ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ПЕЧІНКИ

Печінка nвідзначається надзвичайною різноманітністю nфункцій. Нема іншого органа, якому був би властивий такий широкий діа­пазон nвпливу на гомеостаз організму. До головних функцій печінки належать метаболічна, дезінтоксикаційна, nжовчоутворююча і жовчовидільна. nКрім того, вона бере участь у травленні, згортанні крові, тепло­регуляції, гемодинаміці, фагоцитозі та інших процесах. Патологія nпечінки у переважній більшості випадків представ­лена двома процесами: гепатит (запалення печінки) і цироз (посилене дифузне розростання nнової сполучної тканини nпечінки (строми) на фоні дистрофічного і некротичного пошкодження гепатоцитів n(паренхіми)). Захворювання печінки викликаються величезною кількістю при­чинних факторів, які можна згрупувати: n

1.   інфекційні агенти (вірус гепатиту, nтуберкульозна паличка, бліда nспірохета, лямблії, актиноміцети, ехінококи, аскариди);

2.   гепатотропні отрути, в тому числі медикаменти (тетрациклін, ПАСК, сульфаніламіди); промислові nотрути (чотирихлористий вуглець, миш’як, хлороформ); рослинні отрути n(афлатоксин, мускарин);

3.   фізичні впливи (травма, іонізуюча радіація);

4.   біологічні препарати ( вакцини, сиворотки);

5.   порушення кровообігу (тромбоз, емболія, nвенозна гіперемія);

6.   ендокринна патологія (цукровий діабет, nгіпертиреоз);

7.   пухлини;

8.   спадкові ферментопатії.

Патогенез nзахворювань печінки зводиться до двох механізмів:

1.   Пряме nураження гепатоцитів в результаті дистрофії чи nнекрозу.

2.   Автоімунне ураження гепатоцитів nавтоантитілами, що утворилися у відповідь на їхнє nпошкодження.

Пошкодження печінки будь-яким із перерахованих вище етіологічних nфакторів може привести до такого стану, коли печінка виявиться не здатною здійснювати nвластиві їй функції і забезпечува­ти гомеостаз. Цей стан називають печінковою недостатністю. nВона може бути тотальною, коли пригнічені усі функції, або парціальною, коли страждають nокремі функції, наприклад, жовчоутворююча.

 

І. Порушення метаболічної функції

Печінка – центральний.орган хімічного гомеостазу. Вона роз­ташована nміж ворітною веною, з одного боку, і великим колом кро­вообігу – з другого боку. Її розташування nслід визнати оптималь­ним для здійснення метаболічної функції. Всі речовини, nякі над­ходять з їжею, nза винятком хіба що тих, які транспортуються че­рез брижеєчні nлімфатичні судини в грудну протоку, проходять через печінку. Лише таким шляхом, nз участю печінки, вирішується їхня nдоля – чи вони будуть розщеплені, чи виведені, чи депоновані.

Під nметаболічною функцією печінки розуміють участь її в обмі­ні практично усіх nкласів сполук – вуглеводів, жирів, білків, ферментів, вітамінів. Ураження гепатоцитів негативно позначається на кожному із цих обмінів.

 

 

 

І.І. Порушення вуглеводного обміну

Головними nрегуляторними процесами, з допомогою яких печінка підтримує гомеостаз глюкози, nзокрема рівень її у крові, є синтез і розщеплення глікогену. Сповільнення синтезу глікогену може виникати nпри будь-якому ураженні гепатоцитів. При цьому nодночас­но обмежується nутворення глюкууронової кислоти, яка необхідна для дезінтоксикації багатьох екзогенних отрут nі кінцевих метаболітів, наприклад, nкишкових токсинів (кадаверину, путресцину), nнекон’югованого білірубіну.

Сповільнення розщеплення глікогену в печінці зумовлене дефек­том або повною nвідсутністю відповідних ферментів. Хвороби, що на­лежать до цієї групи, називаються глікогенозами. Усі вони спадкового походження. Вони проявляються nнагромадженням глікогену в печінці, гепатомегалією і гіпоглікемією. Серед них виділяють кілька форм, залежно від того, який фермент nне синтезується.

Глікогеноз І типу зумовлений спадковим дефектом nглюкозо-6-фосфатази (викликає розвиток хвороби Гірке). Цей фермент забезпечує nутворення 90 % глюкози, nяка звіль­няється в печінці з глікогену, тобто йому належить центральна роль у гомеостазі глюкози. Глюкоза, що nутворюється при гліко­лізі або глюконеогенезі, піддається фосфорилюванню nдо глюкозо-6-фосфату (Г-6-Ф). Перш, ніж потрапити в кровоток, nвона повинна позбутися фосфатної групи. Якщо цього не стається (при дефіциті nактивності Г-6-Фази), глюкоза в кров не потрапляє і виникає гіпоглікемія. nТоді більшість Г-6-Ф йде на гліколіз з утворенням лактату та розвитком гіперлактатемії (метаболічного ацидозу). Частина Г-6-Ф nвключа­ється в пентозофосфатний цикл і перетворюється на n5-рибозил-пірофосфат, що є попередником сечової кислоти. За даних умов nзбільшується продукція уратів, які в умовах гіперлактатемії nпогано виводяться через нирки. Даний стан ускладнюється комбінованою гіперурикемією (продукційна і ретенційна).

Глікогеноз ІІІ типу (хвороба Корі, хвороба Форбса) – це nнедос­татність nаміло-І,6-глюкозидази, фермента, який розриває nзв’язки в місцях nрозгалуження молекули глікогену. Тому розгалужена моле­кула не перетворюється в nпрямий ланцюжок мономерів глюкози. Глі­коген у відповідь на зниження вмісту nглюкози в крові деградує тільки до місць розгалуження. В результаті цього в гепатоцитах залишається бага­то недорозщепленого nглікогену. Це ускладнюється розвитком гепатомегалії, гіпогліке­мії і корчів. Лише незначна частина глюкози все nтаки виходить у кров.

Глікогеноз VІ nтипу (хвороба Герса) зумовлений недостатністю печінкового фосфорилазного nкомплексу, який складається з протеїнкінази, кінази фосфорилази nі самої фосфорилази. Мобілізація глікогену на дію глю­кагону стає неможливою. За даних умов печінка nзбільшується, але гіпоглікемія при цьому не характерна.

1.2. Порушення жирового обміну. Жирова інфільтрація печінки

Одна nз найбільш дивовижних функцій печінки – контроль за співвідношенням між харчовими nречовинами, які надходять у неї nз кишечника через ворітну вену. Якщо між складниками nїжі не­має балансу, то печінка реагує дуже своєрідно – вона бере на тим­часове nдепонування надлишкові речовини і зберігає їх до того ча­су, коли не з’явиться необхідний матеріал nдля побудови макромо­лекул і nвиведення їх у кров.

В nпатологічних умовах в печінці найчастіше відкладаються жи­ри. Це явище nназивають жировою інфільтрацією печінки.

Екзогенні nтригліцериди гідролізуються в кишечнику, а в ентероцитах вони ресинтезуються і nв складі хіломікронів потрапляють у печінку. nПечінкова ліпопротеїдліпаза, що локалізована на ендо­телії nкапілярів, вивільнює тригліцериди з хіломікронів. Вони по­трапляють у гепатоцити nі розпадаються до жирних кислот і гліцери­ну. Жирні кислоти частково окислюються, а nчастково йдуть на ут­ворення тригліцеридів, фрсфоліпідів і ефірів холестерину. Утво­рені тригліцериди печінка викидає у кров у вигляді ліпопротеїдів nдуже низької і низької густини.  

Продукція nліпопротеїдів печінкою вимагає тісного поєднання процесів ліпідного і білкового nсинтезу. Обов’язковим є також наяв­ність nвихідних субстратів, але в збалансованій кількості. Причи­ною жирової nінфільтрації може бути будь-який агент, який порушує цей баланс таким чином, що кількість ліпідів nстає більшою відносно кількості nбілків, в результаті чого стає неможливим повні­стю задіяти ліпіди печінки в nсинтезі ліпопротеїдів і виділити їх у кров. Частина ліпідів накопичується в nпечінці.

Жирова nінфільтрація печінки виникає у таких випадках:

а) Підвищення ліполізу в жировій тканині – найчастіше при декомпенсованому цукровому діабеті. Ліпідних попередників nліпо­протеїдів (жирних кислот) у хворих на цукровий діабет настільки багато, що nвони не встигають включитися в синтез тригліцеридів, а останні – в синтез ліпопротеїдів. Печінка переповнюється триглідеридами і вони накопичуються в гепатоцитах.

б)   До nжирової інфільтрації печінки приводить гіпоглікемія n(при голодуванні або глікогенозах). В умовах дефіциту глюкози вторинно знижується продукція інсуліну і активується ліполіз. Надлишок nвільних жирних кислот, які надходять у печінку, може перевищити можливості nвключення тригліцеридів у ліпопротеїди. nНевідповідність між процесами доставки і синтезу спричинює жирову інфільтрацію печінки.

в)   Продукція nліпопротеїдів і виведення жирів із печінки знижується в умовах, коли обмежені джерела амінокислот (наприклад, при nбілковому голодуванні), а значить знижений синтез апопротеїдів. Ліпіди як сировинний матеріал для синтезу ліпопротеїдів залишаються не використаними через дефіцит білкового nкомпонента і переповнюють печінку.

г)    Жировій nінфільтрації сприяє недостатність у їжі ліпотропних амінокислот – холіну і метіоніну.

д)   Таку ж nкартину дає В₁₂-гіповітаміноз і дефіцит фолієвої nкислоти. При цьому виникає дефіцит nендогенного холіну.

є) nДо жирової інфільтрації приводять токсичні впливи, які перешкоджають β-окисленню жирних кислот nу мітохондріях, наприк­лад аманітотоксин.

є) nВважають, що важливою патогенетичною ланкою жирової інфіль­трації є гіпоксія. Всі фактори, які nвикликають тривалу гіпоксію або пригнічують мітохондріальні nпроцеси, іншими словами – обмежують енергетичні процеси в гепатоцитах, ведуть до жирового переродження печінки.

1.3. Порушення білкового обміну

Головні nнаслідки порушення білкового обміну при ураженні пе­чінки:

а)    Гіпопротеїнемія – зменшення в плазмі альбумінів, α і nβ-глобулінів, які синтезуються гепатоцитами.

б)   Гіпоонкія і, як наслідок, печінкові набряки.

в)    Диспротетнемія – макроглобулінемія, кріоглобулінемія.

г)    Геморагічний синдром – в результаті зниженого синтезу факторів згортання крові n(крім VІІІ).

д)   Збільшення залишкового азоту у крові внаслідок зниженого синтезу nсечовини і нагромадження аміаку. Це nбуває при 80-процентному ураженні паренхіми.

1.4.     Порушення обміну мікроелементів

Відомий nприклад – хвороба Вільсона, коли в гепатоцитах від­кладається nмідь. В нормі мідь, що надходить у гепатоцит, розпо­діляється nміж цитоплазмою і субклітинними органелами. В печінці присутній особливий білок, що зв’язуе мідь – металотіонеїн. Він nвиконує функцію тимчасового депонатора міді. З часом депонована мідь включається в nметаловмісні ферменти або виводиться з жовчю. У деяких осіб металотіонеїн nмає дуже високу, спадково зумовлену спорідненість nдо міді. Це зсуває рівновагу печінкового пулу міді таким чином, що приводить до nзменшення її екскреції з жовчю і до зниження її включення в церулоплазмін n- білок, що транспортує мідь nу крові. При тривалій акумуляції міді аномальним металотіонеїном центри зв’язування nнасичуються, а надлишок міді поглинаєть­ся лізосомами печінки. Метал нагромаджується в nгепатоцитах і викликає розвиток гепатомегалії.

1.5.     Цироз

В nрезультаті порушення обміну в печінці дифузна дистрофія чи пошкодження гепатоцитів, внаслідок чого може розвинутися цироз. Це – складний процес, що nхарактеризується розростанням сполучної nтканини. Ключом до розуміння цього питання служать nанатомічні зв’язки печінкової дольки з мікроциркуляторною nодиницею – кровоносним капіляром, жовчною протокою і лімфатичною судиною. Чим більше віддалений гепатоцит від кровоносного капіляра, тим чутливіший nвін до пошкодження і менше здатний до nрегенерації. Розвиток nцирозу залежить від природи, ступеня і тривалості несприятливого впливу на nпаренхіму печінки. Печінка має дивовижну здатність до регенерації. Якщо щурові видалити 2/3 печінки, то за nдосить короткий проміжок часу вона відновлюється до вихідної маси. Проте, в nцьому випадку пошкодження має лише кількісний і локальний характер, а не nдифузний, коли пошкодження захоплює більш чутливі клітини в усьому органі nодночасно. Наприклад, при хворобі Вільсона гепатоцити піддаються хронічному впливу нефізіологічно nвисоких концентрацій міді. Це пошкодження не локальне, воно поширюється по всій nпечінці. Гепатоцити 3-ої зони, які най­менше здатні протистояти пошкодженню, гинуть nі замінюються більш резистентними гепатоцитами 2-ої і n1-ої зон. Це приводить до не­організованої nрегенерації паренхіми, яка характерна для цирозу. Паралельно активуються фібробласти, і nпочинає синтезуватися додаткова nсполучна тканина. Розростання її складає вирішальний процес у формуванні цирозу. Активація фібробластів веде до надмірного nсинтезу ними глюкозаміногліканів, глікопротеїдів nі колагену. В нормі колаген прикріплений nдо клітинної поверхні, і його синтез обмежений клі­тинною поверхнею. Проте, в процесі фіброзу nколаген утворюється поза зв’язком з клітиною і розташовується хаотично. В nпечінковій дольці nміняються анатомічні співвідношення. Структура дольки спотворюється вузлами регенеруючої nпаренхіми і вузлами фіброзної сполучної тканини. Порушується кровотік через дольки, що веде до загибелі гепатоцитів, nпоширення фіброзу і втрати здатно­сті гепатоцитів до nрегенерації. Клітинна маса паренхіми (основної частини печінки – гепатоцитів) зменшується. Па­ренхіма, що зменшилася, не відповідає nвимогам метаболізму. На­стає nпечінкова недостатність.

               n

 

2. Порушення антитоксичної функції

Зниження nантитоксичної функції печінки зв’язане з порушенням певних реакцій, спрямованих nна знешкодження токсичних речовин, що утворюються в організмі або надходять nззовні:

а)    Порушення nсинтезу сечовини, внаслідок чого нагромаджується аміак.

б)   Порушення nкон’югації, тобто утворення парних сполук з глюкуроновою кислотою, сірчаною кислотою, гліцином, nцистеїном, таурином. Таким способом знешкоджується некон’югований білірубін, скатол, індол, фенол, кадаверін, тирамін тощо.

в)    Порушення nацетилювання – веде до нагромадження сульфамі­дів при їх тривалому прийомі.

г)    Порушення nокислення – нагромаджуються ароматичні вугле­водні .

Глибокі nрозлади антитоксичної функції печінки ускладнюються розвитком пе­чінкової енцефалопатії nі печінкової коми.

2.1. Печінкова (гепато-церебральна) nкома

Печінкова кома n- це синдром, що виникає внаслідок недостат­ності печінки і характеризується глибоким nураженням центральної нервової nсистеми (втрата свідомості, втрата рефлексів, судороги, розлади кровообігу і дихання). Найчастіші причини печінкової коми є nвірусний гепатит, ток­сична дистрофія печінки, цироз, портальна гіпертензія. nГоловний механізм nпошкодження ЦНС – нагромадження токсичних нейротропних речовин:

а)         Аміак. В мітохондріях печінки з аміаку синтезується сечовина. При nураженні печінки аміак не включається в цикл сечовини (орнітиновий цикл). nАміак з’єднується з альфа-кетоглютаровою nкислотою і утворює глютамінову nкислоту. Виключення альфа-кетоглютарової кислоти з циклу Кребса nгальмує продукцію АТФ і зменшує утворення енергії в нейронах, знижує їх реполяризацію n(цей процес контролюється активністю Na–K-АТФази – фермент, яктивність nякого залежить від запасів енергії) і функцію.

   б)      Продукти nгниття, які всмоктуються з товстого кишечника (фенол, nіндол, скатол, кадаверін, тирамін, nметіонін).

в)   Низькомолекулярні nжирні кислоти – масляна, капронова, валеріанова. nВони взаємодіють з ліпідами мембран нейронів і гальмують передачу збудження.

г)    Похідні піровиноградної кислоти – ацетоїн, бутиленгліколь

До nінших патогенетичних ланок належать:

а)    Дизбаланс амінокислот nу крові – зменшення валіну, лейцину, ізолейцину, збільшення фенілаланіну, nтирозину, триптофану, метіоніну. В результаті синтезуються несправжні медіатори n- октопамін, бета-фенілетиламін, nякі витісняють із синаптосом норадреналін nі дофамін і блокують синаптичну nпередачу в ЦНС.

б)   Гіпоглікемія nвнаслідок ослаблення глюконеогенезу або глікогенолізу в гепатоцитах, яка nдодатково обмежує синтез АТФ у мозку.

в)   Гіпоксія гемічного типу у зв’язку з блокадою дихальної поверхні еритроцитів токсичними речовинами.

г)    Гіпокаліємія як результат вторинного альдостеронізму.

д)   Порушення nкислотно-основної рівноваги в нейроцитах і міжклітинній рідині.

 

3. Порушення утворення і виділення жовчі. nЖовтяниці

Печінкові nклітини секретують жовч. Вона складається з води, nжовчних кислот, жовчних пігментів, холестерину, фосфоліпідів, жирних кислот, муцину nта інших складників. Головний показник жовчоутворення nі жовчовиділення – це виділення жовчних пігмен­тів, тобто білірубіну і його похідних. nБілірубін утворюється в клітинах nсистеми мононуклеарних фагоцитів (СМФ) (печінка, nселезінка, кістковий мозок) з гему шляхом відщеплення заліза за допомогою гемоксигенази (білівердин) і nподальшого відновлення білівердинредуктазою (некон’югований білірубін). Перетворення білівердину в білірубін зменшує розчинність речовини, і екскреція її nстає проблематичною. Некон’югований nбілірубін – не розчинний у воді. В крові він на 75 % зв’язується з альбуміном і в такому вигляді циркулює. Некон’югований білірубін підходить до гепатоцита nі зв’язується з білком, що знаходиться на його nповерхні – лігандином, або білком, який, можливо, ідентичний глютатіон-5-трансферазі. Лігандин переміщує некон’югований nбілірубін до мікросом, де він зв’язується з глюкуроновою кислотою (кон’югація). Реакція каталізується мікросомною уридин-дифосфат-глюкуронілтрансферазою. Утворюється моноглюкуронід і диглюкуронід nбілірубіну. Кон’югований білірубін виділяється в nІ2-палу кишку і видаляється з організму у вигляді стеркобіліну nз калом і сечею. Частина кон’югованого білірубіну відновлюється до уробіліногену nв печінкових ходах, жовчному міхурі nі тонкому кишечнику під дією ферментів мікрофлори. Уробіліноген nв загальний кровоток не потрапляє і в нормі не nвиділяється. Він всмоктується у печінкову вену і розщеплюється печінкою до піролів (схема).

Порушення nжовчоутворення і жовчовиділення проявляється nхарактерними синдромами – жовтяницею, холемією і стеатореєю.

Жовтяниця

Це nзабарвлення шкіри, слизових і склер у жовтий колір внаслідок відкладання у них nжовчних пігментів.

                 

Рис. Вигляд пацієнтів з жовтухою (справа nналіво: обтураційна, паренхіматозна, гемолітична nжовтяниці)

 

Розрізняють nтри види жовтяниці:

А. nГемолітична – зумовлена надлишковим утворенням некон’югованого білірубіну або порушенням його транспорту.

Б. nПаренхіматозна, яка зумовлена патологією гепатоцитів.

В. nОбтураційна (механічна), що виникає на грунті порушеного (недостатнього) відтоку жовчі.

Гемолітична nжовтяниця виникає, як nправило в результаті надмірного гемолізу еритроцитів. Причини її такі ж, як гемолітичної анемії. Особливості обміну жовчних nпігментів при цій жовтяниці: кров – високий рівень некон’югованого nбілірубіну, кал – збільшення кількості стеркобіліну, nсеча –збільшення кількості стеркобіліну. nХолемія відсутня.

Паренхіматозна (печінкова) жовтяниця спричинюється ендогенними (спадковими) і зовнішніми впливами.

В основі nспадкових печінкових жовтяниць лежать порушення захоплення гепатоцитами nнекон’югованого білірубіну, недостатня кон’югація його або недостатнє видалення кон’югованого nбілірубіну з гепатоцита. Недостатнє захоплення некон’югованого nбілірубіну характерне при синдромі nДжільберта. Генетичний дефект зводиться до блокади nсинтезу лігандину, який переносить некон’югований білірубін через мембрану в середину гепатоцита.

Низька nінтенсивність кон’югації залежить від дефіциту УДФ-глюкуронілтрансферази гепатоцитів. За nданих умов виникає синдром Кріглера-Найяра. При повній відсутності ферменту (тип І) nрозвивається класична білірубінова енцефалопатія, при аутопсії nзнаходять ядерну жовтяницю. Більшість nхворих дітей помирає, а ті, що залишилися, страждають хореоатетозом. nМозок дитини особливо схильний до розвитку білірубіновот nенцефалопатії протягом перших тижнів або місяців життя. Тип 2 відрізняється тим, що кон’югуюча nздатність гепатоцитів зростає після введення nфенобарбіталу. Введення препарату nпротягом 2-3 тижнів нормалізує рівень білірубіну у крові. Затруднене викидання кон’югованого білірубіну з гепатоцита в жовч nклінічно проявляється двома синдромами – Дубіна-Джонсона nі Ротора.

Набута nпечінкова жовтяниця зв”язана з ураженням гепатоцитів вірусними, nтоксичними та іншими агентами. Патогенетичний меха­нізм її – зниження процесів кон’югації.

Печінкова nжовтяниця характеризується такими розладами обміну жовчних пігментів: nкров – збільшення вмісту некон’югованого білірубіну і поява кон’югованого білірубіну, кал – зменшення вмісту стеркобіліну, nсеча – зменшення вмісту стеркобіліну, поява уробіліну, поява кон’югованого білірубіну.

Механічна (обтураційна) жовтяниця викликана затрудненням для жовчовідтоку n(пухлина, жовчокам’яна nхвороба).

Особливості обміну жовчних nпігментів при цій жовтяниці: кров – збільшення некон’югованого nбілірубіну і поява кон’югованого білірубіну, кал – відсутність або зменшення стеркобілін, сеча – відсутність або зменшення стеркобіліну, поява кон’югованого білірубіну.

 

Холемічний синдром виникає при механічній і печінковій жовтяницях, коли жовч потрапляє у кров. Спричинюється nжовчними кислотами. nСимптоми: брадикардія, nартеріальна гіпотензія, підвищена збудливість (дратівливість), свербіння шкіри.

Стеаторея – це синдром, в основі якого лежить nпорушення трав­лення і nвсмоктування жирів. Жири виділяються з калом. Разом з жирами втрачаються жиророзчинні вітаміни.

Джерела інформації

1.  Кон Р.М., Рот К.С. Ранняя nдиагностика болезней обмена веществ. – М.: Медицина, n1986. – 637 с.

2.    Подшова С.Д. Болезни печени. – М.: Медицина, 1984. – 479 с.

3.    Патофізіологія  / М.Н. Зайка, nЮ.В.Биця, Г.М. Бутенка та ін.; за ред. М.Н. Зайка і Ю.В. Биця. – 2-ге вид., перероб і доп. –  К.: Медицина, n2008. – С. 504–525

4.    Боднар Я.Я., Файфура nВ.В. Патологічна nанатомія і патологічна фізіологія людини. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 494 с.