Гормональні препарати. Гормони білкової, пептичної та амінокислотної будови

Гормональні препарати — це речовини, які отримують із залоз внутрішньої секре­ції, або їх синтетичні замінники, що специфічно впливають на обмін речовин і регулюють різноманітні функції організму.

Протигормональні засоби — це хімічні речовини, які гальмують утворення чи виділення гормонів або вступають з ними у конкурентні зв’язки.

Крім ендокринних залоз є ендокринні клітини, що синтезують гормони (наприклад, АРUD-клітини, або клітини АРUD-системи, названі в 1968 р. англійським патологом Е. Пірсом Атіпе Ргесиrsor Uptake апd Dесаrbохуlаtіоп — поглинання попередника аміну і його декарбоксилювання), які містяться в багатьох органах, у тому числі в органах імунної системи, де вони регулюють виникнення і розвиток імунних реакцій.

Гормональні препарати білкової структури є гідрофільними речовинами, що переносяться кров’ю у вільному стані. Стероїдні й тироїдні гормональні препарати — гідрофобні (мало розчиняються у воді), більша частина їх циркулює в крові у зв’язаному з білками стані.

Гормональні речовини здійснюють свою біологічну дію, комплексуючись з рецепторами — високоспецифічними інформаційними молекулами, які трансформують гормональний сигнал на гормональну дію.

Рецептори для гормонів білкової та пептидної структури і простагландинів розміщені на зовнішній поверхні клітинної мембрани.

Для гормонів стероїдної структури рецептори локалізуються в цитоплазмі і в ядрі клітини.

Біологічний ефект гормональних речовин, які взаємодіють з рецепторами, локалізованими на клітинній мембрані, здійснюються за участю вторинного посередника (месенджера). Залежно від того, яка речовина виконує його функцію, гормональні речовини поділяються на три групи:

1. Гормональні речовини, які діють за участю внутрішньоклітинного посередника — циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Це кортикотропін, тиротропін, гонадотропін хоріонічний, гонадотропін менопаузний; вазопресин, глюкагон, паратироїдин, кальцитонін, секретин. Від­повідь на дію цих гормонів настає через короткий проміжок часу, і, як правило, ефект прямо пропорційний кількості цАМФ.

2. Гормональні речовини, які діють за участю іншого вторинного посередника — йонізованого кальцію у складі кальцій-поліфосфоінозидної системи. Це окситоцин, частково вазопресин, холецистокінін, пентагастрин та ін.

3. Поліпептидні й білкові гормоналні речовини, вторинний посередник яких поки що не з’ясований. Це інсулін, пролактин, соматостатин та ін.

Вплив гормональних речовин першої групи здійснюється стимуляцією активності ферменту клітинної мембрани — ад-нілатциклази, яка каталізує перетворен­ня внутрішньоклітинного аденозинтрифосфату (АТФ) на циклічний 3,5-аденозин-монофосфат (ц-3,5-АМФ). У свою чергу цАМФ активує відповідні протеїнкінази, що впливають на перебіг різних внутріш­ньоклітинних процесів

Біологічна дія іншого посередника — кальцію забезпечується зміною проникно­сті клітинної мембрани для йонів і активності ферментів, а також взаємодією з внутрішньоклітинною мікроциркуляцією — ворсинковою системою, яка залучається до секреторних процесів клітин.

Комплексування гормональної речовини з рецептором викликає Підвищення внутрішньоклітинного рівня вільного кальцію, який вступає у зв’язок з кальмодуліном, особливим внутрішньоклітинним регулятором, перетворює його на активну форму і виявляє вплив на чутливі до кальцію білки або ферменти, відповідальні за специфічний біологічний ефект гормональної речовини.

Гормональні препарати застосовують для таких видів лікування:

1) замісної гормонотерапії — різновиду терапії гормональними засобами або їх синтетичними замінниками у випадках недостатності ендокринної функції (наприклад застосування інсуліну у хворих на інсулінозалежний цукровий діабет);

2) стимулюючої (тропної) гормоноте­рапії — терапії гормонами або їх синтетичними аналогами (наприклад кортикотропін при недостатності кори наднирко­вих залоз), а також синтетичними препаратами (наприклад глібенкламід знижує вміст глюкози в крові, збуджуючи (3-клі-тини панкреатичних острівців) при гіпо­функції ендокринної залози;

3) протигормональної терапії — терапії гормональними препаратами або їх аналогами, яка грунтується на принципі негативного зворотного зв’язку (наприклад соматостатин — інгібітор секреції соматотропіну при гіперфункції аденогіпофіза).

Крім того, гормональні препарати широко застосовують при деяких неендокринних захворюваннях (фармакодинамічна терапія). При цьому використовують такі гормональні ефекти, як вплив на обмінні, запальні, імунологічні процеси, на загальний стан (наприклад протизапальний, протиалергічний ефект глюкокортикоїдів).

У випадках тривалого застосування гормональних препаратів може порушуватись структура і функція відповідної ендокринної залози. Якщо передчасно раптово відмінити гормональний препарат, захворювання може відразу загостритись (синдром відміни). На гормональні препарати білкової структури можуть утво­рюватись антитіла, що різко зменшує їх фармакологічний ефект.

ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА І ГІПОФІЗА ТА ЇХ ПРЕПАРАТИ

Гіпоталамус продукує рилізинг-фактори (РФ), або рилізинг-гормони (РГ): стимулятори — ліберини та інгібіторні фактори (ІФ) — статини. Біосинтез і вивіль­нення рилізинг-факторів контролюється норадреналіном, серотоніном і дофаміном. У регуляції ендокринної функції гіпоталамуса беруть також участь механізми позитивного і негативного зворотного зв’язку між ендокринними залозами-мішенями та аденогіпофізом, з одного боку, і невросекреторними структурами гіпоталамуса з іншого.

Гіпофізотропні фактори гіпоталамуса надходять з кров’ю безпосередньо до аденогіпофіза і діють на специфічні рецептори його гормоноутворювальних клітин. Деякі гормони гіпоталамуса, що регулюють вивільнення гормонів передньої частки гіпофіза, починають використовувати як лікарські засоби.

ГОРМОНИ ПЕРЕДНЬОЇ ЧАСТКИ ГІПОФІЗА

Гіпофіз складається з передньої частки — аденогіпофіза, і задньої — неврогі-пофіза. Структурно і функціонально в аденогіпофізі виділяють горбову, проміжну і дистальну частини.

Кортикотропін — утворюється 6азофільними ендокриноцитами передньої частки гіпофіза. Це поліпептид, який складається з 39 амінокислот. Фізіологічний ефект повністю забезпечується 1-24 амінокислотними залишками. Взаємодіє зі специфічними рецепторами на зовнішній поверхні клітинної мембрани, активує зв’яза­ну з ними аденілатциклазу, підвищує вміст у клітинах цАМФ, що сприяє перетворенню холестерину на кортикостероїди.

Як препарат у вигляді порошку для ін’єкцій використовують кортикотропін, який отримують з гіпофіза великої рога­тої худоби, свиней і овець. Крім того, отримано синтетичні препарати подовженої дії (тетракозактрин, синактендепо). у яких вилучено кінець пептиду (з 25-го до 39-го залишку). У зв’язку з цим набагато зменшилась кількість алергічних усклад­нень, наприклад, не розвивається анафілактичний шок.

Тетракоразид активніше, ніж природний кортикотропін, пригнічує розвиток сполучної тканини, тому його призначають переважно хворим на розсіяний склероз (загострення), з ревматичними (ревматоїдний артрит, ювенільний ревматизм та ін.) та шкірними(дерматоз, невродерміт, псоріаз, екзема) захворюваннями.

Побічна дія кортикотропіну можлива у випадках тривалого його введення, що призводить до надлишку кортикостероїдів і виявляється гіпокаліємією, гіпер-натріємією, набряками, підвищенням артеріального тиску, тахікардією, збудженням ЦНС (інсомнія або депресія), гірсутизмом, розпадом білка, загостренням запальних процесів, у дітей — затримкою росту і роз­витку, у хворих на цукровий діабет — різ­ким погіршенням стану з гіперглікемією, кетоацидозом; ульцерогенним впливом на слизову оболонку шлунка; гіперпігментацією, алергічними реакціями.

Соматотропін (гормон росту) — синтезується ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Це білок, який має 191 амінокислотний залишок. Для соматотропі-ну властива видова специфічність. Для медичного застосування випускається соматотропін людини для ін’єкцій у вигляді ліофілізованого порошку.

Соматомедин (фактор росту інсуліноподібний) має механізм дії, подібний до інсуліну: знижує вміст цАМФ, індукованого в жирових клітинах і лімфоцитах адреналіном, у печінці — простагландином Е2, в хондроцитах — паратирином. Підвищуючи окиснення глюкози, соматотропін через соматомедин бере участь в енергозабезпеченні внутрішньоклітинних процесів.Соматотропін має також жиромобілізуючий ефект з жирових депо, окиснення ліпідів у печінці та інших органах і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові, що дуже важливо у випадку дефіциту енергетичних субстратів. На відміну від інсуліну, соматотропін може викликати гіперглікемію.

Порушення біосинтезу і секреції соматотропіну викликає патологічні зміни. При недостатньому утворенні соматотропіну і гонадотропних гормонів розвивається гіпофізарна карликовість, або гіпофізарний нанізм, — затримка росту і статевого розвитку. Внаслідок надмірної продукції соматотропіну в дитячому віці розвивається гігантизм, у дорослих — акромегалія.

Зараз при акромегалії використовують також дофамінергічні засоби, наприклад бромкриптин, які пригнічують надмірну продукцію соматотропіну.

Тиротропін — це складний білок глікопротеїд, який продукується базофільними ендокриноцитами аденогіпофіза, а саме тиротрофними ендокриноцитами. Його біосинтез індукується тироліберином, а біологічна дія полягає в активізації біосинтезу і секреції тироїдних гормонів. Передня частка гіпофіза продукує також гонадотропіни (фолітропін, лютропін і пролактин), які специфічної статевої активності не мають.

Як препарат з фолікулостимулюючою активністю використовують гонадотропін менопаузний, виділений із сечі жінок у менопаузі. Препарат призначають у випадках недостатності розвитку фолі­кулів, недостатності естрогенів, а також гіпогонадизму гіпоталамо-гіпофізарного генезу у чоловіків. Вводять внутрішньом’язово раз на добу до настання ефекту.

Як препарат з лютеїнізуючою дією використовують гонадотропін хоріонічний (хоріогонін), який отримують із сечі вагітних жінок. Жінкам призначають пре­парат при порушеннях менструального циклу, безплідді, чоловікам — у випадках гіпогеніталізму, статевого інфантилізму, крипторхізму, а також для діагностики первинного і вторинного гіпогонадизму. Показання: доброякісні пухлини молочної залози, ендометріоз, гінекомастія, маткові кровотечі.

Для зменшення секрецій гонадотропних гормонів гіпофіза застосовують синтетичний препарат даназол (данол). Дія його зворотна: знижує функцію яєчників, викликає атрофію ендометрію.

Пролактин — має білкову структуру. Складається із 198 залишків амінокислот, які синтезуються ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Як препарат пролакти-ну використовують лактин, який отримують з гіпофіза великої рогатої худоби. Призначають при недостатній лактації в післяпологовому періоді. Вводять внутрішньом’язово. Препарат протипоказаний особам, схильним до алергічних реакцій.

Меланотропін — продукується про­міжною частиною аденогіпофіза, поліпшує гостроту зору, адаптацію до темноти, що зумовлено його стимулюючим впливом на фоторецептори сітківки.

Як препарат застосовують інтермедин (отримують з гіпофіза забійної худоби). Використовують в офтальмології у випадках ушкодження сітківки, пігментного ретиніту, гемералопії тощо. Частіше препарат вводять закапуванням у порожнину кон’юнктиви, інколи шляхом субкон’юнктивальних ін’єкцій або методом електрофорезу.

ГОРМОНИ ЗАДНЬОЇ ЧАСТКИ ГІПОФІЗА

Із задньої частки гіпофіза отримують гормони вазопресин і окситоцин. їх синтез здійснюється у ядрах гіпоталамуса, звідки вони надходять до задньої частки гіпофіза. Секреція вазопресину регулює­ться осморецепторами. Як лікарські препарати застосовують вазопресин, його синтетичні замінники, пітуїтрин, до якого входить вазопресин і окситоцин.

Вазопресин Шляхом незначних змін молекули вазопресину синтезовано численні його аналоги, що дає можливості для ширшого застосування гормону. Найбільший антидіуретичний потенціал має препарат адіуретин СД (десмопресин). Інший синтетичний аналог вазопресину феліпресин виявляє переважно судинозвужувальну дію на капілярну та венозну частини судинного русла.

Адіуретин призначають інтраназально у вигляді крапель або в ін’єкціях. Абсорб­ція при інтраназальному введенні становить 3-5 %. Розподіляється в організмі в позаклітинному просторі. Максимальна дія при всіх способах введення настає че­рез 30-120 хв. Тривалість дії після інтраназального введення 10 мкг препарату — 8-18 год, після внутрішньовенного введен­ня 4 мкг — 12-24 год. Адіуретин СД порівняно з природним вазопресином має менший судинозвужувальний ефект, гормон менше піддається розпаду під впливом трансдегідрогенази, тому має подовжену дію: Т_1/2 — 114 хв. Адіуретин (сухий пітуїтрин) вводять інтраназально.

Окситоцин (грец. oxys — гострий, швидкий і tocos — пологи) є другим гор­моном, який виділяється неврогіпофізом

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ.

Йодовмісні гормони щитоподібної залози (лівообертальні) тироксин, трийодтиронін синтезуються з амінокислоти тирозину за участю молекул йоду.

Всі етапи синтезу і виділення цих гормонів у кров контролюються тиротропіном. У крові тироїдні гормони циркулюють як у вільному, так і у зв’язаному стані (переважно з тироксинзв’язувальним глобуліном). Спорідненість тироксину до тироксинзв’язувального глобуліну в чотири рази вища, ніж спорідненість до нього трийодтироніну, тому останнього більше міститься в крові у незв’язаному стані. Різниця у спорідненості гормонів до білків-переносників зумовлює різну швидкість їх перетворення. Тироксин повністю відновлюється через 10 днів, тоді як трииодтиронін — протягом двох днів. Тироксин — гормон дисиміляції, прискорює катаболічні процеси в організмі, не має видової специфічності.

Фармакокінетика. L-mupoксин — синтетичний лівообертальний ізомер тироксину.

Засобом вибору є L-тuроксин-натрій. Препарат повільно абсорбується, терапевтичний ефект настає через 7-12 днів, повільно виводиться.

Антитироїдні засоби. Хворим з тиротоксикозом призначають антитироїдні засоби — антагоністи гормонів щитоподібної залози. До них належать препарати йоду та мерказоліл.

Механізм дії препаратів йоду пов’язаний з пригніченням продукції тиро-ліберину і тиротропіну. Відповідно знижується продукція тироїдних гормонів, зменшується об’єм щитоподібної залози. Ефект зберігається 2-3 тижні.

Мерказоліл — антитироїдний препарат синтетичного походження. Гальмує синтез тироїдних гормонів пригніченням активності ферментних систем (пероксидаз), які беруть участь у цьому процесі. Мерказоліл призначають усередину. Лікування триває 1-1,5 року.

Побічна дія: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, алергічні реакції, диспепсичні явища, ураження печінки. Можливий зобогенний ефект — розростання і підвищення васкуляризації щитоподібної залози, — пов’язаний з підвищенням продукції тиротропіну (зворотна реакція на зменшення концентрації в крові тироїдних гормонів). Цьому можна запобігти призначенням препаратів йоду.

Антитироїдні препарати призначають також під час підготовки хворих до хірургічного видалений щитоподібної залози.

Кальцитонін — поліпептид, який складається з 32 амінокислот, продукується головним чином парафолікулярними клітинами щитоподібної залози, прищито-подібних залоз, тимуса. Ці клітини дуже чутливі до рівня кальцію в крові і у відповідь на гіперкальціємію секретують кальцитонін. Секреція кальцитоніну посилюється, якщо в крові підвищується рівень фосфору.

Кальцитонін. Кальцитонін входить до складу препарату кальцитрину, який отримують з щитоподібних залоз свиней. Отримано синтетичний кальцитонін людини — цибакальцин.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПРИЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ

Паратироїдин — препарат гормону прищитоподібних залоз паратирину (паратгормону), який останнім часом застосовують дуже рідко, оскільки є ефективніші засоби, наприклад, фрагменти паратирину — терипаратид та ін. Регу­ляція продукції цього гормону залежить від кількості Са²⁺ в крові. Гіпофіз не впли­ває на синтез паратирину.

При гіперфункції прищитоподібних залоз настає остеопороз, гіперплазія фіброзної тканини, що призводить до дефор­мації кісток, їх переломів. У випадках гіперпродукції паратирину вводять каль­цитонін, кальцитрин та ін., які запо­бігають вимиванню кальцію з кісткової тканини.

Дигідротахістерол (тахістин) — за хімічною будовою близький до ергокальциферолу (вітаміну D₂). Збільшує абсорбцію кальцію в кишках, одночасно — виділення фосфору з сечею. На відміну від ергокальциферолу D-вітамінної активності не має.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ. ПРЕПАРАТИ ІНСУЛІНУ

У регуляції процесів обміну в організ­мі велике значення мають гормони підшлункової залози. У клітинах панкреатичних острівців синтезується інсулін, який має гіпоглікемічну дію, в а-клітинах продукується контрінсулярний гормон глюкагон, який має гіперглікемічну дію. Крім того, клітини підшлункової залози виробляють соматостатин.

Принципи отримання інсуліну було розроблено Л. В. Соболевим (1901), який в експерименті на залозах новонароджених телят (у них ще немає трипсину, що розкладає інсулін) показав, що субстратом внутрішньої секреції підшлункової залози є панкреатичні острівці (Лангерганса). У 1921 р. канадські вчені Ф. Г. Бантінг і Ч. X. Бест виділили чистий інсулін і розробили метод промислового його отримання. Через 33 роки Сенджер із співпрацівниками розшифрував первинну структуру інсуліну великої рогатої худоби, за що отримав Нобелівську премію.

Як лікарський препарат застосовують інсулін з підшлункових залоз забійної худоби. Найближчим за хімічною будовою до інсуліну людини є препарат з підшлункової залози свиней (відрізняється тільки однією амінокислотою). Останнім часом створено препарати інсуліну людини, а також досягнуто значних успіхів у галузі біотехнологічного синтезу інсуліну людини за допомогою генної інжене­рії. Це є великим досягненням молекулярної біології, молекулярної генетики та ен­докринології, оскільки гомологічний людський інсулін, на відміну від гетерологіч-ного тваринного, не викликає негативної імунологічної реакції.

За хімічною будовою інсулін — це бі­лок, молекула якого складається з 51 амінокислоти, що утворюють два поліпептидні ланцюги, з’єднані між собою двома ди-сульфідними містками. У фізіологічній регуляції синтезу інсуліну домінуючу роль відіграє концентрація глюкози в крові. Проникаючи в (3-клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Остання, бло­куючи АТФ-залежні калієві канали, викликає деполяризацію клітинної мембра­ни. Це сприяє проникненню в р-клітини йонів кальцію (через потенціалзалежні кальцієві канали, які відкрилися) і звіль­ненню інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, на секрецію інсуліну впливають амі­нокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти (особливо С²⁺), ав­тономна нервова система (симпатична не­рвова система має гальмівний, а пара­симпатична — стимулюючий вплив).

Класифікація. Сучасні препарати інсуліну різняться між собою за швидкістю і тривалістю дії. їх можна розділити на такі групи:

1. Препарати інсуліну короткої дії, або прості інсуліни (моноінсулін МК ак-трапід, хумулін, хоморап та ін.) Зниження рівня глюкози в крові після їх введення починається через 15-30 хв, максимальний ефект спостерігається через 1,5-2 год, дія продовжується до 6-8 год.

2. Препарати інсуліну подовженої дії:

а) середньої тривалості (початок через 1,5-2 год, тривалість 8-12 год) — суспензія-інсулін-семіленте, Б-інсулін;

б)   тривалої дії (початок через 6 — 8 год.,тривалість 20-30 год.) — суспензія-інсулін-ультраленте. Препарати подов­женої дії вводять підшкірно або внутрі-шньом’язово.

3.   Комбіновані препарати, що містять усвоєму складі інсулін 1—2-ї груп, наприклад 25 % простого інсуліну і 75 % інсуліну-ультраленте.

Деякі препарати випускають у шприц-тюбиках.

Препарати інсуліну дозуються в одиницях дії (ОД). Дозу інсуліну для кожного хворого підбирають індивідуально в умовах стаціонару під постійним контролем рівня глюкози в крові й сечі після призначення препарату (1 ОД гормону на 4-5 г глюкози, що виділяється з сечею; точніший метод розрахунку — врахування рівня глікемії). Хворого переводять на дієту з обмеженням кількості легкозасвоюваних вуглеводів.

Залежно від джерела отримання розрі­зняють інсулін, виділений з підшлункових залоз свиней (С), великої рогатої худоби (Г), людський (Н — hominis), а також синтезований методами генної інженерії.

За ступенем очищення інсуліни тваринного походження поділяють на монопікові (МП, зарубіжні — MP) і монокомпонентні (МК, зарубіжні — МС).

СИНТЕТИЧНІ ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ

Синтетичні протидіабетичні препарати приймають усередину.

За хімічною структурою розрізняють дві групи синтетичних протидіабетичних препаратів:

1.         Похідні сульфонілсечовини:

а)        середньої тривалості дії (8-24 год) — бутамід (толбутамід), букарбан та ін.

б)        тривалої дії (24-60 год) — хлорпропамід, глібенкламід (манініл), гліквідон (глюренорм), гліклазид (діабетон).

2. Похідні гуанідину — бігуаніду: бу-формін (глібутид), метформін (софор) та ін.

3. Різні: акарбоза (глюкобай), ізодибут.

Похідні сульфонілсечовини діють лише в організмі хворого на цукровий діа­бет. Вони стимулюють Р-клітини підшлункової залози, мобілізуючи надходження ендогенного інсуліну в кров. Механізм гіпоглікемічної дії пов’язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні калієві канали. Це зумовлює відкриття по-тенціалзалежних Са²⁺-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са²⁺ і збільшення вивільнення з р-клітин інсуліну.

Гліквідон (глюренорм) розглядається як найактивніший серед похідних сульфо­нілсечовини другої генерації, особливо при тривалих захворюваннях. Виводиться з організму, обминаючи нирки, що важливо у хворих з діабетичною нефропатією. Добре переноситься, знижує вміст загального холестерину в крові. Можна призначати хворим на цукровий діабет із супутніми захворюваннями печінки.

Гліклазид (діабетон, предіан) поряд з активною гіпоглікемічною дією позитивно впливає на мікроциркуляцію завдяки зменшенню адгезії і агрегації тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові, нормалізує проникність судинної стінки. Препарат не призводить до збільшення маси тіла, а при правильному харчовому режимі сприяє її зменшенню. Добре абсорбується з кишок. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається приблизно через 4 год. Значна частина зв’язується з білками плазми крові та метаболізується в печінці. Т_1/2 до 12 год. Виводиться переважно у вигляді метаболітів нирками.

Препарат третього покоління гліменпірид (амарил) є одним із найактивніших похідних сульфонілсечовини. Препарат практично не впливає на калієві канали мембран кардіоміоцитів і не порушує діяльність серцево-судинної системи.

Близькими фармакологічно до похідних сульфонілсечовини є похідні бензойної кислоти, зокрема репагліпід (Буформін (глібутид) виявився менш небезпечним, проте його також зараз не застосовують.

Із препаратів цієї групи в реєстрі лікарських засобів залишився метформін (софор, диформін, глюкофаг, — N, N-диме-тилбігуанід).

Найновіші відомості щодо цього препарату свідчать про його відносну нешкідливість (за умови дотримання запобіжних заходів) і високу ефективність у випадках інсулінонезалежного цукрового діабету (II типу).

Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові й сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематично­му введенні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рів­ня. Призначення гіпоглікемічних препаратів потрібно поєднувати з обмеженим вміс­том вуглеводів у продуктах харчування.

Останнім часом застосовують похідні тіазолідонів — розиглітазон (авандіа), піоглітазон (актос), які підвищують чут­ливість тканин-мішеней до інсуліну та метформіну, а також мають гіполіпідеміч-ну активність.

Для всіх протидіабетичних лікарських засобів основним і типовим ускладненням є гіпоглікемія. Цей стан виникає у випадках передозування препаратів або порушення режиму харчування. У тяжких випадках може виникнути гіпоглікемічний шок, або кома. Легку форму гіпоглікемії можна ком­пенсувати вживанням цукру або їжі, бага­тої на вуглеводи. За потреби парентераль­но вводять гіпертонічний (40 %) розчин глю­кози, адреналіну гідрохлорид, глюкагон.

Для лікування хворих на цукровий діабет створено низку препаратів з новим на­прямом дії, які погіршують абсорбцію вуглеводів у кишках.

До таких препаратів належить псевдотетрасахарид — акарбоза.

Механізм дії препарату полягає у пригніченні активності ферменту кишок а-глюкозидази, що затримує абсорбцію більшості вуглеводів (крім лактози). Надмірна кількість неперетравлених вуглеводів (крохмаль, сукрази, декстрини, мальтоза) надходять до товстої кишки, де під впливом мікроорганізмів розщеплюються з утворенням газів. Метеоризм спостерігається у 20-30 % хворих, а послаблюючий ефект — приблизно у 3 %. Акарбоза рідше використовується для монотерапії. її гіпоглікемічний ефект значно посилюється у поєднанні з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Препарат з кишок абсорбується по­гано, порушує абсорбцію метформіну, тому ці препарати поєднувати недоцільно.

Позитивної оцінки заслуговує фітотерапія і фітопрофілактика цукрового діабету. Витяжки з рослин знижують рівень глюкози в крові й мають лікувальне значен­ня при легких, середніх і навіть при тяжких формах цукрового діабету. Це козлят­ник, стручки квасолі, листя чорниці, листя горіха, ягоди шовковиці, трава споришу, збір «Арфазетин» та ін.

Глюкагон — поліпептидний гормон, який продукується а-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу і глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм надшлуночко-вих водіїв ритму міокарда; покращує передсердно-шлуночкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.

Показання: гіпоглікемія (кома, шок гіпоглікемічний, інсуліновий), гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування адреноблокаторів, кардіогенний шок.

Стероїдні Гормони

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ

(КОРТИКОСТЕРОЇДИ) ТА ЇХ ІНГІБІТОРИ

Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (мінералокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.

Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.

Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об’єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К⁺, Na⁺, а також від системи ренін-ангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).

Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.

Преднізолон (дегідрований аналог гідрокортизону) має у 3-4 рази активнішу протизапальну дію

Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат преднізолону — преднізолону гемісукцинат, що застосовується у невідкладній терапії для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метилпреднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю і тривалішою дією. «Солу-Мед-рол» і «Депо-Медрол» — форми метилпреднізолону подовженої дії.

Бекламетазону дипропіонат

МІНЕРАЛОКОРТИКОІДИ

Основним природним мінералокортикоїдним гормоном є альдостерон, отрима­ний у 1953 р.

У медицині застосовують синтетичний аналог його попередника — дезоксикортикостерону ацетат (прегнен-4-ол-21 -діона-3,20-ацетат).Міне-ралокортикоїди регулюють водно-сольо­вий обмін: збільшують реабсорбцію натрію і води в ниркових канальцях, посилюють виведення калію і кальцію.

На реабсорбцію натрію мінералокортикоїди впливають шляхом стимуляції синтезу специфічного білка — активного носія натрію. Ефект розвивається через 2-6 годин. Разом з натрієм реабсорбується вода. На виділення калію мінералокорти-коїди впливають безпосередньо і негайно. Натрій і вода затримуються в інтерстиціальній рідині, що позначається на поляризації клітинних мембран і функції тканин (підвищується реакція судин на судинозвужувальні речовини, артеріальний тиск, збільшується об’єм циркулюючої крові).

Альдостерон у 25-50 разів активніший, ніж дезоксикортикостерону ацетат.

Внаслідок надмірного виділення альдостерону (первинний альдостеронізм) затримуються в організмі натрій і вода, підвищується артеріальний тиск, з’вляються набряки, виникає гіпокаліємія. При тяжкій недостатності серця порушується кровообіг, печінка не спроможна інактивувати альдостерон, його вміст у тканинах збільшується (вторинний альдостеронізм). Найефективнішим методом боротьби з альдостеронізмом є введення антагоністів мінералокортикоїдів (спіронолактон, альдактон, верошпірон).

Недостатня секреція мінералокортикоїдів викликає ексикоз, зниження тонусу скелетної мускулатури (адинамія, гіпотонія), порушення діяльності серця, різкі зміни активності ЦНС, порушення пігментного обміну (бронзова шкіра),

Триваліше діє дезоксикортикостерону триметилацетат, який вводять тільки внутрішньом’язово.

АНТАГОНІСТИ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ

До антагоністів глікокортикоїдів відносять: метирапон (метопірон), хлодитан (мітотан) — та інші, які пригнічують синтез глюкокортикоїдів, міфепристон — блокує рецептори глюкокортикоїдів. Ці препарати використовують ін­коли при синдромі Кушінга.

Хлодитан (мітотан) — досить токсичний препарат, тому його призначають тіль­ки при неоперабельних пухлинах надниркових залоз.

До антагоністів, які вибірково усувають ефекти мінералокортикоїдів, належить спіронолактон. Його застосовуєть у клінічній практиці як діуретин.

ПРЕПАРАТИ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ, ЇХ АНТАГОНІСТИ

Статеві гормони виробляються стате­вими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ

В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.

ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ

Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.

Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати

З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.

ПРОГЕСТИНИ (ГЕСТАГЕНИ) ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ

Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним прогестином є прогестерон.

Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капронату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етинілестрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення.

Туринал — активний пероральний гестагенний препарат.

До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486). Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності.

термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується.

ПРОТИЗАПЛІДНІ (КОНТРАЦЕПТИВНІ) ЗАСОБИ

Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім’ї та охорони здоров’я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок.

Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи :

1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;

2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі;

3) посткоїтальні гестагенні препарати;

4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії.

З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетиндрон, норгестрел, лівоноргестрел тощо.

1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.

Усі монофазні препарати нон-овлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемоден та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та ге-стагену.

До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом. Комбіновані двофазні препарати (антеовін) мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу. Трифазні препарати (триквілар, три-регол) містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів.

2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортес-тостерону — лівоноргестрел, нор-етистерон, лінестерол.

3. Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць.

4. Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-провера, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипрогестерону ацетат.

Останнім часом використовують гестагенний імплантаційний препарат — нор-пласт. Його у вигляді капсул імпланту­ють під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років.

Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госси-полом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя.

Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЧОЛОВІЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ

ТА IX АНТАГОНІСТИ

Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз.

Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім’яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відпо­відає активності 0,1 мл кристалічного андростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім’яники та їх придатки, скелетні м’язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-а-редуктази на 5-ос-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.

АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ

Тестостерон і його аналоги мають виразну анаболічну активність. їх застосуванню як анаболічних засобів перешкоджає андрогенна дія. Шляхом зміни хімічної структури андрогенів можна значно зменшити їх андрогенну активність, зберігаючи при цьому анаболічну.

Так було синтезовано нові стероїдні сполуки, близькі за структурою до андрогенів, але з вибірковою анаболічною активністю і слабкою андрогенною дією — анаболічні стероїди. Активність цих препаратів можна встановити біологічним шляхом. Один з методів грунтується на визначенні збільшення маси m. levator ani у кастрованих щурів.

Феноболін діє протягом 7-15 днів, ретаболіл — 3 тижні. Вводять внутрішньом’язово. Метандростенолон має нетривалий ефект, його призначають усередину щодня.