3) більш безпечна схема:

1-й день – колхіцин всередину по 1 мг 3 рази на добу після їжі;

2-й день – по 1 мг вранці та ввечері, потім по 1 мг на добу.

Поліпшення настає зазвичай протягом 12 год від початку лікування. Дія колхіцину надзвичайно специфічна для подагри (ні при якому іншому артриті препарат не чинить такого ефекту, як при подагрі). Препарат ефективний у 90% хворих. Найбільш часто відсутність лікувального ефекту бути обумовлена пізнім застосуванням препарату.

Колхіцин викликає побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, рідше – блювота), внаслідок чого доводиться знижувати дозу або навіть відміняти препарат. Діарея може бути впертою і болісною, і щоб запобігти їй, одночасно з колхіцином призначають препарати вісмуту.

Абсолютним протипоказанням для призначення колхіцину є поєднання ниркової і печінкової недостатності, виражене зниження клубочкової фільтрації і позапечінкової біліарної обструкція. При тривалому лікуванні подагри колхіцину можливий розвиток анемії, лейкопенії.

Значно менша токсичність і частота побічних явищ у НПЗП, які також використовуються для лікування подагричних атак. Широке застосування в клінічній практиці знайшли препарати піразолонового (бутадіон, реопірін, кетазол, фенілбутазон) та індольного (індометацин, метіндол) рядів.

Для купірування гострого подагричного артриту НПЗП застосовуються у великих дозах, але навіть при такому застосуванні вони переносяться краще, ніж колхіцин. Крім того, у випадку розвитку побічних ефектів або непереносимості одного з цих препаратів його можна замінити іншими, при цьому нерідко досягається більш вираженої лікувальної дії.

Широко застосовується для купірування подагричної атаки вольтарен, який призначається у першу добу по 200 мг, а потім по 150 мг на добу. Перевагою препарату є його добру переносимість і наростання клінічного ефекту у міру збільшення дози. Вольтарен можна вводити і внутрішньом’язово по 3 мл 1-2 рази на добу, що особливо актуально при супутніх захворюваннях шлунково-кишкового тракту. Вельми ефективним є застосування пролонгованих форм препаратів: вольтарен-ретард, метіндол-ретард та ін

Задля убезпечення, з урахуванням розвитку побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, перевага віддається селективним інгібітором ЦОГ-2 (німесулід, мелоксикам).

Хороший ефект застосування кортикостероїдів при гострому нападі відомий давно, даний метод вважається безпечним і показаний при неможливості застосування НПЗП або колхіцину через непереносимості цих препаратів, наявність ниркової недостатності, виразкового ураження шлунково-кишкового тракту. Найбільш ефективно їх парентеральне введення. D. Werlen [et al.] (1993) було показано, що ефект від їх запровадження буває швидким і стійким, навіть при застосуванні одиничних внутрішньом’язових доз (7 мг бетаметазону). Переносяться препарати добре, частота побічних реакцій невелика, можливі подинокі випадки скороминущої гіперглікемії.

ГКС можна використовувати в наступних варіантах:

преднізолон 40-60 мг у першу добу (таблетована форма), з наступним зниженням дози по 5 мг через день;

тріамцинолон в / м 60 мг, при необхідності введення повторити через 24 год;

метилпреднізолон в / в 50-150 мг, а також у важких випадках у варіанті малої пульс-терапії: однократно 250-500 мг;

периартікулярне або внутрішньосуглобове (при обов’язковому виключенні септичного артриту) введення ГКС (Дипроспан, гідрокортизон).

Лікування хронічного подагричного артриту.

При довготривалій терапії подагри для запобігання повторних нападів поліартриту необхідно добитися зниження в плазмі рівня сечової кислоти. Протиподагрична (тривала, базисна) терапія проводиться у пацієнтів з частими (3-4 рази на рік) нападами артриту і особливо з хронічною тофусною подагрою і нефролітіазом. Важливими показниками для початку терапії подагри є також стійка гіперурикемія, навіть за наявності в анамнезі одного нападу артриту, або скорочення проміжків між нападами.

В даний час застосовуються дві групи лікарських речовин: урикозуричні препарати, що сприяють збільшенню екскреції сечової кислоти нирками, і урикодепресивні препарати, що знижують її синтез.

Алопуринол (гідроксипіразолопірімідин, мілуріт) інгібує фермент ксантиноксидазу, в результаті чого порушується перетворення гіпоксантину в ксантин і далі – в сечову кислоту. Вміст її в крові знижується, одночасно знижується урікозурія, тому немає ризику утворення уратних каменів у сечових шляхах. Препарат можна застосовувати і при наявності ниркової патології (але без вираженої ниркової недостатності). Метаболіт алопуринолу оксіпурінол теж інгібує ксантиноксидазу.

Показаннями для призначення алопуринолу є:

• достовірний діагноз хронічного подагричного артриту;

• гіперекскреція сечової кислоти (більш 800 мг / добу – без дієти і більше 600 мг – на малопуриновой дієті);

• ураження нирок зі зниженням кліренсу креатиніну нижче 80 мл / хв:

• наявність тофусів в м’яких тканинах і субхондральній кістці;

• нефролітіаз;

• стійке збільшення рівня сечової кислоти більше 13 мг% у чоловіків і більше 10 мг% у жінок;

 Протипоказання до призначення урикозуричних препаратів;

• проведення цитотоксичної терапії або рентгенотерапії з приводу лімфопроліферативних захворювань;

• подагра, що не контролюється урикозуричними агентами і колхіцином, котра маніфестує подовженими атаками або неконтрольованою гіперурикемією;

• виявлення ознак подагричної нефропатії.

Алопуринол випускається в таблетках по 0,1 і 0,3 м.

Необхідно дотримуватися наступних основних принципів при лікуванні подагри алопуринолом:

1. Не рекомендується починати терапію алопуринолом при наявності гострої суглобової атаки, необхідно купірувати суглобової синдром. Якщо ж напад розвинувся на тлі терапії алопуринолом, то можна знизити дозу і не відміняти препарат повністю.

2. Для профілактики гострих нападів артриту, що іноді виникають на початку прийому препарату, і виникнення алергічних і важких побічних реакцій рекомендується починати терапію з невеликої дози (найчастіше 100 мг на добу). Віддзеркаленням правильного підбору дози препарату є швидкість зниження рівня гіперурикемії (не більше 0,6-0,8 мг% або 0,1-0,6 мг / дл, або 10% від вихідних цифр протягом 1 міс. Терапії).

3. Для профілактики гострого нападу подагри на початку прийому алопуринолу можливе застосування низьких доз колхіцину або НСПЗП.

4. При скасуванні алопуринолу рівень сечової кислоти наростає швидко (протягом 3-4 днів).

5. Слід пам’ятати, що під час нападу артриту рівень сечової кислоти звичайно нижчий, ніж у між нападами, тому потрібні повторні дослідження її рівня вже після купіровання артриту.

Початкова доза препарату становить 50-100 мг / добу, потім щоденно добову дозу збільшують на 100 мг і доводять до 200-300 мг при легких формах захворювання і до 400-500 мг при формах середньої тяжкості і тяжких.

Рівень сечової кислоти в крові починає знижуватися на 2-3-й день і досягає нормальних цифр на 7-10-й день. У міру зниження урикемії знижується дозування алопуринолу, стійка і повна нормалізація урикемії зазвичай наступає через 4-6 міс., Після чого призначається підтримуюча доза алопуринолу – 100 мг / добу.

Зменшення інтенсивності нападів та уражень, розм’якшення і розсмоктування тофусов спостерігається через 6-12 міс. безперервного лікування алопуринолом. Після тривалого лікування можуть повністю зникнути й хронічні суглобові прояви. Лікування алопуринолом триває багато років, практично безперервно.

Помітного впливу на подагричну нефропатію препарат не чинить. При недостатності функції нирок доза алопуринолу визначається відповідно до величини кліренсу креатину: при значеннях кліренсу більше 60 мл / хв достатньо 200 мг / добу, при величині кліренсу менше 40 мл / хв добова доза не повинна перевищувати 100 мг. При зниженні кліренсу креатиніну нижче 10 мл / хв прийом алопуринолу обмежується 100 мг на 3 дні. Застосування більш високих доз може призвести до зростання ХНН. Це пов’язано з тим, що алопуринол блокує пуриновий розпад до ксантину, рівень останнього в крові і в сечі зростає в багато разів, а ксантинемія і ксантинурія можуть здійснити шкідливий вплив на нирки.

Переносимість алопуринолу хороша, в рідкісних випадках можливі побічні явища:

• алергічні реакції (свербіж, шкірні висипання, алергічний набряк Квінке, васкуліт);

• диспептичні явища;

• підвищення температури тіла;

• гостра ниркова недостатність;

• агранулоцитоз;

• синдром Стівена – Джонсона.

Під час лікування подагри алопуринолом необхідно забезпечувати діурез в межах 2 л і слаболужну реакцію сечі, щоб уникнути утворення ксантинових каменів (при олужування сечі гіпоксантин і ксантин зберігаються в розчиненому стані).

Протипоказання до застосування алопуринолу:

• виражені порушення функції печінки,

• гемохроматоз,

• вагітність,

• дитячий вік (крім злоякісних захворювань з гіперурикемією).

Клінічно значимі медикаментозні взаємодії алопуринолу з іншими лікарськими засобами:

• при сумісному прийомі з циклофосфамідом посилюється супресія кісткового мозку;

• при одномоментному призначення азатіоприну – потенціювання імуно-супресивної і цитолітичної дії;

• при сумісному прийомі з ампіциліном збільшується частота шкірної висипки.

Тіопурінол – похідне алопуринолу в таблетках по 0,1 г.

Препарат пригнічує синтез сечової кислоти, інгібує глутамінфосфорібозілтрансферазу, настільки ж активний, як алопуринол, але набагато краще переноситься хворими. Застосовується у добовій дозі 300-400 мг.

 Показання до призначення:

• нирковий (гіпоекскреторний) тип подагри при відсутності вираженої подагричній нефропатії;

• змішаний тип подагри при добовій екскреції сечової кислоти менше 2,7 ммоль (менше 450 мг).

При лікуванні подагри урикозуричними засобами необхідно приймати до уваги наступне. Основним способом посилення виділення уратів нирками є збільшення діурезу. При великому діурезі концентрація уратів в сечі знижується і зменшується їх схильність до кристалізації. Збільшується також хвилинний діурез, що сприяє зростанню кліренсу уратів. Крім того, для посиленого виділення уратів необхідно сприяти олужнюванню сечі (наприклад, шляхом щоденного прийому вранці 1 чайної ложки натрію гідрокарбонату).

Таким чином, для посилення виведення уратів з організму необхідно приймати достатню кількість рідини (не менше 2-2.5 л на добу) і сприяти олужнюванню сечі за допомогою натрію гідрокарбонату, лужних мінеральних вод.

Пробенецид (бенемід) – похідне бензойної кислоти, аналог фенілбутазону. Спочатку призначається в дозі 0,5 г 2 рази на день, надалі, в залежності від величини гіперурикемії, можна збільшити дозу, але не більше ніж до 2 г на добу. Найбільш часто застосовується добова доза 1-2 г. Добова доза 1 г підсилює екскрецію сечової кислоти з сечею в середньому на 50% і знижує урикемії. Препарат слід застосовувати довгостроково, протягом ряду років.

Бенемід добре переноситься, але в окремих випадках можливі диспептичні явища, алергічні реакції (шкірні реакції, свербіж, лихоманка).

Тривале лікування подагри бенемідом не рекомендується при помірній і скороминущої гіперурикемії зі зниженою клубочкової фільтрацією (менше 30 мл за хвилину), суглобових кризах, що часто повторюються.

Бенемід протипоказаний при ХНН, вагітності, гіперурікозуріі (800-1000 мг на добу).

Антуран (сулфінпіразон) – випускається в таблетках, призначається внутрішньо у добовій дозі 0,3-0,4 г (за 2-4 прийоми) після їжі, бажано запивати молоком. Урикозурична дія триває близько 8 год Саліцилати послаблюють дію антурана. Препарат переноситься добре, але можливе загострення хронічних захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки.

Антуран має також володіє антиагрегаційним ефектом.

При лікуванні подагри антураном необхідно приймати не менше 2-2,5 л лужної рідини на добу

Протипоказання до застосування антурана:

• виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки,

• гіперчутливість до похідних піразолону,

• важкі ураження печінки і нирок.

Бензобромарон (дезурік) чинить виражену урикозуричну дію, зумовлену гальмуванням всмоктування сечової кислоти в проксимальних ниркових канальцях. Крім того, препарат інгібує ферменти, які беруть участь у синтезі пуринів. Під впливом бензобромарона посилюється також виділення сечової кислоти через кишечник.

Препарат випускається в таблетках по 0,1 г, призначається під час їжі, починаючи з 0,05 г (1 / 2 таблетки) 1 раз на день, при недостатньому зниженні змісту уратів в крові – по 1 таблетці на день.

Переносимість бензобромарона хороша, в окремих випадках можливі диспептичні явища, шкірні алергічні реакції, діарея. У перші дні лікування можуть посилитися болю в суглобах, в цих випадках треба приймати НПЗП.

При лікуванні подагри бензобромароном необхідно випивати не менше 2 л лужної рідини на день для попередження відкладення конкрементів у сечових шляхах.

Протипоказаннями до застосування бензобромарона є важкі ураження печінки і нирок.

Хіпурік – мікронізований бензобромарон в таблетках по 0,8 г. Лікування проводиться так само, як бензобромароном.

Лозартан – антагоніст ангіотензину II. В останні роки було показано, що інгібітори АПФ посилюють екскрецію сечової кислоти. М. Nakashima [et al.] (1992) встановили, що урикозуричних ефект лозартану є дозозалежним і знижує рівень сечової кислоти в сироватці.

З допомогою тест-системи було встановлено, що лозартан діє на системи обміну Урат / лактат і Урат / хлорид. IC50 лозартану щодо цих двох систем обміну набагато нижче, ніж у пробенециду, і це свідчить про те, що лозартан є потужним інгібітором реабсорбції уратів.

У середньому очікуване зниження рівня сечової кислоти в сироватці при лікуванні лозартаном становить 1 мг / дл (60 мкмоль / л), тобто 10-15% при дозі лозартану 50 мг на добу (Wurzner G. [et al.], 2001 ).

Алломарон – комбінований препарат, що містить 100 мг алопуринолу та 20 мг бензобромарона; інгібує синтез сечової кислоти і збільшує екскрецію її з сечею. Поєднання в алломароні двох препаратів – урікодепрессанта і урікоелімінатора дозволяє зменшити ризик побічної дії алопуринолу і виключити ризик утворення каменів у нирках.

Алломарон ефективно знижує синтез сечової кислоти, завдяки чому екскреція її залишається в межах норми (не дивлячись на використання в препараті бензобромарона). У зв’язку з цим не потрібно дотримання застережних заходів (масивне пиття, олужнювання сечі), необхідних при проведенні терапії урикозуричними засобами для попередження утворення каменів.

При вираженій урикемії дозу підвищують до 2-3 таблеток на день. Хворим з нефролітіазом протягом перших 10-14 днів лікування алломароном слід рекомендувати масивне пиття, олужнювання сечі.

Застосування алломарона дозволяє домогтися більшого зниження рівня сечової кислоти, ніж монотерапія алопуринолом (100 мг / добу) або бензобромароном (20 мг / добу). Алломарон у дозі 1-3 таблетки на добу забезпечує нормалізацію урикемії протягом 3-4 тижнів. у більшості хворих на подагру і гіперурикемією. Лікування триває 3-6 міс. і довше.

Алломарон використовують при подагрі, гіперурикемії будь-якого походження і для попередження рецидивів артриту, а також при ураженні нирок та освіті тофусов.

Протипоказання до призначення алломарона:

• вагітність і лактація;

• підвищена чутливість до препарату;

• вік до 14 років;

• ХНН.

Алломарон добре переноситься. У окремих випадках він викликає алергічні реакції, диспептичні порушення, зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів у крові.

Місцеве застосування лікарських засобів при подагрі.

Доцільно місцеве (на суглоби) застосування аплікацій протизапальних мазей (діклоран, фастум, борги, вольтарен та ін.) Для купірування подагричного нападу використовують компреси з 50% розчином димексиду, який володіє вираженим знеболюючим і протизапальну дію (аплікації складаються з 1 столової ложки 50% розчину димексиду, 1 столової ложки води і ампули анальгіну або новокаїну; накладаються за типом компресу на 30-40 хв ). Курс складає 10-20 процедур.

Фізіотерапевтичне лікування в гострому періоді подагри обмежене.

Ультрафіолетове опромінення суглоба в еритемних дозі, розпочате в максимально ранній термін, до появи припухлості та почервоніння суглоба, дозволяє інколи обірвати починається напад.

Використовують фонофорез з кальцієм, димедролом; іонофорез з літієм; рефлексотерапію, точковий масаж, транскраніальна стимуляцію опіоїдних структур.

Санаторно-курортне лікування призначається хворим на подагру у фазі ремісії із збереженою функціональної здатністю суглобів. Основними лікувальними факторами є бальнеотерапія, грязелікування, пиття лужних мінеральних вод, лікувальне харчування.

Фізіотерапевтичне лікування в між нападами подагри включає діатермію, грязьові та парафінові аплікації. Фонофорез з гідрокортизоном має виражену протизапальну дію. За допомогою такої процедури гідрокортизон у зв’язку з проявами імуносупресивної дії сприяє ослабленню запального процесу, посиленню місцевого крово-і лімфообігу, прискоренню виведення кристалів уратів з уражених тканин. Фонофорез з гідрокортизоном сприяє також покращенню функції нирок, видалення уратів з організму і зниженню їх рівня в крові. Курс лікування – 6-8 процедур.

Теплолікування (аплікації грязі, парафіну, озокериту, поєднання грязьових аплікацій з індуктотермія) сприяє значному поліпшенню функції суглобів, зменшує біль і запальні процеси в навколосуглобових тканинах, знижує в них вміст уратів.

Теплолікування подагри особливо ефективно при поєднанні хронічного подагричного поліартриту з остеоартрозом, при деформаціях суглобів. Курс лікування становить 6-8 процедур.

У комплексному лікуванні доцільним є проведення бальнеотерапії, використання радонових, сірководневих, йодобромні хлоридно-натрієвих ванн.

Бальнеотерапія хворих на подагру проводиться в міжприступний період. Бальнеопроцедури сприяють поліпшенню системи мікроциркуляції, чинять урикозуричних дію, покращують трофіку тканин і синовіальної оболонки, покращують кровопостачання в тканинах уражених суглобів. Це в свою чергу сприяє видаленню солей сечової кислоти з синовіальних оболонок і тканинних депо. Під впливом бальнеолікування зменшуються запальні явища в суглобах, знижується активність лізосомальних ферментів, підвищуються функціональні можливості печінки і нирок, поліпшуються показники пуринового й ліпідного обмінів.

Радонові ванни при подагрі.

Основним діючим фактором при прийомі радонових ванн є а-випромінювання. Радон проникає в організм через шкіру і легені, що обумовлює внутрішнє опромінення організму. На шкірі хворого осаджуються продукти розпаду радону, утворюється активний наліт, який здійснює зовнішнє опромінення шкіри. Радонові ванни нормалізують обмін сечової кислоти, покращують функцію печінки, сприятливо впливають на ліпідний обмін, нормалізують артеріальний тиск, поліпшують кровообіг у тканинах уражених суглобів. Радонові ванни чинять аналгезуючу, седативну, протизапальну дію. Радонові ванни призначаються з концентрацією радону 1,5 кБк / л, температурою 36-37 ° С, тривалістю 10-15 хв два дні поспіль з наступним днем перерви або три дні поспіль, 4 або 5 ванн на тиждень; курс лікування – 12-14 ванн.

Сірководневі ванни при подагрі.

Специфічну дію цих ванн обумовлено сірководнем, що надходять, головним чином, через шкіру. Сірководень позитивно впливає на печінку, що відображається на стані пуринового й інших видів обміну. Сірководневі ванни підсилюють мікроциркуляцію, трофічні процеси в тканинах суглобів, покращують живлення хряща, знижують рівень сечової кислоти в крові, чинять урикозуричну дію. Призначають сірководневі ванни з концентрацією 50-100 мг / л, температурою 36-37 ° С, тривалістю 10-15 хв, два дні поспіль з наступним днем перерви; курс лікування – 10-12 процедур.

Протипоказаннями до сірководневим ваннам при подагрі є:

• гострий напад подагри;

• фаза неповної ремісії;

• порушення функції нирок, печінки;

• хронічний гепатит;

• жовчнокам’яна і сечокам’яна хвороба.

Йодобромні хлоридно-натрієві ванни при подагрі впливають на організм через рецептори шкіри. Мікроелементи йод і бром, утворюючи депо в шкірі, частково проникають в гуморальну середовище організму. Входячи до складу різних ферментних систем, вони впливають на обмінні процеси. Натрію хлорид, який є основним мінеральним компонентом йодобромні хлоридно-натрієвих ванн, сприяє проникненню йоду й брому всередину організму. Йодобромні ванни позитивно впливають на нервову, серцево-судинну, симпатоадреналової і гіпофізарно-наднирникової системи, стабілізують мембрани гепатоцитів, покращують функцію нирок, збільшують екскрецію уратів, знижують рівень уратів в крові, нормалізують показники ліпідного обміну. Йодобромні ванни, здійснюючи протизапальну, антитоксичну і бактерицидну дію, сприяють швидкому очищенню і рубцюванню тофусов, добре переносяться хворими. У пацієнтів швидко вщухає біл, зменшуються тофусы, знижуються ознаки запальних явищ.

Йодобромні ванни показані хворим на подагру у фазі ремісії, а також при поєднанні подагри з гіпертонічною хворобою 1-2 ст., ожирінням, сечокам’яною хворобою, ІХС не вище II ФК без порушення серцевого ритму. Йодобромні ванни призначаються з вмістом натрію хлориду 20 г / л, йоду – 10 г / л, брому – 25 г / л; температура ванни – 37 ° С, тривалість процедури – 10-15 хв, два дні поспіль з наступним днем перерви. При гарній переносимості ванн хворим застосовують 5 ванн на тиждень, на курс лікування 10-12 ванн.

Йодобромні ванни в комплексі з фонофорезом гідрокортизону застосовуються для лікування подагри у фазі неповної ремісії, фонофорез гідрокортизону в цьому випадку зменшує ризик загострення в ході лікування, знижує активність запалення і покращує функціональний стан суглобів.

Методика комплексного лікування подагри з застосуванням фонофорезу гідрокортизону (на уражені суглоби) і йодобромні хлоридно-натрієвих ванн: фонофорез гідрокортизону (апарат УЗТ-1) частотою 880 кГц призначають на область уражених суглобів в безперервному режимі інтенсивністю 0,4-0,7 Вт/см2 (лабільна методика) по 5 хв на кожне поле (не більше двох суглобів у день) щодня. Курс лікування – 12 процедур. Ця методика комплексного лікування подагри застосовується також при супутніх подагрі ожирінні, остеохондрозі хребта, сечокам’яної хвороби.

Еферентні методи лікування подагри.

В даний час в лікуванні різних патологічних станів подагри широко використовуються методи екстракорпоральної гемокорекція, більш ефективні щодо очищення крові від різних шлаків і токсичних речовин. При лікуванні подагри переважно застосувують плазмообмін екстракорпорально модифікованою аутоплазмою (ПОЕМК). Даний метод розроблений на основі технології кріоплазмосорбціі. Плазму отримують при проведенні апаратного плазмаферезу. Показання для ПОЕМК:

• розвиток резистентності до препаратів, що купірують суглобову подагричну атаку;

• непереносимість або погана переносимість препаратів базисної терапії;

• неухильно прогресуюче протікання подагри;

• прогресуюча подагрична нефропатія.

Хворим на подагру проводиться плазмаферез – 3-4 сеанси через кожні 6 міс.

При проведенні ПОЕМа необхідно враховувати тип дисліпідемії. Так, застосування при ізольованому підвищеному рівні тригліцеридів і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) недоцільно. Слід мати на увазі, що при наявності сімейної гіперліпідемії (тип lib або IV) через підвищення рівня тригліцеридів може погіршуватися замерзання плазми та утворення кріопреципітату. Це істотно знижує ефективність видалення холестерину і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у ході плазмообміну.

Оцінка ефективності терапії визначається зниженням рівня сечової кислоти в сироватці крові, зменшенням частоти нападів подагри, розсмоктуванням тофусів, відсутністю прогресування уролітіазу, зниженням потреби в НПЗП, колхіцину, ГКС. Прогноз при подагричному артриті в цілому сприятливий. Прогностично несприятливими факторами при подагрі вважаються:

• розвиток захворювання у віці до 30 років;

• стійка гіперурикемія понад 0,6 ммоль / л;

• стійка гіперурікозурія понад 1100 мг / добу;

• наявність сечокам’яної хвороби в поєднанні з інфекцією сечових шляхів;

• прогресуюча нефропатія, особливо в поєднанні з цукровим діабетом і артеріальною гіпертензією.