– MedMuv

12 Червня, 2024

Тема4: Кінетика лікарських засобів при захворюваннях внутрішніх органів.

Молекулярні основи взаємовідношення фармакотерапевтичного ефекту і кінетики ліків.

В залежності від функціонального стану організму може зміниться фармакокінетика лікарських препаратів. Фармакотерапевтичний ефект залежить від патологічного стану організму. Так, жарознижуючі засоби знижують температуру тіла тільки при лихоманці, а при нормальній температурі цієї дії не мають. Фармакотерапевтичний ефект серцевих глікозидів виявляється тільки на тлі гострої чи хронічної серцевої недостатності. Гіпотензивна дія гангліоблокаторів тим більша, чим вищий тонус симпатичної іннервації.

Фармакотерапевтичні параметри також залежать від добових ритмів. Найбільше всмоктування протигрибкового препарату гризеофульвіну в людини приходиться приблизно на 12 годину дня. Протягом доби змінюється інтенсивність метаболізму лікарських речовин.

В залежності від часу доби істотно змінюється функція нирок і їхня здатність елімінувати лікарські речовини. Так, велика частина фенаміну виділяється нирками раннім ранком (це очевидно зв’язано з коливаннями рН сечі). Препарати літію при введенні усередину виділяються в менших кількостях уночі, ніж у денний час.

Таким чином, результат взаємодії лікарських препаратів з організмом людини в різний час доби може змінюватися при різних патологічних станах і захворюваннях внутрішніх органів.

ВПЛИВ ПАТОЛОГІЧНИХ СТАНІВ ОРГАНІЗМУ ЛЮДИНИ НА ФАРМАКОКІНЕТИКУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

ФАРМАКОКІНЕТИКА ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ НИРОК

•При захворюваннях нирок, що супроводжуються нирковою недостатністю, спостерігаються зміни циркуляції в організмі багатьох лікарських засобів. Це пов‘язано з тим, що більшість препаратів виводиться з організму нирками

Фактори, які впливають на кінетику лікарських засобів.

За характером елімінації лікарські засоби поділяються на 3 групи

•1. Препарати, що виводяться з організму переважно нирками (пірацетам, дигоксин, аміноглікозидні антибіотики, поліміксини тощо). При нирковій недостатності можливі виражені зміни фармакокінетики цих препаратів.

•2. Препарати, що виводяться з організму позанирковими механізмами (виділяються з жовчю чи біотрансформуються – сіднокарб, пропранолол, левоміцетин , моноциклін тощо). Ниркова недостатність прямо не впливає на фармакокінетику цих препаратів.

•3. Препарати, що елімінуються з організму як нирковим, так і позанирковими шляхами. При нирковій недостатності можливі зміни їх фармакокінетики, однак менші, ніж препаратів І групи.

Патологічна фізіологія нирок

До причин, що викликають порушення функцій нирок відносяться:

•1) розлади нервової й ендокринної регуляції функцій нирок;

•2) порушення кровопостачання нирок (атеросклероз, шокові стани);

•3) інфекційні захворювання нирок (пієлонефрит, вогнищеві нефрити);

•4) аутоалергічні ушкодження нирок (дифузний гломерулонефрит);

•5) порушення відтоку сечі (утворення каменів, здавлення сечоводів і ін.);

•6) ураження нирок при важких інфекційних захворюваннях і інтоксикаціях (сепсис, холера, отруєння солями важких металів);

•7) вроджена аномалія нирок (гіпоплазія, полікістоз);

•8) спадковий дефект ферментативних систем канальців (синдром Фанконі й ін.).

Основними показниками недостатності функції нирок є:

1)   зниження кліренсу;
2)   азотемія (зростання в плазмі крові продуктів азотистого обміну – залишкового азоту, сечовини, сечової кислоти, креатиніну, індикану);
3)   різке зменшення чи припинення виділення сечі (олігурія, анурія);
4)   зниження питомої ваги сечі (гіпостенурія). Фіксація питомої ваги на низьких цифрах (1,010—1,012) у різних добових порціях (ізостенурія);
5)   ацидоз;
6)   порушення   електролітного   складу    плазми    крові (гіпонатріемія, гіпер- чи гіпокаліемія, гіпокальціемія й ін.).
7) гіпертонія, анемія;
8) уремія.
Основні прояви порушень фармакокінетики при нирковій недостанності

•Підвищення концентрації лікарських речовин (ЛР) в крові

•Сповільнення елімінації ЛР з організму

•Зниження екскреції ЛР з сечею

Внаслідок цього зростає константа елімінації ЛР, а відповідно і період їх напіввиведення (Т_1/2).

Період напівелімінації деяких лікарських засобів при порушенні функції нирок.

Вплив важкої ниркової недостатності на період напівелемінації (Т_1/2) препаратів різних хімічних груп.

Механізми зміни фармакокінетичних параметрів при порушенні фукції нирок

•Зниження клубочкової фільтрації (найчастіше) – визначають за кліренсом креатиніну.

Переважна більшість лікарських засобів затримується, однак сульфален та сульфадиметоксин виводяться швидше.

•Зміни розподілу препаратів (внаслідок нагромадження шлаків та порушення водно-сольового обміну – набряки).

•Зростання ОЦК та об’єму екстрацелюлярної рідини призводить до зростання об’єму розподілу препаратів в центральній камері і зниження їх вмісту в крові (наприклад варфарин, фенітоїн).

•Зниження ступеня білкового зв’язування препаратів (внаслідок зниження вмісту білка, зниження їх зв’язувальної здатності та конкурентного витіснення ендогенними речовинами).

Для лікарських засобів, що мають один і той же центр зв’язування (морфін, тріамтерен, діазепам) відмічено зниження зв’язування з білками, а тих, що мають більше центрів – відсутність змін при уремії.

Таблиця 1 . Лікарські препарати, що впливають на екскреторну функцію нирок

Препарат

Місце дії

Тривалість дії в годинах

Еуфілін (амінофілін)

Клубочки

Фуноріт (ацетозоламід)

Проксимальні канальці

Фуросемід (лазікс)

Висхідний відділ петлі Генле

Етакринова кислота

Висхідний відділ петлі Генле

Ртутні сечогінні

Висхідний відділ петлі Генле

Гіпотіазид

Кортикальна частина висхідного відділу петлі Генле

Клопамід (бринальдикс), гігротон (оксодолін)

Кортикальна частина висхідного відділу петлі Генле

Тріамтерен (птерофен)

Дистальний звивистий канадець, збірні трубочки

Амілорид

Дистальний звивистий канадець, збірні трубочки

Альдактон

Дистальний звивистий канадець, збірні трубочки

Фармакокінетика лікарських засобів при захворюваннях шлунково-кишкового тракту

•Зниження швидкості і ступеня всмоктування ліків (для більшості препаратів).

•Можливе зростання біодоступності для препаратів, які мають значний ефект “першого проходження” при транспортуванні в ШКТ (наприклад пропоранолол).

•Зміна інших фармакокінетичних параметрів (розподілу, зв’язування з білками, біотрансформації, екскреції).

В результаті у хворих змінюється вміст препарату в крові і багато фармакокінетичних параметрів (в т.ч. і площа під кривою “концентрація-час).

Вплив різних захворювань ШКТ на всмоктування ліків з пероральних лікарських форм

ВПЛИВ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ І ЖОВЧЕВИХ ШЛЯХІВ НА КІНЕТИКУ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

•Патологічна фізіологія печінки:

– Основні функції печінки

1) синтез і секреція жовчі;

2) участь в обміні вуглеводів, жирів і білків (дезамінування, синтез амінокислот, сечовини, сечової і гіпурової кислот);

3) утворення фібриногену;

4) утворення протромбіну;

5) утворення гепарину;

6) участь у регуляції загального об’єму крові;

7) бар’єрна функція;

8) кровотворення в плоду;

9) депонування іонів заліза і міді;

10) утворення вітаміну А з каротину.

Основні прояви недостатності функції печінки

•Порушення обміну речовин

•Розлади жовчоутворення

•Зниження бар’єрної функції печінки

•Зміни складу і властивостей крові

•Зміни функцій нервової системи

•Порушення водно-мінерального обміну

Кінетика лікарських препаратів при захворюваннях печінки і жовчевих шляхів

Захворювання печінки можуть змінювати кінетику ліків декількома шляхами:

•а) зміною печінкового кліренсу, тобто екскреції з жовчю і (чи) метаболізму;

•б) зміною обсягу розподілу;

•в) зміною ниркової елімінації.

Основні прояви порушень фармакокінетики лікарських препаратів при печінковій недостатності

•Зменшення швидкості метаболізму лікарських засобів (як правило).

•Зниження зв’язування ліків з сироватковими білками.

•Велика швидкість екскреції препаратів у незміненому вигляді (внаслідок зниження метаболізму та порушення їх виведення з жовчю).

Цироз печінки – хронічне прогресуюче захворювання, що характеризується дифузним ураженням паренхіми, печінкових клітин, вузловою регенерацією печінкової тканини, розвитком сполучної тканини, перешаруванням часточкової структури і судинної системи печінки.

Мал. Цироз печінки

Гострий гепатит – велика група гострих, переважно запальних захворювань печінки різної етіології. Найбільш частою причиною ураження печінки в людини є вірусний гепатит (хвороба Боткіна).

Мал. Гострий гепатит

У здорових людей за 24 години концентрація фенобарбіталу в крові знижується в середньому на 60-70 %, при цирозі печінки – на 24 %, а при гострому гепатиті – на 7,5 %.

При печінковій недостатності відмічається зниження активності мікросомальних ферментів печінки і, отже, швидкості метаболізму ліків, що біотрансформуються в печінці. У результаті зменшується константа швидкості елімінації (Кел) і відповідно збільшується час Т_1/2.

Уповільнення метаболізму при ацетилуванні, утворення кон’югатів показане на прикладі елімінації ампіциліну, який незначно метаболізується в печінці, і сульфалену, що піддається ацетилуванню в основному в печінці (табл1.).

Таблиця1. Показники фармакокінетики сульфалену й ампіциліну в хворих із захворюваннями печінки й у нормі (Л.Е.Холодов, 1985)

Групи хворих

Кел

Т₁_/2

К_ац.103, г^-1

Cl, мл/хв

Cl_е, мл/хв

Виведення препарату з сечею, % від дози

Сульфален

(за 74 год)

І гр.

13,4

7,8

9,7

1,3

8,4

12,8

ІІ гр..

4,1

190

2,5

3,7

0,4

3,3

4,9

Ампіцилін

(за 3 год)

І гр..

17,2

–

1920

–

56,0

ІІ гр..

11,9

–

1160

–

48,3

Примітки: І гр. – здорові, ІІ гр. – хворі з печінковою недостатністю;

К_ац – константа швидкості метаболічного апетилювання.

У хворих з печінковою недостатністю – ІІ група, спостерігалася зміна функціональних проб печінки – АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, протромбінового індексу, альбумінів плазми, білірубіну крові.

Збільшення об’єму розподілу (Vd) лікарських препаратів спостерігається при:

1. Асциті і набряках печінкового походження.

2. Зменшенні зв’язування з білками ліків у результаті зниження синтезу сироваткового альбуміну чи нагромадження ендогенних інгібіторів зв’язування типу білірубіну.

Вплив зміни об’єму розподілу (V_d) при печінковій недостатності і порушенні зв’язування з білками в хворих з цирозом печінки на фармакокінетичні параметри ампіциліну (Л.Е. Холодов, 1985)

Зміни фармакокінетики лікарських засобів при захворюваннях серцево-судинної системи.

Порушення транспортної функції крові при синдромі зниженого серцевого викиду (інфаркт міокарада, серцева недостатність) викликає:

– зменшення кровопостачання органів і тканин;

– погіршення мікроциркуляції;

– атонію кишечника.

Порушення функції кровообігу викликає:

– порушення екскреції – зменшення загального кліренсу препарату (С1) і подовження періоду напівелімінації (Т_1/2);

– зменшення кінцевого об’єму розподілу (V_d);

– підвищення середньої, мінімальної, максимальної концентрації лікарського засобу.

Порушення функції щитовидної залози може впливати на швидкість всмоктування, біотрансформацію і екскрецію лікарських препаратів і на їхній розподіл в організмі (табл. ).

Зміни фармакокінетичних параметрів при тиреотоксикозі і гіпотиреозі обумовлені редукцією:

– біодоступності лікарських засобів;

– об’єму розподілу;

– зв’язування ліків з білками сироватки;

– біотрансформації;

– ниркової екскреції.

У гіпертиреоїдних хворих

спостерігається зниження плазменної концентрації дигоксину, що пов’язано зі збільшенням об’єму розподілу, пришвидшенням ниркової екскреції (Т_1/2 при тиреотоксикозі – 25 год., а в нормі – 40 год. за рахунок підвищення клубочкової фільтрації). С1 підвищується в 2 рази. Підсилюється позаниркова елімінація дигоксину.

При гіпотиреозі

концентрація дигоксину в крові виявляється, вірогідно більшою, ніж у нормі. У зв’язку з цим при гіпертиреозі потрібні великі дози дигітоксину, а при гіпотиреозі – значно менші.

Таблиця 3. Зміна фармакокінетики лікарських препаратів у хворих з гіпер- і гіпофункцією щитовидної залози

Препарат

Параметр

Розмірність

Функція щитовидної залози

Знижена

Нормальна

Підвищена

Антипірин

Т₁_/2

год.

Дифеніл

Т₁_/2

год.

Метамііол

Т₁_/2

год.

13,6

9,3

Пропілтіоурацил

Т₁_/2

год.

–

1,.4

1,2

Пропранолол

Т₁_/2

год.

мл/хв/кг

3,5

–

3,5

3,1

217

Трийодтиронін

Т₁_/2

год.

мл/хв

–

15,5

26,5

Кортизон

Т₁_/2

год.

155

110

Дигоксин

При цукровому діабеті

порушується мікроциркуляція в тканинах і змінюється розподіл препаратів, а також зменшується швидкість і кількість їхнього надходження до місця дії.

1. Карбеніциліну динатрієва сіль: у хворих з цукровим діабетом Т_1/2 = 33 хв, у нормі Т_1/2 = 50 хв. Відзначено зворотну залежність між Т_1/2антибіотиками і клубочковою фільтрацією. Порушується реабсорбція.

2. Толбутамід елімінує за рахунок окисного карбоксилювання з утворенням активного метаболіту; Т_1/2 при цукровому діабеті 8,3 год., у нормі Т_1/2 = б год; не змінюється і Vd.

При порушенні екскреції метаболіту у випадку ниркової недостатності можливий розвиток гіпоглікемії.

Ендогенні фактори пов’язані з організмом хворого, а саме — віком, масою тіла, статтю, фізіологічними (вагітність, гіподинамія, температура тіла) і патологічними (захворювання щитоподібної залози, ШКТ, алкоголізм) станами організму. Вік є одним з основних ендогенних факторів, що впливають на кінетику лікарських засобів. Це пов’язано з тим, що в різні вікові періоди відзначаються різні рівні функціонування біохімічних процесів, фізіологічних і морфологічних структур в організмі. Особливу вікову групу становлять діти.

Доза для них значно нижча і режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла. У зв’язку з тим, що у дітей протягом перших років життя швидкість біохімічних процесів перевищує таку у дорослих, потім уповільнюється, досягаючи стабільності у віці 20 років. У похилому віці розподіл лікарських препаратів значно гальмується, що позначається на всіх кінетичних характеристиках і призводить до зниження дози лікарського препарату (ЛП). Як у дитячому, так і в похилому віці це пов’язане з відсутністю або порушенням стабільності внутрішнього середовища, недосконалістю бар’єрної функції та функції ЦНС, недостатністю ферментативних процесів.

У статевій реакції на ЛП суттєвої різниці немає (жінки більше піддаються дії морфіну, стрихніну, нікотину, менше — дії алкоголю). Частково це пов’язано з тим, що в чоловіків їх біотрансформація відбувається у 2–3 рази швидше, ніж у жінок. Такі фізіологічні стани жінок, як вагітність, годування грудьми й менструальний період підвищують чутливість до ЛП. Наприклад, застосування антикоагулянтів під час менструації може викликати значну маткову кровотечу, деякі ЛП у цей період провокують виникнення кропивниці. Метаболізм деяких ЛП (метаквалону, теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу, фенітоїну) може істотно змінюватися у різні фази менструального циклy.

У період вагітності

деякі лікарські речовини викликають снодійні реакції, під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин. При цьому необхідно пам’ятати про можливість стимулювальної дії на матку і тератогенну дію ЛП. Також під час вагітності погіршується всмоктування ліків із ШКТ, сповільнюється їх біотрансформація в печінці.

Реакція взаємодії відбувається як між самими речовинами, так і між їх ефектами, тому взаємодія ліків поділяється на фізико-хімічну (фармацевтичну) та фармакологічну. Останню, у свою чергу, поділяють на фармакокінетичну та фармакодинамічну.

Фізико-хімічна взаємодія відбувається в лікарській формі, у травному тракті між препаратами, харчовими продуктами і травними ферментами, а також у плазмі чи крові з білками, ліпопротеїдами, вуглеводами, біометалами та іншими речовинами. В результаті цієї взаємодії змінюються не тільки фізичні та хімічні властивості препаратів, а й дисперсність комплексу, медикамент випадає в осад, утворюються суміші, що відволоджуються, змінюється колоїдний стан препаратів, а в окремих випадках препарат навіть інактивується.

Фізико-хімічними та квантово-хімічними проведеними дослідженнями встановлено, що властивість лікарських засобів (адреноміметики, адреноблокатори, холіноміметики, холіноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антиангінальні, антигіпертензивні, протизапальні, жарознижуючі і метаболітні препарати) утворювати комплекси з компонентами біомембрани (білки, амінокислоти, глюкозамін, фосфотидилхолін, аденілові нуклеотиди, нікотинамідні коферменти, біометали) відіграє суттєву роль у виявленні фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей медикаментів, а отже впливає на фармакотерапевтичний ефект.

b-адреноблокатор вазокардин утворює комплекси з ліпідним компонентом біомембрани. Вазоактивний засіб агапурин утворює комплекси з різними компонентами біомембрани, що зумовлює його різнобічні фармакологічні властивості й застосування у клінічній практиці для лікування порушень периферичного кровообігу, зумовлених атеросклеротичними, діабетичними і запальними процесами (переміжна кульгавість, діабетична ангіопатія, облітеруючий ендартеріїт), мозкового кровообігу, ангіонейропатій (акроціаноз, хвороба Рейно), порушень кровообігу в судинах очей та внутрішнього вуха.

Алкалоїди, як високоефективні засоби, часто застосовуються для лікування різних захворювань і виписуються лікарями разом з іншими препаратами в порошках, мікстурах, очних краплях, примочках тощо. Серед алкалоїдів найчастіше утворюють осади папаверину гідрохлорид і хініну сульфат, тоді як кофеїн-бензоат натрію, пілокарпіну гідрохлорид, кодеїну фосфат і скополаміну гідробромід при взаємодії з іншими речовинами осади утворюють рідше.

При надходженні лікарських засобів per os можлива реакція їх не тільки між собою, але й з їжею, а також із секретом шлунка і кишок (фармакокінетична взаємодія).

Встановлено, що кальцій, який міститься в молоці, утворює комплекс із тетрациклінами і ергокальціферолом, різко зменшуючи їх лікувальні властивості. Антацидні засоби (натрію гідрокарбонат, альмагель, маалокс), зменшуючи кислотність шлункового соку, гальмують всмоктування аміназину, ацетилсаліцилової кислоти, ізоніазиду, індометацину та тетрациклінів.

Протимікробні властивості сульфаніламідів або антибіотиків значно послаблюються при застосуванні їх під час їжі. Етиловий спирт змінює резорбцію, метаболізм та фармакологічну активність антигіпертензивних, антиангінальних засобів, антикоагулянтів, снодійних, похідних фенотіазину, антигістамінних, антибактеріальних препаратів.

При попаданні у плазму крові більшість лікарських засобів зворотньо зв’язуються з альбумінами. Білки плазми крові виконують роль своєрідного депо (резервуара).

Міцність комплексу і його кінетичні властивості істотно впливають на можливість взаємодії медикаментів у процесі їх транспорту до тканин та на реакцію з рецептором. У зв’язку з цим, комплексоутворення медикаментів із білком є зворотнім процесом, котрий підлягає закону діючих мас, та є можливим витіснення однієї речовини іншою. Наприклад, бутадіон і сульфаніламідні препарати здатні витісняти неодикумарин у його комплексі з білком і значно підвищувати антикоагулянтну дію останнього.

Лікарські засоби взаємодіють і в процесі метаболізму в організмі. Відомо понад двісті препаратів, що прискорюють метаболізм фармакологічних засобів у організмі шляхом посилення (індукції) активності мікросомальних ферментів (цитохрому Р-450) печінки: фенобарбітал, дифенін, нікотинамід, кордіамін, карбамазепін, димедрол, супрастин, аміназин, мепротан, пероральні аптидіабетичні (бутамід, букарбан) і стероїдні гормональні препарати (преднізолон, тестостерон) та інші. Прискоренню метаболізму лікарських засобів сприяють кава і чай.

До речовин, що пригнічують активність мікросомальних ферментів печінки, збільшують тривалість дії ліків та їх токсичність, належать солі важких металів (ртуть, кадмій, свинець), алопуринол, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин тощо.

Нікотинамід збільшує кількість окислених і відновлених форм нікотинамідаденіндинуклеотидів у тканинах організму. Тому даний препарат застосовують для лікування отруєнь барбітуратами, серцевими глікозидами та іншими речовинами.

Фармакодинамічна взаємодія ліків характеризується синергізмом або антагонізмом. Варіантом комбінованої дії лікарських засобів може бути синергоантагонізм – виявлення тих чи інших фармакологічних ефектів медикаментів залежно від їх дози. Це надзвичайно важливий компонент взаємодії ліків, який слід враховувати при проведенні комбінованої фармакотерапії. Синергічна взаємодія ліків є основою для комбінованої фармакотерапії. Науково обгрунтована комбінована фармакотерапія дозволяє підвищити ефективність лікування і зменшити побічну дію ліків.

Для лікування гіпертонічної хвороби або хронічної серцевої недостатності лікар має можливість комбінувати різні медикаменти, наприклад, b-адреноблокатори (вазокардин, атенолол, анаприлін) і дихлотіазид, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (капотен, еналаприл,

моноприл) і дихлотіазид, агапурин і вазодилятатори.

Для лікування гіпертонічної хвороби застосовують комбіновані препарати: хомвіотензин, адельфан, кристепін, тенорик, капозид, каптопрес, енафрил, триампур композитум, гізаар тощо.

Неврози, тахікардію, вегето-судинну дистонію лікують комбінованими препаратами: барбовалом, корвалдином, корвалолом

тощо.

Для лікування гострих респіраторних вірусних захворювань застосовують комбіновані препарати: піносол, бронхосан,

пектосоль, упсарин, фервекс від сухого кашлю тощо.

Науково обґрунтованою комбінацією ферментних препаратів рослинного (папаін, бромелаїн) і тваринного (амілаза, ліпаза, трипсин, хімотрипсин) походження є препарати системної ензимотерапії (вобензим, вобе-мугос, флогензим), які застосовуються для лікування ревматизму, розсіяного склерозу, гломерулонефриту, післятравматичних набряків, тромбофлебітів, артритів, дисбактеріозу та інших хвороб.

За останні роки експериментальними і клінічними дослідженнями встановлено важливий науковий факт – здатність протеолітичних ферментів всмоктуватися, виявляючи резорбтивну дію на організм. Проведеними в нашій лабораторії дослідженнями встановлено, що вобензим і флогензим утворюють комплекси з амінокислотами та альбуміном. Це має значення для прояву протизапальної дії препаратів системної ензимотерапії.

В одночас, фармакологічна взаємодія досить часто є перешкодою для проведення комплексної терапії різних захворювань. Наприклад, фармакологічно несумісні з сульфаніламідними препаратами похідні параамінобензойної кислоти (анестезин, дикаїн, новокаїн). При одночасному застосуванні цих комбінацій протимікробна дія сульфаніламідів майже цілком зникає.

Без сумніву, для взаємодії ліків має значення функціональний і патологічний стан організму, при якому призначають медикаменти.

Вивчення механізмів взаємодії лікарських засобів є не тільки одним із можливих шляхів підвищення ефективності комбінованої терапії, а й закладає основи для створення нових комбінованих препаратів.

Для виявлення й дослідження максимально великого числа можливих сполучень лікарських засобів необхідно об’єднати спільні наукові зусилля клініцистів, фармацевтів, біохіміків, фізико-хіміків і фармакологів для розробки рекомендацій практичним лікарям, що дозволить їм ефективніше застосовувати медикаменти при лікуванні хворих.

Різноманітні патологічні процеси можуть суттєво впливати на фармакологічні ефекти ліків. Зокpeмa, запальні процеси, атеросклероз, дистрофія, гіпоксія, ішемія, гіповітамінози спотворюють фармакокінетику ЛП, часто бувають причиною їх підвищеної токсичності. При патології печінки сповільнюється метаболізм ліків, що може спричинити розвиток токсичних явищ при застосуванні їх у терапевтичних дозах.

Сеpцeвi глікозиди

практично не впливають на діяльність серця здорових людей. Їх кардіотонічна дія відзначається при серцевій недостатності. З іншого боку, при міокардитах кардіотонічна дія цих препаратів значно знижується і різко підвищується токсичність. Кислота ацетилсаліцилова, пapaцeтaмол знижують температуру тіла лише тоді, коли вона підвищена. При нормальній температурі тіла цей ефект відсутній. В окремих випадках, при наявності патологічного процесу, організм стає більш стійким до дії ЛП. Наприклад, при рахіті діти легко переносять дози вітаміну D, які у здорових дітей викликають токсичні прояви. При морфінній наркоманії внаслідок зростання толерантності до наркотику морфініст може протягом доби вводити собі 2–4 і більше грамів ЛП, тоді як для здорової людини доза 0,2 г є смертельною. Дія ліків при пероральному прийомі може різко сповільнюватися при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і пpиcкopeнoго виведення місцевоанестезувальних препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування й, відповідно, дія жиророзчинних вітамінних препаратів, призначених для перорального застосування, сповільнюється при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі. Підвищення фармакологічного ефекту і токсичності ліків відзначається на фоні збільшення у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що може відбуватися при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). Найвища ефективність застосування ЛП досягається при патологічних станах. Так, жарознижувальні, анальгетичні, не стероїдні протизапальні засоби, гормональні, гіпотензивні, антиангінальні, антиаритмічні ЛП, серцеві глікозиди діють при відповідних захворюваннях.

МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ ВЗАЄМОВІДНОСИН ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ І КІНЕТИКИ ЛІКІВ

Більшість поверхневих рецепторів ліків, що активуються позаклітинними сигнальними лігандами (молекулами лікарської речовини), створює внутрішньоклітинні сигнали одним із двох способів: вони або змінюють активність зв’язаного з плазматичною мембраною ферменту, що, у свою чергу, змінює концентрацію внутрішньоклітинного медіатора, або впливає на проникність іонних каналів, у результаті чого змінюється мембранний потенціал, внутрішньоклітинна концентрація визначеного іона чи ж те й інше.

Багато поверхневих рецепторів ліків функціонально пов’язані з мембранним ферментом аденілатциклазою. Коли до таких рецепторів приєднується позаклітинний сигнальний ліганд, комплекс, що утворився запускає в плазматичній мембрані ряд взаємодій між білками, що приводить до збільшення, чи, у деяких випадках, до зменшення синтезу цАМФ аденілатциклазою. Зміна внутрішньоклітинної концентрації цАМФ, що виникає при цьому, підтримується лише доти, поки рецептор активований лігандом, тому що активація аденілатциклази нетривала, а надлишкова цАМФ швидко гідролізується фосфодіестеразою.

В результаті активації інших поверхневих рецепторів у біологічній мембрані відкриваються кальцієві канали, і це приводить до надходження іонів Са²⁺ у цитозоль з позаклітинної рідини чи із внутрішніх сховищ. Підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са²⁺ буває лише короткочасним, тому що кальцієві канали відкриваються ненадовго, а іони Са²⁺, що ввійшли в

цитозоль, швидко відкачуються назад і/чи зв’язуються визначеними молекулами.

Безупинне і швидке видалення з клітини вільних іонів Са²⁺ і цАМФ уможливлює швидку зміну концентрацій цих внутрішньоклітинних медіаторів у відповідь на зовнішні сигнали. Підвищення рівня цАМФ активує цАМФ-залежні протеїнкінази, що фосфорилють певні білки-мішені. Цей ефект оборотний, тому що при падінні рівня цАМФ фосфорильовані білки швидко дефосфорилюються. Аналогічним чином підвищення внутріклітинної концентрації вільних іонів Са²⁺ впливає на клітини завдяки зв’язуванню Са²⁺ з кальмодуліном, що при цьому змінює свою конформацію й активує безліч різних білків-мішеней, у тому числі Са²⁺-залежні протеїнкінази. Оскільки кожен тип клітин характеризується своїм набором білків-мішеней для цАМФ-залежних протеїнкіназ і/чи кальмодуліну (або кальмодулінзалежних протеїнкіназ), зміна рівня цАМФ чи Са²⁺ викликає в клітинах різного типу різні, характерні лише для них реакції.

Таким чином, використання цАМФ і Са²⁺ як посередникіів дозволяє значно підсилити зовнішній сигнал і зробити його ефект специфічним для клітин того чи іншого типу.

Рис. Механізм дії іонів кальцію.

Деякі клітини здатні реагувати не на абсолютну величину концентрації сигнального ліганда, а на її зміну. Це досягається шляхом оборотної, залежної від часу адаптації до високих концентрацій сигнального ліганда. Механізм цієї адаптації може бути різним. Приєднання ліганда може інактивувати поверхневий рецептор, викликаючи його перехід у цитоплазму і руйнування, або змушуючи його прийняти неактивну конформацію. В інших випадках адаптація може бути наслідком зміни одного з білків, що беруть участь у передачі сигналу від активованого рецептора.

Не всі форми адаптації клітин пов’язаних з руйнуванням чи інактивацією рецепторів у результаті приєднання ліганда. Наприклад, у наркоманів, що вживають морфін, клітини-мішені в головному мозку десенсибілізуються стосовно морфіну, але як і раніше мають нормальну кількість поверхневих рецепторів морфіну (опіатних рецепторів). Це дозволяє зрозуміти, чому морфіністи вимагають значно більшу, ніж нормальні люди, дозу морфіну для досягнення того ж ефекту знеболювання чи ейфорії. Механізм звикання до морфіну усе ще не відомий, але питання стало вже доступним для вивчення in vitro на лініях нервових клітин, чутливих до морфіну.

Рецептори морфіну на поверхні таких клітин функціонально сполучені за допомогою сполучних білків з молекулами аденілатциклази. У нейронах морфін викликає інактивацію аденілатциклази, а значить зменшення рівня цАМФ. Якщо клітини культивувати постійно в присутності морфіну, вони зрештою адаптуються, так що і рівень цАМФ, і активність аденілатциклази повертаються до норми. Адаптація відбувається без зміни кількості морфіну, зв’язаного з поверхневими рецепторами, і не перешкоджає реакції клітин на подальше збільшення концентрації морфіну. Якщо тепер видалити морфін з культурного середовища, відбудеться помітне підвищення аденілатциклазної активності, і рівень позаклітинної цАМФ дуже сильно зростає. Думають, що саме збільшення концентрації цАМФ відповідальне за вкрай неприємні симптоми, що виникають при різкому припиненні вживання наркотику.

Деякі гормони викликають різні відповіді в клітках різних тканин і навіть і тих самих клітинах. Прикладом можуть служити клітини, у мембранах яких є два типи адренергічних рецепторів (тобто рецепторів, що зв’язують адреналін чи норадреналін) – α- і β-адренергічні рецептори. На мал.24 показані клітини двох типів – клітини печінки і слинних залоз, у яких є й альфа- і β-адренергічні рецептори. У печінці (А) ми бачимо приклад конвергенції двох шляхів, що ведуть до того самого кінцевого результату. Безпосередній ефект взаємодії адреналіну з α-рецепторами – підвищення в клітині концентрації іонів Са²⁺, що призводить до активації кінази фосфорилази. А безпосереднім результатом взаємодії адреналіну з β-рецепторами, сполученими з аденілатциклазою, буде підвищення концентрації цАМФ. Воно теж приводить до активації кінази фосфорилази й у результаті – до розпаду глікогену і надходження глюкози в кров. Таким чином, той самий гормон у цьому випадку викликає підвищення концентрації двох вторинних посередників, що дають однаковий кінцевий ефект.

У слинних залозах людини підвищення концентрації Са²⁺ і синтезу цАМФ, викликане відповідно α- і β-адренергічими рецепторами, приводить до різних і незалежних кінцевих результатів: до секреції рідини в першому випадку й амілази в другому. Це приклад дивергентних шляхів. Іншими словами, у слинних залозах ефекти адреналіну, що опосередковуються через α- і β-рецептори, не конвергують, а дивергують.

У приведених прикладах цікаво те, що іони Са²⁺ і цАМФ діють тут як вторинні посередники для того самого первинного посередника.

Фармакокінетичні основи призначення лікарських препаратів.

Взаємозалежність між концентрацією лікарського препарату в плазмі крові хворого і фармакотерапевтичним ефектом є основою для встановлення зворотного зв’язку між фармакокінетикою і фармакодинамікою препарату, а також режимом дозування. Однією з цілей фармакотерапії є встановлення кількісного зв’язку між величинами стаціонарних концентрацій і терапевтичним чи токсичним ефектами і меж між терапевтичними і токсичними концентраціями в плазмі крові й інших біологічних рідинах чи тканинах. Зіставлення фармакотерапевтичного ефекту і концентрації приводить до встановлення терапевтичної широти досліджуваного лікарського препарату.

Стаціонарної концентрації (Css) можна досягти, якщо швидкість уведення препарату (V_inf) дорівнює швидкості його елімінації: V_inf=Cl·Css

Якщо відома величина ефективної терапевтичної концентрації лікарського препарату в плазмі крові, то збільшивши її на кліренс препарату можна одержати швидкість його введення.

Фармакокінетиче рівняння, що описує концентрації препарату в плазмі крові після багаторазового уведення виражається формулою:

де t – час; it – інтервал дозування; F – біодоступність; D -доза; V – об’єм розподілу моделі; N – кількість введень.

Для опису фармакокінетики препарату необхідно визначити ряд параметрів, що повністю описують поводження препарату в плазмі крові після його багаторазових введень в організм. В даний час використовується спрощена формула визначення середньої стаціонарної концентрації в плазмі крові:

де Css – концентрація лікарського препарату в стаціонарному стані;

F – біодоступність; D – доза;

СІ – загальний кліренс препарату;

it – інтервал дозування.

У більшості клінічних ситуацій лікарські препарати варто вводити таким чином, щоб підтримувати стаціонарні рівні і концентрації в організмі хворого. У зв’язку з цим, основна мета фармакотерапевтичних досліджень – одержати прийнятну величину підтримуючої дози.

Підтримуючою дозою препарату, називається доза, що підтримує обраний середній стаціонарний рівень препарату в організмі. Для виконання цієї умови необхідно, щоб швидкість введення препарату була рівною швидкості його виведення з організму.

Методика визначення підтримуючої дози, яку необхідно призначати для забезпечення стабільності фармакотерапевтичного ефекту.

Для вирішення цього питання необхідно визначити разову дозу і частоту введення лікарського препарату в організм хворого. Забезпечення стабільності терапевтичного ефекту досягається введенням тієї кількості лікарського препарату, що виводиться з організму за цей період.

Допустимо, що початкова доза Д₁ забезпечила бажаний фармакотерапевтичний ефект. Через кілька годин (t) певна кількість препарату (Дt) залишилась в організмі. У даному випадку підтримуюча доза Дm повинна скласти різницю між початковою дозою і кількістю препарату, що залишилась в організмі через tDm годин після введення початкової дози.

Таким чином, Дm = Д₁ – Дt, де, Дt відповідає Дt: = Д₁·e^–^kt. У такому випадку Дm = Д₁ (1 – e^–^kt), де k – константа елімінації препарату, що дорівнює 0,693/t_1/2, якщо його вводять один раз на добу, тобто з інтервалом 24 години. Значення Дm можна розрахувати за допомогою кишенькового калькулятора з використанням натурального логарифма (основа “е”) функції. Для проведення розрахунків необхідні відомості про початкову насичуючу дозу, період напівелімінації й інтервал між введеннями. Розрахуйте підтримуючу дозу дигоксину для хворого, якому необхідна початкова (первинна) доза 1,5 мг; період напівелімінації препарату складає 36 годин (відповідь: 0,56 мг).

Вплив концентрації лікарських препаратів на прояв фармакотерапевтичного ефекту.

Множинність рецепторів: конвергентні і дивергентні шляхи

У слинних залозах людини підвищення концентрації Са²⁺ і синтезу цАМФ, викликане відповідно α- і β-адренергичими рецепторами, приводить до різних і незалежних кінцевих результатів: до секреції рідини в першому випадку й амілази в другому. Це приклад дивергентних шляхів. Іншими словами, у слинних залозах ефекти адреналіну, здійснювані через α- і β-рецептори, не конвергують, а дивергирують.

У приведених прикладах цікаво те, що іони Са²⁺ і цАМФ діють тут як вторинни посередники для того самого первинного посередника.

Взаємозалежність між концентрацією лікарського препарату в плазмі крові хворого і фармакотерапевтичним ефектом є основою для встановлення зворотного зв’язку між фармакокінетикою і фармакодинамікою препарату, а також режимом дозування. Однією з цілей фармакотерапії є встановлення кількісного зв’язку між величинами стаціонарних концентрацій і терапевтичним чи токсичним ефектами і границь між терапевтичними і токсичними концентраціями в плазмі крові чи інших біологічних рідинах чи тканинах. Зіставлення фармакотерапевтичного ефекту і концентрації приводить до встановлення терапевтичної широти досліджуваного лікарського препарату.

Фармакокінетичне рівняння, що описує концентрації препарату в плазмі крові після багаторазового уведення виражається формулою:

де Css – концентрація лікарського препарату в стаціонарному стані;

F – біодоступність; D – доза;

СІ – загальний кліренс препарату;

it – інтервал дозування.

Таким чином, Дm == Д₁ – Дt, де, Дt відповідає Дt: = Д₁·e^–^kt. У такому випадку Дm == Д₁ (1 – e^–kt), де k – константа елімінації препарату, рівна 0,693/t_1/2, якщо його вводять один раз у день, тобто з інтервалом 24 години. Значення Дm можна розрахувати за допомогою кишенькового калькулятора з використанням натурального логарифма (основа “е”) функції. Для проведення розрахунків необхідні відомості про початкову насичуючу дозу, період напівелімінації й інтервал між введеннями.

Типи взаємодії лікарських речовин

У клінічній практиці часто використовують комбіновану дію лікарських речовин, призначають на прийом декілька препаратів. При цьому лікарські речовини можуть взаємодіяти одна з одною, змінюючи вираження і характер основного ефекту.

Типи взаємодії лікарських речовин – фізико-хімічна, фармацевтична і фармакологічна.

Фізико-хімічна взаємодія – безпосередня взаємодія між лікарськими речовинами, що мають хімічну або фізичну природу (фізична – адсорбція; хімічна – молекули лікарської речовини реагують між собою, утворюючи нові речовини, нетоксичні). Реакції хімічної взаємодії – окислення, нейтралізація, заміщення.

Фармацевтична взаємодія. В окремих випадках можливі фармацевтична несумісність ліків, за якої в процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і настають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для лікування. При цьому лікувальна активність препаратів зменшується або повністю зникає. Фармацевтична несумісність лікарських препаратів може бути пов’язана з хімічними, фізичними та фізико-хімічними властивостями речовин.

Фармакологічна взаємодія лікарських речовин. Розрізняють фармакокінетичний і фармакодинамічний тип взаємодії.

Фармакокінетичний тип взаємодії – зміна фармакокінетики однієї лікарської речовини у присутності іншої. Зміни можуть відбуватись на різних етапах:

а) на етапі всмоктування лікарських речовин, проникнення ліків може змінюватись з різних причин. Так, у шлунково-кишковому тракті можливе зв’язування ліків адсорбуючими речовинами (активоване вугілля, біла глина) або аніонообмінними смолами, з утворенням при цьому відповідних сполук або комплексів (антибіотики тетрациклінового ряду з іонами заліза, кальцію, магнію). Така взаємодія запобігає всмоктуванню лікарських речовин і відповідно зменшує їх дію. На всмоктування лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті впливає його функціональний стан. При підвищеній перистальтиці кишечника зменшується всмоктування речовин і навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функціональний стан. Так, холіноміметики підвищують перистальтику кишечника і тим самим знижують всмоктування серцевих глікозидів, тоді як холіноблокатори зменшують перистальтику і сприяють всмоктуванню. Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування лікарських речовин. Так, дифенін блокує фолатдекон’югазу і порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може призвести до її недостатності в організмі. Деякі лікарські речовини (альмагель) утворюють шар на поверхні слизової оболонки шлунка, що може зменшувати всмоктування ліків;

б) на етапі транспорту білками крові. В цьому випадку одна речовина витісняє іншу з тих же місць зв’язування з альбумінами крові. Наприклад, протизапальні засоби – (бутадіон, індометацин) вивільняють із комплексу з білками крові антикоагулянти непрямої дії (кумарини), це підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може спричинити кровотечу. Бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільних гіпоглікемічних засобів (бутамід) і можуть викликати гіпоглікемічну кому;

в) на етапі біотрансформації. Є препарати, які підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, грізеофульвін, дифенін), на фоні дії цих речовин біотрансформація багатьох препаратів протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість і тривалість ефекту;

г) на етапі виведення. Змінюючи реакцію сечі, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовин. Чим менша ступінь іонізації речовин, тим вища їх ліпофільність. Високоіонізовані речовини погано реабсорбуються і виділяються нирками.

Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємовплив лікарських речовин, які основані на особливостях їх фармакодинаміки – локалізації і механізмові дії, а також їх головних ефектів. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то вона в переважно стосується агоністів та антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Здатність однієї речовини посилювати дію іншої називають синергізмом, а зменшувати ефекти – антагонізмом.

Хімічна і фізико-хімічна взаємодія лікарських речовин у середовищах організму найчастіше всього використовується при передозуванні або гострому отруєнні. Властивості адсорбуючих засобів сповільнювати всмоктування лікарських речовин із кишечника і зменшують токсичні ефекти. При передозуванні гепарином призначають його антагоніст – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним.

2 Комбінована дія лікарських речовин

Під комбінованою дією лікарських речовин розуміють одночасне введення декількох препаратів. Якщо комбіновані речовини діють в одному напрямку, посилюючи дію одна іншу тоді їх називають синергістами, а явище синергізмом. При комбінованому введенні препаратів синергістів фармакологічні ефекти їх можуть проявлятися у двох видах.

Синергізм – збільшення ефекту при одночасній взаємодії лікарських речовин.

За локалізацією дії є такі варіанти синергізму:

а) прямий (адитивний) – обидві речовини мають спільну мішень, наприклад, активний центр рецептора (адреналін і мезатон; ефір і хлороформ);

б) алостеричне потенціювання – одна лікарська речовина взаємодіє з алостеричним центром, внаслідок чого полегшується взаємодія іншої речовини з активним центром цього рецептора;

в) непрямий – дві речовини мають різні мішені (різні рецептори -адреналін+атропін – розширення зіниці ока; рецептори і ферменти).

За величиною ефекту – сумація і потенціювання. При сумації величина ефекту при одночасній дії двох і більше речовин дорівнює сумі ефектів, які викликає кожна речовина при введенні окремо у тій же дозі. При потенціюванні величина ефекту при одночасному введенні препаратів більша за суму ефектів кожної лікарської речовини окремо взятої (ефір+хлороформ, аміназин+ефір).

За спектром дії синергізм може бути повним (коли речовина відтворює всі ефекти іншої) або частковим (коли лікарська речовина викликає тільки частину ефектів, які мають місце при введенні іншої речовини).

Антагонізм – зменшення ефекту при одночасній дії двох або більше речовин.

За локалізацією дії є такі варіанти антагонізму:

а) конкурентний (прямий) – обидві речовини мають спільну мішень, зокрема одну і ту ж ділянку одного рецептора – М-холіноміметики (М-ХМ) і М-холіноноблокатори (М-ХБ).

б) неконкурентний – речовини мають різні мішені у межах одного рецепторного комплексу.

в) непрямий – коли дві речовини мають різні мішені – різні рецептори (М-холіноміметики й адреноміметики – дія на серце).

За спектром дії:

а) повний – речовина зменшує всі ефекти іншої (магнію сульфат і кальцію хлорид);

б) частковий – у присутності лікарської речовини зменшуються деякі ефекти іншої речовини, а величина деяких з них не змінюється (морфін і атропін – на дихальний центр прямо протилежний ефект, і водночас за дією на гладкі м’язи вони є синергістами).

Антагонізм може бути рівноважний – при взаємодії двох речовин, що мають спільну мішень і однакову спорідненість до неї. У цьому випадку переважає дія тієї речовини, концентрація котрої більша. Змінюючи співвідношення концентрацій, можна досягти переваги дії однієї або іншої лікарської речовини.

Нерівноважний антагонізм – коли дія однієї речовини переважає дію іншої. Збільшення концентрації лікарської речовини не приводить до повного відновлення її дії.

Кожний ефект лікарських речовин має латентний період – час від моменту введення до проявлення максимальної терапевтичної дії. Латентний період визначається в основному шляхом введення, швидкістю всмоктування та розподілом лікарських речовин по тканинах і органах. Тривалість ефекту зумовлена швидкістю інактивації та виділення речовин. Дія лікарських речовин залежить від фізичного стану організму, хімічної будови і дози препарату, шляху введення, віку, статі.

Сполуки, які легко розчиняються у воді, швидше всмоктуються і проявляють свою дію швидше. Спиртові розчини всмоктуються швидше ніж водні або олійні. Характер дії лікарських речовин значною мірою залежить від хімічної будови. Так, похідні барбітурової кислоти пригнічують активність центральної нервової системи. Встановлено, що із збільшенням кількості вуглецевих атомів у радикалі барбітурової кислоти зростає сила, але зменшується тривалість дії.

Фармакологічна речовина – хімічна сполука або сума речовин, одержана в результаті хімічного синтезу чи добута з природних об’єктів, а також нове сполучення відомих речовин, що мають певну фармакологічну дію. Вплив лікарської речовин – залежить від дози. Так, екстракт ревеню

в малих дозах діє як в’яжучий засіб і застосовується при проносах, у великих дозах діє як проносний – застосовують при запорах.

3 Взаємодія організму та ліків: системна протидія

Фармакологічний бум сьогодення вивів проблему взаємодії організму хворого та лікарського засобу на чільне місце. Незважаючи на постійне зростання вживання медикаментів, рівень смертності від хронічних хвороб не зменшився. Більш того, структура продажу медикаментів не відповідає структурі смертності та захворюваності. Обіг лікарських засобів характеризується нераціональним використанням ліків та виробів медичного призначення, поліпрагмазією, порушенням етапності раціональної фармакотерапії, обмеженим впливом лікаря на призначення ліків, впливом на призначення фармацевтичних компаній з агресивною маркетинговою політикою. За визначенням ВООЗ, «раціональне застосування лікарського засобу означає, що пацієнт отримує його відповідно до клінічної необхідності, у дозі, яка відповідає індивідуальним потребам, впродовж адекватного періоду часу при мінімальній вартості препарату для пацієнта та суспільства».

Тому проблема взаємодії організму та лікарського засобу набуває надзвичайної гостроти, оскільки цей аспект переважно ігнорується як виробниками, так лікарями та пацієнтами. На жаль, цілісні реакції організму на препарати погано описані, рідко враховуються, а лікарі мають недостатньо знань та розуміння ефектів фармакотерапії.

Біля витоків першого цілісного формулювання проблеми взаємодії організму та лікарського засобу стояв проф. С.Ф. Олійник (1918-1992 рр.), який розглядав організм людини як відокремлену відкриту систему, що захищає себе шляхом протидії зовнішнім впливам. Відносно організму кожен медикамент виступає зовнішнім фактором порушення рівноваги. У відповідь в організмі виникають сили чи процеси протидії препарату, причому за законами системи у рівновазі (Ле Шательє) ці сили випереджають чи навіть перевищують ефект препарату. Крім того, спостерігається збільшення активності факторів, які попередньо діяли у тому ж напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура.

Протидія організму описана як синдром толерантності (резистентності) або феномен вислизання – зменшення активності дії препарату. Коли ж лікарський засіб перестає діяти, така протидія проявляється як синдром відміни, феномен рикошету, феномен віддачі – повернення ефекту, на який відбувалась дія, подеколи ще вище вихідного рівня.

Реакція протидії організму є індивідуальною. Так, регулярне призначення таблеток ізосорбіду дині трату

хворим на стабільну стенокардію (10-20 мг 4 рази на добу протягом 1 міс) супроводжується повною втратою ефекту (повне звикання) у 10-15% хворих, погіршенням лікувального ефекту (часткове звикання) у 60-70%, збереженням ефекту препарату лише у 10-15% пацієнтів. Це наводить на думку про роль генних механізмів у розвитку толерантності. Однак питання ще потребує досліджень.

Толерантність – зменшення тривалості та вираженості ефекту препарату за умов регулярного його застосування або потреба у збільшенні дози для досягнення того ж самого ефекту. Феномен толерантності (резистентності, вислизання) описаний для різних за механізмами дії препаратів: нітратів, в-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), аспірину, тієнопіридинових антитромбоцитарних засобів, адреноміметиків, резерпіну, наркотичних анальгетиків.

За механізмом формування толерантність може бути хибна (диспозиційна) та істинна (функціональна, клітинна). Диспозиційна толерантність є наслідком зміни фармакокінетики лікарського засобу, його резорбції, розподілу, біотрансформації чи екскреції. У цьому випадку дія препарату у стабільній постійній дозі буде супроводжуватись поступовим зниженням його концентрації у біологічній мішені. Істинна толерантність виникає внаслідок функціональної модифікації структур організму, зміни селективності рецепторів, ефекторних систем та адаптації клітин до інших умов внутрішнього середовища. Виникнення толерантності можливе за одним чи одночасно декількома механізмами.

Послаблення резорбції виникає внаслідок змін властивостей тканин-бар’єрів (шкіра, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту чи дихальних шляхів).

Активація метаболізму зумовлена активацією ензимів, які мають невисоку субстратну чутливість і тому можуть змінювати біотрансформацію багатьох препаратів та ксенобіотиків. При цьому лікарський засіб сам виступає активатором індукції синтезу білків-ензимів, які відповідають за активний транспорт у печінці. Неспецифічний характер прискорення ниркового виведення препаратів з кислотними властивостями при їх повторному введенні описаний для пеніциліну. Цей самий ефект зумовлює перехресну толерантність до сульфаметоксипіридазину, парааміногіпурової кислоти, пробенециду.

Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин зумовлюють більшість випадків толерантності та включають збільшення чи зменшення кількості специфічних рецепторів на поверхні клітин, зміну їх просторової структури, зміну реактивності клітинних підсистем, які забезпечують ефекти. Так, тривале застосування в-агоністів супроводжується зменшенням чутливості адренорецепторів та їх кількості (на 22% за умови двотижневого курсу сальбутамолу). Важливо, що такий процес залежить від типу ефекторних клітин: десенситизація рецепторів лімфоцитів та тканинних базофілів суттєво перевищує таку ж у клітинах гладеньких м’язів бронхів.

Більш того, виникає зміна не тільки рецепторного апарату, який є точкою прикладення дії препарату. Описано, що кількість адренорецепторів на клітинах змінюється не тільки при інкубації з симпатоагоністами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхіцином. Каптоприл збільшував щільність в-адренорецепторів на кардіоміоцитах та посилював відповідь на ізопротеренол. Інкубація культури клітин з теофіліном привела до зменшення експресії в-адренорецепторів на клітинах гладеньких м’язів, але не ендотелію. Наведені факти показують, що протидія організму лікам стає непередбачуваною та вкрай складною за умов одночасного застосування декількох лікарських засобів, що часто спостерігається у хворих з хронічною кардіологічною патологією.

Одним з механізмів протидії організму та лікарського засобу є імунний: синтез антитіл, які зв’язують та елімінують медикамент. Слід згадати, що протидія організму може виходити за рамки захисту сталості системи, ставати неконтрольованою та безпосередньо пошкоджувати власний організм, що стає пусковою ланкою автоімунних процесів. Окремим механізмом розвитку толерантності до деяких лікарських засобів є виснаження запасів нейромедіаторів внаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів (ефедрин, інші адреноміметики, резерпін).

Класичним прикладом феномену толерантності організму до препаратів є толерантність до нітратів, відома з кінця ХІХ ст. Феномен толерантності до нітратів тим більше виражений, чим триваліше підтримується концентрація препарату в організмі. Толерантність часто виникає лише після декількох тижнів чи місяців застосування засобу. Тому під час призначення трансдермальних форм,

які забезпечують стабільну концентрацію нітрату впродовж доби, звикання може наступати досить швидко. Подібне спостерігається при призначенні нітратів короткої чи помірно пролонгованої дії декілька разів на добу. Крім того, ефект толерантності до нітратів може розвиватись за типом тахіфілаксії, коли вже за 10-12 годин після початку внутрішньовенного введення спостерігається зменшення ефекту препарату. Толерантність до нітратів має зворотний характер, після відміни препарату досить швидко відновлюється чутливість до нього. Це враховується при обґрунтуванні методу переривчастого призначення.

Існує декілька гіпотез механізму розвитку толерантності до нітратів, жодна з яких повністю не пояснює феномен. В основі метаболічної гіпотези лежать зменшення внутрішньоклітинного вмісту сульфгідрильних груп, які необхідні для перетворення нітратів в активну форму – оксид азоту, та зменшення швидкості біоконверсії нітратів. Гіпотеза нейрогормональної активації побудована на тому, що тривалий прийом нітратів стимулює ендогенні вазоконстрикторні реакції організму, які проявляються як псевдотолерантність впродовж першої доби у відповідь на підвищення активності реніну плазми та збільшення внутрішньосудинного об’єму або як відтермінована істинна толерантність на 2-3 добу внаслідок збільшення чутливості вен та привідних артерій до вазоконстрикції за участю протеїнкінази С та зростання концентрації супероксиду в судинній стінці. Підвищений вміст супероксиду може призводити до інактивації оксиду азоту, гальмування базальної активності гуанілциклази, стимуляції вивільнення вазоконстрикторних простагландинів (PGF_2a) та тромбоксанів (ТХ_А2), парадоксальному посиленню агрегації тромбоцитів. Запропоновані шляхи запобігання толерантності до нітратів не дозволяють повністю вирішити цю проблему.

В клінічній практиці досить часто спостерігається феномен аспіринорезистентності, відомий з кінця ХХ ст., надійних тестів для діагностики якого дотепер немає. Більш влучним терміном для цього феномену вважається «недостатність аспірину». За даними літератури, у 5-40% пацієнтів відсутній ефект аспірину, що проявляється повторними серцево-судинними подіями. Подібна резистентність описана також до тієнопіридину клопідогрелю (частота випадків становить 8-30%). Аспіринорезистентність частіше виникає в жінок, частота її зростає з віком, у курців, за умов високих значень холестерину крові та високих фізичних навантажень, а також при одночасному застосуванні з іншими нестероїдними протизапальними препаратами. Механізми розвитку резистентності до аспірину остаточно не окреслені. Виділяють різні типи аспіринорезистентності: фармакокінетична (зумовлює пригнічення тромбоцитарного тромбоксану in vіvo, але не in vitro), фармакодинамічна (пригнічення тромбоксану in vіvo та in vitro), псевдорезистентна (тромбоксанонезалежна активація тромбоцитів).

Феномен резистентності до клопідогрелю

тісно корелює з певними параметрами вуглеводного обміну: інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну. Останні публікації вказують на можливі механізми формування резистентності до клопідогрелю: підвищення реактивності тромбоцитів; збільшення кількості тромбоцитів за рахунок альтернативних шляхів їх активації.

Одним зі шляхів подолання резистентності до антитромбоцитарних препаратів вважалось одночасне призначення декількох засобів, хоча це також не вирішило проблему. Половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявилась резистентною і до клопідогрелю. Дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxаparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), незважаючи на потрійну терапію аспірином, клопідогрелем і блокаторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви інфаркту впродовж 100 днів.

Проявом толерантності до лікарського засобу є відомий феномен вислизання, описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст., при якому спостерігається зменшення ефективності лікування з часом. Однак механізми феномену вислизання ІАПФ дотепер не окреслені, хоча відомо, що у їх реалізації беруть участь ендотелін, антидіуретичний гормон, калій, магній, гістамін, кортикотропін.

Проявом протидії організму лікам після припинення їх дії, стає синдром відміни (феномен рикошету чи віддачі, синдром післядії, негативної післядії, рикошету), описаний для цілої низки фармакологічних препаратів. Синдром відміни виникає як відповідь організму на припинення (завершення лікування) чи послаблення дії препарату (зменшення дози, короткочасна перерва) та проявляється ознаками погіршення перебігу хвороби.

Важливо, що більшість препаратів, які викликають толерантність, також викликають синдром відміни. Це дозволяє припускати, що у їх основі лежать однакові механізми, а обидва феномени є фазами одного й того ж процесу – протидії організму лікарському засобу.

Про існування синдрому відміни нітратів також відомо давно, хоча з приводу його клінічного значення тривалий час точилися наукові дискусії. Встановлено, що раптове припинення лікування нітратами може викликати погіршення самопочуття хворого, почащення чи появу нападів стенокардії (до розвитку ГКС), зменшення толерантності до фізичного навантаження. Такі зміни можуть виникати у періоди короткочасної відсутності препарату в організмі, зокрема, на фоні переривчастої схеми застосування або навіть після разового прийому. Цей синдром часто спостерігається при застосуванні трансдермальних форм чи при проведенні інтенсивної терапії. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин після разового застосування перорального нітрогліцерину. Отже, виникає протиріччя в рекомендаціях стосовно терапії нітратами: для запобігання розвитку толерантності до препарату рекомендовані переривчасті курси лікування, які можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що синдром рикошету не виникає після ізосорбіду динітрату та ізосорбіду мононітрату помірно пролонгованої та значно пролонгованої дії, що пояснюється повільним зменшенням концентрації цих препаратів. Тому ці лікарські засоби можна призначати переривчастими курсами.

Добре відомий синдром відміни і для в-блокаторів. Він проявляється у 10-50% хворих на 2-10 добу після раптового припинення терапії в-блокаторами, характеризується загостренням ішемічної хвороби серця (до ГКС) та вираженим підвищенням артеріального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритміями, іноді з загрозою фібриляції шлуночків та раптової серцевої смерті. Безпечнішими є засоби тривалої дії (бісопролол).

За потреби у відміні в-блокатора дозу знижують поступово (удвічі протягом 3-5днів).

У хворих з високим артеріальним тиском та/або ішемічною хворобою серця припинення застосування блокаторів Са²⁺-каналів викликає виражене підвищення артеріального тиску (гіпертензивний криз) та/або зменшення кровопостачання серцевого м’яза (ішемію міокарда).

Синдром відміни спостерігається і після застосування антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів.

Після терапії нефракціонованим гепарином та низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) виявляється реактивація процесів тромбоутворення, що призводить до збільшення частоти тромботичних ускладнень впродовж першої доби після відміни. Запропоновані шляхи профілактики на сьогодні є недостатньо ефективними.

Синдром рикошету описаний також для інших препаратів: інгаляційних симпатоміметиків внаслідок накопичення метаболітів медикаменту; сечогінних засобів (із розвитком анурії); інгібіторів протонної помпи та блокаторів Н₂-гістамінорецепторів внаслідок підвищення рівня гастрину, гістаміну; психотропних препаратів (антидепресантів, снодійних, наркотичних анальгетиків); гормональних засобів (системних та топічних глюкокортикостероїдів, тироксину, пероральних контрацептивів).

У світлі концепції системної протидії організму лікарським засобам необхідна зміна філософії медикаментозного лікування та пошук інших підходів до лікування цілої низки хвороб, передовсім, ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії. Адже перелік препаратів, терапія якими супроводжується толерантністю чи синдромом відміни, включає практично усі групи засобів, що зараз використовуються в кардіології. Виникає риторичне питання: чи не з протидією організму лікам пов’язана така недостатня ефективність лікування та профілактики серцево-судинних подій? Необхідно активізувати зусилля науковців у вивченні системних реакцій організму на окремі лікарські засоби та їх комбінації. Тільки знання та розуміння ефектів протидії дозволить зменшити прояви наслідку закону Мерфі для лікарів: «Кожне лікування породжує нові проблеми».

Вплив навколишнього середовища на взаємодію організму і лікарської речовини

Чинники, що впливають на систему організм – лікарський засіб, умовно поділяють на зовнішні і внутрішні. До зовнішніх чинників відносять коливання природних і соціальних параметрів (температура, вологість, склад повітря, йонізуюче випромінювання, забруднення ґрунту, води, характер харчування, вживання алкоголю, тютюну, нервово-психічне навантаження тощо) у момент або незадовго до застосування лікарського засобу. Внутрішні чинники – це складні компенсаторні реакції організму у відповідь на зміну навколишнього середовища.

За природних умов відбувається, як правило, коливання багатьох параметрів. Наприклад, під час піднімання вгору поряд зі зменшенням вмісту кисню в повітрі підвищується рівень йонізуючого випромінювання, знижується атмосферний тиск, температура повітря, змінюється вологість повітря тощо. Від інтенсивності впливу кожного чинника навколишнього середовища значною мірою залежить реакція організму на різні подразнення, у тому числі на лікарські речовини.

У більшості випадків наслідком зовнішніх і внутрішніх змін є порушення як фармакокінетики (транспорт, тривалість циркуляції в крові, розподіл в органах, біотрансформація, елімінація), так і фармакодинаміки лікарських речовин, у зв’язку з чим їх фармакологічна активність може в кілька разів знижуватись або підвищуватись.

Однією з перших реагує на зовнішні впливи нервова система. Тому дія невротропних засобів модулюється. На фоні стресу часто посилюється, ослаблюється або спотворюється фармакодинаміка й багатьох інших лікарських речовин.

Наприклад, одноразова тригодинна вібрація не тільки підвищує чутливість організму деяких тварин (щурів, собак) до наркозу ефіром, а й зумовлює тривалі зміни умовнорефлекторної діяльності після їх пробудження.

В умовах стресу знижується протиаритмічна активність хінідину.

У клінічній практиці важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинаміку лікарських речовин, особливо коли це стосується питань лікування хворих з порушеною терморегуляцією. На значні відхилення температури повітря від зони комфорту організм людини й теплокровних тварин відповідає низкою захисних реакцій, що створюють новий фон для дії лікарських речовин. Тому реакція організму на той чи інший лікарський препарат у період акліматизації може суттєво змінюватися.

Наприклад, введення атропіну або інших м-холіноблокаторів у жарку пору року може призвести до значного перегрівання організму, оскільки ці речовини порушують периферичну терморегуляцію, пригнічуючи функцію потових залоз. Аміназин викликає гіпертермію, якщо температура навколишнього середовища вища за 36 °С.

Проблеми освоєння людиною космосу, гірських вершин і глибин світового океану тісно пов’язані з питаннями модуляції дії лікарських речовин у гіпо- і гіпербаричних умовах.

На фоні гіпоксії

організму хімічні, в тому числі лікарські речовини можуть діяти не властивим для них чином в умовах норми. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких лікарських речовин, як правило, суттєво підвищується. Так, введення етмозину щурам, які адаптовані до гіпоксії, призводить до перенапруження і швидкого виснаження домінуючих у момент гіпоксії мітохондрійних біохімічних систем, зумовлюючи підвищену чутливість до токсичних доз препарату. Чимало захворювань супроводжуються гіпоксією. При гіпоксії

підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, збільшується тривалість сну внаслідок дії барбітуратів. Лікарські засоби, що підвищують обмін речовин і збуджують нервову систему, мають при гіпоксії підвищену токсичність. Гіпербарична оксигенація (гіпероксія), навпаки, підвищує стійкість організму до впливу речовин, що знижують рефлекторну активність центральної нервової системи, і різних токсинів.

Під впливом йонізуючого випромінювання змінюються генетичні, обмінні процеси, затримується гідроксилювання стероїдів, наслідком чого часто є зміна фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських речовин. Прикладом може бути спотворення ефекту кофеїну після курсу рентгенотерапії. І навпаки, ефективність алкілювальних сполук, а саме протипухлинних засобів, на фоні рентгенотерапії потенціюється. Це зумовлено тим, що під впливом йонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо. В умовах підвищеної інсоляції організму деякі речовини здатні змінювати лікувальну активність на токсичність. Тому ергокальциферол (віт. D2), наприклад, не застосовують для профілактики рахіту сонячної пори року. Це пов’язано з тим, що під впливом ультрафіолетового опромінювання у шкірі синтезується ендогенний кальциферол, а саме холекальциферол (віт. D3).

Деякі речовини викликають сенсибілізацію до сонячного світла. Це фотосенсибілізатори (бероксан, аміфурин, псорален); снодійні засоби – барбітурати (фенобарбітал, етамінал-натрій); похідні фенотіазину (аміназин, трифтазин); сульфаніламіди (сульфадиметоксин, сульфапіридазин); антибіотики (тетрацикліни) та ін. Механізм фотосенсибілізації досить складний. В одних випадках під впливом світла інтенсивніше утворюються вільнорадикальні сполуки, в інших – під впливом лікарських засобів утворюється порфірин, який викликає фотосенсибілізацію. У деяких випадках виникає комплекс лікарської речовини й білка плазми крові, який активується світлом і перетворюється на антиген. На цій основі розрізняють фототоксичні й фотоалергічні реакції.

Останнім часом усе більшої уваги надають вивченню особливостей функціонального стану організму людини і тварин у зв’язку зі змінами магнітного поля Землі й періодів сонячної активності. Зі зростанням енергії магнітного поля і тривалості його впливу підвищується реакція організму на такі медіатори, як адреналін та ацетилхолін.

Виділяють також добові (циркадні) ритми — циклічні коливання біологічних процесів в інтервалі 20-28 год.

Усі ці чинники відбиваються на функціональному стані органів та систем людини через перебудову нервових і гуморальних механізмів. Зміни нейрогуморальної регуляції, що розвиваються при цьому, лежать в основі коливання ефективності й токсичності багатьох лікарських засобів.

Дослідженнями залежності фармакологічного ефекту від добової періодичності, а також впливу самих лікарських речовин на фазу і амплітуду добового ритму організму займається хронофармакологія.

Як правило, найбільший ефект лікарських речовин визначається в період максимальної активності (у людей – удень, у нічних тварин – у темний період доби). Так, для людини наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж вранці або вночі. Однак для деяких лікарських засобів (снодійні, певні серцеві глікозиди) пік терапевтичної активності, навпаки, припадає на вечір. Враховуючи фізіологічні коливання рівня гормонів кори надниркових залоз в організмі людини, дві третини добової дози глюкокортикоїдів слід призначати вранці, а решту – вдень. Антигіпертензивні засоби доцільніше призначати один раз на добу о 15-17 год, враховуючи можливе підвищення артеріального тиску о 18-20 год, а не рівномірно протягом дня. Протигістамінні засоби призначають о 7 год, й ефект триває протягом 14-16 годин, а при прийманні о 19 год ефект зменшується до 6-7 годин.

Аналогічна добова періодичність спостерігається також і в фармакокінетичних процесах. Абсорбція протимікозного

засобу гризеофульвіну є максимальною близько полудня, а виведення фенаміну нирками переважає вранці.

До важливих чинників, що мають як прямий, так і непрямий вплив на взаємодію організму і лікарських речовин, належать характер і режим харчування. Речовини швидше абсорбуються натще і повільніше після їди. Призначення деяких препаратів до їди протипоказане у зв’язку з подразнювальною дією його на слизову оболонку травного каналу. Під час голодування прискорюється транспорт речовин із травного каналу, пригнічується біотрансформація, дезінтоксикація речовин, і хоча активність мікросомних ферментів печінки не знижується, може посилюватися токсична дія деяких лікарських речовин.

У випадках білкового голодування введення навіть значних доз вітамінів не запобігає розвиткові гіпо- й авітамінозу, що пов’язано з порушенням синтезу білкової частини ферментів, до складу яких у вигляді коферментів входять вітаміни.

Суттєві зміни фармакологічного ефекту викликає переважання в раціоні вуглеводів. Так, у тварин, які перебувають на вуглеводному харчуванні, частіше розвивається ульцерозний (лат. ulcus – виразка) та ембріотоксичний ефект кислоти ацетилсаліцилової, ніж у контрольних тварин, які отримують у достатній кількості білки.

На процеси фармакодинаміки й фармакокінетики значною мірою впливає рН компонентів їжі та внутрішнього середовища. Велика кількість лікарських речовин є кислотами або лугами. Залежно від ступеня йонізації речовин суттєво коливається транспорт і виведення їх з організму. За допомогою продуктів харчування рослинного походження, що містять у великій кількості калій, вдається уникнути побічних ефектів лікарських засобів, які викликають гіпокаліємію (діакарб, фуросемід, дихлортіазид). Наявність їжі в шлунку й кишках запобігає подразнювальній дії деяких лікарських речовин на слизову оболонку травного каналу при вживанні їх усередину (ПАСК-натрій, саліцилати, тетрациклін, індометацин, диклофенак натрій, резерпін та ін.).

Класичним є приклад впливу компонентів їжі на активність інгібіторів моноаміноксидази (наприклад, ніаламід). Якщо під час лікування цими препаратами хворий вживає сир, банани, фісташки, боби, вино і пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирамін, тирозин, триптофан), то внаслідок порушення їх дезамінування можливі менінгеальні явища, головний біль, нудота, блювання, гіпертензивний криз і навіть геморагічний інсульт.

Важливе значення має стан водно-сольового обміну. Водне навантаження сприяє збільшенню діурезу, потовиділення тощо, а отже, виведенню лікарських речовин з організму. Навпаки, при обмеженому надходженні рідини в організм виведення речовин затримується, що зумовлює їх тривалішу, інколи токсичну дію. Для регуляції терапевтичного ефекту поряд з водним навантаженням в окремих випадках змінюють йонну рівновагу. Наприклад, підвищення терапевтичного ефекту антигіпертензивних засобів досягається призначенням безсольової дієти.

Реалізація дії лікарських речовин певною мірою залежить від кислотно-основного стану. Так, при метаболічному ацидозі знижується салуретичний ефект (здатність підвищувати виділення з сечею йонів натрію – інгібіторів карбоангідрази, наприклад діакарбу).

Фізіологічний чи патологічний стан організму відбивається на фармакологічній активності лікарських засобів. Наприклад, кофеїн спричиняє збуджувальну дію на функцію центральної нервової системи тільки за наявності втоми (пригнічення). Хворі з хронічними захворюваннями легень і підвищеним внутрішньочерепним тиском дуже чутливі до морфіну, а також засобів, що пригнічують функцію центральної нервової системи. У хворих на гіпотиреоз здебільшого чутливість організму до лікарських засобів зменшується, а при гіпертиреозі підвищується чутливість до адреноміметичних амінів та інших засобів. Деякі лікарські засоби (протизапальні, серцеві глікозиди) практично є неактивними у здорових людей, а діють тільки за наявності патології.

Врахування впливу зовнішнього середовища на взаємодію організму і лікарських речовин дає змогу не тільки прогнозувати терапевтичний ефект, а головне – цілеспрямовано його регулювати.

Взаємодія ліків може реалізовуватися як інтракорпорально, тобто у внутрішньому середовищі організму, так і екстракорпорально – в лікарських формах. Крім того, по своєму характеру взаємодія ліків може бути фізичною, хімічною, фармакокінетичною і фармакодинамічною.

Безпосередня фізична і хімічна взаємодія ліків відбувається найчастіше екстракорпорально- в лікарських формах, причому не в офіційних, фабричний виготовлених і багато разів перевірених на сумісність інгредієнтів, а в магістральних, таких, що виготовляються в аптеці вучну, по лікарському пропису. Про це слід пам’ятати. Результат фізичної або хімічної взаємодії поєднуваних ліків може істотно спотворити очікуваний лікувальний ефект. Фізична і хімічна взаємодія ліків можлива і у внутрішніх середовищах організму. Проте для інтракорпоральної взаємодії набагато значиміші фармакокінетичні і фармакодинамічні реакції.

Будь-який вид взаємодії ліків змінює кінцевий фармакологічний ефект їх комбінації. В результаті взаємодії можливе посилення дії одного або обох компонентів комбінації, аж до появи токсичного ефекту; можливе послаблення ефекту комбінації, аж до повного терапевтичного знецінення її, але також можливе і зростання лікувального ефекту. Цей останній варіант і є дійсною метою комбінованого вживання ліків. Якщо терапевтична цінність комбінації сумнівна, її розцінюють як нераціональне поєднання. У тих же ненечисленних випадках, коли поєднання ліків приносить шкоду, говорять про несумісність лікарських речовин. Ознайомлення з результатами взаємодії ліків має більше значення. З одного боку, воно дозволяє уникнути негативних наслідків комбінованої фармакотерапії. З іншого боку, безліч лікарських комбінацій дає можливість істотно поліпшити результативність фармакотерапії.

Слід мати на увазі, що при взаємодії речовин їх фармакокінетика може мінятися на декількох етапах одночасно. Якщо взаємодія здійснюється на рівні рецепторів, то воно в основному стосується агоністів і антагоністів різних типів рецепторів. В разі синергізму взаємодія речовин супроводиться посиленням кінцевого ефекту. Хімічна або физико-хімічна взаємодія речовин в середовищах організму найчастіше використовується при передозуванні або гострому отруєнні лікарськими засобами.

Основні види лікарської терапії.

Етіотропна терапія є ідеальним видом фармакотерапії, оскільки передбачає вплив на причину хвороби. Прикладом може бути застосування антибактеріальних засобів для знищення збудників інфекційних захворювань. Однак препаратів, які впливають на причину захворювання, не так багато .Основним напрямком сучасної фармакотерапії є використання засобів, які впливають на основні, по можливості початкові, механізми патогенезу захворювань. Така терапія називається патогенетичною. Як різновид патогенетичної терапії виділяють замісну терапію, при якій призначають препарати для компенсації дефіциту відповідних метаболітів, ферментів, гормонів, вітамінів у хворому організмі.

Застосування препаратів, які усувають певні окремі симптоми хвороби (наприклад, біль), називається симптоматичною терапією. Застосування таких препаратів не приводить до одужання, але часто корисне і важливе. Наприклад, застосування знеболювальних засобів при травмах.

Без сумніву, важливе значення відіграє профілактична терапія, яка має на меті попередження тих чи інших захворювань. Для цього застосовують антисептики, дезінфікуючі та інші засоби. Профілактичній медицині належить майбутнє.

Умови, які впливають на дію лікарських засобів

Значення віку. Середні та вищі терапевтичні дози для дорослих призначаються для пацієнтів віком від 18 до 60 років. Розміри людини, її вага та інші особливості при цьому не враховуються. Для людей низького зросту, виснажених хворих і т.п. дози, як правило, зменшують. Дозування ліків іноді проводять на 1 кг маси тіла хворого або на одиницю поверхні тіла.

Вивченням особливостей дії лікарських засобів на організм дитини займається педіатрична фармакологія. Загальним правилом вважається, що чим менша дитина, тим менш досконалі у нього механізми нервової і гуморальної регуляції, системи знешкодження ліків, імунітет і тим вище вразливість психіки і ендокринної системи. Це не може не відображатися на стані здоров`я, на рості і розвиткові дитини. Із педіатричної фармакології виділили як самостійний напрям перинатальну фармакологію, яка вивчає дію ліків на плід від 24 тижнів до пологів і на новонародженого до 4 тижнів. Плід і новонароджені особливо чутливі до дії ліків. У них або відсутні, або недостатньо розвинуті ферментні системи, знижена екскретуюча функція нирок, підвищена проникність гематоенцефалічного бар`єру, недорозвинена центральна нервова система. Система мікросомальних ферментів печінки та інші ферментні системи формуються у новонароджених до кінця другого тижня, але повного розвитку досягають лише до закінчення статевого дозрівання. Наприклад, антибіотик левоміцетин дуже токсичний для новонароджених і може стати причиною смерті дитини. У печінці новонароджених відсутні необхідні для його інактивації ферменти.

У державній фармакопеї містяться вищі разові і добові дози отруйних і сильнодіючих препаратів для дітей різного віку. Розрахунок доз препаратів, які відсутні у фармакопеї, проводять за правилом, згідно з яким на кожен рік віку дитини призначають 1/20 частину дози дорослого. Слід зауважити, що такі розрахунки дуже приблизні, оскільки за вагою, зростом і розвитком деякі діти можуть перебувати на 1-2 вікові сходинки нижче їхнього віку.

Вивченням особливостей реагування хворих похилого та літнього віку займається геріатрична фармакологія. У таких хворих наявні не лише вікові зміни, але, як правило, кілька хронічних захворювань. У результаті погіршеного кровопостачання шлунково-кишкового тракту і нирок уповільнене всмоктування і виведення ліків. Значно знижені у таких пацієнтів також процеси біотрансформації препаратів у печінці, а в крові знижений вміст білків. З віком зменшується кількість води в організмі, часто підвищується об`єм жирової тканини. В похилому віці різко знижені адаптаційні резерви організму, порушується засвоєння вуглеводів, збільшується схильність до тромбоутворення, гіпоксії, ацидозу. Вікові зміни судинної стінки є причиною погіршення кровотоку в організмі, особливо зниження мозкового і коронарного кровопостачання. Через все це людям після 60 років дози більшості препаратів зменшують на 1/3-1/2 від середньої терапевтичної дози для дорослого. Навіть з урахуванням цих поправок кількість поправок у людей похилого віку значно вища, ніж у пацієнтів середнього віку. Через це пацієнтам похилого віку по можливості краще призначати фітопрепарати і т.п.

Стан хворого. Різні захворювання суттєво впливають на чутливість до препаратів та їх ефективність. Так, при захворюваннях нирок і печінки лікарські засоби можуть затримуватися в активній формі в організмі людини і підвищується ризик побічних ефектів. Щоб їм запобігти, необхідно знати основні шляхи знешкодження і виведення препаратів, які призначаються. Так, при недостатності нирок перевагу надають препаратам, які знешкоджуються у печінці, а при захворюваннях печінки – препаратам, які виводяться через нирки переважно в незміненому стані. Частота небажаних реакцій і інтоксикацій вища у ослаблених, виснажених і дегідратованих хворих. У деяких випадках чутливість до препаратів змінюється у результаті патології. Так, при надлишковій продукції гормонів щитовидної залози (гіпертиреоз) підвищується чутливість міокарда до катехоламінів і т.д. Змінюється чутливість організму до препаратів під час вагітності, в період менопаузи і т.п.

Значення статі. Залежність фармакологічних ефектів від статі досліджена недостатньо. В експериментах доведено, що жіночий організм більш чутливий, ніж чоловічий, до ряду препаратів (нікотин, алкоголь, стрихнін та ін.). Жінки сильніше реагують на психотропні і гормональні препарати, але слабше – на серцево-судинні засоби. Для усунення післяопераційного болю чоловікам необхідні вищі дози, ніж жінкам. Часто у жінок фармакотерапія переривається в період менструацій і кількох наступних днів.

Значення генетичних факторів. Вивченням впливу спадковості на реактивність організму до лікарських засобів і інших ксенобіотиків займається фармакогенетика. Відомо, що деякі токсичні ефекти препаратів зумовлені блокуванням або відсутністю певних генів, які відповідають за синтез тих чи інших ферментів, що біотрансформують ксенобіотики. Так, у результаті генетичного дефекту несправжньої холінестерази плазми тривалість міорелаксуючого ефекту дитиліну різко зростає (до 6-8 годин замість звичних 5-7 хвилин). У регіонах світу, де жителі протягом багатьох століть хворіли на малярію, досить поширений дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах, що є причиною гемолізу еритроцитів після приймання деяких препаратів (ацетилсаліцилової кислоти, амідопірину, парацетамолу, сульфаніламідів, нітрофуранів, левоміцетину та ін.). Відомі приклади атипових генетично зумовлених реакцій на препарати, які мають назву ідіосинкразія. Такі атипові реакції розвиваються при першому прийманні навіть невеликих доз препаратів. Як правило, ідіосинкразія розвивається гостро і бурхливо. Виявити ферментопатії можна шляхом збирання сімейного анамнезу та опитування хворого про те, як він переносив ліки в минулому. При призначенні нових препаратів необхідно (особливо в дитячому віці) контролювати реакцію на перше приймання.

Значення добових ритмів для фізіологічного стану організму безсумнівне. У стані бадьорості активність нервової і ендокринної систем значно вище, ніж під час сну. Це відображається на чутливості організму до різних препаратів. Дослідженням залежності фармакологічних ефектів від добового ритму займається хронофармакологія, яка поділяється на хронофармакокінетику і хронофармакодинаміку.

Доведено, що в основному найбільш виражений ефект препаратів спостерігається в період максимальної активності людей, тобто вдень. Так, знеболювальний ефект морфіну максимально виражений на початку другої половини дня, а вранці і вночі активність препарату значно нижча. Ефективність нітрогліцерину при нападах стенокардії вища вранці, ніж у другій половині дня. Токсичність препаратів також змінюється залежно від часу доби. Всмоктування, біотрансформація та інші фармакокінетичні особливості препаратів можуть змінюватися протягом дня. Встановлено, що протигрибковий препарат гризеофульвін краще всього всмоктується десь опівдні. А всмоктування літію карбонату, який застосовується при маніакальних станах, набагато вище вдень, ніж вночі. Слід пам`ятати, що в нічний час фармакодинамічні ефекти препаратів в різний час доби можуть змінюватися при різних патологічних станах. Крім добових, відомі також сезонні зміни фізіологічних функцій органів, що також впливає на дію препаратів.

Основна та побічна дія препаратів

Дія лікарського препарату, що забезпечує розвиток необхідного фармакологічного ефекту (зниження артеріального тиску, усунення болю, зниження високої температури), називається основною. Однак, крім основних ефектів, всі препарати проявляють побічні дії, які можуть бути несприятливими для організму. Побічні ефекти розвиваються в діапазоні терапевтичних доз препаратів. Так, снодійний препарат хлоралгідрат в терапевтичних дозах проявляє виражену подразнювальну дію на слизові оболонки. Побічна дія може бути первинною і вторинною. Первинна дія виникає як прямий наслідок впливу даного препарату на певний субстрат (наприклад, нудота і блювання при інгаляції ефіру в результаті подразнювальної дії останнього на слизову оболонку шлунка). Вторинна дія виникає опосередковано (наприклад, в результаті аспірації блювотних мас в органи дихання при ефірному наркозі можлива тяжка деструктивна пневмонія). Побічні ефекти можуть бути різного ступеня тяжкості і несприятливо впливати на функціонування органів і систем.

Залишити відповідь Скасувати коментар

Вторинні форми туберкульозу легень

М’язові тканини

Фізіологія сенсорних систем

Анатомія серця: розташування і будова серця, анатомія камер серця. Велике і мале кола кровообігу. Будова стінки серця, кровопостачання серця. Перикард. Проекція серця на передню стінку грудної порожнини. Грудний відділ аорти: топографія, пристінкові та нутряні гілки. Система верхньої порожнистої вени.

Тубулоінтерстиціальний нефрит та амілоїдоз нирок

Чоловіча статева система. Жіноча статева система: Яєчник.

Приєднуйся до нас!

Підписатись на новини:

Наші соц мережі