ПУХЛИНИ СЛИННИХ ЗАЛОЗ. nПЛАСТИЧНЕ УСУНЕННЯ СЛИННИХ НОРИЦЬ. ДОБРОЯКІСНІ ПУХЛИНИ М’ЯКИХ ТКАНИН. СУДИННІ ПУХЛИНИ nІ РОДИМІ ПЛЯМИ (НЕВУСИ). ІМУНОЛОГІЧНА КОНЦЕПЦІЯ РОЗВИТКУ ПУХЛИН.

 

Анатомо-топографічні особливості розташування слинних залоз.

План:

Введення 

• 1 Ембріональні джерела розвитку та їх похідні

• 2 Різновиди

• 3 Загальні функції

• Введення

n

Слинні nзалози: 
n1. Привушна nзаліза 
n2. Подчелюстная nзаліза 
n3. Під’язикова nзаліза

Слинні nзалози ( лат. gladulae nsalivales ) – залози в ротової порожнини. nСлинні залози виділяють слину. У людини, крім численних дрібних nслинних залоз у слизовій оболонці мови, неба, щік і губ є 3 пари великих nслинних залоз: привушні, підщелепні і під’язикова.

1. nЕмбріональні джерела розвитку та їх похідні

З шкірної ектодерми утворюється nембріональний багатошаровий епітелій ротової nпорожнини, який дає початок паренхімі залози. Мезенхіма утворює nстрому. З нейроектодерми з’являються гангліозних пластинки, що утворюють nнервовий апарат залоз.

2. nРізновиди

• Малі слинні залози (альвеолярно-трубчасті, слизисто-білкові, мерокринових). Губні, щічні, мовні, піднебінні, залози дна ротової полості.Малие слинні залози розташовані в слизовій оболонці порожнини рота і класифікуються за їх розташуванню (губні, щічні, молярні, мовні та піднебінні) або за характером виділяється секрету (серозні, слизові та змішані) . Найбільш численні серед малих слинних залоз губні і піднебінні.

n

Серозні залози nє, в основному, серед мовних, що виділяється ними слина багата білком. Слизові nзалози – піднебінні і частина язичних, що продукуються ними слина багата nслизом. Змішані – щічні, молярні, губні і частина язичних секретують змішану за nскладом слину.

Малі слинні nзалози розташовані в товщі слизової оболонки порожнини рота або в її nподслизистой основі. Розміри малих залоз різноманітні, їх діаметр становить від n1 до 5 мм.

• Великі слинні залози: привушні, підщелепні, під’язикові.

n

3. nЗагальні функції

• екзокринна – секреція білкових і слизистих компонентів слини;

• ендокринна – секреція гормоноподібних речовин;

• фільтраційна – фільтрація рідинних компонентів плазми крові з капілярів до складу слини;

• екскреторна – виділення кінцевих продуктів метаболізму.

n

nНайпоширеніші хвороби слинних залоз – сіаладеніт, nсіалолітіаз, паротит.

 

Структура, nстатистика та класифікація новоутворень слинних залоз.

Класифікація наводиться з монографії А.І. ПАЧЕС (1983).

За пропозицією В.В. Панікаровський, найбільш повно вивчив nморфологію пухлин слинних залоз, новоутворення цієї локалізації класифікуються nнаступним чином (цит. в скороченому вигляді по С.Л. Дарьяловой, 1972):

·  Доброякісні :аденоми, nаденолімфоми, папілярні цістаденолімфоми. поліморфні аденоми (змішані пухлини).

·  Проміжні: nМукоепідермоідная пухлини, цилинд-роми (аденокістозная карцинома).

·  Злоякісні: раки, nсаркоми.

Із зіставлення старої і нової класифікацій видно, що деякі види пухлин nперенесені з ряду проміжних в злоякісні.

 

Пухлини слиннихзалоз можуть nзустрічатися у пацієнтів у різному віці. Відомі випадки виявлення гемангіоми і nсаркоми привушних слинних залоз у новонароджених. Описано пухлини слинних залоз nу людей похилого віку осіб. Однак після 70 років пухлини цієї локалізації nзустрічаються рідко.Найбільш часто новоутворення слинних залоз з’являються у nлюдей у ​​віці від 50 до 60 років. Іноді nтривалість анамнезу встановити складно, тому що нерідко пухлинний процес nпротікає десятиліттями, безсимптомно.

Серед чоловіків і жінок пухлини слиннихзалоз зустрічаються приблизно nоднаково. Іноді переважає той чи інший підлогу в залежності від гістологічної nструктури новоутворення.

Пухлини великих слинних залоз зазвичай виникають з одного боку, однаково nчасто розташовуючись справа і зліва.Двостороння поразка спостерігається рідко, nяк правило, це аденолімфома і поліморфна аденома.

Новоутворення слинних залоз можуть бути поверхневими, або nзнаходитися в глибині паренхіми залози. В привушної слинної залозі пухлинні nвузли частішерозташовуються поза лицьового нерва, ближче до зовнішньої nповерхні. Новоутворення можуть виходити з додаткової частки привушної слинної nзалози. Додаткова частка, за даними ТБ. Золотарьової і Г.Н.

 

 

Топорова (1968), зустрічається в 13 випадках з 50. Виявляють її по ходу nвивідногопротока залози. Дуже рідко новоутворення можуть виходити з стеновова nпротоки. У таких випадках вони знаходяться в товщі щоки.

Пухлини під’язикові слинних залоз спостерігаються вкрай nрідко. Злоякісні новоутворення привушних слинних залоз в nрезультатіінфільтративного характеру росту можуть проростати лицевий нерв, nвикликаючи парез або параліч його гілок. Нерідко такі пухлини проростають в nнижню щелепу, перш за все гілку і кут, соскоподібного відросток скроневої кос-j nти, поширюючись під основою черепа, в ротовупорожнину. У пізніх стадіях в nпухлинний процес втягується шкіра бічних відділів особи.

егіонарнимі лімфатичними вузлами для слинних залоз є поверхневі і глибокі nлімфовузли шиї. Метастази можуть розповсюджуватися лімфогенно і nгематогенно.Частота виникнення метастазів залежить від гістологічної структури nпухлини.

Серед дрібних слинних залоз найбільш часто вражаються пухлинними процесами nзалози слизової оболонки твердого, іноді м’якого піднебіння.

Гістогенез пухлин слиннихзалоз до кінця не вивчений. nНайбільше число прихильників має епітеліальна теорія походження новоутворень. nБагато дослідників вважають, що джерелом розвитку всіх компонентів пухлини є nдиференційований епітелій слинної залози.

Найбільш часто в слинних залозах зустрічаються епітеліальні пухлини n(90-95%). Серед сполучно-тканинних пухлин слинних залоз спостерігаються nдоброякісні та злоякісні новоутворення.

 

Дорбоякісні пухлини слинних залоз, класифікація, клініка, діагностика, nлікування.

·  Доброякісні :аденоми, nаденолімфоми, папілярні цістаденолімфоми. поліморфні аденоми (змішані пухлини).

·  Проміжні: Мукоепідермоідная пухлини, цилинд-роми n(аденокістозная карцинома).

 

Симптоми nпухлин слинних залоз: 

·  Аденома

Зустрічається в 06%спостережень. Зазвичай вражає привушні nслинні залози. Складається з мономорфних епітеліальних структур, що нагадують nтканину залози. Характеризується повільним ростом; пухлинний вузол має nпружно-еластичну консистенцію, гладку поверхню, легко зміщується,безболісний. nПухлина має капсулу, відмежовує її від нормальної тканини залози.

·  Аденолімфома

Зустрічається в 17% спостережень. Характеризується nповільним зростанням. Безболісна. Консистенція м’яко-еластична, поверхнягладка, nмежі пухлини рівні, чіткі. Пухлина має капсулу. Пухлинний вузол складається з nепітеліальних железістоподобних структур зі скупченнями лімфоїдної тканини. nІноді містить порожнини, і тоді говорять про цістаденолімфоме. Характерною nособливістю таких пухлинє розташування їх у товщі залози, як правило, nпривушної, під мочкою вуха. Запалення – майже обов’язковий супутник цих пухлин, nтому рухливість їх обмежена. На розрізі – ламкі, блідо-жовтого кольору тканини, nз дрібними кістами. Хворіють переважно чоловікипохилого віку.

·  Поліморфна nаденома

Зустрічається в 603% спостережень. У переважній кількості випадків nуражаються привушні слинні залози. астут повільно, безболісно. Можуть досягати nвеликих розмірів. Незважаючи на це парезулицьового нерва не буває. Консистенція nпухлини щільна, поверхня горбиста. При поверхневому розташуванні пухлини під nкапсулою – рухлива. Поліморфні аденоми мають ряд особливостей:

·  nМожуть бути первинно множинними (мультицентр-ний ріст). Так,едон в 1955 р. в 22 nз 85 віддалених повністю привушних слинних залозах виявив множинні пухлинні nзачатки. На думку деяких дослідників, первинна множинність цих пухлин nвідзначається в 48% спостережень.

·  nПоліморфні аденоми мають”Неповноцінну” капсулу, яка покриває nпухлинний вузол не повністю. У тих ділянках, де капсула відсутня, тканина пухлини nприлягає безпосередньо до паренхімі залози.

·  Мають nскладне мікроскопічну будову. До складу вузла входять тканиниепітеліального і nсполучно-тканинної походження (епітелій + міксохондроподобние + кісткові nструктури).

·  Можлива nмалігнізація (малігнізація) в 58% (Пані-каровскій В.В.). В цьому випадку nпухлина набуває всі ознаки, характерні длязлоякісної пухлини: швидке зростання, nобмеження, а потім зникнення рухливості і чітких контурів, поява болів. Типовою nознакою озлокачествления поліморфної аденоми є парез лицевого нерва.

Проміжні пухлини

·  Ацинозной-клітинна nпухлина

Добре відмежована від оточуючих тканин, але нерідко nвиявляються ознаки інфільтративного росту. Пухлини складаються з базофільних nклітин, схожих з серозними клітинами аці-нусов нормальної слинноїзалози.

Діагностика nпухлин слинних залоз: 

Висновок про характер патологічного процесу в слинної nзалозі може бути отримано за допомогою різних методів дослідження (ПАЧЕС А.І., n1968): – вивчення клініки захворювання (скарги, історіязахворювання, огляд, nвизначення форми, консистенції, локалізації, хворобливості, розмірів пухлини, nчіткості та рівності контурів, характер поверхні). Визначають ступінь nвідкривання рота, стан лицьового нерва. Проводять пальпацію регіонарних nлімфовузлів. Однакподібність клініки пухлинних і непухлинних захворювань nслинних залоз, а також складності диференційної діагностики доброякісних, nпроміжних і злоякісних новоутворень викликає необхідність допоміжних і nспеціальних методів діагностики:

 

·  nцитологічне дослідження пунктатів і мазків-відбитків;

·  біопсія nта гістологічне дослідження матеріалу;

·  nрентгенологічне дослідження;

·  nрадіоізотопне дослідження.

Цитологічнедослідження проводиться з дотриманням всіх nправил асептики і антисептики за допомогою сухого шприца з добре підігнаним nпоршнем (для отримання герметичності) і голки з діаметром просвіту 1-15 мм. nПопередньо виконується інфільтраційна анестезія новокаїном (10мл 2% розчину). nГолку просувають в товщу новоутворення в декількох напрямках і на різну nглибину. При цьому поршень шприца відтягують на себе, що сприяє всмоктуванню nрідкого вмісту або обривків тканини пухлини. Вміст шприца наносять на предметне nскло іобережно розподіляють по його поверхні. Висушивши мазки на повітрі, їх nмаркують і відправляють в цитологічну лабораторію, де їх фарбують за Паппенгейм nабо омановскому і вивчають морфологію клітин препарату.

Переваги цитологічного методу:прототена, безпека, швидкість виконання, nможливість застосування в амбулаторних умовах.

Біопсія і. гістологічне дослідження n- найбільш достовірний метод морфологічної верифікації новоутворень. Операція nвиконуєтьсяпід місцевим знеболенням з дотриманням принципів абластики і nантибластики. Після оголення новоутворення скальпелем січуть найбільш nхарактерний ділянку пухлини розміром не менше 10 см на периферії пухлинного nвузла з ділянкою інтактною тканини слинної залози.Вивихувати обережними рухами nфрагмент пухлини витягають з рани і відправляють на гістологічне дослідження. nКровотеча з пухлинної тканини зупиняють за допомогою методу діатермокоагуляції. nану вшивають. Для виконання біопсії пухлини слинної залозихворого необхідно nгоспіталізувати. Операція вимагає від хірурга певної підготовки.

ентгенологіческіе методи дослідження (Рентгенографія nчерепа, нижньої щелепи, сіалоаденографія).

Спочатку виконується звичайнарентгенографія черепа або нижньої щелепи в nкількох проекціях в залежності від локалізації пухлини для виявлення можливої ​​деструкції nкісткової тканини. Це дозволить визначити поширеність пухлинного процесу.

Сіалоаденографія .Показана при ураженні великих nслинних залоз. Ця процедура виконується лише після звичайної рентгенографії без nконтрасту, інакше останній ускладнює читання рентгенограм.

Для контрастної салоаденографіі зазвичай застосовується nйо-доліпол (йодованемасло), яке представляє собою маслянисту рідину жовтого або nбуро-жовтого кольору, практично нерозчинну у воді і дуже мало – в спирті. Добре nрозчиняється в ефірі, хлороформі. Містить 29-31% йоду в оливковій олії. nНаявність йоду надає препарату властивостіантисептика, тому введення йодолипола nв протоки слинних залоз є не тільки діагностичної, але і лікувальною nпроцедурою. При новоутвореннях введення йодолипола сприяє зникненню запального nкомпонента. Препарат випускається в ампулах по 5 10 і 20 мл.Зберігати його nпотрібно в захищеному від світла місці при прохолодній температурі.

Перш, ніж вводити йодоліпол в протоку відповідної залози, nйого розігрівають в ампулі, вміщеній під струмінь гарячої води для додання йому nбільшої плинності. Для полегшеннявведення контрастної речовини до нього можна nдодати ефір у співвідношенні: 10 частин йодолипола і одна частина ефіру. Суміш nнабирають в шприц і ретельно перемішують. Потім ін’єкційну голку з затупленим nкінцем спочатку без шприца вводять в протоку залози. Якщо це не вдається,то nрекомендується взяти тупу голку меншого діаметру і разбужіровать проток. Голку nнеобхідно вводити без зусиль, обережними обертальними рухами. Після цього на nголку щільно фіксують шприц і починають повільно вводити йодоліпол для nзаповнення проток залози. Пришвидкому введенні контрасту дрібні протоки залози nможуть не заповнитися, крім того, можуть виникнути пошкодження стінок проток, в nрезультаті йодоліпол може вилитися в паренхіму залози. Це ускладнює діагностику nі наводить лікаря на помилковий шлях. Введення йодолипола підвеликим тиском nможе привести до закінчення його з протоки в порожнину рота, а також порушення nцілісності шприца.

Хворий повинен бути заздалегідь попереджений про те, що при заповненні nпроток залози він відчує розпирання і легке печіння (при використанніефіру) в nзалозі. При появі таких відчуттів введення препарату необхідно припинити. Лікар nоглядає порожнину рота і якщо частина йодолипола вилилася в ротову порожнину, nсухим марлевим тампоном його необхідно прибрати. Хворого відразу направляють в nрентген-кабінет івиконують знімки у двох проекціях: прямій і бічний. При nновоутвореннях слинних залоз визначають дефект наповнення, відповідний nрозмірами величині пухлини. При доброякісних пухлинах структура проток залози nне змінюється, вони лише звужені і відтісненіпухлинним вузлом в сторони. При nзлоякісних пухлинах в результаті інфільтративного росту протоки руйнуються, nтому на сіалограммах видна “картина мертвого дерева” – нерівномірний nобрив проток залози.

При читанні сіалограмми слід мати на увазі,що в ‘нормі діаметр nстенонової пртока 1 мм, довжина 5-7 мм. Контури його рівні, гладкі, вигин в nобласті переднього краю жувального м’яза. Діаметр Вартоновим протоки 2 мм. nПротока має дугоподібний вигин. Подчелюстная слинна заліза виглядає як злита nтінь часток, в якихнепевний проглядаються контури протоків.

адіоізотопное дослідження слинних залоз засноване nна різниці в ступені накопичення радіонуклідів при запальних процесах, nдоброякісних і злоякісних пухлинах. В динаміцізлоякісні пухлини накопичують ізотоп nна відміну від доброякісних і запальних процесів.

Основним методом діагностики пухлин слинних залоз є морфологічний (цито-і nгістологічний).

nЛікування пухлин слиннихзалоз: 

Принципи лікування доброякісних пухлин слинних залоз полягають nв повному (разом з капсулою) видаленні пухлинного вузла: капсулу залози nрозсікають і обережно, щоб не пошкодити капсулу пухлини, вилущують nновоутворення.

При цьому працюють тупферами і кровоспинними затискачами типу n”москіт”. Якщо пухлина розташована в товщі залози, то розсікають nскальпелем її паренхіму і пухлинний вузол вилущують.

Такий тип втручань носить назву екскохлеа-ції.Віддалену nпухлина вивчають макроскопічно, а потім віддають на гістологічне дослідження. nану ретельно пошарово вшивають: особливо ретельно вшивають капсулу залози для nпрофілактики слинного свища. З тією ж метою в післяопераційному періоді nпризначають атропін. Приопераціях на привушної слинної залозі з приводу nдоброякісних пухлин ніколи не видаляють лицевий нерв. При доброякісних пухлинах nпідщелепних слинних залоз виконується екстирпація залози разом з пухлиною.

Лікування поліморфних аденомпривушних слинних залоз має nособливості, на яких слід зупинитися детально.

Петров М.М. і ПАЧЕС А.І. вважають за необхідне видаляти поліморфні аденоми nцієї локалізації під наркозом, але без застосування міорелаксантів. Перш ніж nперетинатитканини, кожен раз треба переконуватися у відсутності скорочення nмімічних м’язів, ніж запобігає перетин гілочок лицьового нерва. З тією ж метою nобінсона (1961) запропонував перед операцією вводити через Стенон протока 1% nводний розчин ме-тіленового синього. В результатіпаренхіма залози забарвлюється nв синій колір і на цьому тлі добре видно білі гілки лицьового нерва. Болгарські nстоматологи додають до барвнику антисептики.

Основними гілками лицьового нерва є: скронева, вилична, щечная, nнижньощелепних, крайова,шийна.

Вищевикладені особливості поліморфної аденоми n(неповноцінність оболонки, множинність пухлинних зачатків в залозі) роблять nнерадикальних оперативне втручання за типом екскохлеаціі, т.к. в місцях nвідсутності оболонки можуть пошкодитипухлинної тканини інструментом і nрозсіювання пухлинних клітин у рані (порушення абластики). Ці клітини можуть nстати джерелом рецидиву пухлини. А.І. ПАЧЕС вважає, що пухлинний вузол nнеобхідно видаляти з прилеглої до нього частиною слинної залози. При цьому nтехнічно простішездійснити операцію, якщо пухлина займає крайове положення. nТоді вона резецируется з відповідним полюсом привушної залози.

Вибір оперативного доступу і типу втручання залежить від локалізації та nрозмірів пухлини. Всі доступи повинні задовольнятидвом основним вимогам:

 

·  nОголювати всю зовнішню поверхню залози для гарного огляду і свободи nманіпуляцій.

·  азрез nповинен бути таким, що, якщо встановлена ​​злоякісна nприрода пухлини, то можна було б продовжити розріз на шию.

Якщо пухлина розташована поблизу основного стовбура лицевого нерва (в nобласті мочки вуха або соскоподібного відростка), то застосовується техніка nсубтотального видалення привушної слинної залози з збереженням гілок лицевого nнерва по Ковтунович. Суть методики ввиділення периферичних гілок лицьового nнерва. За ним поступово просуваються у бік пухлини.

Якщо пухлина розташована ближче до краю залози, то nзастосовують методику субтотального видалення залози з пухлиною по едону. Спочатку nвиділяють основний стовбурлицьового нерва (на 07-10 см нижче зовнішнього nслухового проходу) і по ньому поступово просуваються до пухлини, виділяючи nвідповідну частку (поверхневу або глибоку) слинної залози.

В обох випадках видалення поверхневої частини залози технічно простіше. nПринеобхідності видалення пухлини глибокої частини привушної слинної залози nпопередньо випрепарірованний лицевий нерв піднімають і разом з пухлиною nвидаляють глибоку частку залози.

Ушивання рани проводиться, як зазначено вище.

При ураженніпухлиною глоткового відростка залози, він видаляється разом з nпухлиною.

Післяопераційні ускладнення: тимчасовий парез мімічних м’язів, пов’язаний з nпорушенням кровообігу, ішемією нерва. Виникає в 5% після первинних і в 25% nпісля повторних втручань зприводу рецидиву. Парез проходить в терміни від 2-х nтижнів до 6 місяців.

Освіта післяопераційних слинних нориць. Для ліквідації їх застосовується nатропінізація, туге бинтування. При відсутності ефекту – погашаються доза nпроменевої терапії (15-25 Гр).

 

 

Злоякісні пухлини слинних залоз, класифікація, клініка, діагностика, nлікування.

Класифікація стосується злоякісних пухлин привушних слинних залоз:

 

·  Iстадія n(Т1) – Пухлина до 20 см, розташована в паренхі ме, не поширюється на капсулу nзалози. Шкіра і лицевий нерв в патологічний процес не залучені.

·  II nстадія (Т2) – Пухлина завбільшки 2-3 см, є симптоми легкого парезу nмімічних м’язів.

·  III nстадія (ТЗ) – Пухлина вражає велику частину залози, проростає одну з nнайближчих анатомічних структур (шкіра, нижня щелепа, слуховий прохід, жувальні nм’язи і т.д.).

·  IV стадія (Т4) – Пухлина проростає кількаанатомічних nструктур. Відзначається параліч мімічних м’язів на ураженій стороні.

Злоякісні: раки, саркоми.

Злоякісні пухлини

·  Мукоепідермоідная nпухлина

Становить 102%. Найчастіше виявляється у жінок у віці 40-60 років. У 50% nспостережень зустрічається доброякісне протягом пухлини. Переважаєпоразка nпривушних слинних залоз. Клінічно дуже схожа на поліморфну ​​аденому: nмає щільно-еластичну консистенцію, повільне зростання.

Відмінності: Невеликий nнабряк і фіксація шкіри над пухлиною, деяке обмеження рухливості, nвідсутністьчіткої межі. Злоякісні форми (50%) характеризуються болями, nнерухомістю пухлини, щільністю. Іноді виникають вогнища розм’якшення. Після nтравми можливо виразка. Бувають свищі з виділенням, нагадує густий гній. У 25% nхворих зустрічаються метастази.Злоякісні пухлини варіанти радіочутливі nдоброякісні радіорезистентність. Після лікування часто виникають рецидиви. На nрозрізі – тканина гомогенної структури сірувато-білого кольору з порожнинами, nзаповненими найчастіше гноєм.

·  Ціліндроми

Зустрічається в 97%, за іншими даними – в 131% спостережень. Аденокістозная nкарциноми частіше вражають малі слинні залози, але бувають і у великих – nпереважно в привушної. Однаково часто зустрічається в осіб обох статей. Клініка nдуже варіабельна і залежить,зокрема, від локалізації пухлини. У деяких хворих nпротікає як поліморфна аденома.

Відмінні ознаки: біль, парез або параліч лицьового нерва, мала рухливість nпухлинного вузла. Поверхня горбиста. Є псевдокапсула. остінфільтративний. На nрозрізі відрізнити від саркоми. егіонарное метастазування – в 8-9%. У 40-45% nхворих віддалене метастазування здійснюється гематогенним шляхом в легені, nкістки скелета. Пухлина схильна до рецидивів.

·  Карциноми

Зустрічаються в 12-17% спостережень. За морфологічними nваріантами розрізняють: плоскоклітинний рак (епідермоїдний карцинома), nаденокарцинома і недиференційований рак. У 21% випадків виникає в результаті nмалігнізації доброякісної пухлини. Частіше хворіють жінки старше 40років. nПриблизно 2/3 пухлин вражають великі слинні залози. Анамнез, як правило, nкороткий через швидке зростання пухлини. Новоутворення щільно, безболісно, ​​має nнечіткі кордону. У початковому періоді вузол може бути рухливим, особливо при nповерхневому розташуванні.Внаслідок інфільтрації навколишніх тканин рухливість nпоступово втрачається. Пухлина може споювати з шкірою і тоді вона набуває nчервонуватий колір. Приєднуються болі, явища парезу лицьового нерва. У nзапущених випадках уражаються прилеглі м’язи й кістки, причомупри залученні в nпухлинний процес жувальних м’язів виникає контрактура. Метастазування в nрегіонарні лімфовузли буває у 40-50% хворих. Іноді метастатичні вузли nзбільшуються в розмірах швидше первинної пухлини. Віддалені метастази виникають nв легенях, кісткахскелета. Макроскопічно на розрізі пухлинний вузол має nоднорідний або шаруватий малюнок, множинні дрібні або одиночні великі кісти. nПухлина без чітких меж переходить в здорову тканину.

·  Саркоми

Зустрічаються в слиннихзалозах досить рідко – 04 – 33%. Джерелами nпухлинного росту є гладкі і поперечно-смугасті м’язи, елементи строми слинних nзалоз, судини. Мікроскопічні різновиди сарком: рабдоміосар-коми, nретікулосаркоми, лімфосаркомі, хондросаркоми,гемангіоперицитоми, nверетеноклеточние саркоми.

Клініка в чому визначається варіантом гістологічної будови. Хондро-, nрабдом-і веретеноклеточние саркоми щільні на дотик, чітко відмежовані від nнавколишніх тканин. На перших етапах свого розвиткурухливі, потім втрачають nрухливість. ост швидкий. ано із’язляется шкіра, руйнуються прилеглі кістки. nАктивно метастазують гематогенним шляхом.

етікуло-і лімфосаркомі мають еластичну консистенцію, нечіткі кордону. астут nдуже швидко,поширюються на сусідні області, іноді у вигляді декількох вузлів. nЦі різновиди сарком більш схильні до регіонарному метаста-вадив, а віддалені nметастази рідкісні. Ніколи немає ураження кісток.

Гемангіоперицитома виключно рідкісна. Зустрічаєтьсяу двох варіантах: nдоброякісними і злоякісними.

Визначення розповсюдженого злоякісних пухлин слинних залоз (ПАЧЕС А.І., n1983).

 

Діагностика nпухлин слинних залоз: 

Висновок про характер патологічного процесу в слинної залозі nможе бути отримано за допомогою різних методів дослідження (ПАЧЕС А.І., 1968): n- вивчення клініки захворювання (скарги, історіязахворювання, огляд, визначення nформи, консистенції, локалізації, хворобливості, розмірів пухлини, чіткості та nрівності контурів, характер поверхні). Визначають ступінь відкривання рота, nстан лицьового нерва. Проводять пальпацію регіонарних лімфовузлів. nОднакподібність клініки пухлинних і непухлинних захворювань слинних залоз, а nтакож складності диференційної діагностики доброякісних, проміжних і злоякісних nновоутворень викликає необхідність допоміжних і спеціальних методів nдіагностики:

 

·  nцитологічне дослідження пунктатів і мазків-відбитків;

·  біопсія nта гістологічне дослідження матеріалу;

·  nрентгенологічне дослідження;

·  nрадіоізотопне дослідження.

Цитологічнедослідження проводиться nз дотриманням всіх правил асептики і антисептики за допомогою сухого шприца з nдобре підігнаним поршнем (для отримання герметичності) і голки з діаметром nпросвіту 1-15 мм. Попередньо виконується інфільтраційна анестезія новокаїном n(10мл 2% розчину). Голку просувають в товщу новоутворення в декількох напрямках nі на різну глибину. При цьому поршень шприца відтягують на себе, що сприяє nвсмоктуванню рідкого вмісту або обривків тканини пухлини. Вміст шприца наносять nна предметне скло іобережно розподіляють по його поверхні. Висушивши мазки на nповітрі, їх маркують і відправляють в цитологічну лабораторію, де їх фарбують nза Паппенгейм або омановскому і вивчають морфологію клітин препарату.

Переваги цитологічного методу:прототена, безпека, швидкість виконання, nможливість застосування в амбулаторних умовах.

Біопсія і. гістологічне дослідження – найбільш достовірний nметод морфологічної верифікації новоутворень. Операція виконуєтьсяпід місцевим nзнеболенням з дотриманням принципів абластики і антибластики. Після оголення nновоутворення скальпелем січуть найбільш характерний ділянку пухлини розміром nне менше 10 см на периферії пухлинного вузла з ділянкою інтактною тканини nслинної залози.Вивихувати обережними рухами фрагмент пухлини витягають з рани і nвідправляють на гістологічне дослідження. Кровотеча з пухлинної тканини nзупиняють за допомогою методу діатермокоагуляції. ану вшивають. Для виконання nбіопсії пухлини слинної залозихворого необхідно госпіталізувати. Операція nвимагає від хірурга певної підготовки.

ентгенологіческіе методи дослідження (Рентгенографія nчерепа, нижньої щелепи, сіалоаденографія).

Спочатку виконується звичайнарентгенографія черепа або нижньої щелепи в nкількох проекціях в залежності від локалізації пухлини для виявлення можливої ​​деструкції nкісткової тканини. Це дозволить визначити поширеність пухлинного процесу.

Сіалоаденографія .Показана при ураженні великих nслинних залоз. Ця процедура виконується лише після звичайної рентгенографії без nконтрасту, інакше останній ускладнює читання рентгенограм.

Для контрастної салоаденографіі зазвичай застосовується nйо-доліпол (йодованемасло), яке представляє собою маслянисту рідину жовтого або nбуро-жовтого кольору, практично нерозчинну у воді і дуже мало – в спирті. Добре nрозчиняється в ефірі, хлороформі. Містить 29-31% йоду в оливковій олії. nНаявність йоду надає препарату властивостіантисептика, тому введення йодолипола nв протоки слинних залоз є не тільки діагностичної, але і лікувальною nпроцедурою. При новоутвореннях введення йодолипола сприяє зникненню запального nкомпонента. Препарат випускається в ампулах по 5 10 і 20 мл.Зберігати його nпотрібно в захищеному від світла місці при прохолодній температурі.

Перш, ніж вводити йодоліпол в протоку відповідної залози, його розігрівають nв ампулі, вміщеній під струмінь гарячої води для додання йому більшої nплинності. Для полегшеннявведення контрастної речовини до нього можна додати nефір у співвідношенні: 10 частин йодолипола і одна частина ефіру. Суміш nнабирають в шприц і ретельно перемішують. Потім ін’єкційну голку з затупленим nкінцем спочатку без шприца вводять в протоку залози. Якщо це не вдається,то nрекомендується взяти тупу голку меншого діаметру і разбужіровать проток. Голку nнеобхідно вводити без зусиль, обережними обертальними рухами. Після цього на nголку щільно фіксують шприц і починають повільно вводити йодоліпол для nзаповнення проток залози. Пришвидкому введенні контрасту дрібні протоки залози nможуть не заповнитися, крім того, можуть виникнути пошкодження стінок проток, в nрезультаті йодоліпол може вилитися в паренхіму залози. Це ускладнює діагностику nі наводить лікаря на помилковий шлях. Введення йодолипола підвеликим тиском nможе привести до закінчення його з протоки в порожнину рота, а також порушення nцілісності шприца.

Хворий повинен бути заздалегідь попереджений про те, що nпри заповненні проток залози він відчує розпирання і легке печіння (при nвикористанніефіру) в залозі. При появі таких відчуттів введення препарату nнеобхідно припинити. Лікар оглядає порожнину рота і якщо частина йодолипола nвилилася в ротову порожнину, сухим марлевим тампоном його необхідно прибрати. nХворого відразу направляють в рентген-кабінет івиконують знімки у двох nпроекціях: прямій і бічний. При новоутвореннях слинних залоз визначають дефект nнаповнення, відповідний розмірами величині пухлини. При доброякісних пухлинах nструктура проток залози не змінюється, вони лише звужені і відтісненіпухлинним nвузлом в сторони. При злоякісних пухлинах в результаті інфільтративного росту nпротоки руйнуються, тому на сіалограммах видна “картина мертвого nдерева” – нерівномірний обрив проток залози.

При читанні сіалограмми слід мати на увазі,що в ‘нормі діаметр стенонової nпртока 1 мм, довжина 5-7 мм. Контури його рівні, гладкі, вигин в області nпереднього краю жувального м’яза. Діаметр Вартоновим протоки 2 мм. Протока має nдугоподібний вигин. Подчелюстная слинна заліза виглядає як злита тінь часток, в nякихнепевний проглядаються контури протоків.

адіоізотопное дослідження слинних залоз засноване nна різниці в ступені накопичення радіонуклідів при запальних процесах, nдоброякісних і злоякісних пухлинах. В динаміцізлоякісні пухлини накопичують nізотоп на відміну від доброякісних і запальних процесів.

Основним методом діагностики пухлин слинних залоз є морфологічний (цито-і nгістологічний).

Принципи лікування злоякісних пухлин слинних залоз. Вибір nсхеми лікування залежить від поширеності пухлинного процесу, морфологічної nрізновиди пухлини, віку хворого, наявності супутньої патології. У більшості nвипадків (крім радіорезистентність видів сарком) доводиться застосовувати nкомбіноване лікування. Найбільш часто використовується схема: передопераційна nтелегамма-терапія в сумарної осередкової дозі 40-45 Гр + радикальне оперативне nвтручання. Деякі автори пропонують збільшувати дозу опромінення до 50-60 Гр. nЗони регіонарного лімфовідтоку опромінюються, якщо є підозра на метастази. nОперативне втручання виконується через 3-4 тижні після закінчення курсу nпроменевої терапії.

ПАЧЕС А.І. рекомендує при раку I-II стадії, коли на шиї метастази відсутні nабо є поодинокі рухомі вузли невеликих розмірів, виконувати повну nпаротідектомію без збереження лицьового нерва в єдиному блоці з лімфатичним nапаратом (фасциальні-футлярних ексцизія). При III стадії, в тому числі при nмножинних і малосмещаемих метастазах на шиї, видаляють єдиним блоком уражену nзалозу з лицьовим нервом і регіонарним лімфатичних апаратом (операція Крайл). nЯкщо при обстеженні виявлено проростання пухлини в щелепу, то в блок nвидаляються тканин включається відповідний фрагмент щелепи. В цьому випадку до nоперації слід продумати спосіб іммобілізації залишається частини щелепи.

При запущених формах злоякісних пухлин може бути використана nтелегамматерапії з паліативної метою. Якщо пухлина знаходиться в стані розпаду, nпроменева терапія не показана, тому що може виникнути небезпечне для життя nкровотечу. У цій ситуації проводиться симптоматичне лікування.

Хіміотерапія пухлин слинних залоз зважаючи незначного ефекту nширокого застосування не знайшла. Деякі дослідники рекомендують метотрексат, сарколізін, nякі можуть привести до деякого зменшення пухлини.

Віддалені результати при лікуванні доброякісних пухлин в загальному nсприятливі. ецідіви після лікування поліморфних аденом спостерігаються від 15 nдо 35%.

езультати лікування злоякісних пухлин слинних залоз в загальному nнесприятливі. Лікування при карциномах має місце приблизно у 20-25% хворих. nПрактично у всіх пацієнтів після комбінованого лікування знижується nпрацездатність. ецідіви виникають у 4-44% хворих, метастази в регіонарні nлімфовузли – у 47-50%.

езультати лікування злоякісних пухлин підщелепних слинних залоз гірше, ніж nпривушних.

 

Нориці слинних залоз, етіопатогенез, клініка, діагностика, методи лікування n(методи пластичного усунення нориць слинних залоз).

Нориці слинних залоз

 

 

Структура, nстатистичні показники та класифікація пухлин м’яких тканин ЩЛД

nЗа статистичними даними, у всіх країнах світу невпинно збільшується кількість nзлоякісних новоутворів у щелепно-лицевій ділянці (ЩЛД), які в колишньому СРСР у n1983 р., за даними А.И.Пачеса, складали 20-25% у структурі загальної nонкологічної захворюваності [1]. У Полтавській же області цей показник nстановить 2,3% від загальної кількості вперше діагностованих злоякісних nутворів. При цьому найчастіше спостерігається рак нижньої губи (41,7%), nзлоякісні пухлини слизової оболонки порожнини рота (29,9%), язика (15,8%), nвеликих слинних залоз (13,3%) [4].

Як і раніше, nзначна частина пацієнтів потрапляє на лікування із занедбаними формами пухлин n[2, 3]. Зокрема, за даними статистичної звітності Полтавського обласного nонкологічного диспансеру, кількість випадків із ІІІ та ІVстадіями злоякісного nпроцесу в тканинах щелепно-лицевої ділянки складає 41,6%, серед яких 54% – рак nслизової оболонки порожнини рота, 28% – рак язика, 10% – рак губи та 8% – рак nслинних залоз [5]. Причинами такої невтішної ситуації є насамперед безсимптомність nперебігу і “стертість” клінічних проявів новоутворів на їх початкових стадіях nрозвитку і  як наслідок – несвоєчасне звернення хворих [7].

На nпревеликий жаль, ситуацію ускладнює і недостатня інформованість медичних nпрацівників із цього розділу медицини та відсутність онкологічної настороги [6, n7]. Так, у 55% випадків причиною пізнього звернення в спеціалізовані заклади nстають організаційно-методичні порушення: неповне обстеження хворих, nклініко-діагностичні помилки (недооцінка клінічних даних, рентгенологічних nзмін, неправильна верифікація й інтерпретація результатів додаткових методів nобстеження), відсутність профілактичної роботи або нечітке визначення nпослідовності її планування, неякісні профілактичні огляди, затримка хворих на nетапах лікувальної мережі [2, 3, 5]. Унаслідок цього близько 40% пацієнтів nмають занедбані форми злоякісних утворів ЩЛД та шиї з вини лікарів попри те, що nзначна частина новоутворів доступна для візуального і додаткових методів nдослідження [7].

Ситуація в nдитячій практиці з приводу діагностики та лікування онкологічних захворювань nЩЛД виглядає ще гірше. Щорічно в Україні в 160 тис. людей, серед яких 1,1% nстановлять діти, первинно діагностуються злоякісні пухлини. У доступній nлітературі ми знайшли поодинокі дані щодо первинного та метастатичного ураження nтканин щелепно-лицевої ділянки в дітей. Однак, не секрет, що розпізнавання і nлікування онкостоматолгічних хвороб у них на ранніх стадіях розвитку досі nвикликають значні труднощі, зумовлені широким розмаїттям клінічних проявів nпухлин, віковими особливостями [3], залежністю діагностики злоякісних nновоутворів від динаміки росту, локалізації, місцевих та загальних змін [6]. nТому, на наш погляд, і кількість лікарських помилок у дитячій практиці більша, nніж у дорослих.

         nУраховуючи те, що через топографічні особливості анатомічних структур голови та nшиї будь-яка патологія в ЩЛД узагалі є предметом діагностики і лікування nспеціалістів різних профілів (стоматологів, щелепно-лицевих хірургів, nоториноларингологів, окулістів, дерматологів, невропатологів та ін.), проблема nнабуває загальномедичного значення.

Доброякісні nпухлини м’яких тканин ЩЛД поділяють на три групи (Сімановська, 1968):

І. nУраження слизової оболонки і м’яких тканин рота:

1.    nпухлини з епітелію (папіломи);

2.    nпухлини з сполучної тканини і її похідних (фіброми, ліпоми, хондроми);

3.    nпухлини з м’язевої тканини (міоми);

4.    nпухлини з нервової тканини (невріноми, нейрофіброми, нейрофіброматоз);

5.    nпухлини з судин (гемангіоми, лімфангіоми, гемангіоендотеліоми доброякісні);

6.    nпухлини з пігментної тканини (пігментний невус).

ІІ. nУраження слинових залоз (великих і малих):

– nпухлини з епітелію (аденоми, аденолімфоми, змішані пухлини, мукоепідермоїди nвисокодиференційовані;

– nпухлини зі сполучної тканини (ліпоми);

– nпухлини з судин (гемангіоми, гемангіоендотеліоми доброякісні);

– nпухлини з нервової тканини (невріноми)

– nпухлиноподібні утворення – ретенційні кісти.

ІІІ. Ураження шкіри і підшкірних м’яких тканин обличчя:

– пухлини з епітелію (папіломи);

– пухлини з сполучної тканини (фіброми і ліпоми);

– пухлини з судин;

– пухлини з нервової тканини;

– пухлини з пігментної тканини

1.    пухлиноподібні утворення: nепідермоїдні кісти, дермоїдні кісти, атероми, а також інші утворення – nрінофіма, бронхіогенні кісти і тератоми.

 

Судинні пухлини обличчя, класифікація, клініка, діагностика, лікування

Доброякісні судинні пухлини обумовлені nпроліферацією судинних елементів і класифікуються в залежності від лінії nпухлинних клітин (ендотеліальні, гломусні клітини, перицитів],розміру nпроліферуючих судин (капіляри, венули, артеріоли, вени, артерії) та їх природи n(кровоносні, лімфатичні). В останні роки внесені суттєві коригування та nдоповнення до переліку новоутворень, традиційно об’єднуються групу доброякісних nсудинних пухлин. Цьому сприяло не тільки уточнення гістогенетичної природи ряду nновоутворень, наприклад гемангіоперицитоми, а й опис в літературі нових nдоброякісних судинних пухлин, гістологічно нагадують саркому Капоші, таких як nмішенеподобная гемосідеротіческая гемангіома, капошіформная nгемангіоендотеліома, доброякісна лімфангіендотеліома

Гемангіома

n
n

. Гемангіома – найбільш часто зустрічається судинна пухлина. Вона має вигляд nчервоних плям на різних частинах тіла, у тому числі на обличчі. За статистикою nз нею народжується одна дитина зі ста.

Гемангіоми – доброякісні судинні пухлини – бувають простими (розташованими nна площині шкіри), кавернозними (розташованими під шкірою), комбінованими (що nскладаються з шкірної та підшкірної частини) і змішаними (що складаються з nвласне гемангіоми та інших тканин – м’язової або нервової). Прості гемангіоми nзустрічаються в 70-80% випадків.

Остаточно першопричина появи гемангіом в даний час неясна. Але вважається, nщо до них можуть призводити ГРЗ, якими мама перехворіла в перші 3-6 тижнів nвагітності, коли йде закладка судинної системи плода.

У 97% випадків гемангіоми виявляються вже при народженні малюка. Але іноді nвони виявляються у малюків на першому місяці життя і ростуть до шестимісячного nвіку, а потім їхній ріст сповільнюється.

Лікування гемангіом, розташованих на обличчі, в в пределахушной області або nна шиї, ускладнюється через рясний кровопостачання цих частин тіла. На щастя, nтакі пухлини зустрічаються лише в 0,5% випадків.

Дуже важко лікувати і гемангіоми, розташовані в області грудної залози у nдівчаток, на кистях і стопах, в промежині. Особливо небезпечні гемангіоми для nнедоношених малюків: у них вони ростуть в 2-3 рази швидше, ніж у малюків, nнароджених в період.

Близько 7% гемангіом можуть зникати самостійно в міру зростання малюка. До nречі, це відрізняє їх від інших пухлин. Але зникають, як правило, самі nнешкідливі – прості і розташовані на закритих ділянках тулуба.

Кілька років тому фахівці відмовилися від традиційних хірургічних методів nлікування, і тепер в 95% випадків такі судинні пухлини лікуються nпарахірургіческім шляхом. Таке лікування можна починати з самого раннього віку n- практично відразу після постановки діагнозу. І чим раніше почати, тим краще nбудуть результати.

Сімдесят відсотків гемангіом лікуються криогенним методом, з використанням nрідкого азоту при температурі 196 градусів. Загоєння при всьому цьому nвідбувається без рубця, що дуже важливо для малюків. Кількість сеансів nкріолікування залежить від розміру гемангіоми. За один раз можна видалити nпухлину розміром 10 кв. см. Лікування проводиться в амбулаторних умовах, без nнаркозу. Ускладнень, як правило, не буває. Після завершення процедур не nпотрібно ніякої особливої ​​терапії. Батькам досить обробляти місце, nде була гемангіома, зеленкою, а потім дитячим кремом.

Для глибоких кавернозних гемангіом (в тому числі на обличчі) nвикористовується метод НВЧ-кріодеформаціі. При цьому гемангіома опромінюється nНВЧ-полем, а потім піддається кріовплив.

Дітям першого півріччя життя (з гемангіомами загальною nплощею більше 100 кв. См або займають половину тіла малюка) добре допомагає nгормонотерапія з використанням преднізолону в таблетках. При гемангіомах орбіти nочей і в пределахглазнічной області рекомендується променеве лікування. Для nпухлини в пределахушной області, на обличчі, шиї розроблена методика nангіографії та емболізації (тобто звуження судин і перекриття припливу крові до nпухлини). Хірургічне лікування застосовується лише при глибоко розташованих nгемангіомах на закритих ділянках тіла і кінцівках.

Ефективність лікування простих гемангіом становить 99,9%, складних – 98,6%. nМета лікування – усунути пухлинний процес, припинити ріст пухлини, отримати nнайкращий функціональний і косметичний результат. І якщо при злоякісних nпухлинах питання косметології не дуже хвилюють батьків крихти, то тут вони nмають першорядне значення. Особливо якщо дитина – дівчинка. До речі сказати, у nмаляток гемангіоми зустрічаються в 2-3 рази частіше, ніж у хлопчиків. Завдання nлікування гемангіом можна коротко сформулювати так: «від здоров’я – до краси». nПравильно вибраний метод і своєчасно проведене лікування дозволяє зробити nвашого малюка не тільки здоровим, але і красивим.

                                   nЛімфангіома

Лімфангіома – доброякісна пухлина, часто виникає ще при внутрішньоутробному nрозвитку. Клітини пухлини походять з стінок лімфатичних судин, тіло пухлини nмакроскопічно являє собою тонкостінну порожнину різних розмірів від 1 мм до nдекількох сантиметрів. Дані пухлини складають приблизно 10-12% всіх nдоброякісних новоутворень у дітей.

діагностика

Діагностика заснована на не інвазивних методах дослідження, таких як УЗД, nрентгенографія, магнітно та комп’ютерна томографія.

 

Лікування захворювання як правило хірургічне, часто nпроводиться тільки при прискоренні росту пухлини, або якщо вона розташовується nтак, що становить небезпеку для здоров’я хворого або знижує якість життя. При nвідсутності екстрених показань операцію виконують після 6 місяців життя дитини.

 

 

Ангіома серпігінозная Крокера-Гетчинсона починається nз появи безлічі дрібних (до 1 мм в діаметрі) точкових плям червоно-фіолетового nабо пурпурного кольору. Групуючись на тлі дифузної еритеми, зумовленої nрозширенням субкапіллярного венозного сплетення, вони формують осередки у nвигляді дуг і кілець до декількох сантиметрів в діаметрі, а іноді – великі nбляшки. Точкові елементи не повністю зникають при вітропрессіі. Процес зазвичай nодносторонній. Улюблена локалізація – кінцівки (частіше нижні). Характерно nповільне серпігінозное поширення вогнищ по периферії з зворотним розвитком в nцентрі. Іноді відзначаються свербіж, печіння або болючість.

Гістологічно ангіома Крокера-Гетчинсона характеризується nнаявністю грон товстостінних розширених капілярів, вистелених сплощеними nендотеліальними клітинами, в дермальнийсосочке. Судини субкапіллярного nсплетення, на відміну від інших гемангіом, зазвичай нормальні. Запальний nінфільтрат в підставі пухлини відсутня. Ультраструктурних аналіз свідчить про nте, що товстостінні капіляри мають потовщену базальну мембрану і оточені зовні nколагеновими волокнами. Відзначається велика кількість концентрично розташованих nперицитів.

Перебіг ангіоми Крокера-Гетчинсона хронічне, nдосить тривалий період зростання змінюється періодом стабілізації у дорослих, nчастковий або повний регрес наголошується рідко.

 

Диференціальний діагноз ангіоми Крокера-Гетчинсона проводиться nз обмеженою невоїдного ангіокератоми пальців Мібеллі і дифузної ангіокератоми nтулуба Фабрі.

Лікування ангіоми Крокера-Гетчинсона: nЕлектрокоагуляція, кріо-або лазеротерапія

 

Пухлини жирової тканини. Клініка, діагностика, лікування.

Гібернома — зріла nдоброякісна пухлина з бурого жиру. Зустрічається частіше у жінок в усіх вікових nгрупах. Бурий жир зазвичай зустрічається в людини в ембріональному періоді. nМікроскопічно клітини бурого жиру відрізняються наявністю в цитоплазмі безлічі nжирових вакуоль, які надають їй пінявого вигляду, ядра розміщені в центрі nклітини.

Гібернома локалізується найчастіше на шиї, спині, nстегні, стінці живота, в середостінні, тобто в місцях, де в нормі і в nембріогенезі міститься бурий жир.

Макроскопічно має форму вузла nчасточкової структури, бурого кольору.

Мікроскопічно складається з nполігональних і круглих клітин, вони формують часточки, які відокремлені nтонкими сполучнотканинними прошарками. Ядра клітин розміщені центрально, nмістять одне ядерце. Цитоплазма дрібнозерниста, еозинофільна або пінява n(мультилокулярні жирові клітини). Хімічний склад жиру навіть в одній клітині nрізниться. Часто виявляється холестерин, який добре видно в поляризованому nсвітлі.

Гібернома не рецидивує і не метастазує.

 

Ліпома (грец. lípos + oma — жир + пухлина) — жировик, доброякісна пухлина ізжирової тканини, іноді множинна. Розвивається у шарі підшкірної nз’єднувальної пухкої тканини та може проникнути вглиб між м’язами та судинами nдо надкісниці.

Часто nзустрічається на спині, шиї та передній черевній стінці; буває різної щільності nта розміру (1-3 см у діаметрі, іноді ліпоми можуть вирости за декілька nроків до 10-20 см та важити 4-5 кг). Порушень функцій організму ліпома, як nправило, не викликає; видаляють її з косметичною метою. Ліпома іноді nперероджується у ліпосаркому. nНайпоширенішим типом є поверхнева підшкірна ліпома. Приблизно у 1% людей є nліпоми. Ці новоутворення частіше з’являються у людей середнього віку.

Видалений макропрепарат ліпоми людини.

Ліпоми виникають nвнаслідок закупорки вихідного отвору протоку сальної залози (атерома), однак nостаточно, причини цього захворювання не встановлені.

Розрізняють nдекілька видів ліпом:

·                    nКільцеподібна ліпома шиї (лат. lipoma nannulare coli) — ліпома, що розташовується навколо шиї, інша nназва «Шия Маделунга».

·                    nДеревоподібна ліпома (лат. lipoma narborescens) — ліпома всерединісуглоба, яка має nдеревоподібні відростки.

·                    nКапсульована ліпома (лат. lipoma ncapsulare) — пухлина, як наслідок розростання жирової тканини nвсередині капсули органу.

·                    nКавернозна ліпома (лат. lipoma ncavernosum) — ліпома з великою кількістю судин (ангіоліпома).

·                    nДифузна ліпома (лат. lipoma ndiffusum) — ліпома без з’єднувально-тканинної оболонки.

·                    nБолісна ліпома (лат. lipoma ndolorosa) — різновид ліпоматозу, тобто множинних ліпом.

·                    nФіброзна ліпома (лат. lipoma nfibrosum) — щільна ліпома з розростанням фіброзної тканини.

·                    nОсификована ліпома (лат. lipoma nossificans) — ліпома з розвитком кісткової тканини всередині nпухлини.

·                    nПетрифікована ліпома (лат. lipoma npetrificans) — щільна ліпома з відкладенням кальцію.

·                    nЛіпома на ніжці (лат. lipoma npendulum) — підшкірна ліпома, яка довгий час знаходиться на nшкірній ніжці.

·                    nМ’яка ліпома (лат. lipoma nmolle) — ліпома м’якої консистенції.

·                    nЩільна ліпома (лат. lipoma ndurum) — ліпома з вираженим розвитком з’єднувальної nтканини.

 

 

 

 

 

              Доброякісні nпухлини епітеліальної тканини

 

Папілома є дійсно доброякісною пухлиною епідермісу. Виявляють її nпереважно у літніх людей, однаково часто у осіб обох статей. Вважають, що в nбільшості випадків причиною виникнення папіломи служить вірус.

Локалізується папілома nнайчастіше на шкірі голови. Пухлина має вид одинокого бородавчастого nрозростання кулястої або сплощеної форми діаметром від декількох міліметрів до n1—2 см. Розташовується на ніжці, чітко відмежована від навколишньої шкіри. nПоверхня її нерівна, мілко- або грубозерниста, мишастого кольору, іноді з бурим nвідтінком, на вигляд нагадує цвітну капусту. Волосяний покрив відсутній. У ряді nвипадків епітелій, що покриває пухлину, ороговіває і відторгається у вигляді nлусочок. На дотик папілома м’яка, безболісна, легко зміщується по відношенню до nпідлеглої шкіри, росте дуже поволі (роками), не заподіює яких-небудь неприємних nвідчуттів. При запаленні пухлина збільшується в розмірах, ущільнюється, стає nболючою, іноді кровоточить, покривається виразками.

Папілома nдосить часто розташовується на слизовій оболонці губ, щік, язика і піднебіння. nУ цих випадках вона частіше є одиноким виростом округлої форми блідо-рожевого nкольору на ніжці. При ороговінні епітелію внаслідок його мацерації слиною, nпапілома набуває білястого або сіруватого кольору. Іноді вона буває бурого і nнавіть чорного кольору внаслідок крововиливів. При травмуванні зубами під nчас їжі кровоточить. Слизова оболонка біля основи ніжки пухлини не змінена.

 

Папілома шкіри в ділянці зовнішнього кута ока

 

В порожнині рота іноді nспостерігаються множинні папіломи (папіломатоз), особливо на піднебінні, рідше nна губах і щоках. У цих випадках все піднебіння буквально усіяне папіломами, nприлеглими один до одного. Між ними скупчується епітелій, залишки їжі і nмікроорганізми, з-за чого виникає неприємний запах з рота.

 

Папілома кінчика язика

 

Мікроскопічно nпапілома складається з високодиференційованого багатошарового плоского nепітелію, що містить всі властиві йому шари.

Лікування nпапілом хірургічне. Можна удатися до електрокоагуляції, кріохірургії або nсклерозуючої терапії.  Переважно ножове висічення папіломи в межах nздорових тканин з подальшим гістологічним дослідженням видаленого nматеріалу.  

 

Папілома слизової оболонки нижньої губи

Папіломатоз лікують nкомбінованим способом, висікаючи великі групи папілом і електрокоагулюючи nпоодинокі дрібні. Рецидиви папілом після хірургічного лікування, як правило, не nнаступають.

   У зв’язку з можливістю nмалігнізації цих пухлин, папіломи відносять до передракових захворювань.

   Стареча тератома

виникає у осіб літнього віку, частіше nу чоловіків. У молодих людей зустрічається надзвичайно рідко. Локалізується nпереважно на обличчі і тильній поверхні долонь, зазвичай у вигляді поодинокої nпухлини, але може бути і множинною. Спочатку на шкірі з’являється невелика nпляма темно-сірого кольору з шорсткою поверхнею, що лущиться, і чіткими межами. nДуже поволі збільшуючись в розмірах, ця пляма ущільнюється, утворюючи бляшку nдіаметром до 1 см, округлої nабо овальної форми, з щільною кіркою сірого кольору і сосочковими nвиростами.  Після видалення кірки оголюється ущільнена основа, що nкровоточить. Стареча кератома нерідко малігнізується, перетворюючись на nплоскоклітинний малодиференційований рак або в базаліому. Першими nознаками злоякісного nперетворення служать поява щільних кірок і вогнищ виразки з одночасним nущільненням основи пухлини. Часте озлоякіснення  (малігнізація) nстаречої кератоми дає підставу віднести її до облігатних передраків.

Мікроскопічно в старечій nкератомі розрізняють акантоз, гипер- і паракератоз, папіломатоз, які комбінуються в nрізних поєднаннях. Деякі старечі кератоми по будові нагадують шкірний ріг.

Диференціювати старечу nкератому слід з папіломою, старечою бородавкою, хворобою Боуена і nплоскоклітинним nраком.            

Лікування хірургічне: nвисічення пухлини в межах здорових тканин з подальшим гістологічним nдослідженням, результати якого визначать подальшу лікувальну тактику.

Шкірний ріг

розглядають як своєрідний nрізновид старечої кератоми, в якій різко виражене явище гіперкератозу. Ця nпухлина декілька частіше зустрічається у немолодих жінок на nшкірі  голови.  Спостерігається шкірний ріг на червоній nоблямівці нижньої губи. Росте він надзвичайно поволі, переважно в довжину.

Шкірним nрогом є роговий виступ, що конічно звужується до вершини. Іноді він має кулясту nбудову, щільно спаяний з підлеглою шкірою або червоною облямівкою губи. Ширина nйого не перевищує 1,0 —1,5 см. У довжину, особливо на волосистій частині nголови, він іноді досягає декількох сантиметрів. На дотик твердої консистенції, nбезболісний, забарвлення сіре або темно-коричневе,  межі nчіткі.   Мікроскопічно розрізняють виражений гіперкератоз у nвигляді шаруватих мас. В основі виявляють акантотичні розростання, що nскладаються з високодиференційованих шипуватих клітин.

Шкірний nріг може малігнізуватися. При цьому рухливість його по відношенню до шкіри і до nчервоної облямівки губи помітно зменшується, іноді виникає біль. При пальпації nм’яких тканин в основі шкірного рогу відчувається ущільнення. З-за можливості nозлоякіснення шкірний ріг розглядають як передракове захворювання.

Диференціальна nдіагностика не представляє затруднень, оскільки клінічна картина характерна nсаме для цього захворювання.

Лікування хірургічне: nвисічення пухлини в межах здорових тканин з подальшим гістологічним nдослідженням тканин видаленого новоутворення.

Циліндрома (тюрбанная пухлина) — це nдоброякісне новоутворення придатків шкіри складної будови. Необхідно nпідкреслити, що термін «циліндрома» для позначення цієї пухлини вибраний невдало. Це nновоутворення не має нічого спільного з так званими циліндромами слинних залоз.

Циліндрома nзустрічається рідко, в основному у жінок молодого віку, іноді у дітей. nРозвивається поволі, впродовж багатьох років. Описані поодинокі випадки nмалігнізації.

Циліндрома nє одиноким або множинним вузлом, що локалізується переважно на волосистій nчастині голови. Пухлина, що має кулясту форму, досягає в діаметрі 2—3 см. Шкіра nнад пухлиною не змінена, іноді має рожевий колір, позбавлена волосяного nпокриву. На дотик циліндрома безболісна, м’яка.  

 

Циліндрома (тюрбанна пухлина) навколо вушної ділянки

Диференціальна nдіагностика грунтується в основному на даних мікроскопічного дослідження. nГіалінові мембрани, що оточують пухлину, є специфічною ознакою циліндроми. nЛікування циліндром хірургічне: видалення пухлини в межах здорових тканин.

Нейрофіброма — це доброякісна пухлина, що складається з елементів нервових nволокон у поєднанні з фіброзною тканиною.

Нейрофіброма може nлокалізуватися в різних відділах обличчя, шиї і голови, а також одночасно в nінших місцях. При цьому захворюванні в патологічний процес крім м’яких тканин nіноді залучається і кісткова тканина.

Розташовуючись на обличчі, пухлинні nрозростання великих розмірів викликають різке спотворення і приводять до nрозладу  ряду функцій. Нерідко спостерігається одностороннє порушення nзору і слуху, аж до повної їх втрати. При локалізації в порожнині рота пухлина nутруднює жування і мову. Як правило, при великих дифузних нейрофібромах у nхворих в тому або іншому ступені порушується працездатність.

В солідно-вузловій нейрофібромі на розрізі тканина nщільна, з вираженою волокнистою будовою білястого або блідо-рожевого кольору. nМоже спостерігатисямуфтоподібне розростання нейрофіброматозної тканини навколо судин і нервових nстовбурів.

Дифузна нейрофіброма має м’яку nконсистенцію. Часто тканина пухлини має рихлий вигляд з-за серозної nнабряклості. В окремих ділянках нейрофіброма по будові нагадує м’яку фіброму.

Особливе nзначення для обгрунтування об’єму оперативного втручання має судинна система nнейрофіброми. У дифузній нейрофібромі завжди визначається велика кількість nкровоносних і лімфатичних судин: в одних ділянках переважає тканина, багата nкапілярами і дрібними кровоносними судинами, в інших —є велика кількість nкрупніших артерій і вен. Велика кількість судин і їх безладне розташування nстворюють схожість з ангіомою.

Пухлина розташовується на nобличчі, в порожнині рота, на альвеолярному відростку, на піднебінні, на губах nі на шиї. Зазвичай нейрофіброма має округлу форму, горбисту поверхню, відносно nчіткі межі. Шкірні покриви над пухлиною нерівномірно пігментовані, іноді не nзмінені.

Дифузні nнейрофіброми деколи досягають величезних розмірів, захоплюючи половину обличчя nі голови, опускаючись на шию, тулуб. Форма і розмір пухлини, забарвлення nшкірних покривів над нею досить різноманітні. Проте всім дифузним nновоутворенням властиві загальні риси. Перш за все, це відсутність чітких меж, nм’яка желеподібна консистенція з наявністю щільних вузлів і тяжів в товщі nтканини.

    Лікування nнейрофіброми хірургічне. Солідно-вузловаті форми нейрофіброми видаляють nрадикально в межах здорових тканин. Рецидиви після таких операцій, як правило, nне виникають. Дифузні нейрофіброми також слід видаляти повністю. Проте в nбільшості випадків це практично нездійсненно. Тому  пухлину видаляють частково n(роблять її резекцію),  для зменшення спотворення обличчя.

Пігментні пухлини (невуси)

  На nголові і шиї пігментні пухлини шкіри спостерігаються часто, переважно у вигляді nневусів.

У практичній nроботі можна виділяти наступні клинико-анатомические форми невуса.

1.Плоский невус — трохи виступає над рівнем шкіри, поверхня nгладка, колір чорний або коричневий, іноді має волосяний покрив.

2.Горбкуватий невус — також з чіткими nмежами, але є горбистість; забарвлення частіше буре і нерідко є волосяний nпокрив.

3.Папіломатозний nневус — форма різна, сосочкоподібні виступи множинні, забарвлення їх різне, часто виступи не містять пігменту, nконсистенція м’яка, волосся зазвичай немає.

4.Вузлуватий nневус — вузол гладкий, щільний, колір бурий, коричневий або синій. Іноді вузол nмає ніжку і нагадує гриб, волосся не має.

5.Бородавчастий невус — новоутворення з борознами різної nглибини, часто чорного кольору, має волосся.

Цікаво підкреслити, що nвпродовж життя людини відбувається постійна трансформація невусних утворів з переходом їх з однієї nформи в іншу. При цьому зазвичай наголошується поступовий перехід найбільш nтривожного прикордонного невуса в спокійний интрадермальный, практично ніколи не малігнізується. nЗгідно з існуючими даними, найчастіше малігнізується прикордонний невус, рідше nскладний і ще рідше блакитний невус.

    Пігментні nневуси в ділянці голови і шиї можуть бути вродженимиі. Вони однаково часто nспостерігаються у чоловіків і жінок. Люди з вродженими невусами частіше nзвертаються до лікаря у віці до 40 років. Інше положення з набутими невусами: nвони частіше виникають у віці старше 30 років. Пігментні набутіі невуси nпроявляють велику активність, частіше озлоякіснюються, ніж вроджені, проте в nділянці голови і шиї на грунті вроджених невусів частіше зареєстровані випадки nрозвитку злоякісної меланоми, ніж на грунті набутих.

 

Бородавчатий невус правої щоки

Найбільш nчастою причиною звернення хворих з пігментним невусом до лікаря є різні зміни nзвичайного перебігу родимої плями. До цих змін відносяться виразки поверхні nневуса, його збільшення, зміна кольору, кровотеча. Нерідко відзначають nзапалення, що супроводжується болями, ущільненням, гіперемією шкіри, nсвербінням, відчуттям печії і так далі При обстеженні хворих з одним або nдекількома перерахованими ознаками дуже часто важко віддиференціювати nпігментний невус від злоякісної меланоми. Не випадково тому відсоток nдіагностичних помилок в таких спостереженнях великий — від 50 до 70%. У разі nпояви ознак активації повинні бути використані всі існуючі способи для nуточнення дійсного характеру процесу.

Діагностика озлоякіснених пігментних невусів навіть для досвідчених фахівців залишається nважкою. Перед лікарем завжди встає питання, чи це є пігментний невус, nускладнений запаленням, або наступило його злоякісне перетворення. При вивченні nпорівняльної частоти основних ознак ускладнених пігментних невусів і при nїх  малігнізації (перетворення в злоякісну nмеланому),  встановлено, що більшість ознак є загальними для обох nпроцесів (збільшення, утворення кірок, кровотеча, виразка, болі, посилення nзабарвлення, свербіж). Частота їх приблизно однакова. Через це майже відсутня nможливість правильної клінічної діагностики злоякісного перетворення nпігментного невуса. Відносно таких невусів повинна бути рекомендована активна nхірургічна тактика. В даний час відомо, що після хірургічного видалення nпігментних невусів або їх кріодеструкції не виникають рецидиви і ускладнення. І nхоча деякі автори рекомендують утримуватися від хірургічного лікування, nмотивуючи це тим, що травма сприяє малигнізації, з цим не можна погодитися, nоскільки такі спостереження поодинокі і торкаються вони, мабуть, вже виниклих nмеланом.

Слід підкреслити, nщо звернення пацієнта з приводу пігментного невуса вже повинно насторожувати nхірурга. Воно зазвичай викликане змінами спокійного перебігу невуса, коли часто nважко відрізнити його від дійсної меланоми. У таких випадках показане nцитологічне обстеження з вирішенням подальшої тактики.

При nлокалізації невуса в ділянці голови і шиї завжди встає питання про об’єм nоперативного втручання, оскільки хворих перш за все цікавить косметична сторона nлікування. Пігментний невус слід висікати в межах здорових тканин, відступивши nна декілька міліметрів від краю невуса. При утрудненнях в діагностиці і підозрі nна наявність меланоми висічення новоутвору повинне бути широким. При значних nшкірних дефектах слід скористатися первинною шкірною пластикою (переміщення nмісцевих тканин або вільна шкірна пластика). При використанні вільної шкірної nпластики на обличчі і голові необхідно враховувати особливості анатомічних nчастин. Зазвичай відбувається повне приживлення шкірного трансплантата, дуже nрідко спостерігається краєвий некроз, виключно рідко — повне відторгнення nтрансплантата.

Після видалення nпігментного невуса рецидиву не спостерігається.

 

 

 

Тема 3.Імунологічна концепція розвитку пухлин.

1.Основні теорії nпоходження пухлин.

Властивість nпухлини

Пухлина (інші nназви: новоутворення, >неоплазма, >бластома) – це nпатологічне освіту, самостійно розвивається а органах і тканинах, відмінне автономним nзростанням, >полиморфизмом і >атипией клітин.Пухлина n- це патологічне освіту, самостійно розвивається а органах і тканинах, відмінне nнезалежним зростанням, розмаїттям і незвичайністю клітин.

Пухлина в nкишечнику (видно складки) може бути як виразка (показано стрілочками).

Властивості nпухлин (3):

1.         nавтономність (незалежність від організму): пухлина виникає тоді, коли 1 nчи кілька клітин виходять з-під контролю організму, що починають прискорено nділитися. У цьому ні нервова, ні ендокринна (залози внутрішньої секреції), ні nімунна система (лейкоцити) дати собі раду що неспроможні.

Сам nпроцес виходу клітин з-під контролю організму називається «пухлинної nтрансформацією».

2.         nполіморфізм (розмаїтість) клітин: у структурі пухлини може бути nрізнорідні за будовою клітини.

3.         n>атипия (незвичайність) клітин: пухлинні клітини відрізняються по nзовнішнім виглядом від клітин тканини, у якій розвинулася пухлина. Якщо пухлина nзростає швидко, переважно складається з неспеціалізованих клітин (іноді за дуже nшвидке зростання навіть неможливо визначититкань-источник пухлинного nзростання). Якщо ж повільно, її клітини стають нагадують нормальні і може nвиконувати частина їхньої функцій.

Область медицини, що вивчає nпричини, механізми розвитку і клінічні прояви пухлин, а також розробляє методи nїх діагностики, профілактики і лікування називається онкологією.

Існування злоякісних новоутворів було відоме людству nще в глибокій давнині. Гіппократ та інші засновники древньої медицини виділяли nпухлини серед інших захворювань. Новоутворення були знайдені в єгипетських nмумій. Водночас до кінця ХIХ сторіччя пухлини вважали відносно рідкісним захворюванням. nПротягом багатьох сторіч справжнім бичем людства були інфекційні хвороби. nЗначна поширеність інфекційних хвороб і висока смертність від них знижували nсередню тривалість життя населення. Так у ХVII сторіччі в країнах Європи вона nне перевищувала 35 років. Оскільки злоякісні пухлини зустрічаються частіше в nосіб пристаркуватого віку, природно, що поширеність пухлин була невеликою, nбагато людей просто «не доживали до свого раку». Крім того, недосконалість nметодів діагностики, відносна рідкість хірургічного лікування, відсутність nрозтинів не дозволяють навіть приблизно оцінити, в якому відсотку випадків n«водянка», «жовтяниця» і подібні причини смерті були наслідком злоякісних nпухлин. З кінця ХIХ сторіччя інфекційні хвороби перестають займати головне місце nсеред захворювань і причин смерті населення розвинених країн Європи і Америки. nЇхнє місце поряд з серцево-судинними захворюваннями займають злоякісні пухлини. nПроблеми онкології стають найважливішим завданням медичної науки.

Мотиваційна характеристика теми. Знання nпричин, механізму розвитку пухлин необхідні спеціалістам різного медичного nпрофілю для своєчасної діагностики, призначення етіопатогенетичної терапії, nрозробки і прийняття ефективних заходів профілактики.

Головна  мета навчання n— вміти визначати клініко-морфологічні прояви зрілих (доброякісних) і nнезрілих (злоякісних) пухлин різного гістогенезу, пояснити ймовірні причини і nмеханізм розвитку, оцінити вихід і значення ускладнень для організму.

Для цього необхідно вміти:

–   визначити nрозпізнавальні мікроскопічні ознаки пухлини від інших форм росту клітин і nтканин;

–   визначити nгістогенез пухлин на підставі мікроскопічної, ультраструктурної, nімуногістохімічної характеристик;

–   розрізняти nзрілі і незрілі пухлини на підставі вираженості тканинного і клітинного nатипізму, характеру росту стосовно оточуючих тканин, пояснити ймовірну причину nі механізм розвитку;

–   визначити nосновні макроскопічні форми пухлин: вузол, виразку, інфільтрат та кісту;

–   визначити nморфологічні ознаки метастазів, пояснити механізм їх утворення, ймовірні шляхи nметастазування (лімфогенний, гематогенний, периневральний, контактний) nепітеліальних і неепітеліальних пухлин;

–   прогнозувати nймовірні клінічні прояви та ускладнення зрілих та незрілих пухлин nрізноманітного гістогенезу.

 

ЕТІОЛОГІЯ ПУХЛИН

 

Агенти, які викликають утворення nпухлин, називаються онкогенними; агенти, котрі викликають утворення nзлоякісних пухлин, називаються канцерогенними.

Сьогодні прийнято розглядати чотири гру­пи причин в nонкогенезі: це дія хімічних, фізичних, вірусних і генетичних чинників.

 

ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

 

До хімічного онкогенезу відносять: дію канцерогенних nречовин, харчовий онкогенез, гормональний онкогенез.

Дія канцерогенних речовин. Канцерогенні nречовини — це речовини, які вірогідно викликають утворення пухлини або nпринаймні викликають збільшення частоти захворюваності на рак. Велику кількість nканцерогенних речовин було виявлено під час експериментів на тваринах, але nчерез різницю в дозах, які викликають ефект, і метаболічні відмінності між nвидами не можна повністю переносити результати цих досліджень на людей. У цій nлекції будуть розглянуті ті канцерогенні речовини, які мають найбільше значення nу виникненні пухлин у людей. Важливо підкреслити, що: 1 — причина більшості n(95%) пухлин у людини невідома; 2 — в більшості випадків пухлини мають nбагатофакторне походження; 3 — за винятком паління, агенти, які будуть nрозглянуті нижче, є причиною у відносно невеликої кількості випадків.

Оцінити можливі канцерогенні ефекти багатьох nіндустріальних, сільськогосподарських і побутових хімічних речовин, які nзнаходяться в низьких дозах у навколишньому середовищі, дуже важко. Одна з nголовних проблем, пов’язаних з ідентифікацією хімічних канцерогенних nречовин — це довгий прихований період, який триває 20 або більше років. nЯкщо речовина не призводить до тяжких наслідків негайно, то важко встановити nступінь її канцерогенності зважаючи на величезну кількість хімічних речовин, nдії яких людина піддається протягом всього життя.

Більшість хімічних канцерогенних речовин викликають nзміни в ДНК, включаючи пошкодження пуринових і піримідинових основ, nделецію хромосом, розрив ланцюгів і утворення перехресних зв’язків. Невелика nкількість хімічних канцерогенних речовин діє епігенетично, тобто вони nвикликають зміни в регулюючих ріст білках без порушень в геномі. Інші можуть nдіяти синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або можуть служити промоторами nдля інших канцерогенних речовин.

Хімічні канцерогенні речовини, nякі діють локально, тобто в місці надходження до організму, і не наражаються на nметаболічні зміни, називаються безпосередніми, або прямодіючими канцерогенними nречовинами. Інші речовини викликають пухлини тільки після метаболічних nперетворень в більш активні форми всередині організму; вони називаються прокарциногенами, nа активні канцерогенні похідні називаються остаточними канцерогенними nречовинами.

Активність канцерогенних речовин значно варіює. В nекспериментальних умовах були визначені мінімальні концентрації деяких речовин, nякі обов’язково викликають розвиток пухлини. Наприклад, для сахарину це 10 nг/кг/д (величезна доза — канцерогенна речовина з низькою активністю); для n2-нафтиламіну — 10^-1 г/кг/д; бензидину – 10^-2 г/кг/д і nафлатоксину B₁ — 10^-6 г/кг/д (найбільш потужна відома nканцерогенна речовина).

A. Поліциклічні вуглеводи: першою nописаною канцерогенною речовиною була сажа. Потт в 1775 році у Лондоні nвстановив, що сажа є причиною раку мошонки у сажотрусів. Сажа з димоходу накопичувалася nу складках шкіри мошонки, що призводило до розвитку раку в ній. Набагато nпізніше були визначені активні канцерогенні речовини в сажі і вугільній смолі — nце група поліциклічних вуглеводів, найбільш активними з яких були бензaпирен і nдибензантрацен. Аплікація на шкіру малої кількості цих поліциклічних вуглеводів nв експериментальних тварин регулярно викликала розвиток раку шкіри.

Б. Паління цигарок: паління цигарок nпризводить до підвищення ризику виникнення раку легені, сечового міхура, nгортані та стравоходу. Паління цигарок з фільтром і більш нових цигарок з nнизьким вмістом нікотину і смол не набагато зменшує ризик. Є також докази того, nщо ризик розвитку раку, пов’язаного з палінням, підвищується не тільки в осіб, nякі палять, але і в осіб, які не палять, тобто членів сім’ї і співробітників. nБуло розраховано, що кількість смертних випадків від раку через паління більша, nніж від усіх інших відомих канцерогенних речовин разом взятих.

Цигарковий дим містить численні канцерогенні nречовини, найважливішими з яких ймовірно є поліциклічні вуглеводи (смоли). Хоча nвони є прямодіючими канцерогенними речовинами в шкірі, при розвитку раку nсечового міхура і легень вони виступають як прокарциногени. Вдихнуті nполіциклічні вуглеводи перетворюються в печінці за допомогою мікросомного nферменту — арилгідроксилази — в епоксиди. Ці епоксиди (остаточні канцерогенні nречовини) є активними сполученнями, які зв’язуються з гуаніном в ДНК, що nпризводить до неопластичного перетворення. У курців з раком легені активність nарилгідроксилази була набагато вищою, ніж в осіб, які не палять і курців, які nне хворіють на рак. Ризик розвитку раку варіює в різних дослідженнях, але було nвстановлено, що в людини, яка випалює 1 пачку цигарок в день протягом 10 років n(10 років “накопичування”), він приблизно в десять разів вищий, ніж в осіб, які nне палять. Якщо людина кидає палити, то зниження ризику виникнення раку до nрівня особи, яка не палить, відбувається приблизно через 10 років.

В. Ароматичні аміни: вплив nароматичних амінів типу бензидину і нафтиламіну викликає збільшення частоти nвиникнення раку сечового міхура (вперше їхня дія була виявлена у робітників nшкіряної та хімічної галузей промисловості). Ароматичні аміни є nпрокарциногенами, які проникають в організм через шкіру, легені і кишку і їх карциногенний nефект виявляється, в основному, у сечовому міхурі. В організмі вони nперетворюються в карциногенні метаболіти, які екскретуються нирками. nНакопичування сечі в сечовому міхурі посилює канцерогенний ефект в слизовій nоболонці. Різні біологічні види мають неоднакову чутливість до дії ароматичних nамінів: людина і собаки найбільш схиль­ні; щурі та кролі — набагато менше. Ці nвідмін­ності підтверджують те, що прокарциногени (які повинні перетворитися в nорганізмі в остаточні канцерогенні речовини) можуть по-різному впливати на nрізні види через відмін­ності в метаболічних процесах. Ці відмінності є nсерйозною перешкодою у вивченні канцерогенності нових лікарських препаратів.

Г. Цикламати і сахарин: ці речовини є штучними nпідсолоджувачами, їх широко використовують хворі на цукровий діабет. Введення nвеликої кількості цих речовин призводить до виникнення раку сечового міхура в nекспериментальних тварин. Чітких доказів канцерогенності для людини немає, бо nще не виявили, яким шляхом вони перетворюються в остаточні канцерогенні nречовини.

Д. Азобарвники: ці барвники nраніше використовувались як продовольчі забарвлюючі речовини, доки не було nдоведено, що вони викликають розвиток пухлин печінки у щурів. Відтоді вони були nзаборонені. Менш небезпечні представники цієї групи, такі як трипановий синій nта синька Еванса, досі використовуються для забарвлення гістологічних nпрепаратів.

Е. Афлатоксин: nафлатоксин — це отруйний метаболіт, який утворюється грибом Aspergillus nflavus, і як вважається, є основною причиною раку печінки в людей. Гриб nросте на продовольстві, що неправильно зберігається, особливо зерні та арахісі. nВ Африці надходження великої кількості афлатоксину з їжею супроводжується nвисокою частотою виникнення гепатоцелюлярного раку. Афлатоксин, який надходить nдо організму, окислюється в печінці, що призводить до появи остаточної nканцерогенної речовини, яка зв’язує гуанін в ДНК клітин печінки. У великій nкількості отрута викликає гострий некроз клітин печінки, що супроводжується nрегенераторною гіперплазією і, можливо, розвитком раку. При надходженні меншої nкількості (афлатоксин — дуже потужна канцерогенна речовина; див. вище) протягом nтривалого періоду переважає карциногенний ефект.

Є. Нітрозаміни: їхня nспроможність реагувати з нуклеїновими кислотами і цитоплазматичними nмакромолекулами забезпечує теоретичну основу для їх канцерогенної дії. nНітрозаміни утворюються шляхом перетворення нітритів у шлунку. Нітрити nзнаходяться практично у всіх продуктах, бо вони часто використовуються як nконсерванти, головним чином, у м’ясних продуктах — шинці, ковбасі тощо. Пряма nлокальна дія нітрозамінів, як припускається, є найважливішою причиною nвиникнення раку стравоходу і шлунка. Помітне зниження захворюваності на рак nшлунка за останні 2 десятиріччя в США, як вважають, відбулося завдяки nпокращенню умов зберігання продовольства з широким використанням холодильних nкамер, що дозволило зменшити потребу в консервантах. Висока захворюваність на nрак шлунка в Японії, як припускають, пов’язана більше зі споживанням великої nкількості копченої риби (яка містить поліциклічні вуглеводи), а не завдяки nвисокому вмісту нітрозамінів у продуктах.

Ж. Бетельний листок: жування nбетельного листка і бетельного горіха в Шрі-Ланці та деяких областях Індії nпов’язане з високою захворюваністю на рак ротової порожнини. Карциногенний nагент не був ідентифікований, але, як вважають, він присутній або в бетельному n(Areca) горіху, або в дрібнопомеленому вапняку, або тютюні, який здебільшого nжують разом з бетельним листком.

З. Протипухлинні лікарські nпрепарати: деякі лікарські препарати, які використовуються для nлікування пухлин (алкілуючі агенти, типу циклофосфаміду, хлорамбуцилу, nбісульфану і тіотефу) впливають на синтез нуклеїнових кислот в пухлинних nклітинах і в нормальних клітинах, і можуть викликати онкогенні мутації. nЛейкемія — найчастіше неопластичне ускладнення хіміотерапії раку.

 

И. Азбест: азбест широко використовувався nяк ізоляційний та вогнестійкий матеріал і знайдений майже в усіх будівлях, nзведених в США з 1940 по 1970 роки. Найбільше індивідуальне ураження азбестом nвідбувалося у робітників верфів під час другої світової війни. Кроцидоліт n(різновид азбесту), який має найтонші волокна (діаметр < 0.25 мм), nпредставляє найбільшу небезпеку. Азбестоз також веде до швидкої фіброзної nпроліферації в плеврі, що призводить до утворення волокнистих бляшок, які разом nз фіброзом легеневої тканини є надійними радіологічними індикаторами запилення nлегень азбестом. Азбест відповідальний за виникнення двох типів злоякісних nпухлин:

1. Злоякісна мезотеліома — це nрідкісне новоутворення розвивається з мезотеліальних клітин, головним чином у nплеврі, але також може спостерігатися в очеревині і перикарді. Майже всі nпацієнти із злоякісною мезотеліомою мають в анамнезі роботу з азбестом.

2. Бронхогенна карцинома — в людей, які nпрацювали з азбестом, ризик виникнення раку легені приблизно в два рази вищий, nніж в популяції; цей ризик значно збільшу­ється, якщо людина палить.

І. Інші промислові канцерогенні речовини: було nвиявлено безліч інших агентів, які викликають розвиток пухлин. У шахтарів nпідвищення захворюваності на рак легені пов’язане з вдиханням важких металів, nтаких як нікель, хром і кадмій. У працівників сільського господарства nпідвищення захворюваності на рак шкіри і, меншою мірою на рак легень пов’язане nз миш’яком, який входить до складу деяких пестицидів. Вінілхлорид — газ, який nвикористовується у виробництві полівінілхлориду — як виявилося, зв’язаний з nвиникненням злоякісних судинних новоутворень (ангіосарком) печінки.

Харчовий онкогенез. Є nдокази виникнення пухлин під впливом харчових продуктів, які не є хімічними nканцерогенами. Беркітт пояснював низьку захворюваність на рак кишки в nафриканців високим вмістом в їжі рослинних волокон, що призводить до швидкого nпасажу вмісту кишки. «Західні» дієти з низьким вмістом рослинних волокон nпризводять до вповільнення пасажу їжі по кишці. Повільний рух хімусу по кишці nспричиняє збільшення числа та активності анаеробних бактерій, ферменти яких, як nприпускається, викликають дегідрогенацію жовчних кислот з утворенням nканцерогенних речовин. Повільний пасаж також продовжує час дії будь-яких nканцерогенних речовин, котрі знаходяться в їжі. Дієта з високим вмістом nтваринних жирів за статистикою пов’язана з підвищенням частоти виникнення раку nкишки і молочної залози; це спостереження залишається непоясненим. Сьогодні nвивчається вплив високих доз b-каротину, вітаміну C, вітаміну E і селену, які nвиявляють захисний ефект, можливо в результаті їхньої антиоксидантної дії.

Гормональний онкогенез. 1. nЕстрогени — у хворих з гормонально-активними (естроген-синтезуючими) nпухлинами яєчника (зернистоклітинна пухлина) або з постійними порушеннями nовуляції (які виникають у результаті підвищення рівня естрогенів) часто nрозвивається рак ендометрію. Естрогени викликають гіперплазію ендометрію, що nсупроводжується спочатку цитологічною дисплазією, яка переходить після цього в nнеоплазію. 2.Гормони і рак молочної залози — оскільки в мишей тільки nжіночої статі розвивався рак молочної залози після впливу чинника молока nБітнера, було доведено, що естрогени так або інакше причетні до виникнення nзахворювання; було показано, що при введенні чоловічим особам мишей естрогенів nвони стають в однаковому ступені сприйнятливими до виникнення раку. Однак, nмасові обстеження пацієнток, які приймають оральні контрацептиви з високим nвмістом естрогенів, показали, що ризик розвитку раку молочної залози nзбільшується незначно. Сучасні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів не nзбільшують ризик розвитку раку молочної залози. 3. Діетилстилбестрол — nцей синтетичний естроген використовувався у високих дозах з 1950 по 1960 роки nдля лікування загрозливого викидня. У дітей, які внутрішньоутробно підпали під nвплив діетилстилбестролу, було визначено суттєве підвищення захворюваності на nсвітлоклітинну аденокарциному, яка є рідкісним раком піхви і розвивається у nмолодих жінок від 15 до 30 років. 4. Стероїдні гормони — використання nоральних контрацептивів та анаболічних стероїдів інколи зв’язують з виникненням nдоброякісних печінковоклітинних аденом. Також було описано декілька випадків nвиникнення печінковоклітинного раку.

 

ФІЗИЧНІ КАНЦЕРОГЕНИ

 

Багато видів випромінювання можуть призводити до nрозвитку пухлин, найбільш ймовірно в результаті прямого ефекту на ДНК або через nактивацію клітинних онкогенів.

A. Ультрафіолетове nвипромінювання: сонячне ультрафіолетове випромінювання відіграє nроль у виникненні різних видів раку шкіри, включаючи плоскоклітинний рак, nбазальноклітинний рак і злоякісну меланому. Новоутворення шкіри особливо часто nвиникають у світлошкірих людей, які тривало знаходяться на сонці. Рак шкіри, nякий розвивається під дією ультрафіолетового випромінювання, включаючи nмеланому, дуже рідко спостерігається у темношкірих рас через захисний ефект nмеланіну. Ультрафіолетове світло, як вважають, стимулює формування зв’язків між nпіримідиновими основами в молекулі ДНК. У нормі змінена молекула ДНК швидко nвідновлюється. Рак розвивається при неефективному функціонуванні механізмів nрепарації ДНК, що спостерігається у літніх людей і у людей з пігментною nксеродермою.

Б. Рентгенівське випромінювання: після nвідкриття рентгенівського випромінювання у перших рентгенологів, які підпадали nпід вплив випромінювання з малою проникаючою спроможністю, часто розвивався nпроменевий дерматит, що призводило до збільшення захворюваності на рак шкіри. nПо мірі збільшення проникаючої спроможності випромінювання, у наступної nґенерації рентгенологів зросла захворюваність на лейкемію. Сучасні рентгенологи nмають високо ефективні захисні засоби проти рентгенівського випромінювання. У n50-их роках вважали, що збільшений тимус є причиною обструкції дихальних шляхів nу грудних дітей (пізніше було доведено, що ця думка була невірною; великий nтимус — норма в грудних дітей). Тому грудних дітей з респіраторним nдистрес-синдромом лікували променевою терапією в ділянці шиї для зменшення nрозмірів тимуса, що призвело до виникнення у великої кількості цих дітей nпапілярного раку щитовидної залози через 15-25 років. Одним із ускладнень nрадіотерапії злоякісних пухлин є розвиток індукованих випромінюванням nзлоякісних новоутворень, в основному сарком, через 10-30 років після променевої nтерапії. Діагностичні рентген-дослідження використовують настільки малі дози nрадіації, що вони не призводять до збільшення захворюваності на рак. Єдиний nвиняток — це рентген-дослідження черевної порожнини протягом вагітності, що nможе призвести до розвитку лейкемії у плоду.

В. Радіоізотопи: nканцерогенний ефект радіоактивних матеріалів вперше був визначений в результаті nрозслідування причин виникнення великої кількості остеосарком у робітників фабрики, nде використовувалися фарби, які містять радій, у виробництві люмінесцентних nциферблатів. Було помічено, що ці робітники збирали волокна кісточок у тонкий nпучок язиком і губами, ковтаючи, таким чином, велику кількість радію. Радіоактивний nрадій метаболізується в організмі тим самим шляхом, що і кальцій, а отже, nвін попадає в кістки, що і призводить до розвитку остеосарком. Професійна nшкідливість, зумовлена роботою з радіоактивними корисними копалинами в шахтах nцентральної Європи і західної Америки, пов’язана з підвищенням захворюваності nна рак легень.

Торотраст, радіоактивний препарат, який nмістить радіоактивний торій, використовувався в радіологічній діагностиці з n1930 по 1955 роки. Торотраст накопичується в печінці і збільшує ризик nвиникнення декількох типів раку печінки, включаючи ангіосаркому, nпечінковоклітинний рак і холангіокарциному (рак з жовчної протоки).

Радіоактивний йод, який nвикористовується для лікування непухлинних хвороб щитовидної залози, призводить nдо збільшення ризику розвитку раку, який виникає через 15-25 років після nлікування; ризик такої терапії оцінюється за характером первинної хвороби, nтерапевтичним ефектом і віком пацієнта.

Г. Радіоактивне забруднення: три nвеликі групи людей підпали під дію радіоактивних опадів. Це японці в Хіросімі і nНагасакі, що пережили атомне бомбардування, в яких значно збільшилася nзахворюваність на лейкемію і рак молочної залози, легень і щитовидної залози. nМешканці Маршальських ос­тро­вів випадково підпали під вплив радіоак­тивних nопадів під час атмосферного випробовування ядерної бомби на півдні Тихого nокеану. Радіоактивні опади були багаті на радіоактивний йод, що призвело до nрозвитку множинних новоутворень щитовидної залози. Під час катастрофи на nЧорнобильській атомній електростанції у 1986 році також в атмосферу попав nрадіоактивний йод, що призвело до ураження декількох тисяч людей.

Вся доза опромінення, що виходить від атомних nелектростанцій і яка одержана людиною при рентген- і радіоізотопних nдослідженнях, сьогодні складає менше, ніж 1% від загального опромінення; решта nдози випадає на випромінювання радіоактивних порід, безпосередньо землі та nкосмічних променів, тобто на фонове випромінювання, яке неможливо відвернути.

 

ВІРУСНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

 

І ДНК-, і РНК-віруси можуть стати nпричиною неоплазій. Присутність вірусного генома в клітині можна виявити nрізними методами: 1. Методом гібридизації виявляються вірус-специфічні nпослідовності нуклеїнових кислот; 2. Визначення вірус-специфічних антигенів на nінфікованих клітинах; 3. Відкриття вірус-специфічної мРНК.

A. Онкогенні РНК-віруси: nонкогенні РНК-віруси (ретровіруси, які раніше називалися онкорнавірусами) є nпричиною багатьох новоутворень в експериментальних тварин. Роль ретровірусів nбула доведена і для деяких пухлин людини.

1. Японська T-клітинна лейкемія — ця nформа лейкемії була вперше описана в Японії. Ретровірус (людський nT-лімфоцитарний вірус I типу [HTLV-I]) був виділений з клітин цієї пухлини; nвірус, як вважають, відіграє пряму етіологічну роль.

2. Пухлини, які пов’язані з nВІЛ-інфекцією — вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) є ретровірусом n(лентивірус), який уражає в основному Т-лімфоцити (хелпери) людини і викликає nрозвиток синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). Доведена роль цього вірусу в nонкогенезі злоякісних B-клітинних лімфом при СНІДі.

3. Інші пухлини — є nнеточні докази вірусного походження деяких пухлин кровотворної системи. nБіоптати тканин, взяті від багатьох пацієнтів з лейкеміями і лімфомами, містять nвірусну зворотну транскриптазу, а також є повідомлення про виділення вірусу в nкультурах або ідентифікацію вірусної нуклеїнової кислоти в ДНК пухлинних клітин nпри лейкемії.

Б. Онкогенні ДНК-віруси: nдекілька груп ДНК-вірусів можуть бути причиною новоутворень у людини.

1. Віруси папіломи — ці nвіруси викликають доброякісні епітеліальні новоутворення в шкірі та слизових nоболонках, включаючи звичайні бородавки, гострокінцеві кондиломи і рецидивуючі nпапіломи гортані (папі­ломатоз гортані).

2. Вірус Епштейна-Барр (EBV) — цей nгерпесвірус є причиною інфекційного мононуклеозу – досить поширеного гострого nінфек­ційного захворювання. Також він причетний до розвитку лімфоми Беркітта і nназофарингеального раку.

3. Вірус гепатиту В — цей nвірус, як вважається, є причиною печінково-клітинного раку в Африці, де nспостерігається висока захворюваність на гепатит В і є велика кількість носіїв nданого вірусу. Тривала проліферація печінкових клітин (регенерація) у відповідь nна вірусне пошкодження, ймовірно, є основним чинником, що призводить до nнеопластичної трансформації.

 

ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ
n(роль спадковості в онкогенезі)

 

У більшості випадків генетична схильність до nрозвитку новоутворення виникає внаслідок успадкованої втрати одного або nдекількох генів пригнічення (супресії) пухлини (табл. 12.1).

A. Новоутворення з успадкуванням за законами nМенделя: теоретично, відповідальні за виникнення пухлин гени nможуть бути домінантними або рецесивними. Якщо ген є домінантним, то при його nнаявності синтезуються молекули, що викликають утворення пухлини. Якщо ген є nрецесивним, то для розвитку пухлини необхідна відсутність нормальних генів, які nнеобхідні для підтримання нормального контролю над ростом.

1. Ретинобластома — це рідкісне nзлоякісне новоутворення сітківки спостерігається у дітей, і в 10% випадків воно nє спадковим. Морфологічні ознаки родинної ретинобластоми не відрізняються від nнеспадкової форми. Однак, родинна форма має характерні особливості: (1) вона nзвичайно двостороння; (2) при хромосомному аналізі обов’язково виявляється nпорушення структури довгого плеча 13 хромосоми (13q14, ген ретинобластоми — nRb1); і (3) в деяких випадках відбувається спонтанне видужання. При цьому особи nз регресуючою пухлиною стають носіями гена ретинобластоми і передають його nпотомству. Ретинобластома передається за домінантним типом у результаті високої nчастоти делеції первинно нормальної 13 хромосоми. Таким чином Rb1 ген є геном nсупресії пухлини (табл. 12.1). При нещодавніх дослідженнях була виявлена nприсутність подібних порушень в 13 хромосомі при деяких інших пухлинах, nвключаючи остеосаркому і дрібноклітинний недиференційований рак легені. Крім nтого, в осіб, які вижили після родинної ретинобластоми, як виявилося, є високий nризик виникнення дрібноклітинного недиференційованого раку легень, особливо, nякщо вони палять цигарки.

2. Пухлина Вільмса (нефробластома) — nзлоякісне новоутворення нирки, яке розвивається головним чином у дітей. У nбагатьох випадках визначається делеція частини 11 хромосоми. І спорадичні, і nродинні випадки мають механізм, який подібний до механізму при ретинобластомі. nІ також порушення в 11 хромосомі (11p13) ідентифікуються при інших типах nпухлин. WT-1 є геном супресії пухлини.

3. Інші успадковані новоутворення — деякі nінші новоутворення також мають спадкову схильність. Раніше вважали, що вони nуспадковуються за домінантним типом, але це було переоцінено після відкриття nрецесивних генів супресії пухлин.

Нейрофіброматоз (1 тип хвороби вон Реклінгхаузена) — ця nпухлина характеризується розвитком множинних нейрофібром і пігментованих плям nнеправильної форми на шкірі (кольору «кава з молоком»). При нейрофіброматозі, nNF-1 ген (хромосома 17q11) або відсутній, або має порушену структуру, що nпризведе до втрати NF-1 супресорного білка. NF-1 білок, як припускається, nрегулює активність похідних (гуанін-зв’язуючі “G” білки) ras прото-онкогена. nПри втраті NF-1 ріст-активуючий ефект G білків нічим не компенсується.

 Множинний ендокринний nаденоматоз — це захворювання виявляється доброякісними nновоутвореннями в щитовидній, паращитовидних залозах, гіпофізі та мозковій nречовині надниркових залоз.

Родинний поліпоз кишки — nполіпоз кишки характеризується численними аденоматозними поліпами в кишці. (Є nвтрата гетерозиготності на довгому плечі 5 хромосоми, APC гена). В остаточному nпідсумку розвивається рак кишки у всіх пацієнтів, яким не виконується nколонектомія. Дане захворювання є наочним доказом теорії численних nпоштовхів, які послідовно призводять до виникнення злоякісного nновоутворення. Синдром Гарднеру — варіант, при якому кишкові поліпи поєднуються nз доброякісними новоутвореннями та кістами в кістках, м’яких тканинах і шкірі. nСиндром Туркоту, дуже рідкісна хвороба, при якій численні аденоматозні поліпи nкишки поєднуються із злоякісними пухлинами (гліомами) симпатичної нервової nсистеми.

Синдром невоїдного nбазальноклітинного раку — це порушення характеризується nдиспластичними меланоцитарними невусами і базальноклітинним раком шкіри.

Б. Новоутворення з полігенетичним nуспадкуванням: багато поширених новоутворень є родинними в меншому nступені — тобто, вони виникають у споріднених осіб частіше, ніж у популяції nвзагалі.

1. Рак молочної залози — родичі n(матері, сестри, дочки) жінок, які захворіли на рак молочної залози в nпременопаузному періоді, мають підвищений ризик виникнення раку молочної залози n(в п’ять разів вищий, ніж у загальній популяції).

2. Рак кишки — рак nкишки в основному спостерігається в сім’ях зі спадковим родинним поліпозом nкишки.

 

ТЕОРІЇ РОЗВИТКУ ПУХЛИН

 

На сьогодні існують дві основних теорії виникнення nновоутворення — це теорія моноклонального походження та теорія «пухлинного nполя».

Згідно теорії моноклонального походження, nпочатковий канцерогенний агент (чинник, який викликає пухлину) спричиняє nмутацію поодинокої клітини, при діленні якої після цього виникає nпухлинний клон, що складає новоутворення. Моноклональне походження nновоутворення було доведене на прикладі пухлин з B-лімфоцитів (B-клітинні nлімфоми і плазмоклітинні мієломи), клітини яких синтезують імуноглобуліни nодного класу, а також на деяких інших типах пухлин. Доведено також, що по мірі nпрогресування пухлини з початкового клону пухлинних клітин можуть розвиватися nсубклони в результаті додаткових триваючих генетичних змін («багаторазові nпоштовхи»; див. нижче).

Теорія «пухлинного поля»: nканцерогенний агент, впливаючи на велику кількість подібних клітин, може nвикликати утворення поля потенційно неопластичних клітин. Новоутворення nможе після цього розвинутися в результаті розмноження однієї або великої nкількості клітин всередині цього поля. У багатьох випадках в результаті виникає nдекілька відокремлених новоутворень, кожне з яких походить від окремого nклонального попередника. Утворення пухлинного поля може бути розцінене як nперший з двох чи більше послідовних етапів, які ведуть до розвитку пухлини n(“багаторазові поштовхи”; див. нижче). Ця теорія пояснює походження деяких nновоутворень у шкірі, епітелії сечовивідних шляхів, печінці, молочній залозі і nкишці. Визнання факту існування пухлинного поля має практичне значення, тому що nнаявність одного новоутворення в будь-якому з цих органів повинно насторожити nклініциста у відношенні можливого другого подібного новоутворення. У молочних nзалозах, наприклад, розвиток раку в одній з них є чинником ризику виникнення nраку в протилежній (за статистикою ризик підвищується приблизно в 10 разів у nпорівнянні з загальною захворюваністю на рак молочної залози).

Для пояснення механізмів виникнення як пухлинного nмоноклона, так і “пухлинного поля” сьогодні запропонований ряд інших концепцій.

Теорія генетичних мутацій. Порушення в nгеномі, зумовлені спадковістю, спонтанними мутаціями або дією зовнішніх nагентів, можуть викликати неоплазію, якщо пошкоджуються регулюючі ріст гени. nПухлинна трансформація відбувається у результаті активації (або дерепресії) nспецифічних послідовностей ДНК, відомих як ріст-регулюючі гени, або прото-онкогени. nЦі гени кодують ряд чинників росту і рецепторів для чинників росту. Активація n— це функціональні зміни, при яких порушується нормальний механізм регулювання nросту в онкогенезі. Активація може відбуватися декількома методами: мутація nпрото-онкогенів; транслокація в більш активну частину генома, де регулюючий nвплив активує прото-онкогени; вставка онкогенного вірусу в активну частину nгенома; ампліфі­кація (продукування багаторазових копій прото-онкогенів); nвставка вірусних онкогенів; дерепресія (втрата супресорного контролю). nВиникаючий функціонально активований ген називється «активованим онкогеном» n(або мутантним онкогеном, якщо він змінюється структурно), або просто як nклітинний онкоген (c-onc). Збільшення продукції стимулюючих чинників nросту чи їх рецепторів або зменшення інгібуючих (супресорних) чинників росту, nабо продукція функціонально патологічних чинників може призвести до nнеконтрольованого росту клітин. Таким чином на молекулярному рівні nнеоплазія – це порушення функції регулюючих ріст генів (прото-онкогенів nі супресорних генів пухлин).

Основні віхи у nрозвитку мутаційної теорії канцерогенезу:

· 1914 р. – nнімецький біолог ТеодорБовери висловив припущення, що порушення в в nхромосомах можуть спричинить виникненню раку.

· 1927 р. – Герман nМюллер виявив, що іонізуюче випромінювання викликаємутації.

· 1951 р. – nМюллер запропонував теорію, за якою за злоякісну трансформацію клітин nвідповідають мутації.

· 1971 р. – АльфредКнудсон nпояснив розбіжності у частоті народження спадкової іненаследственной форм раку nсітківки (>ретинобластоми) тим, що з мутації в геніRB би мало бути nпорушено обидва його >аллеля, причому одне з мутацій мусить nбутинаследуемой.

· на початку n1980-х показали перенесення трансформованого фенотипу з допомогою ДНК nвід злоякісних клітин (спонтанно і хімічно трансформованих) і пухлин в nнормальні. Фактично з’явився перший пряме доказ те, що ознаки трансформації nзакодовані в ДНК.

· 1986 р. – РобертУейнберг nвперше ідентифікувавген-онкосупрессор.

· 1990 р. – БертФогельштейн nі ЕрікФерон опублікували карту послідовних мутацій, асоційованих з на nрак пряма кишка. Однією з досягнень молекулярної медицини 90-х рр. стало nдоказ той факт, що рак є генетичниммультифакторним захворюванням.

· 2003 р. – nКількість ідентифікованих генів, асоційованих з на рак, перевищила 100 і nпродовжує швидко зростати.

Теорія вірусних онкогенів. Деякі РНК-віруси містять nпослідовності нуклеїнових кислот, які є комплементарними до прото-онкогена і nможуть (при дії зворотної транскриптази) синтезувати вірусну послідовність ДНК, nяка є по суті ідентичною. Ці послідовності названі вірусними онкогенами (v–onc). Багато, можливо всі, онкогенні РНК-ретровіруси nмістять такі послідовності, і вони знайдені у відповідних новоутвореннях. nСьогодні припускається, що онкогенні РНК-віруси набувають v–onc послідовностей шляхом вставлення nклітинного онкогена з клітини тварини або людини за допомогою механізму, nподібного до того, який бере участь в рекомбінації. Онкогенні ДНК-віруси також nмістять послідовності, які функціонують як онкогени і влаштовуються nбезпосередньо в геном клітини.

Епігенетична nтеорія. Згідно nепігенетичній теорії, основне клітинне пошкодження відбувається не в генетичному nапараті клітини, а в механізмі регулювання активності генів, особливо в білках, nсинтез яких кодують ріст-регулюючі гени. Різні рівні активності генів, які nвідповідальні за диференціювання тканин, як припускається, визначаються nуспадковуваними епігенетичними механізмами. Основний доказ nролі епігенетичних механізмів у процесах онкогенезу виявляється при утворенні nпухлин під впливом деяких хімічних речовин, які не виявляють жодного ефекту на nгенетичний апарат клітини. Дія деяких з цих речовин полягає у зв’язуванні nцитоплазматичних білків, а зміни в них, як припускається, сприяють nвиникненню деяких новоутворень, тобто ці речовини виступають в ролі промоторів.

Теорія відмови імунного нагляду. Згідно nцій теорії неопластичні зміни досить часто відбуваються в клітинах організму. В nрезультаті пошкодження ДНК неопластичні клітини синтезують нові молекули n(неоантигени, пухлинні антигени). Імунна система організму розпізнає ці nнеоантигени як «чужі», що призводить до активації цитотоксичної імунної nвідповіді, яка знищує неопластичні клітини. Клінічно виявлені новоутворення nвиникають тільки в тому випадку, якщо вони не розпізнаються і не руйнуються nімунною системою. Доказом цієї теорії є те, що велика частота виникнення nпухлин спостерігається при імунодефіцитах і у пацієнтів, які отримують nімуносупресивну терапію після пересадки органів. Поясненням того, що рак в nосновному є хворобою літніх людей, може бути те, що в старості спостерігається nпрогресивне зниження імунної реактивності на тлі збільшення частоти неопластичних nзмін, які виникають внаслідок дефектів репарації ДНК, що спостерігається при nстарінні. Проти даної теорії свідчать наступні факти: в мишей з nнедостатністю Т-клітинного імунітету частота новоутворення не підвищується; у nлюдей з імунодефіцитами розвиваються головним чином лімфоми, а не повний спектр nрізних пухлин; у людей з видаленим тимусом частота виникнення пухлин не збільшу­єть­ся; nхоча багато пухлин синтезують пухлинні антигени, й імунна відповідь на них nрозвивається достатньою мірою, але ця відповідь часто є неефективною.

 

МОРФОГЕНЕЗ ПУХЛИН

 

Багаторазові поштовхи та численні чинники. Кнудсен nзапропонував теорію, згідно якій для розвитку пухлини необхідні два поштовхи. nПерший пов’язаний з першою зустріччю з канцерогенним агентом — цей момент називається nініціюванням, а канцерогенна речовина, яка викликає цю зміну — ініціатор. nДругий вплив, який стимулює неопластичний ріст, називається промоцією, а nагент — промотором. Зараз доведений факт існування цих етапів – nбагаторазових поштовхів (п’ять і більше). Доведено, що дуже багато чинників nможуть викликати ці поштовхи, і що кожний поштовх виробляє зміни в геномі nклітини, яка піддається впливу, і ці зміни передаються потомству, тобто nнеопластичному клону. Період між першим поштовхом і виникненням клінічно nвизначеної пухлини названий прихованим періодом. У мешканців, які nзалишилися живими після атомного бомбардування Хіросіми і Нагасакі, найбільше nчисло випадків лейкемії зареєстроване приблизно через 10 років після події, а nдеяких ракових пухлин — ще на 20 років пізніше. Довгий прихований період nпояснює труднощі ідентифікації канцерогенних агентів для новоутворень, які nзустрічаються найчастіше. Протягом прихованого періоду в пошкодженій клітині nнеможливо знайти структурні або функціональні порушення. При точніших nметодах дослідження можна визначити ці зміни, особливо в геномі, але вони не nвиявляються морфологічно.

 

Передпухлинні (передракові) зміни в тканинах та nорганах

Як вже було відзначено, «прихований період» охоплює nпроміжок часу між ініціюванням канцерогенного процесу і клінічним виявленням nпухлини. Послідовні «багаторазові поштовхи», які є необхідною складовою nканцерогенезу, відбуваються протягом першої частини цього періоду, котрий nтриває від декількох років до 3 або більше десятиріч, в результаті чого nутворюється перша неопластична клітина. При наступному діленні цієї клітини і nїї потомства (злоякісний клон) утвориться клінічно виявлене новоутворення n(приблизно 109 клітин); цей період триває ще декілька місяців або років, nскладаючи останній етап прихованого періоду. В більшості препаратів на цих nетапах не виявляється жодних клінічних або морфологічних порушень. Однак в nдеяких випадках визначаються проміжні стани, які характеризуються відмінним від nнеопластичного типом росту. Такі зміни названі передпухлинними n(передраковими) (табл. 12.2).

Дуже важливо розпізнати передпухлинні пошкодження, nтак як при видаленні зміненої тканини попереджається розвиток пухлин. nНезважаючи на те, що гіперплазія і метаплазія не є небезпечні в плані розвитку nпухлини, постійний вплив патогенного чинника може призвести до трансформації їх nв дисплазію, яка має високий ризик перетворення в пухлину.

Ознаки дисплазії. Термін n«дисплазія» повинен використовуватися обмежено при наявності порушень росту nклітин, що проявляється у вигляді:

A. Зміни ядер: 1) nдисплазія характеризується збільшенням і абсолютних розмірів ядра, і відносних n(відносно цитоплазми) — збільшення ядерно-цитоплазматичного спів­від­но­шення; n2) збільшення вмісту хроматину (гіперхромія); 3) порушення структури і розташування nхроматину (утворення великих грудочок); 4) порушення структури ядер­ної nмембрани (потовщення і зморщування).

Б. Зміни цитоплазми: цитоплазматичні nпорушення при дисплазії виникають внаслідок порушення нормального nдиференціювання, наприклад, недостатня кератинізація у зроговілих клітинах і nнедолік слизоутворення в залозистому епітелії.

В. Збільшення швидкості ділення клітин: у nзроговілому епітелії збільшення швидкості ділення клітин характеризується nприсутністю мітотичних фігур у великій кількості ша­рів епітелію (у нормальному nстані мітози ви­яв­ляються тільки в базальному шарі). Морфологічно при nдисплазії мітози нормальні.

Г. Порушене дозрівання: диспластичні nепітеліальні клітини зберігають подібність з базальними стовбуровими клітинами, nнезважаючи на їх просування вгору в епітелії; тобто, нормальне диференціювання n(утворення кератину) буде порушене.

Дисплазія поділяється на легку, помірну та nвиражену.

Значення дисплазії. Епітеліальна nдисплазія є передпухлинним станом, пов’язаним з підвищеним ризиком виникнення nраку. Простіше кажучи, від дисплазії до раку — один короткий крок. У шийці nматки синонімом вираженої дисплазії є термін «цервікальне nвнутрішньоепітеліальне новоутворення». Необхідно пам’ятати, що carcinoma isitu — це істинна пухлина зі всіма особливостями злоякісних новоутворень, nокрім інвазивності. Важка дисплазія шийки матки і carcinoma in situ мають nоднакове клінічне значення і лікуються однаково.

Ризик виникнення інвазивного раку nзалежить від: 1) вираженості дисплазії — якщо вона важка, то більший ризик; 2) nтривалості дисплазії — якщо великий термін існування дисплазії, то більший nризик; і 3) локалізації дисплазії. Дисплазія в сечовому міхурі має більш nвиражений ризик перерости в рак, ніж цервікальна дисплазія, при якій може пройти nдекілька років, перш ніж виникне інвазивна карцинома.

Відмінності між дисплазією і раком. nДисплазія і carcinoma in situ відрізняються від істинного раку двома nважливими властивостями: інвазивністю і реверсивністю.

A. Відсутність інвазивності: nаномальна тканина при дисплазії і carcinoma in situ не проникає через nбазальну мембрану. Так як епітелій не містить ані лімфатичних, ані кровоносних nсудин, проліферуючі клітини не поширюються за межі епітелію. Тому повне nвидалення диспластичної ділянки призводить до повного одужання. Рак, навпроти, руйнує nбазальну мембрану і поширюється з первинного осередку по лімфатичних і nкровоносних судинах, тому видалення первинного осередку не призводить до nвилікування.

Б. Реверсивність: диспластична тканина, nособливо при незначно вираженому ступені, може інколи спонтанно повертатися до nнормального стану, а рак є необоротним процесом. Однак, важка дисплазія може nбути необоротною.

 

Діагностика дисплазій

A. Макроскопічне дослідження: nепітеліальна дисплазія, включаючи carcinoma in situ, є в основному nасимптоматичною і в багатьох випадках при макроскопічному дослідженні слизової nоболонки патології не виявляється. Дисплазія інколи може бути виявлена за nдопомогою спеціальних методів дослідження (наприклад, кольпоскопія для nцервікальної дисплазії, флуоресцентна бронхоскопія при бронхіальній дисплазії). nТест Шилера для визначення цервікальної дисплазії заснований на недоліку nклітинного диференціювання диспластичного епітелію – при фарбуванні шийки nрозчином йоду нормальні клітини епітелію забарвлюються в коричневий колір nвнаслідок вмісту в них глікогену; диспластичний епітелій залишається nнезабарвленим внаслідок відсутності в ньому глікогену.

Б. Мікроскопічне дослідження: Мазки nпроводяться шляхом зішкрібання епітелію для цитологічної діагностики. nЦитологічні знахідки в мазках повинні підтверджуватися біопсією. nМікроскопічна оцінка ядерних і цитоплазматичних змін в диспластичній тканині nдозволяє поставити діагноз і визначити ступінь вираженості дисплазії. Критерії для nцитологічного діагнозу дисплазії розроблені для шийки матки, сечового міхура і nлегень. В новоутворенні іншої локалізації, наприклад, в ШКТ і молочній залозі, nдуже тяжко відрізнити дисплазію від інших епітеліальних змін, пов’язаних із nзапаленням і регенерацією (відновлення і регенерація включають в себе nпроліферацію клітин, при цьому може спостерігатися клітинна дезорганізація nрізного ступеня; такі зміни часто об’єднуються під менш точним терміном n«атипія»).

Масове цитологічне обстеження за nПапанікалау цервікальних мазків забезпечує раннє виявлення і лікування nцервікальної дисплазії. Широке поширення в США використання мазків за nПапанікалау сприяло разючому зниженню виникнення раку шийки матки за останні 20 nроків. Результати цитологічного обстеження інших органів виявилися менш nуспішними. Хоча дисплазія може діагностуватися в легенях (мазки з мокротиння), nсечовому міхурі (мазки з сечі), шлунку (щіточкова біопсія) і кишки (промивні nводи), повне вилучення всього диспластичного епітелію в цих тканинах досить важке. nВ результаті масове дослідження на дисплазії в цих тканинах не рекомендується і nрання діагностика дисплазій не вплинула на статистику розпізнавання раку в цих nорганах.

 

МОРФОЛОГІЯ ПУХЛИН

 

Властивості пухлин, які відрізняють їх від nінших форм росту і визначають їх суттєвість ­— це:

— органоїдність,

— атипізм;

— безмежність росту;

— недоцільність:

— відносна автономність;

— прогресія.

Органоїдність. Пухлина nскладається з паренхіми і строми. Паренхіма — власна тканина пухлини, яка nскладає головну її масу і визначає її ріст і характер. Строма складається із nсполучної тканини; в ній проходять судини та нерви, які харчують пухлину.

Атипізм — це сукупність біологічних nвластивостей, які відрізняють новоутворену тканину від тканини, яка була nраніше. Придбання пухлинною клітиною нових, не притаманних нормальній клітині, nвластивостей, отримало назву анаплазії (від грец. аnа — назад, рlasis n— утворення) або катаплазії (від грец. каtа —зверху вниз, рlasis n— утворення). Термін катаплазія найбільш прийнятий в сучасній nлітературі. Розрізняють морфологічний, функціональний, антигенний атипізм і nатипізм обміну речовин (метаболічний).

Морфологічний атипізм поділяють на тканинний та nклітинний.

Тканинний атипізм nхарактеризується порушенням розмірів, форми і взаємовідносин тканинних nструктур. Наприклад, в епітеліальних, зокрема залозистих пухлинах порушена nвеличина і форма залоз, втрачається часточкова структура органа, співвідношення nпаренхіми і строми широко варіює — в одних випадках паренхіма переважає над nстромою, в інших навпаки, строма переважає над паренхімою. Порушення nвзаємовідношень тканинних структур в пухлинах з покривного епітелію виявляється nв тому, що епітеліальний пласт шкіри може розташуватися у товщі дерми, а не на nповерхні. В пухлинах мезенхімального походження (сполучнотканинних, м’язових) nпучки волокон відрізняються довжиною, товщиною, хаотичним розташуванням. nАтипізм строми може проявлятися кількісними і якісними характеристиками nволокнистого компонента, а також співвідношенням клітинного і волокнистого компонентів. nАтиповими можуть бути і судини. В основному вони тонкостінні, представлені nнерідко одним шаром ендотеліальних клітин, або їх стінку утворюють пухлинні nклітини. Просвіт їхній широкий. Атипізм судин створює передумову для розвитку nвторинних змін в пухлинах, зумовлених розладами кровообігу. Тканинний атипізм nнайхарактерніший для зрілих, доброякісних пухлин.

Клітинний атипізм на nсвітлооптичному рівні проявляється в поліморфізмі клітин, ядер і ядерець, nполіплоїдії, зміні ядерно-цитоплазматичного індексу на користь ядер, появі nбезлічі мітозів.

Пухлинні клітини відрізняються різноманітністю nрозмірів, форми та щільності ядер. Нерідко ядра бувають великі гіпер­хромні, nмістять декілька ядерець, інколи гіпертрофованих. Зміна розмірів ядер пухлинних nклітин у певному ступені може бути пов’язана зі зрушенням в них числа хромосом n(кількості ДНК). Для пухлинних клітин характерна анеуплоїдія, тобто nкількість ДНК відрізняється від диплоїдного набору хромосом, при цьому nнайчастіше вона підвищена і може відповідати триплоїдному або поліплоїдному nнабору хромосом. Однак необхідно знати, що диплоїдне нормальне число хромосом nможе інколи зустрічатися і в новоутворенні високого ступеня злоякісності. Крім nтого, зв’язку між ступенем плоїдності і гістологічною структурою пухлини, її nпроліферативною спроможністю або іншими властивостями новоутворення не nвиявлено.

Клітинний атипізм може бути nвиражений в різному ступені. При проліферації доброякісних або злоякісних nпухлин, які повільно ростуть, неопластичні клітини мають тенденцію до nдиференціювання. Наприклад, клітини, які складають ліпому (доброякісне nновоутворення з адипоцитів), подібні до зрілих адипоцитів при мікроскопічному nдослідженні. По мірі підвищення ступеня злоякісності ступінь диференціювання nзменшується Інколи клітинний поліморфізм такий значний, що пухлинні клітини за nзовнішнім виглядом стають неподібними до клітин початкової тканини або органа, nде відбуваються ці зміни. Часом гістологічна структура злоякісної пухлини nспрощується, і вона стає мономорфною (наприклад, в nнизькодиференційованих мезенхімальних пухлинах). Коли походження клітини не nможе бути встановлене при мікроскопічному дослідженні, тобто клітини nновоутворення не мають аналогів серед нормальних клітин, новоутворення nназивають недиференційованим або анапластичним. Анапластичні пухлини nрізних органів дуже подібні одна на одну, що досить часто ускладнює nморфологічну диференціальну діагностику.

У злоякісних новоутвореннях порушення nдиференціювання визначається і в цитоплазмі, і в ядрі клітини. Ці зміни nаналогічні до таких при дисплазії, але тут вони більше виражені. Вони включають nплеоморфізм (різноманітність форм клітин), збільшення розмірів ядра, збільшення nядерно-цитоплазматичного співвідношення, гіперхромію ядер, збільшення ядерець, nпорушення розподілу хроматину в ядрі, порушення структури ядерної мембрани nтощо. Вираженість цих цитологічних порушень збільшується по мірі збільшення nступеня злоякісності.

Неопластичні клітини інколи можуть дифе­ренціюватися nпо іншому шляху, ніж клі­тини, з яких вони розвинулися. Наприклад, в nнеопластичному залозистому епітелії ендометрію інколи утворюються і залозисті, nі зроговілі епітеліальні клітини (аденосквамозний рак). Для позначення цього nявища використовується термін «пухлинна метаплазія».

Важливим проявом морфологічного атипізму пухлинної nклітини є патологія мітотичного режиму. Мітотичний режим охоплює ряд nпараметрів, які характеризують мітоз з різних боків: мітотичний індекс, який nвідображає мітотичну активність, тобто відсоток клітин, які діляться від всієї nпопуляції; відсоткове співвідношення клітин, які діляться і знаходяться на nрізних стадіях мітозу, відносна кількість усіх патологічних мітозів: nвідсотковий вміст окремих видів патологічних мітозів. Установлено, що в nклітинах пухлини порушена продукція кейлонів, які в нормальних умовах регулюють nмітотичну активність клітин і діють як інгібітори клітинного ділення. Патологія nмітозу в пухлинних клітинах підтверджує вплив онкогенних чинників на генетичний nапарат клітини, що і визначає нерегульований ріст пухлини. Головною особливістю nмітотичного режиму клітин злоякісних пухлин є різке зростання числа nпатологічних мітозів і різноманітність їх видів. Страждає здебільшого метафаза, nвисокий відсоток К-метафаз зі злипанням або розсіюванням гіперспіралізованих nхромосом, відставання хромосом і їх фрагментів в метафазі. Часто зустрічаються nтригрупові метафази, метафази з розсіюванням і масовою фрагментацією хромосом, nасиметричні, багатополюсні і моноцентричні мітози. Окремі види патології мітозу nможуть бути характерними для певних типів пухлин, що може бути використано в nякості додаткового критерію при диференціальній діагностиці пухлин різного nгістогенезу та уточнення гістогенетичної належності новоутворення.

Атипізм ультраструктур, який nвиявляється при електронно-мікроскопічному дослідженні, виражається у nзбільшенні числа здебільшого вільних рибосом, полісом, появі аномальних nмітохондрій. Цитоплазма бідна, ядра великі круглої або неправильної форми з маргінальним nабо дифузним розташуванням хроматину. Виявляються численні мембранні контакти nядра, мітохондрій та ендоплазматичної сітки, які в нормальній клітині присутні nдуже рідко. Всі ці ознаки характерні для незрілих недиференційованих клітин. nОднак, при електронно-мікроскопічному дослідженні можна виявити клітини зі nспецифічним диференціюванням для тієї тканини, з якої бере початок nновоутворення. Ця ознака часто використовується для встановлення гістогенезу nпухлини. Багато дослідників намагалися знайти специфічні для пухлинних клітин nелектронно-мікроскопічні ознаки, однак до сьогодні такі ознаки знайдені не nбули. Тому поставити діагноз тільки на підставі електронно-мікроскопічного nдослідження не можна.

Порушення в поверхневій мембрані: до nповерхневих змін мембрани в пухлинних клітинах nвідносяться:

— порушення активності ферментів nмембрани;

— зменшення вмісту nглікопротеїнів;

— порушення проникності, nмембранного транспорту та електричного заряду;

— руйнування мікротрубочок і nмікрофіламентів цитоскелету.

Нормальні клітини в культурі ростуть впорядковано, nщільно зв’язаними моношарами. Ділення клітин припиняється за наявності контакту nз іншими клітинами (контактна інгібіція). Навпроти, пухлинні nклітини ростуть дезорганізовано, багатошарово у вигляді пластів, які нашаровуються nодин на другий. Втрата контактної інгібіції — важлива nхарактеристика неопластичних клітин. Припускається, що вона разом з nнедостатністю міцності зв’язків між окремими клітинами пухлини може частково nпояснювати спроможність злоякісних неопластичних клітин метастазувати.

Клітинний атипізм nхарактерний для незрілих, злоякісних пухлин.

Ознаки тканинного та клітинного атипізму дуже nважливі, бо вони лежать в основі морфологічної діагностики пухлин, встановлення nїх ступеня зрілості, або злоякісності.

Атипізм обміну речовин n(метаболічний) пухлинної тканини виражається у зайвій кількості nнуклеїнових кислот, холестерину, глікогену. В пухлинній тканині гліколітичні nпроцеси переважають над окисними, міститься мало аеробних ферментних систем, nтобто цитохромоксидази, каталази. Виражений гліколіз супроводжується nнакопичуванням в тканинах молочної кислоти. Ця своєрідність обміну пухлини nпосилює її подібність з ембріональною тканиною, в якій також переважають явища nанаеробного гліколізу.

Продукти синтезу пухлинних клітин: синтез nі секреція різних речовин пухлинними клітинами має важливе значення з двох nпричин:

— їх присутність може вказувати nна існування новоутворення в організмі — вони виступають в ролі маркерів nпухлини;

— вони можуть призвести до nвиникнення клінічних проявів (паранеопластичних синдромів), не зв’язаних nз прямим впливом пухлини на тканини.

1. Онкофетальні антигени — nантигени, які в основному експресуються тільки у внутрішньоутробному періоді, nале можуть виявлятися на неопластичних клітинах.

Карциноембріональний антиген n(виявляється у тканинах ентодермального походження) був виявлений у великій nкількості злоякісних новоутворень, які походять з тканин, що розвиваються з nембріональної ентодерми, наприклад, в раку кишки, підшлункової залози і в nдеяких випадках раку шлунка і легень. Приблизно в 30% пацієнтів з раком nмолочної залози також виявляється цей антиген, який можна визначити імуногістохімічними nметодами на пухлинних клітинах або поміряти його рівень у сироватці. nКарциноембріональний антиген не специфічний для раку, тому що невелике nпідвищення його рівня у сироватці також спостерігається при деяких непухлинних nхворобах, наприклад, виразковому коліті і цирозі печінки. Карциноембріональний nантиген має важливе значення не стільки в діагностиці пухлин, скільки в nпоточному визначенні ефективності терапії і в ранній діагностиці рецидивів.

Альфа-фетопротеїн у нормі nсинтезується клітинами жовткового пухирця та ембріональними клітинами печінки. nВ постнатальному періоді він синтезується в пухлинах з примітивних nгермінативних клітин статевих залоз (ембріональний рак, або рак з жовткового nпухирця) і в ракових пухлинах печінки. Альфа-фетопротеїн може бути виявлений у nтканинах імуногістохімічними методами. Як і карциноембріональний антиген, na-фетопротеїн може виявлятися і при інших непухлинних захворюваннях, наприклад, nпри цирозах печінки.

2. Ферменти — nпідвищення активності в сироватці простат-специфічної кислої фосфатази nспостерігається при раку передміхурової залози, в основному після проростання nкапсули залози пухлиною. Вимірювання простат-специфічного епітеліального nантигену досить чутливе і використовується зараз у багатьох країнах при масових nобстеженнях у літніх людей. Рівні неспецифічних цитоплазматичних ензимів, типу лактатдегідрогенази n(ЛДГ), підвищуються при багатьох новоутвореннях і просто вказують на nпідвищений метаболізм і некроз клітин.

3. Імуноглобуліни — в nновоутвореннях з B-лімфоцитів (деякі В-клітинні лімфоми, мієлома) часто nсинтезуються імуноглобуліни. Ці новоутворення є моноклональними, тобто nсинтезується тільки один тип імуноглобулінів. Синтез імуноглобулінів має велике nдіагностичне значення, якщо число клітин пухлини достатнє для синтезу такої nкількості імуноглобулінів, що при електрофорезі білків плазми утвориться nмоноклональна смуга.

4. Надмірна секреція гормонів — у nвисокодиференційованих новоутвореннях з ендокринних клітин часто nспостерігається надмірний синтез гормонів. Підвищена продукція виникає не nтільки завдяки збільшенню числа клітин, але також і порушенню нормальних nмеханізмів регулювання синтезу.

5. Ектопічна продукція гормонів — nсинтез гормонів клітинами, які в нормі їх не синтезують (так звана ектопічна nпродукція гормонів), може спостерігатися у деяких злоякісних новоутвореннях. Це nявище виникає в результаті дерепресії генів, зв’язаних з неопластичним nпроцесом.

Можливість використання гістохімічних nметодів, щоб відрізнити пухлинні клітини від нормальних і патологічно nзмінених, грунтується на збереженні в пухлинних клітинах гістохімічних ознак nвідповідних нормальних гомологічних клітин. Так, наприклад, було встановлено, nщо новоутворення щитовидної залози на підставі гістохімічних властивостей nпухлинних клітин можуть бути ідентифіковані в гістогенетичному плані, якщо nдиференціюються в бік А-клітин (низька активність сукцинатдегідрогенази), nС-клітин (низька активність сукцинатдегідрогенази, позитивна аргірофільна nреакція) або В-клітин (дуже висока активність сукцинатдегідрогенази). Це nважливо в практичному відношенні, бо новоутворення цього органа різного nгістогенезу мають неоднаковий клінічний перебіг та прогноз. За допомогою nгістохімічних методів можна ідентифікувати пухлини з апудоцитів – ендокринних nклітин APUD-системи, яка, як відомо, об’єднує периферійні ендокринні клітини, розташовані nсеред паренхіматозних клітин різних органів. Необхідно разом з тим відзначити, nщо гістохімічні властивості клітин можуть змінюватися під дією різних nфізіологічних зрушень і патологічних процесів як пухлинного, так і непухлинного nхарактеру, тому гістохімічних критеріїв, придатних для об’єктивізації первинної nдіагностики пухлинної клітини, сьогодні не існує.

Антигенний атипізм. На сьогодні nвстановлено, що пухлини значно відрізняються від початкових нормальних тканин nза своєю антигенною структурою. Антигенна характеристика пухлини включає в тому nчи іншому ступені три ознаки:

— втрату деяких антигенів, nвластивих початковій нормальній тканині;

— появу специфічних пухлинних nантигенів;

— збереження деяких антигенів nпочаткової тканини.

Зникнення антигенів — деякі nнеопластичні клітини втрачають антигени, які були на нормальних клітинах. Є nдокази зв’язку ступеня втрати антигенів з біологічною поведінкою новоутворення n— чим більша втрата антигенів, тим злоякіснішим є новоутворення. У пухлинах nсечового міхура, наприклад, ті ракові новоутворення, які втратили ABO-антигени nгруп крові, мають більшу тенденцію до інвазивного росту і метастазування, ніж nракові новоутворення, які зберегли ці антигени.

Завдяки застосуванню nімуногістохімічних методик, зокрема моноклональних антитіл, вдалося виявити nнайнезначні антигенні відмінності між клітинами (в одну детермінанту) і дати nїхню кількісну оцінку. На підставі отриманих результатів антигени пухлинних nклітин можуть бути поділені на чотири групи:

— антигени nпроміжних філаментів і міофіламентів;

— nдиференціювальні антигени клітинної мембрани;

— секреторні nантигени;

— антигени nекспресії онкогенів.

В проміжних філаментах виявлено п’ять nосновних типів білків: віментин, десмін, цитокератин (прекератин), білок nнейрофіламентів, білок гліальних філаментів. В клітинах мезенхімального nпоходження проміжні волокна складаються з віментину, в міогенних клітинах — з nдесміну, в епітеліальних — з цитокератину, в клітинах глії — з білка глії, в nнервових клітинах — з так званих білків нейрофіламентів. Імуногістохімічне nвивчення за допомогою моноклональних антитіл білків проміжних волокон в nпухлинних клітинах різних епітеліальних і мезенхімальних новоутворень показало, nщо в них стійко зберігаються ті білки, які характерні для проміжних волокон нормальних nклітин, котрі стали джерелом розвитку даної пухлини, причому цілість білків не nзалежить від ступеня катаплазії пухлинних клітин і зрілості новоутворення в nцілому.

Диференціювальні антигени клітинної мембрани nвідіграють різну і важливу роль в процесах диференціювання і функціонування nклітин. Дозріваючи, клітина втрачає одні мембранні антигени і набуває інших, nможе змінюватися і кількісне співвідношення окремих антигенів. Послідовність nзміни антигенної структури мембран стабільна і строго специфічна для кожної nстадії диференціювання певного типу клітин. Важливо те, що мембранні nантигени, які характерні для певних стадій диференціювання нормальних клітин, в nтому чи іншому ступені зберігаються і в пухлинних клітинах, вказуючи, таким nчином, на ступінь диференціювання пухлинних клітин, а в ряді випадків — і на nгістогенез.

Пухлинні клітини можуть nсинтезувати і секретувати різні гормони, які мають антигенні nвластивості. Як відомо, існує три основних типи гормонів: стероїдні, nглікопротеїдні і поліпептидні. Стероїдні гормони імуногістохімічно виявляються nв пухлинах із стромальних клітин яєчника і яєчка, в раку надниркових залоз. З nглікопротеїдних гормонів найбільше значення має імуногістохімічне виявлення nхоріонічного гонадотропіну, який є маркером трофобластичних пухлин і nембріонального раку яєчка, а також тироглобуліну, характерного для пухлин nщитовидної залози з фолікулярних клітин. Поліпептидні гормони синтезуються nендокринними клітинами APUD-системи. Пухлини з цих клітин прийнято називати nапудомами. Завдяки застосуванню імуногістохімічних методик ідентифікація апудом nможе бути проведена з великою точністю.

Функціональний атипізм. Ряд пухлин, nособливо зрілі (диференційовані), можуть зберігати функціональні особливості nклітин початкової тканини. Наприклад, пухлини, які походять з клітин nострівкового апарата підшлункової залози, виділяють інсулін; пухлини nнадниркових залоз, передньої частки гіпофізу виділяють велику кількість nвідповідних гормонів і дадуть характерні клінічні синдроми, які дозволять nдіагностувати в клініці ці новоутворення. Пухлини з печінкових клітин виділяють nбілірубін і бувають нерідко пофарбовані в зелений колір. Незрілі n(недиференційовані) клітини пухлини можуть втрачати спроможність виконувати nфункцію початкової тканини (органа), в той же час слизоутворення інколи nзберігається в різко анаплазованих ракових клітинах (наприклад, шлунка).

Відносна автономність. Автономність — nце самостійний, незалежний від організму ріст пухлини. Незважаючи на те, що nпухлина кровопостачається із загального кола кровообігу, інервується ЦНС, nпідпадає під гормональний вплив, спостерігається її незалежність від багатьох nчинників, які виявляють в нормі регулюючий вплив на процеси росту. Прикладом nавтономності новоутворення може служити збереження пухлин жирової тканини nнавіть у випадках розвитку кахексії організму-пухлиноносія. Разом з тим, слід nпідкреслити, що автономність пухлини є відносною, оскільки дистрес-синдром і nтакий фізіологічний чинник як вагітність викликають прискорення росту nновоутворення.

Гормональна залежність nновоутворення: багато новоутворень, які не викликані гормонами, nтим паче мають гормональну залежність росту. Клітини таких новоутворень, як nприпускається, мають рецептори на мембранах для зв’язування гормонів; коли дія nгормону обмежується, ріст часто вповільнюється, але не зупиняється. Ці nвластивості використовується для лікування деяких пухлин.

1. Рак передміхурової залози — цей nрак майже завжди залежить від андрогенів. Видалення обох яєчок або введення естрогенів nчасто призводить до значної (хоча і тимчасової) регресії ракової пухлини.

2. Рак молочної залози — цей рак часто, nале не завжди, залежить від естрогенів і рідше від прогестерону. Гормональна nзалежність зумовлена присутністю на мембрані клітин рецепторів для естрогену і nпрогестерону. При даних пухлинах обов’язково необхідно визначати за допомогою nбіохімічних або імунологічних методів чутливість пухлин до даних гормонів. nВидалення яєчників або лікування препаратами, які блокують рецептори до естрогенів, nнаприклад, тамоксифеном, усуває вплив естрогенів і викликає регрес nестроген-залежних пухлин молочної залози, але цей регрес — тимчасовий.

3. Рак щитовидної залози — добре nдиференційовані ракові новоутворення щитовидної залози залежать від тиротропного nгормону (ТТГ). Для лікування широко використовується введення гормонів nщитовидної залози, які пригнічують синтез ТТГ.

Безмежність росту. Ракові nклітини «безсмертні», вони здатні ділитися нескінченно, скільки завгодно разів n(нормальні клітки максимально здійснюють лише 30 ділень — поріг Хайфлика). nПухлинний ріст припиняється лише в результаті загибелі організму — носія nпухлини.

Порушення росту клітин — одна з nголовних ознак пухлини; вона використовується для визначення доброякісності або nзлоякісності новоутворення.

Надмірна проліферація клітин: nнеопластичні клітини можуть ділитися швидше, ніж нормальні клітини. В nрезультаті цього виникає скупчення клітин в тканинах, яке в основному приймає nпевну форму, однак при лейкемії пухлинні клітини розподіляються в кістковому nмозкові і крові і не формують обмежену масу. Важливо знати, що загальне число nнеопластичних клітин може збільшуватися, навіть якщо швидкість росту низька; nнаприклад, при хронічній лімфоцитарній лейкемії накопичування неопластичних nклітин виникає внаслідок порушення їх диференціювання. При цьому порушується nнормальний клітинний цикл, бо клітина не дозріває і не гине в терміни, коли nгинуть нормальні клітини.

1. Швидкість росту і злоякісність — nшвидкість проліферації неопластичних клітин значно варіює. Деякі новоутворення nростуть настільки поволі, що їх ріст вимірюється в роках; інші поширюються nнастільки швидко, що збільшення розміру може спостерігатися протягом декількох nднів. Очевидно, що ступінь злоякісності новоутворення залежить від швидкості росту: nчим швидше пухлина росте, тим злоякіснішою вона є.

2. Оцінка швидкості росту — nклінічно швидкість росту новоутворення може вимірюватися часом, який необхідний nдля збіль­шення розмірів пухлини в два рази. Цей час змінюється від декількох nднів при лімфомі Беркітта до багатьох місяців для більшості злоякісних nепітеліальних новоутворень і до багатьох років – для деяких доброякісних nновоутворень. Грубою гістологічною ознакою швидкості росту є мітотичний nіндекс, який визначається числом мітотичних фігур (рис. 3) на 1000 nпухлинних клітин в найактивнішій ділянці новоутворення. Як правило, чим вищий nмітотичний індекс, тим більша швидкість росту новоутворення. Однак є багато nвинятків з цього правила. Точніші методи засновані на визначенні зв’язаних з nклітинним циклом антигенів, типу циклінів і ЯАПК (ядерний антиген проліферуючої nклітини).

Недоцільність. Пухлинний ріст, nякий не приносить жодної користі для організму, а навпаки пригнічує всі nзахисно-пристосувальні його системи, є абсолютно недоцільним у Дарвінівському nрозумінні.

 

Прогресія пухлин. Під прогресією nпухлини розуміють стійку незворотну якісну зміну однієї або декількох nвластивостей пухлини. Згідно теорії прогресії пухлин окремі властивості nзлоякісних пухлин можуть значно варіювати, появлятися незалежно одна від одної nі комбінуватися, що складає основу незалежної прогресії різних ознак пухлини. nВідповідно теорії прогресії доброякісні пухлини – одна із стадій прогресії, яка nне завжди реалізується у вигляді злоякісної пухлини. Тому доброякісні nновоутворення поділяють на пухлини з високим і мінімальним ризиком nмалігнізації. Незалежність прогресії окремих властивостей пухлини визначає nнепередбаченість її поведінки. Прикладами прогресії пухлин є перехід nдоброякісної пухлини в злоякісну (малігнізація), перетворення пухлини з nгормонально-неактивної в гормонально-активну, розвиток метастазів тощо.

Метастазування — nутворення вторинних осередків пухлинного росту (метастазів) в nрезультаті поширення клітин з первинного осередку в інші тканини. Метастази nвиникають тільки із злоякісних новоутворень.

До числа чинників, які сприяють розвитку метастазів, nвідносяться слабкі міжклітинні контакти, висока рухливість пухлинних клітин, nбільш високий гідростатичний тиск в пухлинному вузлі у порівнянні з nнавколишніми тканинами, більш низькі значення рН в пухлинній тканині (кисле nсередовище) у порівнянні з навколишніми тканинами (рух клітин здійснюється за nградієнтом рН), виділення пухлинними клітинами численних протеаз, наприклад, nколагенази.

Метастазування складається з 4 nетапів: 1) проникнення пухлинних клітин у просвіт кровоносної або nлімфатичної судини; 2) перенесення пухлинних клітин течією крові або nлімфи; 3) зупинка пухлинних клітин на новому місці (метастаз — від грец. nmeta stateo — по-іншому стою); 4) вихід пухлинних клітин в периваскулярну nтканину; 5) ріст метастазу.

Основні види метастазів, nвиходячи з шляхів метастазування, наступні: лімфогенні, гематогенні, nімплантаційні та змішані. Для одних гістогенетичних груп пухлин (наприклад, nсарком) характерні гематогенні метастази, для інших (наприклад, раку) — nлімфогенні. Метастази, як правило, ростуть швидше, ніж основна пухлина, і тому nнерідко більші від неї. Час, який необхідний для розвитку метастазів, всілякий. nВ одних випадках метастази появляються дуже швидко після виникненням первинного nвузла, в інших – вони розвиваються через декілька років після його появи. nЗустрічаються також так звані латентні, або дрімаючі метастази, які можуть nрозвинутися через 7-10 років після радикального видалення первинної пухлини.

1. Лімфогенні метастази — nлімфогенні метастази характерні для раків і меланом, але інколи таким шляхом nможуть метастазувати і саркоми, для яких загалом більш характерне гематогенне nметастазування. Злоякісні клітини по лімфатичних шляхах (рис. 5) спочатку nпопадають в регіонарні лімфатичні вузли, де їхнє поширення може бути тимчасово nзупинене в результаті дії імунної відповіді. При хірургічному лікуванні разом з nпухлиною видаляються і регіонарні лімфатичні вузли, що запобігає розвитку nранніх метастазів.

2. Гематогенні метастази — nпопадання пухлинних клітин у кровоток, як вважають, відбувається на ранніх nетапах розвитку багатьох злоякісних новоутворень. Більшість цих злоякісних nклітин, як припускається, руйнуються імунною системою, але деякі з них nпокриваються фібрином і затримуються в капілярах (антикоагулянти, наприклад, nгепарин, які запобігають укутуванню клітин фібрином, знижують небезпеку nвиникнення метастазів в експериментальних тварин). Метастаз виникає тільки nтоді, коли в тканинах залишається живими достатня кількість пухлинних клітин. nПродукція неопластичними клітинами пухлинного чинника ангіогенезу стимулює ріст nнових капілярів навколо клітин пухлини і сприяє васкуляризації метастазу, який nросте.

3. Метастазування по порожнинах тіла (обсіменіння) — nпопадання злоякісних клітин у серозні порожнини тіла (наприклад, плевру, nочеревину чи перикард) або субарахноїдальний простір може супроводжуватися nпоширенням клітин у цих порожнинах (трансцеломічні метастази); nнаприклад, прямокишково-міхуровий простір (у чоловіків) і прямокишково-матковий nпростір і яєчники (у жінок) — найчастіша локалізація метастазів в очеревину у nхворих на рак шлунка. Для підтвердження метастазування використовується nцитологічне дослідження рідини з цих порожнин на наявність атипових клітин.

4. Дрімаючі метастази — пухлинні nклітини, які поширюються по всьому організму, можуть залишатися неактивними n(або, принаймні, дуже поволі рости) протягом багатьох років. Для руйнування nтаких метастазів після проведення радикального хірургічного лікування nпервинного осередку обов’язково проводиться курс хіміотерапії. До застосування nхіміотерапії при деяких типах дисемінованого раку, включаючи злоякісну лімфому, nхоріокарциному і пухлини з гермінативних клітин яєчок, не вдавалося отримати nзадовільних результатів. Після початку застосування хіміотерапії результати nлікування різко покращилися. Наявність дрімаючих метастазів не дозволяє nговорити про повне вилікування хворого. Для оцінки ефективності лікування при nпухлинах використовується критерій виживання протягом 5 років після лікування (п’ятирічне nвиживання). Однак, виживання протягом 10 і 20 років майже завжди нижче, ніж nвиживання протягом 5 років, що пояснюється пізньою активацією дрімаючих nметастазів.

Локалізація метастазів. nЛокалізуються метастази найчастіше в місці першої капілярної сітки, яка nутворюється з судин, що несуть кров від місця первинної локалізації пухлини. nДеякі типи раку мають характерні місця метастазування, хоча точні механізми nцього невідомі. Причина зупинки пухлинного ембола може бути чисто механічна – nдіаметр судини виявляється менший від діаметра пухлинної клітини, але місце nзупинки пухлинного ембола може визначатися ще й тим, що на поверхні судин nрізних органів існують спеціальні рецептори, які можуть бути споріднені з nпухлинними клітинами.

Найчастіше метастази розвиваються у лімфатичних nвузлах, печінці, легенях. Рідко – в м’язі серця, скелетних м’язах, шкірі, nселезінці, підшлунковій залозі. Проміжне місце за частотою локалізації nметастазів займають ЦНС, кісткова система, нирки, надниркові залози. Раки передміхурової nзалози, легень, молочної залози, щитовидної залози та нирок найчастіше nметастазують у кістки, рак легень — в надниркові залози.

Рецидив пухлини – це поява її nна колишньому місці після хірургічного видалення або променевого лікування. nРецидивна пухлина розвивається з пухлинних клітин, які залишилися, або з nневидаленого пухлинного поля. Найнебезпечніший в плані рецидивування період – nце перший рік після видалення пухлини, після цього частота рецидивування nзменшується.

Найважливіші зміни в пухлинних клітинах наведені на nрис. 12.1.

Ріст пухлини. Розрізняють три nвиди росту пухлини:

— експансивний;

— інфільтративний;

— апозиційний.

При експансивному рості пухлина росте, nвідсуваючи навколишні тканини. Тканини, які оточують пухлину, атрофуються, заміщаються nсполучною тканиною, і пухлина обростає немов би капсулою (псевдокапсула). nЕкспансивний ріст пухлини здебільшого повільний, характерний для зрілих nдоброякісних пухлин. Однак деякі злоякісні пухлини, наприклад, фібросаркома, nрак нирки, можуть рости експансивно.

При інфільтративному nрості клітини пух­лини вростають у навколишні тканини і їх руйнують. Межі nпухлини при інфільтративному рості чітко не визначаються. Інфільтративний ріст nпухлини в основному швидкий і характерний для незрілих, злоякісних пухлин. nЗлоякісні новоутворення проникають у нормальну тканину і формують вирости з nнеопластичних клітин, які поширюються у всі боки. Злоякісні новоутворення в nосновному не формують капсулу. Раки і саркоми мають подібний характер інвазії, nнезважаючи на відмінності в їхньому гістогенезі. Інвазивний рак від nвнутрішньоепітеліального (або in situ) раку відрізняється проростанням nбазальної мембрани. Після проникнення через базальну мембрану злоякісні клітини nможуть проростати лімфатичні і кровоносні судини, що є першим кроком до nсистемного поширення. Інфільтруючі неопластичні клітини мають тенденцію nпоширюватися по шляху найменшого опору; пізніше відбувається руйнування nтканини. Механізми, які беруть участь в інвазії, ще недостатньо вивчені. До nних, як припускають, відносяться синтез протеаз, втрата контактної інгібіції і nзменшення адгезивних властивостей клітин. Розмір поля інфільтрації значно nваріює; наприклад, при раку шлунка проводиться резекція більшого об’єму тканин, nніж при лейоміосаркомі, так як епітеліальні ракові клітини володіють більшим nінфільтруючим потенціалом, ніж пухлинні гладкі міоцити.

Апозиційний ріст пухлини nвідбувається за рахунок неопластичної трансформації нормальних клітин в nпухлинні, що спостерігається в пухлинному полі. Прикладом такого росту можуть nслужити десмоїди передньої черевної стінки.

По відношенню до просвіту порожнистого органа nрозрізняють ендофітний та екзофітний ріст пухлини. Ендофітний ріст n— це інфільтративний ріст пухлини в глибину стінки органа. Екзофітний ріст n— це експан­сивний ріст пухлини в порожнину органа.

Зовнішній вигляд пухлини. Розрізняють nчотири основних види пухлини за макроскопічною картиною:

— вузол;

— інфільтрат;

— виразка;

— кіста.

Вузол являє собою компактне новоутворення з nчіткими межами. Вузол може мати вигляд шапки гриба на широкій ніжці, поліпа. nПоверхня його може бути гладкою, горбистою або сосочковою і нагадувати цвітну nкапусту.

Інфільтрат — це компактне новоутворення без nчітких меж.

Виразка — макроскопічно nпухлина у вигляді дефекту тканини з валоподібними краями, горбистим дном та nінфільтруючим ростом.

Кіста — новоутворення з чіткими межами, має nпорожнину.

За зовнішнім виглядом пухлини не можна визначити nступінь її зрілості, хоча, безсумнівно, доброякісні пухлини частіше ростуть у nвигляді вузла або кісти, а злоякісні —у вигляді інфільтрату або виразки, однак nточної однозначної залежності не існує.

Розміри пухлини. Величина nпухлини може варіювати від декількох міліметрів до десятків сантиметрів. Також різна nможе бути і її маса — в літературі описана пухлина з жирової тканини — ліпома — nвагою понад 100 кг. Розміри пухлини визначаються швидкістю її росту, тривалістю nіснування, локалізацією. За розмірами пухлини не можна судити про ступінь її nзлоякісності, тому що дуже маленькі пухлини (наприклад, маленький рак легені — nрак Пенкоста, має розмір вишневої кісточки) можуть бути вкрай злоякісними і nвперше проявлятися у клініці своїми метастазами.

Кровопостачання пухлини. nКровопостачання пухлини здійснюється з кровоносного русла організму за nдопомогою існуючих у навколишній тканині судин. Крім того, під впливом nпродукуючої пухлинами речовини білкової природи — ангіогеніну — відбувається nновоутворення капілярної сітки строми пухлини. Судини пухлини також характеризуються nатипізмом — найчастіше вони представлені судинами синусоїдного типу з тонкими nстінками і широким просвітом; стінка пухлинних судин часто представлена одним nшаром ендотеліальних клітин, які розташовані безпосередньо на тканині nновоутворення, або складена клітинами самої пухлини (незамкнута система nкровообігу в пухлині). Відзначається також виражена нерівномірність розподілу nсудин у пухлинній тканині.

Відзначені особливості кровопостачання пухлин nсприяють трофічним порушенням і розвиткові в тканині новоутворення вторинних nзмін у вигляді крововиливів, венозного застою, набряку, тромбозу судин, nнекрозів, різних видів дистрофій, запалення.

Номенклатура пухлин. Назва nдоброякісної пухлини в більшості випадків утворюється шляхом додавання nлатинського або грецького найменування тканини і закінчення         -oмa. nНаприклад, фіброма, папілома, лейоміома, аденома. Назва злоякісних пухлин з nепітеліальної тканини формується шляхом додавання до латинської або грецької nназви тканини слова карцинома (канцер, або рак). Наприклад, nаденокарцинома, плоскоклітинний рак. Для злоякісних неепітеліальних пухлин nіншим словоутворюючим елементом служить термін саркома або бластома. nНаприклад, ліпосаркома, гангліонейробластома.

 

Принципи класифікації пухлин

1. За клінічним перебігом всі пухлини nділяться на доброякісні і злоякісні. Доброякісні пухлини – зрілі, вони nростуть експансивно, не інфільтрують навколишню тканину, формуючи псевдокапсулу nіз здавленої нормальної тканини та колагену, в них переважає тканинний атипізм, nне метастазують. Злоякісні пухлини – незрілі, ростуть інфільтративно, переважає nклітинний атипізм, метастазують.

2. Гістогенетичний — nзаснований на визначенні належності пухлини до певного тканинного джерела nрозвитку. У відповідності з цим принципом розрізняють пухлини:

— епітеліальної nтканини;

— сполучної nтканини;

— м’язової nтканини;

— судин;

— nмеланінутворюючої тканини;

— нервової nсистеми та оболонок мозку;

— системи крові;

— тератоми.

3. Гістологічний за ступенем зрілості (згідно nкласифікаціям ВООЗ) — в основу класифікації покладений принцип вираженості nатипії. Зрілі пухлини характеризуються домінуванням тканинного атипізму, nнезрілі — клітинного.

4. Онконозологічний — згідно nМіжнародній класифікації хвороб.

5. За поширеністю процесу — міжнародна nсистема TNM, де Т (tumor) — характеристика пухлини, N (nodus) — наявність nметастазів у лімфатичних вузлах, М (meta­stasis) — наявність віддалених nметастазів.

 

 

2.Імунологічна концепція nрозвитку пухлин.

У пухлини можуть nвикликати імунна відповідь, пролунала вже дуже довго. Ще на початку століття nПауль Ерліх припустив, що в людини із високим частотою виникають n”аномальні зачатки” – пухлини, що неминуче розвинуться в смертельні, nякщо їх усуватиме імунна система. Відповідно до цього, пухлина розглянула як nструктуру, подібну зтканевим трансплантантом і розпізнавану імунної системою. nВідповідно до цих уявлень розпочато експерименти по стимуляції імунної системи nдля відторгнення пухлин. Рідкісні випадки спонтанної регресії пухлин чи його nзникнення після обробки бактеріальними вакцинами вважалися свідченням nефективного імунної системи.

Ранні nдослідження з вивченню протипухлинного імунітету показали, що пересаджені nпухлини зазвичай регресують. Цей ефекту витлумачений як наслідок розвитку nімунної системи. Однак пізніше такий висновок більшість подібних робіт визнали nнеспроможним, оскільки було встановлено, що регресія пухлин відбувалася у них nпросто причини генетичних різниці міжорганизмом-хозяином і пухлинної тканиною. nІ лише повоєнні роки, завдяки виведенню генетично однорідних,инбредних ліній nгризунів з’явилася можливість вивчати протипухлинний імунна відповідь у тварин nяк такої. Ідею Ерліха про імунному відповіді на “аномальні зачатки” nрозвинули далі Вернет і Томас, створивши її основі теорію імунологічного нагляду.

>Іммунологічний нагляд

>Іммунологічний нагляд nнайефективніший проти вірусів, а чи не пухлинних клітин. ГіпотезаБернета і nТомаса зводилася до того, що імунна система щосекунди стежить появою в організмі nзмінених клітин та при розпізнаванні руйнує їх. Отже, відповідно до даної nконцепції, протипухлинний імунна відповідь формується у ранній стадії розвитку nпухлини і відданість забезпечує її знищення вона найчастіше доти, як дасть nклінічні прояви. Ці вчені висловили також припущення, що імунна система важлива nзатримки зростання пухлин й у регресії вже які розвинулися пухлин. На nпідтвердження цих поглядів наводилися різноманітних дані.

• nПрипатологоанатомическом дослідженні то, можливо виявлено більше пухлин, ніж у nклінічним проявам.

• В багатьох nвипадках пухлиниинфильтрированилимфоцитами й це то, можливо сприятливим nознакою.

• Можлива nспонтанна регресія пухлин.

• Найчастіше nпухлини виникають у новонароджених й у похилому віці, тобто. коли імунна система nфункціонує менш ефективно.

• Пухлини часто nрозвиваються що в осіб зиммуносупрессией.

На nпогляд подібні докази здаються переконливими, однак за ретельнішому аналізі nосновне становище теорії – асоціація імуносупресії із підвищеною частотою nпухлинних захворювань – викликає сумніви. Більшість наявних з цього приводу nданих – це результати спостережень хворих, яким було зроблено пересадка нирки; nу часто спостереження тривали до 20 років. Для даних хворих наиммуносупрессией nхарактерна підвищена частота виникнення багатьох типів пухлин і з них, судячи з nусього, мають вірусну природу. Ризик виникнення багатьох інших, які пов’язані з nвірусами пухлинних захворювань також підвищено у своїй, але дуже. Звідси nвипливає, що імунна відповідь, мабуть, запобігає переважно поширення nпотенційноонкогенних вірусів, а відношенні пухлин не вірусного походження nімунологічний нагляд щодо неефективний. У здорових індивідів у разі інфікування nвірусом Епштейна-Барр даний вірус зберігається у організмі протягом усього nжиття разом з сильнимцитотоксическимТ-клеточним відповіддю нею. У на осіб nізиммуносупрессией відбувається посилена репродукція цього іслущивание вірусних nчастинок всекретируемие рідини. Отже, гаразд імунна відповідь обмежує nрозмноження вірусу.

Припущення про nспрямованості імунологічного нагляду здебільшого на віруси, а чи не на пухлини, nстверджують і дані, отримані в експериментах на тварин. То вбестимусних мишей, nі навіть у мишей зиммуносупрессией, викликаної запровадженнямантилимфоцитарной nсироватки, загального підвищення частоти виникнення пухлин нема, але в nбільшості цих тварин розвиваються пухлини, викликані дрібнимДНК-содержащим nвірусомполиоми, який рідко викликає пухлини у нормальних тварин. На цьому годі nбуло, що у більшість пухлин імунна відповідь взагалі розвивається, але він, nочевидно, щодо пізній і неефективний.

>Опухолевие nантигени можуть розпізнаватися клітинами імунної системи чи антитілами. Людина nзв’язку з вірусами встановлено для небагатьох типів злоякісних новоутворень, nале у тому числі рак печінці та шийки матки – поширені причини смерті по всьому nземній кулі. Мішенями для розпізнавання при імунному відповіді на пухлина nможуть бути як вірусні антигени, а й званіопухолеассоциированние антигени – nкомпоненти пухлинних клітин, змінені відносно нормальних клітин організму. nОтримано численні даних про генетичних змінах – мутаціях,амплификации генів, nхромосомнихделециях ітранслокациях, які у клітинах більшості пухлин. Деякі з nцих генетичних аберацій призводять до експресії змінених молекул в пухлинних nклітинах, інші – досверхекспрессии нормальних молекул. Такі зміни можуть бути nвстановлені або шляхом визначення імунної системи хазяїна, або експериментально n- шляхом імунізації тварин інших біологічних видів матеріалом пухлини.

 

> Пухлиноасоційованих антигенів, розпізнавані nклітінамі імунної системи

Існування nпухлинних антигенів було вперше виявлено за нормальної nпостановкитрансплантационних тестів. Коли пухлину пересаджували тварині, nпопередньоиммунизированномуинактивированними клітинами тієї ж пухлини, nтрансплантат відторгався.Резистентность до пересадженою пухлини, nопосередкована, як згодом було встановлено, клітинами імунної системи, nспрямованоопухолеассоциированниетрансплантационние антигени двох типів.Антигени nпершого типу – загальні багатьом пухлин, навіть різного тканинного nпоходження.Антигени другого типу специфічні кожної окремої пухлини – nцеопухолеспецифическиетрансплантационние антигени. Можлива одночасна експресія nспецифічних іТ-антигенов.

>Т-антигени nмають вірусне походження

Ці антигени nвиявляються на клітинах пухлин,индуцированних вірусами, наприклад nдрібнимДНК-содержащим вірусомполиоми і вірусомSV40 і вірусами папіломи. Дані nвіруси кодуютьТ-антигени, властиві та іншим вірусам тієї ж групи. Ці антигени є nядерні білки, які відіграють певну роль підтримці трансформованого стану.

ІнфекційніРНК-содержашие nонкогенні віруси викликають лейкози і саркоми у тварин; виявлено також із nкрайнього заходу один вірус Тклітинного лейкозу людини. Ці віруси виходять із nінфікованих клітин шляхомотпочковивания від своїх клітинної мембрани, набуваючи nу своїй оболонку; в мембрані інфікованих ними клітин виявляєтьсягликопротеин nвірусної оболонки. Загальні антигени ДНК-, як іРНК-содержащихонкогенних вірусів nвикликають сильний гуморальний і клітинний відповідь, здатний забезпечити захист nпроти пухлини. Оскільки пухлини, викликані данимонкогенним nвірусом,експрессируют і той ж антиген,инбредние миші,иммунизированние, nнаприклад, багаторазовими ін’єкціями опромінених клітин пухлини, nіндукованоїSV40, відкидають пухлини, викликані даним вірусом, але чутливі до nпухлин, викликуваним вірусомполиоми.

Для деяких ліній nмишей характерна спонтанна активація ендогеннихРНК-содержащихонкогенних nвірусів, яка веде до розвитку лейкозу. У тварин інших ліній пухлини, які можуть nопинитисяекспрессировать вірусні антигени і продукувати інфекційний вірус nлейкозу мишей, утворюються у тому випадку, коли їм вводити канцерогенну хімічну nсполуку. Такі пухлиниекспрессируют як загальніопухолеассоииированние антигени, nіопухолеспецифические антигени, аналізовані нижче. Уорганизма-хозяина, проте, nендогенніРНК-содержащие віруси викликають лише слабкий імунна відповідь, nможливо, через імунологічної толерантності.

Специфічні nпухлинні антигени відбивають зміни у пухлинних генах чи експресії генів

До специфічних nпухлинним антигенів відносять ті антигени, які можуть викликати імунна nвідповідь на запроваджені пухлинні клітини, у разі якщо тварина було nпопередньоиммунизировано матеріалом тієї ж пухлини. Такі антигени вперше nвиявлено щодо пухлин,индуцированних уинбредних мишей канцерогенними хімічними nречовинами, і на сьогодні їхньої природи встановлена у описуваних нижче nекспериментах.

>Перевиваемую nкультуру пухлинних клітин від мишіинбредной лінії піддавали in vitro впливу nсильногомутагена. Потім з цього культури отримувалисубклони мутантних пухлинних nклітин, частина яких було нездатна до зростання invivo, за умови що імплантат nні дуже масивним. Мутантні культури виявляли велику імуногенність, ніж nбатьківські пухлинні клітини. При імунізації однією з цихопухолеотрицательних nклонів у генетично ідентичних мишей утворювалисяТц-клетки, здатні знищувати nімплантат лише того клона, який використали для імунізації, а чи не nбатьківської чи іншихtum-культур. ЦіТц-клетки потім використовували як зондів nвизначеннямутантного пухлинного антигену при молекулярному клонуванні nвідповідного гена. У результаті мутантний ген, який кодує даний пухлинний nантиген, було ідентифіковано ісеквенирован. Порівняння цього гена згомологичним nгеном з клітин батьківської пухлини показало відмінність їх продуктів лише одномуаминокислотному nзалишку. Згодом було чітко доведено, що ця мутація призводить до nутворенняиммуногенного антигену,распознаваемогоТц-клетками: якщо клітини nбатьківської пухлиниинкубировали з пептидом з десяти амінокислотних залишків, nщо міститьи1т^_-послідовність, ці клітини потім nзнищувалисяТц-клетками, проте у разі інкубації згомологичним пептидом з клітин nбатьківської пухлини лізису було. З огляду на, що розпізнавання nантигенівТц-клеткамирестриктировано по молекулам МНС класу I. можна припустити, nщоопухолеспецифичний білокпроцессируется в пухлинної клітині із заснуванням nпептида, і потім утворює комплекс з антигенами МНС класу I і транспортується на nклітинну поверхню.

>Клонированние nгени пухлинних антигенів з клітин іншихturrr-клонов іноді виявлялися ідентичними nбатьківського гену. Відмінність такихtum^–->ioiOHOB від nбатьківської лінії полягала у тому, що уШт^–-клітинах nвідбуваласясверхекспрессия даного антигену. Отримано переконливі докази на nкористь існування імунної системи,рестриктированного за антигенами МНС класу nII, по крайнього заходу на пухлини людини, проте значно менше відомо у тому, nякі пухлинні антигени розпізнаються комплексно з антигенами МНС класу II.

> Пухлиноасоційованих антигени, nрозпізнавані антітіламі

Деякі антигени nпритаманні лише пухлин.

У nчисленних дослідженнях, зроблених з єдиною метою виявити специфічні пухлинні nантигени, використовують як сироватку крові того тваринного, від якої узята nпухлина, і сироватки від тварин,иммунизированних пухлинним матеріалом. nНещодавно розпочато дослідження із застосуванням моноклональних антитіл, nутворенихаутологичними чигетерологичнимиВ-клетками. Доказів nіснуванняопухолеспецифических антигенів отримано дуже мало, проте nідентифіковано кілька типів антигенів, тим чи іншим чином асоційованих з nпухлинами.

>Сиворотка nкрові хворих на пухлинами виявляє поширені антигени.

З використанням nсироватки крові від хворих на пухлинами чи моноклональних антитіл, отриманих до nпухлинним клітинам від такого типу хворих, зазвичай виявляються антигени, широко nнадані поверхні чи частіше всередині як пухлинних, і нормальних клітин. nВідповідні антитіла здебільшого належать до класу IgM і, отже, мають nнизькоюаффинностью. Аналогічні моноклональні антитіла можна отримати з nдопомогоюиммортализованнихВ-клеток від здорових індивідів. Такі антитіла nвиявляютьаутоантигени, й ролі в імунному відповідь організму на пухлина nнезрозуміла.

Пухлини nможутьекспрессировать нормальнідифференцировочние антигени, характерні для nнебагатьох типів нормальних клітин

Більшість nпухлинних клітин є клон – потомство однієї клітини, і клітини саме такої типу nможна організмі щодо рідкісними. Відповідно пухлинні клітиниекспрессируют nантигени, присутні тільки в деяких типів нормальних клітин. Прикладами таких nантигенів можуть бути загальний антиген гостроголимфобластного лейкозу nіраково-ембриональние антигени, які представляютьдифференцировочние nантигени,експрессируемие у розвитку плоду, але відсутні на клітинах дорослої nлюдини.

ДоРЭА nставлятьсяб-фетопротеин, продукований клітинами пухлин печінки, і антиген, nпродукований клітинами карциноми товстої кишки чоловіки й іншимиепителиальними nпухлинами.

>Экспрессируемие nпухлинами антигени нормальних клітин може бути зміненими з nдопомогоюгликозилирования.

Зміни nугликозилировании клітинних молекул притаманні багатьох пухлин. Вони можуть nспричинить експресії нових вуглеводневихепитопов, як у nантигенуТомсена-Фриденрайха -дисахарида, який звичайно не виявляється на nнормальних клітинах. Подібною можуть бути іаберрантние антигени груп крові. nЧерез війну зміни угликозилировании можуть також відкриватисяепитопи білкового nостова, які вкрай рідко виявляються нормальних клітинах. Відповідний приклад nдемонструютьполиморфние молекули епітелію -муцини, утворювані багатьма nнормальнимиепителиальними клітинами. Це високомолекулярнігликопротеини, у яких nякий повторювавсясердцевинний пептид несе бічні вуглеводні ланцюга. У nепітеліальних пухлинах у цій серцевинної структурі виявляється новий nбілковийепитоп.

Більшість nпухлининфильтрированолимфоидними клітинами.

>Гистологический nаналіз пухлин людини у вона найчастіше показує, що вониинфильтрировани nклітинами зони запалення. Уинфильтрате зазвичай домінують лімфоцити імакрофаги, nале можуть бути присутні і клітини інших типів, зокремадендритние nклітини,гранулоцити і опасисті клітини. Більше точний аналіз типів складових nпухлини клітин із застосуванням моноклональних антитіл, дозволяє nвиявлятисубпопуляциилимфоидних клітин. показує, що у пухлинах можуть бути nбільшість основнихсубпопуляций лімфоцитів.

З nдопомогою моноклональних антитіл, специфічних до рецептору дляИЛ-2, антигенів nМНС класу II та іншихмаркерам активації, можна встановити також міра активації nклітин. Але що не виявлено виражені асоціації між nпевнимисубпопуляциямилимфоидних клітин та прогнозом розвитку злоякісної пухлини. nЦе може бути зумовлене тим, що насправді лише невелика частина інфільтруючих nклітин специфічна до пухлини.Предпринят ряд досліджень для з’ясування функцій nінфільтруючих пухлини лімфоцитів in vitro.

Протипухлинні nреакції виявлено в змішаних культурах лімфоцитів і пухлинних клітин.

Ідея у тому, nвідповідьпримированних антигеномТх – іТц-клеток можна виявити шляхом повторної nстимуляції їх специфічним антигеном in vitro, зазнала у таких експериментах. З nметою встановити, чи здатна імунна система хворого реагувати на пухлина, nлімфоцити хворих стимулювалиинактивированними пухлинними клітинами в змішаних nкультурах лімфоцитів і пухлинних клітин.Лимфоцити при цьому були взяті з nпериферичної крові, здренирующих пухлина лімфатичних вузлів або з самої nпухлини.

Як nвстановлено, у таких змішаних культурах можлива стимуляціяТх-клетокCD4⁺, nу яких вони проліферують і виділяють ефекторніцитокини. У тих культурах nутворюютьсяТц-клетки CD8⁺; їхцитотоксическую активність можна nнакинути у тесті з вивільненням ⁵¹>Сг.Тц клітини можуть бути і nотримані при культивуванні лімфоцитів у присутностіИЛ-2 збільшення nпопуляціїеффекторних клітин, які утворилися invivo. АктивністьТц-клеток слід nвідрізняти від активності нормальних кілерів; їхнього диференціації зрослу nпопуляцію лімфоцитів досліджують з допомогою відповідних стандартних культур.

УСКЛОК nутворюється багато різнихспецифичностейТ-клеток.

>СпецифичностиТх n- іТц-клеток подібні між собою і злочини виявляють різнуреакционноспособность nстосовно тим чи іншимклеткам-мишеням в різних хворих.

• У обох nвипадках лише небагато клонованихТ-клеток специфічна щодо аутологічної пухлини.

• Деякі клони nреагують з аутологічної пухлиною і всіма чи з часткоюаутологичних протестованих nтканин.

• Ряд клонів nвиявляє реактивність стосовноаутологичним деякималлогенним пухлин.

• Інші клітини nвиявляють специфічність до багатьох пухлиннимклеткам-мишеням

>Опухолеспецифичние nТ-клітини виявляються в хворих із різними типами пухлин. nОсобливоюиммуногенностью, очевидно, має меланома. Виявлено кілька антигенів, nасоційованих з меланомою і визначених із допомогою моноклональних мишачих nантитіл. Мішенями дляТц-клеток служатьААМ,експрессируемие деякими нормальними nклітинами, і тирозинази – фермент, пов’язані з пігментними клітинами. У nпухлинних клітинах не виявлено мутації ні з генахААМ, ні з гені тирозинази. У nхворих на пухлинами виявляється також у відповідь продуктмутантногоонкогенаras nі продукт генасупрессора пухлин, р53.

Третій nтипТ-клеточних клонів було виділено від рак молочної залози і яєчників. nНещодавно отримані дані про те, що це лінії здатні відповідати специфічно, nаленерестриктированно на який повторювавсясердцевинний пептидмуцина. Поки nневідомо,презентируется вказана пептид комплексно з молекулами МНС чи в nспосіб.Отвечающие намуцин клітини належать доТх – чиТц-лимфоцитам I.

Яке значення invivo маютьцитотоксические відповідні реакції, виявлені ivitro,J залишається загадкою, однак умодельних експериментах на тварин nкультивовані протипухлинніцитолитические клітини можуть викликати регресію nпухлин.

Пухлини здатні nбагатьма шляхами уникати дії імунної системи

>Спонтанно nвиникаючі пухлини здатні до Iпрогрессирующему зростанню із летальним кінцем для nорганізму, отже у часто вони уникають дії імунногоответа.1 Для пояснення цього nзапропоновані різноманітні гіпотези. Найочевидніша припущення у тому, що nпухлининеиммуногенни. j Причиноюнеимунногенности може бути nвідсутністьопухолеспецифических антигенів, а чи не – достатність їх nпрезентації на пухлинних клітинах. Для індукції імунної системи nнеобхіднікостимулирующие чинники, якими 1 можуть бути молекули клітинної nповерхні чицитокини,секретируемиеантигенпрезентирующими клітинами. Виявлена на nспеціалізованих АПК молекулаВ7, як цей – I годину відомо, служить nключовимкостимулирующим чинником; вона діє шляхом зв’язування I з маркеромCD28 nлежить на поверхніТ-клеток. Під час експерименту презентація комплексів nмолекулаМНС-антигенний пептидТ-клеточнимрецепторам за відсутностіВ7 може nвикликатианергию. Давно відомо, що з онкологічних захворюваннях імунні реакції nв хворих придушені. Нещодавно для дослідження лімфоцитів периферичної крові nтаких хворих було порушенняТ-клеточной передачі; лімфоцити,инфильтрирующие nпухлина, деяких випадках може бути енергійними. З іншого боку, якщо клітини nпухлини не несуть антигенів МНС класу II, ініціаціяТх-клеточного відповіді nзалежить від процесингу пухлинних антигенів спеціалізованими АПК.

>Опухолевие nклітини можуть також бути позбавлені і інших молекул, наприкладLFA-1 іLFA-3 nчиICAM-1, необхіднілимфоцитарной адгезії, або nможутьекспрессироватьантиадгезивние молекули, такі якмуцин. Клітини пухлин nздатнісекретировать іиммуносупрессивниецитокини, наприкладФЦСв. Особливо nважливий механізм обходу пухлинами імунної системи – це втрата ними антигенів nМНС, яка веде до нездатностіпрезентировать пептиди пухлинних антигенів. У більш nніж 50% випадків пухлини втрачають чи більше алелів МНС класу I, котрий іноді nвсі ціаллели.

>Іммунодіагностика

Попри те що що з nпухлинних клітин відомо лише незначну число властивих тільки їм маркерів, для діагностики nможуть бути корисні антитіла доопухолеассоциированним антигенів, оскільки nвказують виявити більша кількість тієї чи іншої антигену чи присутність nбудь-якого антигену незвичному ділянці. Тому використовувані для діагностики nантигени необов’язково би мало бутиопу-холеспецифическими.

>Invivo nДля виявлення пухлин invivo використовують радіоактивно мічені антитіла nдоопухолеассоциированним антигенів, проте це метод часто меншчувствительней, nніж сучасні методи комп’ютерної томографії чи ядерного магнітного резонансу. З nіншого боку,иммуносцинтиграфия має ті недоліки, використовуються антитіла nнеобхідно наново мітити для дослідження кожного хворого й визначення різних nтипів пухлин оптимальні різні антитіла. Чутливістьиммуносцинтиграфии у nмайбутньому може бути підвищено з допомогою отримання рекомбінантних nфрагментіввисокоаффинних антитіл.

>In vitro З nдопомогою антитіл можна визначати клітинне походження недиференційованих пухлин nі виявлятимикрометастази в кістковому мозку, спинномозковій рідини,лимфоидних органах nтощо. Розроблено також методи імунологічного аналізу виявлення nкількохопухолеассоции-рованних антигенів в сироватці крові. До таких антигенів nставляться, наприклад,раково-ембрио-нальний антиген іб-фетопротеин. Підвищений nрівень зазначених антигенів може бути корисною діагностичним ознакою, протеАФП nіРЭА не асоційовані тільки з будь-яким одним типом пухлин і тому їх визначення nважливо головним чином заради контролю ефективності лікування.

Імунотерапія

Нині значення nімунотерапії не велике.

Імунотерапія має nдовгу історію, однак лише в окремих випадках його застосуємо як nосновний.Иммунолечение то, можливо активним чи пасивним, специфічним чи nнеспецифічний і навіть комбінованим.

Активна nімунотерапія поки що залишається здебільшого на стадії експериментальної nрозробки.

Специфічна nактивна імунізація У експериментах на тварин виявився до певної міри успішним nпідхід, заснований на застосуванніинактивированних пухлинних клітин для nімунізації до щеплення пухлини. Набагато менш вдалими виявилися спроби nвикликати регресію розвинених пухлин. Великі зусилля спрямовані те що, щоб nзнайти метод підвищення імуногенності пухлинних клітин, які поки що це дало nпрактичного виходу. Нові дані – презентаціюТ-клеточнихепитопов молекулами МНС і nзалежності імунної системи на стадії індукції відкостимулирующих чинників – nдозволили розпочати розробку більш раціональних підходів.

Так було в nдослідах на тварин встановлено, що трансфекція генівВ7 чи цитокінів, nнаприкладИЛ-2,ИЛ-4,ИФуилиГМ-КСФ, в пухлинні клітини істотно збільшує імуногенність nцих клітин. З іншого боку, шляхом імунізації певнимипептиднимиепитопами із nзастосуванням новихадъювантов вдалося індукувати освітуцитотоксических nТ-лімфоцитів, здатних викликати відторгнення експериментальних пухлин. Для nбезпосередньої імунізації тварин можуть бути і використані отримані методом nгенетичної інженерії фрагменти ДНК, які кодують пухлинні антигени nікостимуляторние молекули; це дозволяє усунути генетичні обмеження, заважають nпід час використання самих пухлинних клітин для імунізації. У тварин окреслені nметоди можуть забезпечувати захист при наступної пересадці пухлини, але значно nменш ефективні під час лікування які розвинулися пухлин. Отже, лише окремі дані nзазначають, що специфічна активна імунізація застосовна для протипухлинний nтерапії в людини.

>Неспецічна стимуляція nімунної системи

З цією метою nвикористовують різні агенти. Людина більшість спроб системної терапії це не дає nуспіху, проте локальне застосування протитуберкульозної вакцини – БЦЖ – може nбути ефективним: запровадження БЦЖ на осередок поразки може викликати регресію nмеланоми. І, ще,неспецифическая локальна імунізація БЦЖ ефективна при пухлинах nсечового міхура.

>Иммунизация nпротионкогенних вірусів Оскільки всі більше даних свідчить про роль вірусів у nрозвитку деяких онкологічних захворювань в людини, найперспективнішим напрямом nімунізації то, можливо запобігання інфекцій, що викликаються nпотенційноонкогенними збудниками. Масова імунізація проти гепатиту У nбезсумнівно зменшить частоту виникнення первинного раку печінки. Можлива вакцинація nлюдей певної групи ризику проти вірусів папіломи, вірусу Тклітинного лейкозу nчоловіки й вірусуЭп-штейна-Барр.

Пасивна nімунотерапіямоноклональними антитілами має й певні перспективи, але з nобмеженнями.

На етапі nдосліджень було зроблено ряд спроб застосувати пасивну nімунотерапіюполиклональнойантисивороткой, але де вони ніхто не звернув nпродовження через труднощі отримання специфічних антитіл у зависоких титрах. nМожливо, ці проблеми допоможе вирішитигибриломная технологія отримання nмоноклональних антитіл. Хоча специфічні пухлинні антигени доки виявлено, nвсе-таки виявлено підвищена експресія певних антигенів на клітинах деяких nпухлин, що відкриває дорогу для терапії з допомогоюмАт, оскільки ушкодження nнормальних клітин організму, несучих самі антигени, то, можливо у своїй nнезначним чи відсутні.Моноклональние антитіла можуть використовуватися як як nчистих препаратів, і уконъюгированной формі – з лікарськими nзасобами,пролекарствами, токсинами,цитокинами чи ізотопами. Проте є низку nобмежень до застосування антитіл з терапевтичною метою.

• Зазвичай, nантитіла слабко пробираються у масивні пухлини. Теоретично може бути подолати, nзастосовуючи молекули менших розмірів, але зберігають здатність специфічного nзв’язування антигену, наприкладFab’-фрагменти, або спеціально nсконструйованіоднодоменние антитіла. Інший підхід у тому, щоб спрямовувати nтерапевтичне вплив на ендотелій кровоносних судин, що постачають пухлина.

•Антитела nзв’язуються іншими клітинами, зокрема нормальними nклітинами,експрессирующимиантиген-мишень. Можливо, і неспецифічне зв’язування nантитіл клітинами, маютьFc-рецептори чи рецептори для вуглеводневих компонентів nімуноглобулінів. Частково ці проблеми можна вирішити шляхом хімічної nмодифікації антитіл чи його зміни методом генетичної інженерії. Запобігти nзв’язування антитіл нормальними клітинами можна було ще й шляхом nзастосуваннябиспецифичних антитіл, тобто. спрямованих відразу до двох різним nантигенів, одночасноекспрессируемим на пухлинних клітинах, притому, що лише з nних бере участь у нормальних клітинах.

•Антитела nмаютьиммуногенностью і може бути “атаковані” імунної системою. Тому nхимерні, чи гібридні, антитіла, тобто. містять ділянки імуноглобулінів людини, nздатні індукуватиантиидиотипический імунна відповідь. Ця проблема можливо nусунути шляхом проведення послідовних курсів лікування різнимимАт.

Попри перелічені nтруднощі, вже отримані деякі обнадійливі результати. У дослідженні, проведеному nметодом випадкової вибірки,мАт були використані лікування раку товстої кишки nпісля хірургічного видалення первинної пухлини. Мішенню терапії nбулимикрометастази, що виключало проблеми, пов’язані з слабким проникненняммАт nв масу пухлини. Таке лікування істотно продовжувало життя хворих. Певні nперспективи виявляє й застосування їх радіоактивно мічених антитіл доВ-клеткам nу разілимфом, стійких до традиційних методам лікування.

>Антитела nможуть бути і використані in vitro – або очищення кісткового мозку від nпухлинних клітин із його наступноїаутотрансплантацией, або видаленняТ-клеток nдля запобігання реакції “трансплантат проти хазяїна” nприаллотрансплантации.

Останніми роками nсконструйовані бібліотеки геніввариабельной областіIg людини, вмонтованих nурекомбинантние бактеріофагинитевидной форми, які експонуютьIg у своїй nповерхні. Завдяки цьому можна відбиративисокоаффинние антитіла до будь-якого nданомуантигену вже отримані антитіла до багатьох антигенів клітинної поверхні, nотже описана технологія, цілком можливо, забезпечить отримання терапевтично nефективних антитіл другого покоління, спрямованих доопухолеассоциированним молекулам.

Результати nпасивної імунотерапії з допомогою лімфоцитів неоднозначні

>Культивируемие nin vitroмононуклеарние клітини периферичної крові людини у присутностіИЛ-2 nнабувають високуцитотоксическую активність до широкої спектру пухлинних nмішеней, більшість яких стійка досвежевиделеннимНК-клеткам. Початкові nексперименти на тварин і звинувачують людині, у яких nтакілимфокинактивированниекиллерние клітиниреинфузировали хворим, дало добрі nрезультати, особливо в одночасному запровадженніИЛ-2. Однак у клінічні випробування nрезультати менш обнадійливі, причому використання у високих дозахИЛ-2 викликає nсуттєвий токсичний ефект. Очевидно, лише незначну кількістьЛАК локалізується в nпухлинах, і це може бути одній з причин слабкого ефекту подібного лікування. На nпідвищення його ефективності застосовуютьбиспецифичние моноклональні антитіла. nОдинантигенсвязивающий ділянку таких антитіл специфічний до пухлинної молекулі, nа інший – до поверховиммаркерамеффекторних клітин, наприкладCD3 наТц-клетках nчиCD16 наНК-клетках. Теоретично дані антитіла сприятимуть локалізаціїЛАК лежить nна поверхні пухлини. Описані підходи дають ефект in vitro, проте invivo їх nефективність менш очевидна.

Дляреинфузии nвикористовують також культуриТ-клеток,екстрагированних із дільниць пухлин і nвирощуваних у присутностіИЛ-2. У окремих випадках такі культивовані Т-клітини nвиявляють відносну специфічність до пухлини, з якому вони виділили. У nекспериментах на тварин чітко встановлено, щоопухолеспецифичниецйтотоксические nТ-клітини можуть викликати швидку регресію пухлини. Токсичність інфільтруючих nпухлина лімфоцитів може бути підвищено шляхом трансфекції у яких генів, які nкодують той чи іншийцитокин. Проте реальну ефективність подібних стратегій nстосовно людині ще буде з’ясовувати. У той самий період із терапевтичною метою nвже застосовуютьВЭБ-специфичниеТц-клетки, культивовані у присутностіИЛ-2; вони nвводяться хворим, які мають утворилися лімфоми після трансплантації кісткового nмозку. У результаті терапії відбувається ремісія пухлин. Мішенями у своїй nслужать сильні антигени ЗЕБ. Передбачається досліджувати ефективність такий nпідхід щодо поширених епітеліальних злоякісних новоутворень.

>Регрессию nпухлин може викликати пасивна імунотерапія із застосуванням цитокінів.

Для терапії nпухлин використовуються багатоцитокини, препарати котрих отримано з урахуванням nклонованих генів. Успіхи у цій галузі поки обмежені, тим щонайменше nвстановлено, щоЙєЦг здатний забезпечувати тривалу ремісіюволосатоклеточного nлейкозу, аИЛ-2 ефективний при деякі типи меланом і раку нирки. Є також nперспективні результати терапії перитонеальних пухлин яєчників з допомогоюЗЦг nіФНОос. Можливо, проте, щоцитокини поки використовуються невідповідним чином. nЗазвичай їх застосовують за аналогією зпитотоксическими препаратами, тобто. в nгранично допустимих дозах. Разом про те останні дані про лікуванню злоякісних nпухлин голови і шиї дозволяють припустити, що ні менш, а то й ефективнішими nможе бути менші дози, у якихцитокини даватимуть значно менше побічні ефекти.

Деякіцитокини nвиявляють корисні ефекти для підтримуючій терапії. nНаприклад,колониестимулирующие чинники здатні зменшувати період аплазії після nтрансплантації кісткового мозку чицитотоксической терапії, а еритропоетин nпослаблює анемію.

 

 

3. Основні напрямки розвитку сучасної онкології, сучасні nпогляди на онтогенез.

 

Наука про пухлини в рамках прийнятого офіційною медициною nпідходу одержала помітний розвиток в останні десятиліття. Значно розширилися nможливості клінічної онкології у зв’язку з появою нових методів діагностики й nлікування злоякісних новоутворень, особливо з розвитком сучасних методів nпроменевої терапії, а також із розробкою різних варіантів медикаментозного nлікування – хіміотерапії й гормонотерапії. Певні успіхи, досягнуті в області nекспериментальної, теоретичної онкології, що розробляють такі складні питання, nяк причини пухлинного росту, механізм розвитку пухлин, роль вірусів в nонкології, обмін пухлинної клітини, протипухлинний імунітет організму й ін.

Але цікаві спостереження, які стосуються природи й nзакономірностей пухлинного росту, що дозволяють по новому глянути на проблеми nонкології, можливі не тільки у великих наукових центрах розвинутих країн, але nнавіть у ветеринарній лікарні російської глибинки. Такі спостереження, nвідкривають нові підходи і нові можливості в діагностиці й лікуванні. Але в nрамках офіційної медицини вони приречені на тривалий і болісний шлях до nвизнання, що може тривати десятиліттями.

Молекулярні технології в діагностиці злоякісних nновоутворень

Досягнення nмолекулярної онкології дозволяють розглядати онкологічне захворювання як nхворобу, що характеризується клональною еволюцією трансформованих клітин у тім nчи іншому органі чи тканині. Відомо, що ракові клітини виникають унаслідок nнакопичення мутацій у критичних протоонкогенах і асоційованих з пухлинами генах-супресорах. nНа підставі цього логічно припустити, що раннє виявлення пухлинного зачатка nможливо, хоча і складно методично. Знайти пухлину на ранніх стадіях її розвитку nможна при дослідженні крові, сечі, ряду біологічних рідин, у яких можуть бути nвиявлені ті чи інші біомолекули, які є продуктами життєдіяльності пухлини, що nрозвивається, або результатом реакції різних систем організму на пухлинні nклітини.

 

Є й інший аспект проблеми, що пов’язаний nз раннім розпізнаванням метастазів. Наявність мінімальної залишкової пухлини і nмікрометастазів істотно обмежує перспективу подальшого збільшення показників nвиживаності. До останнього часу пошук мікрометастазів здійснювали тільки nтрадиційними методами світлової мікроскопії, що у більшості випадків nвиявляється неефективним. Розвиток імуноцитохімічних і молекулярно-біологічних nтехнологій уможливив ідентифікацію одиничних ізольованих пухлинних клітин у nлімфатичних вузлах, серозних рідинах організму, периферичній крові і кістковому nмозку. Зокрема, удається виявити одну пухлинну клітку серед 1000000 nрізноманітних по своїй природі кровотворних клітин кісткового мозку. Сучасна nдіагностика пухлин передбачає обов’язкове застосування поряд із класичними nморфологічними методами імуноцитохімічних і молекулярно-генетичних методів.

 

Маркери nпухлинного росту і їхнє виявлення.

 

Існує три групи маркерів пухлинного росту, що асоційовані nз білками, РНК і ДНК. Білок-асоційовані маркери можуть визначатися в звичайних nпробах крові рутинними біохімічними і імунохімічними методами. Серед таких nмаркерів варто згадати простатоспецифічний антиген (ПСА) при раку nпередміхурової залози, СА 125 при раку яєчника, раково-ембріональний антиген n(РЭА) при карциномах органів травного тракту, людський хоріонічний гонадотропін nпри трофобластичних пухлинах, альфа-фетопротеін при гепатоцеллюлярному раці й nембріональних карциномах. Виявлення цих білків важливо для визначення прогнозу nі моніторингу захворювання, раннього виявлення метастазів і рецидивів пухлини. nОднак їхнє застосування обмежене, тому що вони недостатньо специфічні для nбудь-якої однієї пухлини чи типу пухлин, а їхня присутність у крові часто nвказує на вже розповсюджений процес.

 

Використання маркерів, асоційованих із nРНК, засновано на наявності мутацій у протоонкогенах і генах-супресорах пухлин, nщо можуть визначатися й у транскриптах. РНК – менш придатний субстрат для nклінічної діагностики пухлин, ніж ДНК, тому що вона легко деградує, але оцінка nекспресії на рівні РНК усе-таки здійсненна. Сучасні методи дозволяють визначати nекспресію тих чи інших мутантних генів, зокрема шляхом виділення їхніх nРНК-продуктів із клінічного матеріалу з наступною зворотною транскрипцією (ЗТ) nі полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) для ампліфікації ДНК (ЗТ-ПЛР). Цей nметод дає можливість визначати експресію генів у клітинах крові, лімфатичних nвузлів і кісткового мозку. Аналіз цільної крові і кісткового мозку на наявність nанормальних транскриптів, отриманих із трансформованих клітин, застосовують для nмоніторингу хворих із хронічним миєлолейкозом, мінімальною резидуальною nхворобою. Найбільш перспективне використання цього методу для виявлення nмікрометастазів – одиничних пухлинних клітин у тканинах.

 

ДНК – ідеальний субстрат для молекулярної діагностики, nтому що вона дуже стабільна і може бути швидко ампліфікована за допомогою nтехніки ПЛР, що дає можливість обійтися мінімальною кількістю клітинного nматеріалу. Вдалося знайти мутації гена р53 у ДНК, що виявляється в сечі хворих nраком сечового міхура, а також мутації онкогена Ras у ДНК, виявленій у nвиділеннях при колоректальному раці. Мутації обох генів виявлені в ДНК, що nміститься в харкотинні хворих раком легені.

 

Важливе місце у виявленні пухлинних клітин займає аналіз nпослідовностей нуклеотидів мікросателітних повторів ДНК, що дозволяє встановити nяк наявність нової аллелі гена (що свідчить про нестабільність мікросателітної nДНК), так і втрату однієї з його аллелей (утрату гетерозіготності). Такі nзнахідки вказують на присутність клітинних клонів, що містять змінену генетичну nінформацію, що характерно для пухлинних клітин. “Мікросателітний nаналіз” застосовували при дослідженні сечі в хворих раком сечового міхура nі гіпернефромой, слини при пухлинах голови і шиї, панкреатичного соку при раку nпідшлункової залози, вивченні пункціонних аспіратів при раку молочної залози, nхаркотинні при раку легені.

 

Незважаючи на можливості, прв’язані з nвикористанням перерахованих маркерів пухлинного росту, поки ще не існує nабсолютно надійних методів ранньої (досимптомной) діагностики пухлин. У nпереважній більшості випадків лікарям-онкологам доводиться мати справу з уже nрозвиненими пухлинами. І основними задачами є морфологічне підтвердження nдіагнозу, встановлення гістоструктури і гістогенеза пухлини, визначення ступеню nїї злоякісності, виявлення метастатичного ураження регіонарних і віддалених nлімфатичних вузлів, інших органів, диференціальна діагностика з іншими nпатологічними процесами. Вирішуючи ці питання, використовують матеріал, nотриманий при біопсії пухлин і лімфатичних вузлів, клітини крові, пунктати nкісткового мозку, ексудати із серозних порожнин, а також змиви і зіскрібки, nзроблені під час оперативного втручання.

 

Основи nранньої молекулярної діагностики злоякісних nпухлин.

 

Основою діагностики злоякісних пухлин за матеріалами nбіопсій є вивчення пофарбованих звичайними методами гістологічних і nцитологічних препаратів. У той же час застосування протокольної терапії диктує nнеобхідність уточнювати гістогенез пухлин, особливо низькодиференційованих, nякомога раніше виявляти регіонарні і віддалені метастази. Однак на основі nдослідження з використанням рутинних гістологічних методів не завжди вдається nвстановити природу новотворення, рівень диференційування складових його клітин; nбуває дуже важко знайти ракові клітини в лімфатичних вузлах і кістковому мозку, nексудатах із серозних порожнин на ранніх етапах метастазувания. Ці складності nвдається перебороти за допомогою методів молекулярної біології, імуногісто- і nімуноцитохімії, що базуються на досягненнях біотехнології і даних про nмолекулярні особливості пухлинних клітин.

 

З цією метою стали застосовувати nімуногістохімічні методи з використанням моноклональниих антитіл (МКАТ) до так nназиваних пухлиноасоційованих антигенів. До останніх умовно можна віднести nонкофетальні, тканиноспецифічні, органоспецифччні антигени, білки проміжних nфіламентів, ряд антигенів груп крові і гістосумісності, ферменти, гормони, nбілки, які кодуються онкогенами. Для їхнього виявлення на поверхневих мембранах nі в цитоплазмі клітин розроблені високоспецифічні і чутливі методи nімуноферментного гістохімічного аналізу (РАР, АРААР, ABC, EnVision, LSAB і nін.), що можуть застосовуватися при вивченні кріостатних і парафінових зрізів, nвідбитків, отриманих при ексцизійній біопсії пухлин, мазків з тонкоголкових nпунктатів лімфатичних вузлів і кісткового мозку, клітинних елементів nспинномозкової рідини і екссудатів із серозних порожнин.

 

Поки ще немає точних тестів для визначення стадії nзахворювання до операції. Відсутні також достовірні і доступні критерії для nвиявлення хворих з високим ризиком розвитку метастазів після видалення nпервинної пухлини. У той же час встановлення поширеності пухлинного процесу до nпояви його клінічних ознак має дуже велике значення для правильного вибору nтактики лікування. Найбільше часто використовуваний метод визначення в nсироватці крові хворих таких білків, як СА 19-9, СА 242, СА 125, СА 50, ПСА, nРЭА, альфа-фетопротеін, хорионічний гонадотропін і ряд інших, не задовольняє nонкологів, тому що зміст цих білків може бути підвищено і при захворюваннях nнепухлинної природи чи при порушенні функції печінки. Варто також пам’ятати, що nці маркерні білки в основному виявляються при вже розвитому пухлинному процесі nі не можуть бути корисними для виявлення раннього метастазування чи оцінки його nризику.

 

Завдяки досягненням імуноцито- і імуногістохімічної, а nтакож молекулярно-біологічної технік сьогодні можна виявляти так звані nмікрометастази (чи окультні метастази) у лімфатичних вузлах, змивах із nплевральної і черевної порожнин, у крові і кістковому мозку. Дані, що nз’являються в літературі, вказують на те, що застосування МКАТ до білків nцитокістяка, ряду тканино- і органоспецифічних і пухлиноасоційованих антигенів nдозволяє знаходити пухлинні клітини в лімфовузлах і інших біологічних об’єктах nз високим ступенем точності. Особливий інтерес представляють цитокератини – nбілки, які є невід’ємними складовими частинами цитокістяка нормальних і nзлоякісно трансформованих епітеліальних клітин. Застосування МКАТ до nцитокератинів, які експресуются винятково пухлинами епітеліального походження, nдає можливість ідентифікувати поодинокі ракові клітини серед навколишніх n100000-1000000 непухлинних клітин лімфатичного вузла чи кісткового мозку. І nтому цитокератини можна розглядати як надійні маркери клітин епітеліальної nприроди.

 

Не менш серйозною проблемою, від рішення nякої багато в чому залежать вибір правильного лікування хворого зі злоякісною nпухлиною й успішний результат захворювання, є виявлення метастазів до їхніх nклінічних проявів. Сучасні діагностичні методи, навіть з урахуванням новітніх nтехнологій, не дозволяють виявляти одиночні, дисеміновані пухлинні клітини. Для nпозначення клітин, які не можна знайти за допомогою звичайних світлооптичних nметодів, у даний час досить широко застосовують термін n”мікрометастази”. Разом з тим висловлюються думки про недоцільність nвикористання цього терміна чи необхідність його корекції. Варто звернути увагу nна рекомендації відрізняти поодинокі ракові клітини від мікрометастазів. Автори nвважають, що мікрометастази – це утворення з пухлинних клітин, найбільший nрозмір яких не перевищує 0,2 см. Циркулюючі (дисеміновані) пухлинні клітини, що nне формують таких утворень, запропоновано називати одиночними пухлинними nклітинами, а їхні скупчення – малими кластерами. Одиночні пухлинні клітини не nконтактують зі стінками чи судин лімфатичних синусів і не пенетрують їх. При nнаявності таких клітин відсутня позасудинна (позасинусна) реакція елементів nстроми. Мікрометастази ж утворяться тоді, коли відбуваються імплантація nпухлинних клітин у тому чи іншому органі або тканині і їхня проліферація, що nчасто супроводжується відповідною реакцією стромальних елементів.

 

Виявлення пухлинних клітин у nкістковому мозку.

 

Відомо, що пухлини епітеліальної природи nчасто метастазують у кістки кістяка. У зв’язку з цим не можна вважати nнесподіваним виявлення пухлинних клітин у деяких хворих зі злоякісними nпухлинами в аспіратах кісткового мозку, отриманого, зокрема, при пункції nгрудини чи гребінця підвздошної кістки. Примітно, що сховані (в англомовній nлітературі – окультні) пухлинні клітини нерідко виявляються у кістковому мозку nй у пацієнтів, у яких пухлини практично не дають метастазів у кістки кістяка, nнаприклад при колоректальному раці. Ці знахідки свідчать про те, що в nкістковому мозку швидше всього можна знайти приховані пухлинні клітини. Гарне nкровопостачання кісткового мозку, розвита мережа синусів і дрібних капілярів, nнасиченість різноманітними клітинними елементами, своєрідність мікрооточення – nоптимальні умови для метастазування. Примітно, що мікрометастази в кістковому nмозку частіше виявляють при раку молочної залози, ніж, наприклад, при nколоректальному раці. Це можна пояснити біологічними особливостями росту nпервинних пухлин і/або властивостями їхніх клітин, що сприяють виживанню цих nклітин у кістковому мозку, що погоджується з відомою теорією Педжета про “насіння nі ґрунт”. Варто також враховувати значення факторів мікрооточення, що nпідтримує ріст клітин рака молочної залози, але не клітин колоректального рака. nЦя гіпотеза може пояснити, чому клінічні ознаки метастатичної ураження кісток nкістяка в хворих колоректальним раком спостерігаються вкрай рідко, незважаючи nна присутність у кістковому мозку дисемнованих клітин.

 

Потрібно відзначити також помилковість думки про те, що, nклітини первинних пухлин які знаходяться в кістковому мозку утворюють метастази nлише в кістках кістяка. Наявність мікрометастазів у кістковому мозку хворих nраком молочної залози часто сполучається з виявленням метастазів як у кістках nкістяка, так і в інших тканинах, а також з розвитком місцевих рецидивів. nВисловлюється думка, що пухлинні клітини, виявлені в кістковому мозку, свідчать nпро метастатичний потенціал первинної пухлини.

 

Метастази можуть бути виявлені в nкістковому мозку хворих, у яких не вдалося одержати доказів метастазування за допомогою nтрадиційних клініко-діагностичних методів. Для діагностики метастазів кістковий nмозок як об’єкт аналізу має дуже важливу властивість: серед його клітинних nелементів немає епітеліальних клітин. Тому виявлення в кістковому мозку nцитокератинпозитивних клітин вірогідно вказує на те, що ці клітини є пухлинними nі, природно, метастатичними. Найбільше часто метастази в кістковий мозок nспостерігаються при раку молочної залози, передміхурової залози і легень. У той nже час пухлинні клітини за допомогою імуноцитохімічних методів із застосуванням nМКАТ і ПЛР-аналіза були виявлені також у кістковому мозку в пацієнтів з раком nшлунка, підшлункової залози, колоректальним раком, раком стравоходу, злоякісною nмеланомою, раком шейки матки, нирки, недрібноклітинним раком легені, раком nяєчника, щитовидної залози, нейробластомою, гипернефромою, з пухлинами голови і nшиї, і навіть з пухлинами головного мозку.

  

 

Виявлення пухлинних клітин у nпериферичній крові.

 

Незважаючи на певні успіхи хірургічної nтехніки й ад’ювантної системної терапії, показники виживаності хворих із nбагатьох форм злоякісних пухлин істотно не збільшуються. Це пов’язують з раннім nрозвитком метастазів, що часто не виявляються при встановленні первинного nдіагнозу. Причиною незадовільних результатів лікування, незважаючи на nрадикально вилучену пухлину, частково виступає раннє поширення пухлинних клітин nу периферичній крові.

 

За допомогою імуноцитохімічних методів і ПЛР-анализа nпухлинні клітини були виявлені в периферичній крові хворих раком молочної nзалози (35 %), шлунка (17-67 %), шийки матки (25 %), стравоходу (41-79%), nпідшлункової залози (26-78%), передміхурової залози (15%), легені (27-50 %), nколоректальним раком (14-67 %), гепатоцелюлярною карциномою (33-95 %), nназофарингеальним раком (33 %). У переважній більшості випадків пошук пухлинних nклітин базувався на виявленні цитокератинів, хоча в багатьох дослідженнях були nвикористані й інші специфічні для тієї чи іншої пухлини маркерні білки чи mRNA. nПорівняно недавно ідентифікований цитокератин 20-го типу (ЦК-20), експресія nякого була продемонстрована як у нормальних епітеліальних клітинах слизуватої nоболонки прямої кишки, так і в клітинах пухлин прямої кишки, підшлункової nзалози і шлунка. У незначного числа хворих раком легені спостерігалася слабка nекспресія ЦК-20 у пухлинних клітинах, тоді як у нормальних клітинах легені вона nвиявлена не була. У формених елементах крові (еритроцитах, лейкоцитах, nтромбоцитах) ЦК-20 не виявляється, тому його експресія в крові використовується nдля визначення метастазування в хворих раком прямої кишки, шлунка, підшлункової nзалози. Встановлено, що ЦК-20 визначається в периферичній крові пацієнтів як із nклінічно виявленими метастазами, так і без них.

 

Виявлення пухлинних клітин у nлімфатичних вузлах.

 

При злоякісних пухлинах багатьох nлокалізацій, зокрема таких як рак молочної залози, прямої кишки, шлунка, nпідшлункової залози, стравоходу, залучення в пухлинний процес регіональних nлімфатичних вузлів негативно впливає на показники 5-літньої виживаності. Відомо nтакож, що в значного числа хворих, яким були виконані так називані радикальні nоперації, через визначений проміжок часу діагностуються метастази. Основою nїхнього розвитку стають невиявлені пухлинні клітини, що були присутні у nлімфатичних вузлах.

 

Справа в тім, що при рутинному гістологічному дослідженні nвилучених під час операції лімфатичних вузлів пухлинні клітини чи їхні малі nагрегати ідентифікувати важко (до того ж іноді не всі лімфатичні вузли nвидаляються під час оперативного втручання і піддаються гістологічному nдослідженню). І тому в даний час гостро стоїть питання про необхідність nвикористовувати для дослідження лімфатичних вузлів імуногістохімічні і nмолекулярні методи. За допомогою цих методів у лімфатичних вузлах хворих, у nяких встановлена стадія пухлинного процесу T1-2NO, мікрометастази виявляються: nпри раку молочної залози в 36 % випадків, раці стравоходу – 17-71 %, шлунка – n22-36%, підшлункової залози – 72 %, колоректальному раку – 58 %, nнедрібноклітинному раку легені – у 15 % випадків.

 

Сучасні методи лікування онкологічних хворих

ХІРУРГІЧНИЙ МЕТОД

 

В основі хірургії рака лежить принцип nабластики. Під абластикою у хірургії злоякісних пухлин мають на увазі такий nспосіб оперування, при якому видаляють всі пухлинні елементи в межах здорової nтканини. Відомий онколог М. М. Петров писав: “Рак цілком полягає в ракових nклітинах; видалити чи спалити їх без залишку – значить вилікувати хворого; nзалишити на місці і розсіяти по рані хоча б мінімальну кількість живих ракових nклітин – значить зробити погану роботу і найчастіше принести хворому шкоду nзамість користі”. Тому хірургічне лікування при пухлинних захворюваннях nполягає у висіченні пухлини в межах здорової тканини з одночасним видаленням nлімфатичних шляхів і регіонарних лімфовузлів. Так, видалення молочної залози nробиться разом із клітковиною і лімфатичними вузлами пахвової й підключичної nділянок; резекція шлунка з видаленням обох чепців.

 

Як самостійне лікування хірургічний метод застосовується nпри лікуванні хворих на рак шлунка, печінки, жовчного міхура, кишечника. При nраку молочної залози, легень, сечового міхура, стравоходу хірургічний метод як nсамостійний може застосовуватися тільки в ранніх стадіях захворювання. У більш nпізніх стадіях операція сполучається з передопераційним чи післяопераційним nпроменевим лікуванням.

 

При багатьох локалізаціях рака хірургічне лікування nсполучається як із променевим методом, так і з хіміотерапією. Така тактика nпояснюється неоднаковою чутливістю до променевого впливу злоякісних пухлин nрізних локалізацій.

 

ПРОМЕНЕВИЙ МЕТОД

 

Як самостійний метод може nзастосовуватися при лікуванні рака шкіри, нижньої губи, слизових оболонок nпорожнини рота, гортані, рака шийки матки, лімфосарком, злоякісних пухлин nносоглотки, мигдалин, лімфогранулематозу. Однак при цих локалізаціях можливі nрізні поєднання й застосування інших методів у залежності від поширення nпроцесу. При інших локалізаціях і гістологічних формах злоякісних пухлин nпроменеве лікування поєднується з хірургічними й хіміотерапевтичним методами.

 

Променеве лікування здійснюється рентгенівськими nпроменями й гамма-променями радіоактивних елементів. Досягнення сучасної фізики nдозволили значно удосконалити метод променевого лікування, оснастивши nлікувальні заклади апаратами надвисокої напруги, що дають жорсткі промені nвисокої проникаючої активності (бетатрон, лінійні прискорювачі). Штучні nрадіоактивні елементи, замінивши дорогий радій, дозволили широко впровадити цей nнайбільш ефективний вид променевого лікування. Такі апарати мають могутній nзаряд радіоактивного ізотопу кобальту. Радіоактивним цезієм заряджені nкороткофокусні гамма-установки. Лікування радіоактивними ізотопами здійснюється nне тільки впливом заряду на відстані (дистанційного), але і шляхом nбезпосереднього введення радіоактивного елемента в тканину пухлини або біля неї nу вигляді радіоактивних голок, чи зерен рідкісних ізотопів. В даний час nрозроблені шлангові апарати, що дозволяють робити внутрипорожнинне опромінення. nНаприклад, опромінення шийки, цервікального каналу матки при їхнім ураженні nраковим процесом.

 

Широко впроваджене лікування рідкісними ізотопами: nрадіоактивним йодом при раку щитовидної залози, радіоактивним фосфором при nлікуванні кісткової системи і при захворюванні кровотворної системи.

 

Поєднання зовнішнього опромінення з внутритканинним чи nвнутипорожнинним, рентгенотерапії з телегамматерапією часто підвищує nефективність лікування. Такий метод променевого лікування називається nсполучено-променевою терапією. Методика променевого лікування, а також величини nразових і сумарних вогнищевих доз визначаються завданнями лікування, nлокалізацією, поширенням пухлин і їх гістологічною структурою.