Нові підходи до лікування хвороби Крона
R. Balfour Sartor
New Therapeutic Approaches to Crohn’s Disease (Editorials)
The New England Journal of Medicine 2000; 342: June 1, 1664—1666
Хвороба Крона є ідіопатичним, імунологічно опосередкованим захворюванням, при якому періоди ремісії, досягнутої за допомогою медикаментозного або хірургічного лікування, чергуються із загостреннями. Метою лікування є досягнення і підтримання ремісії шляхом тривалого застосування нетоксичних препаратів. Різні засоби, які ефективні при лікуванні короткими курсами (наприклад, преднізон), не забезпечують підтримання ремісії, і їх тривале застосування супроводжується високою частотою побічних ефектів. І навпаки, засоби для підтримуючої терапії (меркаптопурин, азатіоприн) дають лише мінімальний ефект при активній фазі захворювання. Найвірогідніше, підтримуючу терапію необхідно проводити невизначено тривалий час, оскільки ні хірургічне, ні медикаментозне лікування не забезпечує стійкої ремісії.
Вибір препарату для запобігання загостренню при хворобі Крона повинен враховувати його ефективність, токсичність і вартість. Преднізон, будезонід і низькі дози циклоспорину не спроможні підтримати ремісію, досягнуту хірургічним або медикаментозним шляхом. На відміну від неспецифічного виразкового коліту, при хворобі Крона препарати 5-аміносаліцилової кислоти мають сумнівну протирецидивну дію. Інфліксимаб (химерні моноклональні антитіла проти фактору некрозу пухлин a) ефективний, проте його застосування обмежується дуже високою ціною і відсутністю даних про віддалені ефекти. У пацієнтів з хворобою Крона із залежністю від кортикостероїдів або резистентністю до них широко застосовують меркаптопурин і азатіоприн. Вони достатньо ефективні, і суттєві побічні ефекти трапляються рідко.
Роботи, опубліковані в цьому числі N. E. J. M., повідомляють про нові підходи до лікування хвороби Крона. У плацебо-контрольованому пілотному дослідженні Slonim et al. вводили 19 пацієнтам підшкірно гормон росту впродовж 4 місяців. Хвороба Крона у них була середньої важкості або з важким перебігом, усі пацієнти отримували дієту з високим вмістом білка. При оцінці за індексом активності хвороби Крона (ІАХК) у 74% пацієнтів, які отримували гормон росту, відзначено зниження цього індексу на 90 балів і більше, що відповідає суттєвому поліпшенню. У хворих зменшувалися біль у животі і частота дефекацій. У хворих, які до цього отримували преднізон, під час терапії гормоном росту стало можливим зменшити дозу преднізону або взагалі відмінити його. Натомість у групі, яка отримувала плацебо, преднізон не лише довелося вводити в тих же дозах, а й призначити ще двом хворим, які його до того не отримували. Цінність цього дослідження обмежується малою кількістю лікованих пацієнтів. Отримані результати важко порівняти з іншими роботами, оскільки автори не вказують кількості пацієнтів, у яких досягнуто ремісію, що є традиційним критерієм ефективності лікування (ремісією вважають зменшення кількості балів за ІАХК до 150 і менше із зниженням на 70—100 балів порівняно з вихідним рівнем). Втім, автори вказують, що середній рівень ІАХК після чотирьох місяців лікування гормоном росту був 145 балів, а зниження порівняно з вихідним рівнем — на 143 бали. Уже за перший місяць лікування відзначали зниження ІАХК у середньому на 100 балів, що можна зіставити з результатами введення інфліксимабу, при якому досягнуто зниження ІАХК у середньому на 111 балів.
Проте перш ніж рекомендувати лікування гормоном росту для широкої практики, необхідно відповісти на низку запитань. Не з’ясовано механізм терапевтичної ефективності гормону росту, не визначено оптимальну схему введення і тривалість лікування. Хоча найчастішим побічним ефектом у пацієнтів у цьому дослідженні був транзиторний набряк, проте невідомо, чи тривале лікування не призведе до фіброзу кишок і утворення стриктур, оскільки гормон росту спричинює експресію інсуліноподібного фактору росту І, який стимулює синтез колагену. У цьому дослідженні введення гормону росту не стимулювало збільшення ваги тіла, а концентрація інсуліноподібного фактору росту І у сироватці крові не корелювала з клінічним ефектом. На відміну від експериментальних моделей, автори не виявили відновлення бар’єрної функції кишкового епітелію під впливом лікування.
В іншому клінічному дослідженні Feagan et al. виявили, що внутрішньом’язове введення 15 мг метотрексату 1 раз на тиждень упродовж 40 тижнів зменшує частоту клінічних загострень і необхідності призначення преднізону в тих пацієнтів, у яких було вже досягнуто стійкої ремісії після застосування більших доз метотрексату (25 мг на тиждень упродовж 16—24 тижнів). У групі, яка отримувала метотрексат, досягнуто абсолютне зниження ризику загострення на 26,1%, ремісія протягом 40 тижнів була в 65% пацієнтів, які отримували метотрексат, і лише в 39% тих, які отримували плацебо. Кількість пацієнтів, яким при загостренні довелося призначати преднізон, була вдвічі вищою в групі плацебо. Такі результати мають велике значення для лікування кортикостероїд-залежних пацієнтів, тих хворих, у яких меркаптопурин або азатіоприн не дають добрих наслідків або які їх погано переносять і потребують альтернативної довготривалої терапії.
У давнішому дослідженні Feagan et al. виявили, що метотрексат індукує ремісію у 39% кортикостероїд-залежних пацієнтів з хронічно активною хворобою Крона проти 19% у групі плацебо. У це дослідження автори включили вже лише тих пацієнтів, у яких ремісію досягнуто введенням великих доз метотрексату. Можливі токсичні ефекти метотрексату включають фіброз печінки і пульмоніт. Ризик клінічно значущого впливу на печінку зростає в осіб із захворюваннями печінки, цукровим діабетом, алкоголіків і в тих, у кого маса тіла перевищує норму на 40% і більше. Таких хворих Feagan et al. не включали в дослідження. Не призначали метотрексат також вагітним у зв’язку з тератогенним ефектом. Порівняти результати Feagan et al. з іншими роботами важко через відмінності дизайну дослідження. Інші автори повідомляють про гірші результати застосування метотрексату.
Час початку дії меркаптопурину, азатіоприну і метотрексату виглядає подібним, найкращі результати досягнуто після 8 тижнів введення меркаптопурину і азатіоприну і 12 тижнів — метотрексату. Ефективність і токсичність мікофенолату видаються подібні до метотрексату. Пікова активність мікофенолату настає через місяць. Місячний курс лікування метотрексатом суттєво дешевший, ніж лікування меркаптопурином або азатіоприном. Проте його потенційна гепатотоксичність і тератогенність, невивченість ефективності і побічних ефектів тривалого призначення спонукує до того, щоб і надалі лікування пацієнтів з хворобою Крона, які кортикостероїд-залежні або резистентні до них, розпочинати з меркаптопурину або азатіоприну. Метотрексат і, можливо, мікофенолат повинні залишатися у резерві для хворих, у яких меркаптопурин і азатіоприн не забезпечують добрих результатів або спричинюють суттєві побічні ефекти. Пацієнтів, у яких отримано добрі початкові результати терапії метотрексатом, доцільно продовжувати лікувати цим препаратом. Кожні 4—8 тижнів треба оцінювати стан печінки (рівень амінотрансфераз і альбуміну сироватки крові) і при необхідності виконувати пункційну біопсію печінки.
Хоча Slonim et al. і Feagan et al. вивчали ефективність монотерапії, такі дослідження посилюють інтерес до комбінованого лікування, наприклад, гормоном росту і імуносупресорами або метотрексатом і інфліксимабом. Дослідження на тваринах засвідчили, що хронічне запалення кишок зумовлюється надмірно агресивною імунологічною реакцією на певні бактерії, які в нормі наявні в кишці, в результаті генетичного дефекту імунорегуляції або порушенням регенерації слизової. Тому перебіг хвороби Крона можна змінити одночасним зменшенням рівня бактеріальних антигенів у просвіті кишки, селективним блокуванням патологічної імунної відповіді слизової і відновленням структури епітеліального покриву.
