Заняття 1

Сучасний стан та перспективи виробництва вітчизняних лікарських препаратів.

Нові лікарські форми. Загальна характеристика та класифікація

Вибір лікарської форми, шляхи її введення в організм — важливе завдання фармакотерапії. Неправильно вибрана лікарська форма може стати причиною підвищення або ослаблення її активності чи навіть повної неефективності. У 54 % випадків відмова хворого від приймання ліків зумовлена незручним способом уведення. Це примушує лікаря розширити арсенал лікарських форм, що використовуються, та враховувати кожну конкретну ситуацію при призначенні способу введення. На сьогодні перед фармацевтичною промисловістю стоїть задача урізноманітнити випуск ГЛЗ і розширити можливості лікаря у виборі необхідної лікарської форми.

Традиційні лікарські форми (таблетки, мазі, супозиторії, розчини для ін’єкцій, порошки та інші) зараз поступаються місцем перед новими лікарськими формами, які доставляють біологічно активні речовини (БАР) в уражене місце організму в точно регульованих кількостях. До них належать мікрокапсули, іммобілізован і препарати, пролонговані лікарські форми, тверді дисперсні системи, терапевтичні суміші, а також лікарські форми цільового призначення: ліпосоми, лізосомотропні препарати, магнітокерован

і системи тощо.

Дослідженнями вчених доведено, що при застосуванні принципово нових засобів доставки лікарських речовин в організм людини виникають можливості для створення абсолютно нових лікарських форм (ЛФ). При цьому використовують відомі лікарські речовини, які набули широкого розповсюдження. Так, в медичній практиці добре зарекомендувала себе безперервна подача біологічно активних речовин за допомогою інфузійних насосів або крапельниць. Цей спосіб застосовують тільки в умовах стаціонару. Для амбулаторного лікування аналогом крапельниць можуть служити букальні, або трансдермальні, лікарські форми, які подають лікарські речовини (ЛР) через непошкоджену слизову оболонки рота або шкіру.

Для фармацевтичної промисловості, як і для інших галузей виробництва, характерна зміна поколінь продукції, що випускається. За останні десятиріччя серед лікарських форм змінилось декілька поколінь.

1. Традиційні лікарські форми — це таблетки, мазі, супозиторії, ін’єкційні розчини та інші препарати з короткою біофармацевтичною фазою, їх біодоступність незадовільна, крім того, вони характеризуються разовим застосуванням.

2. Пролонговані лікарські форми — це повільно розчинні таблетки, ін’єкційні розчини з комплексоутворювачем, масляні розчини та ін. Вони повільно вивільняють діючі речовини та відповідно забезпечують триваліший терапевтичний ефект, створюючи депо препарату в організмі.

3. Лікарські форми з контрольованим вивільненням діючих речовин. Такі форми необхідні для ліків, які приймаються тривалий час (тижні, місяці, роки), що особливо важливо для лікування хронічних захворювань.

Для лікарських форм третього покоління характерні:

— безперервна, тривала подача ЛР (від кількох тижнів до кількох

місяців);

— можливість вибору швидкості вивільнення ЛР;

— можливість подачі в організм мінімальних кількостей діючих

речовин, що зменшує їх витрату;

— лікарські речовини ізольовані від внутрішнього середовища

організму, що значно знижує їх побічну дію.

Лікарські форми третього покоління поділяються на дві групи:

1-ша — системи-резервуари з програмним вивільненням лікарських речовин (С-1);

2-га — системи для спрямованої доставки лікарських речовин (С-2).

Системи С-1 забезпечують стабільне постачання організму лікарськими речовинами, зменшення їх побічних ефектів, включають у себе певну кількість лікарських речовин, що вивільнюються із С-1 упродовж заданого періоду часу. Це так звані системи-резервуари, що складаються із чотирьох основних компонентів:

— резервуару для лікарських речовин;

— приладу для контролю за постачанням ЛР;

— джерела енергії;

— елемента зв’язку з біологічною системою-акцептором.

С-1 за механізмом дії поділяють на системи загальної дії (для перорального, трансдермального і парентерального шляхів введення) та на системи локальної дії (для введення в око, матку, ректальний і внутрішньопорожнинний шлях уведення).

Лікарські форми (ЛФ) з контрольованим вивільненням залежно від фізико-хімічних принципів дії поділяють на декілька типів.

Резервуарні ЛФ. У них лікарська речовина замкнута всередину резервуара, обмеженого мембраною. Швидкість дифузії ЛР через мембрану і визначає швидкість вивільнення.

Монолітні і матричні ЛФ. Лікарські речовини замкнуті у вигляд і розчинів чи суспензій у полімерну матрицю.

Біодеградуючі ЛФ. Вони поступово розчиняються або хімічно розпадаються в процесі застосування під дією біологічних середовищ організму. Основою служать розчинні чи гідролізуючі полімери. Швидкість дифузії залежить від швидкості набухання полімеру.

Осмотичні ЛФ (міні-насоси). В таких системах швидкість вивільнення ЛР залежить від зростання осмотичного тиску в системі. Вони являють собою суміш ЛР і осмотичного агента (солі), оточених напівпроникною мембраною.

Механічні інфузійні насоси. У названих системах швидкість вивільнення ЛР задається мікропроцесором. Це складні електронні пристрої, сприймаючі сигнал про стан організму і його потребу в цій ЛР (наприклад, при діабеті — інсулін).

С-2 — системи спрямованої доставки ЛР — створюють добрі перспективи у сфері лікарської терапії, зв’язаної із спрямованим постачанням лікарських речовин до певного органу(тканини)-мішені. Ці системи дозволяють значно знизити токсичність ЛР та економно їх використовувати (тому що близько 90 % лікарських засобів, що застосовуються, не досягають мети), знижують побічну дію і зменшують дозу ліків. С-2 — це ліпосоми, наночастинки, нанокапсули. За допомогою спеціальних систем ЛР може бути

доставлена:

v в заданий орган (легені, печінку);

v спеціальні клітини органу (ендотеліальні клітини та органи);

v специфічні структури клітини (лізосоми, цитоплазму і т. д.).

Найбільша увага серед лікарських форм з регульованою швидкістю вивільнення ЛР приділяється терапевтичним системам.

Терапевтичними системами (ТС) називаються пристрій або дозована лікарська форма, що вивільняє лікарську субстанцію із запрограмованою швидкістю через окремі проміжки часу. ТС з кожним днем знаходить все ширше застосування в медицині, а за своєю ефективністю переважає класичні лікарські форми, а також лікарські форми подовженої дії (пролонговані), які почали застосовуватись у 70-х роках минулого століття.

Час вивільнення ЛР залежить від виду терапевтичної системи, він може складати кілька годин чи навіть кілька діб. У цей період терапевтичні системи мають забезпечити постійну концентрацію лікарської субстанції в організмі.

Швидкість вивільнення ЛР не залежить від її кількості в системі і узгоджується з кінетикою нульового порядку, швидкість вивільнення зменшується одночасно зі зменшенням кількості субстанції в цій формі та властивостей допоміжних речовин. ТС характеризується не дозою, а кількістю лікарської субстанції, що дійшла до організму за одиницю часу.

Залежно від шляху введення ТС можна класифікувати на системи:

Ø пероральні;

Ø трансдермальні;

Ø внутрішньоочні;

Ø внутрішньопорожнинні (внутрішньоматкові, ректальні

Ø та ін.);

Ø імплантаційні (силіконові);

Ø інфузійні.

Доставка ліків в задану ділянку організму проходить в кілька

стадій:

§  вивільнення ЛР із системи;

§  дифузія в локальний кровообіг;

§  транспортування до органу.

 

ПЕРОРАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

Це таблетки, вкриті оболонкою, з отворами, їх ще називають елементарними осмотичними насосами. На вивільнення ЛР при цьому впливають такі фактори:

v природа допоміжних речовин;

v співвідношення кількості полімеру та ЛР;

v форма матричної таблетки;

v наявність оболонки.

Основний технологічний спосіб одержання пероральних ТС — покриття їх оболонкою та інкорпорування.

Серед ТС, одержаних шляхом інкорпорування, велике зацікавлення викликають матричні таблетки. Допоміжні речовини (ДР) у них утворюють безперервну сітчасту структуру (матрицю), в якій рівномірно розподілені ЛР. Матриця повільно розчиняється в шлунково-кишковому тракті (ШКТ) чи виводиться з організму у вигляді пористої маси, пори якої заповнені рідиною. Такі таблетки ще називають скелетними, або каркасними. Крім того, матриця

служить бар’єром, який обмежує контакт ЛР з рідинами ШКТ і контролює її вивільнення.

Залежно від природи ДР матриці поділяють на гідрофільні, гідрофобні, інертні та неорганічні.

Гідрофільні (гідроколоїди) матриці включають в себе похідн і целюлози і альгінової кислоти, агар-агар, полімери акрилової кислоти та ін.

Гідрофобні (ліпідні) — це натуральні воски (карнаутський) або синтетичні тригліцериди жирних кислот: міристинової, пальмітинової, стеаринової; гідратованих рослинних олій; вищих жирних спиртів.

Інертні матриці утворені нерозчинними полімерами (полівінілхлоридом, поліетиленом, кополімерами вінілацетату, вінілхлоридом, мікрокристалічною целюлозою).

Неорганічні матриці одержують за допомогою нерозчинних речовин: двозаміщеного кальцію фосфату, аеросилу, барію сульфату, бентоніту, цеоліту та ін.

Як правило, матричні таблетки одержують прямим пресуванням:

·       суміші лікарських та допоміжних речовин;

·       мікрогранул та мікрокапсул;

·       сухого грануляту з використанням полімеру.

Пористість матриці справляє значний вплив на швидкість вивільнення ЛР, яку регулюють силою тиску пресування, ступенем здрібнення складових компонентів матриці, кількістю легкорозчинних речовин-перетворювачів. Як перетворювачі використовують натрію хлорид, ПЕГ та ін.

Ці речовини, розчиняючись у проникній рідині, збільшують в матриці кількість заповнених розчинником капілярів, що підвищу є швидкість дифузії ЛР. Однак наявність в матриці великої кількості пор, заповнених повітрям, служить бар’єром і зменшує швидкість дифузії ЛР. Як правило, перетворювач уводять у склад таблетки простим змішуванням з компонентами матриці, що приводить до їх рівномірного розподілення. Існують й інші способи одержання таких таблеток.

Матричний тип представляють таблетки «Орос», які виконують функції осмотичного насосу. Вони складаються із ядра з водорозчинними лікарськими субстанціями і ДР, а також напівпроникною розчинною мембраною, в якій за допомогою лазера роблять отвори. З проникненням води через плівку речовина в ядрі повільно розчиняється. Насичений розчин, що утворився, всмоктує під дією осмотичного тиску нову порцію води, що проникає через мембрану, і безперервно видавлює розчин з діючою речовиною через отвір назовні (в шлунок чи кишечник) (рис.1).

Рис. 1. Пероральні терапевтичні системи типу “Орос”:

Перевага цієї форми полягає в тому, що введення діючих речовин не залежить від рН і від можливості точного розрахунку ступеня вивільнення.

Доки в системі знаходиться лікарська субстанція в нерозчинній формі, вивільнення йде з сталою швидкістю за рівнянням:

Кількість лікарської субстанції і час, за який відбувається вивільнення, узгоджене з рівнянням нульового порядку, визначається за формулами:

За цим рівнянням можна визначити діаметр дозувального отвору для необхідної кількості лікарського засобу, який вивільняється за певний час. Наприклад, таблетки тазоламід, які застосовують для зниження очного тиску при глаукомі.

Це таблетки, вкриті оболонкою діаметром 8 мм, діаметр дозувального отвору 0,12 мм. Через 6 год ЛР вивільняється з них із сталою швидкістю (15 мл/год).

Останнім часом апробовані пероральні ТС з літію сульфатом, феруму сульфатом та індометацином.

Відомі сьогодні системи призначені для важкорозчинних у воді ЛР, так званий «Пушпульний Орос». ТС мають дві камери. Одна із камер з отвором містить суспензію ЛР. Інша — відокремлена від першої еластичною оболонкою і заповнена осмотично активною речовиною (натрію хлоридом). Осмотичний тиск, що виник при розчиненні натрію хлориду, діє на еластичну перегородку і виштовхує із сталою швидкістю лікарську субстанцію через мікроотвори назовні.

За останнє десятиліття доведено, що звичайне введення ЛР в організм (реr оs) у вигляді таблеток, порошків, мікстур тощо та ін’єкційний шлях уведення (підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом’язове) мають низку вад і не зовсім відповідають вимогам сучасної медицини.

Відомо, що ліки, які вживаються перорально, справляють значний вплив на ШКТ і часто призводять до його захворювань, це унеможлює застосування ефективних ЛР (кислоти ацетилсаліцилової, індометацину, скополаміну, нітрогліцерину та ін.). Уведення ж ліків у кров за допомогою ін’єкцій, хоча і запобігає їх шкідливій дії на ШКТ, але не може забезпечити рівномірне, дозоване та тривале надходження ЛР.

Тому в багатьох країнах світу розроблені лікарські форми безперервного дозованого введення ЛР в кровотік через шкіру, обминаючи ШКТ та уникаючи вад ін’єкційного введення. Це трансдермальні терапевтичні системи (ТТС).

 

ТРАНСДЕРМАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

При застосуванні трансдермальних терапевтичних систем (ТТС) потрібно враховувати не тільки фізико-хімічні властивості ЛР, але й фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь ушкодження рогового шару, проникність, вікові та етнічні відмінності і т. ін.).

Процес шкіряної абсорбції ЛР залежить від інтенсивності кровозабезпечення та хімічного складу поверхні шкіри. Кровозабез698 печення шкіри йде з глибокої частини дерми. У шкірі кров на 60 % є венозною. Здорова шкіра — хороший бар’єр у відношенні до несприятливих чинників середовища. Кератин, що утворюється в клітинах епідермісу, надає йому стійкості до різних механічних, фізичних та хімічних впливів. Ліпіди, що виштовхуються сальними залозами, змішуючись з ліпідами кератиноцитів, утворюють на поверхні шкіри жирове мастило, що забезпечує її проникність та бактерицидність. З точки зору фізико-хімічних законів дифузії, шкіра розглядається як проста мембрана.

Швидкість вивільнення ЛР залежить від площі поверхні ділянки шкіри, на якій знаходиться ЛР, а також від складу мазевої основи і способу нанесення мазі.

Процес шкіряної абсорбції залежить від розчинності ЛР у воді і жирах. Жиророзчинні ЛР легко проникають у шкіру, утримуються жировою клітчаткою, і лише невелика частина проникає в кров’яне русло. Жирова клітчатка є бар’єром для водорозчинних речовин. Тому в даних системах актуальне використання емульсійних середовищ типу в/м або м/в.

ТТС — це дозована лікарська форма, на вигляд невеликого розміру (кругла) плівка діаметром 1,8 см і площею 2,5 см2 (рис. 2). Приклеюється вона, як правило, за вухом.

Рис. 2. Трансдермальна терапевтична система

Напрями в дослідженнях з розробки терапевтичних систем:

v пошук нових полімерних матеріалів;

v розширення номенклатури розчинників;

v розширення асортименту ЛР, які застосовуються в ТТС.

Лікарські речовини, що вводять в організм за допомогою ТТС, повинні:

v мати достатню проникність через шкіру, щоб досягти до кровотоку в необхідних кількостях;

v бути високоефективними, тобто в малих кількостях викликати терапевтичну дію;

v мати достатню толерантність до шкіри;

v бути придатними для профілактичного, тривалого застосування або для замісникової терапії.

За способом приготування ТТС поділяють на дві групи:

1) багатошарові пластирі, що складаються з окремих шарі (підкладки; резервуара, тобто шару, що містить активний інґредієнт і речовину, здатну його розчинюватити і уповільнювати всмоктування через шкіру; мембрани — полімерного шару, що регулює швидкість вивільнення ЛР; адгезивного (клеючого шару), до якого додана перша порція ЛР, що потрапляє на шкіру відразу ж після приклеювання пластиру; поверхневої захисної плівки, що знімається перед застосуванням);

2) це теж багатошаровий пластир, але шар резервуара і мембрана з’єднані в один загальний шар, який містить як ЛР, так і речовини, які сприяють розчиненню і які регулюють вивільнення ЛР в шкіру із шару, а також клеючий шар і поверхневу захисну плівку. Такі системи використовують в Японії.

Для підкладки, на якій закріплюється вся ТТС, використовують тканини, папір, полімерні плівки, непроникні для ЛР і води.

Резервуар, тобто шар, в якому знаходиться діюча речовина, складається із носія, функцію якого виконують різні полімерні матеріали.

Як речовини, що сприяють розчиненню ЛР, застосовують етанол, ДМСО, метиловий естер етиленгліколю, гліцеринмоноолеат або церинтриолеат.

Роль мембран відіграють різні полімерні плівки, які сприяють дозованому виходу ЛР із резервуара і тканини, одержані із поліпропілену, кополімеру етилену і вінілацетату, блок-кополімерів, силіконові смоли та ін. Вони застосовуються з лікарськими речовинами, що проникають через шкіру в загальний кровотік.

ЛР дифундує через оболонку, епідерму і звичайно через шкіру в кров’яне русло. Таким чином, ЛР надходить поступово, зменшується її побічна дія.

Найпростіший приклад — перцевий пластир. Каучук, що регулює швидкість вивільнення діючої речовини — капсаїцину використовується як резервуар. Дія забезпечується протягом 3 діб.

Застосовується ТТС із скополаміном «Скоподерм ТТС», що використовується при захворюваннях органів руху, останній вивільняє алкалоїд через 3 дні в кількості від 5 до 10 мг/год через 1 см² своєї поверхні. Система нагадує лейкопластир товщиною 150 мкм і площею від 1 до 10 см².

При коронарній недостатності з успіхом застосовують ТТС з нітрогліцерином. Накладається вона в ділянці грудної клітки або плечей.

У США випускається шість ТТС: протизапальні, болезаспокійливі, а також пластирі, які містять антибіотики, вітаміни, протигрибкові препарати. Запропоновані також пластирі-транквілізатори.

Відомо, що ліпіди, жирні кислоти і високомолекулярні субстанції в лімфатичних капілярах накопичуються більше, ніж в кровоносних, в яких затримуються субстанції з більш низькою молекулярною масою. Транспортування ЛР через лімфатичні капіляри можна полегшити за допомогою масляних і жирових емульсій. При внутрішньовенному введенні ліпідних емульсій з ЛР можна досягти високої концентрації ЛР в лімфатичних вузлах і в самій пухлині, зменшити концентрацію препарату в крові та інших життєво важливих органах, продовжити перебування протипухлинного препарату в зоні пухлини. При використанні ТТС вся доза ЛР знаходиться поза організмом і лише контактує з ним, а отже, цю лікарську форму можна розглядати як одну із найбільш безпечних.

 

ОЧНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

Відомо, що об’єм слізної рідини в нормальних умовах складає 0,0007 см³. У той момент, коли цей об’єм перевищує 0,03 см³, сльоза з ока витікає. При введенні в око крапель з ЛР видно, що об’єм 1 краплі дорівнює 0,05 см3. Це означає, що 80 % ЛР виводиться відразу ж, тобто втрачається, а те, що залишилось, виділяється в наступні 7—10 хв. Таким чином, к. к. д. очних крапель низький. Цю ваду усувають очні терапевтичні системи (ОТС), які поміщають під повіку.

ОТС — найсучасніше технологічне досягнення в створенні ліків подовженої дії, що застосовуються при лікуванні різних захворювань очей.

Дані наукових джерел свідчать, що для виготовлення очних плівок (ОЧП) як біорозчинні полімери використовуються такі плівкоутворювальні речовини:

·     природні речовини тваринного та рослинного походження (желатин, колаген, хітин, пектин, трагакант, агар-агар, камеді та ін.);

·     крохмалевмісні похідні (ацетилкрохмаль, оксіетилкрохмаль, оксипропілкрохмаль);

·     похідні целюлози (МЦ, NаКМЦ, оксіетил- і оксипропілметилцелюлоза);

·     похідні акрилової кислоти, полівінілові похідні, полімери оксіетилену та його похідні.

Вивільнення ЛР відбувається відповідно до кінетики рівняння нульового порядку і діє за принципом дифузії.

Великі зусилля прикладаються для створення систем з контрольованим

вивільненням ЛР для застосування в офтальмології. Прикладом такої системи є ТТС «Оcusert» фірми «Alza» (США), що містить пілокарпін (рис. 3) і має такі переваги:

Ø точність дозування, що міняється в часі ±20 %;

Ø виключення спроможності потрапляння в очі ДР, які зазвичай входять до складу очних крапель;

Ø стабільність рН слізної рідини;

Ø забезпечення тривалої дії в часі;

Ø зниження числа введень до одного разу на тиждень, замість проваджених раніше чотириразових інсталяцій;

Ø зниження витрати речовин.

Рис. 3 Схема будови дифузійної системи: 1 – мембрана, що вивільняє ліки; 2 – резервуар з лікувальною субстанцією; 3 – забарвлений обідок.

 

Вивільнення ЛР в цій системі проходить через мембрану, яка регулює швидкість процесу в залежності від своєї поверхні й товщини.

Носій пілокарпіну — овальна пластинка з кислоти альгінової, а мембраною служить кополімер етилену і вінілацетату. Енергію для процесу

вивільнення ЛР дає різниця між тиском у резервуар і і в слізній рідині.

Але ця система значно дорожча від традиційних ліків (мазей, крапель), і при її введенні спостерігається деякий дискомфорт.

Швидкість вивільнення пілокарпіну складає Р20 = 20 мкг/год, Р40 = 40 мкг/год. Сталий рівень вивільнення спостерігається 7 днів. Дію ОТС можна порівняти з 2 %-вим розчином пілокарпіну в око, який уводиться 4 рази на день, що складає 28 мг, а при лікуванні ОТС-3 — 66 мг.

Мембранні ТС знайшли застосування і в стоматологічній практиці у вигляді так званих стоматологічних дисків. У таких системах оболонкою служить кополімер оксіетилметакрилату і метилметакрилату в співвідношенні 30 : 70 або 50 : 50. Система вивільняє натрію фторид по 0,021 мг на день протягом 30—180 днів.

 

ВНУТРІШНЬОПОРОЖНИННІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

До цієї групи належать внутрішньоматкові, ректальні та інші види внутрішньопорожнинних терапевтичних систем (ВТС). Так, наприклад, внутрішньоматкові ТС — система «Прогестосерт», що має Т-подібну форму і містить 38 мг прогестерону у вигляді суспензії на силіконовому маслі з додаванням барію сульфату для поліпшення його радіолокалізації.

Ця терапевтична система — удосконалений протизаплідний засіб — являє собою горизонтальне плече і дві тонкі нитки, які сприяють утриманню її в матці (рис.4).

Рис. 4. Внутрішньопорожнинна терапевтична система: 1 – горизонтальне плече; 2 – резервуар прогестерону; 3 – оболонка, що контролює швидкість вивільнення; 4 – нейлонові нитки.

Резервуар з ЛР поміщається у вертикальне плече. Вивільняючись, прогестерон в результаті дифузії проходить через оболонку кополімеру (яка і контролює швидкість його вивільнення), а потім потрапляє в порожнину організму. У цьому випадку ТС дозує прогестерон у кількості 65 мкг/доба.

Ефективність — 98 %. Це означає, що тільки 2 жінки зі 100 протягом року можуть завагітніти.

Одним із найпопулярніших в медицині бережливих способів уведення лікарських засобів вважається ректальний. За кордоном серед дитячих лікарських форм супозиторії займають друге місце і складають 16,6 % застосувань в педіатрії. Ця лікарська форма поширена також в геріатрії. Це пов’язано з порушеннями ШКТ за віком, погіршенням процесу всмоктування, звуженням просвітів кровоносних судин.

Специфіка лікарської терапії проктологічних захворювань полягає в тому, що через анатомічні особливості обмежений підхід лікарських засобів до осередка ураження. Цього можна запобігти, якщо використовувати стабільні пінні аерозолі як найбільш перспективні для застосування в проктології.

Ученими НФаУ і ДНЦЛЗ розроблені склад і технологія багатьох комбінованих пінних препаратів: цимізоль, олазоль з ацеміном, ектерицидом тощо.

Таким чином, інтерес до ректального шляху введення постійно зростає.

 

ІМПЛАНТАЦІЙНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ (СИЛІКОНОВІ СИСТЕМИ)

Ці системи застосовуються у вигляді капсул, кульок, олівців і сприяють високій фізичній, хімічній та біологічній стабільності. Силікони залежно від виду основи виконують роль резервуару для лікарських речовин.

Швидкість вивільнення дорівнює швидкості дифузії, яка залежить від концентрації лікарських речовин в силіконі, їх розчинності в ньому і від товщини поверхні силікону, що утворює систему.

Виготовляють імплантаційні терапевтичні системи з трийодтирозином, дигітоксином, атропіном та стероїдами.

 

ІНФУЗІЙНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

Інфузійні терапевтичні системи (ІТС) з огляду на будову та місце застосування дуже різноманітні. Як джерела енергії в них використовують явища дифузії, енергію механічну чи електричну. Вони можуть знаходитися в організмі (вживлятися під шкіру) і розміщуватися назовні в ділянці передпліччя або обводу грудної клітки. Як приклад слід назвати інфузійний осмотичний насос (рис. 5). Його маса 0,65 г, об’єм 0,6 мм3. Він має таку будову.

Рис. 5. Інфузійний осмотичний насос:

1 – дозувальний отвір; 2 – оболонка, проникна для води; 3 – осмотично активна субстанція; 4 – непроникна еластична оболонка; 5 – резервуар з ЛР.

 

Резервуар, що містить розчин осмотично активної субстанції, виготовлений із вуглеводного еластоміру і вкритий ззовні осмотичною субстанцією (натрію або калію хлоридом). Поверхнева оболонка сприяє проникненню води. Проникаючи всередину, вода розчиняє осмотично активну субстанцію, при цьому підвищується тиск еластоміра, він деформується, і розчин лікарської речовини через капіляр виштовхується назовні. Довжина капіляра — 2 см, внутрішній діаметр його — 0,03 см. Капіляр — регулятор дозування. Швидкість дозування стала (0,17 мкг/год) і залежить від розчинності речовин у рідині. Осмотичні міні-насоси призначен і для імплантації, що дуже важливо при визначенні ефективност і та токсичності ліків.

Також для імплантації можна використовувати системи у вигляд і кола діаметром 8,6 мм і висотою 2,4 см. Ці системи більш об’ємні і працюють за допомогою механічної енергії (рис. 6).

Рис. 6 Інфузійна імплантацій на терапевтична система (механічне джерело енергії): 1 – вивільняючий отвір; 2 – опорний елемент; 3 – місце введення лікарської речовини; 4 – силіконова оболонка; 5 – корпус системи;

6 – резервуар лікарської речовини; 7 – резервуар фтор пентану.

 

У корпусі системи, яка виготовлена з титану, знаходиться еластичний резервуар з лікарською речовиною і газом (наприклад фторпентаном). Газ забезпечує сталий тиск на резервуар, поступово видавлюючи розчин лікарської речовини через фільтр-капіляр. Швидкість інфузії можна регулювати за допомогою зміни: довжини капіляра, в’язкості розчину (додаванням декстрину) і застосуванням пропеленту, що забезпечує певний тиск.

Ця система багаторазового використання. Застосовують її в основному для введення інсуліну і гепарину.

 

СИСТЕМИ ІЗ СПРЯМОВАНОЮ ДОСТАВКОЮ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Великі перспективи у сфері лікарської терапії зараз пов’язують із спрямованою доставкою лікарських речовин (С-1) до органу, тканини або клітин.

Серед цих систем добре зарекомендували себе мікрокапсуловані лікарські засоби (мікрокапсули, мікросфери, нанокапсули), призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини.

Перспективними напрямами застосування мікрокапсулованих лікарських засобів вважається лікування ферментної недостатності, цілеспрямована доставка лікарських речовин в орган-мішень, радіоімуноаналіз. Мікрокапсулування лікарських речовин дозволяє пролонгувати дію гормонів, антигенів, пептидів, ферментів та інших лікарських речовин, які вивільняються з мікрокапсул за допомогою дифузії через пори полімерної оболонки, а також часткового її розчинення або руйнування.

Дослідження у сфері мікрокапсулування привели до створення нових груп носіїв лікарських речовин: нанокапсул та мікросфер. Розміри нанокапсул складають від 10 до декількох сотень нанометрів. Один із способів їх отримання полягає в полімеризації мономерів, солюбілізованих деякими поверхнево-активними речовинами (ПАР), під дією гама-опромінювання у водних або неводних середовищах. Лікарські речовини вводять в нанокапсули перед полімеризацією або в пори після полімеризації.

Викликають інтерес дослідження, направлені на створення мікрокапсулованої форми інсуліну. Як носій лікарських речовин використали еритроцити бичачої крові. Удалося отримати мікрокапсули з вмістом інсуліну 4,8 %, активність якого залишалась сталою за рахунок добавок толбутаміду. Крім того, вивчена можливість мікрокапсулування кортизолу, метотриксату, циклофосфаміду і α-1-антитрипсину інтактними еритроцитами. Помічення еритроцитів ізотіоціанатом флюоресцеїну показало, що клітини добре виживали після введення їх тваринам (щурам, кроликам, морським свинкам). Уведення мікрокапсул з кортизолом і метотриксатом дозволило значно підвищити терапевтичні концент705 рації лікарських речовин у плазмі крові тварин порівняно з концентраціями лікарських речовин, створюваними після введення субстанцій. Електричний заряд мембрани еритроцитів не змінювався в процесі мікрокапсулування.

Розроблена нова мікрокапсулована лікарська форма з теофіліном. Кожну мікрокапсулу можна назвати автономною системою вивільнення лікарської речовини, що діє рівномірно і забезпечує контрольоване вивільнення лікарської речовини протягом 12 год. Особливістю розробленої технології мікрокапсул з теофіліном вважається непостійний розмір пор напівпроникної мембрани. Діаметр пор мембрани збільшується упродовж часу, що дозволяє підтримувати постійну швидкість дифузії.

Метод мікрокапсулування може бути використаний для отримання лікарської форми, що має кращу розчинність і біодоступність. Так, запропонований новий метод мікрокапсулування, який заключається в адсорбції мікронізованої ЛР на поверхні носія — великих частинок інертного матеріалу (декстрози, лактози) з наступним нанесенням на них розпилення плівкового покриття.

Однак технологія виробництва мікрокапсул не завжди дозволя є отримати стандартний, високоякісний продукт у результаті руйнування покриття капсулованої речовини, недостатньо рівномірної товщини покриття, занадто малої або дуже високої проникності полімерної мембрани, незадовільної репродукції і високої вартості мікрокапсулованих препаратів.

Різновидністю мікрокапсулованих препаратів, що забезпечують цілеспрямовану доставку лікарських речовин в орган-мішень, слід назвати ліпосоми, що легко проникають крізь клітинні мембрани і тим самим забезпечують більш ефективне транспортування вміщених в них лікарських речовин всередину клітини, ніж при застосуванні традиційних лікарських форм — таблеток, капсул, ін’єкцій.

Ліпосоми — це штучно отримані, замкнуті сферичні частинки, утворені біомолекулярними ліпідними шарами, найчастіше фосфоліпідами, в порожинах між якими міститься сфера формування (рис. 7).

Сухі фосфоліпіди при контакті з водою зазнають низку молекулярних перегрупувань, у результаті чого утворюються смектичн і мезофази — послідовності концентрично замкнутих мембран, кожна з яких являє собою безперервний біомолекулярний ліпідний шар і відокремлена від іншого шару водною фазою.

Нині ліпосоми перетворились із предмета лабораторних досліджень в перспективний об’єкт практичного використання. Зараз можна отримати стабільні, стандартні за розміром і стерильні ліпосоми, які перетворюються в порошок (шляхом ліофілізації) і за необхідністю повертаються у вихідний стан.

Рис. 7. Схема будови ліпосом: а – багатошарова мембрана; б – біомолекулярна ліпідна мембрана; в – бішарова мембрана.

Можна отримувати також «порожні» ліпосоми і завантажувати їх лікарськими речовинами безпосередньо перед використанням.

Розроблено методи, які дозволяють контролювати розмір ліпосом і отримувати стандартні партії стерильних ліпосомальних препаратів

Ліпосоми поділяють:

o  на мультиламелярні з діаметром 500—600 нм;

o  моноламелярні з діаметром 200—1000 нм;

o  малі моноламелярні з діаметром 25—50 нм;

o  ліпосоми, одержані шляхом диспергування водної фази в органічному розчині фосфоліпідів. При випаренні органічного розчинника отримують моно- і оліноламелярні ліпосоми.

При обробці ультразвуком великі частинки розпадаються на малі, переважно двошарові. У процесі набухання водорозчинні діючі речовини накопичуються між двома шарами, у той час як жиророзчинні речовини локалізуються в ліпідному шарі ліпосом.

Можна отримати й одношарові ліпосоми, наприклад, озвучуванням

багатошарових ліпосом ультразвуком.

Таким чином, в залежності від застосованих технологічних прийомів можливе отримання багатошарових або одношарових ліпосом. При цьому механізм доставки лікарських речовин в організм неоднаковий. Так, багатошарові ліпосоми проникають усередину клітини в незмінному вигляді і поглинаються лізосомами, в яких під дією ліпаз проходить руйнування ліпосом і вивільнення інкапсулованих у них лікарських речовин. Одношарові ліпосоми зливаються з плазматичними мембранами клітини і вивільняють

лікарські речовини в цитоплазму.

Ліпосоми зберігають інтактність інкапсулованих в них ЛР, оберігаючи їх від зв’язування білками плазми, руйнування ферментами, а також знижують можливість виникнення імунних та інших системних реакцій організму на введені з ліпосомами речовини, тому що вони не проникають через зовнішній ліпідний шар ліпосом у кров. При цьому дія лікарських речовин, замкнутих у ліпосоми, значно пролонгується внаслідок повільного їх вивільнення.

Для введення ліпосом в організм можуть бути використані різні шляхи: внутрішньовенний, внутрішньочеревний, підшкірний, пероральний, внутрішньотрахеальний, внутрішньосуглобний, нашкірний.

Ліпосоми — зручна система для доставки лікарських речовин до макрофагів печінки, селезінки, шкіри та легенів. У зв’язку з цим відкриваються більші можливості використання ліпосомальних препаратів для лікування ряду інфекційних захворювань, а також для активації макрофагів при лікуванні раку. Ліпосоми, уведені внутрішньовенно, як правило, зв’язуються з органами ретикулоендотеліальної системи, головним чином з печінкою і селезінкою.

Використання ліпосомальних лікарських препаратів дозволяє знизити вірогідність побічних реакцій організму внаслідок біологічної інертності використаних допоміжних речовин, їх біоруйнівності, непоганої проникної здатності і органоспецифічності.

Для доставки лікарських речовин в орган-мішень використовують також колоїдні частинки, які утримують набагато більшу кількість лікарської речовини порівняно з ліпосомальними лікарськими формами. Гідрофобні властивості поверхні колоїдних частинок є визначальним чинником в подоланні ретикулоендотеліального бар’єра. Заряд колоїдних частинок має значення для розподілення лікарських речовин в організмі та вибірковості його дії. Як правило, колоїдні частинки розміром 1—2 мкм локалізуються в печінці. Основним місцем накопичення лікарських речовин після внутрішньовенного введення колоїдних частинок слід назвати легені, в яких затримуються частинки розміром 7 мкм і більше. Отже, регулюючи розмір колоїдних частинок, можна досягти вибіркової дії лікарських речовин.

З метою підвищення вибірковості дії лікарських речовин на організм, їх цілеспрямованої доставки в орган-мішень можуть бути використані дрібнодисперсні магнітні матеріали. Метод магнітокерованого транспортування лікарських речовин ґрунтується на здатності колоїдних частинок магнітного матеріалу перемішуватися і концентруватися в необхідній ділянці організму під дією магнітного поля. Це дозволяє вибірково концентрувати магнітні частинки з нанесеними на їхню поверхню лікарськими речовинами безпосередньо в тканинах ураженого органу, обмеженого фокусом зовнішнього джерела магнітного поля.

У магнітокерованих системах спрямованої дії сироватковий альбумін виконує роль матриці — носія лікарських речовин і одночасно колоїдних частинок феруму (III) оксиду Fe₂O₃, що і зумовлює їх чутливість до дії магнітного поля. Пероральне введення цієї лікарської форми може бути неефективним через зв’язування альбуміну матриці в печінці або селезінці. Тому найбільш раціонально використовувати «магнітну» лікарську форму у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій.

Метод одержання «магнітних» лікарських форм полягає в денатуруванні навколо колоїдних частинок феруму оксидів альбумінової матриці, що містить лікарські речовини. Картина розподілення магнітних мікрочастинок після внутрішньовенноговведення і динаміки їх елімінування підпорядковується загальним закономірностям, характерним для дисперсних і колоїдних речовин різної природи. Виведення магнітних мікрочастинок здійсню ється головним чином нирками.

Питання, пов’язані з вивченням токсичності магнітних мікрочастинок,

потребують подальшої розробки. Нині «магнітні» лікарські форми проходять випробування на тваринах. Указані лікарські форми передбачається використовувати в клінічній медицині для лікування онкологічних захворювань, емболії легень, тромбофлебітів, хронічного артриту, абсцесів і остеомієліту.

Збереження нативних властивостей, захист від несприятливої дії навколишнього середовища, вибірковість і пролонгування дії ЛР досягаються за допомогою іммобілізації. В «іммобілізованих» препаратах лікарські речовини фізично чи хімічно зв’язані з матрицею. Із синтетичних полімерів, які використовувались як матриці, найширше застосування знайшли полімери вінілового спирту, акрилових кислот, вінілпіролідону. На базі цих полімерів синтезовані кополімери, в яких як мономери використані вініламін,

кислота вініламідобурштинова, малеїновий альдегід, кротоновий ангідрид, кислота кротонова тощо. При цьому кополімери повинні мати чітко визначену молекулярну масу і не містити залишкових мономерів, що характеризуються високою токсичністю. Вони також повинні мати вузьке молекулярно-масове розподілення й високий ступінь композиційної однорідності, тому що розподіл функціональних груп, які беруть участь в утворенні зв’язків при іммобілізації, може бути рівномірним. Технологічні аспекти цієї проблеми ретельно висвітлені в главі «Ферменти», розділ «Іммобілізовані ферменти».

В Україні і за кордоном проводяться інтенсивні дослідження, направлені на створення іммобілізованих ферментних препаратів. Для лікування гіпертонічної хвороби, інфаркту міокарда і захворювань периферичних судин пропонується використовувати іммобілізовані калікреїни, а в терапії тромбозів з успіхом випробовуються іммобілізовані трипсин, хімотрипсин, плазмін, фібролізин, урокіназа, стрептокіназа. Іммобілізовані ферменти зберігають свою активність в десятки і сотні разів довше, при цьому їх терапевтична доза знижується в сотні разів. Іммобілізація дозволяє зменшити дози і частоту введення ЛР, захищає тканини від їх подразнювальної дії. Тепер в лікувальній практиці використовують іммобілізовані препарати ферментів, гормонів, амінокислот,

полі- і моносахаридів, нуклеїнових кислот і основ, нуклеозидів, антибіотиків, стероїдів.

Питання створення твердих дисперсних систем (ТДС), які використовуються як пролонговані лікарські форми, висвітлені в главах «Таблетки» і «Капсули».

 

ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ

Цьому питанню були присвячені дослідження багатьох зарубіжних і вітчизняних спеціалістів-технологів. Згідно зі ствердженням американських дослідників до найбільш перспективних систем для введення ЛР слід віднести:

ü системи з регульованим вивільненням ЛР (на основі біоруйнівних полімерів, лабіринтних пристроїв, систем введення ЛР через слизові мембрани, осмотичних пристроїв, рідких систем з регульованим вивільненням);

ü магнітні системи (імплантовані пристрої і біосумісні мікросфери);

ü імплантовані насоси;

ü системи введення ЛР через дихальні шляхи;

ü ліпосомальні системи.

Можливо, в майбутньому будуть розроблені системи, що забезпечать

введення ЛР з регульованою змінною швидкістю, а також системи, з яких вивільнення ЛР контролюватиметься ферментами.

Французькі спеціалісти висловлюють впевненість у тому, що в майбутньому залишаться актуальними дослідження, спрямовані на пошук нових діючих і допоміжних речовин. Лікарські препарати будуть вміщувати не більше 2—3 лікарських компонентів.

Серед лікарських форм переважаючими будуть плаваючі таблетки або капсули, що дозволяють продовжити час надходження ЛР в організм, а також таблетки для жування, липкі ґумоподібні лікарські препарати, трансдермальні форми. Для спрямованої доставки ЛР знайдуть широке застосування синтетичні носії: мікро- і нанокапсули, мікросфери, у тому числі магнітокеровані.

Буде реалізована можливість отримати мікросфери чітко зазначеного

розміру (5—10—20 мкм). З’являться мініатюрні апарати на транзисторах, за допомогою яких можна буде вводити в організм хворого необхідну кількість ЛР у потрібний момент. У найближчому майбутньому планується клінічне випробовування систем, з яких вивільнення ЛР регулюється за допомогою мікрокомп’ютера.

При опитуванні японських спеціалістів не вдалося виявити єдиної думки про лікарські форми майбутнього. Частина експертів вважає, що навіть через 30 років 30 % лікарських засобів будуть випускатись у вигляді капсул, таблеток і розчинів для ін’єкцій; на думку інших, в XXI столітті лікарські форми докорінно зміняться. Однак, якщо врахувати, що доля нових лікарських форм багато в чому залежить від лікарів, які, як правило, до новинок відносяться з великою обережністю, то навіть системи, які забезпечують поступове вивільнення ЛР, знайдуть широке застосування лише на початку XXI століття.

Таким чином, при створенні лікарських форм і систем буде збережена тенденція чітко індивідуального режиму дозування ЛР при високій вибірковості дії на патологічно мінливу ділянку організму. При цьому зростає роль наукових досліджень у розробці технології ЛР, а також роль науково обумовлених методів вибору допоміжних речовин, присутність яких в лікарських формах забезпечить максимальне виявлення фармакологічної дії ЛР. В усьому світові проводяться дослідження з розробки ліків з контрольованим вивільненням і спрямованою доставкою ЛР. У вік науково-технічного прогресу не лише широкий асортимент ЛР, але і розмаїтість видів лікарських форм дозволить з успіхом лікувати пацієнтів з багатьма захворюваннями.

 

Використання ліпосом у біології та медицині

У 1971 р. було розпочато перші спроби включення в ліпосоми ферментів. Надалі розроблялися ліпосомальні форми деяких протипухлинних препаратів, антибіотиків, гормонів. Сьогодні напрям практичного використання ліпосом розвивається дуже активно. Здатність ліпосом містити в собі різноманітні речовини практично без обмежень відносно їхньої хімічної природи, властивостей і розміру молекул надає унікальні можливості для розв’язання деяких медичних проблем.

Багато лікарських препаратів мають низьку терапевтичну ефективність, тобто концентрація, в якій вони здійснюють лікувальну дію, мало відрізняється від концентрації, за якої препарат стає токсичним. В інших випадках лікарський препарат при введенні в організм може швидко втрачати активність під впливом інактивуючих агентів. Включення таких препаратів у ліпосоми може значно підвищити їх терапевтичну ефективність, оскільки, з одного боку, препарат, який міститься в ліпосомі, захищений її мембраною від дії несприятливих факторів, а з іншого – та сама мембрана не дозволяє токсичному препарату перевищити припустиму концентрацію в біологічних рідинах організму. Ліпосома при цьому виконує роль переносника, з якого препарат вивільняється поступово, у потрібних дозах та місцях і впродовж певного проміжку часу.

Поняття про ліпосому

Поняття «ліпосома» стосується будь-яких ліпідних бішарових структур, вміст яких є водним розчином якоїсь речовини. Вони є широко розповсюдженою моделлю біологічних мембран. Ліпосоми являють собою замкнені сферичні пухирці, утворені з амфіфільних речовин, таких як фосфоліпіди (дифільність або амфіфільність, тобто здатність одних частин макромолекули віддавати перевагу, наприклад, полярному оточенню, а інших – неполярному). При взаємодії з водними розчинами ці речовини самоорганізуються у двошарові мембрани.

Ліпосоми отримують з природних ліпідів, і тому вони нетоксичні, не викликають небажаних імунних реакцій, підлягають біологічній деградації, тобто руйнуються під дією звичайних ферментів, які присутні в організмі і тому їх можна вважати ідеальними переносниками лікарських препаратів. Ліпосоми ефективно захищають включені до них речовини від контакту із ферментними системами організму, запобігаючи передчасній інактивації препарату.

Важливу роль відіграє характер взаємодії ліпосом з клітинами. Ліпосома може збільшити проникність мембрани, викликаючи утворення додаткових каналів; може прикріпитися до мембрани клітини – адсорбуватися; може поглинатися клітиною – у цьому разі речовина, принесена ліпосомою, потрапляє безпосередньо у клітину; іноді клітинна мембрана і ліпосома обмінюються ліпідами; в інших випадках мембрани ліпосоми й клітини зливаються. Найпростішою формую взаємодії з клітиною є адсорбція ліпосоми на клітинній поверхні. Далі ліпосоми можуть поглинатися клітинами шляхом ендоцитозу, і разом з ними всередину клітини потрапляють доставлені речовини. Також ліпосоми можуть зливатися з мембранами клітин й ставати їх складовими. При цьому можуть змінюватися властивості клітинних мембран: наприклад, їхня в’язкість і проникність, величина електричного заряду. Може також збільшитися чи зменшитися кількість каналів, які є у мембрані. Таким чином, завдяки ліпосомам з’являється новий спосіб спрямованого впливу на клітину, який можна назвати «мембранною інженерією».

Використання ліпосом у медицині

Найперспективнішим напрямом використання ліпосомальних форм є лікування раку, причому з використанням таких сполук, які активізують захисні властивості самого організму. Ліпосоми навантажують препаратами, активними проти широкого кола злоякісних пухлин, що дозволяє істотно поліпшили терапевтичну ефективність протипухлинних препаратів і знизили їхню токсичність порівняно з вільними формами. Окремим напрямком введення препаратів є трансдермальне введення ліпосом, яке на відміну від внутрішньовенного, викликає сильнішу імунну відповідь.

Як носії лікарських препаратів ліпосоми, мають ряд переваг: вони захищають клітини організму від токсичної дії лікарських засобів, пролонгують дію введеного в організм лікарського засобу, захищають лікарські речовини від деградації, сприяють спрямованій специфічності за рахунок селективної проникності з крові в тканини, змінюють фармакокінетику лікарських препаратів, підвищуючи їх фармакологічну ефективність, дозволяють створювати водорозчинну форму низки лікарських субстанцій, таким чином збільшуючи їх біодоступність. Ліпосоми дозволяють препарату проникнути в ті ділянки, куди без ліпосом вони потрапити не можуть.

Після введення в організм значна частина ліпосом поглинається клітинами ретикулоендотеліальної системи (РЕС) (у печінці, селезінці, кістковому мозку, лімфатичних вузлах і кровотоці), яка складається в основному з макрофагів, які знищують чужорідні для організму речовини. Для запобігання цьому використовують ліпосоми із сильно гідрофільною поверхнею за рахунок ковалентно зв’язаного синтетичного полімеру поліетиленгліколю (ПЕГ), що приводить до підвищення осмотичного тиску навколо ліпосом і перешкоджає їх зближенню з клітиною. ПЕГ з молекулярною масою 1,5-5 кДа ковалентно зв’язують із фосфатидилетаноламіном, і такий кон’югований ліпід у кількості не більше 10 % включають в ліпосоми. Вважають, що сильно гідратована полімерна «шуба» утруднює адсорбцію антитіл та інших захисних білків на поверхні таких ліпосом, у результаті чого макрофаги не сприймають їх як чужорідні частинки, що підлягають видаленню. У результаті цього час життя ліпосом у системі кровообігу перевищує 2 доби. Ці ліпосоми одержали назву пегільовані липосоми, і вони є невидимими для клітин РЕС і довгий час циркулюють у крові. Їх також називають «ліпосоми-невидимки» (від англ. stealth liposomes).

Новим перспективним напрямом у створенні є розробка імуноліпосом. Це ліпосоми, до яких прикріплені моноклональні антитіла. Останні забезпечують специфічне зв’язування ліпосом з антигенпозитивними клітинами, а ліпосоми доставляють відповідний гідрофобний чи гідрофільний хіміотерапевтичний препарат.

Модель «ідеальної» ліпосоми як засобу направленої доставки лікарської речовини в клітину включає розташовану у внутрішньому об’ємі лікарську речовину, іммобілізовані на її поверхні гнучкі ланцюги полімеру для зменшення поглинання клітинами РЕС, інкорпоровані в мембрану білки злиття для розпізнавання певних клітин. Крім того, мембрана складається не тільки із звичайних фосфоліпідів, які створюють бішар (найчастіше – це фосфатидилхолін), але й ліпідів, що сприяють злиттю з мембраною клітини (наприклад, діолеоїлфосфатидилетаноламін.

 

Із Закону України “Про лікарські засоби ” (нова редакція):

Оригінальний (інноваційний) ЛЗ — це ЛЗ, який є виключною власністю організації, що його розробила, або є власністю організації — власника першої ліцензії на його продаж; молекула активної речовини або спосіб її отримання, біологічна (фармакологічна) активність, склад або спосіб отримання лікарської форми оригінального препарату захищені патентом в установленому порядку.

Генеричний ЛЗ (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний ЛЗ) — ЛЗ, який задовольняє критерії того самого кількісного та якісного складу діючих речовин однієї і тієї ж лікарської форми, що і референтний ЛЗ, і є взаємозамінним з останнім. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються однією і тією ж самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та ефективності. В інших випадках заявник має надати додаткову інформацію щодо безпеки та ефективності відмінних солей, складних ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини. Різні лікарські форми орального застосування з негайним вивільненням діючої речовини вважаються однією і тією ж самою лікарською формою.

Фальсифіковані (підроблені) ЛЗ — ЛЗ, навмисно чи шляхом обману неправильно промарковані (етиковані) щодо ідентичності та/або джерела. До фальсифікованих (підроблених) ЛЗ відносяться ЛЗ з неправильними інгредієнтами, без активних речовин чи з недостатнім вмістом активних речовин або правильними належними інгредієнтами, але у підробленій упаковці.

Авторами Штриголь С. Ю. та Товчига О. В. охарактеризовано сучасний стан фармацевтичного ринку у ракурсі оригінальних та генеричних ЛЗ.

Оригінальним називається раніше невідомий, тобто вперше створений та випущений на фармацевтичний ринок фірмою-розробником або патентовласником лікарський препарат, який пройшов повний цикл доклінічних і клінічних випробувань та має патентний захист активних компонентів на певний період часу. У різних державах строк, протягом якого інші виробники не мають права випускати препарати, що містять ці компоненти, зазвичай становить від 12 до 20 років.

Процес розробки та впровадження нового лікарського препарату потребує участі багатьох висококваліфікованих спеціалістів, великих коштів (сьогодні ці суми становлять 0,5-1 млн доларів і більше) і часу (від 5-6 до 10 і більше років, причому цей час дедалі збільшується). Не зупиняючись докладно, варто охарактеризувати основні складові цього процесу.

Першим етапом є пошук та отримання нових речовин (синтезованих або виділених із природних джерел) або їх комбінацій. У сучасних умовах особливе значення має цілеспрямований синтез біологічно активних речовин, використання комп’ютерного прогнозування видів їхньої фармакологічної активності.

Далі виконується комплекс доклінічних досліджень, які мають відповідати вимогам належної лабораторної практики та починаються з:

§  фармакологічного скринінгу (англ. «screening» – дослівно «просіювання») на тваринах та/або культурах тканин, клітин, що дає змогу виявити сполуки-лідери;

§  визначення їх гострої токсичності;

§  фармацевтичних досліджень фізико-хімічних властивостей.

Наступний етап доклінічного вивчення передбачає:

§  з’ясування специфічної фармакологічної дії на різних моделях захворювань у лабораторних тварин двох-трьох видів порівняно з відомими лікарськими препаратами;

§  поглиблені токсикологічні дослідження:

·     гострої токсичності для різних видів тварин;

·     хронічної токсичності, зокрема загальної та специфічної – мутагенності, канцеро- та тератогенності, ембріо- та фетотоксичності, алергійних властивостей);

§  фармакокінетичні дослідження;

§  створення прийнятної лікарської форми, нормативно-технічної документації.

Якщо результати доклінічних досліджень, на етапі яких майбутні ліки мають назву «фармакологічних препаратів», переконують у нешкідливості та ефективності потенційного лікарського засобу в експериментальних тварин, результати передаються у Державний експертний центр МОЗ України (в інших країнах – у відповідні компетентні органи) для вирішення питання щодо проведення клінічних випробувань. Вони необхідні з огляду на те, що є суттєві міжвидові відмінності чутливості до ліків тварин і людини, а це потребує обґрунтованого клінічного висновку про ефективність, безпечність і переваги нового препарату над аналогами. Не вдаючись до подробиць, слід зазначити, що клінічні випробування проводяться з дозволу МОЗ за принципами належної клінічної практики на підставі інформованої згоди пацієнтів і проходять 4 фази. За результатами 3-ї фази (розширених клінічних випробувань) у разі високої ефективності та відсутності серйозних побічних реакцій приймається рішення щодо дозволу застосування нового лікарського препарату. Якщо його зареєстровано й він з’явився на полицях аптек, настає 4-та фаза, яка передбачає дослідження щодо розширення показань, удосконалення режимів дозування й схем лікування, а також уважне спостереження в рамках системи фармаконагляду за побічними реакціями за умов повсякденного клінічного використання.

Препарат має затверджену при реєстрації міжнародну непатентовану назву (МНН) і торгову (фірмову) назву, під якою його випускає виробник. Наприклад, оригінальний дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів амлодипін (МНН) випускається під торговою назвою «Норваск» фірмою Pfizer Inc., яка його розробила та вперше вивела на фармацевтичний ринок.

Таким чином, створення та впровадження оригінального препарату потребує значних витрат. Вони віддзеркалюються у ціні оригінального препарату, яка зазвичай вища, ніж у генеричних препаратів. Але перед тим як розглянути останні, варто зупинитися на термінології. Оригінальний (інноваційний) препарат інколи називають «брендом», проте це неправильне використання терміна створює смислову плутанину.

Є чимало визначень поняття «бренд». Резюмуючи їхню суть, можна відзначити, що бренд – це маркетологічне поняття, а саме юридично захищений, добре відомий, популярний продукт, що має певну символіку, яку споживач легко пізнає. Атрибутами бренду є назва, логотип та інші візуальні елементи, що становлять дизайн і дають змогу виокремити конкретний продукт серед інших, а також репутація цього продукту в споживачів, завдяки якій вони надають йому перевагу, обираючи саме його серед інших. Отже, це своєрідна сукупність об’єктів авторського права, товарного знака, фірмового найменування й специфічних властивостей продукту. Поняття «бренд» є ментальною конструкцією, образом, який зберігається в пам’яті певного контингенту споживачів. З урахуванням цих обставин брендом може бути не тільки оригінальний, але й генеричний препарат. Але не кожна торгова марка лікарського препарату може стати справжнім брендом.

Генериком (дженериком) називається непатентований лікарський препарат, який є відтворенням оригінального препарату, на діючі речовини якого збіг термін патентного захисту. Генерики повинні мати доведену терапевтичну взаємозамінність із оригінальним препаратом аналогічного складу. Вони впроваджуються на основі реєстраційного досьє скороченого обсягу та даних щодо біоеквівалентності.

Необхідно відрізняти препарати-генерики та препарати-копії.

Копіями називають ліки, термін патентного захисту яких ще не збіг, але вони наявні на фармацевтичному ринку держав, у яких немає належного патентного захисту хімічних сполук і, відповідно, субстанцій лікарських препаратів. Такі «піратські» копії завдають збитків розробнику оригінального препарату.

Вживається термін «брендований генерик»: так позначаються генеричні препарати, прибуток від продажу яких перевищує 1 млн доларів на рік.

Центральним питанням проблеми порівняння генериків із оригінальним препаратом є гарантована взаємозамінність. Вона, у свою чергу, базується на еквівалентності.

Є 3 типи еквівалентності, які тісно пов’язані одна з одною: фармацевтична, фармакокінетична та фармакотерапевтична.

Фармацевтична еквівалентність означає, що в одиниці дозування лікарської форми (1 таблетці, капсулі, драже та ін.) міститься однакова доза одного й того самого фармакологічно активного інгредієнту.

Фармакокінетична еквівалентність (біоеквівалентність), або ступінь схожості за фармакокінетичними параметрами фармацевтично еквівалентного препарату з референтним, означає, що оригінальний препарат і генерик однаково швидко створюють у тканинах організму аналогічні концентрації діючих речовин. Біоеквівалентність із референтним препаратом необхідна для прояву достатньої фармакологічної активності та є обов’язковою умовою реєстрації генерика. Відсутність біоеквівалентності може бути пов’язана з відмінностями складу та структури субстанцій, з яких виготовляються порівнювані препарати (домішки, неоднакова кристалічна форма, ізомерія тощо), а також з відмінностями складу допоміжних речовин і технології виробництва препаратів. Вплив цих чинників на фармакокінетичні параметри та ефективність препарату вивчає біофармація.

Клінічна еквівалентність визначається однаковою терапевтичною ефективністю та переносимістю порівнюваних препаратів. Іноді трапляються ситуації, коли генерики не є терапевтично еквівалентними оригінальному препарату.

Вимоги до проведення досліджень з метою підтвердження еквівалентності генеричних лікарських засобів регламентовано наказом МОЗ № 190 від 17.04.2007 р. «Про затвердження Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», що перебуває у відповідності з додатком 7 рекомендацій ВООЗ, викладених у Технічному звіті ВООЗ, серія 937. Згідно з цими вимогами, для оцінки еквівалентності можуть бути застосовані такі методи:

§  порівняльні фармакокінетичні дослідження з вимірюванням концентрації діючої речовини та/або її метаболіту (метаболітів) у доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі чи сироватці крові, сечі для отримання фармакокінетичних показників (площа під кривою «концентрація-час» [Area Under Curve – АUC] та максимальна концентрація в крові [Смакс]), які віддзеркалюють системну дію;

§  порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;

§  порівняльні клінічні дослідження;

§  порівняльні дослідження in vitro.

Обрання методу оцінки еквівалентності для конкретного лікарського препарату здійснюється на основі виду лікарської форми та біофармацевтичної характеристики діючої речовини (розчинність і ступінь проникнення). На сьогодні наявна тенденція до заміни досліджень фармакокінетики in vivo на добровольцях випробовуваннями in vitro (тести розчинення, проникнення через моношар культури клітин або кишкової перфузії in situ) за процедурою «біовейвер».

Зазначено, що в Євросоюзі та США є негативне ставлення до фармакокінетичної еквівалентності як єдиного методу підтвердження взаємозамінності лікарських препаратів.

На практиці нерідко виникають проблеми, що стосуються еквівалентності. Так, фармакологічно активний інгредієнт, який забезпечує ефект, може вводитися до складу препаратів у вигляді кислот, основ, різних солей або ефірів, що має назву «проста хімічна модифікація». Особливо часто трапляється використання фармакологічно активної сполуки – слабкої кислоти або основи – у вигляді кількох солей. Наприклад, метопролол може бути введеним до складу лікарських форм у вигляді сукцинату (препарати «Азопрол ретард», «Беталок ЗОК»), тартрату (препарати «Вазокардин», «Корвітол»), а також фумарату. На ранніх етапах розвитку фармацевтичного виробництва такі відмінності складу препаратів не брали до уваги, виходячи з повної ідентичності активного катіону або аніону. Однак така заміна впливає на фізико-хімічні властивості речовини, може змінювати час розпаду лікарської форми та розчинність активної субстанції і, таким чином, визначати біодоступність при пероральному введенні. Крім того, різні солі можуть відрізнятися за гігроскопічністю, термічною стабільністю і шляхами перетворення. Так, заміна третбутиламінової солі периндоприлу на периндоприлу аргінін (як-от у складі препарату «Престаріум») дала змогу збільшити стабільність складу лікарської форми, а отже – подовжити термін зберігання та постачати препарат до тропічних кліматичних зон без спеціального пакування. Передумовою такої заміни стало доведення високої біодоступності периндоприлу аргініну та його біоеквівалентності третбутиламіновій солі периндоприлу. До того ж, можливі додаткові фармакологічні ефекти катіону або аніону, який вважають неактивним. Наприклад, у метопрололу сукцинату очікували вищу ефективність проти метопрололу тартрату, пов’язану з відомою протигіпоксичною активністю сукцинат-аніону (хоча переваги метопрололу сукцинату порівняно з метопрололу тартратом підтвердилися не в усіх клінічних дослідженнях.

Законодавство ЄС вимагає поглиблених досліджень генеричного лікарського засобу, якщо виробник замінює активну субстанцію її сіллю/ефіром або комплексом/похідним. Вважають, що біоеквівалентність препаратів для перорального вживання, які містять різні солі однакової активної речовини, не є достатнім доказом терапевтичної еквівалентності та взаємозамінюваності. Як приклад можна навести блокатор кальцієвих каналів амлодипін, виведений на ринок компанією «Пфайзер» у вигляді солі бесилату (Норваск®). Ще до закінчення терміну дії оригінального патенту компанія «Др. Реддіс Лабораторіз Лімітед» розробила генеричну версію амлодипіну у формі солі малеату і довела біоеквівалентність цього препарату з лікарським засобом Норваск®. Однак виведення цього генерика на ринок було заборонено рішенням суду, оскільки патент компанії «Пфайзер» стосувався серії солей амлодипіну. Водночас із проблемами патентного захисту цей приклад ілюструє відмінність у профілі безпечності різних солей однієї речовини. Справа в тому, що малеат амлодипіну, на відміну від бесилату, має внутрішню хімічну нестабільність і внаслідок внутрішньомолекулярної реакції формує речовину (N-(2-{[4-(2-хлорофеніл)-3-(етоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)-6-метил-1,4-дигідро-2-піридил]метокси}етил) аспарагінову кислоту), що відрізняється за активністю від вихідної сполуки. За таких умов терапевтична еквівалентність не є можливою. Останнім часом створено стабілізовані форми малеату амлодипіну, в яких така внутрішньомолекулярна реакція не відбувається.

Еналаприлу малеат має дві поліморфні модифікації. Кристалічний склад субстанції залежить від технології синтезу, тому між генеричними препаратами можуть бути відмінності. У свою чергу, однорідність кристалічного складу визначає стабільність субстанції при зберіганні. Більше того, еналаприлу малеат є лабільною речовиною, що може зазнавати гідролізу, рацемізації, циклізації з утворенням неактивних продуктів, а за впливу світла на цю речовину відбувається фотоліз. Це підвищує вимоги до упаковки препарату, недостатній захист субстанції від дії світла та інших чинників може зумовлювати меншу ефективність генеричних препаратів.

Велике значення для еквівалентності препаратів має явище оптичної ізомерії. Більшість фармакологічно активних речовин є органічними сполуками, що містять асиметричні або хіральні атоми вуглецю. Такі сполуки існують у вигляді декількох оптичних ізомерів із однаковим складом атомів, однак із їх різним розташуванням у просторі, так що ці ізомери неможливо сумістити між собою (це явище зазвичай ілюструють прикладом правої та лівої рук людини). За традиційними технологіями одержують суміш ізомерів фармакологічно активних речовин. Оскільки оптичні ізомери не відрізняються за хімічними та фізичними властивостями (окрім напряму обертання площини поляризованого світла), склад суміші неможливо встановити традиційними методами фармацевтичного аналізу. Однак розбіжності просторової будови в таких молекул неминуче впливають на фармакологічну активність, адже взаємодія лікарського засобу з його мішенями (рецепторами, ферментами, іонними каналами тощо) визначається відповідністю його просторової структури цим мішеням. Крім того, можливі й відмінності фармакокінетики оптичних ізомерів. Тому на сьогодні все більше препаратів одержують у вигляді певного оптичного ізомеру, вдаючись до інноваційних технологій. Це позитивно позначається на ефективності та безпечності лікарських засобів. Так, S-ізомер згаданого амлодипіну виявляє терапевтичну дію в дозі, вдвічі меншій за дозу суміші ізомерів (2,5 мг замість 5 мг). Більше того, таке розділення дало змогу позбутися специфічного побічного ефекту – розвитку набряків нижніх кінцівок через порушення постурального вазоконстрикторного рефлексу – у більшості пацієнтів. Визначення ізомерного складу субстанції та її метаболітів не висувається як вимога при реєстрації препаратів, інформація щодо такого складу може не наводитися в інструкціях на лікарські засоби. Однак очевидно, що внесок явища оптичної ізомерії в терапевтичну нееквівалентність генеричних препаратів дуже значний.

І, зрештою, є інформація щодо невідповідності ефективних доз оригінального та генеричних препаратів у клініці. Так, порівнюючи 5 генериків еналаприлу, дійшли висновку, що у хворих на артеріальну гіпертензію I-II ст. ефективна доза оригінального препарату («Ренітек») становила 12 мг на добу, тим часом як одного з генеричних препаратів («Енам») – 37 мг на добу. Відзначають, що деякі лікарі в Російській Федерації свідомо призначають пацієнтам генеричний препарат у дозі, вищій за таку оригінального препарату. В свою чергу, це позначається на витратності лікування. Так, є дані, що препарат «Енап» (KRKA) перевищує за ефективністю (кількість пацієнтів, що досягають цільового рівня артеріального тиску) препарат «Енам» («Здоров’я»). Фармакоекономічний аналіз за методом «витрати-ефективність» підтверджує доцільність використання більш витратного, але й більш ефективного препарату «Енап».

Як свідчать наведені приклади, генерик може відрізнятися від оригінального препарату за якісним і кількісним вмістом допоміжних речовин, особливостями технології виробництва. Виробник генериків не може використовувати торгову назву оригінального препарату – тільки МНН або нову, власну торгову назву, складовою якої може бути назва фірми-виробника (в останньому випадку генерик називається «парасольковим»). Сукупність торгових назв оригінального препарату та його генериків являють собою синоніми (наприклад «Норваск», «Нормодипін», «Стамло», «Амло Сандоз»). Сукупність таких синонімічних препаратів інколи називають «багатоджерельними» або «доступними з різних джерел». В окремих випадках кількість таких препаратів, одночасно наявних на фармацевтичному ринку країни, може сягати кількох десятків, що закономірно створює труднощі як для лікарів і спеціалістів фармації, так і для пацієнтів.

Синоніми не можна плутати з аналогами, під якими розуміють лікарські препарати з однієї фармакологічної групи, що мають різні діючі речовини та зумовлені цим певні відмінності фармакологічних властивостей (наприклад дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів амлодипін, ніфедипін, лацидипін, ісрадипін).

Впровадження генериків у виробництво та медичну практику не потребує таких великих витрат, як оригінального препарату, тому що немає необхідності у великій кількості складних експериментальних і клінічних досліджень на всіх етапах виведення генеричного препарату на ринок. Тому генерики зазвичай значно дешевші за оригінальний препарат. Наприклад, на момент підготовки цієї статті, за даними сайту http://pharmbase.com.ua, оптова ціна на препарати амлодипіну відрізнялася у 16 разів (табл. 1).

Таблиця 1

Оптові ціни на препарати амлодипіну станом на 03.10.2012 р

Чи означає нижча ціна на генеричні препарати, що лікування ними завжди економічно вигідніше, ніж оригінальними препаратами? Як свідчать дані численних фармакоекономічних досліджень, у багатьох випадках – не означає. Для цього необхідна доведена терапевтична еквівалентність генеричного та оригінального препаратів, імовірність чого зростає в умовах виробництва генерика, що відповідає вимогам GMP (Good Manufacturing Practice – належної виробничої практики). Так, препарат амлодипіну бесилату «Нормодипін» («Гедеон Ріхтер») виробляється за технологією, що відповідає стандартам GMP, та є біоеквівалентним оригінальному препарату амлодипіну, тому його розглядають як економічно вигідну альтернативу при лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця.

Для підтвердження терапевтичної еквівалентності можна застосовувати порівняння фармакодинамічних характеристик. Так, препарати лосартану «Козаар» («Merck Sharp & Dohme Idea») та «Лозап» («Zentiva») однаково ефективно зменшують артеріальний тиск у хворих на артеріальну гіпертензію з груп високого та дуже високого ризику та є порівнюваними за частотою досягнення сурогатних точок – коефіцієнта «trough-to-peak» і ступенем гіпертрофії лівого шлуночка серця. Тому є підстави для використання менш витратного препарату «Лозап».

Генеричний препарат амлодипіну «Стамло М» («Dr. Reddy’s») є порівнянним за ефективністю із оригінальним препаратом «Норваск» («Pfizer Inc.») у пацієнтів із артеріальною гіпертензією I-II ступеня. Фармакоекономічний аналіз за методом «витрати-ефективність» показав, що за використання «Стамло М» витрати на досягнення цільового рівня артеріального тиску зменшуються у 3,5 разу проти використання «Норваску». Використання таких генериків дає змогу збільшити доступність лікарської допомоги.

Актуальність проблеми вартості лікарських препаратів для України не потребує обговорення. Так, згідно з результатами соціологічного опитування, 51% українських пацієнтів просять лікарів порекомендувати більш дешеві генеричні препарати.

Підсумовуючи викладене, варто підкреслити, що генеричні препарати з високою терапевтичною ефективністю можуть вдало заміщувати оригінальні лікарські засоби. Створення таких препаратів є актуальним завданням вітчизняної фармацевтичної промисловості.

 

Фармацевтичний ринок України за 2012 р.

На сучасному етапі розвитку фармацевтичний ринок України є другим за обсягами серед країн СНД після Росії (за підсумками 2012 року Україна займала 12-14% ринку СНД). Український ринок включає виробництво лікарських засобів і виробів медичного призначення, оптовий і роздрібний продаж продукції через аптечні мережі, спеціалізоване зберігання, дистрибуцію, експорт та імпорт продукції.

Український ринок лікарських засобів сформований госпітальним і роздрібним сегментами. Роздрібний сегмент представлений, насамперед, аптечними мережами. У загальному обсязі продажів лікарських препаратів найбільша питома вага за підсумками 2012 року традиційно приходиться на м. Київ, Донецьку, Харківську, Дніпропетровську, Одеську області, а також АР Крим. За результатами періоду, що аналізувався, у структурі продажів лікарських засобів у розрізі цінових сегментів на низький та середній сегменти припадало близько 90-92% загального обсягу реалізації (у натуральному вимірі), що є характерним для країн з низьким рівнем розвитку

медицини, зокрема системи діагностики, медичного страхування тощо.

На обсяги продажів медичних препаратів також суттєво впливає традиційний фактор сезонних коливань попиту з боку населення, а саме: збільшення продажів лікарських засобів спостерігається у кінці ІІІ-го та протягом ІV-го кварталів, що частково пов’язано із щорічним загостренням захворювань грипом, РВІ, іншими захворюваннями.

Протягом останніх п’яти років фармацевтичний ринок України у цілому характеризувався високими темпами росту (у середньому на 15-20% щорічно), проте у 2010-2011 рр. спостерігалось несуттєве уповільнення цієї динаміки. При цьому слід зазначити, що рівень споживання лікарських засобів на душу населення залишається досить низьким (витрати на медичні препарати займають 4-5 місце у загальній структурі витрат домогосподарств України близько 60 дол. США на рік) у порівнянні з європейськими країнами.

Загальний обсяг фармацевтичного ринку України за результатами 2012 року склав 31,7 млрд. грн., що на 16,9 в. п. перевищує результати 2011 року. При цьому, у натуральному вимірі обсяг ринку становив 1,96 млрд. умовних упаковок, що на 4,5 в.п. перевищує аналогічний показник 2011 року, тобто спостерігається подальша тенденція помірного росту обсягів продажів. Слід зазначити, що у періоді, що аналізувався, основним чинником позитивної динаміки, поряд з традиційною інфляційною складовою, виступав фактор заміщення (тобто несуттєве переміщення попиту у середній та високий цінові сегменти).

На госпітальний сегмент ринку припадає не більше 10% від загального обсягу продажів в Україні. Необхідно зазначити що госпітальний сегмент є досить чутливим до стану виконання державних цільових програм розвитку та підтримки системи охорони здоров’я.

У загальному обсязі продажів фармацевтичної продукції в Україні за результатами 2012 року (у натуральному вимірі) на лікарські засоби традиційно припадало близько 65%, на вироби медичного призначення – близько 30%, решта – на косметичну продукцію.

У звітному році істотних змін у структурі ринку, у розрізі вітчизняних та іноземних лікарських засобів не відбувалось. Так, питома вага українських препаратів у натуральному вимірі становила близько 65% (один з найбільших показників серед країн СНД). При цьому, у грошовому вимірі на українську продукцію припадає 31% загальних продажів (+2% у порівнянні з 2011 роком).

Необхідно зазначити, що поточна ринкова ситуація в Україні ідентична основним трендам, які спостерігаються на фармацевтичному ринку СНД. Так, продажі лікарських засобів у країнах СНД у 2012 році зросли на 16,5% у порівнянні з 2011 роком (за даними аналітичної компанії «IMS Health», Росія). При цьому на Росію приходилось близько 70% від всіх продажів. У ТОП-5 найбільших компаній за часткою ринку СНД увійшли таки компанії як: Novartis, Sanofi, Berlin Chemie, Takeda, Gedeon Richter.

У 2012 році український фармацевтичний ринок залишався імпортозалежним. Протягом року, що аналізувався, спостерігалось збільшення обсягів імпорту фармацевтичної продукції в Україну, що пов’язано з відновленням активності основних компаній-дистриб’юторів, стабілізацією валютних курсів та деяким збільшенням попиту на лікарські засоби з більшою доданою вартістю. Основними імпортерами залишаються такі країни, як: Німеччина, Індія, Франція, Угорщина, Італія, Словенія та інші країни.

За даними Державної служби статистики України, за результатами 2012 року імпорт фармацевтичної продукції в Україну становив близько 3,3 млрд. дол. США, що майже на 15% перевищує результат 2011 року. На ТОП-10 країн, які поставляють фармацевтичну продукцію в Україну, припадало близько 70% всього імпорту (у натуральному та грошовому вимірах).

За підсумками 2012 року дистриб’юторами, які стабільно утримують ринкові позиції з імпорту фармацевтичної продукції в Україну, були наступні підприємства: ТОВ «БаДМ», ТОВ СП «Оптима-Фарм» Лтд, ПАТ «Альба Україна», ТОВ «Фра-М», ТОВ «Вента ЛТД» та інші компанії (на 10 найбільших імпортерів – близько 90% загального обсягу імпорту).

Основними іноземними компаніями-виробниками, продукція яких представлена на українському ринку залишаються: «Berlin-Chemie/Menarini Group» (Німеччина), «KRKA» (Словенія), «Sanofi-aventis» (Франція) «Gedeon Richter» (Угорщина), «Sandoz» (Швейцарія).

На сьогодні промислове виробництво фармацевтичної продукції в Україні здійснюють близько 120 підприємств. Найбільшими українськими виробниками фармацевтичної продукції є: ПАТ «Фармак», «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», Корпорація «Артеріум» («Київмедпрепарат», «Галичфарм»), Корпорація «Стірол», «Дарниця», «Здоров’я», «Лекхім» тощо. На частку п’яти основних компаній-виробників припадає більше 50% виробленої у країні продукції.

Протягом останніх років українські підприємства-виробники фармацевтичної продукції поступово продовжували нарощувати обсяги експортних поставок. Так, за підсумками 2012 року експорт готових лікарських засобів вітчизняного виробництва склав 243 млн. дол. США (+24,8% у порівнянні з 2011 роком).

Географія експортних поставок традиційно представлена насамперед країнами СНД (Узбекистан, Росія, Казахстан, Білорусь, Азербайджан). Концентрація експорту фармацевтичної продукції українського виробництва до країн СНД пов’язана з дією жорсткої системи контролю якості продукції на європейських ринках, а також з необхідністю наявності у виробників відповідних GMP сертифікатів. Найбільшими українськими виробниками, які експортують свою продукцію є: ПАТ «Фармак», Корпорація «Артеріум», Корпорація «Здоров’я», ПАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», Фармацевтична компанія «Дарниця» та інші виробники.

Дослідження рейтингового агентства «Кредит-Рейтинг;x_;x_;» свідчать, що структура сировинної бази українських підприємств-виробників залишається поки що залежною від імпортних поставок основної сировини та матеріалів (що прив’язує як структуру собівартості, так і рівень відпускних цін до коливань курсу національної валюти відносно долара та євро). При цьому, сировина та матеріали українського виробництва представлені насамперед допоміжними матеріалами.

З основних тенденцій розвитку фармацевтичного ринку України необхідно також відзначити збільшення українськими підприємствами частки у структурі виробництва лікарських засобів, які відносяться до групи препаратів з більшою доданою вартістю (у т.ч. препарати-дженерики), що було зумовлено частковим переміщенням попиту у середній та високий цінові сегменти, що у свою чергу сприяло зростанню середньозваженої вартості однієї упаковки лікарських засобів у 2012 році.

АНАЛІТИЧНИЙ ОГЛЯД

Крім того, у рамках поетапної модернізації українські компанії впроваджують сертифікацію виробничих потужностей у відповідності до стандартів Виробничої практики GMP EC (міжнародні стандарти й правила, які регламентують організацію виробництва й контроль якості фармацевтичної продукції на всіх стадіях технологічного процесу). На думку рейтингового агентства, з однієї сторони наявність GMP сертифікатів підвищує конкурентоспроможність лікарських засобів та фактично є допуском української фармацевтичної продукції на більш розвинені ринки, з іншого боку, модернізація виробництва за вимогами даних директив потребує здійснення значних капіталовкладень, що суттєво обмежує обсяг вільних грошових потоків підприємств. Крім того, це призводить до збільшення собівартості і, як наслідок, росту цін на продукцію, що експортується.

 

Окремі аспекти державного регулювання фармацевтичного ринку України

В цілому слід зазначити, що протягом 2012 року спостерігалось суттєве посилення державного регулювання та контролю за діяльністю українського фармацевтичного ринку, яке впроваджувалось введенням у дію низки нормативно-законодавчих актів:

У серпні 2012 року уряд підписав з провідними українськими виробниками «Меморандум порозуміння» щодо зниження цін на окремі групи лікарських засобів, а також розширив перелік лікарських засобів, ціни на які регулює держава. До загального списку було додано ще 55 препаратів, тобто на сьогодні загальний перелік становить 270 найменувань. У відповідності до вищезазначених нормативних актів виробники були вимушені встановлювати граничні оптово-збутові надбавки на рівні не вище 25 % від вартості закупки, для роздрібної торгівлі – не вище 12 %.

Крім того, у травні 2013 року профільне Міністерство підготувало відповідний законопроект щодо розширення вищезазначеного переліку лікарських засобів.

Постановою КМУ від 25.05.2012 р. №340 «Про реалізацію пілотного проекту щодо запровадження державного регулювання цін на лікарські засоби для лікування осіб з гіпертонічною хворобою» уряд планує впровадити систему реімбурсації тобто часткового відшкодування вартості лікарських засобів за рахунок державних коштів з одночасним обов’язковим зниженням з боку виробників граничних оптово-відпускних цін на відповідні

групи препаратів.

Пілотний проект фактично запрацював у II півріччі 2012 року. На І етапі впровадження було знижено ціни на препарати для лікування гіпертонічних хвороб шляхом встановлення їх граничного рівня. Відповідно у перші місяці спостерігалась позитивна динаміка збільшення споживання препаратів, включених до проекту, проте більш помітне зростання продажів

відбулось наприкінці 2012 року, коли запрацювала система часткового відшкодування їх вартості державою.

На часткове відшкодування вартості препаратів, включених до Пілотного проекту, з Державного

бюджету на 2013 рік передбачено 191,6 млн. грн. Згідно з даними профільного Міністерства, станом на 22.03.2013 р. у вигляді субвенцій було отримано 30,4 млн. грн., з яких було освоєно лише 4,2 млн. грн. Таким чином загальний рівень освоєння виділених коштів у регіонах України склав 13,5%. На сьогодні, для забезпечення більш ефективного функціонування пілотного проекту необхідні: розробка і впровадження критеріїв включення препаратів до списку, вартість яких повинна повністю або частково відшкодовуватися державою; вдосконалення методики розрахунку граничних рівнів оптово-відпускних цін на препарати, які включені у пілотний проект; розширення переліку лікарських засобів, на які буде поширюватися відшкодування вартості.

Згідно з Постановою КМУ від 08.08.2012 р. № 793 (зі змінами та доповненнями) з 15 лютого 2013 року фармацевтичні препарати не можуть бути імпортовані в Україну без підтвердження відповідності умов їх виробництва вимогам належної виробничої практики (GMP).

Як і прогнозувалось агентством раніше вищевказані зміни у законодавчому регулюванні фармацевтичного ринку вже у короткостроковій перспективі обумовили скорочення імпорту окремих груп закордонних препаратів, які користуються значним попитом на вітчизняному ринку. Крім того, на сьогодні система охорони здоров’я України характеризується вкрай низьким рівнем державного забезпечення населення лікарськими засобами. Якщо у розвинутих європейських країнах частка державного забезпечення становить 60-80%, то в Україні лише 10-15%, таким чином подальша дія вищезазначеної постанови може призвести до загострення дефіциту на деякі види препаратів (зокрема, такі, що на сьогодні не мають аналогів на внутрішньому ринку).

Протягом І та ІІ півріччя 2012 року уряд продовжував впроваджувати програму з поступової ліквідації аптечних кіосків в Україні. За даними МОЗ на кінець ІІІ кварталу 2012 року по всій території країни функціонував 1161 кіоск (станом на 01.01.2012 р. – 2 147 од.). Основною мотивацією уряд відзначає значну кількість порушень законодавчих норм у роботі саме аптечних кіосків. З іншого боку, закриття аптечних кіосків може знизити рівень доступності лікарських засобів для населення, насамперед у невеликих містах та селах. У періоді, що аналізувався, скорочення кількості кіосків не чинило негативного впливу на загальну динаміку продажів, оскільки було компенсовано розширенням аптечної мережі в країні.

Наказом профільного Міністерства від 27.12.2012 за №1130 було затверджено Порядок проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP. Порядок було розроблено у рамках дії Закону України «Про лікарські засоби», а також з урахуванням вимог директив Європейського Парламенту та Ради Європейського Союзу.

У грудні 2012 року набув чинності Наказ Міністерства охорони здоров’я від 06.11.2012 р. № 876 «Про затвердження Переліку лікарських засобів, заборонених до рекламування, які відпускаються без рецепта».

Уряд Російської Федерації може у короткостроковій перспективі ввести обмеження щодо державних закупівель лікарських засобів зарубіжного виробництва з метою стимулювання національного фармацевтичного виробництва (за даними Міжнародного ділового центру «Росія у СОТ»). На думку агентства, введення протекціоністських заходів з боку Росії може негативно вплинути на показники діяльності найбільших виробників країн СНД (у т.ч. України), що обумовлено тим, що Росія є достатньо ємним ринком збуту для вищевказаних підприємств.

 

Перспективи розвитку фармацевтичного ринку України

На думку рейтингового агентства «Кредит-Рейтинг», у 2013 році на фармацевтичному ринку України буде спостерігатися збереження та поступове зростання обсягу ринку, причому, якщо у 2011 році – І півріччі 2012 року основною складовою зростання ринку був ціновий фактор, то у поточному році спостерігатиметься поступове зменшення інфляційної складової. Крім того, позитивну динаміку буде забезпечено збереженням потенціалу розвитку ринку, що обумовлено недостатнім рівнем споживання лікарських засобів на душу населення (у порівнянні з країнами Європи), а також низькою еластичністю попиту на лікарські засоби.

Як і раніше, агентство прогнозує у середньостроковому періоді подальше посилення державного регулювання та контролю фармацевтичної галузі України. Ми очікуємо, що у поточному році українські фармацевтичні компанії можуть зіштовхнутися з аналогічними проблемами, які були характерні для 2009-2012 рр., а саме: високою вартістю кредитних та інвестиційних ресурсів, необхідних для реалізації проектів розвитку та розширення виробничих потужностей, що на тлі посилення конкуренції на ринку може призвести до загострення дефіциту обігових коштів фармацевтичних підприємств.

Сьогодні, на фоні нестабільності на зовнішніх фінансових ринках, ряд провідних українських банків суттєво скорочує обсяги кредитування корпоративного та реального секторів економіки.

Крім того, до основних ризиків, які у короткостроковий період можуть обмежувати розвиток українських підприємств-виробників, слід віднести: посилення конкуренції з боку іноземних компаній; подальше зростання собівартості, здорожчення виробничого процесу у цілому; необхідність здійснення значних капіталовкладень; збільшення податкового навантаження, проблеми, пов’язані зі своєчасним відшкодуванням ПДВ тощо.

 

В оглядовій статті “Нанотехнології у розробці систем доставки лікарських засобів” авторами (Чекман І. С., Прискока А. М.) розглянено та узагальнено дані літератури вітчизняних і зарубіжних дослідників за останні роки, які стосуються доставки лікарських засобів із застосуванням нанотехнологій. Визначено основні класи наноносіїв у системах доставки ліків, вимоги, які висувають до них, та їх клінічне застосування. Дослідження у галузі систем доставки лікарських засобів — одна із найактивніше досліджуваних нині галузей наномедицини у світі, однак, незважаючи на це, токсикологічні аспекти застосування наночастинок у терапії при патологіях досі залишаються маловивченими.

Під доставкою ліків (drug delivery) розуміють сукупність методів, технологій і прийомів з метою модифікації фізико-хімічних, фармакологічних та фармацевтичних властивостей лікарських засобів (ЛЗ) з метою покращання їх ефективності і підвищення безпеки. Нині ця галузь — одна з найактивніше досліджуваних у світі. Особливе місце серед цих досліджень посідають розробки лікарських форм із застосуванням нанотехнологій. Традиційні лікарські форми можуть бути непридатними для доставки таких біологічно активних речовин, як нуклеїнові кислоти чи білки. За допомогою наночастинок можна оптимізувати ефективність, звести до мінімуму побічні ефекти та покращити комплаєнс. Ті ЛЗ, що не мали успіху раніше у зв’язку з високою токсичністю, нині можуть отримати шанс на друге життя завдяки включенню у системи доставки ліків. Окрім того, покращується біодоступність і стає можливим контрольоване вивільнення ліків. Нові ЛЗ та методи їх доставки створюють нову нішу на фармацевтичному ринку. Станом на 2006 р. вже >30 компаній займалися розробкою та виробництвом наночастинок для доставки ЛЗ (Emerich D.F., Thanos C.G., 2006). Однак, незважаючи на це, поки що бракує досліджень щодо токсичності ЛЗ на основі наночастинок. Бурхливий розвиток у галузі створення цих нових ЛЗ призвів до появи різноманітних лікарських форм: парентеральних, офтальмологічних, пероральних, зовнішніх тощо. Серед можливих шляхів введення систем доставки ліків на основі наноносіїв зазначають інгаляційний (Bailey M.M., Berkland C.J., 2009), аргументуючи це тим, що легені мають велику площу поверхні й не містять гістогематичних бар’ єрів, які б обмежили всмоктування наночастинок у кров, забезпечуючи тим самим системний вплив.

У доставці ЛЗ реалізують дві основні стратегії:

·            пасивного націлення (завдяки невеликим розмірам наночастинки можуть накопичуватись в органі-мішені);

·            активного націлення з використанням специфічних медіаторів для зв’язування з рецепторами на поверхні клітини- мішені (Cho K. et al., 2008).

 

Класифікація та основні вимоги, що висуваються до препаратів на підґрунті систем доставки ліків

Системи доставки ліків є, як правило, колоїдними системами та їх можна класифікувати залежно від агрегатного стану і морфологічних особливостей (Головенко М., Ларіонов В., 2008). Згідно з цією класифікацією їх поділяють на:

• наносуспензії;
• ліпосоми;
• змішані міцели;
• кристалічні структури (ліотропи);
• мікроемульсії;
• наноемульсії;
• нанокапсули, сурфактанти;
• полімерні наночастинки;
• тверді ліпідні наночастинки (solid lipid nanoparticles, SLNs) та наноліпідні носії (nanostructured lipid carriers, NLCs).

Існує також класифікація, в основу якої покладено природу носія (Cho K. et al., 2008). Наночастинки для доставки ліків можуть бути:

·       полімерними (включаючи міцели і дендримери);

·       ліпідними (ліпосоми). Сюди також можна віднести ліпідні нанокапсули (Béduneau A. et al., 2008), хіломікронподібні емульсії та рекомбінантні ліпопротеїни низької щільності (Rensen P.C. et al., 2001) тощо;

·       вірусними ;

·       органометалічними наночастинками (наприклад нанотрубки).

До наноносіїв висуваються особливі вимоги. Так, зазначають, що для ефективних систем доставки ліків необхідно сумістити дві несумісні властивості: наноліки мають бути стабільними і зберігати хімічну структуру протягом певного періоду і водночас бути здатними до біогдеградації. У оглядовій статті V.P. Torchilin (2006) до систем доставки ліків висуваються такі основні вимоги:

·       пролонгована циркуляція у крові;

·       здатність до акумуляції у зоні патологічного процесу;

·       здатність ефективно переносити молекули діючої речовини у клітину і окремі органели;

·       здатність нести певний контрастний агент, за допомогою якого можна у реальному часі спостерігати за накопиченням ЛЗ у зонах патологічного процесу.

Майже всіма зазначеними властивостями володіють створені V. Bagalkot та співавторами (2007) наночастинки на основі квантових точок. Відомо, що для них характерні унікальні оптичні властивості, що дозволяє використовувати їх у ролі оптичної «мітки». Функціоналізувавши квантові точки аптамером (молекула нуклеїнової кислоти, що виявляє специфічні біорозпізнавальні властивості), специфічні до протипухлинного антибіотика доксорубіцину, автори створили наночастинки, здатні специфічно зв’язуватися з раковими клітинами, контрольовано вивільняти антибіотик, а також дозволяють спостерігати за процесом у реальному часі. На основі квантових точок і стабілізованих фосфоліпідних міцел із вазоактивним інтестинальним пептидом створили наночастинки, що специфічно проникають до клітин раку грудної залози людини (Rubinstein I., Onyüksel H., 2007; Rubinstein I. et al., 2008).

У статті М. Головенко та В. Ларіонова (2008) міститься перелік параметрів «ідеального» наноносія. Окрім вищезазначених, це:

·       розмір частинок <100 нм;

·       фізична стабільність у цільній крові;

·       сумісність із білками, пептидами, нуклеїновими кислотами;

·       мінімальний вплив наноносія на активну речовину;

·       можливість зміни профілю вивільнення ЛЗ;

·       економічна ефективність процесу виготовлення наночастинок.

Однак цим переліком вимоги до наноносіїв не обмежуються, оскільки залежно від конкретних цілей він доповнюється новими пунктами. Нижче розглянемо основні класи наноносіїв у доставці ліків та їх клінічне застосування.

 

Полімерні наноносії, їх класифікація, властивості та застосування у клініці

Полімерні наноносії — одні із найактивніше досліджуваних у сучасній нанофармакології. Це пов’язано із тим, що вони виявляють ряд корисних властивостей та відповідають багатьом вимогам до наноносіїв. Полімерні наноносії можна класифікувати за структурою:

·       капсули (полімерні наночастинки, або кон’югати «полімер-ЛЗ»). У ролі носія може використовуватись альбумін, поліетиленгліколь (ПЕГ), N- (2- hydroxypropyl)- methacrylamide copolymer (HPMA). Прикладом полімерних наноліків є Abraxane для лікування злоякісних пухлин молочної залози;

·       амфіфільні макромолекули із серцевиною та корком (полімерні міцели). У ролі носія може застосовуватися полімер на основі ПЕГ та ін. (Kumar R. et al., 2004; Batrakova E.V. et al., 2005; Oh K.T. et al., 2006; Pai A.S. et al., 2006; He G. et al., 2007; Chen H. et al., 2008; Tan B.H., Tam K.C., 2008);

·       сильно розгалужені макромолекули або дендримери. Найрозповсюдженішим полімером, що застосовується для цих цілей, є поліамідоамін (Domalia T.A. et al., 2007; Kitchens K.M. et al., 2007).

Також полімерні наночастинки можуть класифікуватися за походженням на природні (біополімери) та синтетичні.

Активно використовуються як системи доставки біополімери: білки та полісахариди. Їх переваги полягають у високій біосумісності, здатності до деградації в організмі та подальшого виведення, подібності до позаклітинного матриксу. Полімери виступають у ролі своєрідних «скелетів» або «каркасів», переносячи активні біомолекули, такі як фактор росту, нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди. Основними природними полімерами у системах доставки ліків є колаген, желатин, фібрин, хітозан, альгінат тощо (Malafaya P.B. et al., 2007). Синтетичні полімери відкривають ширші можливості для модифікації структури, контрольованого вивільнення та розподілу у органах і тканинах. Дендримери — одні з найперспективніших носіїв серед вищезазначених полімерних носіїв. Вони здатні переносити молекули діючої речовини як всередині, так і адсорбовані на своїй поверхні. Структура дендримерів добре визначена (Kaneshiro T.D. et al., 2007) і може контролюватись у процесі синтезу. Нині ЛЗ на їх основі для лікування генітального герпесу та інфекції віруса імунодефіциту людини вже проходять заключний етап клінічних випробувань (Domalia T.A. et al., 2007). У ролі полімера для доставки карведилолу пропонується суміш поліетиленоксиду та полікапролактону (Lyons J.G. et al., 2008). Створено поліакрилатні наночастинки, що несуть ковалентно приєднаний антибіотик (ципрофлоксацин або N- тіольований β- лактам) завдяки його хімічній модифікації — ацилюванню з подальшою полімеризацією. Отримані наночастинки з антибіотиками дістали назву гліконанобіотики (glyconanobiotics) (Abeylath S.C. et al., 2008). Серед вуглеводних полімерів особливе місце займають циклодекстрини — група циклічних олігосахаридів, здатних утворювати комплекси з різними ЛЗ. Таким чином можна досягти кращої розчинності для багатьох поганорозчинних ЛЗ, наприклад дексаметазону, циклоспорину, ацетазоламіду (Sahoo S.K. et al., 2008).

Слід також відзначити фторовані вуглеводні. Зважаючи на їх хімічну інертність, здатність поглинати гази, низький поверхневий натяг, їх визнано оптимальними переносниками газів (Kraft M.P., 2001). Перфторвуглеводні можуть виконувати роль не лише носіїв газів, а й великих біомолекул. Наприклад, Т. Cyrus та співавтори (2008) перфторвуглеродневі наночастинки функціоналізували αvβ3- інтегринспрямованим антибіотиком рапаміцином з метою запобігання рестенозу артерії у кролів.

Однією з переваг полімерів-носіїв є зниження токсичності та оптимізація фармакокінетичних параметрів, і це має особливе значення для високотоксичних протипухлинних засобів. Дослідження in vivo на мишах показують, що лікарські форми, в яких діюча речовина кон’югована з полімером, мають нижчу токсичність, кращі фармакокінетичні параметри та вищу ефективність. Зокрема, при вивченні препарату паклітаксел і його нанофармацевтичного аналогу (складався з полімерів носіїв — поліаспартату та ПЕГ) такі параметри, як об’єм розподілу, площа під фармакокінетичною кривою, свідчать про те, що останній не створює високих пікових концентрацій на початку введення і триваліше перебуває у плазмі крові. Порівнюючи ефективність, дослідники дійшли висновку, що ефективність ¼ дози паклітаксел-полімеру еквівалентна повній дозі звичайного паклітакселу. Дослідження летальності та нефротоксичності показали вищу безпеку нанофармацевтичного аналогу паклітакселу (Igarashi E., 2008).

Завдяки поєднанню діючих речовин із полімерними наноносіями можна знизити не лише їх токсичність, а й нестійкість (Vinogradov S., 2004). Зокрема, авторам (Vinogradov S.V. et al., 2005; Kohli E. et al., 2007; Vinogradov S.V. et al., 2006) вдалося створити наногель (nanogel), що містив фторовані нуклеозид- 5’- трифосфати. Наногель складався із 5- фтораденозину арабінозид трифосфату (цитотоксичний протипухлинний агент) та полімера- носія — протонованого поліетиленіміну. Цей полімер зв’ язує молекули із протилежним зарядом, формуючи полііонні комплекси, або поліплекси. Частка діючої речовини у таких комплексах може досягати 33%. Переносники такого типу мають низку переваг: низька плавуча щільність, хороша розчинність, великий розмір пор, що є важливим при вбудовуванні молекул діючих речовин. Полімер утворює покрив навколо молекули діючої речовини, захищаючи її від деградації, що дає змогу застосовувати навіть ті речовини, які швидко руйнуються в організмі. Особливо це стосується фторованих нуклеозидів, оскільки відомо, що безпосередньо цитотоксичну дію вони зумовлюють лише після фосфорилювання у ракових клітинах. Це, в свою чергу, залежить від активності певних ферментів, яка не завжди є постійною. Водночас застосування готових нуклеозид-трифосфатів було неможливим внаслідок швидкої їх деградації шляхом дефосфорилювання. Ще одна перевага — можливість отримання ліофілізованих форм із тривалим терміном придатності. Показано також, що сам носій (поліетиленімін), маючи низьку цитотоксичність in vitro, посилював її для протипухлинного агента (Vinogradov S.V. et al., 2005).

До нанофармацевтичних протиракових засобів висувають додаткові вимоги:

§  після прийому вони мають проникати через фізіологічні бар’єри з мінімальною втратою активності та зниженням концентрації у крові;

§  після потрапляння до тканини мають селективно вбивати ракові клітини, не впливаючи на нормальні клітини і використовуючи контрольоване вивільнення діючої речовини;

§  їх розміри мають бути достатньо великими, щоб уникнути їх раптового проникнення через судини і уникнення токсичних ефектів, і водночас достатньо малими для того, щоб не затримуватись у ретикулоендотеліальній системі печінки та нирок, а також не захоплюватися макрофагами. Зокрема, для хіміотерапії злоякісних пухлин їх розміри мають становити до 100 нм;

§  в ідеалі поверхня наночастинок для доставки ЛЗ має бути гідрофільною, щоб уникати захоплення макрофагами (Igarashi E., 2008, Cho K. et al., 2008).

§  Незважаючи на низку переваг, існують також певні недоліки, пов’язані зі складністю контролю за синтезом полімерів від партії до партії (Malafaya P.B. et al., 2007).

Ліпідні наноносії

Це обширний клас переносників, який включає добре відомі ліпосоми, а також рідкі кристалічні структури (зокрема кубосоми), тверді ліпідні наночастинки тощо. Одними із найбільш вивчених серед них є ліпосоми. Ліпосоми — закриті колоїдні структури, отримані шляхом самозбирання, що складаються із ліпідного бішару, який оточує водну серцевину.

Серед їх переваг можна відзначити високу механічну стійкість бішару, здатність переносити гідрофільні, гідрофобні та амфіфільні ЛЗ, високу біоспорідненість та здатність до біодеградації. Водночас основним недоліком ліпосом є їх нестійкість і нетривале перебування у кров’яному руслі. Вони швидко захоплюються макрофагами і виводяться з організму (Барсуков Л.И., 1998). Окрему групу становлять так звані ніосоми (niosomes) — різновид наночастинок у формі капсул, які складаються з неіоногенних поверхнево-активних речовин, а також, як і ліпосоми, складаються із двошарової мембрани, і можуть включати як гідрофільні, так і гідрофобні ЛЗ. Порівняно з ліпосомами вони стабільніші, а також виявляють низьку токсичність, здатні до біодеградації, є біосумісними та неімуногенними (Sahoo S.K. et al., 2008).

Амфіфільні ліпіди (зокрема гліцерил моноолеат) за певних умов здатні формувати рідкі кристалічні фази у водному середовищі (Yang D. et al., 2002). Ці фази мають термодинамічно стабільну структуру і складаються із ліпідного бішару. Кубічна фаза здатна вбудовувати і контролювати вивільнення молекул ЛЗ різної величини та полярності (Shah J.C. et al., 2001). Структура кубічної фази («кубосоми») має низку переваг. Зокрема, кубосоми зберігають стабільність таких речовин, як білки і вітаміни, можуть бути стабілізованими за допомогою полімерів, у них розчинні як гідрофільні, так і гідрофобні й амфіфільні ЛЗ, вони мають високу біоспорідненість і добре проникають через шкіру та слизову оболонку, до того ж здатні до біодеградації. Можна також досягнути контрольованого вивільнення діючих речовин, оскільки вони будуть дифундувати через звивисту систему каналів, утворених кубічною фазою. Кубічні фази вже знайшли використання у стоматологічних лікарських формах для лікування пародонтиту (Garg G. et al., 2007). Однак невелика тривалість вивільнення і надзвичайно висока в’ язкість можуть обмежити у стоматології застосування таким методом доставки короткодіючих пероральних та парентеральних лікарських форм (Shah J.C. et al., 2001). Перспективними є й фосфоліпідні наноміцели. Вони мають низку якостей, що можуть стати в нагоді при використанні їх як наноносіїв для ЛЗ білкового походження. Зокрема, це біосумісність, здатність до біодегарадації, тривалий час перебування у кровоносному руслі, фізико-хімічна стабільність. Ліофілізовані наноміцели з такими речовинами, як вазоактивний пептид, глюкагоноподібний пептид- 1, гастроінгібуючий пептид, мають більш тривалий термін придатності (Lim S.B. et al., 2008). Ліпідні системи можуть виступати не тільки як носії, а й як моделі для досліджень взаємодій наночастинок та біомембран. Це — підтримуючі ліпідні бішари (supported lipid bilayers, SLBs), які виконують роль моделі біомембрани (Deng Y. et al., 2008).

 

Системи внутрішньоклітинної доставки ЛЗ та генна терапія

Однією з ключових проблем доставки ліків є внутрішньоклітинний транспорт ЛЗ. Цей процес утруднений кількома факторами: неспецифічність носіїв або їх нездатність проникнути крізь клітинну мембрану, та лізосомальний гідроліз ЛЗ (пептидів, нуклеїнових кислот), що проникли ендоцитотичним шляхом. Вирішенням цієї проблеми є застосування так званих пептидів, що проникають у клітину (cell penetrating peptides, CPPs), вперше виявлених у вірусі імунодефіциту людини. Ці пептиди здатні переносити приєднані до них молекули гідрофільних ЛЗ через клітинну мембрану шляхом пептидної трансдукції. Нині ці молекули поділяють на три класи: похідні природних білків різних організмів (ТАТ- пептид), модельовані петиди (отримані поєднанням двох пептидів із джерел різного походження, наприклад віруса імунодефіциту людини та SV40) і синтетично отримані поліаргініни. Для цих молекул описано декілька механізмів проникнення у клітину поза гідролізом лізосомальними ферментами (Torchilin V.Р., 2008). Інший спосіб уникнення лізосомального руйнування описано у статті L.M. Bareford та P.W. Swaan (2007). Він полягає у навантаженні лізосом фоточутливими речовинами перед введенням ЛЗ. Після злиття ендосоми з діючою речовиною та лізосомою клітини опромінюють, а фоточутливі речовини утворюють реакційно здатні сполуки, що окиснюють мембрану лізосом. Мембрана руйнується, вивільняючи у цитоплазму молекули діючої речовини. Такий підхід можна застосувати у лікуванні ракових захворювань. Можливе також ковалентне сполучення вищезазначених CPP із молекулами ПЕГ, які екранують їх від зв’язування із клітинною мембраною через залишок гідразону. Гідразон при значеннях рН 5,0–6,0 руйнується, звільнюючи тим самим молекулу CPP від «екрану» ПЕГ і даючи можливість взаємодіяти із клітинною мембраною. Таким чином стає можливим контрольований внутрішньоклітинний транспорт ЛЗ (Bareford L.M., Swaan P.W., 2007; Torchilin V.O., 2008). Покращити аптейк (захват) клітинами наноносіїв вдалося Х. Yi та співавторам (2008), кон’ югувавши молекулу білка (пероксидаза хрону) з pluronic poly(ethylene oxide)-b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide) (PEO-PPO-PEO) кополімерами. Серед патологій, для лікування яких придатні системи внутрішньоклітинної доставки, відзначають хворобу Альцгеймера, Паркінсона, ракові захворювання та хвороби, спричинені генетичними дефектами лізосомальних ферментів. Інший підхід описано L.M. Bareford та P.W. Swaan (2007). Розроблено системи доставки ЛЗ на субклітинному рівні з використанням ендоцитотичного шляху. Опосередковані рецептором системи доставки передбачають наявність на клітинній мембрані специфічного рецептора. Однак їх ефективність обмежується тим, що клітинна мембрана є дуже динамічною структурою і кількість рецепторів на ній може змінюватися. Завдяки створенню штучних рецепторів, які зв’язуються з багатими на клатрин зонами плазматичної мембрани, стало можливим розроблення підходу, що дістав назву «спрямування синтетичними рецепторами» (synthetic receptor targeting, SRT). Цей підхід дозволить накопичувати у клітині непроникні молекули лігандів білків.

Особливе місце в контексті внутрішньоклітинної доставки ліків належить так званій генній терапії, яка передбачає внутрішньоклітинну доставку необхідної послідовності ДНК-векторами — як вірусної (Zhang X., Godbey W.T., 2006), так і невірусної природи (Dang J.M., Leong K.W., 2006). Основна мета цього підходу — забезпечити експресію гену, що доставляється, та синтез бажаного білка з лікувальною метою. Для систем, що використовуються у генній терапії, окрім вищезазначених загальних властивостей, існують і специфічні вимоги. Зокрема, вони мають проходити мембранний бар’єр клітини, не руйнуватись ендоцитотично у лізосомах (тобто оминати лізосомальний гідроліз). Ці системи повинні проникати також крізь ядерну мембрану і мають бути обладнані специфічними лігандами. Так, повідомляється про створення вірусного вектора для доставки ДНК до нервових клітин людини на основі гібридного віруса з властивостями бакуло- і аденовірусу. Вектор поєднує у собі здатність до тривалої експресії генів, характерних для аденовірусних векторів, та високий титр при синтезі й ефективність переносу генетичної інформації для векторів на основі бакуловірусів. Завдяки генній інженерії дослідники створили ДНК- послідовність, здатну вбудовуватись у геном нервової клітини і протягом тривалого часу експресуватись у ній, забезпечуючи пролонгований ефект. Вважають, що такі вектори допоможуть у лікуванні пацієнтів із хворобою Альцгеймера та Паркінсона (Wang C., 2008). Таким чином, гібридний носій є ефективним засобом для специфічної доставки необхідних генів до хворої клітини. Цей прогресивний метод, хоч і є багатообіцяючим у лікуванні хронічних хвороб, однак може приховувати в собі й певні недоліки, пов’ язані із вірусною природою носіїв (Torchilin V.Р., 2008), тому більш прийнятним із клінічної точки зору вважають вектори невірусної природи (Yamamoto M., Tabata Y., 2006). Інший підхід у генній терапії реалізовано у дослідженнях К. Kogure та співавторів (2008). Замість вірусного вектора автори пропонують повністю штучно створений пристрій, або MEND (multifunctional envelope-type nanodevice — мультифункціональний нанопристрій з облямівкою) за принципом запрограмованої збірки. Він розпізнається та проникає до клітини, не руйнуючись ендоцитотично. Основним компонентом нанопристрою, який забезпечує захоплення та проникнення, є петид октааргінін (octaarginine). До того ж MEND може бути обладнаний специфічними до рецепторів лігандами і має ліпідну оболонку. В порожнині такої капсули знаходиться необхідна ДНК- послідовність, упакована за допомогою полікатіонних полімерів, що виконують функції гістонів. Автори також зазначають, що MEND можна використовувати для доставки не тільки нуклеїнових кислот, а й білків чи полісахаридів. Однак нанопристрої для доставки ДНК мають і певні недоліки порівняно з вірусними векторами (зокрема заснованими на аденовірусах), а саме — низька здатність до трансфекції і як наслідок — низький вихід синтезованих у клітині білків. Автори пов’язують це із тим, що компоненти нанопристрою електростатично взаємодіють із синтезованою інформаційною РНК, заважаючи її трансляції. Стає можливим доставляти генетичний матеріал та ЛЗ, окрім клітинного ядра, й до іншої клітинної структури — мітохондрій. Дисфункцію мітохондрій пов’ язують із нейродегенеративними патологіями, цукровим діабетом, раком. Тому корекція функції мітохондрії шляхом мітохондріальної терапії може у майбутньому дозволити ефективне лікування патологій на субклітинному рівні (Kogure K. et al., 2008). Перспективними у доставці генетичного матеріалу можуть стати й модифіковані силіцієві наночастинки (Bharali D.J. et al., 2005).

 

Наноносії неорганічної природи

Не останнє місце серед носіїв у доставці ЛЗ займають й неорганічні наночастинки, що наочно продемонстровано у оглядовій статті Y. Liu та співавторів (2007). Зокрема, застосування металічних наночастинок пов’язане, як правило, з лікуванням злоякісних пухлин; міцели з подвійними гідроксидами ди- та тривалентних металів пропонують у ролі переносників антибіотиків (Trikeriotis M., Ghanotakis D.F., 2007). Завдяки здатності цих наноматеріалів до функціоналізації (тобто покриття поверхні певними хімічними речовинами чи біомолекулами з метою надання наночастинкам певних властивостей) їх можна кон’югувати зі специфічними лігандами до тієї чи іншої структури. Зокрема, при поєднанні наночастинок золота з так званим NLS- пептидом (nuclear localization signal peptide), який специфічно зв’язується з ядерними структурами, досягають накопичення перших у ядрах ракових клітин (Oyelere A.K. et al., 2007). При цьому можна не тільки локалізувати ракову пухлину завдяки унікальним властивостям золота нанорозмірів, a й здійснити доставку ДНК-послідовностей у ядро з метою корекції діяльності ракової клітини, тобто це — ще один приклад генної терапії. Повідомляється також і про застосування наночастинок оксиду заліза для адресної доставки ЛЗ та отримання зображень. Під впливом магнітного поля ці наночастинки, попередньо кон’юговані з полівінілалкоголем, можуть бути спрямовані до вогнища патологічного процесу (Mahmoudi M. et al., 2008). Активно застосовують у лікуванні й карбонові нанотрубки — наноструктури, які складаються із бензенових циклів. Вони нерозчинні в усіх розчинниках, що ускладнює їх медичне застосування, однак функціоналізація може покращити їх розчинність у воді. Повідомляють, що ковалентне приєднання амфотерицину В до карбонових нанотрубок зумовило підвищення його ефективності (Cho K. et al., 2008).

Системи доставки, чутливі до зовнішніх стимулів

Одним із способів контролю за вивільненням діючої речовини є створення таких наноносіїв, які б реагували на зовнішні фізичні чи хімічні подразники (зміна температури, рН, наявність певного субстрату тощо). Цій проблемі присвячена оглядова стаття B.H. Tan та K.C. Tam (2008). Відомо, що мікрогелі, які складаються з мономерів і містять заряджені групи (карбоксильні, аміногрупи) у поєднанні з кополімерами, здатні змінювати структуру та реологічні властивості залежно від рівня рН. Механізм цього явища пояснюють взаємодіями гідрофобних зв’язків всередині частинки мікрогелю та осмотичним тиском назовні, якій міняється при протонуванні або депротонуванні заряджених груп при зміні рН. Коли осмотичний тиск перевищує силу гідрофобних зв’язків у середині частинки, остання набухає, змінюючи свою конформацію. Змінюються також її реологічні властивості, що фіксують фізичними методами. Таким чином, назовні можуть вивільнитися хімічні групи чи молекули, які до того перебували всередині частинки мікрогелю. Цей механізм можна використати і у доставці ЛЗ. Молекула діючої речовини, заключена всередині такого мікрогелю, буде вивільнюватися строго залежно від рівня рН. Можна навіть налаштувати носії на певний субстрат у організмі. Так, повідомляють про створення рН- і термочутливого мікрогелю із заключеним всередині ферментом — уреазою, яка вивільнялась у присутності свого субстрату — сечовини. Створені також системи із білками, у яких при кислому середовищі гідролізуються перехресні зв’язки і білок дифундує у навколишнє середовище. Окрім цього, створені фоточутливі системи з контрольованим вивільненням ЛЗ (Patnatik S. et al., 2007).

 

Токсикологічний та етичний аспект використання наноносіїв

Важливу увагу слід приділяти також токсикологічному аспекту використання наночастинок, який вивчено недостатньо. Відомо, що реакція імунної системи на наночастинки залежить від їх розмірів. Зокрема, наночастинки з діаметром ≥200 нм сильніше активують систему комплементу і швидше елімінуються із кровоносної системи. Вважається також, що із зменшенням діаметру наночастинки зростає її токсичність внаслідок збільшення питомої поверхні. Це, в свою чергу, приводить до активізації окисно-відновних процесів, у яких беруть участь атоми наночастинок, і утворення вільних радикалів. Одним із напрямків використання наночастинок може стати доставка антигенів для вакцинації чи специфічної активації Т- клітинного імунітету (Emerich D.F., Thanos C.G., 2006). Слід також відзначити статтю М. Ebbesen та T.J. Jensen (2006), присвячену етичним аспектам наномедицини. Висвітлюється проблема токсичності, неконтрольованого самозбирання та потреба контролю функцій наночастинок, які використовуються для доставки ліків.

Таким чином, дослідження щодо систем доставки ліків дозволяють розробити нові лікарські препарати, які володіють кращими фармакологічними, фізико- хімічними та фармацевтичними властивостями, ніж традиційні. На жаль, недостатньо вивченим є токсикологічний аспект застосування цих нових препаратів. Незважаючи на те що розробка наноносіїв стикається із певними труднощами, подальші досягнення у клітинній біології, нанотехнологіях та наномедицині дозволять вирішити ці проблеми.