Тема 3 : Токсичне ураження печінки

 

Гепатотоксичність – це властивість хімічних речовин, діючи на організм немеханічним шляхом, викликати структурно-функціональні порушення печінки.

Відомий широкий круг речовин, які володіють гепатотоксичністю. До їх числа відносяться природні з’єднання, що продукуються рослинами, грибами, мікроорганізмами, мінерали, продукти хімічної і фармацевтичної промисловості, відходи цих видів виробничої діяльності.  Проте, з числа представлених, лише деякі, до несприятливої дії яких поріг чутливості печінки істотно нижчий, ніж інших органів і систем, умовно можуть бути названі гепатотоксикантами.

1. Виробничі токсиканти

– Аліфатичні вуглеводи: гептан;

– Алкоголі: аліловий спирт, етиловий спирт, етиленхлоргідрин, гептиловий спирт, етиленгліколь і його похідні;

– Ефіри: діоксан, епіхлоргідрин, етиленоксид, етиоловий ефір;

– Ацетати: метилацетат, Етилацетат, пропілацетат, ізопропілацетат, бутил- ацетат, амілацетат, етилсаліцилат;

– Аліфатичні галогеновані вуглеводні: чотирихлористий вуглець, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлоретан, диброметан, етилендибромід, етилендихлорид, метилбромід, метилхлорид, пропіленхлорид, тетрахлоретан, тетрахлоретилен, трихлоретан, вінілхлорид;

– Карбонові кислоти і їх ангидриди: фталевий ангідрид;

– Аліфатичні аміни: етаноламін, етилендіамін;

– Ціаниди і нитрили: ацетонітрил, акрилонітрил;

– Ароматичні вуглеводні: бензол, дифеніл, нафтален, стирол, толуол, ксилол;

 

– Фенол і його похідні: фенол, крезол;

– Ароматичні галогеновані вуглеводні: бензилхлорид, хлоровані дифенили, хлорований бензол, хлорований нафталін, поліхлорировані біфеніли, полібромованні біфеніли;

– Ароматичні аміни: 2-ацетамінофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4- диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбіс(2-хлоранілін);

– Нітросполуки: динітробензол, динітротолуол, динітрофенол, нітробензол, нітропарафіни, нітрофеноли, пікринова кислота, нітрометан, тринітротолуол, 2-нітропропан;

– Інші нітросполуки: диметилнітрозамин, диметилформамід, етилендіамін, гідразин і його похідні, піридин, диметилацетамід;

– Різні органічні сполуки: -пропіолактон, сірковуглець, диметилсульфат, меркаптани, тетраметилтиурам дисульфід;

– Галогени: бром;

– Метали: миш’як, берилій, вісмут, бір, кадмій, хром, мідь, германій, залізо, нікель, фосфін, фосфор, пірогалол, селен, талій, олово;

– Пестициди: дипіридили (паракват, дикват), ДДТ.

 

2. Природні з’єднання:

 

– Рослинного походження: альбітоцин, циказин, терогеніни, сафрол, танінова кислота;

– Мікотоксини: афлатоксини, охратоксини, рубратоксини, стеригматоцистини, аманітин, фалоїдин і ін.;

– Бактерійні токсини: екзотоксини групи клостридіум, гемолітичного стрептокока, етіоніни.

 

3. Медикаментозні засоби:

 

– Антибіотики: хлорамфенікол, рифампіцин, тетрациклін, нітрофурани, сульфоніламідні препарати і ін.;

 

– Фунгіциди: гризеофульвін, амфотерицин, 5-флюороцитозин і ін.;

– Протозооциди: еметин, метронідазол і др.;

– Протитуберкульозні засоби: циклосерин, ізоніазид, рифампіцин, р- аминосаліцилова кислота;

– Противірусні засоби: циторабін, відарабін;

– Ендокринні препарати: антитиреоїдні засоби, стероїдні препарати;

– Анестетики: галотан, метоксифлюран, ефіри, хлороформ, циклопропан;

– Психотропні препарати: фенотиазини, тіоксантени, бутирофенони, бензодіазепіни, інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти;

– Антиконвульсанти: фенітоїн, фенобарбітал, метадіон;

– Анальгетики і нестероїдні протизапальні засоби: ацетамінофен, саліцилати, індометацин, фенілбутазон, ібупрофен;

– Серцево-судинні засоби: антикоагулянти, хінідин, прокаїнамід, веропаміл, ніфедипін, метилдофа, каптоприл, діуретики, антиангінальні засоби і ін.;

– Протипухлинні препарати.

– Різні: колхіцин, алопуринол, циметидин, дисульфірам, вітамін А, пеніцилламін і ін.

Висока чутливість печінки до хімічних сполук визначається декількома обставинами.

По-перше, речовини, проникаючи в організм через шлунково-кишковий тракт, перш за все, поступають саме в печінку; таким чином, це перший орган, що стоїть на шляху ксенобіотика, резорбувавшись у внутрішні середовища організму.

По-друге, печінка – основний орган, відповідальний за метаболізм чужорідних речовин. Оскільки це нерідко зв’язано з утворенням високо реакційно-здатних проміжних продуктів і ініціацією вільно-радикальних процесів в ході метаболізму.

В даний час завдяки проведенню гігієнічних заходів і істотному оздоровленню умов праці на виробництвах, випадки гострих токсичних уражень печінки рідкісні. Проте не рідкість випадки підгострої і хронічної гепатотоксичної дії. Зміни з боку органу, у осіб, що піддалися дії токсиканта, можуть бути важко діагностовані. Рутинні методи дослідження деколи виявляються недостатньо чутливими, щоб виявити несприятливий ефект від тривалого прийому лікарського засобу або дії виробничого токсиканта. У таких випадках патологію можна виявити тільки за допомогою спеціальних методів діагностики. От чому нерідко гепатотоксична дія може розвиватися поступово протягом декількох місяців, і навіть років, при цьому залишаючись нерозпізнаним.

 

1. Анатомо-фізіологічні особливості печінки

Завдяки будові і функціям, печінка надзвичайно чутлива до дії токсикантів.

Функціональною одиницею печінки є ацинус. Область навколо портальної тріади (печінкова артерія, комірна вена, жовчний хід) називається перипортальною зоною (1 зона). Області, що оточують термінальну (центральну) вену, позначаються як центролобулярна або периферична зона (III зона). Між I і III зонами мається в своєму розпорядженні проміжна (II) зона. Такий зонний опис ацинуса базується на мікрофізіологічних особливостях органу.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I зона – основна функціональна область печінки. У крові, що притікає до даного відділу ацинуса, найвища концентрація кисню, живильних речовин, гормонів і ксенобіотиків, які метаболізуються у печінці. Тут визначається висока напруженість процесів синтезу білка і глікогену. У клітинах I зони міститься найбільша кількість мітохондрій, а отже і ензимів циклу Кребса. Центролобулярна (III) зона характеризується низькою активністю білок- і глікогенсинтезуючих процесів. Проте в гепатоцитах цієї зони найвищий в організмі вміст ферментів, метаболізуючих ксенобіотики. У високій концентрації в гепатоцитах III зони визначаються такі ензиматичні асоціації, як НАДФН- цитохромредуктазний комплекс. Згадані ферменти і ферментні комплекси локалізуються на мембранах гладкого ендоплазматичного ретикулуму печінкових клітин. Індуктори метаболізму ксенобіотиків одночасно збільшують масу гладкого ендоплазматического ретикулуму і гепатоцитів III зони. У клітинах цього відділу печінки, в основному, синтезуються жири і депонується глікоген.

2. Патологічні стани, що формуються при дії гепатотоксикантів

Патологічні стани печінки хімічної етіології можна віднести до одного з двох класів: цитотоксичні і холестатичні. Незалежно від діючого чинника формується обмежена кількість патологічних реакцій, серед яких найважливіші: стеатоз, некроз, холестаз, фіброз (цироз), канцерогенез. Цитотоксичні пошкодження печінки виявляються некрозом, стеатозом, канцерогенезом. Холестатичні – порушенням секреції жовчі, розвитком жовтяниці. Як правило, токсичні гепатопатії носять змішаний характер.

 

2.1. Стеатоз

Стеатоз, або жирове переродження печінки, – це стан, що характеризується надмірним накопиченням жиру в гепатоцитах. Одночасно наголошується зниження вмісту в плазмі крові ліпідів і ліпопротеїдів. Стеатоз часто є найшвидшим проявом токсичного пошкодження органу. Механізм ініціації стеатоза при інтоксикаціях різними гепатотоксикантами різний. Накопичення жиру може бути наслідком або порушення процесів катаболізму ліпідів, або надмірного надходження вільних жирних кислот в печінку, або пошкодження механізмів виділення тріглицеридів в плазму крові. Трігліцериди секретуються в кров в пов’язаній з білками формі – ліпопротеїнів (ліпопротеїни низької щільності – ЛНП). Можна виділити декілька основних механізмів ушкоджувальної дії токсикантів на обмін ліпідів в гепатоцитах:

 

– порушення синтезу білка в клітинах печінки;

 

– порушення процесів кон’югації триглицеридів з білками і утворення ліпопротеїнів (ЛНП);

– пошкодження механізмів транспорту ліпопротеїнів через клітинні мембрани;

– пригнічення синтезу фосфоліпідів;

– порушення процесів окисления жирних кислот в мітохондріях;

– порушення процесів біоенергетики в клітинах, необхідних для здійснення синтезу білка і фосфоліпідів.

Нерідко в основі дії токсикантів на процес лежить декілька механізмів. Значення факту накопичення жиру в гепатоцитах для розвитку подальшої патології печінки поки не ясно.

 

 

 

 

2.2 Некроз

 

Некроз – це дегенеративний процес, що приводить до клітинної загибелі. Некротичні зміни, що розвиваються під дією токсикантів, можуть зачіпати лише окремі ділянки печінки (фокальний некроз) або всю масу органу (тотальний некроз). Загибель клітин супроводжується пошкодженням плазматичних мембран; їй передує ряд морфологічних змін гепатоцитів: набряк цитоплазми, дилятація цитоплазматичного ретикулуму, набухання мітохондрій з розривом крист, деградація полісом, руйнування органел і ядра клітини, стеатоз.

Біохімічні зміни, попередні загибелі клітини включають: ініціацію вільно-радикальних процесів, скріплення токсикантів або їх метаболітів з білками, нуклеїновими кислотами і ненасиченими жирними кислотами мембран клітин, порушення пластичних і біоенергетичних процесів, різке підвищення вмісту в клітині вільного кальцію.

Вважають, що фатальним, незворотним етапом розвитку гепатоцелюлярного некрозу є порушення гомеостазу внутрішньоклітинного Са+2. Підвищення концентрації кальцію в цитоплазмі клітини повторно приводить до пошкодження клітинних мембран і органел (мітохондрій, ендоплазматичного ретикулуму, лізосом), денатурації структурних протеїнів, інактивації ензимів. Механізм, що приводить до порушення клітинного метаболізму Са+2 до кінця неясний Загибель клітин може бути наслідком реалізації регульованих біологічних механізмів (контрольована клітинна смерть – апоптоз) – фізіологічної “противаги” процесу безперервного клітинного ділення. Хоча апоптоз – нормальний процес, він може бути істотно посилений при дії ряду екзогенних чинників, таких як, оксидативний стрес, аноксія, іонізуюче випромінювання, токсиканти.

Є морфологічні критерії (світлова і електронна мікроскопія), що дозволяють відрізнити некроз від апоптоза. Проте у дії токсикантів, як правило, практично не можливо чітко визначити який з процесів, некроз або активований апоптоз лежить в основі загибелі клітини. Здебільшого, при інтоксикаціях, простежуються ознаки обох процесів.

Пригнічення апоптоза може приводити до накопичення в органі клітин, що постійно розмножуються. Наприклад, клональна експансія малігнізація клітин і подальше зростання пухлини, можуть бути наслідком пригнічення апоптоза.

Найбільш вивченими токсикантами, які приводять до розвитку стеатозу і некрозу гепатоцитів, є чорирьоххлористий вуглець, хлороформ, бромбензол, фосфор, афлатоксини, диметилнітрозамін, пуроміцин, алкалоїди пірролізидинового ряду, берилій.

 

2.3. Холестаз

 

Холестаз виявляється порушенням процесу жовчовиділення, посиленням проникності стінки жовчовивідних каналів, дисфункцією мікроворсинок епітелію жовчних ходів, що забезпечують струм жовчі. Запалення або закупорка жовчних ходів також приводять до затримки жовчі в печінці, що у свою чергу супроводжується розвитком жовтяниці.

 

 

 

Серед речовин, які викликають холестаз – відомі лікарські препарати: тиоридазин, амітриптилін, діазепам, эстрадіол, сулфаніламиди, а також промислові токсиканти: 4,4-діамінодифенілметан, анілін та ін.

 

2.4. Фіброз (цироз)

 

Фіброз – кінцевий результат хронічно протікаючих патологічних процесів, що розвиваються в печінці при дії токсикантів. У пошкодженому органі з’являються колагенові тяжі, що руйнують нормальну структуру органу, порушують внутрішньопечінковий кровотік, жовчовиділення. Клінічно це виявляється синдромом портальної гіпертензії. Механізм явища не ясний. Найчастіше цироз розвивається при алкоголізмі і хронічній інтоксикації галогенірованними вуглеводнями (CCl4, трихлоретилен, 1,1,1-трихлорэтан і ін.).

 

 

2.5. Канцерогенез

 

Канцерогенез спостерігається при дії цілого ряду природних і промислових токсикантів. Для більшості речовин механізм канцерогенної дії не встановлений.  Багато гепатотоксикантів виступають в ролі ініціаторів пухлинного зростання, викликаючи структурні пошкодження молекул ДНК.

А. Гепатоканцерогени людини

Вінілхлорід

Діоксид торія

Миш’як

Альдрин

Чотирьохлористий вуглець

Хлороформ

ДДТ

 

Діельдрін

Гептахлор

Полігалогенірованні біфеніли

Трихлоретилен

Б. Гепатоканцерогени тварин

1. Азокрасителт і їх попередники:

-аміноазобензол

-4-диметиламіноазобензол

-о-аміноазотолуол

 миші

2.           ацетаминофлюорен

щурі, миші, хом’яки, кролики, собаки, кішки

3. Нітроароматичні зєднання:

-ароматичні гідраксиламини

-4-нітрохінолон-1-оксид

щурі

4. Нітрозаміни

щурі

5. Діалкіл- і арилалкілгідразини

щурі

6. Етилкарбамати

миші

7. Тіозєднання:

-тіосечовина

-тіоацетамід

гризуни

8. Алкілгалогени:

-чотьрьоххлористий вуглець

-хлороформ

-йодоформ

-бензилхлорид

миші, щурі, хом’яки

9. Ароматичні з’єднання:

-1,1,1-трихлоро-2,2-бис

(р-хлорфеніл)этан

-1,1-дихлор-2,2-бис

(р-хлорфеніл)этан

миші

10. Токсини:

-афлатоксини

-сафрол

щурі

3. Морфологічні форми токсичного пошкодження печінки

Пошкодження можуть бути гострими і хронічними. Як указувалося раніше, вони виявляються цитотоксичними і холестатичними ефектами. Цитотоксичні пошкодження, як правило, проявляються стеатозом і некрозом печінкових клітин. Холестатичні пошкодження супроводжуються гепатоканалікулярною або каналікулярною жовтяницею. Хронічні форми ураження печінки виявляються хронічним активним гепатитом, стеатозом, фосфоліпідозом, цирозом, вено-акклюзивним станом, неоплазмою.

 

 

ацетамінофен, чотирьоххлористий вуглець

Неспецифічний гепатит

аспірин, оксацилін

Пошкодження, подібні до вірусного гепатиту

изоніозид, метилдофа

Хронічний активний гепатит

метилдофа, пропілтиоурацил, сульфоніламіди,папаверин

клометацин

Холестаз:

-гепатоканаликулярний

-каналикулярний

еритроміцин, органічні сполуки миш’яку, етанол

естроген, анаболические гормони

Жирове переродження

етанол, кортикостероїди, чотирьоххлористий вуглець тетрациклін

Судинні пошкодження:

-тромбоз печінкових вен

-нецирротично  портальна гіпертензія

контрацептивні засоби, що приймаються per os

вінілхлорид

Цироз

етанол, метатрексат

Новоутворення:

-аденома

-фокальна нодулярна гіперплазія

-карцинома

 -ангіосаркома

контрацептивні засоби, андрогени

контрацептивні засоби

контрацептивні засоби, вінілхлорид, анаболічні стероїди

вінілхлорид, мишяк, сульфат міді

 4. Коротка характеристика гепатотоксикантів

Zimmerman в 1978 г запропонував відносити речовини, що викликають ураження печінки до однієї з двох груп:

(1) облігатні гепатотоксиканти і (2) ушкоджувальні орган лише у чутливих індивідів (ідіосинкратичні).

Облігатні гепатотоксиканти викликають дозо-залежний ефект, як правило, відтворний в дослідах на експериментальних тваринах. Ідіосинкратичні гепатопатії розвиваються у осіб з особливою чутливістю до певних речовин. Цей вид патології не відтворюється в експерименті і не носить дозо-залежний характер.

У основі прямої цитотоксичної дії речовин обох груп на печінку лежать наступні механізми:

– пошкодження механізмів транспорту речовин через мембрани гепатоцитів і клітинних органел;

– пошкодження механізмів біоенергетики в клітинах печінки;

– дизагрегація рибосом і ендоплазматичного ретикулума;

– порушення нуклеїнового обміну в ядрах клітин;

– блок або затримка виділення з гепатоцитів природних метаболітів.

Механізми опосередкованої дії токсикантів на печінку надзвичайно рідкісні. Як приклад можна привести ефекти деяких металів, які спочатку ушкоджують нирки, що приводить до накопичення в крові таких речовин як сечовина, аміак і т.д. Ці речовини, діючи на печінку, викликають її пошкодження.

Найменше вивченим механізмом гепатотоксичності є стимуляція аутоіммунних процесів, що розвиваються внаслідок взаємодії токсиканта з нативними макромолекулами клітин печінки (головним чином білками). Одним з прикладів подібного механізму вважають пошкодження печінки етанолом при хронічному алкоголізмі.

 

4.1. Облігатні гепатотоксиканти

 

Пошкодження печінки може бути наслідком дії на орган токсикантів або продуктів їх метаболізму.

 

Деякі токсиканти в процесі метаболізму ініціюють в гепатоцитах генерацію вільних радикалів, активних форм кисню. Ці продукти викликають перекисне окислення ліпідів, физико-хімічну деструкцію білків, нуклеїнових кислот, порушують внутріклітинний гомеостаз кальцію. У результаті – функціональні порушення, стеатозом, що виявляються, некроз клітин печінки. До речовин, що реалізовують таким чином токсичну дію, відносяться, зокрема, чотирьоххлористий вуглець, інші галогенірованні вуглеводні, паракват.

 

В умовах експерименту показано, що сірковуглець викликає жирове переродження гепатоцитів, крововиливи в тканини органу у лабораторних тварин. Наголошується також збільшення печінки, пригнічення активності ензимів, що беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків. Найбільш вивченими гепатотоксикантами на сьогоднішній день є чотирьоххлористий вуглець і хлороформ. Наслідком пораження цими речовинами є стеатоз і некроз клітин печінки III зони ацинуса (центролобулярний некроз). Аналогічною дією на орган володіють деякі інші хлоровані вуглеводні: трихлорэтилен, 1,1,1-трихлоретан і ін. При вивченні біоптатів печінки отруєних виявляються эозинофільна інфільтрація перипортальних відділів печінки, холестаз. При електронній мікроскопії уражених гепатоцитів виявляються проліферація пероксисом, гладкого ендоплазматичного ретикулума. При повторних діях вказаних речовин у високих дозах можливий розвиток цирозу. Контакт з малими кількостями токсикантів не викликає пошкоджень печінки.

Більшість гепатотоксикантів викликають пошкодження печінки шляхом прямої взаємодії із структурами клітин. У основі дії лежить утворення хімічних зв’язків між токсикантом або продуктами його метаболізму з макромолекулами, що супроводжується порушенням їх фізіологічних властивостей. Характер зв’язків, що утворюються, може бути різним. Такі речовини, як ацетамінофен, бромбензол і ін., утворюють ковалентні зв’язки з субстратом, фаллоідин, аманітин зв’язуються нековалентно. Пошкодження печінки, що викликається цими речовинами, виявляється цитотоксичним (стеатоз, некрозом) і холестатичним (жовтяниця) ефектами.

 

Етанол можна розглядати як прямий гепатотоксикант. Хронічна інтоксикація спиртом супроводжується жировим переродженням печінки, порушенням метаболічних процесів в органі. Речовина може викликати і некроз гепатоцитів або завдяки дії ацетальдегіду, що утворюється в ході його метаболізму, або – енергетичному дефіциту внаслідок різкого посилення споживання клітинами печінки кисню. Етанол, будучи індуктором мікросомальних ферментів, при тривалому прийомі потенціює гепатотоксичну дію токсикантів, що піддаються в печінці біоактивації, підсилюючи процес їх метаболізму, наприклад, хлорованих вуглеводнів, ацетамінофена та ін.

Холестатичні гепатотоксиканти, ушкоджуючи жовчні ходи, вибірково порушуючи механізми екскреції жовчі, пригнічують захоплення гепатоцитами з плазми крові речовини, що підлягають виведенню.

4,4-диамінодифенілметан  випадково потрапивши в організм, став причиною, свого часу, в Англії цілої епідемії холестатичних жовтяниць. Аналогічні пораження наголошувалися в Іспанії. Вони були викликані аніліном. Пораження жовчних ходів викликає холестаз. У експерименті на лабораторних тваринах показана здатність деяких мікотоксинів, наприклад спіродесміна, викликати пошкодження жовчних ходів. Чутливість до цих речовин у різних людей варіює в широких межах, проте ефект носить дозо-залежний характер.

Механізм дії холестатиків практично невідомий.

 

4.2. Ідіосинкратичні  гепатотоксиканти

У невеликої частини людей речовини, що не проявляють властивості гепатотоксикантів в експерименті, проте викликають ураження печінки. У основі явища лежать генетично детерміновані особливості метаболізму ксенобіотиків і інші причини підвищеної чутливості організму до речовини, наприклад, алергізація.

Алергічні гепатопатії розвиваються через декілька (1 – 5) тижнів після дії і при повторному контакті з речовиною. Як правило, їм супроводять інші ознаки алергічного процесу, як функціональні (лихоманка, сип, еозинофілія), так і морфологічні (запальний еозинофильний інфільтрат в печінці). Діагностичною ознакою алергічної гепатопатії є розвиток процесу у відповідь на введення мінімальних доз речовини або його метаболітів. Якщо процес не розвивається, роблять висновок, що в основі ідіосинкразії лежить аберація метаболічних перетворень ксенобіотика. Так, показано, що в основі гіперчутливості окремих осіб до фенитоіну лежить дефект ферментативної системи, що перетворює його активний метаболіт (ареноксид) на неактивну дигідродіольну форму. Змінений метаболізм ксенобіотика може приводити до утворення проміжних продуктів, що володіють прямою гепатотоксичністю або властивостями гаптена (вторинна алергізація).

Необхідно відзначити, що далеко не завжди, алергічна гепатопатія розвивається на тлі виразних системних проявів, Так, системні реакції не характерні для пораження такими речовинами, як аміназин, еритроміцин, галотан, ізоніазид, вальпроєва кислота. І навпроти, далеко не всяка системна гіперергічна реакція супроводжується ураженням печінки (пеніцилін, прокаінамід).

Ідіосинкратичні ураження печінки можуть зустрічатися у осіб, що працюють на хімічних і фармацевтичних виробництвах.

 

5. Умови дії гепатотоксикантів.

 

Речовини, що володіють властивостями гепатотоксикантів, можуть діяти на людину, як в побуті, так і у виробничих умовах. У побуті найбільш частими причинами інтоксикації є засоби побутової хімії (хлоровані вуглеводні, солі, мідь, жовтий фосфор), рослинні отрути (мікотоксини), звичайні лікарські засоби, передозування яких, або підвищена чутливість, можуть привести до ураження органу (ацетамінофен, саліцилати і т.д.). Отруєння отруйними грибами все ще часта причина гострих токсичних уражень печінки. Афлатоксини, заражаючи харчові продукти, можуть викликати як гострі гепатопатії, так і провокувати розвиток неоплазми. Особливо високою гепатотоксичністю володіють отрути, що містяться в блідій поганці (аманітин і фаллоідин). Харчове отруєння цим грибом, як правило, закінчується летальним результатом внаслідок гострої печінкової недостатності. Серед алкалоїдів, що містяться в харчових продуктах, найбільшою гепатотоксичністю володіють речовини з групи піролізи дина. Цілий ряд широко використовуваних інсектицидів з групи хлорованих ароматичних вуглеводнів у високих дозах викликають ураження печінки. Патологія може розвинутися внаслідок прийому їжі,

яка контактувала з інсектицидами, випадковій або навмисній побутовій інтоксикації. Описані випадки ураження печінки ДДТ (потерпілий прийняв 6г речовин), паракватом (прийнято біля 20г речовини). Інтоксикації закінчилися летальним результатом. На розтині виявлені центролобулярний некроз печінки, деструкція внутрішньопечінкових жовчних ходів, холестаз. Деякі речовини згаданої групи (ДДТ) після дії тривало зберігаються в організмі, викликаючи уповільнену патологію.

 

 

 

Найбільш частими причинами гострих гепатопатій у виробничих умовах є інтоксикації дисульфідом вуглецю (CS2), хлороформом, трихлоретаном, дихлоретаном, толуолом, іншими органічними розчинниками. В цілому слід зазначити, що завдяки діяльності контролюючих служб, кількість гострих виробничих гепатопатій неухильно зменшується.

В ході обстеження друкарських робіт, що мали тривалий контакт з толуолом, у великої групи осіб виявлена патологія печінки, що виявлялася явищами помірного стеатоза і підвищенням активності аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) в плазмі крові. Тривала дія сумішей розчинників може стати причиною ураження печінки у виробничих умовах. У обстежених робочих, що контактують з фарбниками, лаками і іншими виробами, до складу яких входять органічні розчинники (суміш ароматичних і аліфатичних вуглеводнів – уайт спірт, ксилол, петролейний ефір, толуол, метилетилкетон), виявлялося помірне підвищення активності АЛТ і АСТ в плазмі крові. При вибірковій біопсії виявлені явища помірного стеатоза, вогнища некротичних змін, розширення портальних ходів, фіброз.

 

6. Чинники, що впливають на гепатотоксичність

 

Різні чинники впливають на гепатотоксичність, головним чином, модифікуючи здатність печінки метаболізувати ксенобіотики. Результат цієї модифікації визначається двома обставинами. По-перше, чи утворюються в ході біоперетворення ксенобіотика токсичні продукти. По друге, пригнічуються зокрема індуктори мікросомальних ферментів, активуючи цитохром-Р450-залежні оксидази (і інші оксидази змішаної функції). Вони можуть сприяти посиленому утворенню токсичних продуктів біоактивації гепатотоксичних ксенобіотиків. Найбільш відомий індуктор, серед постійно використовуваних людиною, – етанол. Такими ж властивостями володіють виробничі і экотоксиканти: 1,1,1-трихлоретан, синтетичні стероїиди, полігалогенірованные ароматичні вуглеводні (включаючи ДДТ), полігалогенованні біфеніли, ТХДД, алдрин, гексахлорбензол, ліндан, хлордан і т.д.

Хронічний прийом алкоголю підвищує токсичність чотирьоххлористого вуглецю, трихлоретилену, метиленхлориду, вінілхлориду, ксилолу, стиролу, сірковуглецю, магнію, ртуті, ряду інших речовин як у людини, так і у експериментальних тварин. Проте одночасне призначення етанолу у високих дозах і трихлоретилену або метиленхлориду супроводжується зниженням їх токсичності. Це обумовлено тим, що ферментні системи, метаболізуючи метанол, вимикаються з процесу біотрансформації токсикантів, в ході якої відбувається розподіл їх токсичних метаболітів. Одночасне призначення етанолу з ксилолом, стиролом, толуолом підвищує вміст останніх в крові. Деякі речовини, аналогічно дисульфіраму, пригнічують швидкість метаболізму етанолу (інгібітори альдегіддегідрогенази). В результаті в організмі накопичується ацетальдегід, що викликає сильний головний біль, тахікардію, почервоніння шкірних покривів, іноді колапс. Алкогольдегідрогеназа пригнічується амідами жирних кислот, дитіокарбаматами, карбаматами, ціанамідом, нітрогліколями, оксимами, сірковуглецем, диметилфорамідом. Технічні рідини втручаються в метаболізм, істотно змінюючи токсикокінетичні і токсикодинамічні характеристики один одного. Оскільки результати взаємодії значною мірою визначаються умовами (співвідношенням доз, тимчасовим чинником), наслідки інтоксикації сумішами речовин у кожному конкретному випадку будуть різними.

 

Разом з хімічними, гепатотоксичність модифікується і іншими чинниками. До таких належать:

 

1. Стан живлення: кальцій, мідь, залізо, цинк, магній, – необхідні для реалізації функцій ОСФ. Їх дефіцит істотно пригнічує активність мікросомальных ферментів. Аналогічним чином діє дефіцит вітамінів (аскорбінової кислоти, токоферолу, вітамінів комплексу В), голодування. Дієта з низьким вмістом білка підвищує токсичність багатьох ксенобіотиків.

 

2. Вік: у тканинах новонароджених метаболізм ксенобіотиків проходить з меншою інтенсивністю, чим в тканинах дорослих. Підвищення токсичності багатьох речовин в літньому віці не пов’язане з інтенсивністю метаболізму. Вирішальну роль тут грають такі явища, як зниження швидкості кровотоку, порушення механізмів екскреції ксенобіотиків і т.д.

 

3. Генетичні чинники: ОСФ і інші ензими, що беруть участь в метаболізмі чужорідних речовин існують в декількох ізоформах, їх співвідношення детерміноване генетично. Звідси значні відмінності в чутливості індивідів до ксенобіотиків.

4. Фізична активність, різні звички (куріння) роблять вплив на активність ОСФ.

5. Біологічний вигляд: закономірності, виявлені на одному виді експериментальних тварин, далеко не завжди справедливі для людини.

7. Коротка токсикологічна характеристика окремих гепатотоксикантів

8. Токсини блідої поганки

Представники групи Amanita phalloides (бліда поганка) є причиною більше 50% випадків отруєння грибами. 95% отруєнь закінчується летальним результатом. Більше 40 років тому Wielands, а пізніше Faulstich (1978) встановили структуру токсинів, відповідальних за розвиток важкого пораження. Ними виявилися, принаймні, сім гептапептидів (фаллотоксини) і вісім циклічних октапептидів (аматоксини). Останні належать до найбільш токсичних з відомих природних отрут

Будова –аманітина.

Аматоксини є інгібіторами ядерної РНК-полімерази.  Пригнічуючи активність ферменту, токсини порушують синтез білка в клітинах на етапі транскрипції. Це у свою чергу стає причиною численних біохімічних порушень в уражених клітинах, припинення процесу клітинного ділення і некрозу клітин. Особливо страждають клітини, що активно діляться, піддаються масивній дії токсинів. До таких, перш за все, відносяться клітини епітелію шлунково-кишкового тракту, печінки і у меншій мірі нирок. Патологічні зміни, що розвиваються при інтоксикації, включають некроз слизової кишечника, центролобулярний некроз печінки за типом “гострої жовтої атрофії”,

 

 

Некроз печінки

 

некроз епітелію проксимальных відділів канальців нирок. Ознаки отруєння, як правило, розвиваються через 6 – 24 години після споживання грибів. У прихованому періоді відбувається проникнення токсину в клітини, взаємодію його з ензимом і білок синтезу інформаційної РНК.

Першими симптомами є нудота, блювота і профузний холеро-подібний пронос, що продовжується до 4 діб. Якщо лікар забезпечує підтримку водно- електролітного балансу (введення до 9 літрів рідини в добу) можливе тимчасове поліпшення стану. Потім з’являється жовтяниця,

 

 

Симптом жовтяниці

 

ознаки гострої печінкової (а іноді і нирковою) недостатності, розвивається кома і смерть на 4 – 7 доби. У разі несмертельних поражень одужання розтягується на три і більше тижні. Лікування потерпілих симптоматичне. Останнім часом показаний позитивний вплив на перебіг інтоксикації -ліпоєвої кислоти (тіооктанова кислота).

 

 Дихлоретан

Дихлоретан (хлористий етилен, ClCH2-CH2Cl) застосовується як розчинник лаків, фарби і т.д. Це безбарвна, така, що практично не розчиняється у воді, достатньо летюча рідина (температура кипіння 83,70) з своєрідним запахом. Пари дихлоретана (ДХЕ) приблизно в 3,5 разу важчі за повітря.

Отруєння може наступити під час вдихання ДХЕ через дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт і шкірні покриви. Картина важкої інтоксикації розвивається при прийомі per os 20 мл і більше, або при 30-хвилинній інгаляції пари дихлоретана в концентрації 200 г/м3. Граничний допустимий вміст ДХЕ в повітрі – 1 -2 г/м3.

Потрапивши у внутрішні середовища організму, ДХЕ достатньо швидко зникає з крові, накопичуючись в печінці і тканинах, багатих ліпідами. Проте речовина тут не депонується і протягом декількох днів повністю зникає з організму. У печінці, нирках, легенях і деяких інших органах дихлоретан піддається метаболічним перетворенням при участі, в основному, цитохром-Р-450-залежних оксидаз, і глутатіон-S-трансфераз. Проміжні продукти метаболізму речовини володіють високою реакційною здатністю. З їх дією на молекули-мішені і активацією вільно-радикальних процесів зв’язують механізм дії ДХЕ на паренхіматозні органи.  Основними кінцевими метаболітами токсиканта є тіодіоцтова кислота, тіонілдиоцтова  кислота, з’єднання хлороцтової кислоти з цистеїном.

Тривалість прихованого періоду при інгаляційних пораженнях складає 1 – 12 годин. При прийомі речовини всередину отруєння розвивається бурхливо. Швидко з’являються болі в животі і неприборкана блювота з домішкою крові, ознаки наркотичної  дії речовини (аж до коми).

 

Гепатоспленомегалічний синдром

Через 2 – 3 дні з’являються симптоми, вказуючі на пошкодження печінки і нирок: жовтяниця, в крові підвищений вміст білірубіну, збільшення активності амінотрансфераз, в сечі – білок, еритроцити, циліндри.

При дослідженні в уражених гепатоцитах визначається пошкодження клітинних органелл: шорсткого ендоплазматичного ретикулума (порушення синтезу білка), гладкого ендоплазматичного ретикулума (порушення детоксицируючої функції печінки), мітохондрій (порушення клітинного дихання), лізосом (активація процесів аутолізу).

Специфічних протиотрут ДХЕ немає. Крім загальнотерапевтичних заходів, вживаних при гострих інтоксикаціях взагалі, і токсичних гепатопатіях зокрема, рекомендують використовувати антиоксиданти (ретинилпальмітат – 400 000 ОД щодня протягом 4 діб; левамізол – 10 – 50 міліграм/кг; токоферол) і речовини, що зв’язують проміжні продукти метаболізму ДХЕ (унітіол – 5 мл 5% розчину 2 – 4 рази на добу, внутрішньом’язовий; ацетилцистеін – 5% розчин, до 400 мл в добу).

 

8. Вивчення гепатотоксичності ксенобіотиків.

Гепатотоксичність речовини встановлюється в ході класичних гострих, підгострих і хронічних токсикологічних експериментів. Вживані при цьому тести ні чим не відрізняються від таких, використовуваних при діагностиці захворювань печінки у людини, але повинні враховувати особливості токсичної дії з’єднання, що вивчається.

При цьому необхідно мати на увазі, що патогенез гострого і хронічного уражень печінки одним і тим же токсикантом може бути різним. Тому вибір тестів не повинен здійснюватися виходячи виключно з уявлень про механізм гострої токсичної дії ксенобіотика.

Вдосконалення методів виявлення гепатотоксичності також здійснюється в експерименті. Найчастіше, як модельна речовина, для визначення придатності нового тесту, використовують вінілхлорид. Це речовина, маючи пологу криву гепатотоксичності, діючи в мінімальних дозах викликає ізольоване ураження печінки.

 

8.1. Визначення активності ензимів в плазмі крові.

 

Підвищення активності в плазмі крові таких ензимів, як аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), трансферази гамма-глутамінової кислоти (ТГГК), лактатдегідрогенази (ЛДГ) свідчить про порушення цілісності гепатоцитів і є надійним індикатором гострих уражень печінки. Активність АЛТ і АСТ більшою мірою відображають стан проникності мембран гепатоцитів, чим функціональний стан органу. Підвищення рівня ензимів в крові, як правило, свідчить про некроз печінкової тканини. Крім того, рівень активності цих ферментів визначається цілим рядом додаткових умов, зокрема, характером живлення, наявністю інфекційного процесу. Активність обох ферментів може підвищуватися при патології серця, м’язової тканини, легенів. Надійнішим свідком печінкової патології є зміна відношення АЛТ/АСТ. Збільшення коефіцієнта вище 1,6 виявляється, зокрема при центролобулярному жировому переродженні печінки, спостережуваному при інтоксикаціях багатьма речовинами (толуолом, дихлорэтаном, алкоголем і т.д.)

ТГГК – специфічний для печінки ензим і чутливий індикатор її стану. Підвищення активності ТГГК також визначається при отруєнні самими різними токсикантами. Проте на практиці виявляється високий відсоток негативних реакцій.

Рівень ЛДГ, хоч і відображає стан печінки, проте не є специфічною ознакою її пораження, оскільки підйом активності наголошується при захворюваннях серця, м’язів, легень і ін.

При підгострих і хронічних інтоксикаціях активність ензимів може підвищуватися лише транзиторний. Крім того, зменшення об’єму печінкової паренхіми, що поступово розвивається, може не супроводжуватися зміною активності ферментів. Так, в термінальному періоді захворювання печінки масова загибель гепатоцитів, що супроводжується погіршенням стану експериментальної тварини, може протікати на тлі зниження активності ензимів в плазмі крові. Вказані обставини примушують з обережністю відноситися до трактування отримуваних результатів.

До найбільш поширених тестів, що дозволяють виявити холестатичну дію речовин, можна віднести визначення активності лужної фосфатази і білірубіну в плазмі крові (прямого і непрямого). Проте обидва тести не є специфічними індикаторами токсичного ураження органу. Так, активність лужної фосфатази підвищується і при патології кісткової системи. Підвищення білірубіну частіше супроводить гострому інфекційному ураженню печінки. Специфічним індикатором пошкодження жовчних шляхів є активність 5-нуклеотидази. Проте і цей тест не специфічний для хімічної патології.

 

8.2. Функціональні проби

Надійними є методи прямого вимірювання активності ензимів, що беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків, в гомогенаті органу лабораторних тварин, в різні терміни після введення досліджуваної речовини.

За допомогою неінвазивних методів дослідження інформація про стан метаболічної активності печінки може бути отримана при постановці кліренс-тестів. Ці тести дозволяють виявити гострі і підгострі ураження печінки. Оцінці підлягає кліренс індоціанін-зеленого, антипірину, кофеїну, фенацетину, іонних фарбників, жовчних пігментів. У разі пораження вінілхлоридом визначення кліренса індоціанін-зеленого і жовчних кислот дозволяють виявити дисфункцію печінки на  початкових стадіях процесу. У експерименті показана дозова залежність між кількістю введеного винілхлориду і пониженням швидкості виведення з організму індоціанін- зеленого. Вельми корисним для встановлення прогнозу результату інтоксикації в термінальній стадії печінкової недостатності є амінопіриновий дихальний тест. За участю оксидаз змішаної функції (ОСФ) амінопірин деалкілується, а потім радикал, що відщепився, піддається окисленню. Вводячи в організм тварини мічений по вуглецю амінопірин, а потім, вимірюючи протягом 2 годин кількість 14СО2 в повітрі, що видихається, можна в динаміці, повторно кількісно оцінювати стан метаболізуючі функції печінки.

Можливі і інші методи оцінки стану метаболізуючих властивостей печінки. Наприклад, з цією метою визначають швидкість елімінації ендогенних речовин, таких як d-галактоза, 6-гідроксикортизол.

Визначення рівня жовчних кислот в плазмі крові не вимагає при оцінці екскреторних функцій введення екзогенних речовин. Результат вимірювання конюгатів холевої кислоти і холігліцина може розглядатися як індикатор екскреторної функції печінки. Чутливість методу близька методу визначення активності трансамінази гамма-глутамінової кислоти (ТГГК).

Зміст конюгатів холевої кислоти і активність лужної фосфатази є найбільш специфічними тестами функціонального стану печінки. Вони добре корелюють з іншими показниками стану органу. Так, рівень жовчних кислот в плазмі крові чутливо реагує на пораження печінки, викликані спиртами, вінілхлоридом.

При хронічній дії токсикантів, хронічна патологія печінки нерідко супроводжується розростанням сполучної тканини (фіброз). З цієї причини рівень білірубіну і жовчних кислот досить добре відображає глибину субхронічних і хронічних уражень печінки, тоді як активність ензимів в плазмі – гострих поражень.

 

Оцінка синтетичної активності печінки

У печінці здійснюється синтез багато, циркулюючих в крові речовин. Їх зміст є непрямим показником синтетичної активності органу. Найчастіше визначають альбуміни, протромбін, холестерол, транспортні білкові молекули, наприклад, трансферин. Слід зазначити, що печінка має величезний резерв синтетичних функцій і внаслідок цього лише при дуже істотному дефіциті маси паренхіми органу слід чекати зміну показників.

 

 Структурні дослідження

Функціональні дослідження високо специфічні, але, як правило, мало чутливі при виявленні патології печінки на ранніх стадіях її розвитку. Методи вивчення морфології органу позбавлені цих недоліків. Проте слід враховувати, що результати морфологічних досліджень також не завжди легко інтерпретувати, оскільки в органі, у відповідь на дію різних етіологічних чинників, розвивається відносно невелика кількість типових патологічних змін.

 

9. Принципи виявлення токсичних гепатопатій у людини

 

Встановлення факту гострого пошкодження печінки ксенобіотиком, як правило, не є складним завданням. Виявлення прихованих форм патології печінки, пов’язаних з підгострою і хронічною дією гепатотоксикантів деколи виявляється надзвичайно складним.

За допомогою використовуваних проб деколи буває складно відрізнити ураження печінки з асимптомним протіканням від норми. У цілому ряді випадків, мінімальні відхилення, що виявляються, є наслідком пораження, що колись трапилися, порушень в дієті, прийому алкоголю і т.д.

 

Гострі гепатопатії хімічної етіології.

 

При гострому пораженні деякими добре відомими гепатотоксикантами (чотирьоххлористий вуглець, жовтий фосфор, токсини блідої поганки, ацетамінофен) виразно простежуються три періоди перебігу інтоксикації: гострих гастро-інтестинальних і неврологічних проявів; уявного благополуччя; вираженого ураження печінки, що часто супроводжується ураженням нирок. Проте в більшості випадків чітко обкреслені стадії в перебігу процесу не виявляються.

Основою діагностики гепатопатій хімічної етіології є ретельно зібраний анамнез. В ході бесіди з’ясовуються особливості професійної діяльності обстежуваного, якими лікарськими засобами він користується, з якими хімічними речовинами контактує в побуті, чи не зловживає алкоголем. Слід з’ясувати, чи не було раніше захворювань печінки, чи не страждає хворий або його родичі аллергіями, чи немає гіперчутливості до  деяких чинників навколишнього середовища. При рішенні експертних питань слід мати на увазі, що частіше причинами ураження печінки є чинники нехімічної природи (вірусні, бактерійні, грибкові, рикетсійні, паразитарні), а також захворювання жовчних шляхів, новоутворення і ін. В зв’язку з цим збір анамнезу і виявлення хімічного чинника, як причини патології, вимагає особливої уваги, оскільки профіль біохімічних змін, що виявляються, як правило, відображають лише картину морфологічних процесів, що проходять в органі. Гепатоцеллюлярні порушення, тканини, що супроводжуються некрозом, нагадують вірусний гепатит, як в клінічному, так і лабораторно-діагностичному відношенні. Цей тип ураження органу виявляється нездужанням, нудотою, блювотою, жовтяницею. Біохімічними методами виявляються підвищенням активності в плазмі крові амінотрансфераз (АСТ, АЛТ), пониженням в крові рівня плазмових чинників згортання крові. Важливими діагностичними тестами є визначення вмісту білірубіну в плазмі крові і протромбінового часу.

Дифузна паренхіматозна дегенерація органу з мінімальним некрозом гепатоцитів, спостережувана, наприклад, при інтоксикації салліцилатами, супроводжується синдромом, що нагадує безжовтяничні форми гепатиту.

Холестататичні  ураження печінки клінічно маніфестують жовтяницею, шкірним свербінням. У крові визначається помірне підвищення активності амінотрансфераз, лужної фосфатази, холестерину. Гепатоканалікулярна і каналікулярна форми холестатичної жовтяниці розрізняються морфологією патологічного процесу і біохімічними проявами. При гепатоканалікулярній формі (викликається, наприклад, аміназином) рівень лужної фосфатази в плазмі може підвищуватися більш ніж в три рази, істотно збільшується вміст холестерину в крові. Каналікулярна жовтяниця не супроводжується вираженими змінами біохімічних показників крові.

Лихоманка, сип, еозинофіллія зазвичай асоціюються з ураженнями печінки, що розвиваються унаслідок гіперчутливості до токсиканту (ідіосинкразія). Типова реакція гіперчутливості до ксенобіотиків (фенітоін, сульфаніламіди, аміносалліцилова кислота і т.д.) супроводжується проявами, що нагадують сироваткову хворобу: лихоманкою, висипом, лімфоаденопатією, лімфоцитозом з появою в крові “атипових” форм лімфоцитів.

 

 Підгострі і хронічні токсичні гепатопатії

Виявлення порушень функцій печінки, що розвиваються унаслідок тривалої дії токсикантів, особливо в початковому періоді розвитку патологічного процесу, є складним завданням. Особливо важко виявляти, індуковані токсикантами новоутворення печінки. Ці завдання можуть бути успішно вирішені лише в спеціалізованих установах з використанням сучасних методів діагностики.

 

Виявлення гепатотоксичності в популяції осіб, що контактують з небезпечними хімічними агентами.

Програми, призначені для забезпечення контролю осіб, що контактують з гепатотоксикантами, як і всі скринінгові програми повинні будуватися відповідно до певних принципів. Обстеження слід проводити вибірково, причому під особливим контролем повинні знаходитися особи, що відносяться до групи ризику. Вживані методи обстеження повинні бути надійними, інформативними і забезпечувати виявлення пошкоджень органу до його виразної маніфестації. Ризик для здоров’я обстежуваного і вартість методу за його оцінкою повинні бути сумарними. Найважливішим елементом програми є перманентність спостереження. Основна мета обстеження – ідентифікація латентних форм патології органу і запобігання незворотних змін.

                               Проте, як вже указувалося, спроба застосування існуючих методів дослідження стану печінки для масового обстеження людей стикається з серйозними труднощами. Так, в окремих дослідження показано, що у 30% робочих хімічних підприємств за відсутності симптомів захворювання печінки при обстеженні за допомогою біохімічних методів виявляються відхилення від норми. В зв’язку з цим, деякі фахівці не схильні розглядати відхилення як достовірні, якщо отримані значення менш ніж в два рази відрізняються від середньостатистичних. Часом такий підхід приводить до ігнорування початкових форм пораження. Інші причини діагностичних помилок – використання недостатньо специфічних, таких, що дають великий відсоток невірних відповідей, або малочутливих тестів, що не виявляють патологію. Разом з тим, значення планових масових обстежень на виробництвах з року в рік росте. Збільшується і ціна допущеної помилки. Не виявлення патології там, де вона є, означає продовження дії токсиканта, а отже, потенційну інвалідизацію спочатку найбільш чутливих, а потім і інших осіб, що контактують з професійно шкідливим чинником. Навпаки, гіпердіагностика може стати приводом для проведення необгрунтованих, даремних, дорогих заходів щодо санації виробництва, усунення від роботи здорових осіб, призначення складних, а іноді і небезпечних методів поглибленого обстеження.

Світова практика формулює ряд вимог до проведення даних заходів, що дозволяють понизити вірогідність помилок:

1. Перед проведенням аналізу необхідно по можливості строго обкреслити поняття норми для обстежуваної популяції. Розмір обстежуваної групи повинен бути не менше  150 – 200 чоловік.

2. Для оцінки стани органу необхідно використовувати одночасно декілька тестів. Значущими слід рахувати показники, що відхиляються від норми більш ніж в 2 рази.

3. Дослідження слід починати з проведення високоспецифічних проб. Услід за високоспецифічними, необхідно провести високочутливі аналізи, з тим щоб виділити дійсні позитивні результати. Безсистемне застосування  тестів, що істотно розрізняються по чутливості і специфічності,  збільшує вірогідність помилково-позитивних результатів.

 

4. З метою подальшої мінімізації помилково-позитивних результатів, в групі, що виділилася, можливо провести додаткові дослідження.

 

Так, рекомендується починати дослідження з визначення активності лужної фосфатази і вмісту жовчних кислот в плазмі крові. У осіб, з відхиленнями від норми за цими показниками, доцільно оцінити активність ТГГК і величину кліренса. Позитивні результати на обох етапах роботи є приводом для поглибленого обстеження осіб фахівцями, з використанням, у разі потреби, методів вивчення біоптатів.

5. Поглиблене обстеження осіб, усунених від роботи

6. Збір професійного анамнезу. Оцінка можливих попередніх дій гепатотоксикантів на виробництві і в побуті.

7. Обстеження з метою виявлення маніфестних форм хронічної патології печінки.

8. Аналіз сечі на вміст уробіліногена і жовчних пігментів.

9. Визначення активності АСТ і ТГГК в плазмі крові.

10. Визначення активності лужної фосфатази і змісту білірубіну в плазмі крові.

11. Поглиблене обстеження осіб, з виявленими відхиленнями від норми.

Б. Періодичне обстеження

4. Усунення від роботи осіб,  пов’язаних з  дією потенційних токсикантів. Печінка – основний орган, де відбувається метаболізм чужорідних з’єднань. Результат метаболізму – утворення речовин, що легко виділяються з організму. Проте в ході біоперетворень часто утворюються реактивні проміжні продукти, які і ушкоджують тканину печінки.

Залежно від будови токсиканту, дози, кратності введення, тривалість дії форми пошкодження поргану бувають  різні. Діючи у високій дозі, ксенобіотик може викликати гостре цитотоксичне ураження печінки. Інтермітуюча, підгостра, хронічна дія токсиканту супроводжується формуванням мляво поточного процесу, що приводить нерідко до фіброзу, рубцевих змін в органі, новоутвореннях.

Виявлення гострих форм гепатотоксичної дії можливе за допомогою широких використовуваних методів дослідження. В більшості випадків вони виявляються достатньо інформативними. Важливе завдання, що стоїть перед токсикологією, – розробка чутливих, специфічних тестів, що дозволяють виявляти початкові і  поточні, такі, що не маніфестують форми токсичних гепатопатій. Тільки широке впровадження в практику таких методів і їх коректне використання може забезпечити профілактику захворювань, обумовлену професійним контактом з токсикантами.

Синдром ураження печінки.

Цей синдром зумовлений первинним ( токсичним ) пошкодженням паринхіми печінки, ( так званими гепатотоксичними отрутами) або вторинними порушеннями діяльності паренхіматозних органів із-за розладів їхнього кровопостачання та оксигенації.
У печінці відбувається біотрансформація, знезаражування отрут. Тому вона в найбільшій мірі приймає на себе “токсичний удар”. При інтенсивній детоксикації різко зростає метаболізм органа: у декілька разів збільшується споживання печінкою кисню. Тому гепатоцити в цей час особливо чутливі до гіпоксії. Легкі форми токсичних чи гіпоксичних уражень клітин печінки клінічно можуть не проявлятись. При цьому можуть зростати лише лабораторні показники ( трансамінази, фосфатази, білірубін та ін.). Важкі отруєння проявляються клінікою токсичного гепатиту, аж до ознак печінкової коми. Гепатотоксичну дію проявляють солі важких металів, дихлоретан, етиленгліколь, токсини блідої поганки.
Для захисту печінки від токсичного впливу отрут необхідно:
– якнайшвидше видалити хімічну речовину з шлунково – кишкового тракту,
– своєчасно ввести антидоти ( унітіол при отруєннях солями важких металів, ліпоєву кислоту – при отруєннях блідою поганкою),
– систематично, по 2 – 4 рази на добу, очищати кишечник з допомогою клізм (для зменшення інтоксикації організму продуктами тралення),
– застосовувати екстракорпоральні методи детоксикації (гемосорбцію, плазмаферез,  та ін.),

– забезпечувати адекватну перфузію й оксигенацію печінки,

– проводити гепатотропну терапію.

 

 

 

 

 Печінкова недостатність – порушення метаболізму в печінці при її захворюваннях, що супроводжуються загальною інтоксикацією, неврологічними та психічними розладами.

  Печінкова недостатність найчастіше виникає при вірусних гепатитах

 ( вірус А і В ), гострих отруєннях (грибами, дихлоретаном, фосфором, чотирьоххлористим вуглецем, миш’яком), як наслідок важких токсикозів вагітності, опікової хвороби, застосування інгаляційних анестетиків, антибіотиків чи сульфаніламідних середників з гепатотоксичною дією, при масивній бактеріальній інвазії, цирозах, первинних та метастатичних пухлинах печінки.
  При вираженій печінковій недостатності розвивається кома.

 

                           Вигляд хворого з печінковою недостатністю (комою).

 

 

Печінкова кома буває ендогенна ( печінково-клітинна), екзогенна ( порто-кавальна,) та змішана. Токсичне ураження тканин печінки із руйнуванням більше 70% гепатоцитів зумовлює розвиток ендогенної коми. При цирозах печінки високий тиск у воротній вені спричинює шунтування крові у систему нижньої порожнистої вени. Печінка не здатна ефективно очищати кров, розвивається екзогенна кома. В клінічній практиці спостерігаються найчастіше змішані форми печінкової недостатності.
  Пораження центральної нервової системи при печінковій недостатності проявляється комою. Це ускладнення зумовлено рядом причин. Насамперед це аміачна енцефалопатія ( синтез сечової кислоти із аміаку різко порушується, і рівень його може зрости в декілька разів). Провокуючими факторами можуть бути харчові продукти, багаті білками; шлунково-кишкові кровотечі; лікарські середники снотворного та наркотичного ряду; алкоголь; операції; інфекції; метаболічний алкалоз. У тканинах ЦНС накопичуються так звані медіатори ( октопамін), амінокислоти ( метіонін, фенілаланін, тирозин, триптофан) та їх токсичні метаболіти. На фоні гіпопротеінемії розвиваються інтерстиціальні набряки, що приводять до дихальної та тканинної гіпоксії. Порушення синтезу різних ферментів, розпад вуглеводневого та жирового обмінів, метаболічний алкалоз із гіпокаліємією усугублюють пораження центральної нервової системи.
   Печінкова недостатність може проявлятись у вигляді:

·  Екскреторної форми ( порушення холекінезу; клінічно – жовтяниця).

·  Васкулярної форми ( клініка портальної гіпертензії).

·  Печінково-клітинної форми ( порушення діяльності гепатоцитів, розлади різноманітних функцій печінки).
   По перебігу розрізняють гостру і хронічну печінкову недостатність, по ступеню компенсації – компенсовану, субкомпенсовану та декомпенсовану.
   При пораженні ЦНС виділяють стадії: прекому, загрожуючу кому та власне кому.
    У хворих з печінковою недостатністю спостерігаються:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

·  шкірні прояви ( жовтяниця, судинні зірочки, “пальмарна” долоня, розширення підшкірних судин обличчя),

·  часто – лихоманка,

·  печінковий запах з рота, від поту та сечі ( внаслідок утворення з метіоніну метилмеркаптану),

·  розлади травлення ( нудота, гикавка, відсутність апетиту, червоний гладкий язик, болі в животі, метеоризм, порушення стільця),

·  дихальна недостатність ( рестриктивні, обструктивні та дифузійні порушення зовнішнього дихання з гіпоксемією внаслідок інтерстиціального набряку легень),

·  розлади діяльності серцево-судинної системи ( артеріальна гіпотензія, тахікардія, екстрасистолія),

·  часто – геморагічний синдром

 

Підшкірні крововиливи

 

 підшкірні крововиливи, шлунково-кишкові кровотечі ( внаслідок дефіциту факторів зсідання крові, а також ерозії слизової шлунку та стравоходу),

·  часте ускладнення: ниркова недостатність; гепато-ренальний синдром прогностично несприятливий для хворого,

·  симптоми інтоксикації центральної нервової системи: слабість, головний біль, в’ялість, апатія, зміна періоду сну та бадьорості. Поступово розвивається дезорієнтація, можливі періоди психомоторного збудження, епілептиформні припадки. У хворих відмічаються підвищені сухожилкові рефлекси кінцівок, клонус стоп, позитивний симптом Бабінського. Один із частих симптомів -flepping- симптом ( тремор м’язів кінцівок і обличчя, ососбливо виражений при витягнутих руках і опущених кистях у положенні пронації). В стані глибокої коми зіниці розширені, очні яблука фіксовані, сухожилкові рефлекси не викликаються,

·  прогресивне швидке ( протягом декількох годин) зменшення розмірів печінки. При хронічній патології, особливо при наявності виражених регенеративних фіброзних процесів печінка може залишатись збільшеною.
   В основу інтенсивної терапії покладено етіологічний принцип

 ( лікування патології, що призвела до печінкової недостатності), та попередження і лікування основних синдромів печінкової недостатності протягом періоду , необхідного для спонтанної регенерації гепатоцитів

( 10 – 14 днів).

·  З метою попередження енцефалопатії хворим вилучають із раціону тваринні білки та жири.

·  Строгий ліжковий режим, боксована палата, збереження медперсоналом повної асептики та антисептики.

·  Ліквідація гепатотоксичних факторів ( гіпоксії, гіповолемії, геморагії, інтоксикації):
   1) для ліквідації гіпоксії застосовують оксигенотерапію ( подача 3 – 4 л/хв кисню через інтраназальний катетер, сеанси ГБО

 

 

 

Хворий у барокамері

 

  введення щогодинно по 200 мл кисню через катетер у тонкий кишечник, оксигенованої крові у реканалізовану пупкову вену)
   2) відновлення ОЦК, покращення реологічних властивостей крові, ліквідація парезу кишок збільшують печінковий кровоплин. З цією метою застосовують розчин еуфілліну (2,4% по 20 – 30 мл/добу ), симпатолітики. Підвищення онкотичного тиску  крові застосуванням альбуміну ( 200 – 300 мл ), 10%  розчину манітолу (1 кг/кг), реополіглюкіну зменшує інтерстиціальний набряк печінки, легень, нирок;
   3) для профілактики шлунково-кишкових кровотеч застосовують по 150 мг циметідіну, при кровотечі із варикозно – розширених вен стравоходу – зонд Блекмора; обов’язково слід очистити кишечник від крові; при необхідності гемотрансфузій використовують лише свіже-консервовану кров на гепарині,
   4) детоксикація організму здійснюється шляхом очищення кишечника

 ( часті клізми, солеве проносне, застосування антибіотиків – канаміцину до 6 г/добу, ампіциліну – 1г кожних  4 год. ), очищення крові -способом плазмаферезу,

 

 

 

 

 

сеансів гемосорбції,

 

 

 

 

 

 

чи гемодіалізу ультрафіолетовим опроміненням крові,

 

 

 

 

 

 

 

 підключенням ксеноселезінки чи ксенопечінки.

·  Покращення енергетичних процесів у гепатоцитах досягається введенням  10 – 20% розчинів глюкози ( до 5 г/кг протягом доби), що попереджує й розпад власних білків організму та наростання аміачної інтоксикації

·  З метою стабілізації клітинних мембран гепатоцитів призначають глюкокортикоїди ( до 10 – 15 мг/кг гідрокортизону в добу).

·  Для стимуляції ліпотранспортних механізмів та стабілізації енергетичного обміну застосовують холінхлорид ( по 10 мл 10% розчину в 200 мл глюкози, після попередньої атропінізації, двічі на добу).

·  Для зв’язування аміаку в крові вводять  глютамінову кислоту ( по 40 – 50 мл 1% розчину разом з розчином глюкози, тричі); альфа – аргінін (   кожні 8 годин).

·  Важливого значення надається застосуванню вітамінів ( С, В₁, В₂, В₆, К, Е, В₁₂, фолієвої кислоти, нікотинової кислоти) у об’ємі 2 – 3 добових доз; серцевих глікозидів, АТФ, панангіну, антигіпоксантів ( цитохрому С, гутіміну, оксибутирату натрію).

·  Своєчасна корекція порушень водно-солевого обміну та кислотно-основного балансу, симптоматична терапія ( введення жарознижуючих, протисудомних середників) сприяє виведенню хворих із загрозливого стану.

Токсичний гепатит може розвинутися при інгаляції, парентеральному введенні та прийомі всередину цілого ряду речовин, наприклад промислових отрут (чотирихлористого вуглецю, трихлоретилен, білого фосфору) або термостабільних циклічних октапептид, що містяться в грибах роду Amanita і Galerina, але найчастіша причина токсичного гепатиту – це лікарські засоби У всіх випадках жовтяниці або зміни біохімічних показників функції печінки необхідно з’ясувати, з якими речовинами контактував хворий на роботі чи вдома і які він приймав препарати (за призначенням лікаря або самостійно).

Токсичні ураження печінки підрозділяються на дозозалежні (істинно токсичні, прямі токсичні) і ідіосинкразії.

Дозозалежне ураження печінки  передбачувано і, як випливає з назви, залежить від дози гепатотоксичної речовини. Зазвичай між впливом речовини та появою перших симптомів проходить декілька годин, а іноді і 1-2 діб., можуть пошкоджувати самі речовини або їх метаболіти. Для кожної речовини характерні певні морфологічні зміни печінки. Так, отрута блідої поганки (Amanita phalloides) викликає центролобулярний некроз печінки. Летальна доза отрути (приблизно 10 мг) міститься в одному грибі. Чотирихлористий вуглець і трихлоретилен теж викликають центролобулярний некроз, а жовтий фосфор – перипортальний некроз печінки. Внутрішньовенне введення тетрацикліну в дозі більше 1,5 г / добу призводить до дрібнокрапельної жирової дистрофії печінки. Гепатотоксичні речовини часто впливають і на інші органи, а пораження печінки нерідко виявляється тільки після появи жовтяниці.

Ідіосинкразія непередбачувана, не залежить від дози і може розвинутися в будь-який момент під час прийому препарату або незабаром після нього; гепатит при цьому розвивається рідко. Індивідуальні розходження чутливості організму до різних препаратів залежать насамперед від швидкості їх метаболізму. Приблизно у чверті хворих прояви ідіосинкразії (висип, артралгія, гарячка, лейкоцитоз, еозинофілія, аутоантитіла) нагадують алергічну реакцію. Тим не менш, за рідкісним винятком, більшість випадків ідіосинкразії пов’язано не з імунологічними механізмами, а з токсичною дією метаболітів лікарських засобів. Участь токсичних метаболітів було показано навіть при таких класичних ідіосинкразичних реакціях, як лікарський гепатит, викликаний галотаном або ізоніазидом.

In vitro спостерігали цитотоксичну дію лімфоцитів на гепатоцити кролика після інкубації останніх з деякими препаратами. Деякі речовини або їх метаболіти являють собою гаптени, які з’єднуються з білками організму господаря і викликають імунну реакцію, що веде до ураження печінки. Тому деякі фахівці поділяють ідіосінкразичні реакції на дві підгрупи, відносячи до першої підгрупи реакції, пов’язані з алергією, а до другої – реакції, пов’язані з дією токсичних метаболітів.

При ідіосинкразії одна і та ж речовина може викликати різні морфологічні зміни, хоча зазвичай переважає якийсь певний вид пораження. Наприклад, гепатит, викликаний галотаном, клінічно та гістологічно нагадує вірусні гепатити. При застосуванні хлорпромазину може виникнути клінічна картина, що імітує обструкцію жовчних шляхів, з гістологічними ознаками холестазу та незначним ураженням гепатоцитів. Іноді спостерігаються мостовідний некроз печінки (метилдофа) або виникнення гранульом (сульфаніламіди).

Визначити характер гепатотоксичної реакції вдається не завжди. Наприклад, застосування комбінованих пероральних контрацептивів може викликати зміну біохімічних показників функції печінки, а іноді і жовтяницю. Однак при цьому не буває ні некрозу або жирової дистрофії печінки, ні системних проявів. Розвиток холестазу при вживанні пероральних контрацептивів обумовлено генетично.

Діагноз лікарського гепатиту часто так і залишається можливим. Ураження печінки може бути обумовлена ​​безліччю факторів, тому буває дуже складно пов’язати його з використанням  певного препарату. Для препаратів, що викликають дозозалежне ураження печінки, це зробити легше, оскільки їх дія більш передбачувана. Ідіосинкразію іноді можна відтворити, повторно призначивши препарат після безсимптомного періоду. Проте подібні експерименти недопустимі, оскільки піддають життя хворого небезпеці.

 

Гострий гепатит

Гострий гепатит – запальне захворювання з ураженням всієї тканини печінки (дифузне ураження), яке розвивається раптово. Головну роль у виникненні гепатиту відіграють віруси: А, В, С, D, E і F. Для гепатиту А характерний шлях передачі інфекції через рот (заражені вірусом харчові продукти, вода). Перебіг захворювання відносно не важкий. Нема переходу в хронічну форму. Вірус гепатиту В передається парентеральним шляхом (через кров під час ін’єкцій ліків, при переливанні крові, введення сироваток). Можливий і контактний шлях передачі. Часто бувають важкі форми і можливий перехід в хронічний гепатит.

Вірус гепатиту С також передається парентерально, передбачається статевий шлях передачі. Часто розвиваються стерті, малосимптомні форми захворювання. У великому відсотку випадків відзначається перехід в хронічну форму.

Вірус D приєднується до вірусу В, самостійного захворювання він не викликає. Віруси E і F активно вивчаються, перший передається через харчові продукти і воду, другий – парентерально. Чи викликають ці віруси хронічні форми гепатиту, поки не відомо.

Причиною гострого гепатиту може стати алкоголь. Гострий алкогольний гепатит розвивається в осіб, що зловживають прийомом алкоголю, на тлі недостатнього харчування. Безпосередньою причиною може стати “алкогольний ексцес” – прийом досить великої кількості алкоголю протягом короткого часу. Деякі лікарські засоби можуть викликати ураження печінки, дуже близькі за своїми проявами до гострого гепатиту: саліцилати, тетрациклінові антибіотики, протипухлинні засоби.

При підвищеній чутливості організму будь-які ліки можуть викликати ураження печінки. Типовою для гострого вірусного гепатиту є жовтянична форма, в якій виділяють певні періоди – переджовтяничний, жовтяничний і період виходу з хвороби.

Є різні варіанти переджовтяничного періоду. Може бути виражена немотивована слабкість, підвищена стомлюваність. Часто хворі відчувають постійну нудоту, періодично виникає блювота, практично немає апетиту. При грипоподібних варіантах підвищується температура, з’являються болі в горлі, може бути нежить. Рідше всього буває ревматоїдний варіант, коли турбують болі в суглобах, м’язах.

Далі хворий або його близькі помічають жовтяницю, яка інтенсивно наростає. В цей момент з’являється також потемніння сечі, знебарвлений кал.

Можуть бути болі в правому підребер’ї. Збільшується печінка, іноді селезінка, в крові знаходять зміни цілого ряду показників функції печінки. Загальні ознаки хвороби при цьому зменшуються. Тривалість жовтяниці зазвичай 2-3 тижні, у важких випадках до 2 місяців.

Заключний період також може протікати в трьох варіантах. При першому поступово настає видужання – зникають основні ознаки, нормалізуються змінені лабораторні показники, з крові хворого зникає вірус. При другому варіанті розвивається “здорове” носійство вірусу. Третій – несприятливий, характеризується переходом у хронічну форму. У хворого протягом тривалого часу зберігаються невелика жовтяниця, збільшена печінка, змінені показники функціонального ураження печінки.

Дуже часто бувають безсимптомні безжовтушні форми гострого гепатиту, коли немає вираженої жовтяниці або вона взагалі відсутня. Але при обстеженні осіб, що знаходилися у контакті з хворими на гепатит, вдається виявити наявність вірусу в крові, порушених лабораторних показників. Такого роду форми гострого гепатиту небезпечні за двома напрямками – вони також переходять у хронічні форми і можуть служити джерелом зараження інших людей.

Хронічний гепатит

Хронічний гепатит це поширений (дифузний) запальний процес в області печінки, що триває більше 6 місяців. Він може бути наслідком гострого гепатиту або відразу розвиватися як хронічний процес. Виділяють дві основні форми хронічного гепатиту – хронічний персистуючий і хронічний ідіоматичний  гепатит. Ці два типи гепатиту більш-менш чітко розрізняються клінічно. Проте практично абсолютно необхідно спробувати в кожному конкретному випадку хронічного гепатиту виявляти його етіологічні чинники, оскільки ця обставина значно впливає на вибір методу терапії.

Основні етіологічні чинники хронічного гепатиту: віруси гепатиту В, С і Д; алкоголь, хімічні отруйні для печінки речовини, ліки. При цьому віруси, як причина запалення печінки, визначаються всіма лабораторними методами дослідження.  У ряді випадків причину встановити не вдається, тоді говорять про ідіопатичні форми гепатиту. Для того щоб процес в області печінки став тривалим, хронічним, мало вірусу. В організмі порушується стан його захисної, імунної системи, вона починає працювати неправильно, не може вивести вірус з організму, що призводить до тривалого перебігу хвороби.

Хронічний персистуючий гепатит має сприятливий прогноз, не переходить у цироз печінки. Хворі скаржаться на болі в області печінки, слабкість, підвищену стомлюваність, іноді легку жовтяницю. Постійна ознака – помірне збільшення печінки. Лабораторні показники змінені дуже мало. Активний гепатит найчастіше вірусний хронічний. Перебіг його та наслідки більш важкі, ніж при персистуючому гепатиті. Він може переходити в цироз печінки. Хворих турбує дуже сильна слабкість, знижується працездатність, у багатьох розвивається жовтяниця, свербіж шкіри, з’являються крововиливи на шкірі. Бувають болі і відчуття тяжкості в правому підребер’ї, непереносимість гострої, смаженої і жирної їжі. Практично завжди збільшена печінка, у багатьох хворих також і селезінка. Виявляється порушення більшості функціональних печінкових лабораторних проб. Приблизно у чверті хворих на хронічний гепатит В і більш ніж у половини гепатитом С спостерігаються стерті форми захворювання, коли клінічні симптоми виражені мало, але небезпека ускладнень не менше, ніж при виражених формах хвороби. Раннє виявлення таких хворих, що можливо при своєчасному зверненні до лікаря, дуже важливо для проведення необхідного лікування.

Цироз печінки

Цироз печінки – найважче дифузне захворювання печінки. Поряд з активним запальним процесом у тканинах печінки, відбувається масивне розростання сполучної тканини. Тяжі цієї тканини заміщають нормальні печінкові клітини, перетягують судини печінки, що призводить до порушення кровообігу не тільки в ній, але й в усіх органах черевної порожнини. У ворітної вени підвищується кров’яний тиск і рідина проникає в черевну порожнину, розвивається асцит. Найчастішими причинами цирозу печінки є активний хронічний вірусний гепатит і зловживання алкоголем. Хворі на цироз печінки скаржаться на слабкість, нездужання, підвищену стомлюваність, зниження працездатності, поганий сон.

Періодично з’являється жовтяниця, крововиливи на шкірі, свербіж шкіри. Хворі худнуть через порушення травлення і всмоктування. Нерідко вони помічають на шкірі розширення дрібних кровоносних судин, почервоніння шкіри долонь, чоловіки – збільшення грудної залози. Турбують болі в правому підребер’ї, збільшення і здуття живота.

 

 

 

Вигляд хворого з цирозом печінки.

Найнебезпечнішим ускладненням цирозу печінки є кровотеча з розширених вен стравоходу, іноді настільки сильне, що воно загрожує життю. Печінка або значно збільшена або зменшена в розмірах.

Стеатоз печінки

Стеатоз печінки або жирове переродження печінки – самостійне дифузне захворювання обумовлене накопиченням жиру в клітинах печінки.

Основними причинами стеатозу печінки є зловживання алкоголем, цукровий діабет в поєднанні з ожирінням, ожиріння, деякі захворювання ендокринної системи, недостатнє харчування (білкова недостатність), хронічні захворювання травної системи з синдромом порушеного всмоктування. Стеатоз печінки найчастіше проявляється тільки збільшенням печінки, яке виявляється випадково при огляді лікаря або під час ультразвукового дослідження. Треба відрізняти стеатоз печінки від таких форм її пораження формами,   як хронічний персистуючий гепатит, хвороба Жільбера.

Первинний біліарний цироз печінки

Первинний біліарний цироз печінки – особлива форма захворювання печінки, при якій запальний процес на початку вражає внутрішньопечінкові жовчні протоки дрібні, а вже потім поширюється на самі печінкові клітини, викликаючи їх пошкодження, і далі заміщення сполучною тканиною. Причини захворювання невідомі. Хворіють переважно жінки середнього віку, від 35 до 60 років. Рання ознака первинного біліарного цирозу печінки – шкірний свербіж, спочатку на долонях і підошвах, а потім загальний. Через кілька місяців або навіть років з’являється жовтяниця. Внаслідок порушення виділення жовчі зменшується всмоктування жиророзчинних вітамінів.

Дефіцит вітаміну K проявляється синцями, а дефіцит вітаміну Д – болями в кістках, А – на курячу сліпоту, Е – змінами на шкірі. Підвищується рівень холестерину в крові. З часом страждає функція печінки. Жовтяниця практично постійна, збільшуються печінка і селезінка.

Серед шкідливих виробничих факторів хімічної природи можна виділити групу так званих гепатотропних (гепатотоксичних) отрут, в клінічній картині інтоксикації якими провідним синдромом є ураження печінки.

Ці промислові отрути слід розділити на 4 групи:

1. Хлоровані вуглеводні – хлорид метилу (CH₃Cl), дихлорметан (CH₂Cl₂), хлороформ (CHCl₃), чотирихлористий вуглець (CCl₄), етилхлорид (C₂H₅Cl), дихлоретан(C₂H₄Cl₂), тетрахлоретан(C₂H₂Cl₄), трихлоретилен(CHCl=CCl₂) та ін. Ці речовини застосовують як розчинники жирів, воску, смол, олій, каучуку, гуми в маслобійно-жировій, шкіряній, лакофарбовій, текстильній, машинобудівній промисловостях, у виробництві препаратів для дегельмінтизації, дезінсекції, дезінфекції, вогнегасників та ін. Хлоровані вуглеводні (газоподібні або рідкі речовини) дуже погано розчинні у воді, добре розчинні в спирті та ефірі. Проникають в організм переважно інгаляційним шляхом та через непошкоджену шкіру.

2. Хлоровані нафталани (моно-, ди- та ортохлорнафталани) та дифеніли. Їх суміші у вигляді препаратів “Галовакс”, “Совол” застосовують у якості замінників воску, смол, каучука в кабельному виробництві, електричній промисловості (наповнення конденсаторів), тощо. Ступінь хлорування нафталанів визначає їх токсичність.

3. Бензол, його  аналоги та похідні: бензол (С₆Н₆, ГДК – 5мг\м³), нітробензол (С₆Н₅NО₂), тринітротолуол (тротил, ТНТ, С₆Н₂СН₃(NО₂)₃, ГДК – 1мг\м³), анілін (С₆Н₅NН₂, ГДК – 0,1мг\м³), стирол (С₆Н₅=СН-СН₂, ГДК – 5мг\м³) та ін. На сьогоднішній день застосування бензолу в якості розчинника обмежено внаслідок його високої токсичності. В організм потрапляють переважно інгаляційним шляхом та через шкіру.

4. Метали та металоїди: свинець, ртуть, марганець, золото, миш’як, фосфор.

Крім вищезазначених класичних гепатотропних отрут, токсичний вплив на печінку здійснюють спирти – метиловий, етиловий, пропиловий, ізопропиловий; гліколі (діетиленгліколь); деякі ефіри (діоксан); авіаційне пальне (несиметричний диметилгідразин – гептил); пестициди, особливо хлор-, фосфор- та ртутьорганічні сполуки, фталатні пластифікатори, фосфорні сполуки.

Необхідно також зазначити, що виділення групи гепатотропних отрут є деякою мірою умовним, оскільки більшість токсичних речовин, які не володіють специфічною тропністю до печінкової паренхіми, суттєво пошкоджують останню внаслідок того, що саме в печінці вони метаболізуються і знешкоджуються.

Токсичне ураження печінки виникає внаслідок дії на організм працюючого промислових отрут гепатотропної дії у дозах, що перевищують ГДК (регламентовані законодавством). Згідно з Подимовою С.Д.(1993), токсичне ураження печінки може перебігати у вигляді токсичного гепатиту, жирового гепатозу, фіброзу та цирозу печінки. В залежності від величини дози промислової отрути, що надійшла в організм та часу її впливу, можливий розвиток гострих та хронічних токсичних уражень печінки.

Патогенез токсичних гепатитів.

 Потрапляючи в організм людини хімічні речовини підлягають біотрансформації в печінці. Шляхом їх розщеплення (окиснення, відновлення, гідролізу) або зв’язування (кон’югації). Метаболічні механізми детоксикації включають переважно дві групи реакцій: мікросомальне окиснення ксенобіотиків за участю цитохрома Р-450 (1-а фаза детоксикації) і кон’югації з глутатіоном метаболітів, які утворилися в 1-й фазі детоксикації, а також різних інтермедіатів (2-а фаза детоксикації). У випадку гострої чи хронічної інтоксикації, тобто при дії на організм значних концентрацій хімічних сполук виникає гальмування активності, перш за все, цитохром-Р450- залежних ферментів, швидке виснаження пулу агентів природної кон’югації ксенобіотиків (глутатіону відновленого та ін) та накопичення власне токсичних агентів та їх метаболітів в паренхімі печінки. В патогенезі токсичного пошкодження печінки вирішальне значення має безпосередня дія не знешкодженої хімічної речовини на гепатоцит, а саме на перебіг ферментативних процесів в його ендоплазматичному ретикулумі. В процесі їх метаболізму утворюються вільні радикали, які індукують аутокаталітичне пероксидне окислення мікросомальних ліпідів, що в подальшому призводить до загибелі клітин. При дії важких металів, особливо свинцю, патогенез токсичного гепатиту зумовлений блокадою сульфгідрильних груп ферментів різних видів обміну, а також виснаження пулу глутатіону (в результаті його окислення та утворення кон’югатів). Велике значення в механізмі розвитку токсичного гепатиту має безпосереднє пошкодження ксенобіотиками мембран мононуклеарних фагоцитів (клітин Купфера), які регулюють проліферацію гепатоцитів, секретують простагландин Е₂, який має цитопротективну дію, а також широкий спектр біологічно активних речовин, глікопротеїнів, інтерлейкінів, інтерферонів, цитокінів.

У розвитку токсичного гепатиту має значення також порушення внутрішньочасточкового кровообігу з розвитком гіпоксії та дегенеративних змін відповідних ділянок (хлоровані вуглеводні). Деякі отрути мають не тільки пряму, токсичну, але й сенсибілізуючу дію (солі золота, сполуки миш’яку та ін). При хронічному інгаляційному впливі незначних доз токсичних речовин в умовах виробництва пошкодження гепатоцитів не досягає ступеня лізису або некрозу та загибелі клітин. При хронічному впливі ксенобіотиків виникають розлади метаболічних процесів в гепатоцитах, які призводять до зниження синтезу білків та глікогену, що сприяє мобілізації жиру з депо; порушення внутрішньоклітинного ліполізу тригліцеридів та зниження окиснення жирних кислот; недостатнього утворення основних транспортних форм ліпідів – ß-ліпопротеїнів. Ці процеси закінчуються накопиченням жиру в гепатоцитах. Жирова дистрофія печінки є типовою формою токсичного ураження цього органа. Можливий також розвиток інших патогістологічних змін при хронічному впливі гепатотоксичних отрут, а саме хронічного внутрішньопечінкового холестазу, біліарного склерозу, фіброзу, цирозу печінки. По мірі накопичення та перевантаження жиром клітини гинуть і спричиняють розвиток запалення, в портальних трактах виникає клітинна інфільтрація за рахунок лімфоцитів, фібробластів, плазматичних клітин, збільшується кількість елементів глії, волокнистих структур. Ця стадія власне токсичного гепатиту виникає при тривалому контакті з токсичними речовинами. Якщо на цій стадії хворий продовжує контактувати з промисловими отрутами, особливо за умов наявності супутніх факторів ризику (часте вживання алкоголю, незбалансоване харчування), то процес може прогресувати. Запальний процес переходить з портальних трактів всередину часточки, порушує архітектоніку останньої і спричиняє розвиток цирозу печінки. В дійсності професійні (токсичні) цирози печінки при хронічному впливі відносно невисоких (перевищення ГДК в 2-4 рази) концентрацій хімічних речовин в повітрі робочої зони на сьогоднішній день не зустрічаються. Найбільш ймовірний перехід хронічного токсичного гепатиту в цироз печінки тільки у випадках попереднього вірусного чи алкогольного ураження печінки, або як наслідок гострої інтоксикації гепатотропними отрутами важкого ступеня.

Гостре токсичне ураження печінки виникає на 2-5 добу після впливу токсичної речовини у концентраціях, що значно перевищують ГДК. Клінічна симптоматика гострого токсичного гепатиту нагадує клініку гострого вірусного гепатиту А: хворих турбує загальна кволість, підвищення температури тіла, анорексія, інтенсивне забарвлення сечі (пиво), біль в правій підреберній ділянці, жовтяниця шкіри та склер. При огляді спостерігається збільшення розмірів печінки, біль при пальпації її краю, ущільнення паренхіми. З лабораторних синдромів переважають цитоліз та холестаз.

Маркерами цитолізу гепатоцитів є значне підвищення в крові активності ферментів: аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, орнітинкарбомілтрансферази, аргінази, глутаматдегідрогенази, фруктозомонофосфатальдолази, сорбітдегідрогенази, лактатдегідрогенази, а також гіпербілірубінемія, уробілінурія, поява в сечі жовчних пігментів. При наявності синдрому холестазу в крові зростає активність лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, гамаглутамілтрансферази та лейцинамінопептидази, а також кон’югованої фракції білірубіну та жовчних кислот.

Маркером токсичного ураження печінки є зростання коефіцієнта де Рітіса (співвідношення АсАЛ до АлАТ, який в нормі дорівнює 1,33); значне (2-5 і більше разів) збільшення активності гамаглутамілтрансферази.

Маркерами мезенхімально-запального синдрому при токсичному гепатиті є гіпер α₂– та γ-глобулінемія, збільшення показника тимолової проби та зменшення сулемової проби, а також лейкоцитоз в периферичній крові, зсув лейкоцитарної формули вліво, прискорення ШЗЕ.

   У випадку розвитку печінково-клітинної недостатності в крові знижується вміст альбумінів, фібриногену, протромбіну (зниження протромбінового індекса), знижується активність холінестерази, прогресуюче знижується вміст глутатіону відновленого, холестерину, β-ліпопротеїнів та фосфоліпідів крові.

Провідне діагностичне значення має морфологічне дослідження печінкової тканини (пункційна біопсія) з виявленням характерних патогістологічних ознак (поліморфоклітинна інфільтрація, центролобулярні некрози, жировий гепатоз). Ультразвукове та радіоізотопне сканування виявляє дифузне збільшення печінки, дрібнозернисте ущільнення її паренхіми. Радіоізотопна гепатографія виявляє розлади секреторно-екскреторної функції печінки.

Слід зазначити, що перебіг гострого токсичного ураження печінки в клініці гострого отруєння токсичними гепатотропними сполуками має свої особливості. Захворювання перебігає циклічно. Розрізняють 3 періоди гострого отруєння гепатотропними отрутами.

 Перший період (токсикогенний) характеризується симптомами ураження нервової системи: головний біль, запаморочення, нудота, блювання, порушення координації рухів. При отруєнні важкого ступеня може виникнути втрата свідомості, кома, розлади діяльності дихального та судинорухових центрів, серцево-судинної системи.

Другий період (соматогенний) (починаючи з 3-ї доби) характеризується симптомами ураження печінки, інтенсивність яких залежить від ступеня важкості запальних та некротичних процесів у тканині печінки (клініка описана вище). При отруєннях важкого ступеня токсичний гепатит може призвести до гострої атрофії печінки. Печінкова енцефалопатія проявляється загальмованістю, змінами формули сну, хлопаючим тремором кінцівок, тонічними, клонічними судомами, зниженням сухожильних та зіничних рефлексів, наростанням жовтяниці, розвитком геморагічного синдрому, збільшенням вмісту аміаку в крові. Якщо явища гепатаргії прогресують хворий може померти на висоті печінкової коми.

В цей період захворювання можливий розвиток гострої токсичної нефропатії, термін виникнення якої припадає в середньому на 5-7 добу після контакту з отрутою. При дослідженні сечі в цей період можна виявити протеїнурію, зміни сечового складу: мікро гематурію, циліндрурію.

Третій період інтоксикації характеризується вираженою декомпенсацією функції нирок, причиною якої є гострий токсичний некрозонефроз (олігурія, анурія, збільшення вмісту сечовини, креатиніну в плазмі крові, зменшення клубочкової фільтрації та канальцевої реабсорбції (проба Реберга). Таким чином, в цей період можливий розвиток гострої ниркової недостатності, яка може спричинити смерть хворого.

Поряд із загальними клінічними проявами, властивими для токсичного гепатиту різної етіології, кожна група гепатотропних отрут має свої особливості перебігу гепатиту і симптомів загальнорезорбтивної дії.

Зокрема, найбільш важкі гострі ураження печінки викликають хлоровані вуглеводні, причому при пероральному надходженні ССl₄ переважає ураження печінки, при інгаляційному – нефротоксична дія. Вплив значних концентрацій хлорованих вуглеводнів спричиняє наркотичну дію на центральну нервову систему. В токсикогенній фазі переважають неврологічні розлади у вигляді запаморочення, атаксії, психомоторного збудження або загальмованості, рідше- коматозного стану. В соматогенній фазі приєднуються гострий токсичний гепатит, ранній розвиток жовтяниці (1-2 доба), значна білірубінемія, значне підвищення активності амінотрансфераз, ГГТ, лужної фосфатази в крові, центролобулярні некрози і акумуляція ліпідів в гепатоцитах та токсична нефропатія – олігурія 1-7 днів, поліурична фаза – 1-2 тижні. Можливі ускладнення: кровотеча з шлунково-кишкового тракту, печінкова енцефалопатія (кома), гостра ниркова недостатність, які можуть спричинити смерть хворого.

Для інтоксикації тринітротолуолом, аніліном характерне метгемоглобінутворення, гемолітична анемія, поява в еритроцитах тілець Гейнца-Ерліха, ретикулоцитоз, зниження осмотичної резистентності еритроцитів. Гострий токсичний гепатит при інтоксикації нітро- та аміносполуками бензолу перебігає з високою гіпербілірубінемією за рахунок збільшення некон’югованої (внаслідок гемолізу) та кон’югованої фракції білірубіну (цитоліз, холестаз), значною гепатомегалією та спленомегалією. Характерними для інтоксикації аніліном та іншими нітро- та аміносполуками ароматичних вуглеводнів є ураження центральної нервової системи, токсична нефропатія та гостра “гемолітична нирка”, ускладнені гострою нирковою недостатністю.

При отруєнні бензолом та його гомологами на перший план виходять симптоми ураження центральної нервової системи (наркотична дія). Перебіг токсичного ураження печінки переважно доброякісний, залежить від ступеня важкості отруєння. Для хронічного ураження ароматичними вуглеводнями характерний розвиток гіпопластичної анемії (лейкоцитопенії, тромбоцитопенії, еритроцитопенії), вегетативного поліневриту, метаболічної токсичної кардіоміопатії, бензольного лейкозу, жирового гепатозу або токсичного гепатиту.

Гострі отруєння сполуками миш’яку, залежно від форми (катаральна, шлунково-кишкова, паралітична), перебігають з переважним ураженням системи дихання, шлунково-кишкового тракту (холероподібна діарея, блювання, токсичний гепатит з вираженими проявами мезенхімально-запального синдрому, цитолізу, печінково-клітинної недостатності) або центральної та периферичної нервової системи (поліневропатії, парези). Характерним є розвиток токсичної нефропатії, анемії.

Отруєння неорганічним фосфором характеризується гострим токсичним гепатитом (жовтяниця виникає на 6-8 день після контакту з отрутою, гепатомегалія, значні прояви цитолітичного, холестатичного синдромів, ранній розвиток печінково-клітинної недостатності, геморагічного синдрому;

 

Хворий з геморагічним синдромом.

 

пункційна біопсія виявляє виражений стеатоз гепатоцитів, іноді масивні некрози і перипортальний холестаз).

В основі ураження міддю лежать центролобулярні некрози печінки, канальцевий некроз нирок, внутрішньосудинний гемоліз (за 1 год.). Перебіг отруєння важкий, жовтяниця супроводжується геморагічним синдромом, цитолізом, внутрішньосудинним гемолізом, розвитком гострої ниркової недостатності (олігурія, гематурія, протеїнурія) та печінково-клітинної недостатності, ураженням шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея), нервової системи. Ураження печінки характеризуються розвитком жирового гепатозу, гострого токсичного гепатиту, які виникають на фоні змін функціонального стану центральної нервової системи, симптомів подразнення верхніх дихальних шляхів, токсичного міокардиту, кардіоміопатії, токсичної нефропатії, анемії.

У більшості випадків гострого токсичного гепатиту після припинення контакту з гепатотропними отрутами і лікування виникає одужання. Залишкові явища після перенесеного гострого гепатиту представлені жировим гепатозом. Після важких отруєнь з масивними некрозами паренхіми може розвиватись цироз печінки.

Хронічний токсичний гепатит виникає у разі тривалого впливу субтоксичних доз гепатотропних отрут. За клініко-морфологічними ознаками і перебігом токсичний гепатит переважно належить до хронічного гепатиту з мінімальною або низькою активністю, а іноді до “неспецифічного” реактивного гепатиту. Перебіг хронічного токсичного гепатиту тривалий, не схильний до прогресування.

Хворі скаржаться на гіркоту в роті, зниження апетиту, ниючий або тупий біль в правій підреберній ділянці, який підсилюється після вживання гострої або жирної їжі, нудоту, здуття живота, нестійкий стілець (чергування закрепів та проносів), свербіж шкіри. При об’єктивному дослідженні виявляють іктеричність склер та шкіри, збільшення розмірів печінки, болючість при пальпації її нижнього краю, ущільнення консистенції печінкової паренхіми. Як правило, з лабораторних синдромів виявляють помірні прояви цитолізу, холестазу; мезенхімально-запальний синдром виражений мінімально, рідко виникають ознаки печінково-клітинної недостатності.

Ультразвукове дослідження печінки виявляє гепатомегалію, вогнищеві або дифузні зміни акустичної структури паренхіми (дрібнозернисте ущільнення), що свідчить про жировий гепатоз, запальну інфільтрацію та некрози паренхіми. Ці дані також підтверджують радіоізотопні методи дослідження печінки – гепатографія з І¹³¹, сканування з бенгальською розою, міченою Au ¹⁹⁸.

Ступінь активності хронічного гепатиту визначається за важкістю, вираженістю та глибиною некротичного та запального процесів. Для визначення ступеня активності хронічного гепатиту використовують гістологічний індекс Knоdell (НАІ-індекс). У випадках, коли проведення пункційної біопсії неможливе, а також з метою кореляції патоморфологічних ознак з даними лабораторних методів дослідження використовують “біохімічну біопсію печінки”, тобто враховують показники активності аланінамінотрансферази крові. Випадки хронічного токсичного гепатиту з високим ступенем активності патологічного процесу спостерігаються рідко. Звичайно, вони виникають при ураженні печінки змішаного характеру, коли дія токсичної сполуки поєднується з дією інших етіологічних факторів: алкогольної інтоксикації, реплікації вірусів гепатиту В, С, Д, аутоімунної агресії (умовно специфічні професійні захворювання), або при роботі у контакті з гепатотропними отрутами у значних концентраціях, що не виключає можливості неодноразового гострого чи підгострого впливу.

Особливості перебігу та прогноз токсичного гепатиту можуть визначатися рядом причин. Більш важкий перебіг, часта реактивація патологічного процесу в печінці спостерігаються у робітників з великим стажем роботи, які контактують з токсичними речовинами у концентраціях, що значно перевищують гранично-допустиму концентрацію. Важче перебігають захворювання, які виникають у осіб віком старше 50 років. Тривалість та важкість перебігу токсичного гепатиту визначає також наявність дискінетичного синдрому (дискінезії жовчевивідних шляхів).

Діагноз хронічного токсичного гепатиту може бути більш обґрунтованим в тому випадку, коли поряд із симптомами ураження печінки у хворого присутні інші специфічні прояви інтоксикації певною хімічною сполукою. Наприклад, функціональні розлади нервової системи при дії хлорованих вуглеводнів, нітропохідних толуолу; розвиток специфічної кільцевидної професійної катаракти при дії тринітротолуолу; виникнення гіпопластичної анемії при тривалому контакті з бензолом та іншими ароматичними вуглеводнями; розлади порфіринового обміну, сидероахрестична гіпохромна анемія, розлади нервової системи (нейросатурнізм) при дії свинцю, тощо.

Інші ознаки токсичного ураження гепатобіліарної системи звичайно виникають у працюючих у контакті з промисловими отрутами гепатотропної дії з великим стажем (більше 10 років) і характеризуються розвитком дискінезій жовчовивідних шляхів і жовчного міхура.

Діагностика токсичних уражень печінки ґрунтується на даних анамнезу та санітарно-гігієнічної характеристики умов праці, що вказують на контакт з гепатотропними промисловими отрутами, а також на клінічних симптомах інтоксикації. При цьому важливо довести професійний характер ураження печінки, ступінь активності та стадію процесу. Лабораторні дослідження мають значення для підтвердження пошкодження печінки, контролю за перебігом хвороби, але не доводять токсичний генез захворювання. Певне діагностичне значення мають підвищення в крові активності гамаглютамілтрансферази та вмісту малонового альдегіду. За допомогою ультрасонографічного дослідження можлива діагностика жирового гепатозу, гепатиту, цирозу, портальної гіпертензії без уточнення етіології захворювання. Пункційна біопсія печінки дозволяє встановити особливості гістологічного пошкодження: ступінь активності запального процесу (інфільтрація, некрози), стадію (за поширенням фіброзу, цирозу печінки). Проте характер токсичного ураження неспецифічний: подібні зміни можуть спостерігатися при дії різних медикаментів, алкоголю, тощо. Разом з тим відомо, що до розвитку токсичного гепатиту призводить вплив ароматичних амінів, фенолу, толуолу; жировий гепатоз частіше виникає під впливом етанолу, метанолу, хлорорганічних інсектицидів, миш’яку, хрому; жировий гепатоз і некрози – внаслідок дії чотирихлористого вуглецю, три-, тетрахлоретану, аніліну, бромбензолу, фосфору; фіброз та цироз печінки – під дією метанолу, вінілхлориду, миш’яку; гепатокарциному викликають диметилнітрозамін, вінілхлорид, миш’як.

З метою диференційної діагностики з локальними процесами (пухлини, кісти тощо) показане проведення комп’ютерної томографії, а також ядерно-парамагнітно-резонансної томографії печінки. При підозрі на токсичне ураження печінки слід провести диференційну діагностику з ураженням печінки алкогольного генезу та гепатитами інфекційного генезу.

Лікування. Загальні принципи лікування гострого токсичного гепатиту полягають в дезінтоксикації організму, застосуванні препаратів метаболічної дії та гепатопротекторів. Провідними методами детоксикації організму є підсилення елімінації отрут фізіологічним шляхом: активна інфузійна терапія (4-5 л/добу) плазмозамінниками, форсований діурез, призначення послаблюючих засобів, сифонне промивання шлунка та товстої кишки, призначення ентеросорбентів, а також екстракорпоральна детоксикація організму (плазмаферез, плазмасорбція, лімфосорбція, гемосорбція, гемодіаліз, тощо).

 

 

Наведені методи неспецифічної детоксикації проводяться як в токсигенну, так і соматогенну фазу, поряд з якими активно застосовують антидотну терапію (специфічна детоксикація), яка проводиться переважно в токсигенній стадії розвитку гострих токсичних уражень печінки. В цій стадії також доцільне проведення заходів патогенетичної та симптоматичної терапії, яка полягає в лікуванні екзотоксичного шоку (інфузії плазмазамінників, глюкокортикоїди, симпатоміметики), корекція ацидозу, антиоксидантна терапія. При отруєнні гемолітичними отрутами важкого ступеня – замісне переливання крові, дезагреганти, препарати, що покращують мікроциркуляцію.

В соматогенній стадії вводять гепатопротектори: ессенціале Н (1000-2000мг/добу внутрішньовенно та 1000 мг/добу всередину),

 

 

 

 

 

ліпоєву кислоту (20-30 мг/кг/добу внутрішньом’язево, внутрішньовенно), гептрал (адеметіонін) (400-800 мг впродовж 2 тижнів з переходом на 0,8 –1,6 г/добу всередину); гепа-мерц (орнітину аспартат) (40г/добу внутрішньовенно крапельно); тіатріазолін (2,5%-2 мл внутрішньом’язево 2-3 рази на добу); ліпостабіл (10 мг/добу внутрішньовенно); рибоксин (2%-10 мл внутрішньовенно); 40% розчин глюкози (20 мл) з з 4-6 ОД інсуліну внутрішньовенно; антиоксиданти: α-токоферол (віт. Е) по 1-2 мл 10% розчину внутрішньом’язево; унітіол – 5% розчин по 5 мл внутрішньом’язево 3-4 рази на добу; тіосульфат натрію (25% -10мл внутрішньовенно); віт. С (5% -5 мл внутрішньовенно чи внутрішньом’язево).

 

 

 

 

 Антиоксиданти зменшують пошкоджуючу дію вільних радикалів, які утворюються при метаболізмі хлорованих вуглеводнів. З метою підвищення інтенсивності синтезу глутатіону в печінці, який є провідним агентом кон’югації ксенобіотиків в організмі, доцільним є призначення 5% розчину ацетилцистеїну (500 мг/кг в першу добу та 300 мг/кг 2-5 добу після впливу гепатотропних отрут. Лікування хворих на хронічний токсичний гепатит спрямоване на відновлення порушених процесів метаболізму в гепатоцитах, збагачення глікогеном (субстрат енергетичного забезпечення метаболізму) та зворотній розвиток жирової дистрофії. Лікування повинно бути диференційованим залежно від ступеня активності захворювання та етіологічного чинника гепатопатії.

Суттєву роль в лікуванні хронічних токсичних гепатитів має дієтичне харчування. Дієта №5 передбачає адекватну кількість білка з розрахунку 1 г на 1кг маси тіла, обмеження кількості жирів до 80-90г/добу за рахунок жирів тваринного походження (переважне вживання рослинних жирів), вміст вуглеводів –350-400г/добу; обмеження вмісту кухонної солі, збагачена магнієм, вітамінами групи В, РР, С, Е, клітковиною.

Медикаментозна терапія при низькому ступені активності передбачає поєднання ліпотропних та мембраностабілізуючих засобів. У випадках значної активності запального процесу у печінці (середній та високий ступінь активності) доцільне застосування кортикостероїдів та цитостатиків. Рекомендують призначення незначних доз преднізолону (20мг на добу впродовж 1-2 тижнів до стабілізації процесу) із наступним зменшенням дози -10 мг-1-2 тижні та поступовою відміною препарату. З цитостатиків хороший ефект в комбінації з преднізолоном дає азатіоприн (імуран) у невеликій дозі (50мг/добу), а для підтримуючої терапії можна використовувати делагіл (0,25 г 1 раз в день на ніч).

Санаторно-курортне лікування показане за відсутності ознак активності гепатиту, виражених функціональних порушень печінки та дискінезії жовчного міхура. Рекомендують лікування на курортах бальнеолгічно-питного профілю: Березовські мінеральні води, Трускавець, Моршин, Боржомі, Єсентуки та ін. З метою лікування гіпокінетичної гіпотонічної дискінезії жовчновиввідних шляхів застосовують жовчогінні: холеретики (аллохол, “ліобіл”, “холензим”, флавін, холагол, холосас, флакумін, тамацехол, оксафенамід, фебіхол тощо); холекінетики (магнія сульфат, ксиліт, сорбіт, сіль “Барбара”); прокінетичні засоби (цизапрід, метоклопрамід, церукал, мотиліум та ін). Реабілітацію таких хворих необхідно проводити в санаторно-курортних умовах (Трускавець, Березовські мінеральні води, Моршин).