Home » ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ. ВИМОГИ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ ДО ПРИМІЩЕННЯ, ОБЛАДНАННЯ, ПЕРСОНАЛУ, ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ.

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ. ВИМОГИ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ ДО ПРИМІЩЕННЯ, ОБЛАДНАННЯ, ПЕРСОНАЛУ, ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ.

24 Червня, 2024

РОБОТА ЗА КОНТРАКТОМ. САМОІНСПЕКЦІЯ. РЕКЛАМАЦІЯ.

РЕКЛАМАЦІЯ.

Належна виробнича практика у виробництві лікарських препаратів

Фармацевтична промисловість у Європейському Співтоваристві (ЄС) працює згідно із стандартами, що містять високі вимоги щодо забезпечення якості лікарських засобів при їхній розробці, виробництві та контролі. В Україні виробництво лікарських препаратів повинно здійснюватись у відповідності відповідності до Настанови 42-01-2001 „Лікарські засоби. Належна виробнича практика, яка поширюється на виробництво готових лікарських засобів для людини, включаючи їх повне і неповне виробництво, різні процеси фасування, пакування і маркування, а також усіх медикаментів, що виробляються серійно, зокрема тих, які дрібними серіями виготовляються в аптечних умовах, і лікарських засобів для клінічних випробувань. Настанова встановлює положення (принципи та правила) належної виробничої практики. Ця настанова не поширюється на виробництво активних фармацевтичних інгредієнтів і допоміжних речовин, а також на виготовлення лікарських засобів за магістральними або офіціальними прописами, їх фасування, перепакування і пере маркування, якщо ці медикаменти призначені винятково для роздрібної реалізації через аптеки та їх структурні підрозділи.

Вимоги належної виробничої практики до персоналу.

Організація та функціонування відповідної системи якості й належне виробництво лікарських засобів залежать від людей. Тому необхідна достатня кількість кваліфікованого персоналу для вирішення всіх завдань, які знаходяться й сфері відповідальності виробника. Кожен співробітник повинен чітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути документована. Весь персонал повинен знати принципи GMP, що стосуються його діяльності,а також пройти первинне і подальше навчання відповідно до його обов‘язків, включаючи інструктаж з виконання гігієнічних вимог.

При зарахуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. У виробничих зонах носити захисний одяг. Не дозволяється їсти, пити, палити, зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зонах.

Працівник із відкритими ранами, а також інфекційним захворюванням по-можливості не має бути зайнятий у виробництві лікарських засобів.

Вимоги належної виробничої практики до приміщення.

Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали операціям, що проводяться, їхнє розташування і конструкція повинні звести до мінімуму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.

1.Навколишнє середовище приміщень з огляду на всі заходи для захисту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації вихідної сировини, матеріалів або продукції.

2.Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої безпеки для якості продукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладних письмових методик.

3.Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відповідними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікарські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціонування обладнання.

4.Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.

5.Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, збереження і контролю якості не повинні використовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.

Вимоги належної виробничої практики до обладнання.

Виробниче обладнання необхідно проектувати так, щоб його можна було легко і ретельно очищати.

Частини виробничого обладнання, що стикаються з продукцією, не повинні вступати з нею в реакцію.

Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.

Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не повинні бути небезпечними щодо якості продукції.

Створення умов для виробництва стерильної продукції

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних лікарських препаратів, останнім часом розроблені вимоги до виробництва стерильної продукції, що викладені в GMP Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) «Sterile pharmaceutical products» (1992), GMP Європейського Союзу (ЄС) «Manufacture of sterile medicinal products» (1997), методичних вказівках (MB) 64У-1— 97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила й контроль качества», галузевому нормативному документі (ГНД) .01.001.98 GMP «Належна виробнича практика GMP» (1998), книгах «Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (1999, 2001), Настанови 42—01—2001 тощо.

Належна виробнича практика (GMP) — це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється і контролюється за стандартами якоcті і відповідає її призначенню. Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції мають створюватись спеціальні умови, рекомендовані для приведення технологічного процесу, чистоти виробничих приміщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чистоти повітря, системи підготовки основної сировини і допоміжних матеріалів для зниження до мінімуму ризику контамінації мікроорганізмами, частинками або пірогенними речовинами. Висуваються також певні вимоги до персоналу, спецодягу і виробничої санітарії.

Дотримання цих правил залежить, у першу чергу, від належної кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу.

Парентеральне застосування препаратів припускає порушення шкірного покриву, що пов’язано з можливим інфікуванням патогенними мікроорганізмами і введенням механічних включень. Тому стерильне виробництво в порівнянні з іншими галузями промисловості, має специфічні особливості, що диктуються вимогами до ін’єкційних лікарських форм. Головні з них, — відсутність механічних домішок, стерильність, стабільність, апіроренність тощо, а для деяких препаратів — ізотонічність, осмоляльність або осмолярність, ізоіонічність, ізогідричність, в’язкість, що вказується у відповідній нормативно-технічній документації.

Створення умов для виробництва стерильної продукції

Висуваються також певні вимоги до персоналу, спецодягу і виробничої санітарії.

Загальні вимоги до виробництва стерильної продукції. класи чистоти виробничих приміщень

Вимоги цієї статті не поширюються на препарати виготовлені з людської крові, імунологічні та радіофармацевтичні препарати, імплантуючі протези.

Виробництво ПЛЗ здійснюють на спеціальних, тільки для цих цілей призначених ділянках. Обладнання цих приміщень має забезпечувати мінімум можливого забруднення готового продукту виробництва, тобто мінімум місць скупчення пилу і подачу повітря контрольованої чистоти, підтримувати підвищений рівень тиску повітря. За необхідністю в приміщенні підтримують певну температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням або «чистою» кімнатою називається приміщення, в якому облікова концентрація аерозольних частинок і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в суворо визначених межах. Під частинкою розуміється твердий, рідкий або. багатофазний об’єкт або мікроорганізм із розмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації «чистих» приміщень розглядаються частинки від 0,1 до 5 мкм.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чистих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщенням. «Чисті» зони можуть створюватися в локальних об’ємах: ламінарні шафи, модулі, ізолятори, блоки та ін.

Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас. Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає максимально допустиму облікову концентрацію аерозольних частинок зазначеного розміру в 1 м³ повітря. Для одержання повітря з необхідними характеристиками повинні бути використані способи, що пройшли валідащію, внесені в технологічний регламент і дозволені в установленому порядку уповноваженим державним органом.

Вологість і температура повітря можуть змінюватися, залежно від вимог технологічного процесу. Однак при вологості вище 80 % починається корозія металевих деталей, тому, що гігроскопічні частинки, поглинають з повітря стільки вологи, що стають ініціаторами корозії. При низькій відносній вологості на діелектричних металах можуть накопичуватися статичні заряди, отже, можуть утримуватися частинки пилу.

Виробництво стерильних лікарських засобів має здійснюватися в «чистих» виробничих зонах, а доступ персоналу, обладнання і матеріалів до них може відбуватися лише через повітряні шлюзи. У цих зонах має підтримуватися належний студінь чистоти, що регламентується правилами GMP, а вентиляційне повітря, яке надходить,— проходити очищеним з використанням фільтрів відповідної ефективності. Різні операції з підготовки компонентів, готування продукту і наповнення посудин повинні виконуватися в окремих зонах усередині «чистого» приміщення.

Для виробництва стерильних лікарських засобів відповідно до необхідних, характеристик повітря у функціонуючому і оснащеному стані виділяють чотири класи.

«Оснащений» стан — це стан, при якому система «чистого» приміщення виробничо обладнана, повністю підготовлена до роботи, але персонал відсутній.

«Функціонуючий» стан —це стан, при якому система чистого приміщення й обладнання функціонує в установленому режимі з певним числом працюючого персоналу.

Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що потребують найменшого ризику контамінації, наприклад зони приготування лікарських форм, наповнення, закупорки, вскриття стерильних ампул і флаконів, змішування інгредієнтів в асептичних умовах. Умови класу А передбачають робоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20 %) м/с. Найвищий клас чистоти.

Клас В. Навколишнє середовище для зони А в разі приготування, наповнення первинної тари та герметизації її в асептичних умовах. Приміщення класу А розміщають в середині приміщення класу В.

Класи С і D. «Чисті» зони для ведення технологічних операцій, які допускають більш високий ризик контамінації при виробництві стерильної продукції, що допускає стерилізацію в первинній упаковці. Допустима кількість частинок у 1 м³ повітря «чистого» приміщення в оснащеному стані повинна досягатися після короткого періоду санітарного прибирання протягом 15—20 хв після завершення технологічних операцій за відсутності персоналу.

Виробництво стерильної продукції в залежності від способу досягнення стерильності поділяють:

— на виробництво, що передбачає фінішну стерилізацію, при якій продукція остаточно стерилізується в герметичній первинній тарі;

— виробництво, яке здійснюють в асептичних удовах на одному або всіх, етапах приготування препарату.

Для досягнення відповідних класів чистоти потрібна така кратність повітрообміну, яка враховує розмір приміщення, кількість наявного в ньому устаткування та чисельність персоналу. Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому стані необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль

Приміщення мають відповідати вимогам державних будівельних стандартів і ін. інших законодавчий актів України:

Приміщення (у тому числі виробничі, склади для зберігання) мають бути об’єднані в окремі функціонально-технологічні блоки, а за необхідності — з автономними системами повітряного забезпечення. Приміщення для виробництва мають використовуватися суворо за призначенням і бути спроектовані так, щоб звести до мінімуму ризик змішування різних лікарських засобів – перехресне забруднення або пропуск однієї зі стадій технологічного процесу. Вони повинні містити мінімально необхідну для ведення виробничого процесу кількість устаткування. Приміщення слід розташовувати відповідно до послідовності технологічного процесу і класів чистоти. Не допускається прилягання класів чистоти А В, С, В до зовнішніх стін і огорож. Приміщення більш високого класу чистоти необхідно розташовувати всередині приміщень більш низького класу. «Чисті» зони треба проектувати так, щоб запобігти можливості вільного доступу до них персоналу, який спостерігає за процесом або його контролює. Доступ персоналу, надходження вихідної сировини та устаткування в „чисті ” приміщення дозволяється тільки через повітряні шлюзи, (у приміщення ведуть подвійні двері, між якими є коридорчик, повітря в якому весь час фільтрується), які забезпечуються подачею сильного повітря в напрямку вниз. Двері повітряних шлюзів не відкриваються одночасно. Щоб запобігти відчиненню більше, ніж одних дверей встановлюють звукову сигналізацію або блокування. В кожному приміщенні встановлюється сигнальна система, що попереджає порушення чи припинення подачі чистого повітря.

Стіни, підлога, стеля мають бути гладкими, легко очищатися, а сполучення стін між собою і стін із підлогою повинні мати заокруглення радіусом 300 мм, а для надійної герметизації стиків усіх конструктивних елементів слід використовувати пружні прокладки, спеціальні будівельні герметики, щоб не виділяти пилу пилу.

У “чистих” зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими, непроникними і неушкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопичення пилу і МО, а також забезпечити можливість багаторазового застосування очищувальних і дезинфікувальних засобів. Матеріали, що використовуються при оздобленні виробничих приміщень, мають бути гладкими, що не порошать, не горять, легко миються і стійкі до впливу дезинфікувальних речовин. Після завершення технологічних робіт приміщення слід обробляти дезинфікувальними засобами і УФ-опроміненням.

До систем комунікацій виробничих приміщень висуваються також певні вимоги: проектування систем внутрішнього водопостачання, каналізації тощо слід виконувати відповідно до діючих норм і правил. Так, трубопроводи мають бути виготовлені з нержавіючої сталі або інших корозійностійких матеріалів з урахуванням можливості їхньої стерилізації; мати нахил униз для повного стікання рідини і не містити ділянок, в яких може застоюватися рідина, що переміщається. Стаціонарні трубопроводи повинні бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту, а за необхідності має бути зазначений напрямок потоку.

Заборонено встановлювати раковини і стоки в зонах класу А/В, в інших зонах між устаткуванням і раковиною або стоком повинні бути повітряні простори. Підлогові стоки мають бути обладнані сифонами або водяними затворами для запобігання зворотного потоку.

Приміщення для підготовки до роботи персоналу повинні бути сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватись таким чином, щоб забезпечити розподіл різних етапів перевдягання і тим самим звести до мінімуму можливість забруднення технологічного одягу мікроорганізмами і механічними частинками. У таких санпропускниках мають знаходитися ємкості, що закриваються, для використаного технологічного одягу, а також мийні і дезінфікувальні засоби для миття й обробки рук. Остання частина кімнати для перевдягання в оснащеному стані повинна мати той же клас чистоти, що й зона, в яку вона веде.

Підготовка виробничих приміщень — одне з найважливіших заходів щодо забезпечення чистоти і зведення до мінімуму механічних і мікробних забруднень. Під санітарною підготовкою виробничих приміщень мають на увазі комплекс заходів, що складається з вологого прибирання, дезінфекції й УФ-опромінення, спрямований на досягнення відповідного класу чистоти. Прибирання виробничих приміщень слід проводити щозміни, а генеральне прибирання — один раз у 5—6 днів або негайно, на вимогу бактеріолога. Дезінфекція приміщень і поверхонь обладнання призводить, як правило, до зниження мікроорганізмів на 40—60 % від їх початкового вмісту. При виборі дезінфікувальної речовини необхідно враховувати не тільки ЇЇ бактерицидні властивості і спектр, дії, але й можливу токсичність для людини. Рекомендується під час прибирання застосовувати 2—6 %-вий розчин водню пероксиду, 1 %-вий розчин дегміну, 0,5 %-вий розчин хлорогексидину бі-глюконату, розчини рецептури «С4» і «Стериліум» або інші спеціальні дезінфектанти і детергенти. Однак тривале використання дезінфікувального засобу призводить до утворення стійких штамів мікроорганізмів. Тому рекомендують дезінфікувальний засіб змінювати кожні 10—14 днів або застосовувати декілька типів. Мийні та дезінфікувальні засоби, які використовуються в зонах А і В, мають бути стерильними, а для зниження мікробіологічної контамінації в недоступних місцях може бути використана фумігація «чистих» зон.

Забезпечення виробничих приміщень чистим повітрям

Повітря виробничих приміщень — потенційне джерело забруднення ліків, тому його очищення є одним із ключових завдань підготовки виробництва. Рівень чистоти повітря, що знаходиться в приміщенні, визначає клас чистоти. Для одержання повітря з необхідними характеристиками мають використовуватись способи, які пройшли валідацію, унесені в технологічний і технічний регламенти і дозволені за встановленим порядком уповноваженим державним органом. Для забезпечення виробництва стерильних препаратів знепиленням стерильним повітрям використовують як звичайні системи турбулентної вентиляції, які забезпечують стерильність повітря в приміщенні, так і системи з ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або в певних робочих зонах. При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000 частинок у 1 л, при подачі повітря ламінарним потоком до всьому об’єму приміщення вміст частинок у повітрі в 100 разів менше. Приміщення з ламінарним потоком — це такі приміщення, в яких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільтри, що займають усю стіну або стелю, і видаляється через поверхню, протилежну входові повітря.

Розрізняють дві системи:

*вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається в приміщення крізь стелю й виходить через решітчасту підлогу,

*горизонтальний ламінарний потік, при якому повітря надходить, через одну, а виходить через протилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік виносить із кімнати всі завислі в повітрі частинки, що надходять із будь-яких джерел (персонал, устаткування та ін.). У чистих приміщеннях має створюватися ламінарний потік. Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати рівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для вертикального і близько 0,45 м/с для горизонтального потоків. Більш точна швидкість повітря залежить від типу використаного на підприємстві устаткування.

Очищення припливного повітря, яке подається в приміщення класу чистоти С може бути двоступінчастим, а в приміщення А і В класу .чистоти лише триступінчастим. У приміщення класу D можуть подавати повітря, очищене фільтрами першого ступеня.

Очистка витяжного повітря також має здійснюватися через фільтри тонкої очистки для захисту навколишнього середовища від можливих шкідливих викидів із виробничих приміщень. Системи забезпечення повітрям в приміщеннях виробництва бета лактамних антибіотиків повинні бути цілком

ізольованими від повітряних систем виробництва інших лікарських засобів. За необхідності будівля повинна мати систему забезпечення стиснутим повітрям, азотом тощо, а також технологічну схему їх розподілу по всіх виробничих приміщеннях, де це потрібно.

Вимоги, поставлені до персоналу і спецодягу

Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого й стерильного повітря ще не вирішують проблеми чистого повітря, тому що працюючий у приміщенні персонал також є активним джерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи має перебувати мінімальна кількість робітників, передбачена відповідними інструкціями. Персонал повинен чітко знати свої індивідуальні обов’язки і бути ознайомленим із правилами GMP на своїй ділянці роботи. Протягом однієї хвилини людина, не рухаючись, виділяє 100 тис. частинок. Ця цифра зростає до 10 млн під час інтенсивної роботи. Середня кількість мікроорганізмів, що виділяються людиною за 1 хв, досягає 1500—3000. Тому захист ліків від забруднень, джерелом яких служить людина, є однією з основних проблем технологічної гігієни; і вирішується вона, як правило, завдяки особистій гігієні співробітників і використанню технологічного одягу.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинен бути одягненим у спеціальний одяг, який відповідає виконуваній виробничій операцій. Технологічний одяг персоналу має відповідати класу чистоти тієї зони, в якій він працює, тобто максимально захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються людиною.

До персоналу і технологічного одягу, призначеного для зон різних типів, висуваються такі вимоги:

Клас чистоти D. Голова Має бути покритою. Слід одягти захисний костюм загального призначення з відповідним взуттям або бахілами.

Клас чистоти С. Голова покрита. Костюм із штаньми (суцільний або із двох частин), що щільно облягає зап’ястя, Із високим коміром і відповідним взуттям або бахілами. Одяг і взуття не повинні виділяти ворс або частинки.

У приміщеннях класу чистоти А/В слід носити стерильний брючний костюм або комбінезон, головний убір, бахіли, маску, гумові або пластикові рукавички. Якщо це можливо, то слід використовувати одноразовий або спеціалізований технологічний одяг і взуття з мінімальним ворсовиділення і пилемісткістю. Нижня частина штанів має бути захованою всередину бахіл, а рукави – у рукавички. Головний убір повинен повністю закривати волосся і бути вставленим у комір костюма.

Важливе значення має тканина, з якої виготовляється технологічний одяг. Вона повинна: мати мінімальні ворсовиділення, пилемісткість, пилепроникність, а також повітропроникність не нижче 300 м³/(м²с), гігроскопічність — не менше 7%, *не накопичувати електростатичний заряд. За кордоном для технологічного одягу використовують тканини з поліестерних, поліпропіленових або поліалкідних волокон, у нас — тканину з лавсану і бавовни (артикул 82138).

Багато важить і частота зміни одягу, що залежить від кліматичних умов і пори року. За наявністю кондиційного повітря одяг рекомендується міняти не рідше 1 разу на день, а захисну маску — кожні 2 год. Ґумові рукавички міняють після кожного контакту зі шкірою обличчя, а також у будь-якому разі, коли виникла небезпека їх забруднення. До працівників у «чистих» зонах висуваються жорсткі вимоги відносно їх особистої гігієни та чистоти. У «чистих» приміщеннях забороняється носити наручні годинники, ювелірні вироби, косметику.

Весь персонал (включаючи зайнятих складанням і технічним обслуговуванням), який працює у «чистих» зонах, має проходити систематичне навчання щодо правильного виробництва стерильних продуктів, гігієни й основ мікробіології.

Вимоги до технологічного процесу

Виробництво стерильних лікарських засобів здійснюється за методиками, чітко викладеними у технологічних регламентах і виробничих інструкціях, з урахуванням, принципів і правил належної виробничої практики, як необхідна умова для отримання готової продукції потрібної якості відповідно до реєстраційної та ліцензійної документації.

Не допускається виготовляти різні лікарські засоби одночасно або послідовно в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли відсутні ризик перехресної контамінації, а також можливість змішування та переплутування різних видів вихідної сировини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції.

Контроль у процесі виробництва, що здійснюється у виробничих приміщеннях не повинен впливати негативно на технологічний процес і кість продукції. На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно проводити заходи, які зводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Проміжки часу між початком приготування розчинів і їх стерилізацією або стерилізаційною фільтрацією повинні бути мінімальними і мати обмеження (ліміти) у часі, установлені в процесі валідації.

Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється виготовляти і фасувати в приміщеннях, призначених для виробництва інших лікарських засобів.

Джерела води, устаткування для обробки води й оброблену воду потрібну регулярно контролювати на хімічну й мікробіологічну контамінацію, а також за необхідності на контамінацію ендотоксинами, щоб якість води відповідала вимогам нормативно-технічної документації.

Будь-який газ, що контактує під час технологічного процесу з розчинами або іншою проміжною продукцією, має пройти стерилізаційне фільтрування.

Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім можливим викидом у навколишнє середовище, як правило, не повинні застосовуватися в «чистих» приміщеннях; а при здійсненні технологічного процесу в асептичних умовах їх використання повністю забороняється.

Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної упаковки й обладнання при подальшому проведенні технологічного процесу вони мають використовуватися таким чином, щоб не .відбувалася їхня повторна контамінація. Ефективність будь-яких нових методик, заміни обладнання та способів проведення технологічного процесу повинна підтверджуватися при валідації, яку регулярно повторюють за розробленими графіками.

При виробництві продукції, що стерилізується в первинній упаковці, підготовку вихідної сировини і первинної упаковки, а також готування багатьох видів лікарських засобів необхідно проводити в «чистих» зонах з класом чистоти не нижче D, щоб забезпечити досить низький рівень ризику контамінації частинками, мікроорганізмами, який вимагається для фільтрації стерилізації. Якщо мікробна контамінація становить особливий ризик для продукції (наприклад, коли вона є прекрасним живильним середовищем для росту мікроорганізмів, або до стерилізації проходить досить тривалий період часу), то її виробництво має відбуватися в зоні з класом чистоти С.

Фасовка продукції в первинну упаковку перед остаточною стерилізацією повинна здійснюватися в зоні з класом чистоти не менше С. Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з навколишнього середовища (наприклад, наповнення первинної упаковки відбувається повільно або первинна упаковка має широке горло, або заповнена первинна упаковка знаходиться відкритою більше декількох секунд перед герметизацією), фасування проводять в зоні з класом чистоти А і навколишнім середовищем не менше ласу С. Суспензії, емульсії та мазі необхідно виготовляти і фасувати перед остаточною стерилізацією в приміщеннях з якістю повітря, що відповідає класу чистоти С.

У виробництві продукції отримуваної в асептичних умовах, вимита первинна упаковка повинна знаходитися в «чистій» зоні з навколишнім середовищем не менше класу чистоти D. Обробка стерильної вихідної сировини і первинної упаковки, якщо в подальшому не передбачена стерилізація або стерилізаційна фільтрація, мають здійснюватися в робочій зоні з класом чистоти А і навколишнім середовищем класу чистоти В.

Приготування розчинів, що під час технологічного процесу підлягають стерилізаційній фільтрації, проводять в навколишньому середовищі з класом чистоти С. Якщо стерилізаційна фільтрація розчинів не передбачена, обробку вихідної сировини і продукції проводять в зоні з класом чистоти А при класі чистоти В навколишнього середовища.

Технологічні операції з приготування і фасуванням продукції в асептичних умовах повинні здійснюватися на робочому місці з класом чистоти А при класі чистоти В навколишнього середовища.

Передача (транспортування) не повністю закупорених первинних упаковок із продукцією, наприклад ліофілізованою, повинна до завершення процесу закупорювання проводитись або в зоні з класом чистоти А, або в герметичних передавальних пристроях у навколишньому середовищі з класом чистоти В.

Приготування і фасування стерильних суспензій, емульсій, мазей і кремів мають проводитися в робочій зоні з класом чистоти А, коли їх приготування відбувається у відкритих ємкостях і не передбачена подальша стерилізаційна фільтрація.

Останнім часом намітилася тенденція до створення локальних «чистих» зон завдяки використанню новітніх технологій і обладнання, що зводять до мінімуму або виключають присутність персоналу у виробничих приміщеннях (наприклад, повністю замкнуті й автоматизовані системи).

Використання, ізолюючих технологій зменшує потребу в присутності людини у виробничих зонах, у результаті ,чого значно знижується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Ізолюючі технології передбачають використання різних типів герметизованих систем, модулів, ізоляторів тощо, що включають спеціальні передавальні пристрої і навіть устаткування для стерилізації. Ізолятор і навколишнє його середовище мають бути спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих зонах досягалася необхідна якість повітря.

Вимоги до технологічного обладнання

Для створення умов, що запобігають можливому мікробному обсіменінню ГЛЗ, важливе значення має обладнання, яке реалізує технологічний процес і визначає низку вимог до конструкції, вибору форм, матеріалів і покриття його деталей.

Виробниче обладнання не повинне негативно впливати на якість продукції. Частини або поверхні устаткування, що контактують з продукцією, виготовляються з матеріалів, які не вступають з нею в реакцію, не мають абсорбційних властивостей і не виділяють речовин в такій кількості, щоб це могло вплинути на якість продукції. Обладнання, яке використовується для роботи в «чистих» приміщеннях, має бути сконструйованим і розміщеним таким чином, щоб його експлуатацію, обслуговування та ремонт можна було б проводити за межами «чистих» зон. Воно також повинно мати реєструючі пристрої для контролю параметрів процесу.

Для уникнення забруднення ін’єкційних препаратів у процесі їх виробництва необхідно, щоб використане обладнання мало гладкі обтічні поверхні без виступів, ґрат і щілин, де можливе скупчення пилу, з відповідними аеродинамічними властивостями, що виключають утворення турбулентних потоків повітря.

Одним із шляхів вирішення цих завдань є застосування сучасних автоматичних ліній ампулування ін’єкційних препаратів. Такі потоково-автоматичні лінії мають очевидні переваги над устаткуванням, призначеним для виконання тільки однієї якоїсь операції. Використання автоматичних ліній дозволяє практично повністю виключити фізичну працю людини Через застосування приладів, автоматів і машин, об’єднаних автоматичним засобом транспортування предметів праці й автоматизації всього виробничого процесу.

Останнім часом у всьому світі намітилася тенденція до обмеженого об’єму зон з очищеним повітрям. Зменшення об’єму зон очищення не тільки підвищує якість оброблюваного повітря, але й найбільш доцільне з економічної точки зору. Тому проектанти обладнання пішли шляхом створення спеціальних умов у самому устаткуванні. Це дозволяє створити особливу чистоту в обмеженому об’ємі, безпосередньо в зоні обробки матеріалу, унаслідок чого зберігаються санітарно-гігієнічні умови у всьому виробничому приміщенні. Ізолювання зон розфасовки ін’єкційних розчинів від обслуговуючого персоналу – основного джерела механічних і мікробних забруднень, вирішується через застосування різних типів ізоляторів і спеціальних передавальних пристроїв.

Передача вихідної сировини та матеріалів усередину і назовні виробничих зон є одним із найбільш серйозних джерел контамінації. Тому конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати від. пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованних систем із зоною їх стерилізації. Стерилізаційні ізолятори можуть бути введені в poботу тільки після відповідної валідації, яка має враховувати всі критичні чинники ізолюючої технології (наприклад, якість повітря всередині і назовні ізолятора, технології передачі й цілісність ізолятора).

Вимоги до контролю якості

Кожне підприємство-виробник повинне мати незалежну службу контролю якості і контрольну (дослідну) лабораторію, штат і оснащення якої дозволяють проводити всі необхідні дослідження. Така лабораторія має бути відокремленою від виробничих приміщень та інших лабораторій (біологічної, мікробіологічної тощо).

Під час технологічного процесу виробництва ПЛЗ обов’язково проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто після кожної технологічної стадії (операції) проводиться бракераж ампул, флаконів, гнучких контейнерів тощо, що не відповідають зазначеним вимогам. Так, після розчинення (ізотонізації, стабілізації і т. д.) лікарської речовини контролюється якісний і кількісний склад, рН розчину, густина і т. ін.; після операції наповнення перевіряється вибірково об’єм наповнення посудин тощо. Сировина, що надійшла, матеріали, напівпродукти, а також виготовлена проміжна або готова продукція відразу ж після надходження або закінчення технологічного процесу до ухвалення рішення можливе подальше використання повинні перебувати в карантині. Готова продукція не допускається до реалізації доти, доки її якість не буде визнана задовільною.

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування зазвичай контролюються за такими показниками якості: опис, ідентифікація, прозорість, забарвленість рН, супутні домішки, об’єм, стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні включення, кількісне визначення діючих речовин, антимікробних консервантів і органічних розчинників.

Методи оцінки якості парентеральних лікарських засобів за перерахованими параметрами подані в ДФУ і будуть описані далі. Таким чином, важливими питаннями для всіх видів лікарських засобів парентерального призначення є якнайшвидше впровадження і точне дотримання належних правил виробництва, які забезпечують захист стерильної продукції від різного роду забруднень, що гарантує високу якість вітчизняної фармацевтичної продукції.

РОБОТА ЗА КОНТРАКТОМ. САМОІНСПЕКЦІЯ

Виробництво та аналіз за контрактом.

Принцип.

Виробництво та аналіз за контрактом необхідно правильно визначати, погоджувати і контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції або виконуваних робіт. Необхідна наявність письмового контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені обов‘язки кожної сторони. У контракті повинно бути чітко встановлено, яким чином Уповноважена особа, яка видає дозвіл на випуск кожної серії продукції для продажу, виконує свої обов‘язки.

Загальні вимоги.

1. Має бути укладений письмовий контракт, що охоплює виробництва і аналіз за контрактом і всі пов‘язані з ним технічні заходи.

2. Усі заходи при виробництві та аналізі за контрактом, включаючи будь-які запропоновані зміні технічних або інших заходів, повинні відповідати реєстраційному досьє на відповідну продукцію.

Замовник

1. Замовник несе відповідальність за оцінювання спроможності виконавця успішно виконувати необхідну роботу та за внесення в контракт положень, що гарантують дотримання принципів і правил; належної виробничої практики, інтерпретованих у цій настанові.

2. Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією, щоб останній міг правильно виконати замовлені роботи відповідно до реєстраційного досьє та інших узаконених вимог Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про усі пов‘язані з продукцією або роботою проблеми, які можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших; речовин або іншої продукції.

3. Замовник зобов‘язаний гарантувати, що вся вироблена продукція, речовини і матеріали, поставлені йому виконавцем, відповідають своїм специфікаціям, або що продукція була дозволена до випуску; Уповноваженою особою.

Виконавець.

1. Виконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником. Виробництво за контрактом може брати на себе тільки виробник, який є власником ліцензій на виробництво.

2. Виконавець повинен гарантувати, що вся поставлена йому продукція або речовини і матеріали придатні для передбаченої мети.

3. Виконавець не повинен передавати третій стороні ніякі роботи, доручені йому за контрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Угоди між виконавцем і будь-якої третьою стороною повинні гарантувати, що інформація про виробництво й випробування надається таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.

4. Виконавець повинен утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно вплинути на якість продукції, виробленої або проаналізованої для замовника.

Контракт

1. Між замовником і виконавцем повинен бути укладений контракт, в якому слід визначити їхні взаємні зобов‘язання у відношенні виробництва і контролю продукції. Технічні аспекти контракту повинні складатися компетентними особами, які мають відповідні знання фармацевтичної технології, аналітичної хімії та належної виробничої практики. Всі домовленості щодо виробництва та аналізу повинні відповідати реєстраційному досьє та бути погоджені обома сторонами.

2. У контракті повинно бути визначено, яким чином Уповноважена особа, яка видає дозвіл на випуск серії для продажу, гарантує, що коджна серія була вироблена і перевірена згідно з вимогами реєстраційного досьє.

3. У контракті повинна бути чітко описано, хто є відповідальним за закупівлю сировини та матеріалів за проведення випробовувань та видачу дозволу на використання сировини і матеріалів за веденні технологічного процесу і відбір проб і аналіз. У разі проведення аналізу за контрактом у договорі необхідно визначити, зобов‘язанні або не зобов‘язаний виконавець відбирати проби в приміщеннях виробника.

4. Протоколи виробництва, аналізів і дистрибуції, а також контрольні зразки повинні зберігатися у замовника або бути для нього доступні. Всі протоколи, що відносяться до оцінки якості продукції, у випадках рекламації або можливого дефекту повинні бути доступні замовнику і зазначені в його методиках; відкликання дефектної продукції.

5. У контракті повинно бути передбачено, що замовник має право інспектувати технічні засоби виконавця.

6. У разі аналізу за контрактом виконавець підлягає інспектуванню з боку компетентного уповноваженого органу.

САМОІНСПЕКЦІЯ

З метою контролю відповідності принципам і виконання правил належної виробничої практики, а також позиції необхідних запобіжних та коригувальних дій слід проводити самоінспекцію.

– приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистриб‘юцію лікарських засобів, питання, що стосується персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями, а також діяльність з самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

– самоінспекція повинна проводитися незалежно і докладно призначеною компетентною особою із числа співробітників підприємства – виробниками компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.

– з проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. Звіти повинні містити всі спостереження зроблені під час інспекції при необхідності пропозиції запобіжних та коригувальних дій. Також повинні бути складенні офіційні звіти про дії, проведенні внаслідок інспекцій.

РЕКЛАМАЦІЯ ТА ВІДКЛИКАННЯ ПРОДУКЦІЇ.

Принцип

Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції повинні бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов‘язково має бути створена система , яка і разі необхідності дозволяє швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:

* продукція виявилась шкідливою при звичайних умовах її застосування;

* продукція терапевтично не ефективна;

* якісний і кількісний склад продукції не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє;

* контроль готового лікарського засобу і інгредієнтів та контроль проміжних стадій виробничого процесу не проводився або не виконувалися деякі інші вимоги або зобов‘язання, що відносяться до умов, видачі ліцензій на виробництво

* при всіх інших не передбачених обставинах.

Рекламація

1. Повинна бути призначена особа, відповідальна за роботу з рекламаціями і за вибір вживаних заходів; у підпорядкуванні в цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.

2. Повинні бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно вжити в тих випадках0, коли отримана рекламація щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

3. Будь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, повинна бути запротокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні такого роду проблем.

4. Якщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь одній серії, то обов‘язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділити дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.

5. Усі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серії.

6. Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо, відкликання реалізованої продукції.

7. Компетентні уповноважені органи повинні бути поінформовані, якщо виробник планує дії, які, можливо, є наслідком порушення правил належної виробничої практики, псування продукції чи інших серйозних проблем, пов‘язаних із якістю продукції.

Відкликання

Необхідно призначити особу, відповідальну за здійснення і координацію відкликань, у підпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю всіх аптек відкликань. Ця відповідальна особа, як правило, має бути незалежна від органів збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то остання обов‘язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.

З метою організації всієї діяльності щодо відкликання мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідності актуалізуються.

Необхідно, щоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й у будь-який час.

Якщо продукцію мають намір відкликати у зв‘язку з наявним або передбачуваним дефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентні уповноважені органи всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.

Протоколи розподілу (дистрибуції) повинні бути легкодоступні для особи відповідальної за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію, включаючи тих, що пов‘язані з експортом продукції та постачання зразків лікарських засобів.

Відкликану продукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні аж до прийняття рішення про подальші дії з нею.

Повинен бути запротокольований весь хід подій у процесі відкликання і виданий остаточний документ, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

Періодично слід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.

ПЕРСОНАЛ

Принцип

Організація та функціонування відповідної системи забезпечення якості й належне виробництво лікарських засобів залежать від людей. Тому необхідна достатня кількість кваліфікованого персоналу для вирішення всіх завдань, які знаходяться у сфері відповідальності виробника. Кожен співробітник повинен чітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути документована. Весь персонал повинен знати принципи належної виробничої практики, що стосуються його діяльності, а також пройти первинне і подальше навчання відповідно до його обов’язків, включаючи інструктаж з виконання гігієнічних вимог.

Загальні вимоги

2.1 Виробник повинен мати необхідну кількість співробітників з потрібною кваліфікацією та практичним досвідом роботи. Коло обов’язків будь-якого співробітника не повинно бути надто великим, щоб виключити ризик зниження якості.

2.2 У виробника має бути організаційна схема. Службовці на відповідальних посадах повинні виконувати визначені обов’язки, описані в посадових інструкціях, і мати відповідні повноваження для їхнього виконання. Їхні службові обов’язки можуть бути передані призначеним заступникам, що мають достатній рівень кваліфікації. Коло обов’язків персоналу має охоплювати всі сторони належної виробничої практики, однак не має бути безпідставного дублювання сфер відповідальності.

Керівний персонал

2.3 До керівного персоналу належать керівник виробництва і керівник відділу контролю якості; крім того, до керівного персоналу належить(ать) Уповноважена(і) особа(и), якщо керівник виробництва і/або керівник відділу контролю якості не відповідає за обов’язки, передбачені для Уповноваженої особи (див. п. 2.4). Керівний персонал, як правило, має працювати повний робочий день. Керівники виробництва і відділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного. У великих організаціях може виникнути необхідність передати іншим співробітникам окремі функції, перераховані в пунктах 2.5, 2.6 і 2.7.

2.4 Уповноважена особа має такі службові обов’язки[1]:

а) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна виготовлена в Україні серія лікарських засобів вироблена і випробувана/перевірена відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє;

b) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна імпортована серія лікарських засобів, вироблених поза Україною, обов’язково пройшла в Україні повний якісний і кількісний аналіз принаймні всіх активних інгредієнтів, а також всі інші випробування і перевірки, необхідні для гарантування якості лікарських препаратів відповідно до вимог реєстраційного досьє;

c) Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентному документі, передбаченому для цієї мети, як були проведені операції, а також засвідчити перед видачею всякого дозволу на випуск, що кожна серія продукції вироблена і/або випробувана/перевірена відповідно до умов, зазначених в пп. 2.4(а) і 2.4(b). Цей документ необхідно вести до закінчення виконання всіх операцій та зберігати протягом не менше 5 років і, при необхідності, надавати в розпорядження працівникам компетентного уповноваженого органу.

Власник ліцензії на виробництво повинен постійно користуватися послугами Уповноваженої(их) особи (осіб). Її (їх) обов’язки можуть бути передані тільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам). Уповноважені особи мають відповідати необхідним кваліфікаційним вимогам згідно з чинним законодавством України[2].

2.5 Обов’язки керівника виробничого відділу звичайно полягають у нижченаведеному:

і) забезпечувати виробництво і зберігання продукції згідно з затвердженою документацією для досягнення необхідної якості;

іі) затверджувати інструкції, що стосуються виробничих операцій, і забезпечувати їхнє суворе виконання;

ііі) забезпечувати оцінювання і підписання виробничих документів уповноваженим на це персоналом перед їх передачею у відділ контролю якості;

іv) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;

v) забезпечувати проведення відповідної валідації;

vi) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.

2.6 До обов’язків керівника відділу контролю якості звичайно входить:

і) схвалювати або відхиляти (відбраковувати), якщо він вважає це за необхідне, вихідну сировину, пакувальні матеріали, а також проміжну, нерозфасовану і готову продукцію;

іі) оцінювати протоколи серій;

ііі) забезпечувати проведення всіх необхідних випробувань;

іv) затверджувати специфікації, інструкції з відбору проб, методи випробування та інші методики з контролю якості;

v) затверджувати кандидатури аналітиків, які залучаються до роботи за контрактом, і здійснювати за ними нагляд;

vі) контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;

vіі) забезпечувати проведення відповідної валідації;

vііі) забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.

Інші обов’язки персоналу відділу контролю якості узагальнені в розділі 6.

2.7 Керівники виробничого відділу і відділу контролю якості звичайно мають деякі загальні або спільно виконувані обов’язки щодо якості. Ці обов’язки можуть полягати в нижченаведеному:

– узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі виправлень;

– нагляд і контроль за навколишнім середовищем на виробництві;

– нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;

– валідація процесів;

– навчання;

– затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;

– затвердження виробників, що виконують роботи за контрактом, і нагляд за ними;

– визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також нагляд за дотриманням цих умов;

– зберігання протоколів;

– нагляд за дотриманням вимог належної виробничої практики;

– інспектування, дослідження й взяття проб з метою перевірки чинників, які можуть вплинути на якість продукції.

Навчання

2.8 Виробник повинен забезпечити навчання персоналу, службові обов’язки якого передбачають перебування у виробничих зонах або контрольних лабораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробітників, які здійснюють прибирання), а також персоналу, діяльність якого може вплинути на якість продукції.

2.9 Крім основного навчання, що включає теорію і практику GMP, кожен прийнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов’язків. Потрібно також проводити подальше навчання, періодично оцінюючи його практичну ефективність. Повинні бути навчальні програми, затверджені відповідно або керівником виробництва, або керівником відділу контролю якості. Протоколи навчання необхідно зберігати.

2.10 Персонал, який працює в зонах, де контамінація становить небезпеку, наприклад, у чистих зонах або в зонах, де обробляють сильнодіючі, токсичні, інфікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.

2.11 Оптимально, щоб відвідувачі або співробітники, які не пройшли навчання, не допускалися в зони виробництва і контролю якості. Якщо це неминуче, то вони повинні попередньо пройти інструктаж, зокрема щодо гігієнічних вимог до персоналу і використання захисного одягу. За ними потрібен ретельний нагляд.

2.12 При навчанні мають бути докладно обговорені як концепція забезпечення якості, так і всі заходи, що покращують її розуміння і здійснення.

Гігієнічні вимоги до персоналу

2.13 Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптовані до різних потреб усередині підприємства. Вони мають містити методики, що стосуються здоров’я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Кожен співробітник, обов’язки якого передбачають перебування в зонах виробництва і контролю, повинен розуміти і точно додержуватися цих методик. Керівний персонал повинен сприяти розвитку програм з гігієни праці, які необхідно широко обговорювати при навчанні.

2.14 При зарахуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечується його інформування про такий стан здоров’я співробітників, який може вплинути на якість продукції. Після першого медичного огляду подальші проводяться періодично^N, а також в тих випадках, коли це необхідно для роботи або здоров’я персоналу.

2.15 Повинні бути вжиті заходи, які б гарантували, наскільки це можливо, щоб жоден співробітник з інфекційним захворюванням або відкритими ранами на відкритих ділянках тіла не був зайнятий у виробництві лікарських засобів.

2.16 Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захисний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.

2.17 Повинно бути заборонено їсти, пити, жувати або палити, а також зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зонах і зонах зберігання. Повинні бути заборонені всі дії, які порушують гігієнічні вимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можуть негативно вплинути на продукцію.

2.18 Слід уникати прямого контакту між руками оператора і відкритою продукцією, а також усякою частиною обладнання, що контактує з продукцією.

2.19 Персонал повинен бути навчений правилам застосування засобів для миття рук.

2.20 Будь-які специфічні вимоги до виробництва особливих груп продукції, наприклад, стерильних препаратів, відображені в додатках.

3 ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ

Принцип

Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали операціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція повинні звести до мінімуму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.

Приміщення

Загальні вимоги

3.1 Навколишнє середовище приміщень, з огляду на всі заходи для захисту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації матеріалів або продукції.

3.2 Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої небезпеки для якості продукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладних письмових методик.

3.3 Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відповідними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікарські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціонування обладнання.

3.4 Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.

3.5 Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не повинні використовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.

Виробнича зона

3.6 Для виготовлення певних лікарських засобів, таких як речовини, що сильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічні препарати (наприклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки для цього технічні засоби для зведення до мінімуму ризику серйозної небезпеки для здоров’я споживачів унаслідок перехресної контамінації. Виготовлення деякої іншої продукції, такої як певні антибіотики, гормони, цитотоксини, сильнодіючі ліки і продукції немедичного призначення, не слід здійснювати за допомогою тих самих засобів. Для такої продукції у виняткових випадках може бути застосований принцип виробництва, заснований на проведенні кампаній, за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжиті особливі застережні заходи і проведена необхідна валідація. Забороняється виробництво отрут технічного призначення, таких як пестициди і гербіциди, у приміщеннях, що використовуються для виробництва лікарських засобів.

3.7 Оптимально, щоб планування приміщень було проведене відповідно до логічної послідовності операцій виробничого процесу і необхідних рівнів чистоти.

3.8 Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних лікарських засобів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізувати ризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу при виробництві або контролі, має бути відповідний робочий простір і простір для зберігання в процесі виробництва, що дозволяє упорядковано і логічно розмістити обладнання і матеріали.

3.9 Там, де вихідна сировина і первинні пакувальні матеріали, проміжна або нерозфасована продукція можуть підлягати впливу навколишнього середовища, внутрішні поверхні (стіни, підлога і стеля) повинні бути гладенькими, без щілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і при необхідності дезінфікуватися; від них не повинні відокремлюватися частки.

3.10 Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й інші системи обслуговування повинні бути спроектовані й розташовані таким чином, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. По можливості, доступ до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.

3.11 Стоки повинні бути відповідних розмірів і обладнані для запобігання зворотному потоку. По можливості слід уникати відкритих зливальних жолобів; якщо вони необхідні, то повинні бути неглибокими для полегшення очищення і дезінфекції.

3.12 Виробничі зони слід ефективно вентилювати; в них мають бути засоби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхідно, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведених операцій і зовнішнього навколишнього середовища.

3.13 Зважування вихідної сировини звичайно слід здійснювати в окремій кімнаті, призначеній для цього.

3.14 У тих випадках, коли відбувається утворення пилу (наприклад, під час відбору проб, зважування, змішування і виробничих операцій, пакування сухої продукції), повинні бути проведені спеціальні застережні заходи з метою запобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.

3.15 Приміщення для пакування лікарських засобів повинні бути спеціально спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації.

3.16 Виробничі зони повинні бути добре освітлені особливо там, де проводиться візуальний контроль.

3.17 Контроль у процесі виробництва можна проводити у виробничій зоні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.

Складські зони

3.18 Складські зони повинні бути достатньо місткими, щоб забезпечити упорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сировини і пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбраковані, повернуті або відкликані.

3.19 Складські зони повинні бути спроектовані або пристосовані для забезпечення належних умов зберігання. Зокрема, вони повинні бути чистими і сухими, в них повинна підтримуватися необхідна температура. Якщо потрібні спеціальні умови зберігання (наприклад, температура, вологість), то їх слід забезпечувати, перевіряти і контролювати.

3.20 У місцях приймання і відправлення повинен бути забезпечений захист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання мають бути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, перед складуванням при необхідності можна було очищати.

3.21 Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окремих зонах, то такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволений тільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовується замість фізичного карантину, повинна забезпечувати рівноцінну безпеку.

3.22 Звичайно повинна бути окрема зона для відбору проб вихідної сировини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, то він повинен проводитися таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.

3.23 Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріалів або продукції мають бути передбачені окремі зони.

3.24 Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію слід зберігати в безпечних і захищених зонах.

3.25 Оскільки друковані пакувальні матеріали вважаються критичними для відповідності лікарського засобу, слід приділяти особливу увагу безпечному і надійному зберіганню цих матеріалів.

Зони контролю якості

3.26 Як правило, лабораторії з контролю якості мають бути відокремлені від виробничих зон. Це особливо важливо для лабораторій з контролю біологічних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути також відокремлені одна від одної.

3.27 Контрольні лабораторії мають бути спроектовані таким чином, щоб відповідати операціям, які в них проводяться. Щоб уникнути плутанини і перехресної контамінації вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виділити відповідні і придатні площі для зберігання зразків і протоколів.

3.28 Для чутливих приладів, які вимагають захисту від електричних перешкод, вібрації, вологості й т. ін., можуть використовуватися окремі кімнати.

3.29 У лабораторіях, де працюють зі специфічними субстанціями, такими як біологічні і радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги.

Допоміжні зони

3.30 Кімнати відпочинку та їдальні мають бути відокремлені від інших зон.

3.31 Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і відповідати кількості користувачів. Не допускається, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.

3.32 Майстерні, по можливості, мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини й інструменти зберігаються у виробничій зоні, то їх слід утримувати в передбачених для цього кімнатах або місцях.

3.33 Приміщення, у яких утримуються тварини, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.

Обладнання

3.34 Виробниче обладнання слід проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.

3.35 Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.

3.36 Виробниче обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення слід проводити відповідно до докладних письмових методик; обладнання слід зберігати тільки в чистому і сухому стані.

3.37 Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, слід вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.

3.38 Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.

3.39 Виробниче обладнання не має становити ніякої небезпеки для продукції. Не можна, щоб частини виробничого обладнання, що стикаються з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини в такій мірі, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати, таким чином, будь-яку небезпеку.

3.40 Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні ваги й обладнання для вимірювань із відповідним діапазоном і точністю.

3.41 Засоби вимірювань, ваги, контрольні прилади та пристрої, що записують, через певні проміжки часу слід калібрувати і перевіряти відповідними методами. Необхідно вести і зберігати протоколи таких випробувань.

3.42 Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту; при необхідності повинен бути позначений напрямок потоку.

3.43 Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та при необхідності іншої води (води очищеної, води для ін’єкцій)^N слід піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких докладно викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, що необхідно вжити.

3.44 Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.

4 ДОКУМЕНТАЦІЯ

Принцип

Належна документація становить невід’ємну частину системи забезпечення якості. Чітко написана документація запобігає помилкам, що виникають внаслідок усного спілкування, і дозволяє простежити історію серії. Необхідно, щоб специфікації, виробничі рецептури та інструкції, методики і протоколи не містили помилок і були в наявності в письмовій формі. Першорядну важливість має чіткість документів.

Загальні вимоги

4.1 Специфікації докладно описують вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовуються чи одержуються в ході виробництва. Вони є основою для оцінювання якості.

Виробничі рецептури, технологічні інструкції та інструкції з пакування містять відомості про всю використовувану вихідну сировину й установлюють усі технологічні процеси й операції з пакування.

Методики (стандартні робочі методики)^N дають указівки для виконання визначених операцій, наприклад: очищення, перевдягання, контролю навколишнього середовища, відбору проб, випробування, експлуатації обладнання.

Протоколи документально підтверджують історію кожної серії продукції, включаючи її дистрибуцію, а також всі інші обставини, що стосуються якості готової продукції.

4.2 Документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, переглянуті та розповсюджені. Вони мають чітко відповідати певним частинам досьє виробничої ліцензії та реєстраційного досьє.

4.3 Документи мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними й уповноваженими на це особами.

4.4 Зміст документів має бути однозначним; їх назва, тип і призначення мають бути чітко викладені. Розміщення документів має бути упорядкованим, щоб їх можна було легко контролювати. Копії документів мають бути зрозумілими і розбірливими. Копіювання робочих документів з оригіналу не має призводити ні до яких помилок у процесі копіювання.

4.5 Документи слід регулярно переглядати і підтримувати відповідно до сучасних вимог. Якщо документ був переглянутий, то мають бути здійснені заходи, які запобігають помилковому застосуванню документів, що втратили чинність.

4.6 Необхідно, щоб документація не була рукописною; проте якщо в документи (наприклад, бланки) передбачено внесення даних, то це може бути зроблено рукописним способом ясно і чітко так, щоб запису не можна було стерти. Для таких записів має бути достатньо місця.

4.7 Будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; зміна має дозволяти прочитання початкової інформації. При необхідності має бути запротокольована причина зміни.

4.8 Протоколи слід укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю значиму діяльність, яка стосується виробництва лікарських засобів. Їх слід зберігати принаймні один рік після закінчення терміну придатності готової продукції.

4.9 Дані можуть бути записані за допомогою електронної системи обробки даних, фотографічних або інших надійних засобів. При цьому потрібно мати докладні методики щодо використовуваної системи, а точність записів перевіряти. Якщо документація ведеться за допомогою електронної системи обробки даних, то тільки уповноважені на це особи можуть вводити дані в комп’ютер або змінювати їх; зміну і видалення інформації слід протоколювати; доступ до інформації має бути захищений паролями або іншими засобами. Результати введення критичних даних мають знаходитися під незалежним контролем. Протоколи серії, що зберігаються в електронній пам’яті, мають бути захищені шляхом створення копії на магнітному носії, мікрофільмування, розпечатування на папері або іншим способом. Дуже важливо, щоб під час зберігання інформація була легкодоступна.

Необхідна документація

Специфікації

4.10 Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й датовані специфікації на вихідну сировину, пакувальні матеріали і готову продукцію, а при необхідності – специфікації на проміжну чи нерозфасовану продукцію.

Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали

4.11 Специфікації на вихідну сировину і первинні або друковані пакувальні матеріали мають містити, якщо це їх стосується:

a) опис матеріалів, що включає:

– присвоєне найменування і посилання на внутрішній код;

– посилання на монографію фармакопеї при її наявності;

– назви затверджених постачальників і, якщо це можливо, виробника продукції;

– зразок друкованих матеріалів;

b) указівки щодо відбору проб і проведення випробувань або посилання на методики;

c) вимоги до якісного і кількісного визначення з указівкою допустимих меж;

d) умови зберігання і застережні заходи;

e) максимальний період зберігання до повторного контролю.

Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію

4.12 Треба, щоб були в наявності специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, якщо її закуповують або збувають, або якщо дані про проміжну продукцію використовують для оцінки готової продукції. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на вихідну сировину, або на готову продукцію.

Специфікації на готову продукцію

4.13 Специфікації на готову продукцію мають включати:

присвоєне найменування продукції та посилання на код, де це можна застосовувати;

b) склад або посилання на нього;

c) опис лікарської форми і докладні відомості про паковання і маркування;

d) указівки щодо відбору проб і проведення випробувань або посилання на методики;

e) вимоги до якісного і кількісного визначення з указівкою допустимих меж;

f) умови зберігання і всякі особливі застережні заходи при користуванні, коли це необхідно;

g) термін придатності.

Виробнича рецептура і технологічні інструкції

На кожний препарат, що виробляється, і кожний об’єм серії необхідно мати виробничу рецептуру і технологічні інструкції, що повинні бути офіційно затверджені. Допускається об’єднувати виробничу рецептуру і технологічні інструкції в один документ.

4.14 Виробнича рецептура має включати:

найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до її специфікації;

b) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концентрації або маси лікарської речовини)^N і об’єму серії;

c) перелік усієї вихідної сировини, що використовується, з указівкою кількості кожної, позначеної присвоєним їй найменуванням, і посилання, унікальне для цієї сировини; також повинна бути наведена всяка речовина, що може зникнути в ході технологічного процесу;

d) дані про очікуваний вихід готової продукції з указівкою припустимих меж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.

4.15 Технологічні інструкції мають включати:

дані про місце проведення процесу й основне обладнання, що застосовується;

b) методи або посилання на методи, що використовуються для підготовки найнеобхіднішого обладнання (наприклад: очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);

c) технологічні інструкції, що докладно описують кожну дію (наприклад: перевірку сировини, попередню обробку, порядок завантаження сировини, час змішування, температурні режими);

d) інструкції з усякого контролю в процесі виробництва з указівкою граничних значень;

e) при необхідності, вимоги до зберігання нерозфасованої продукції, включаючи тару, маркування і спеціальні умови зберігання, де це потрібно;

f) усі обов’язкові особливі застережні заходи.

Інструкції з пакування

4.16 Для кожного препарату, розміру і типу паковання слід мати офіційно затверджені інструкції з пакування. Як правило, вони мають включати таку інформацію або містити посилання на неї:

найменування препарату;

b) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентрації або маси лікарської речовини)^N, де це необхідно;

c) кількість препарату в остаточному пакованні, виражену в штуках, масі або об’ємі;

d) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, необхідних для серії стандартного розміру, включаючи кількості, розміри і типи з указівкою коду або номера, що відносяться до специфікацій на кожний пакувальний матеріал;

e) при необхідності, зразок або копію відповідних друкованих пакувальних матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і термін придатності продукції;

f) особливі застережні заходи, які підлягають дотриманню, включаючи ретельну перевірку зони й обладнання для того, щоб засвідчитися в очищенні лінії перед початком роботи;

g) опис процесу пакування з усіма основними допоміжними операціями і обладнанням, що використовується;

h) докладний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями щодо відбору проб і припустимих граничних значень.

Протоколи виробництва серій

4.17 На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виробництва серії. Він має бути заснований на відповідних частинах затверджених документів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Спосіб підготування цих протоколів має бути таким, щоб можна було уникнути помилок при копіюванні. Протокол має містити номер виготовленої серії.

Перед початком будь-якого технологічного процесу необхідно перевірити і запротоколювати, що обладнання і робоча зона звільнені від попередньої продукції, документів і матеріалів, які не потрібні для запланованого процесу, і що обладнання є чистим і готовим до експлуатації.

У ході технологічного процесу під час кожної виконуваної дії інформація про нього має бути запротокольована; по завершенні операцій протокол має бути погоджений, датований і підписаний особою, відповідальною за технологічний процес, і містити таку інформацію:

а) найменування продукції;

b) дати і час початку і завершення технологічного процесу, а також основних проміжних стадій (операцій);

c) прізвище особи, відповідальної за кожну стадію технологічного процесу;

d) прізвище оператора різних важливих етапів технологічного процесу і при необхідності особи, яка перевірила кожну з цих операцій (наприклад, зважування);

e) номер серії і/або номер аналітичного контролю, а також фактично відважена кількість кожної вихідної сировини (включаючи номер серії та кількість всякої доданої регенерованої або переробленої сировини);

f) інформація про всяку технологічну операцію або подію, що стосується справи, а також про найважливіше використане обладнання;

g) протокол контролів у процесі виробництва і прізвище особи (осіб), що виконала(и) їх, а також отримані результати;

h) вихід продукції на різних стадіях виробництва;

i) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і технологічних інструкцій.

Протоколи пакування серій

4.18 На кожну виготовлену серію або частину серії слід зберігати протокол пакування серії. Він має ґрунтуватися на відповідних частинах інструкцій з пакування, а спосіб підготування цих протоколів має бути таким, щоб можна було уникнути помилок при копіюванні. Необхідно, щоб у протоколі були зазначені номер серії та кількість нерозфасованої продукції, що має бути упакована, а також номер серії та планована кількість готової продукції, що буде отримана.

Перед початком будь-якої операції з пакування необхідно перевірити і запротоколювати, що обладнання і робоча зона звільнені від попередньої продукції, документів і матеріалів, які не потрібні для планованих операцій з пакування, і що обладнання є чистим і готовим до експлуатації.

Під час кожної дії, що виконується, інформація про неї має бути запротокольована; по завершенні операцій протокол має бути погоджений, датований і підписаний особою, відповідальною за операції з пакування, і містити таку інформацію:

а) найменування продукції;

b) дату (дати) і час операцій з пакування;

c) прізвище відповідальної особи, що здійснює операцію з пакування;

d) прізвища операторів різних важливих етапів;

e) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування, включаючи результати виробничого контролю;

f) докладну інформацію про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використане обладнання і пакувальні лінії;

g) при можливості, зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, включаючи зразки, що демонструють нумерацію серії, нанесення терміну придатності та всяких додаткових друкарських написів;

h) докладну інформацію про особливі проблеми або незвичайні події; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури й інструкцій з пакування;

i) кількість і посилання на номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб скласти відповідний баланс.

Методики і протоколи

Одержання

4.19 На одержання кожного постачання кожної вихідної сировини, а також первинного і друкованого пакувального матеріалу повинні бути письмові методики і протоколи.

4.20 Протоколи одержання повинні включати:

а) найменування матеріалу на накладній і на тарі;

b) внутрішньозаводське найменування і/або код матеріалу (якщо воно відрізняється від найменування за пунктом (а);

c) дату одержання;

d) найменування постачальника і, якщо це можливо, виробника;

e) номер серії виробника або довідковий номер;

f) загальну кількість і число отриманих пакувальних одиниць;

g) номер серії, присвоєний після одержання;

h) усякі примітки, що мають відношення до справи (наприклад, щодо стану тари).

4.21 Слід мати письмові методики з внутрішньозаводського маркування, карантину і зберігання вихідної сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, інших матеріалів.

Відбір проб

4.22 Слід мати письмові методики для відбору проб, що містять відомості про особу(и), уповноважену(і) брати проби, про методи й обладнання, що використовуються, кількості, які мають бути відібрані, і всякі необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути контамінації матеріалу або будь-якого погіршення його якості (див. п. 6.13 частини 1).

Проведення випробувань

4.23 Слід мати письмові методики для випробування матеріалів і продукції на різних стадіях виробництва, що описують методи і використовуване обладнання. Проведені випробування мають бути запротокольовані (див. п. 6.17 частини 1).

Інше

4.24 Мають бути в наявності письмові методики, що встановлюють порядок дозволу і відхилення матеріалів і продукції, зокрема, видачі Уповноваженою(ими) особою(ами) дозволу на випуск готової продукції для продажу відповідно до вимог, викладених у п. 2.4 частини 1 цієї настанови.

4.25 Необхідно вести і зберігати протоколи дистрибуції кожної серії продукції з метою полегшення відкликання цієї серії в разі необхідності (див. розділ 8 частини 1).

4.26 Необхідно мати письмові методики і відповідні протоколи виконаних дій або зроблених висновків щодо:

– валідації;

– монтажу і калібрування обладнання;

– технічного обслуговування, очищення і санітарної обробки;

– питань персоналу, включаючи навчання, перевдягання і гігієнічні вимоги;

– контролю навколишнього середовища;

– боротьби з паразитами, шкідливими комахами і тваринами;

– рекламацій;

– відкликання;

– повернення.

4.27 Для особливо важливих одиниць виробничого і контрольного обладнання мають бути в наявності чіткі методики з експлуатації.

4.28 Для найбільш важливого або критичного обладнання необхідно вести журнали, протоколюючи в них при необхідності всі роботи з валідації, калібрування, технічного обслуговування, очищення і ремонту з указівкою дати й осіб, які виконали ці роботи.

4.29 У журналах також слід реєструвати в хронологічному порядку використання найбільш важливого або критичного обладнання і зони, де оброблялася продукція.

ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС

Принцип

Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановленими методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповідності з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.

Загальні вимоги

5.1 Технологічний процес мають здійснювати і контролювати компетентні особи.

5.2 Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і при необхідності протоколювати.

5.3 Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідності мають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.

5.4 Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, повинні бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена у відділ контролю якості.

5.5 Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слід утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповідних адміністративних заходів.

5.6 Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з нею при одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.

5.7 Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах, створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями і оборотності складського запасу.

5.8 Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.

5.9 Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.

5.10 На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.

5.11 При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.

5.12 Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.

5.13 Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.

5.14 Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з’єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.

5.15 Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.

5.16 Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.

5.17 Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів.

Запобігання перехресній контамінації

при проведенні технологічного процесу

5.18 Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідок наявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забруднюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать сильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитостатики й інші високо активні речовини. Найнебезпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін’єкцій, а також препаратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.

5.19 Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, наприклад:

а) виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом у часі) з подальшим відповідним очищенням;

b) забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;

c) зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;

d) зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;

e) застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехресної контамінації;

f) використання при виготовленні «закритих систем»;

g) випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вказують статус очищення обладнання.

5.20 Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з установленими методиками.

Валідація

5.21 Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.

5.22 Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Повинно бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.

5.23 Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, яка може вплинути на якість продукції і/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.

5.24 Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних результатів.

Вихідна сировина

5.25 Закупівля вихідної сировини є важливою операцією, до якої потрібно залучити персонал, який володіє докладною та повною інформацією про постачальників.

5.26 Вихідну сировину слід закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, і, якщо це можливо, безпосередньо у виробника. Рекомендується, щоб специфікації, установлені виробником на вихідну сировину, були обговорені з постачальниками. Корисно, щоб всі аспекти виготовлення і контролю вихідної сировини щодо вимог до поводження з нею, маркування, пакування, а також рекламацій і методик відхилення були обговорені між виробником і постачальником.

5.27 У кожній поставці контейнери необхідно контролювати на цілість паковання і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в накладній і на етикетках постачальника.

5.28 Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі дозволу на використання.

5.29 Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відповідним чином маркована (див. п. 5.13 частини 1). Етикетки мають містити принаймні таку інформацію:

– присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання на внутрішньозаводський код;

– номер серії, присвоєний при одержанні;

– при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);

– при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.

Якщо використовуються цілком комп’ютеризовані системи зберігання, то вищевказана інформація не обов’язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.

5.30 За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери з нерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути ідентифіковані (див. п. 6.13 частини 1).

5.31 Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.

5.32 Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).

5.33 Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об’єму; ця перевірка має бути запротокольована.

5.34 Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані як такі.

Технологічні операції: проміжна і нерозфасована продукція

5.35 Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.

5.36 Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.

5.37 Критичні процеси мають пройти валідацію (див. пункти 5.21-5.24 частини 1).

5.38 Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

5.39 Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.

Пакувальні матеріали

5.40 Закупівлі та контролю первинного і друкованого пакувального матеріалу, а також поводженню з ним слід приділяти таку ж увагу, як і вихідній сировині.

5.41 Особливу увага необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Пакувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.

5.42 Кожному постачанню або серії друкованого або первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак.

5.43 Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.

Операції з пакування

5.44 При складанні програми для операцій з пакування особливу увагу слід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.

5.45 Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.

5.46 Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути наочно показані на кожному пакувальному місці або лінії.

5.47 Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичності та відповідності до інструкцій з пакування.

5.48 Паковання, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необхідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якій контамінації, такій як осколки скла і шматочки металу.

5.49 Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.

5.50 Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, яке необхідно регулярно повторно перевіряти.

5.51 Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками у плані запобігання плутанині.

5.52 Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.

5.53 Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.

5.54 Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принаймні перевірку нижченаведеного:

загального зовнішнього вигляду паковань;

b) комплектності паковань;

c) чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;

d) правильності будь-якого штампування;

e) правильності функціонування контрольних приладів на лінії.

Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.

5.55 Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу. Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.

5.56 Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і задовільно пояснена перед випуском.

5.57 Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.

Готова продукція

5.58 Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слід тримати в карантині в умовах, установлених виробником.

5.59 Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 частини 1 («Контроль якості»).

5.60 Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.

Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали

5.61 Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.

5.62 Переробка відбракованої продукції може проводитися у виняткових випадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюється відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.

5.63 Введення всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таке введення необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Діяльність щодо такого введення слід протоколювати.

5.64 Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості.

5.65 Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю виробника, має бути знищена за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. При такій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з моменту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції не може розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хоча можливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

Принцип

Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і проведення випробувань, він також пов’язаний з організацією, документуванням і процедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробування, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені для використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, що стосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу (див. також розділ 1 частини 1).

Загальні вимоги

6.1 Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися під керівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контролю якості проводяться ефективно і надійно.

6.2 Основні обов’язки керівника відділу контролю якості узагальнені в розділі 2 частини 1. Відділ контролю якості в цілому може мати також і інші обов’язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик з контролю якості, зберігання контрольних зразків матеріалів і препаратів, забезпечення правильного маркування контейнерів (паковань) із матеріалами і препаратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні рекламацій щодо якості продукції і т. ін. Всі ці операції необхідно здійснювати згідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.

6.3 Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, які стосуються справи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі виробництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з пакування), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточного готового паковання.

6.4 Необхідно, щоб персонал відділу контролю якості мав доступ у виробничі зони для відбору проб і досліджень.

[1] В ЄС обов’язки Уповноваженої особи наведено у статті 51 Директиви 2001/83/ЕС.

[2] В ЄС кваліфікаційні вимоги до Уповноваженої особи викладено у статті 49 Директиви 2001/81/ЕС.