Методологія клінічного дослідження ЛЗ: Аналіз і інтерпретація отриманих даних клінічного дослідження ЛЗ.
Забезпечення якості
Комплекс планомірних і систематичних заходів, передбачених для забезпечення дотримання правил належної клінічної практики і діючих регуляторних вимог у ході проведення клінічного випробування, збору даних, документального оформлення (записів) і подання результатів дослідження.
Контроль якості Методи і заходи, що є частиною системи забезпечення якості та використовуються для перевірки якості діяльності, здійснюваної в межах випробування.
5.18.2 Вибір моніторів та їх кваліфікація
а) монітори мають бути призначені спонсором;
б) монітори повинні пройти відповідне навчання; вони повинні мати наукові та/чи клінічні знання, необхідні для належного моніторингу випробування. Кваліфікація монітора має бути документально підтверджена;
в) монітор повинен добре знати властивості досліджуваного(их) препарату(ів), протокол, форму письмової інформованої згоди та будь-які інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб’єктам, стандартні операційні процедури спонсора, правила належної клінічної практики і відповідні регуляторні вимоги.
5.18.3 Обсяг і характер моніторингу
Спонсор має забезпечити належний моніторинг випробування. Спонсор повинен визначити обсяг і характер моніторингу. Визначення обсягу й характеру моніторингу має грунтуватися на таких критеріях, як мета, завдання, дизайн, складність, «сліпий метод», масштаб випробування та показники, що визначаються при випробуванні. Як правило, це необхідно для моніторингу на місці випробування до, під час і після проведення дослідження; однак у виняткових випадках спонсор може вирішити, що основний моніторинг у поєднанні з такими процедурами, як навчання дослідників, зустрічі з ними й надання докладної письмової вказівки може забезпечити проведення випробування згідно з правилами належної клінічної практики. Для вибору даних для перевірки може бути використаний статистичний метод відбору.
5.18.4 Обов’язки монітора
Монітор відповідно до вимог спонсора повинен засвідчити, що випробування проводилося й документувалося належним чином, за допомогою виконання таких функцій (якщо це має відношення до справи й необхідно для випробування та місця випробування):
а) діє як основна сполучна ланка між спонсором і дослідником;
б) перевіряє, що дослідник має належну кваліфікацію і можливості (див. п. 4.1, 4.2 і 5.6), що матеріально-технічні засоби, включаючи лабораторії та устаткування, а також персонал, придатні для безпечного й належного проведення випробування і відповідають вимогам протягом усього випробування;
в) щодо досліджуваного(их) препарату(ів) перевіряє, що:
1) дотримуються умови й терміни зберігання, а також поставляється достатня кількість досліджуваного(их) препарату(ів) протягом усього випробування;
2) досліджуваний(і) препарат(и) видають лише тим суб’єктам, які відповідають критеріям відбору для його (їх) прийому, і в дозі(ах), визначеній(их) протоколом;
3) суб’єктам надані необхідні інструкції щодо правильного застосування, зберігання і повернення досліджуваного(их) препарату(ів), а також щодо поводження з ним(и);
4) отримання, застосування та повернення досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування належним чином контролюють і документують;
5) ліквідація невикористаного(их) досліджуваного(их) препарату(ів) у місцях випробування відповідає відповідним регуляторним вимогам і погоджена зі спонсором;
г) перевіряє, чи діє дослідник відповідно до схваленого протоколу і всіх схвалених поправок до нього, якщо такі є;
д) перевіряє, чи отримана письмова інформована згода в кожного суб’єкта до його включення у випробування;
е) засвідчує, чи отримав дослідник брошуру дослідника в поточній редакції, всі документи і всі матеріали, необхідні для належного проведення випробування та для дотримання відповідних регуляторних вимог;
ж) засвідчує, що дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, належним чином інформовані про випробування;
і) перевіряє, щоб дослідник і його персонал, зайнятий у випробуванні, виконували пов’язані з дослідженням функції згідно з протоколом чи будь-якою іншою письмовою угодою між спонсором і дослідником/медичним закладом і не передавали ці функції особам, не уповноваженим їх виконувати;
к) перевіряє включення у випробування дослідником лише тих суб’єктів, які відповідають критеріям відбору;
л) повідомляє про хід набору суб’єктів;
м) перевіряє точність, повноту, актуалізацію та постійне ведення первинних та інших документів випробування;
н) перевіряє надання дослідником усіх необхідних звітів, повідомлень, заявок і подань; точність, повноту, своєчасне подання, зручність читання цих документів; щоб вони були датованими, а також ідентифікували випробування;
п) перевіряє точність і повноту даних в індивідуальних реєстраційних формах, первинних та інших документах випробування, а також їх відповідність у цих документах. Особливо ретельно монітор повинен перевірити, що:
1) дані, передбачені протоколом, правильно занесені в індивідуальні реєстраційні форми і відповідають первинним документам;
2) будь-які зміни дози та/чи терапії належним чином документовані для кожного суб’єкта випробування;
3) побічні явища, супровідне лікування та інтеркурентні захворювання зареєстровані відповідно до протоколу в індивідуальних реєстраційних формах;
4) в індивідуальних реєстраційних формах обов’язково зазначені візити, пропущені суб’єктами, тести, які не були проведені, й обстеження, що не були виконані;
5) в індивідуальних реєстраційних формах зазначені та пояснені всі випадки виключення і вибування зареєстрованих суб’єктів з випробування;
р) повідомляє дослідника про будь-які помилкові, пропущені й нерозбірливі записи в індивідуальній реєстраційній формі. Монітор повинен засвідчити, що відповідні виправлення, доповнення чи видалення були зроблені, датовані, пояснені (якщо необхідно) і підписані самим дослідником або його співробітником, що є членом дослідницького колективу й уповноважений підписувати зміни в індивідуальних реєстраційних формах. Таке повноваження має бути задокументоване;
с) перевіряє, що всі звіти про побічні явища були надані належним чином і вчасно згідно з правилами належної клінічної практики, вимогами протоколу, експертної ради/незалежного етичного комітету й спонсора, а також із діючими регуляторними вимогами;
т) перевіряє, щоб дослідник вів основні документи (див. розділ 8 «Основні документи для проведення клінічного випробування»);
у) вказує досліднику на відхилення від протоколу, стандартних операційних процедур, правил належної клінічної практики і відповідних регуляторних вимог, а також забезпечує вживання належних заходів для запобігання повторення виявлених відхилень.
5.18.5 Процедури моніторингу
Монітор повинен дотримуватися введених спонсором письмових стандартних операційних процедур, а також тих процедур, що підготовлені спонсором для моніторингу конкретного випробування.
5.18.6 Звіт про моніторинг
а) монітор повинен надати спонсорові письмовий звіт після кожного візиту на місце випробування чи обміну інформацією, пов’язаною з випробуванням;
б) звіти повинні містити дату, назву місця випробування, прізвище монітора, прізвище дослідника чи іншої контактної особи;
в) звіти повинні містити стислий опис об’єктів перевірки монітора, а також доповідь монітора щодо важливих отриманих даних/фактів, відхилень і недоліків, висновки, опис вжитих або запланованих заходів і/чи заходів, рекомендованих для забезпечення відповідності;
г) факт розгляду звіту про моніторинг спонсором і результати подальших дій мають бути документовані призначеним представником спонсора.
5.19 Аудит
Якщо спонсори проводять аудити, що є одним із заходів щодо забезпечення якості, то при їх проведенні спонсори мають враховувати таке:
5.19.1 Мета
Метою проведеного спонсором аудита, що є незалежною і самостійною процедурою, не пов’язаною з поточним моніторингом або функціями щодо контролю якості, має бути оцінка проведення дослідження та його відповідності протоколу, стандартним операційним процедурам, правилам належної практики і діючим регуляторним вимогам.
5.19.2 Вибір аудиторів та їх кваліфікація
а) для проведення аудитів спонсор має призначити осіб, не залежних від клінічних випробувань/структур, що мають відношення до дослідження;
б) спонсор повинен гарантувати, що аудитори є кваліфікованими завдяки навчанню і мають досвід для належного проведення аудита. Кваліфікація аудитора повинна бути документально підтверджена.
5.19.3 Процедури аудита
а) спонсор повинен гарантувати проведення аудита клінічних випробувань/причетних структур відповідно до письмових стандартних процедур спонсора, які визначають таке: що піддають аудиту, як проводять аудит, частоту аудитів, а також форму і зміст звітів щодо аудитів;
б) план аудита спонсора і його процедури щодо аудита випробування мають залежати від значимості цього дослідження для подання в регуляторні уповноважені органи, кількості суб’єктів випробування, типу й складності дослідження, ступеня ризику для суб’єктів випробування та будь-яких виявлених проблем;
в) спостереження аудитора(ів) і отримані дані слід документувати;
г) щоб зберегти незалежність і значимість функції аудита, регуляторний уповноважений орган не повинен на постійній основі робити запит на звіти про аудити. Регуляторний уповноважений орган може зробити запит щодо доступу до звіту про аудит у разі серйозних порушень правил належної клінічної практики або в ході судових розглядів;
д) спонсор повинен надати сертифікат аудита, якщо це вимагається згідно з діючим законодавством або правилами.
5.20 Невідповідність
5.20.1 При порушенні протоколу, стандартних процедур, правил належної клінічної практики та/чи діючих регуляторних вимог дослідником/медичним закладом або співробітником(ами) спонсора необхідно, щоб спонсор негайно вжив заходів щодо забезпечення відповідності.
5.20.2 Якщо в ході моніторингу і/чи аудита виявляються серйозні та/чи систематичні факти порушення з боку дослідника/медичного закладу, спонсор повинен відсторонити дослідника/медичний заклад від участі у випробуванні. Якщо участь дослідника/медичного закладу припинено внаслідок порушення, спонсор зобов’язаний негайно інформувати про це регуляторні уповноважені органи.
5.21 Передчасне припинення чи призупинення випробування
Якщо випробування передчасно припинене чи призупинене, спонсор повинен негайно інформувати дослідника/медичний заклад, а також регуляторні уповноважені органи про припинення чи призупинення випробування із зазначенням причини (причин). Спонсор або дослідник/медичний заклад мають негайно сповістити експертну раду/незалежний етичний комітет про факт і причини припинення чи призупинення дослідження згідно з діючими регуляторними вимогами.
5.22 Звіти про клінічне випробування/дослідження
Незалежно від того, чи було дослідження закінчене чи передчасно припинене, спонсор має забезпечити підготовку звітів про клінічне випробування та їх подання в регуляторний орган згідно з діючими регуляторними вимогами. Спонсору також рекомендується забезпечити відповідність звітів про клінічні випробування, що входять до складу заявки на реєстрацію лікарського засобу, положенням керівництва ICH «Структура та зміст звіту про клінічне випробування». (Примітка. У відповідності до керівництва ICH «Структура та зміст звіту про клінічне випробування» в деяких випадках може бути наданий скорочений звіт про випробування).
5.23 Багатоцентрові випробування
При проведенні багатоцентрових випробувань спонсор повинен забезпечити таке:
5.23.1 Всі дослідники проводять випробування в суворій відповідності із протоколом, погодженим зі спонсором і, за необхідності, з регуляторними уповноваженими органами, а також за умови схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.
5.23.2 Індивідуальні реєстраційні форми мають бути розроблені таким чином, щоб можна було вносити необхідні дані у всіх місцях багатоцентрового випробування. Дослідникам, які здійснюють збір додаткових даних, необхідно надати додаткові індивідуальні реєстраційні форми, розроблені для внесення додаткових даних.
5.23.3 Обов’язки дослідника-координатора та інших дослідників, які беруть участь у випробуванні, мають бути документально оформлені до початку дослідження.
5.23.4 Усі дослідники повинні отримати інструкції щодо дотримання протоколу, єдиних стандартів оцінки клінічних і лабораторних даних, а також щодо заповнення індивідуальних реєстраційних форм.
5.23.5 Дослідників необхідно забезпечити можливістю легко контактувати один з одним.
Використання високоякісних і, як правило, більш дешевих порівняно з оригінальними генеричних препаратів дозволяє, з одного боку, істотно зменшити державні витрати на лікування, а з іншого — зберігати високий рівень і якість лікування.
Основні вимоги до генеричних препаратів сьогодні — відповідність стандартам якості, ефективності та безпечності оригінальних лікарських засобів. Вони повинні бути терапевтично еквівалентними та взаємозамінними. Ці вимоги, що висуваються до генериків, які виробляються різними фармацевтичними компаніями з використанням різного обладнання, різних технологічних процесів і субстанцій, об’єднуються в понятті біологічної еквівалентності (біоеквівалентності). Сьогодні біоеквівалентність як показник якості лікарських засобів і їхньої терапевтичної ефективності є основною вимогою при реєстрації генеричних лікарських препаратів.
Важливою проблемою на сьогодні є відсутність єдиних міжнародних вимог, що дозволяли б розповсюджувати препарати на фармацевтичні ринки різних країн. Для вирішення цієї проблеми в країнах ЄС були прийняті правила щодо проведення дослідження з біоеквівалентності — «Посібник із проведення досліджень біодоступності та біоеквівалентності» (ЕМЕА, 2001) і розроблено керівництво ВООЗ — «Багатоджерельні (генеричні) фармацевтичні продукти: керівництва до вимог із реєстрації для визначення взаємозамінності» (1996, 1999, 2006 рр.). Ці керівництва — базові документи, що визначають обсяг і види конкретних досліджень залежно від характеристик лікарської форми та активних речовин, а також те, чи є лікарська речовина генеричною.
У фармацевтичному секторі України зараз відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з існуючими директивами й нормами ЄС, а також ВООЗ, FDA, ІСН та інших організацій.
На сьогодні в Україні прийняті керівництва GCP, що регламентують проведення дослідження з біоеквівалентності: Керівництво 42-7.0: 2005 (наказ МОЗ України від 25.06.2005 р. № 373) і Керівництво 42-7.1: 2005 (наказ МОЗ України від 25.04.2005 р. № 191), а також порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів і експертизи матеріалів клінічних випробувань і «Типове положення про комісію з питань етики» (наказ МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66).
Для впровадження керівництва GCP необхідно:
— адаптувати законодавчу базу і привести регламентуючі вимоги у відповідність до міжнародних;
— підготувати фахівців різного профілю, що володіють спеціальними знаннями з питань проведення клінічних випробувань (лікарів-дослідників, клінічних фармакологів та ін.).
За останні роки в Україні зроблені значні кроки вперед щодо забезпечення якості лікарських засобів. Незважаючи на це, постійно зростаючі вимоги щодо якості клінічних випробувань, їх правової та методичної бази викликають необхідність проведення подальшої роботи в даному напрямку.
Першим із доповіддю «Біоеквівалентність як об’єктивний спосіб оцінки і безпечності лікарських препаратів» виступив ректор Національного фармацевтичного університету, член-кореспондент НАН України, доктор фармацевтичних наук, доктор хімічних наук, професор В.П. Черних.
Так, для створення оригінального препарату необхідно пройти такі основні етапи:
1. Розробка концепції, дослідження і відкриття активної субстанції (синтез).
2. Розробка технології, методів контролю, створення НТД.
3. Доклінічні дослідження: скринінг, токсичність, фармакологічне вивчення.
4. Клінічне дослідження.
5. Реєстрація.
Існують певні вимоги до генеричних препаратів:
— вміст тієї ж активної речовини, що і в оригінальному лікарському препараті;
— терапевтична (тобто біологічна й фармацевтична) еквівалентність оригінальному препарату;
— наявність тих же показань до застосування і протипоказань, що й в оригінального лікарського препарату;
— якість, ефективність і безпечність, аналогічні до таких характеристик оригінального препарату;
— відповідність фармакопейним вимогам, виготовлення в умовах GCP.
Генерик повинен бути терапевтично еквівалентним бренду, а терапевтична еквівалентність — це сума фармацевтичної альтернативності й біологічної еквівалентності.
Фармацевтично еквівалентні лікарські засоби — це препарати, що вводяться однаковим шляхом, містять однакову кількість ідентично діючої речовини в однакових лікарських формах, відповідають вимогам однакових стандартів (EMEA, 1998; FDA, 2000). Альтернативні ЛП — це препарати, що містять однакову молярну кількість однієї і тієї ж діючої речовини, але відрізняються лікарською формою (наприклад, таблетки й капсули) (EMEA, 1998; FDA, 2000).
Два лікарські препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні, мають однакову біодоступність і при призначенні в однаковій дозі забезпечують ефективність і безпечність (EMEA, 1998; FDA, 2000).
Основні фармацевтичні фактори, що впливають на біоеквівалентність лікарських засобів:
— якість субстанції, що залежить від різних методів синтезу. Вартість субстанції складає приблизно 1/2 собівартості виготовлення генериків;
— фізико-хімічні властивості субстанцій;
— технологічний процес;
— допоміжні речовини;
— тип упаковки (пластмаса, папір);
— умови зберігання.
Так, на сьогодні існують міжнародні стандарти, що регламентують якість лікарських засобів: належна виробнича практика, освіта, належна клінічна практика, практика реалізації, фармацевтична та лабораторна практика.
Отже, основна наша мета — це захист здоров’я пацієнтів шляхом виключення можливості потрапляння на фармацевтичний ринок неякісних препаратів або препаратів із недоведеними безпечністю й ефективністю.
Першочерговими задачами є розробка та затвердження критеріїв для лікарських засобів, що повинні пройти дослідження на біоеквівалентність, із 01.01.2008 р. заборона реєстрації лікарських засобів — генериків без проведення дослідження на біоеквівалентність, атестація клінічних баз, що можуть займатися клінічними дослідженнями на біоеквівалентність та проводити І фазу клінічних досліджень із видачею сертифікату, підвищити рівень підготовки лікарів і клінічних провізорів шляхом упровадження курсу з належної клінічної практики.
Із наступною доповіддю «До проблеми доказовості й забезпечення біоеквівалентності лікарських засобів» виступив директор Державного фармакологічного центру МОЗ України В.Т. Чумак. Доповідач визначив основні етапи створення інноваційного лікарського засобу: фармацевтична розробка; доклінічне вивчення за GLP; клінічні дослідження за GCP; виробництво за GMP; фармацевтична розробка, що підтверджує фармацевтичну еквівалентність; оцінка еквівалентності in vitro та/або in vivo; завершальний етап — виробництво, що проводить фармацевтичну розробку.
Основні етапи створення генеричного препарату — це умовна фармацевтична розробка, коротке доклінічне вивчення, коротке клінічне дослідження та виробництво.
В.Т. Чумак навів керівництва з проведення оцінки еквівалентності:
— FDA — Guidance for Industry. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based an a Biopharmaceutics Classification System, 2000;
— Guideline for Bioequivalence Studies for Different Strengths of Oral Solid Dosage Forms,
— CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001;
— WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 2006;
— Наказ МОЗ України від 17.04.2007 р. № 190.
Є відомі лікарські засоби, для яких дослідження біоеквівалентності не проводять: парентеральні лікарські засоби, розчини для орального використання, порошки для виготовлення розчинів, гази, очні, вушні лікарські засоби у форматі водних розчинів, назальні спреї та інгаляційні препарати у форматі водних розчинів.
На сьогодні існує біофармацевтична класифікаційна система дослідження біоеквівалентності методами in vitro (Накази МОЗ № 426 від 28.06.2005; № 95 від 01.03.2006, № 190 від 17.04.07):
— Клас 1 — висока розчинність, висока проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися.
— Клас 2 — низька розчинність, висока проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися за умов, якщо активна речовина — це слабка кислота і генерик розчиняється > 85% розчини при pH 6,8 за < 30 хв і його профіль розчинення подібний до профілю референтного препарату при pH 1,2; 4,5; 6,8.
— Клас 3 — висока розчинність, низька проникність. Від вивчення біоеквівалентності можна відмовитися за умов, якщо генерик і референтний препарат дуже швидко розчинні > 85% розчини за < 15 хв при pH 1,2; 4,5; 6,8.
— Клас 4 — низька розчинність та проникність. Дослідження біоеквівалентності слід проводити завжди.
