ОТРУЄННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНИМИ ЗАСОБАМИ

ОТРУЄННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНИМИ ЗАСОБАМИ

Взаємодія лікувальних препаратів

У практичній медицині досить часто використовують кілька лікувальних препаратів одночасно. Під взаємодією ліків розуміють зміну ефекту одного або кількох препаратів при одночасному або попередньому застосуванні іншого медикаменту. При цьому взаємодія лікувальних препара­тів може бути терапевтично доцільною або терапевтично необгрунтованою, що розуміється як несумісність ліку­вальних засобів.

При терапевтично доцільній взаємодії можна посилити терапевтичну дію або знизити побічні ефекти та усклад­нення. Так, комбінація триметоприму й сульфаніламіду сульфаметоксазолу (препарат бактрим, бісептолу) значно підвищує протимікробну активність, ефект стає бактери­цидним. Одночасне призначення серцевих глікозидів з пре­паратами, що містять іони калію й магнію, зменшує ток­сичну дію серцевих глікозидів.

При несумісності ліків спостерігається втрата або пору­шення ефекту медикаментів, або посилення їх побічної чи токсичної дії. Відомо, що препарати тетрациклінового ряду ослаблюють протимікробну активність препаратів бензилпеніциліну, а при сумісному застосуванні антибіотиків цефалоспоринового ряду та аміноглікозидів поси­люється їх нефротоксичність.

Нерідко в медичній практиці одночасне призначення кількох препаратів можна пояснити складністю патогене­тичних механізмів розвитку більшості захворювань, а та­кож тим, що до лікаря звертаються пацієнти, які хворіють на кілька хвороб.

Корисність раціонального призначення водночас кіль­кох препаратів сьогодні не викликає сумніву. Разом з тим науково необгрунтоване надмірне захоплення лікарів од­ночасним призначенням великої кількості препаратів (поліпрагмазія) призводить до різних ускладнень, нерідко важких. Так, за даними Я. Я. Балткайса та В. А. Фатеева (1991) призначення двох — п’ятьох препаратів веде до розвитку небажаних ефектів у 4 % пацієнтів. При одно­часному застосуванні 16—20 медикаментів ускладнення спостерігаються у 54 % хворих. Кваліфікований лікар рід­ко призначає одному хворому в один і той же час більш ніж три — п’ять ЛЗ, прагнучи при цьому максимально використати бажані результати та запобігти небажаним наслідкам їх взаємодії. Якщо при комбінованому засто­суванні ЛЗ спостерігається посилення їх кінцевого ефекту, то така взаємодія речовин зветься

СИНЕРГІЗМОМ (від грец. synergos — діючий разом. Синергізм лікувальних препаратів може виявлятися простим додаванням або потенціюванням фармакологічних ефектів. Сумований, або адитивний синергізм (від лат. additio — додавання) спостерігається при простій сумації ефектів кожного з компонентів. Звичайно так взаємодіють ліки, які мають однотипні механізми та спрямованість дії (прямий синер­гізм) . Це дозволяє зменшити дозу препаратів і тим знизити вірогідність ускладнень. Прикладом подібної взаємодії можуть бути використовувані в клініці комбінації засобів для наркозу, нестероїдних протизапальних засобів.

  Якщо при введенні двох ЛР загальний ефект значно перевищує суму ефектів обох речовин окремо, то це явище називають потенціюванням, або супраадитивним синер­гізмом. У цьому випадку механізм та локалізація дії різні — непрямий синергізм (наприклад, нейролептики потенціюють дію наркотичних анальгетиків та засобів для наркозу). Потенціювання можна використати для одер­жання максимального клінічного ефекту, при цьому дози ліків не зменшують. Однак практичному лікареві слід пам’ятати про вірогідність сумації або потенціювання не тільки корисних, але й побічних ефектів.

Якщо при одночасному застосуванні препаратів дія одного з них під впливом іншого зменшується або повніс­тю пригнічується, то таке явище зветься антагонізмом. Це явище широко використовується в токсикології для антидотної терапії.

Антагонізм може бути прямий, якщо речовини діють на один субстрат або функцію (наприклад, М-холіноблокатори запобігають ефектам М-холіноміметиків або ослаб­люють їх), та непрямий, якщо обидві сполуки мають різну локалізацію дії — вплив на око холіно – й адреноміметиків,

Крім того, виділяють синергоантагонізм, при якому одні ефекти сумісно застосованих речовин посилю­ються, а інші — ослаблюються. Наприклад, стимулююча дія адреналіну на β-адренорецептори стає більш виразною на фоні а-адреноблокаторів. Налорфін та морфін — анта­гоністи за впливом на дихальний центр, але за рештою ефектів вони синергісти.

Взаємодію лікувальних препаратів можна поділити на фармацевтичну та фармакологічну.

Фармацевтична взаємодія виникає до введення ліків в організм. Так, у процесі виготовлення лікувальних препа­ратів або їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці або в інфузійній системі внаслідок взаємодії ком­понентів суміші настає така зміна, в результаті якої ви­хідна активність препаратів знижується або втрачається, або утворюються токсичні властивості. Крім того, при не­правильних прописах у рецептах внаслідок хімічної вза­ємодії можуть утворюватися осади, змінюватися колір, запах, консистенція та ін.

Фармацевтична несумісність можлива також при виго­товленні та зберіганні комбінованих препаратів.

Фармакологічна взаємодія виникає після введення лікувальних препаратів в організм і може бути пов’язана зі змінами фармакокінетики та фармакодинаміки ліків. До фармакологічної взаємодії належать також випадки зміни ефектів препаратів, пов’язані з фізико-хімічними та хіміч­ними взаємодіями в середовищах організму хворого.

Фармакокінетична взаємодія лікувальних препаратів

Під фармакокінетичною взаємодією розуміють взаємозміни фармакокінетики лікувальних препаратів на етапах їх всмоктування, біотрансформації, депонування та ви­ведення з організму. В результаті фармакокінетичного типу взаємодії змінюється концентрація препарату. Взаємодія лікувальних засобів може відбуватися вже на місці їх вве­дення в організм та вести до зміни їх всмоктування. Зміна швидкості та повноти всмоктування препаратів може мати терапевтичне значення, яке особливо важливе в невідклад­них випадках, коли необхідно одержати максимальний ефект препаратів. Зміни в повноті всмоктування лікуваль­ного засобу завжди мають велике значення, оскільки вони впливають на співвідношення між введеною дозою ліків та їх концентрацією в крові. Зазначені зміни найчастіше від­буваються при всмоктуванні лікувальних засобів з ШКТ.

         Причини цього різні: зміна рН вмісту шлунка кишечника, зміна перистальтики ШКТ, утворення неактивних хелатних сполук, або комплексонів, вплив на активний транспорт або мікрофлору кишечника та ін.

Головним механізмом всмоктування більшості лікуваль­них речовин з травного тракту є пасивна дифузія. Так всмок­туються ліпофільні (неіонізовані) речовини. На концентра­цію лікувальних речовин, які являють собою слабкі кисло­ти або слабкі основи, впливає рН середовища. Змінюючи кислотність у шлунку й кишечнику, можна істотно впли­нути на швидкість та повноту їх всмоктування. Наприклад, антацидні засоби, підвищуючи рН шлункового вмісту, уповільнюють всмоктування слабокислих сполук: саліци­латів, бутадіону, антикоагулянтів непрямої дії, дигоксину, деяких барбітуратів, сульфаніламідів, нітрофуранів. Відо­мо, що натрію гідрокарбонат погіршує всмоктування тет­рацикліну. Такі результати спостерігаються під впливом блокатора Н – гістамінових рецепторів: пригнічуючи шлун­кову секрецію, він знижує всмоктування ампіциліну, тетра­цикліну й бісептолу. Істотні порушення всмоктування ліків можуть відбуватися у випадках, коли препарат зв’язується в травному тракті з адсорбуючими засобами (активоване вугілля, біла глина), іонообмінними смолами (холестирамін), деякими дво -, тривалентними катіонами (кальцію, алюмінію, заліза, магнію). Так, гіполіпідемічний препарат холестирамін зменшує всмоктування тетрацикліну, цефалексину, тироксину, утворюючи неактивні хелатні сполуки. За цим же принципом взаємодіють антибіотики групи те­трацикліну з іонами кальцію, алюмінію, заліза, магнію. При одночасному призначенні сульфату заліза та доксицикліну всмоктування останнього повністю пригнічується.

Всмоктування лікувальних засобів зменшується також при сумісному застосуванні таких препаратів, які утворю­ють захисний шар на слизовій оболонці шлунка й кишеч­ника (вазелінове масло, альмагель, слизи).

Зміна моторики ШКТ також позначається на всмокту­ванні лікувальних речовин. Холіноміметичні, антихолінестеразні, проносні засоби стимулюють перистальтику ШКТ. На цьому фоні препарати, що повільно всмоктуються (дигоксин, кортикостероїди, циметидин та ін.), будуть абсор­буватися менш повно, а такі, як етиловий спирт, параце­тамол, енбазон, тетрациклін, будуть діяти швидше, що пояснюється швидким надходженням їх із шлунка в кишечник.

Пригнічення моторики кишечника М-холіноблокаторами, наркотичними анальгетиками сприяє покращанню всмоктування ліків (препарати заліза, дигоксин); уповіль­нення спорожніння шлунка може стати причиною подраз­нення слизової оболонки та утворення виразок (ацетилсалі­цилова кислота, бутадіон). Деякі препарати при тривалому затриманні в шлунку частково руйнуються (леводопа), в підсумку терапевтичний ефект знижується. Певний вплив на дію ліків можуть чинити зміни мікрофлори кишеч­ника, викликані іншим медикаментом. Наприклад, проти­мікробні засоби, пригнічуючи кишкову флору, можуть істотно знизити синтез вітаміну К і внаслідок потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.

Резорбція лікувальних препаратів залежить від стану транспортних систем мембран слизової оболонки та від активності ферментів ШКТ. Деякі речовини можуть при­гнічувати активний транспорт ліків крізь слизову оболонку кишечника, пошкоджувати її клітини. Цей механізм ле­жить в основі зменшення всмоктування гризеофульвіну під впливом фенобарбіталу, резорбції заліза, фолієвої кислоти й ціанокобаламіну під впливом неоміцину, поліміксину, канаміцину, групи тетрацикліну. Пригнічення активності ферменту фолатдекон’югази при призначенні дифеніну порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може призвести до розвитку мегалобластичної анемії.

Поєднання різних ліків може змінювати всмоктування одного з них також при парентеральному введенні. Так, застосування місцевоанестезуючих препаратів разом з судиннозвужуючими засобами (адреналін, норадреналін, мезатон) затримує всмоктування місцевих анестетиків та збільшує тривалість анестезії. Використовувані при ін­фаркті міокарду болезаспокійливі засоби зменшують швидкість та повноту абсорбції дигоксину й дизопіраміду.

Взаємодія лікувальних препаратів у процесі їх розподі­лення в організмі в значній мірі визначається станом крово­обігу в органах і тканинах. Природно, що лікувальні речо­вини, які змінюють гемодинаміку (серцеві глікозиди, гіпо­тензивні, сечогінні засоби), впливають на розподіл інших медикаментів та на активність і тривалість їх дії. Наприк­лад, у хворих з серцевою недостатністю ефект діуретиків підвищується, якщо з допомогою серцевих глікозидів нормалізувати кровотік. Взаємодія лікувальних засобів можлива і в процесі їх переносу білками крові. Потрапивши у кров, багато речо­вин утворюють оборотний зв’язок з транспортними білками. Зв’язана з білками крові частина препарату неактивна й до свого вивільнення не бере участі у формуванні фарма­кологічного ефекту. Так, відміни в швидкості настання ефекту та тривалості фармакологічного ефекту строфан­тину та дигітоксину пояснюються тим, що перший слабо зв’язується з білками плазми (2 %), а другий — більш як на 90 % утворює міцний комплекс з альбумінами. Подібна закономірність є характерною й для інших лікувальних засобів: чим більша частина препарату знаходиться у віль­ному стані, тим швидша та сильніша його дія. Наслідки взаємодії ліків мають важливе практичне значення тільки при комбінуванні тих препаратів, які зв’язуються з білками крові не менш ніж на 80—85 %. Це ацетилсаліцилова кислота й бутадіон, індометацин, антикоагулянти непрямої дії, протидіабетичні засоби (бутамід), сульфаніламіди про­лонгованої дії. Наприклад, відомі протизапальні засоби бутадіон та індометацин за конкурентним типом дії ви­вільнюють з комплексу з транспортними білками крові препарати групи кумарину. Це приводить до підвищення концентрації в крові вільних антикоагулянтів і може ви­кликати кровотечу. Той же механізм лежить в основі ви­никнення вираженої гіпоглікемії при комбінації бутаміду з ацетилсаліциловою кислотою або бутадіоном, появи геморагій у хворих при лікуванні варфарином разом з клофібратом.

Більшість лікувальних речовин підлягає в організмі різним хімічним перетворенням — біотрансформації, яку здійснюють у печінці її мікросомальні ферменти. Метабо­лізм лікувальних засобів здійснюється також за участю ферментів слизової оболонки кишечника (наприклад, аце­тилсаліцилова кислота й резерпін). Сукупність цих про­цесів називають пресистемною елімінацією. В результаті цього явища кількість препарату в крові може значно змен­шитися, або можуть утворюватися сполуки, токсичні для організму людини. На пресистемну елімінацію одного препарату можуть впливати інші лікувальні речовини. Наприклад, аміназин знижує пресистемну елімінацію анаприліну, в результаті концентрація останнього в крові зростає.

Лікувальні речовини, що утворюють у печінці сполуки з глюкуроновою кислотою (глюкуроніди), в тонкому ки­шечнику не всмоктуються. Однак глюкуронідаза мікро­флори кишечника може гідролізувати глюкуроніди, і пре­парат знову надходить в організм. Цей процес називають кишково-печінковою циркуляцією, він відіграє важливу роль у підтриманні терапевтичної концентрації препарату в крові. Пригнічення нормальної мікрофлори кишечника протимікробними засобами може зменшити терапевтичний ефект інших ліків. Так, жінки, що користуються контрацеп­тивами і водночас приймають антибіотики широкого спект­ра дії, можуть завагітніти тому, що при цьому гальмується кишково-печінкова циркуляція стероїдів і їх рівень в крові різко знижується.

Лікувальні речовини в процесі взаємодії здатні зміню­вати активність мікросомальних ферментів печінки. Речо­вини, які підвищують їх активність, називають індуктора­ми. Нині відома велика кількість таких сполук. Це барбі­турати, протисудорожні препарати — дифенін, карбамазепін та гексамідин, деякі бензодіазепіни, антибіотики — рифампіцин та гризеофульвін, гіпохолестеринемічний препарат клофібрат та ін. На фоні їх дії біотрансформація препаратів, що метаболізуються мікросомальними фермен­тами печінки, відбувається інтенсивніше, і це призводить до ослаблення лікувального ефекту. Наприклад, рифаміцин знижує результативність лікування глюкокортико-стероїдами, а фенобарбітал — антикоагулянтами непря­мої дії.

Нині препарати-індуктори фенобарбітал та зиксорин використовуються для лікування захворювань печінки, жовтяниці новонароджених, оскільки вони сприяють кон’югації білірубіну з глюкуроновою кислотою. Речовини, що знижують або повністю пригнічують активність фер­ментів, звуться інгібіторами. Активними інгібіторами мік­росомальних ферментів печінки є аміназин, бутадіон, ізо­ніазид, метранідазол, лівоміцетин, еритроміцин, фуразолідон, циметидин та ін. При сумісному застосуванні з такими препаратами може уповільнюватися біотрансформація лікувальних речовин, а концентрація їх у крові зросте. Для запобігання небажаним ефектам дозу ліків доводиться знижувати. Можливі випадки, коли сумісне застосування ліків повинно бути виключене. В деяких випадках небез­печно призначати медикаменти не тільки одночасно, але й на протязі деякого періоду після припинення призначення одного з препаратів. Наприклад, лікування піразидолом слід починати не раніше двох тижнів після припинення лікування ніаламідом.

Можлива взаємодія лікувальних засобів, пов’язаних з пригніченням немікросомальних ферментів. Так, антиподагричний препарат алопуринол, що пригнічує ксантиноксидазу, посилює токсичність протипухлинних засобів 6-меркаптопурину та азатіоприну, які метаболізуються цим ферментом. При лікуванні алкоголізму використо­вують тетурам, який пригнічує альдегіддегідрогеназу та порушує біотрансформацію етилового спирту, підвищуючи його токсичність за рахунок накопичення недооксидованих продуктів.

Взаємодія лікувальних препаратів може істотно зміню­ватися також на стадії виведення з організму. Більшість лікувальних речовин та продуктів їх обміну виводяться нирками. Зміна реабсорбції в ниркових канальцях слабо-кислих або слаболужних сполук залежить перш за все від рН сечі. Змінюючи кислотність первинної сечі, можна зни­зити або підвищити ступінь іонізації речовин. Відомо, що більш іонізовані препарати погано реабсорбуються в канальцях нирок і більше виводяться з сечею та навпаки. При введенні таких засобів, як натрію гідрокарбонат, діакарб, які викликають підлужування (підвищення рН) сечі, прискорюється виведення слабокислих сполук — барбітуратів, саліцилатів, бутадіону, пеніцилінів, сульфа­ніламідів, тетрациклінів. При підкисленні (зниженні рН) сечі амонію хлоридом або аскорбіновою кислотою можна підвищити виведення слаболужних препаратів та осла­бити їх фармакологічну дію.

Багато лікувальних речовин, особливо органічні кисло­ти, виділяються в ниркові канальці шляхом активного транспорту і при комбінованому застосуванні можуть кон­курувати за транспортні системи. Так, фуросемід пригні­чує канальцеву секрецію пеніцилінів та цефалоридину й тим подовжує період напіввиведення та пролонгує їх протимікробну дію. Канальцеву секрецію дигоксину при­гнічує спіронолактон, а бензилпеніциліну — ацетилсаліци­лова кислота, бутадіон та індометацин.

Деякі ліки здатні на терапевтичну дію лише при певній реакції середовища. Наприклад, протимікробний препарат гексаметилентетрамін тільки в кислому середовищі роз­кладається на свої складові частини формальдегід та аміак, перший з яких чинить протимікробну дію. При ліку­ванні сульфаніламідними препаратами сечу слід підлу­жувати, щоб уникнути ацетилування та випадення їх в осад. Необхідно мати на увазі, що при взаємодії лікувальних засобів їх фармакокінетика може змінюватися на кількох етапах одночасно (наприклад, фенобарбітал впливає на всмоктування, транспорт та метаболізм неодикумарину).

Фармакодинамічна взаємодія лікувальних препаратів

Фармакодинамічна взаємодія лікувальних препаратів побудована на особливостях їх фармакокінетики — лока­лізації й механізму дії, а також на основних ефектах. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то конкурувати за специфічні рецептори можуть речовини як односпрямованої (агоністи), так и протилежної (антагоністи) дії. При цьому одна речовина може посилювати або ослабля­ти дію іншої. Прикладом конкурентної взаємодії є застосу­вання М-холіноблокаторів при передозуванні М-холіноміметиків, а також взаємодія адреноблокаторів з адреноміметиками. Зміна дії ЛР в організмі у великій мірі залежить від концентрації їх в області рецепторів, яка, в свою чергу, визначається рівнем перебігу місцевих процесів (транс­порт, метаболічні перетворення, зв’язок з неактивними дільницями тканин і т. ін.). Одним з прикладів взаємодії такого типу є зміни гіпотензивного ефекту октадину під впливом трициклічних антидепресантів. Блокуючи процес захоплювання октадину симпатичними нейронами, антиде­пресанти тим перешкоджають його гіпотензивній дії. На­впаки, пресорний ефект норадреналіну у хворих, які при­ймають трициклічні антидепресанти, дуже зростає завдяки порушенню зворотного захоплення медіатора в аксон та підвищенню його концентрації в області адренорецепторів.

Фармакологічні та терапевтичні ефекти можуть бути пов’язані як з активуючою, так і з гальмуючою діями пре­паратів на медіатори вегетативної нервової системи. Зокре­ма, таким прикладом може бути взаємодія інгібіторів МАО з резерпіном. Механізм дії резерпіну пов’язаний з вичер­панням запасів норадреналіну, дофаміну та серотоніну в гранулах, де вони накопичуються. Інгібітори моноаміноксидази уповільнюють руйнування медіаторів адренер­гічної передачі і тим анулюють ефекти резерпіну. Дія не­прямих адреноміметиків (ефедрин та ін.) посилюється й пролонгується інгібіторами МАО завдяки цьому ж ме­ханізмові дії.

В анестезіології досить широко використовується антагонізм між міорелаксантами антидеполяризуючого типу дії та антихолінестеразними засобами для відновлен­ня нервово-м’язової передачі. Прозерин та інші препарати з цієї групи блокують фермент ацетилхолінестеразу, що приводить до накопичення ацетилхоліну та витискання конкурентних міорелаксантів з рецепторів скелетних м’язів.

Деякі ЛР можуть змінювати чутливість рецепторів до інших ліків. Незважаючи на те що механізм сенсибілізації рецепторів не завжди відомий, існуючі дані про взаємодію препаратів є істотними для клініки. Так, при застосуванні фторотанового або циклопропанового наркозу можливі серцеві аритмії, які обумовлені як прямою дією фторотану й циклопропану, так і підвищенням чутливості міокарда до адреналіну. В зв’язку з цим введення адреналіну, норадреналіну та ефедрину на фоні вказаних засобів для наркозу протипоказане. До взаємодії подібного типу нале­жить підвищення чутливості міокарда до серцевих гліко­зидів на фоні гіпокаліємії, викликаної сечогінними за­собами.

Для одержання максимального клінічного ефекту ви­користовують ЛР, що впливають на різні елементи фізіо­логічних систем організму. Так, сумісне застосування при гіпертонічній хворобі клофеліну, апресину та діуретиків є прикладом комплексної дії на різні ланки системи крово­обігу. При цьому сечогінні засоби підвищують чутливість судинної стінки до дії клофеліну й апресину. До подібного типу комплексної дії на систему кровообігу належить су­місне застосування серцевих глікозидів та діуретичних засобів. Пероральні контрацептивні засоби, що містять естрогени та гестагени, затримують овуляцію та посилю­ють бар’єрну функцію слизу шийки матки стосовно спер­матозоїдів.

З метою підвищення ефективності фармакотерапії та запобігання її побічним впливам використовують ліки, які впливають на різні органи або клітини. Прикладом подіб­ного типу взаємодії лікувальних речовин може бути суміс­не застосування при інфаркті міокарда анальгетиків, тран­квілізаторів, антигіпоксантів та протиаритмічних засобів, а також призначення протигрибкових засобів при трива­лому лікуванні антибіотиками широкого спектра дії.

Таким чином, можливі типи взаємодії ЛР є різноманіт­ними. Теоретично всі лікувальні препарати зі схожим механізмом дії повинні мати однаковий характер взаємо­дії з іншими речовинами. Але в умовах клініки це спосте­рігається лише стосовно фармакодинамічного типу взає­модії. Що ж до фармакокінетичної взаємодії, то характер її змінюється в досить широких межах, бо ступінь іоніза­ції, здатність до зв’язування з білками крові в препаратів можуть бути різними, а це позначається на їх взаємодії.

Нерідко між двома лікувальними препаратами одночас­но розвивається кілька типів взаємодії. Якщо ефекти цієї взаємодії мають односпрямований характер, то вони можуть мати несприятливі наслідки. Наприклад, бута­діон посилює цукрознижувальну дію бутаміду, вивіль­нюючи його із зв’язку з транспортними білками крові. В результаті зростає концентрація незв’язаного з білками плазми препарату, що може призвести до гіпоглікемічної коми.

Взаємодія лікувальних препаратів є небезпечною у ви­падку малої широти терапевтичної дії медикаментів (протиепілептичні, антиаритмічні, адреномімічні засоби, серце­ві глікозиди, антикоагулянти непрямої дії, цукрознижуючі сульфоуреїди). Хворі, які приймають такі препарати, му­сять знаходитися під наглядом лікаря. Через можливість розвитку небезпечних ускладнень при сумісному призна­ченні ліків у цих випадках від комбінованої терапії слід відмовитися.

УСКЛАДНЕННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ

Застосування будь-яких ліків, особливо сильнодіючих, поєднане з більшим або меншим ризиком в зв’язку з можливістю розвитку, поряд з їх основною фармако-терапевтичною дією, небажаних ефектів, позначуваних як негативна дія ліків. У літературі зустрічається ряд схожих за змістом термінів, об’єднаних у поняття «ме­дикаментозна хвороба» (С.А. Аркін, 1901), яке відбиває наявність системних порушень, викликаних уживан­ням ЛЗ.

Науково-технічний прогрес у галузі лікознавства на всіх етапах розвитку вирішує завдання підвищення ефек­тивності ЛЗ та досягнення цілеспрямованої фармакотерапевтичної корекції патологічного процесу. Це досяга­ється створенням високоефективних та селективно діючих лікувальних препаратів, які поряд з високою вибірною дією мають і потенційну підвищену небезпечність. Остання може бути пов’язана зі схожістю побудови фармакопре-паратів з активними метаболітами, включенням їх у біо­хімізм тканин, комплементарністю з рецепторами й т. ін.

До нашого часу накопичено великий статистичний матеріал, який свідчить про те, що побічні реакції різного ступеня тяжкості становлять у різних країнах від 7 до 18—30 %, а 0,5—5 % хворих потребують лікування цих ускладнень в умовах клініки. Це стало приводом для орга­нізації в багатьох країнах національної служби контро­лю за безпекою вживання ліків, а при ВООЗ — Міжна­родного центру по контролю за побічною дією ліків (1967), які покликані організовувати службу обліку та регістрації медикаментозних ускладнень, аналіз та системати­зацію матеріалів з даного питання, що надходять, широко знайомити медичну громадськість з випадками медика­ментозних ускладнень, з заходами щодо їх профілактики та лікування.

Всі небажані ефекти ЛЗ можна представити у вигля­ді такої класифікації:

1. Токсичні ускладнення, обумовлені їх специфічною фармакологічною активністю.

1.1. Передозування (на рівні токсичних доз).

1.1.1. Абсолютне.

1.1.2. Відносне.

1.2. Побічна дія (на рівні терапевтичних доз).

1.2.1. Специфічна, яка виникає в процесі застосування препаратів.

1.2.2. Неспецифічна у вигляді віддалених шкідливих наслідків: ембріотоксична, тератогенна, фетотоксична, му­тагенні, канцерогенна.

2. Непереносність, обумовлена зміною чутливості ор­ганізму до ЛЗ.

2.1. Медикаментозна ідіосинкразія — природжена надчутливість.

2.2. Медикаментозна алергія – набута підвищена чутливість (сенсибілізація).

2.3. Псевдоалергічні реакції.

3. Вторинні ефекти ЛЗ.

3.1. Біологічно шкідливі впливи: хіміорезистентність мікроорганізмів, дисбактеріози, реакція загострення, при­гнічення імунітету, синдром відміни.

3.2. Генетичні наслідки.

3.3. Соціальні наслідки: наркоманії, тератогенез, по­рушення емоціональної сфери звязку з використанням психотропних засобів, екологічні проблеми хіміорезистентності.

4. Місцеві прояви дії лікувальних засобів.

4.1. На шляхах введення.

4.2. На шляхах виведення.

4.3. Як один з проявів резорбтивної дії.

Токсичні ускладнення називають також прямими ток­сичними реакціями або специфічними ускладненнями, бо вони залежать від властивостей ліків, клінічно виявля­ються типовими для них ефектами. До токсичної дії призводить абсолютне або відносне передозування ЛР. Випадки абсолютного передозування у вигляді гострих медикаментозних отруєнь, пов’язаних з одномоментним надходженням в організм надто великої (токсичної) до­зи препарату, зустрічаються рідко й найбільш вірогідні для ЛЗ, що мають невелику широту терапевтичної дії. В той же час відносне передозування можливе при дії ліків в терапевтичній дозі, накопиченню якої до токсичної можуть сприяти притаманні окремим препаратам матері­альна (дигітоксин, бромід натрію) або функціональна (ети­ловий спирт) кумуляція, генетично обумовлені особливос­ті реакції тканинних рецепторів на ліки, а також незрі­лість (у дітей молодшого віку) або перевантаження (в осіб похилого та старечого віку) деактивуючих систем організму (печінка, нирки). Прямий токсичний ефект мож­ливий також при перевищенні швидкості введення ліків, особливо у вену, та при невиправдано тривалому ліку­ванні. Передозування та викликана ним токсична дія ліків (отруєння) небезпечні для організму, однак постійні увага та контроль за ефективністю й безпекою проводжуваного медикаментозного лікування по мінімуму знижують цей вид ускладнень.

Функціонально-структурною основою побічної дії ліків є властива препаратам фармакодинаміка, механізм дії та первинні фармакологічні реакції, які відбуваються між речовиною та тканиною на клітинному, субклітинному та молекулярному рівнях, що й визначає специфічний характер їх проявів. Вони виникають на рівні дії терапев­тичних доз паралельно з лікувальними ефектами, не є не­безпечними для життя хворого і в ряді клінічних ситуацій можуть бути використані з метою лікування. Наприклад, бронхолітики з групи β-адреноміметиків (ізадрин, ізопреналін) можна використати для відновлення серцевого рит­му, виходячи з притаманної їм стимулюючої дії на серце, яка при лікуванні бронхіального синдрому є небажаною. Такі реакції завбачувані, дозозалежні, відносно часті й характеризуються добрим прогнозом як за проявами, так і за перебігом. їх, перш за все, можна спостерігати при застосуванні засобів з медіаторною дією (холіно- й адреноміметики, холіно- й адреноблокатори), в яких залеж­но від показань використовуються лише один або два ефек­ти, а решта розцінюються як побічні. Це можуть бути й рефлекторні впливи компенсаторного характеру, які посилені дією препаратів, за певних умов можуть пору­шувати функції життєво важливих органів (серцева арит­мія, що виникає під впливом адреналіну в умовах інгаля­ційного наркозу). Можливе виникнення внутрішньосистемних ефектів за принципом прямих (екстрапірамідні розлади, викликані нейролептиками) та зворотніх зв’яз­ків (синдром відміни в кортикостероїдів).

Нерідко при тривалому застосуванні ліків спостері­гається надмірне посилення їх основного ефекту (пси­хічна депресія від нейролептиків, брадикардія від серце­вих глікозидів, кровоточивість від антикоагулянтів), од­нак буває й ослаблення лікувальної дії окремих препа­ратів на основі, наприклад, тахіфілаксії (при частому прийомі ефедрину або частому закапуванні в ніс розчину нафтизіну).

Іноді ефект лікувальних засобів розповсюджується на життєво важливі процеси (антигіпертензивні можуть порушувати кровопостачання головного мозку, знижувати напруження кисню в крові та викликати гіпоксію) або на подібні клітинно – білкові структури (протипухлинні пригнічують кровотвооення). В ряді випадків можливе накопичення в тканинах елементів, що увіходять до складу препаратів, наприклад, алюмінію (антациди) в слизовій оболонці шлунка, ртуті (діуретики) — в нирках, літію (психотропні) — в головному мозку. Нарешті, препарати з місцевоподразнюючою дією можуть викликати небажані реакції у вигляді запалення слизових оболонок ШКТ (новурит, промерал) і навіть внутрішню кровотечу (ацетил­саліцилова кислота), флебосклероз (протипухлинні анти­біотики) , деякі види міопатій, пов’язані з внутрішньо-м’язовими ін’єкціями деяких препаратів.

Фармакодинаміка ліків є потенційною основою їх можливої побічної дії, яка легше реалізується при наяв­ності сприяючих факторів: стать та вік хворого, природжені або супутні захворювання, режим та якість харчування та пиття, патологія з боку печінки й нирок, вагітність або годування дитини, алкоголізація, емоційно-стресові впливи та екстремальні ситуації, несприятливі фактори зовнішнього середовища (висока або низька температура, атмосферний тиск, рН середовища, іонізуюча радіація і т. ін.), комбіноване застосування ліків.

З 1961 p., коли на конгресі гінекологів у Кілі (ФРГ) було відзначене підвищення частоти народження дітей з деформаціями кінцівок та іншими каліцтвами (талідомідова трагедія), увага медичної громадськості постійно привернена до питання вивчення та контролю віддалених пошкоджуючих впливів ЛЗ. До них належить, в вершу чергу, токсична дія на плід у вагітних жінок. Розрізнюють ембріотоксичну, тератогенну та фетотоксичну дію ліків. Всі вони виникають внаслідок використання у вагітних препаратів у терапевтичних дозах, але в залежності від строку вагітності виявляються несприятливою дією, в якій з наближенням до пологів неспецифічні ефекти змінюються на специфічні.

Ембріотоксична дія полягає в пошкоджуючому виливо­ві на зиготу й бластоцисту, що знаходяться в просвіті фаллопієвої труби або в порожнині матки, тобто до імпланта­ції. В більшості випадків пошкоджені ембріони гинуть, але деякі імплантуються та розвиваються; в цьому випадку вагітність може закінчитися народженням дитини з важки­ми, нерідко багатьма вадами. Пошкодження та, як правило, загибель бластоциста викликають гормони (естрогени, гестагени, соматотропний гормон, дезоксикортикостерону ацетат), антиметаболіти (меркаптопурин, фторурацил), антимітотичні засоби (колхіцин), цитотоксичні (цикло-фосфамід), нестероїдні протизапальні засоби (аспірин, амідопірин), деякі антибіотики (рифампіцин), інгібітори вуглеводного (йоду ацетат) та білкового (актиноміцин) обмінів, барбітурати, сульфаніламіди, противірусні (ацикловір), флоровмісні речовини, кофеїн, нікотин.

Тератогенна дія — це порушення розвитку плода, частіше у вигляді виникнення аномалій внутрішніх органів та систем. Варіант вади залежить від терміну вагітності: найбільш небезпечним є період органогенезу (початок четвертого — кінець восьмого тижня). У більшості випад­ків ліки безпосередньо пошкоджують тканину ембріона, що диференціюється, але порушення розвитку плода може бути викликане й гіпоксією (судиннозвужувальні або гіпотензивні засоби), метгемоглобіноутворенням, стимуляцією монооксигеназної системи печінки (фено­барбітал, дифенін, рифаміцин), змінами водно-сольового, гормонального, вітамінного балансу в організмі матері й плода.

За ступенем небезпеки розвитку тератогенної дії препа­рати поділяють на надзвичайно небезпечні, небезпечні та менш небезпечні.

Препарати групи І абсолютно протипоказані вагітним жінкам. Прийняття гормональних протизачаткових засо­бів слід припинити не менш як за 6 міс. до заплано­ваної вагітності. Поряд з численними вадами розвитку плода, ці препарати можуть викликати вірилізацію жіно­чої статі (андрогени, анаболічні стероїди), порушення репродуктивної функції в жінок та чоловіків в дітород­ному віці (діетилстильбестрол). Застосування під час ва­гітності препаратів групи II збільшує частоту природже­них вад серця, судин, твердого піднебіння, верхньої губи, викликає недостатність розвитку інтелекту.

Препарати групи III викликають вади розвитку при наявності сприятливих для цього умов: перший триместр вагітності, юний та похилий вік вагітної, патологія печінки або нирок, великі дози препарату або тривале його застосування, генетична схильність і т. д. Оскільки такі речовини широко використовуються в медицині, в тому числі й під час вагітності, вони можуть спричини­тися до появи вад у значної кількості дітей. Препарати цієї групи можуть викликати так званий «поведінковий тератогенез» — порушення поведінки, в тому числі й соціальної, пам’яті, неврівноваженість, труднощі при навчан­ні й т. ін. Деякі препарати (ретиноїди) можуть стати причиною аномалій не лише при існуючій, але й при наступ­ній вагітності.

Вади розвитку можуть бути наслідком прийому ЛЗ не тільки матір’ю, але й батьком через генетичні або хромо­сомні пошкодження сперматогенезу (етанол, нікотин, за­соби для інгаляційного наркозу, протиепілептичні засоби, діазепам, циметидин).

Фетотоксична дія — небажаний вплив лікувальних препаратів на дозрілий плід, що виявляється на підставі їх фармакологічних властивостей та відбивається на стані новонародженого. Надходячи в плід крізь пупкову вену, ліки лише на 60—80 % проникають в печінку, решта їх потрапляє в нижню порожнисту вену крізь аранцієву протоку, так що в крові плода створюється висока концентрація неметаболізованого препарату. Ви­ведення ліків у дозрілого плода з розвиненою функцією ” нирок відбувається з сечею в амніотичну рідину, яку плід може заковтувати, в зв’язку з чим виникає додатко­вий ризик повторного впливу ліків на плід.

У кінці вагітності призначення лікувальних препаратів часто пов’язане з погіршенням в цей період стану здоров’я жінок, розвитком токсикозу, небезпекою перед­часних пологів та з рододопомогою. Застосування β2 адреноміметиків небезпечне в зв’язку з можливістю гіпер­глікемії в плода, (5-адреноблокатори можуть порушувати ритм серцевої діяльності плода, кортикостероїди галь­мують в майбутньому ріст дітей, аміноглікозидні анти­біотики є ототоксичними, антагоністам гістамінових – рецепторів (циметидин) властивий антиандрогенний ефект -, який може проявитися в майбутньому.

Мутагенна дія — це здатність речовин викликати стійке пошкодження зародкової клітини та її генетичного апарату, проявом чого є зміна генотипу нащадків, які набувають нетипових властивостей, що виявляються в ряді поколінь. Наявність мутагенної дії доведена для барбіту­ратів, сульфаніламідів, антраглікозидних антибіотиків, хлорамфеніколу, стероїдних гормонів, а також психотроп­них речовин, особливо тих, що викликають стійку залеж­ність від ліків. Причиною генетичних мутацій є зміна конфігурації молекул ДНК та зниження залежного від неї синтезу РНК. Мутації, що виникають у статевих клітинах, можуть проявитися в наступних поколіннях.

Канцерогенна дія — це здатність речовин викликати розвиток злоякісних пухлин. Дія канцерогенних речовин є класичним прикладом мутагенної дії, оскільки вони викликають розвиток злоякісних пухлин, змінюючи код окремих клітин, що стає причиною нетипового, злоякісного росту.

Велика група ускладнень, викликаних застосуванням ЛЗ, незалежно від дози, пов’язана з підвищенням чутли­вості до них організму. Надчутливість до ліків може бути природженою та набутою.

ідісинкразія — виникнення нетипових реакцій на лі­ки — обумовлена зміною чутливості до них організму на основі його генетичних особливостей. Спадкові особли­вості хворого можуть обумовити не тільки кількісні зміни (подовження дії дитиліну на фоні особливої форми холінестерази — бутирилхолінестерази в крові), але й якісно нові ефекти окремих препаратів: при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази хінін, примахін та інші протималярійні засоби, нітрофурани, сульфаніламіди, ряд протизапальних засобів приводять до гемолізу, гемолі­тичної анемії та метгемоглобінемії. Природжена надчут­ливість до ліків характеризується тим, що вона перед­бачувана, виникає тільки до однієї речовини, проявляється після її однократного введення специфічними ознаками, притаманними типу ензимної реакції та дії препарату, може мати як гострий, так і підгострий перебіг та пере­борюється відомими для даного препарату антаго­ністами.

Алергічна реакція — набута надчутливість до ліків, яка виникає в процесі сенсибілізації організму при повтор­ному їх введенні, може виникати на різні ЛЗ, має неспецифічний клінічний прояв у вигляді негайного (важ­ка) та уповільненого (середньої та легкої тяжкості) перебігу та переборюється засобами патогенетичної десенсибілізуючої терапії (протигістамінні, імуномодулятори, протизапальні, судиннозвужуючі, цитостатики та ін.). Реакції цього типу також не залежать від дози препаратів, але їх важко передбачити. В основі роз­витку медикаментозної алергії лежать імунні механізми. І хоч ЛР не є істинними антигенами, вони можуть сти­мулювати взаємодію антигену з антитілом непрямими шляхами. Найчастіше медикамент міцно зв’язується з транспортними білками (гаптени) антитіл. Препарат може змінювати властивості білків деяких тканин та викликати аутоімунну реакцію на них. Не виключена здатність ліків стимулювати продукцію антитіл, що вза­ємодіють з білками тканин. В організмі, схильному до алергії, у відповідь на будь-яку антигенну дію синте­зується велика кількість особливого класу антитіл — імуноглобулінів (IgE), які фіксуються на поверхні тучних клітин і при повторному надходженні лікуваль­них речовин в організм (9—11 днів та більше) зв’язують імунні молекули препарату із комплекса з білком-носієм, викликаючи дегрануляцію тучних клітин, базофілів крові та викидання гістаміну й інших біологічно активних речовин.

Негайні реакції виникають протягом 1—1,5 год з мо­менту прийняття препарату та виявляються у вигляді спазмів гладкої мускулатури, ангіоневротичного набряку, генералізованої кропивниці, риніту, кон’юнктивіту, набряку гортані. Уповільнені алергічні реакції проходять з підви­щенням температури тіла, появою болю в суглобах, білка в сечі, шумів у серці, різними порушеннями з боку клітинного складу крові та можуть спричинитися до роз­витку тяжких аутоалергічних захворювань печінки, нирок, серця, легенів та ін. Можливість розвитку алергічних реакцій на ЛР зростає при проведенні повторних кур­сів лікування.

Псевдоалергічні реакції — це такий викликаний ліками патологічний процес, який клінічно подібний до алергії, але не має імунологічної стадії свого розвитку. В пато­генезі псевдоалергії може брати участь гістаміновий меха­нізм, властивий детергентам, сильним лугам та кислотам, органічним розчинникам, деяким антибіотикам (полімік-син В), кровозамісникам (декстрини), бджолиній отруті, рентгенконтрастним препаратам, трипсину й хемотрипси-ну; можлива неадекватна активація системи комплементу, характерна для пастеризованої плазми, що довго зберіга­лася, розчинів сироваткового альбуміну, плацентарного гамма-глобуліну, декстранів, рентгенконтрастних засобів; можливе порушення метаболізму ненасичених жирних кислот, і в першу чергу — арахідонової, що має значення при непереносності ненаркотичних анальгетиків з різних хімічних груп. На відміну від алергічних реакцій, ліку­вання псевдоалергії має специфічний етіотропний або патогенетичний характер, в зв’язку з чим виникає необ­хідність диференціальної діагностики.

Велика група ускладнень терапії ліками віднесена до так званих вторинних ефектів ліків, що можуть призводити до – біологічно шкідливих впливів, а також викликати несприятливі генетичні й соціальні наслідки.

Біологічно шкідливі впливи частіше спостерігаються при дії хіміотерапевтичних засобів. Серед них на першому, місці знаходиться хіміорезистентність збудників інфекцій­них захворювань людини. Виникнення стійкості патогенних мікроорганізмів до антибіотиків, сульфаніламідів, проти­туберкульозних засобів та інших хіміотерапевтичних пре­паратів пов’язане як з селекцією, тобто природним добо­ром більш пристосованих особин, так і з адаптацією їх до пошкоджуючої дії препаратів. Процес адаптації різнома­нітний за формою, має в своїй основі зміну різних ланок обміну мікробної клітини, перебігає за часом, виникаючи в першу чергу до препаратів, що мають більший строк практичного використання, та залежить від виду мікро­організмів (бактерії найпростіші). Поява стійкості супро­воджується зміною біологічних властивостей мікробів (культуральних, морфологічних, антигенних), однак їх вірулентність та токсичність для людини зберігаються, що веде до стійкого зниження лікувального ефекту хіміо­терапевтичних засобів. Щоб запобігти цьому ускладнен­ню, застосовують комбінації антимікробних засобів з різ­ним механізмом дії, суворо дотримуючись при цьому їх сумісності, дозування на рівні бактеріостатичного ефек­ту та режиму введення.

Ускладнення хіміотерапії інфекційних захворювань мо­жуть бути пов’язані з підвищеною чутливістю мікроор­ганізмів до препаратів. Це — реакція загострення, яка може виникнути при застосуванні антибіотиків з бакте­рицидною дією або великих доз будь-яких бактеріоста­тичних засобів, що викликають бактеріолізис. Ендоток­сини, що звільнюються при цьому, надходячи в великій кількості в кров, посилюють інтоксикацію, загострюючи перебіг хвороби. Щоб уникнути цього ускладнення, анти­біотики та інші хіміотерапевтичні препарати, за винятком сульфаніламідів, не призначають в ударних дозах. При його виникненні антибактеріальний засіб відміняється, а через два-три дні продовжують лікування тим самим препаратом, але в значно меншій дозі.

Дисбактеріози — порушення нормального співвідно­шення корисної та умовно патогенної мікрофлори в бік переваги останньої, яке виникає в організмі при трива­лому застосуванні усередину хіміотерапевтичних засобів з широким спектром антимікробної дії, погано або по­мірно всмоктуваних з ШК.Т. Придушування нормальної мікрофлори може відбуватися в дихальних шляхах, на шкірі та в інших органах, в ослаблених хворих може виник­нути сепсис. Вторинні або суперінфекції викликаються мікроорганізмами, стійкими до препарату, що призначався. Окремим випадком суперінфекції є кандидоз, котрий ви­кликають дріжджові грибки; він відрізняється стійким перебігом та різноманітними клінічними проявами. Кандидози можуть виникати при будь-якому способі введен­ня антибіотиків, ніколи не виявляються на ранньому етапі лікування, їм передує гіповітаміноз А, В або С. Зни­ження синтезу вітамінів також є одним з проявів дисбак­теріозу, оскільки воно пов’язане з придушенням мікро­флори кишечника, яка бере участь в утворенні ряду ві­тамінів (тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, фолієвої кис­лоти, вітаміну К)

Для профілактики дисбактеріозу рекомендується поєд­нувати застосування хіміотерапевтичних засобів з при­значенням зубіотиків (біфідобактерин, лактобактерин, біфікол, колібактерин), полівітамінів, вітамінів групи В, С, особливо рибофлавіну, який сприяє життєдіяльності киш­кової палички, а також антикандидозних антибіотиків (ністатин, леворин). Істотною умовою профілактики дисбактеріозів є скорочення тривалості лікування хіміотера­певтичними засобами.

Накопичена велика кількість спостережень втручання антибіотиків, сульфаніламідів та інших протиінфекційних засобів в природні механізми розвитку імунітету. Клі­нічно це виявляється пригніченням стійкості організму до інфекцій, розвитком вторинної інфекції (реінфекції), що ще більш ослаблює хворого. Щоб запопігти подібним ускладненням, слід уникати тривалого призначення хі­міотерапевтичних засобів, одночасно з ними призначати засоби, що активують імуногенез та цим підвищують опірність організму інфекціям, а також більш уважно ставитися до вибору показань для протимікробних за­собів, виключаючи бактеріоносіння та легкі захворю­вання.

Іншим напрямком розвитку біологічно шкідливих впливів є порушення функціональної активності органів або систем після раптової відміни препаратів. Синдром відміни у вигляді гострої недостатності надниркових за­лоз може виникнути при одномоментному припиненні вживання глюкокортикоїдів, використовуваних у хворих на ревматизм або поліартрит іншого генезу як проти запальні засоби, коли надлишок гормону в крові за принципом зворотнього зв’язку гальмує функцію однойменної залози. Синдром відміни може проявитися також загост­ренням перебігу захворювань, наприклад нападів епілеп­сії при раптовій відміні протиепілептичного препарату або нападів стенокардії при припиненні прийняття коронаролітиків. В ряді випадків можна спостерігати поси­лення основного симптому захворювання: підвищення AT і навіть розвиток гіпертонічного кризу від раптової від­міни клофеліну або з’явлення ознак психічної депресії у хворих після припинення прийняття антидепресантів. Щоб запобігти ускладненням такого типу, препарати слід відміняти тільки поступово.

Генетичні наслідки від застосування ліків пов’язані з проявом мутагенної дії деяких препаратів, що приво­дить до появлення атипових властивостей в наступних поколіннях. Це може проявлятися порушенням репродук­тивної функції в осіб жіночої та чоловічої статі, що від­бивається на здоров’ї нащадків, а також різноманітними ензимопатіями, кількість яких постійно зростає. Збільшен­ню спадкової патології від ліків у наш час сприяють не­сприятливі екологічні обставини, і зокрема підвищений в окремих регіонах радіаційний фон. Стійкі генетичні відхилення в цілому знижують рівень здоров’я населення і, в свою чергу, можуть стати причиною небажаної дії ліків (див. «Фармакогенетика»).

До соціальних наслідків дії ЛЗ належать результати розвитку наркоманії, тератогенезу, безконтрольного за­стосування психотропних засобів, а також розпов­сюдження стійких видів мікроорганізмів.

Наркоманія — загальна назва хвороб, які проявля­ються патологічним потягом до постійного приймання в зростаючих кількостях наркотичних лікарських препа­ратів внаслідок стійкої психічної та фізичної залежності від них, з розвитком абстиненції після припинення їх прийому. Наркоманія виникає при повторному застосу­ванні алкалоїдів опію, етилового спирту, кокаїну, фена­міну, кофеїну, нікотину, транквілізаторів бензодіазепінової структури, барбітуратів. Наркоманія являє собою хронічне отруєння цими речовинами, при якому порушу­ється не тільки соматичний стан організму, але виникають і глибокі зміни особистості у вигляді інтелектуальної деградації, втрати почуття обов’язку та громадянської відповідальності. Такі хворі можуть стати соціально небез­печними, учиняючи незаконні дії. Крім того, батьки-наркомани прирікають своїх нащадків на розумову та фізичну неповноцінність, що становить окремий випадок тератогенезу.

Соціальні наслідки тератогенезу полягають перш за все в підвищенні смертності серед новонароджених або в народженні дітей-інвалідів. Поряд з цим так званий по-ведінковий тератогенез, порушення дітородної функції в жінок та чоловіків, що виявляється в репродуктивному віці, та інші функціональні відхилення, які виявляються в дорослих людей, ослаблюють людське суспільство та його нащадків.

Поява в арсеналі ЛЗ препаратів психотропної дії, ві­домих серед широких верств населення як засоби «покра­щення настрою», створює небезпеку зміни емоціональної сфери та порушення спілкування між людьми. Такі зміни дезорієнтують не лише окремі особистості, але й цілі ко­лективи, порушують трудовий ритм та продуктивність праці.

Екологічні проблеми хіміорезистентності мікроорганіз­мів мають соціальні наслідки, оскільки їх розповсюджен­ня серед навколишнього середовища веде до зараження хворих відомо стійкими формами збудників. Це знижує ефективність раннього лікування інфекційних захворю­вань, обтяжує їх перебіг та погіршує прогнози. Крім того, ураховуючи те, що резистентні форми бактерій відріз­няються зниженням антигенних властивостей, їх не мож­на використати для одержання мікробіологічних препа­ратів типу,вакцин, сироваток, анатоксинів та ін.

У процесі проведення медикаментозної терапії мо­жуть виникати також місцеві реакції на шкірі й слизових оболонках. Вони можуть бути пов’язані з прямою по­шкоджуючою дією препаратів на тканини при безпосе­редньому контакті з ними на шляхах введення (салол, барвники, цитостатики, радіоізотопи). Зміни на шкірі й слизових оболонках можуть бути одним з проявів резорбтивної дії ліків, зокрема сенсибілізації ними орга­нізму при розвитку медикаментозної алергії, або однією з ознак посилення інтоксикації при розвитку реакції за­гострення (антибіотики, сульфаніламіди). Місцеві реакції можуть виявлятися також на шляхах виведення препа­ратів внаслідок накопичення їх у волосяних цибулинах та потових залозах (броміди, препарати миш’яку).

З клінічної точки зору медикаментозні ураження шкі­ри можуть бути моносимптоматичні з відносно легким перебігом (еритема, кропивниця) та комбіновані (пур­пура, еритродермії, ерозії). Медикаментозний висип не

обмежується шкірними проявами, а розповсюджується і на інші органи й тканини. Крім різного за формою ви­сипу, можуть з’являтися зміни пігментації шкіри (дисхромія), гіперкератози, атрофія та гіпертрофія, шкірні виразки, алопеція.

Фармакотерапія може ускладнюватися також особли­вими дерматологічними синдромами: гострого або під-гострого червоного вовчику (аміназин, ізоніазид, пероральні протизачаткові засоби, сульфаніламіди, антибіо­тики тетрациклінового ряду), токсичного епідемічного не­крозу («синдром обпеченої шкіри»), фототоксичної (тіазинові діуретики, ретиноїди, фторурацил) та фотоалергічної реакції (фенотіазини, хінін). Описані також меди­каментозні ураження шкіри, що нагадують такі типові шкірні захворювання, як вульгарна пухирчатка (препа­рати йоду, саліцилової кислоти), герпетиформний дер­матит (йод, препарати миш’яку та брому), червоний плос­кий лишай (протизачаткові засоби, вісмут, золото), шкір­на порфірія (етанол, андрогени, гризеофульвін, сульфонілсечовина, хлорохін та ін.).

За перевагою клінічних синдромів виділяють медика­ментозні ускладнення у вигляді ототоксичності (аміноглікозиди, хінін) та порушення рівноваги (анальгетики, гіпотензивні, барбітурати, протисудорожні, протиаритмічні), ураження печінки (парацетамол, саліцилати, бар­бітурати, тетрацикліни, протипухлинні, рифампіцин, ізоніа­зид, ПАСК, метилдофа, синтетичні естрогени, андрогени), нирок (напівсинтетичні пеніциліни, сульфаніламіди, ри­фампіцин, аміноглікозидні антибіотики, рентгенконтрастні засоби, каптоприл, сулема, морфін та багато інших), крові (протиепілептичні, сульфаніламіди, тетрацикліни й левоміцетин, похідні піразолону та ін.), легенів (проти­пухлинні, аміодорон, пеніциламін, протитуберкульозні за­соби, опіати), ендокринної системи (нейролептики, алка­лоїди раувольфії, трициклічні антидепресанти, опіоїди, етанол, пероральні антидіабетичні засоби, протиаритмічні засоби), серця (протипухлинні антибіотики, глюкокортикоїди).

Ризик розвитку побічної дії ліків підвищений в осіб по­хилого віку, жінок дітородного віку, при наявності алергії в анамнезі, порушеннях функції печінки, нирок, спадко­вих ензимопатіях, одночасному введенні кількох ліків (див. «Взаємодія ліків»).

Лікування хворого з патологічною реакцією на ліки вимагає перш за все їх відміни та проведення комплексної терапії, в якій поєднані етіотропне, патогенетичне та симптоматичне лікування в залежності від характеру ускладнення. Профілактика небажаних реакцій на ліки здійснюється шляхом відмови від недостатньо обгрун­тованого призначення медикаментів, особливо поліпрагмазії.

Невідкладна допомога при гострих отруєннях

Інтенсивний розвиток хімічної та фармацевтичної промисловості зумовлює зростання кількості хімічних речовин, у тому числі лікарських засобів. У той же час міжнародна статистика свідчить про те, що в усіх економічно розвинутих країнах збільшується загальна кількість гострих отруєнь.

Гострі отруєння (інтоксикації) досить часто трапляються в медичній практиці, зокрема вони можуть бути спричинені перевищенням дози лікарських засобів.

Передозування внаслідок уведення в організм хворого дуже великої (токсичної) дози препарату називається абсолютним. Проте в деяких випадках інтоксикація може наставати і внаслідок відносного передозування, яке виникає після введення хворому навіть середньотерапевтичної дози. Це може бути зумовлено зниженням функції органів виділення (нирки, кишки) або знешкоджування (печінка, легені). При цьому утворюється підвищена концентрація препарату або продуктів його метаболізму у крові та органах, що й призводить до виникнення інтоксикації.

Отрута в організм людини може проникати через органи дихання (інгаляційно), травлення (перорально) і шкіру (перкутанно).

При інгаляційному отруєнні вхідними воротами для отрут, особливо жиророзчинних, є легені. При цьому отрута найкоротшим шляхом проникає у мале коло кровообігу і повз головний знешкоджувальний орган — печінку — через серце досягає великого кола кровообігу. Цей шлях проходження речовин слід враховувати під час проведення лікувальних заходів у випадках гострих інгаляційних отруєнь.

Велика кількість хімічних сполук, у тому числі лікарських засобів, надходить до організму через рот, абсорбуючись у кров через слизову оболонку порожнини рота, шлунка й кишок, а також за допомогою простої дифузії. На процеси абсорбції (всмоктування) отруйних сполук у травному каналі великий вилив мають такі чинники, як характер і рН вмісту шлунка й кишок (хімусу), інтенсивність їх перистальтики і кровообігу, наявність слизу, а також фізико-хімічні властивості отрути. Усе це потрібно враховувати під час надання допомоги потерпілим.

Швидкість проникнення хімічних речовин через неушкоджену шкіру (епідерміс, волосяні фолікули, вивідні протоки сальних залоз) прямо пропорційна їх розчинності в ліпідах, а подальший їх транспорт у кров залежить від здатності до розчинення у воді, що однаковою мірою стосується як рідких і твердих речовин, так і газів. Якщо необхідні для цих процесів фізико-хімічні властивості речовини поєднуються з їх високою токсичністю, то ймовірність гострих перкутанних отруєнь зростає. До таких сполук насамперед потрібно віднести нітро- і галогенопохідні фенолу й бензолу, елементоорганічні сполуки та ін.

Класифікацію чинників, які визначають виникнення і розвиток отруєнь, наведено нижче.

Класифікація чинників отруєнь

1. Основні чинники, які стосуються отрути:

а) фізико-хімічні властивості;

б)      токсична лоза і концентрація в біологічних середовищах;

в)      характер зв’язку з рецепторами;

г)       особливості розподілу в біологічних середовищах;

д)      ступінь хімічної чистоти і вміст домішок;

є) стійкість і характер змін під час зберігання.

2.       Допоміжні чинники, то стосуються конкретної інтоксикації;

а)      спосіб, вид і швидкість надходження отрути до організму;

б)      можливість кумуляції і зникання до отрути;

в)      сумісна дія з іншими токсичними речовинами чи лікарськими засобами.

3.       Основні чинники, що стосуються потерпілого:

а)      маса тіла, характер харчування, фізична активність;

б)      стать;

в)      вік;

г)       індивідуальна чутливість, спадковість;

д)      біологічні ритми;

є) схильність до алергії, токсикоманії; є) загальний стан здоров’я перед отруєнням.

4.       Допоміжні чинники, що стосуються потерпілого:

а)      умови життя;

б)      температура і вологість навколишнього повітря;

в)      атмосферний тиск;

г)       шум і вібрація;

д)      іонізуюче випромінювання.

Гострі отруєння за причиною їх виникнення можна кваліфікувати так: випадкові, що розвиваються найчастіше внаслідок самолікування і передозування лікарських засобів незалежно від бажання потерпілого; навмисні, зумовлені свідомим застосуванням отрути з метою самогубства (суїцидальні отруєння) або вбивства (кримінальні отруєння); професійні (виробничі) — внаслідок дії промислових токсичних речовин у випадках аварійних ситуацій або порушень техніки безпеки на підприємстві; побутові, які виникають у побутових умовах у разі неправильноговикористання і збереження лікарських засобів та препаратів побутової хімії, а також алкогольних напоїв і їх сурогатів. Розрізняють також медичні отруєння, які трапляються в медичних закладах внаслідок помилок медперсоналу щодо дозування і шляхів уведення лікарських засобів.

Головні патологічні зміни виникають в організмі внаслідок резорбтивної дії токсичних речовин, їх впливу на органи і тканини після надходження у крон. Залежно від характеру токсичної дії на організм розрізняють отрути, дією (токсичністю), які впливають приблизно однаковою мірою на різні органи і тканини, і отрути з вибірковою дією – на окремі органи чи системи. Такий, навіть умовний, поділ дає змогу визначати патогенетичні механізми розвитку інтоксикації, а отже, розробляти принципи лікування і профілактики токсичного ушкодження тією або іншою хімічною сполукою. Прикладом речовини з політропним механізмом дії можуть бути цитоплазатичні отрути (хінін, алкілпохідні 2,4-динітрофенолу, рослинні отрути тощо).

Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, солі барію і калію мають переважно кардіотоксичну дію: порушення ритму і провідності серця, токсична дистрофія міокарда. Психо- і невротропні засоби (наркотичні анальгетики, снодійні, транквілізатори, аналептики), фосфорорганічні пестициди, похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати є невротоксичними отрутами, які спричиняють порушення психічної діяльності, а також токсичні гіперкінези й паралічі. Гепатотоксична дія властива для чотирихлористого вуглецю, дихлоретану, фосфору, епіхлоргідрину, акрихіну, рифампіцину. Тиловими нефротоксичними речовинами є етиленгліколь, кислоти щавлева й оцтова. Анілін і його похідні, нітрити (нітрати), арсенатний водень є кров’яними отрутами, що спричиняють гемоліз еритроцитів і метгемоглобінемію, а кислоти, луги, сполуки важких металів викликають переважно гастроентеротоксичну дію. Це далеко не повний перелік отрут, які мають більш чи менш вибіркову токсичну дію. Проте слід підкреслити, що загальним чинником у механізмі токсичної дії практично всіх хімічних речовин є їх мембранотоксичність. Іншими словами, для реалізації токсичних ефектів більшості хімічних сполук, у тому числі й лікарських засобів, потрібен як мінімум їх контакт з клітинними мембранами та їх органелами.

Як показали дослідження останніх років, мембрапотропна дія отрут є пусковим (тригерним) механізмом у каскаді патогенетичних змін, що виникають в організмі при гострому екзогенному отруєнні. Це стало науковим обгрунтуванням для пошуку і розроблення засобів профілактики інтоксикацій і лікування потерпілих.

Досягнення сучасної біохімічної і фізикохімічної токсикології дали змогу встановити залежність мембраноушкоджувальних ефектів хімічних сполук від їх будови і ступеня токсичності й на цій основі розробити методичні підходи до пошуку високоефективних антидотних лікарських засобів.

Так, встановлено, що в основі ушкодження мембранних структур клітин, органів і тканин організму при інтоксикації як багатьма промисловими токсичними речовинами, так і лікарськими засобами лежить активізація процесів вільнорадикально-го пероксидпого окиснения в ліпідній фазі клітинних мембран. Субстратами пероксидного окиснення ліпідів є ненасичені жирні кислоти, які містяться в складі фосфоліпідів мембранних структур клітин, їх окиснення спричиняє збагачення мембранних ліпідів більш ненасиченими компонентами, що змінює фізико-хімічні характеристики ліпідних шарів, модифікуючи (зменшуючи) активність багатьох мембранозв’язаних ферментів, порушує білково-ліпідні взаємозв’язки в мембранах клітин і їх органелах, що призводить до їх структурно-функціональних змін. Внаслідок цього порушується функціонування міто-хондрійної електронтранспортної ланки, розладнуються процеси окиснення і фосфорування в мітохондріях, що врешті призводить до змін енергетичного гомеостазу клітини, а отже, до її загибелі.

Фізико-хімічні й біохімічні зміни білково-ліпідних комплексів мембран, ендоплазматичної сітки також викликають порушення транспорту електронів, що виявляється зменшенням рівня кінцевого акцептора електронів — цитохрому Р-450, який відповідає за перебіг реакцій першої фази біотрансформації екзо- та ендогенних речовин, тобто сприяють пригніченню детоксикаційної системи організму. Не залишаються без впливу також біомембрани лізосом І ядер клітини. Відбувається активація лізосомних ферментів і порушення біосинтезу білків. Як видно із схеми , деструктивні процеси, які відбуваються в клітині під впливом токсичного чинника, набувають різнопланового і взаємопідсилювального характеру. Отже, терапевтичне втручання у випадках гострих отруєнь повинно бути своєчасним, оскільки чинник часу щодо надання допомоги потерпілим є вирішальним.

Шляхи розроблення засобів профілактики і лікування потерпілих переважно залежать від обізнаності щодо природних механізмів захисту організму від чужорідних хімічних сполук, а саме однієї з центральних ланок токсикокінетики — біотранспорту отрути кров’ю. Характер її сполук з білками впливає на розподіл і виведення отрути, а відповідно й на тривалість та інтенсивність токсичного впли­ву на організм.

Для багатьох чужорідних речовин, у тому числі й лікарських засобів, інтенсивність біологічної дії є обернено пропорційною ступеню зв’язування з білками сироватки крові, насамперед з альбумінами. У міру переходу молекули вільної (не зв’язаної з білком) речовини до тканин, де відбувається фармакологічна (або токсична) дія, внаслідок зміщення рівноваги відбувається постійна дисоціація комплексів речовина — білок, яка збільшує незв’язану фракцію речовини у плазмі крові.

Отже, молекули, оборотно фіксовані білком, є ніби циркулюючим резервом чужорідної сполуки. Зрозуміло також, що із зростанням спорідненості до білків плазми крові швидкість переходу до тканин.

Загальні механізми мембраноушкоджувальної дії токсичних речовин

1. Мітохондрії

2. Токсичний чинник

3. Ендоплазматична сітка

4. Порушення електронно-транспортної функції (зміни процесів окиснення і фосфорування)

5. Активація вільно ради кального пероксидного окиснення ліпідів у клітинних мембранах органіві тканин організму.

6. Інактивація (солюблізація)мембранозв’язаних ферментів.

Порушення відповідно інтенсивність ефекту знижується, а період циркуляції в крові і тривалість біологічної дії збільшується.

Таким чином, подальше вивчення і цілеспрямоване використання природних захисно-адаптаційних механізмів, що сформувалися у процесі еволюції біологічних систем, становить міцну й раціональну основу пошуку і створення засобів профілактики гострих отруєнь лікарськими засобами та отрутами і лікування потерпілих.

Серед природних шляхів детоксикації чужорідних сполук особливе місце займають метаболічні перетворення, які відбуваються переважно в печінці. Головною ферментативною реакцією детоксикації в печінці є окиснення (гідроксилювання) отрут і лікарських засобів за допомогою основного і кінцевого компо­нента мікросомної ланки переносу електронів — ціанохрому Р-450.

Спростовану схему біотрансформації ксенобіотиків можна подати таким чином. Потрапивши до організму, речовина взаємодіє з одним із транспортних білків (частіше з альбуміном) і переноситься до печінки. Тут за допомогою цитохрому Р-450 відбувається окиснення чужорідної сполуки, яка в такому вигляді (або попередньо зв’язавшись) створює парні сполуки з кислотою глюкуропоиою (гліцином, кислотою сірчаною), виводиться з організму через органи виділення. Біологічна суть таких метаболічних перетворень полягає в тому, щоб молекулу токсичної або лікарської речовини перетворити на більш полярну речовину, тобто надати їй більшої водорозчинності й таким чином прискорити виведення.

Існують певні закономірності між процесами детоксикації токсичних і лікарських речовин та функцією імунної системи. Згідно з існуючими уявленнями, система імунітету знешкоджує різноманітні чужорідні сполуки, здійснюючи підтримку хімічного гомеостазу організму. Вважають, що цитохром Р-450,

індукований отрутою або лікарським засобом, забезпечує створення ковалентного комплексу реакційнодіючих продуктів окиснення (гідроксилювання) чужорідної речовини з клітинними білками, особливо з альбуміном. До створеного при цьому імунного комплексу виробляються антитіла, специфічні до продуктів біотрансформації чужорідної сполуки, які виступають у ролі гаптену.

Отже, детоксикаційна система цитохрому Р-450 разом з комплексоутворювальною здатністю альбуміну визначають формування імунної відповіді, яка, в свою чергу, доповнює захисну дію природних систем знешкодження, забезпечуючи зв’язування антитілами продуктів ме­таболізму, які часто мають токсичні властивості.

Особливо важливим у лікуванні у випадках інтоксикації є обізнаність з тими метаболічними процесами, внаслідок яких в організмі створюються продукти (метаболіти) токсичніші, ніж основна речовина. Це явище дістало назву летального синтезу.

Прикладом летального синтезу може бути метаболізм метилового спирту, продукти біотрансформації якого (формальдегід і кислота мурашина) переважають за токсичністю сам спирт. Це саме має місце н у випадку біотранс формації етилового спирту та етиленгліколю, коли створюються продукти метаболізму (ацетальдегід і кислота щавлева відповідно), токсичність яких майже в 10 разів вища від токсичності початкових речовин.

Наведені приклади чітко вказують на те, що під час надання допомоги потерпілим внаслідок інтоксикації хімічними сполуками, що метаболізуються шляхом летального синтезу, не слід прагнути до прискорення біотрансформації, а навпаки — перешкоджати перебігові цього процесу.

Таким чином, прискорення метаболізму хімічних сполук не завжди можна розгля­дати як один із шляхів детоксикації організму, оскільки в деяких випадках орга­нізм сам синтезує токсичні речовини і лише блокада летального синтезу за допомогою лікарських засобів значно зменшує ймовірність розвитку гострої інтоксикації. Виходячи з цього, стає зрозумілою важливість обізнаності лікаря з процесами метаболізму лікарських засобів, які використовуються у практичній медицині І можуть викликати інтоксикацію.

Основні принципи інтенсивного лікування у випадках гострих отруєнь такі:

1. Припинення надходження токсичної речовини до організму.

2.       Детоксикація токсичної речовини, що має резорбтивну дію, за допомогою специфічної (антидотної) терапії, використання стимуляторів (індукторів) природних детоксикаційних систем організму, а також застосування неспецифічних речовин (наприклад, поліглюкіну).

3.       Прискорення виведення токсичних речовин із організму.

МЕТОДИ АКТИВНОЇ ДЕТОКСИКАЦІЇ ОРГАНІЗМУ

У разі нерорального отруєння лікарсь­кими засобами чи отрутами найважливі­шим методом детоксикації є очищення організму (шлунка). Для цього виклика­ють блювання чи проминають шлунок за допомогою зонда. Блювання можна ви­кликати рефлекторно шляхом подразнен­ня задньої стінки глотки і кореня язика, натискуванням на надчеревну ділянку, а також за допомогою блювотних засобів (наприклад, розчин апоморфіну гідрохлориду). Перш ніж викликати блювання, слід випити кілька склянок блідо-рожевого розчину (0,05%) калію перманганату.

У випадках отруєння припікаючими речовинами спонтанне чи штучно викликане блювання є небажаним, оскільки повторне проходження кислоти чи лугу че­рез стравохід може поглибити опік. Крім того, можливі аспірація припікаючої речовини і тяжкий опік дихальних шляхів.

При отруєннях речовинами наркотичного типу дії промивання шлунка потрібно проводити через кожні 4 — 6 год, оскільки в таких випадках можливе повторне надходження отруйних речовин до шлунка з кишок внаслідок регургітації хімусу та жовчі, що містять токсини.

У коматозному стані потерпілого шлунок слід промивати після інтубації трахеї, що повністю запобігає аспірації блювотних мас.

Крім механічного видалення отрут із шлунка застосовують різні засоби зв’язування і знешкоджування їх. Для цього використовують вугілля активоване з водою у вигляді кашки (по 1—2 столові ложки всередину після промивання шлунка). Вугілля добре адсорбує алкалоїди, глікозиди, а також різні синтетичні орга­нічні сполуки, солі важких металів.

Уповільнити абсорбування токсичних речовин можна призначенням обволіка­ючих засобів (слив, желе, кисіль), в’яжучих (танін), які особливо ефективні у випадках отруєння припікаючими і подразнювальними речовинами (кислоти, луги, солі важких металів). При отруєнні лугами застосовують низькі концентрації слабких кислот (1 % розчин кислоти оцтової або лимонної), кислотами — призначають лужні розчини (2 — 3% розчин натрію гідрогенкарбонату чи магнію окси­ду). Більшість клініцистів вважають останнє недоцільним, оскільки слабкі кис­лоти і лужні речовини є додатковими по­дразнювальними засобами.

Застосування проносних засобів для зменшення абсорбування і прискорення проходження токсичних речовин у трав­ному каналі не має самостійного значення у комплексній детоксикаційній терапії. Причиною цього є недостатньо швидкий ефект дії сольових проносних (через 5 — 6 год) і властивість прискорювати розчинення і абсорбування жиророзчинних отрут у разі застосування масляних проносних. Тому в таких випадках доцільніше застосовувати очисну клізму, а також проводити стимуляцію кишок за до­помогою внутрішньом’язового введення 10—15 мл 4 % розчину калію хлориду, 40 % розчину глюкози і 2 мл (10 ОД) пітуїтрину гідрохлориду (протипоказано при вагітності).

Детоксикаційний ефект очисної клізми обмежений за часом: токсична речовина має надійти у товсту кишку, тому в перші години після отруєння клізма не дає ба­жаного результату.

У випадках підшкірного чи внутрішньо-м’язового потрапляння токсичних речовин потрібно застосовувати холод протягом 6 — 8 год. Показано також для зменшення впливу токсичних речовин на організм проведення колової новокаїнової бло­кади навколо місця надходження речовини. У разі потрапляння токсичної речовини на шкіру, потрібно обмити шкіру водою, а при інгаляційних отруєннях на­лежить перш за все винести потерпілого із зони ураження.

ВИДАЛЕННЯ ТОКСИЧНИХ РЕЧОВИН ІЗ КРОВІ

Для видалення токсичних речовин із крові застосовують метод форсованого діурезу, який є показаним і ефективним у випадках інтоксикації різними хімічними сполуками, що виводяться переважні) нирками. Форсований діурез як метод детоксикації грунтується на застосуванні осмотичних діуретиків (сечовина, манітол)

чи салуретиків (фуросемід, кислота етакринова), що сприяють різкому підвищений) діурезу, і є головним способом консерва­тивного лікування хворих з Інтоксикаціями у стаціонарі.

Форсований діурез є досить ефективним методом детоксикації при отруєннях барбітуратами, морфіном, хініном, пахікарпіном, фосфорорганічними сполуками, саліцилатами, солями важких металів тощо. Проведення форсованого діурезу передбачає попереднє водне навантаження, введення діуретика і замісну терапію розчинами електролітів.

Крім того, при гострих отруєннях барбітуратами і саліцилатами показано разом з водним навантаженням (1000 мл ізотонічного розчину натрію хлориду) підвищувати лужні резерви крові шляхом внутрішньовенного крапельного введення 500— 1500 мл на добу 4% розчину натрію гідрогенкарбонату з одночасним контролем кислотно-основного стану.

Форсований діурез протипоказаний у випадках інтоксикацій, ускладнених гострою і хронічною недостатністю кровообігу, а також зниженої функціональної здатності нирок (олігурія, азотемія).

Для підвищення природних процесів детоксикації організму застосовують лікувальну гіпервентиляцію. Інгаляції карбогену або застосування апарата штучної вентиляції легень дають змогу значно підвищувати хвилинний об’єм дихання. Це має особливе значення, коли токсичні речовини видаляються з організму через легені (наприклад, сірководень, хлоровані вуглеводи, чадний газ). Проте тривала гіпервентиляція є неможливою у зв’язку з порушенням газового складу крові і кислотно-основної рівноваги. Гіпервентиляцію слід проводити по 15 — 20 хв повторно через 1 — 2 год протягом всієї токеикогенної стадії отруєння.

ФАРМАКОЛОГІЧНА РЕГУЛЯЦІЯ АКТИВНОСТІ ФЕРМЕНТІВ

ДЕТОКСИКАЦІЇ

Одним з найбільш важливих механізмів фармакологічного впливу на пронеси детоксикації, зокрема на біотрансформацію, є вплив на активність ферментів, що метаболізують токсичні сполуки. При цьому відбувається підвищення (індукція) активності цих ферментів, головним чином в ендоплазматичній сітці печінки, внаслідок чого прискорюється метаболізм токсичних речовин, чи зниження активності ферментів, що, в свою чергу, сповільнює біотрансформацію сполук.

Індуктори використовують у випадках інтоксикації речовинами, метаболіти яких менш токсичні, ніж початкова сполука, інгібітори – сполуками, які метаболізуються шляхом летального синтезу, тобто з утворенням метаболітів токсичніших, ніж початкова отрута. Наприклад, небажаними побічними ефектами при утворенні активних метаболітів хлороформу, парацетамолу, фуросеміду, бромбензолу, дихлоретану та інших речовин є їх гепатотоксичність. Посилення гепатотоксичної дії токсичних речовин при застосуванні індукторів мікросомних ферментів викликано накопиченням токсичних метаболітів, здатних необоротно зв’язуватися з тканинними макромолекулами, що призводить до утворення некрозу тканин. Утворення метаболітів токсичніших порівняно з введеними лікарськими засобами трапляється досить часто.

Таким чином, впливом на ферменти можна як знешкодити токсичну речовину, так і спричинити утворення більш активних і токсичних її метаболітів.

Як індуктори при отруєннях стероїдними гормонами, кумариновими антикоагулянтами, нестероїдними протизапальними, сульфаніламідами, протипухлинними засобами, а також деякими промисловими і сільськогосподарськими отрутами днні-трофенольного ряду, похідними кислоти карбаміпової, фосфорорганічними сполу­ками та іншими, використовують фенобарбітал, бензонал і зиксорин.

Під впливом цих препаратів у мікросомах печінки підвищується рівень і активність цитохрому Р-450 і цитохрому В₅, що зумовлено стимуляцією їх синтезу. Зиксорин сприяє виділенню жовчі, виведенню ендогенних метаболітів і ксенобіотиків у вигляді глюкуронідів. Індуктори ферментів застосовують у дозах на добу: зиксорин — 50—100 мг/кг А рази; бензонал — 20мг/кг З рази; фенобарбітал — 5 мг/кг 4 рази.

Оскільки лікувальні властивості індукторів проявляються лише через 12 — 24 год після застосування, у випадках гострої інтоксикації, клінічна картина якої розвивається стрімко і смерть настає в перші години від моменту проникнення токсичної речовини в організм, їх вводити недоцільно.

ІНШІ МЕТОДИ АКТИВНОЇ ДЕТОКСИКАЦІЇ ОРГАНІЗМУ

Дуже ефективними методами лікування у випадках гострої інтоксикації є хірургічні методи — гемодіаліз, який проводиться за допомогою апарата “штучна нирка”‘, перитонеальний діаліз, заміщення крові, гіпербарична оксигенація.

Новим перспективним методом прискореного виведення багатьох токсичних речовин в організму є гемо- і лімфосорбція. Ці методи здійснюють шляхом перфузії крові (лімфи) хворого через спеціальну колонку (детоксикатор) з активованим вугіллям або іншим сорбентом.

СПЕЦИФІЧНА (АНТИДОТНА) ТЕРАПІЯ

Антидоти (протиотрути) — це лікарські засоби, які при введенні в організм в умо­вах гострої інтоксикації можуть знешкодити (інактивувати) токсичну речовину, яка циркулює в кров’яному руслі або зв’язана а біологічним субстратом, усунути токсичний ефект її чи прискорити виведення з організму.

Антидотна терапія є високоспецифічною і тому може бути використана тільки за умови клініко-лабораторної ідентифіка­ції гострого отруєння. При помилковому введенні анти доту у великій дозі можливий також його токсичний вплив на організм потерпілого.

Залежно від механізму дії умовно можна виділити такі групи антидотів:

1. Антидоти фізико-хімічні універсальні (наприклад, вугілля активоване), дія яких ґрунтується на фізико-хімічних процесах (адсорбція, розчинення).

2. Антидоти хімічні – механізм дії ґрунтується на хімічних реакціях, внаслідок чого токсичні речовини інактивуються і виводяться у вигляді нешкідливих речовин.

3.       Антидоти фізіологічні (функціональні) – дія спрямована не на хімічну інактивацію токсичних речовин, а на усунення їх токсичних ефектів.

4. Імунологічні протиотрути (антитоксичні сироватки) — використовують для лікування при отруєннях тваринними отрутами (укуси гадюк, комах тощо).

5. Антидотно-лікувальні засоби змішаної дії.

Однією з найважливіших вимог антидотної терапії слід вважати якнайкоротший час введення антидоту після отруєння. Чим раніше застосовано протиотруту, тим ефективнішою є її лікувальна дія.

Сьогодні її арсеналі лікарів є порівняно невелика кількість засобів антидотного типу . Разом з тим існуючі антидоти за раціонального їх використання врятовують життя багатьом потерпілим,

Унітіол. На початку 50-х років київськими токсикологами і хіміками під ке­рівництвом акад. АМН СРСР О. І. Черкеса і професора В. Й. Петрунькіна було синтезовано і запропоновано для практичного застосування препарат унітіол, який за антндотною активністю перевершує за­рубіжний препарат БАЛ, розроблений Р. Реіегх і співавт.

Унітіол (2,3-димеркаптопронаисульфо-нат натрію) — це безбарвний кристаліч­ний порошок, добре (на відміну від БАЛ) розчинний у воді. Препарат належить до групи дитіолів, тобто сполук, до структури яких входять діі активні сульфгідрильні (тіолові) групи.

Фармакодинаміка. Унітіол має виразну антидотно-лікувальну дію в умовах гострого і хронічного отруєння тіоловими отрутами, тобто речовинами, які блокують сульфгідрильні групи білків і низькомолекулярних сполук (амінокислот, пептидів тощо).

В основі механізму антидотної дії унітіолу лежить властивість його двох сульф­гідрильних груп швидко вступати в реак­цію з отрутою, запобігаючи її зв’язуванню з тіоловими групами ферментних білків. При ньому препарат утворює з отрутою малотоксичні водорозчинні комплексні сполуки, які швидко виводяться з організ­му. Ці сполуки за своєю міцністю перевер­шують ті, що створюються при взаємодії отрут з 5Н-групами біосубстратів.

Загальна схема детоксикації унітіолом солей важких металів та Інших тіолових отрут має такий вигляд:

 Унітіол

Унікальність унітіолу полягає в тому, що він не тільки зв’язує токсичну речовину, яка циркулює в крові, а й витісняє її з тіолових ферментів, реактивує їх, повертаючи до виконання життєво важливої ролі в метаболічних процесах організму.

Показання: гостре і хронічне отруєння сполуками ртуті, арсену, кадмію, нікелю, хрому, кобальту, ртутьорганічних сполук, а також серцевими глікозидами, препаратами осарсолу, стрептоміцину.

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої киш­ки, артеріальна гіпертензія (призначати обережно).

Побічна дія. У разі передозування або підвищеної чутливості до унітіолу вже через 10 — 15 хв після його введення можуть виникнути головний біль, запаморочення, блідість лиця, тахікардія, нудота (через 15 — 20 хв зникають). Тривале застосування унітіолу спричинюється до посиленого виведення з організму таких мікроелементів, як мідь, манган.

Назва: Унітіол (Unithiolum) 

Фармакологічна дія:

Унітіол містить дві сульфгідрильні групи. По механізму дії препарат наближається до комплексона (органічних речовин, що створює міцні з’єднання з катіонами / позитивними іонами / металів). Його активні сульфгідрильні групи вступають у реакцію з тіоловими отрутами, що знаходяться в крові і тканинах, і утворюють з ними нетоксичні (нешкідливі) комплекси, які виводяться із сечею. Зв’язування отрут призводить до відновлення функції ферментних систем організму, уражених отрутою. 

Цей же механізм дії послужив підставою для застосування унітіолу при лікуванні гепатоцеребральной дистрофії (спадкового захворювання печінки і мозку, пов’язаного з порушенням обміну білків і міді / хвороби Вільсона – Вестфаля – Коновалова /), в патогенезі (процесі розвитку хвороби) якої певну роль відіграють порушення обміну міді в організмі і накопичення металу в підкіркових ядрах (в структурних утвореннях мозку). 

Показання до застосування: 

Застосовують унітіол для лікування гострих і хронічних отруєнь сполуками миш’яку, ртуті, хрому , вісмуту і інших металів, які належать до так званим тіолових отрут, тобто речовинам, здатним вступати у взаємодію з сульфгідрильних (тіоловими) групами ферментних білків і тим самим їх інактивувати (придушувати активність). Менш активний унітіол при отруєннях свинцем. 

Застосовують унітіол при отруєннях серцевих глікозидами, а також у комплексній терапії при хронічному алкоголізмі. 

Спосіб застосування: 

Для лікування гострих і хронічних отруєнь сполуками миш’яку та ртуті вводять унітіол внутрішньом’язово або під шкіру у вигляді 5% водного розчину в кількості 5-10 мл (з розрахунку 0,05 г препарату або 1 мл 5% розчину на 10 кг маси тіла хворого). Лікування слід починати як можливо раніше. При отруєннях сполуками миш’яку ін’єкції роблять в першу добу кожні 6-8 год (3-4 ін’єкції в добу залежно від стану хворого), у другу добу 2-3 ін’єкції через кожні 8-12 год, у наступні-по 1-2 ін’єкції на добу. При отруєннях сполуками ртуті ін’єкції роблять за тією ж схемою протягом 6-7 діб. Дітям препарат призначають в менших дозах відповідно до віку. 

Тривалість застосування залежить від швидкості виведення токсичних (шкідливих) сполук з організму. Лікування проводять до зникнення ознак інтоксикації (отруєння). При отруєннях солями ртуті вводять протягом не менш 6 діб. 

При отруєннях серцевими глікозидами вводять у перші 2 дні в зазначених вище дозах 3-4 рази на добу, потім 1-2 рази на добу до припинення кардіотоксичної дії (пошкоджуючого ноздсйсгіія на серці). 

Введення унітіолу при гострих отруєннях не виключає застосування інших лікувальних заходів (промивання шлунка, вдихання кисню, введення глюкози та ін.) 

При гепатоцеребральной дистрофії вводять внутрішньом’язово по 5-10 мл 59с розчину щоденно або через день; на курс 25-30 ін’єкцій з перервою між курсами 3-4 міс. 

При хронічному алкоголізмі застосовують унітіол у комплексній терапії по 3-5 мл 5% розчину 2-3 рази на тиждень. Для купірування делірію (зняття маячних станів, які є наслідком хронічного алкоголізму) вводять одноразово 4-5 мл 5% розчину унітіолу. 

Є дані про сприятливу дію унітіолу при лікуванні діабетичних полиневропатий (множинного ураження периферичних нервів, пов’язаного з підвищеним вмістом цукру в крові): поліпшення стану периферичної нервової системи та нормалізація проникності капілярів (найдрібніших судин). Призначають 5 мл 5% розчину внутрішньом’язово (10 ін’єкцій). Вважають, що у хворих на цукровий діабет знижений вміст сульфгідрильних груп у крові. Є також дані про поліпшення під впливом унітіолу стану хворих вторинним амілоїдозом (захворюванням, пов’язаним з порушенням білкового обміну і відкладенням амілоїду у внутрішніх органах, що призводить до порушення їх функції). 

Побічні дії: 

Унітіол звичайно добре переноситься. В окремих випадках виникають нудота, тахікардія (прискорені серцебиття), збліднення обличчя, запаморочення, Всі ці яштенія проходять самостійно. 

Протипоказання: 

Препарат протипоказаний при важких захворюваннях печінки, при гіпертонічній хвороби (стійкому підвищенні артеріального тиску). 

Форма випуску: 

5% розчин в ампулах по 5 мл. 

Умови зберігання : 

Список Б. У звичайних умовах. 

Синоніми:  Дімавал. 

Назва: Резерпін (Reserpinum) 

Фармакологічна дія: Надає гіпотензивну (знижує артеріальний тиск) і седативну (заспокійливу) дію, викликає гіпотермію (зниження температури тіла) і деяке уповільнення процесу обміну речовин, потенціює (підсилює) дію снодійних і анальгетиків (знеболюючих). 

Показання до застосування: Гіпертонічна хвороба (стійкий підйом артеріального тиску), психічні захворювання судинної етіології (причини), психози, що протікають на тлі підвищеного артеріального тиску. 

Спосіб застосування: Призначають резерпін всередину у вигляді таблеток (після їжі). Дози і тривалість лікування підбирають індивідуально. 

При артеріальній гіпертензії (підйомі артеріального тиску) в ранніх стадіях призначають резерпін зазвичай по 0,05-0,1 мг 2-3 рази на день. В одних випадках достатньо продовжувати застосування препарату в цих дозах, в інших-дозу поступово збільшують. Зазвичай, щоб уникнути депресії (стану пригніченості) обмежуються добовою дозою 0,5 мг, проте при хорошій переносимості її збільшують до 1 мг. Якщо протягом 10-14 днів гіпотензивний ефект не наступить, препарат відміняють. Після досягнення ефекту дозу поступово знижують до 0,5-0,2-0,1 мг на добу. Лікування малими (підтримуючими) дозами проводять довгостроково (курсами по 2-3 мес., При необхідності 3-4 рази на рік) під наглядом лікаря. 

Застосовують також резерпін при легких формах серцевої недостатності з тахікардією (прискореним серцебиттям) (разом з серцевими глікозидами), гіперсимпатикотонії (посилення активності симпатичної нервової системи), пізніх токсикозах вагітних. При тиреотоксикозах (захворюванні щитовидної залози) резерпін призначають разом з тиреостатичними речовинами (засобами для лікування захворювань щитовидної залози). Сам резерпін тиреостатичного дії (гальмування надлишкового синтезу гормонів щитовидної залози) не надає, однак він зменшує нейровегетативні розлади, викликає урежение пульсу. Застосування резерпіну дозволяє зменшити дози антитиреоїдних препаратів (засобів для лікування захворювань щитовидної залози). 

У психіатричній і неврологічній практиці резерпін призначають переважно при нервнопсіхіческіх розладах, що протікають на тлі підвищеного артеріального тиску, а також при завзятій безсонні і інших захворюваннях. При лікуванні шизофренії застосовують резерпін в комбінації з нейролептиками. Рекомендується також резерпін для лікування алкогольних психозів. 

При психічних захворюваннях резерпін приймають всередину в перший день від 0,25 до 2 мг, потім дозу підвищують до 10-15 мг на добу. 

При неврозах призначають в малих дозах, починаючи з 0,25 мг 2-3 рази на день до 0,5 мг 3-4 рази на день. 

Вищі дози для дорослих всередину: разова – 0,002 г (2 мг), добова -0,01 г (10 мг). 

Дітям резерпін призначають в дозі від 0,1 до 0,4 мг на добу (в 2-4 прийоми) в залежності від віку. 

Побічні дії: Гіперемія (почервоніння) слизових оболонок очей, шкірні висипання, диспепсичні розлади (розлади травлення), брадикардія (рідкісний пульс), “слабкість, запаморочення, задишка. Іноді почуття тривоги, депресія, безсоння, явища паркінсонізму. 

Протипоказання: Важкі органічні захворювання серцево-судинної системи, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, захворювання нирок з порушенням функції. 

Форма випуску: Таблетки в упаковках по 50 штук по 0 , 1 мг і по 0,25 мг; ампули по 1 мл 0,1% і 0,25% розчину. 

Умови зберігання: Список Б. У прохолодному, захищеному від світла місці . 

Синоніми: рауседил, Алсерін, Крістосерпін, Есказерп, Гіпносерпіл, Раупазіл, Payсед, Рауседан, Серфін, Серпазіл, серпи, Квесцін, Резерпоід, Роксіноід, Седараупін, Серпат, Серпілоід, Серпін , Тенсерпін. 

ФУРОСЕМІД

 (FUROSEMID)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви:furosemide;

4-хлор-2-(фурфуриламіно)-5-сульфамоїлбензойної кислоти;

основні фізико–хімічні властивості:біла або майже біла, кругла, плоска таблетка з фаскою;

склад:1 таблетка містить

фуросеміду 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль пшеничний, тальк, магнію стеарат.

Форма випуску.Таблетки.

Фармакотерапевтична група.Сечогінні препарати. Високоактивні діуретики. Прості препарати сульфамідів.

 Код АТС – С 03С А 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Фуросемід – салуретикіз швидкою та короткою дією, пов’язаною з порушенням реабсорбції іонів хлору у висхідній проксимальній частині петлі Генле (петльовий діуретик). Він селективно підвищує екскрецію іонів натрію (максимально до 35%) та, залежно від дози, стимулює ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Посилене виведення і високі рівні альдостерону провокують реабсорбцію натрію в дистальних канальцях та втрату іонів калію і водню. Разом з тим збільшується екскреція кальцію, магнію, аміаку, бікарбонатів та, ймовірно, фосфатів. Екскреція хлоридів перевищує виведення натрію та посилює обмін натрію з калієм, що призводить до збільшення втрати калію.

Фуросемід збільшує екскрецію іонів водню, магнію, кальцію, бікарбонату та амонію. Діурез, що настає внаслідок застосування Фуросеміду, залежить від концентрації лікарського засобу в нирках, а не в плазмі.

Діуретична активність супроводжується підвищенням венозної провідності, зниженням опору судин, у тому числі ниркових, що сприяє збільшенню нирковогокровотоку.

Фуросемід зменшує перевантаження серця, розширюючи ємкісні судини при збереженні функції нирок та за відсутності виражених набряків. Зменшує тиск улівому шлуночку у хворих із застійною нирковою недостатністю через 20 хвилин після застосування. При тривалому застосуванні поліпшує гемодинаміку серця.

Зниження тиску крові початково зумовлено зменшенням об’єму плазми та позаклітинної рідини, а потім – зменшенням серцевого викиду.

Фуросемід підвищує плазмову активність реніну, плазмові рівнінорадреналіну, концентрації аргінін-вазопресину в плазмі. Вплив наренін-альдостеронову систему, імовірно, відіграє роль у розвитку гострої толерантності до препарату. Спостерігається також підвищення нирковихпростагландинів, механізм якого не з’ясований: завдяки збільшенню їх синтезу або, навпаки, пригніченню руйнування.

Фармакокінетика. Фуросемід дуже швидко всмоктується з травного каналу. Його біодоступність становить майже 60-70%, але швидкість всмоктування індивідуальна. Його термін напів виведення – близько 2 годин, але воно більш тривале у новонароджених та при порушенні функції печінки і нирок. Максимальні концентрації в плазмі спостерігаються через 2 – 4 години, терапевтичні концентрації виявляються до 8-ї години. При пероральному застосуванні діуретичний ефект настає через 30 хвилин і триває 4 – 8 годин. Більше 99% препарату зв’язуються з альбумінами плазми. Виводиться через нирки, більшою частиною в незміненому вигляді. При ушкодженні нирок шлях виведення змінюється. При тяжкій нирковій недостатності печінка може відігравати значну роль увиведенні Фуросеміду, причому поза ниркове виведення збільшується понад 4 рази порівняно з нормальним.

 Гемодіаліз не збільшує кліренсу препарату.

Кількість вільного (не зв’язаного) Фуросеміду вище у хворих на серцеві захворювання, ниркову недостатність та цироз печінки. У пацієнтів з захворюваннями печінки об’єм розподілення підвищений пропорційно зниженому ступеню зв’язування з білками. В осіб із захворюваннями нирок і значною протеїнурією, вторинною гіпоальбумінемією зв’язування з білками крові зниженеза наявності високих концентрацій вільного Фуросеміду і зв’язування з білками первинної сечі, чим можна пояснити резистентність до лікування.

Фуросемід проникає крізь плаценту, а також виводиться з грудним молоком.

 Показання для застосування.При застосуванні Фуросеміду наявна лінійна залежність між дозою та ефектом, що забезпечує широкий терапевтичний діапазон.

Препарат рекомендується для лікування

застійних явищ малого та великого кола кровообігу, набряків, зумовлених серцево-судинною недостатністю;

набряків, обумовлених нирковою недостатністю, нефротоксичним синдромом;

набряків, зумовлених захворюваннями печінки; асцит;

набряків унаслідок опіків та занчної втрати плазмового альбуміну;

хворих, які не реагують на лікування ті азидними діуретиками;

гіпертонії (самостійним курсом або в комбінації з іншимиантигіпертензивними засобами).

Спосіб застосування та дози.Лікування препаратом Фуросемід вимагає індивідуального дозування. При набряках звичайна доза становить 40 мг один разна добу, в зручний для хворого час. У менш тяжких випадках хворі реагують на застосування 20 або 40 мг через день. Деяким хворим необхідна більш висока доза– 80 мг або більше одноразово або 2 рази на добу. У тяжких випадках можезастосовуватись доза до 500 мг.

Для лікування гіпертонії Фуросемід застосовують у дозах від 40 до 80 мгна добу, самостійно або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами.

При набряках унаслідок опіків добова доза варіює від 40 до 100 мг надобу, а при порушенні функції нирок – до 250 мг на добу.

Доза для лікування дітей.

Зважаючи на таблетовану лікарську форму, препарат може застосовуватисьдля лікування дітей старше 5 років. Звичайна доза для дітей становить 1-3 мг/кгмаси тіла, але не більше 40 мг на добу, через більш тривалі інтервали (подовжений період біологічного на півжиття).

Більш чутливим хворим додатково призначають калій.

Максимальний ефект настає при застосуванні Фуросеміду ранком натщесерце. У випадках подразнюючої дії на шлунок препарат застосовують разом зїжею або з молоком.

Курс лікування залежить від стану хворого.

Побічна дія.Найчастіше виникнення побічної дії пов’язано з порушенням електролітного балансу – гіпонатріємія, гіпокаліємія тагіпохлоремічний алкалоз, які виникають головним чином після застосування високих доз або при тривалому лікуванні. Може збільшитись екскреція кальцію. Можливі розвиток нефрокалькульозу, спровоковані гіперкаліємія та напади подагри.

При застосуванні препарату може відчуватися стомлюваність, запаморочення, особливо при зміні положення тіла (при випрямленні), шум увухах. Іноді може спостерігатись нудота, блювання, біль у шлунку. В деяких випадках можуть виникнути темні, рідкі випорожнення; кашель, хрипкий голос; висип, “жовтий зір”, пожовтіння склери ока, незвична кровотеча при пораненнях.

Рідко можливий розвиток реакцій гіпер чутливості. Дуже рідко спостерігається сухість у роті, спрага, неритмічний пульс, м’язові судоми, біль; слабкий м’який пульс.

Іноді можуть виявитись реакції гіпер чутливості, в тому числіінтерстиціальний нефрит.

Застосування високих доз може призвести до розвитку панкреатиту тахолестатичної жовтяниці.

Дуже рідко Фуросемід пригнічує функцію кісткового мозку та сприяє виникненню агранулоцит озу, тромбоцит опенії, лейкопенії.

Протипоказання.Протипоказання для застосування Фуросемідусхожіна протипоказання для тіазидних діуретиків:

гіпер чутливість до Фуросеміду та сульфонамідів;

гіповолемія з гіпотонією або без;

передозування препаратів наперстянки;

панкреатит;

гіперурикемія; може спровокувати напад подагри у чутливих пацієнтів;

гіпертрофія передміхурової залози та порушення сечовипускання;

хвороба Аддісона;

еретематиозний вовчак;

вагітність (I триместр);

печінкова кома;

гіпокаліємія;

дитячий вік до 5 років;

годування груддю.

Передозування.При інтоксикації Фуросемідом можливо виникнення тяжкої гіпотензії, аж до коми, гіпокаліємії.

При застосуванні високих доз необхідний суворий лабораторний контроль. Лікування симптоматичне.

Особливості застосування.Фуросемід не призначають при отруєннінефро токсичними та гепато токсичними отрутами.

Необхідний контроль з боку лікаря за проявами зменшення калію в організмі та зневоднювання. Лікування Фуросемідом проводять на фоні дієти, збагаченої калієм, за необхідності додатково призначають солі калію.

У літніх хворих із схильністю до порушення електролітного балансу існує ризик розвитку циркуляторного колапсу або тромбоемболії.

При порушенні функції нирок необхідно адаптувати режим дозування та інтервали між прийомами препарату.

У хворих на застійну серцеву недостатність можливий розвитокгіпонатріємії.

При застосуванні Фуросеміду для лікування дітей збільшують інтервали між прийомами, зважаючи на більш тривалий період біологічного на півжиття.

Під час лікування препаратом необхідно мати на увазі, що будутьспостерігатись хибні результати лабораторного контролю при визначенні глюкози, сечовини крові та сечі; можуть знизитися сироваткові концентрації кальцію, хлоридів, магнію, калію, натрію.

З обережністю призначають хворим на діабет – може виникнути гіперглікемія, загостритись або виявитись латентний діабет. У таких випадках необхідно слідкувати за рівнем цукру.

Обережно застосовують хворим на печінкову недостатність – збільшується ризик печінкової енцефалопатії; у хворих на цироз печінки існує реальний ризик розвитку гіпокаліємії.

При застосуванні хворим на еритематозний вовчак може активуватись абозагостритись основне захворювання.

Під час вагітності застосування можливо тільки за призначенням лікаря, коли очікувана користь переважає можливий ризик. В останній час застосуваннядіуретиків при токсикозі вагітних не рекомендується. Зменшення об’єму крові уматері може призвести до порушення плацентарної перфузії. Лікарський засіб проникає крізь плаценту і може спричинити жовтяницю новонароджених, тромбоцит опенію, порушення електролітного балансу плода.

Фуросемід пригнічує лактацію, виводиться з грудним молоком. Його фізіологічне на півжиття більш тривале у новонароджених.

Застосування лікарського засобу впливає на здатність концентрувати увагу при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами. Необхідно уникати подібних видів діяльності при лікуванні Фуросемідом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Фуросемід підвищує токсичність глікозидівнаперстянки, аміодарону та проносних засобів, виводячи калій. Посилюється ризик розвитку гіпокаліємії та появи аритмії.

У сполученні з інгібіторами АКФ можлива тяжка гіпотензія.

Іноді можливо ослаблення ефекту саліцилатів при одночасному застосуванні.

Підвищуються сироваткові рівні літію і теофіліну, при цьому може підсилитись їх токсичність.

Не стероїдні протизапальні лікарські засоби (індометацин) зменшують діюФуросеміду, а при станах гіповолемії можливий розвиток гострої печінкової недостатності.

Препарат посилює блокуючу дію на нейром’язову передачу конкурентнихм’язових релаксантів, таких як тубо курарин та інші.

Посилює ефект антигіпертензивних лікарських засобів: алкоголь, барбітурати та опіоїди можуть посилити спричинену препаратом гіпотензію.

Кортикостероїди та карбеноксолон можуть посилити збільшену препаратом екскрецію калію.

Зменшується пресорний ефект норадреналіну, але клінічно ефект не виявляється.

Комбіноване застосування з індукторами ферментів, таких як фенобарбітал, фенітоїн та інші, знижує діуретичний ефект.

Сполучення з деякими антибіотиками (аміноглікозидами, цефалоспоринамита полімексином) підвищує ризик ото токсичності.

Можливе зменшення або посилення дії антикоагулянтів.