ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ
Ендокринна система належить до найважливіших регуляторних систем. Вона забезпечує функціювання безкабельних внутрішніх зв’язків, використовуючи для передачі інформації не волокна-провідники, як це робить нервова система, а кровообіг. Ендокринна система справляє регуляторний вплив практично на всі функції організму – обмін речовин, ріст, розмноження, психіку, адаптацію. Робиться це за допомогою спеціальних високоактивних хімічних агентів – гормонів. Органи, що їх виділяють, дістали назву залоз внутрішньої секреції. Сюди належать гіпофіз, наднирники, щитовидна залоза, паращитовидні залози, підшлункова залоза, яєчники, яєчка та деякі інші органи.
1. Роль ендокринної системи в життєдіяльності організму
Як уже було сказано, ендокринна система виконує свої різнобічні функції за допомогою особливих інкретів – гормонів, які виділяються у внутрішнє середовище.
Гормони синтезуються: а) епітеліальними клітинами (власне залозистий епітелій); б) нейроендокринными клітинами (клітини гіпоталамуса); в) міоендокринними клітинами (м’язові волокна передсердь серця).
Секреція гормонів здійснюється:
а) ендокринними органами, що складаються із залозистих клітин одного типу (щитовидна залоза);
б) ендокринними органами, що складаються із залозистих клітин різних типів (аденогіпофіз, кора наднирників);
в) групами ендокринних клітин у неендокринних органах (підшлункова залоза).
Основні властивості гормонів:
1) утворюються спеціалізованими клітинами ендокринних залоз;
2) відзначаються високою біологічною активністю і специфічністю дії, яка пов’язана з існуванням “клітин-мішеней”, що мають особливі рецептори до гормону;
3) секретуються в кров або інші циркулюючі рідини;
4) володіють дистантною дією, тобто впливають на великі відстані від місця утворення.
За анатомічним принципом розрізняють гормони гіпоталамуса, аденогіпофіза, нейрогіпофіза, кори і мозкової речовини наднирників, щитовидної і паращитовидних залоз та інші.
За хімічною природою виділяють: а) стероїдні гормони (мінерало- і глюкокортикоїди, жіночі і чоловічі статеві гормони); б) похідні амінокислот (тиреоїдні гормони, катехоламіни, мелатонін); в) білково-пептидні гормони (рилізинг-гормони, вазопресин, окситоцин, гормони аденогіпофіза, інсулін, глюкагон, паратгормон, кальцитонін).
За функціональними ефектами гормони можуть бути: а) ефекторними (діють безпосередньо на органи-мішені); б) тропними (регулюють синтез ефекторних гормонів); в) рилізинг-гормонами (регулюють синтез і секрецію тропних гормонів).
За значенням для організму виділяють:
а) гормони, що забезпечують фізичний, статевий і розумовий розвиток організму (соматотропний, гонадотропні, статеві гормони, нейропептиди);
б) адаптивні гормони, що забезпечують довгострокову адаптацію організму до змін зовнішнього середовища (тиреоїдні гормони, АКТГ, глюкокортикоїди);
в) гомеостатичні гормони, що беруть участь у підтримці сталості внутрішнього середовища організму (альдостерон, вазопрессин, паратгормон, інсулін).
2. Загальна патофізіологія ендокринної системи
Підтримання гомеостазу можливе лише в тому випадку, якщо кожна із ендокринних залоз буде виділяти у внутрішнє середовище точно відміряну кількість гормону, адекватну потребам організму. Будь-яке не виправдане з точки зору функціональної потреби збільшення або зменшення продукції гормону або резистентність клітин-мішеней до нього викличе дизбаланс в ендокринній системі, позначиться на метаболізмі і діяльності внутрішніх органів. В разі грубих відхилень у роботі ендокринних залоз виникають хвороби, які називаються ендокринопатіями.
Розрізняють три варіанти порушень ендокринних функцій:
1. Гіперфункція ендокринних залоз
2. Гіпофункція ендокринних залоз
3. Дисфункція ендокринних залоз. Гормоноутворення – багатоетапний процес, у ньому задіяно багато ферментів. Спадковий або набутий дефіцит кожного із них може блокувати синтез одного гормону і водночас спрямувати процес в бік надмірного утворення іншого гормону. Різноспрямовані зміни продукції гормонів і їх фізіологічно активних попередників в одній і тій самій ендокринній залозі чи утворення і надходження у кров атипових гормональних продуктів.позначають терміном “дисфункція”.
2.1. Етіологія ендокринних розладів
Причини ендокринних розладів дуже різноманітні. Їх можна поділити на дві групи – спадкові і набуті. Спадкові причини – це генні і хромосомні мутації, а набуті – численні зовнішні впливи, що прямо пошкоджують залозу або реалізують її спадкову схильність до пошкодження:
а) пухлина;
б) некроз;
в) запалення;
г) інтоксикація;
д) крововилив;
е)тромбоз;
є) іонізуюча радіація;
ж) аліментарні порушення – дефіцит йоду;
з) бактеріальні і вірусні інфекції;
к) психічна травма.
Конкретна етіологічна роль перелічених вище факторів буде повніше охарактеризована при розгляді патології окремих залоз.
2.2. Патогенез ендокринопатій
В патогенезі ендокринопатій виділяють три групи механізмів:
а)порушення нервової регуляції ендокринних функцій (цереброглянду-лярні, надзалозисті механізми);
б) порушення синтезу і секреції гормонів (первинно гляндулярні, залозисті механізми);
в) порушення транспорту, метаболізму та дії гормонів (периферичні, підзалозисті механізми).
Діяльність ендокринних органів значною мірою підпорядкована нервовій системі. Зокрема, дуже тісні зв’язки існують між гіпоталамусом і гіпофізом. Функціювання обох частин гіпофіза – передньої долі (аденогіпофіза) і задньої долі (нейрогіпофіза) – можна розглядати лише в сукупності з гіпоталамічними структурами (рис. 1).
Активність аденогіпофіза регулюють дві групи гіпоталамічних нейрогормонів – ліберини (тирео-, кортико-, сомато-, гонадо-, пролакто-, меланоліберин) і статини (сомато-, пролакто-, меланостатин). Перші стимулюють його функцію, другі – пригнічують. Зв’язуючою ланкою між гіпоталамусом і аденогіпофізом є система ворітних судин, які починаються у серединному підвищенні і відводять від нього кров у синусоїдні капіляри аденогіпофіза.
Нейрогіпофіз має чіткі аксонні зв’язки з двома великоклітинними ядрами гіпоталамуса – супраоптичним і паравентрикулярним. Тіла їх нейронів синтезують два пептидні гормони – вазопресин (антидіуретичний гормон) і окситоцин. Вони переміщуються по аксонах в комплексі з білками-переносниками (нейрофізинами) у нейрогіпофіз, депонуються там і по мірі потреби викидаються у кров.
Гормонопродукуючі нейрони гіпоталамуса функціонально підпорядковані іншим, моноамінергічним нейронам, а через них – вищим відділам центральної нервової системи.
У свою чергу, гормони аденогіпофіза діють на периферичні залози – щитовидну, підшлункову, статеві залози, кору наднирників. Отже, аденогіпофіз посідає особливе місце між нервовою системою і периферичними залозами, його неможливо охарактеризувати як ізольований орган без центрального і периферичного ендокринних компонентів.
2.2.1. Порушення регуляції ендокринних залоз – цереброгляндулярні механізми
Узагальнено регуляцію діяльності ендокринних залоз можна представити у вигляді чотирьох компонентів:
1. Нервова (імпульсно-медіаторна) чи парагіпофізарна регуляція. За допомогою прямих нервових впливів регулюється діяльність: а) мозкового шару наднирників; б) нейроендокринних структур гіпоталамуса; в) епіфіза.
2. Нейроендокринна або трансгіпофізарна регуляція. Здійснюється нейроендокринними клітинами гіпоталамуса, які трансформують нервові імпульси в специфічний ендокринний процес. При цьому утворюються і секретуються в систему портальних судин гіпофіза рилізинг-гормони, які регулюють діяльність аденогіпофіза
3. Ендокринна регуляція. Вона полягає в тому, що одні гормони впливають на синтез і секрецію інших. Прикладом цього механізму є вплив тропних гормонів аденогіпофіза на діяльність кори наднирників, щитовидної залози, статевих залоз.
4. Неендокринна гуморальна регуляція здійснюється неспецифічними гуморальними факторами, зокрема метаболітами, іонами. Так, концентрація глюкози в крові безпосередньо впливає на синтез і секрецію інсуліну і глюкагону, склад і рівень амінокислот – на утворення соматотропного гормону, вміст іонів калію – на виділення в кров альдостерону, концентрація кальцію – на секрецію паратгормону і кальцитоніну.
Розвиток дисрегуляторних порушень ендокринних функцій може бути пов’язаний з розладами всіх чотирьох механізмів регуляції. В одних випадках, при активації зазначених механізмів, розвивається ендокринна гіперфункція, в інших, при зниженні регуляторних впливів – ендокринна гіпофункція.
Патологічні процеси, що первинно розвиваються в гіпоталамусі, ведуть до порушення трансгіпофізарної і парагіпофізарної регуляції функції ендокринних залоз. Діяльність гіпоталамічних центрів може порушуватися і вторинно у зв’язку з порушеннями в лімбічній системі (гіпокамп, мигдалик, нюховий мозок) і розміщених вище відділах центральної нервової системи, які тісно пов’язані з гіпоталамусом. При цьому велика роль належить психічній травмі та іншим стресорним впливам.
Трансгіпофізарна регуляція включає утворення в нейросекреторних клітинах медіобазальної частини гіпоталамуса пептидів, які опускаються по аксонах і досягають аденогіпофіза. Тут вони або стимулюють, або гальмують утворення тропних гормонів за допомогою ліберинів і статинів. Їх співвідношення визначає рівень біосинтезу відповідного тропного гормону в аденогіпофізі. Тропні гормони діють на залози-мішені і стимулюють утворення в них відповідних гормонів.
За допомогою парагіпофізарного механізму здійснюється секреторний, судинний і трофічний вплив ЦНС на функцію ендокринних залоз. Для мозкового шару наднирників, острівців Лангерганса і паращитовидних залоз це найважливіший шлях їх регуляції. У реалізації функції інших залоз відіграють роль обидва шляхи регуляції. Так, функція щитовидної залози визначається не тільки ТТГ, але і симпатичною імпульсацією. Пряме подразнення симпатичних нервів збільшує поглинання йоду залозою, утворення тиреоїдних гормонів і їх звільнення. Денервація яєчників викликає їх атрофію і послабляє реакцію на гонадотропні гормони.
Порушення транс- і парагіпофізарної регуляції приводить до дисфункції ендокринних залоз. При порушенні функції однієї залози говорять про моногляндулярний процес, при порушенні функції декількох залоз – про плюригляндулярний процес. Порушення функції залози можуть бути парціальними, коли страждає утворення одного гормону, або тотальними, коли змінюється секреція всіх гормонів.
Нерідко порушення функцій залоз супроводжується залученням у патологічний процес вегетативних центрів. Прикладом цього є адипозогенітальна дистрофія. При цій патології знаходять зміни в паравентрикулярних і вентромедіальних ядрах гіпоталамуса, що приводить до зниження утворення гонадотропінів і розвитку гіпогонадизму, а також підвищеного апетиту з розвитком ожиріння.
2.2.2. Роль механізмів зворотного зв’язку в ендокринних порушеннях
Функціональні співвідношення в системі “гіпоталамус – гіпофіз – периферичні залози” регулюються за принципом зворотного зв’язку (рис. 2):
а) на рівні гіпоталамуса – ліберини пригнічують секреторну активність пептидергічних нейронів того ж таки гіпоталамуса (ультракоротка петля);
б) на рівні гіпофіза – тропні гормони пригнічують синтез ліберинів у гіпоталамусі (коротка петля);
в) на рівні периферичних залоз – гормони залоз-мішеней пригнічують одночасно синтез ліберинів у гіпоталамусі і тропних гормонів в аденогіпофізі (довга петля).
Механізм зворотного зв’язку є обов’язковою ланкою в саморегуляції діяльності залоз. Сутність негативних зворотних зв’язків полягає в тому, що гормони, які утворилися, пригнічують діяльність структур, що здійснюють попередні етапи регуляції. Внаслідок цього збільшення секреції еффекторного гормону через певні ланки приводить до зменшення його утворення і надходження в кров, і, навпаки, зменшення вмісту гормону в крові викликає підвищення інтенсивності його утворення і секреції. Так здійснюється регуляція секреції кортизону, тиреоїдних і статевих гормонів.
За принципом механізму зворотного зв’язку може виникнути гальмування функції (навіть атрофія) залози при лікуванні тими чи іншими гормонами. Прикладом може бути застосування кортикостероїдних гормонів. З лікувальною метою їх призначають нерідко довготривало, що викликає атрофію кори наднирників, а при різкій відміні препаратів розвивається синдром гострої недостатності кори наднирників (синдром відміни).
При розладах центрального механізму регуляції порушується і механізм зворотного зв’язку, в результаті чого зміни концентрації гормону в крові уже не впливають на секрецію рилізинг-фактора. Наприклад, при одному з варіантів хвороби Іценка-Кушінга знижується чутливість гіпоталамічних центрів, які сприймають коливання концентрації кортизону в крові. У даному випадку насичення кортизоном периферичних тканин не сприймається гіпоталамусом як гальмівний сигнал і не приводить до зменшення продукції кортиколіберину.Це веде до підвищеної його секреції і як наслідок – до збільшення продукції АКТГ з наступним розвитком хвороби Іценка-Кушінга.
2.2.3.Порушення біосинтезу гормонів і їх секреції –первинногляндулярні механізми
Власне залозисті порушення ендокринних функцій можуть бути зумовлені наступними причинами:
1. Змінами кількості функціонально активних ендокринних клітин:
а) зменшенням їх кількості (видалення залози або її частини, пошкодження, некроз), що веде до ендокринної гіпофункції;
б) збільшенням їх кількості (доброякісні і злоякісні пухлини залозистого епітелію), що супроводжується ознаками ендокринної гіперфункції.
2. Якісними змінами в клітинах:
а) розладами біосинтезу гормонів;
б) порушеннями процесів їх секреції.
До основних причин порушення синтезу білково-пептидних гормонів можна віднести: 1) порушення транскрипції; 2) порушення трансляції; 3) дефіцит необхідних амінокислот; 4) дефіцит АТФ; 5) порушення посттрансляційної модифікації й активації.
Причини розладів синтезу стероїдних гормонів: 1) порушення надходження в клітини, синтезу і депонування холестерину – вихідної речовини для синтезу стероїдів; 2) набуті або спадково обумовлені дефекти ферментів, які беруть участь у реакціях біосинтезу стероїдних гормонів; 3) дефіцит кисню (гіпоксія), необхідного для реакцій гідроксилювання стероїдів; 4) дефіцит віднівленого НАДФ (НАДФН) – основного джерела електронів і протонів у реакціях гідроксилювання стероїдів.
Причини порушення синтезу гормонів, які є похідними амінокислот: 1) дефіцит вихідних амінокислот (тирозину, триптофану); 2) дефіцит мікроелементів (йоду для утворення тиреоїдних гормонів); 3) набуті або спадково обумовлені дефекти ферментів синтезу цих гормонів; 4) дефіцит АТФ.
Існує три механізми секреції гормонів ендокринними клітинами:
1) вивільнення гормону з клітинних секреторних гранул (секреція білково-пептидних гормонів і катехоламінів);
2) вивільнення гормону з білковозв’язаної форми (секреція тиреоїдних гормонів);
3) відносно вільна дифузія гормонів через клітинні мембрани (секреція стероїдних гормонів).
В основі розладів секреції гормонів можуть лежати наступні механізми:
1. Порушення депонування гормонів. При цьому страждає утворення комплексів гормонів з речовинами–факторами депонування (білками – нейрофізинами для вазопресину та окситоцину, АТФ – для катехоламінів, цинком – для інсуліну), не здатними дифундувати через мембрану секреторних гранул.
2. Порушення передачі сигналів, які стимулюють секрецію. Вони часто пов’язані із зменшенням утворення в клітинах або надходження вторинних посередників (цАМФ, Са++).
3. Пошкодження контрактильних елементів (мікрофіламентів, мікротрубочок), що приймають участь у процесах екзо- і ендоцитозу. Ці процеси складають основу секреції білково-пептидних гормонів (екзоцитоз) і тиреоїдних гормонів (ендоцитоз).
4. Дефіцит АТФ, що забезпечує енергозалежні процеси транспорту гормонів.
Розлади ендокринних функцій, пов’язані з порушенням транспорту гормонів
Периферичні механізми визначають активність гормонів, що виділилися в кров. В основі розвитку периферичних розладів ендокринних функцій лежать:
1. Порушення транспорту гормонів в організмі.
2. Розлади метаболічної інактивації гормонів.
3. Порушення взаємодії гормонів з периферичними клітинами-мішенями.
Усі гормони, що виділилися з залоз, зв’язуються в крові з білками і циркулюють в крові у двох формах – зв’язаній і вільній. З цих двох форм повязаний гормон біологічно неактивний. Активність властива тільки вільній формі гормону.
Існує чотири форми транспорту гормонів в організмі.
1. Транспорт вільного гормону (розчиненого у воді). Від концентрації вільної форми гормону залежать його функціональні, структурні і біохімічні ефекти. У нормі вміст вільних гормонів у крові не перевищує 10 % від загальної кількості.
2. Комплекси гормонів зі специфічними транспортними білками плазми крові. Вміст цієї транспортної форми в крові складає 80 % і більше від сумарної концентрації даного гормону. Відоме зв’язування білками тироксину, інсуліну, гормону росту, стероїдних гормонів.
3. Неспецифічні комплекси гормонів з білками плазми крові (альбумінами, a1-глобулінами).
4. Адсорбція гормонів на поверхні формених елементів крові (еритроцитів, лімфоцитів, моноцитів).
Порушення транспорту гормонів в організмі можуть проявлятися двома типами розладів ендокринної функції: а) гіпофункцією – при збільшенні зв’язування гормону і зменшення вмісту його у вільній формі; б) гіперфункцією – при зменшенні зв’язування гормону і збільшенні в крові концентрації його вільної форми.
Зв’язування кортикостероїдів білками плазми крові як фізіологічний механізм пристосування за певних умов може порушуватися і тоді воно може стати патогенетическим фактором. При зниженій здатності білків плазми крові зв’язувати кортизол виникали ознаки діабету, порушення менструального циклу, гіпертензія. Порушення зв’язування тиреоїдних гормонів може приводити до гіпо- або гіпертиреозу. Посилення зв’язування інсуліну може приводити до інсулінової недостатності.
Розлади ендокринних функцій, пов’язані з порушенням взаємодії гормонів з периферичними клітинами
Вплив гормонів на клітини-мішені здійснюється через їх дію на специфічні білки-рецептори і реалізується за трьома напрямками: 1) вплив на проникність біологічних мембран; 2) стимуляція або пригнічення активності ферментів; 3) вплив на генетичний апарат клітини.
Розрізняють два типи циторецепції гормонів.
1. Мембранний тип циторецепції. Є основним механізмом дії білково-пептидних гормонів і катехоламінів. При цьому гормони не проникають усередину клітини, а зв’язуються з білками-рецепторами на поверхні плазматичної мембрани. Надалі передача регуляторного сигналу з поверхні клітини до її ефекторних структур обумовлена появою в цитоплазмі вторинних посередників або месенджерів. У результаті виникають швидкі біохімічні ефекти, пов’язані з активацією уже синтезованих ферментів або інших білків. Відомі на даний час вторинні посередники представлені наступними сполуками: 1) циклічні нуклеотиди – цАМФ, цГМФ; 2) іони Са++; 3) фосфоліпідні месенджери – діацилгліцерол і іонозитолтрифосфат. Специфічність відповіді клітини на той чи інший гормон визначається специфічністю рецептора, який зв’язується тільки із своїм гормоном, а також природою специфічних для клітини протеїнкіназ і білкових субстратів.
2. Внутрішньоклітинний тип циторецепції. Він лежить в основі механізму дії стероїдних і тиреоїдних гормонів. Пов’язаний з вільним проходженням гормону через плазматичну мембрану в клітину, де відбувається взаємодія з внутрішньоклітинними білками – рецепторами. Ефекторною структурою клітини на дію комплексу є ядро, а основним біологічним ефектом – зміна інтенсивності процесів транскрипції і синтезу клітинних білків.
Блокада гормонального рецептора – це досить розповсюджений механізм, що приводить до гормональної недостатності. Активний гормон не знаходить свого рецептора на клітині або в ній у зв’язку із втратою рецептора або у зв’язку з фіксацією на його поверхні антагоністів, конформаційними змінами його, які перешкоджають з’єднанню з гормоном. Звичайно концентрація гормону в таких випадках нормальна або збільшена. Введення гормонів з лікувальною метою не супроводжується відповідним ефектом.
Наведемо приклади. Зниження чутливості міо- і адипоцитів до інсуліну приводить до інсулінонезалежного цукрового діабету, зниження чутливості канальцевого епітелію до паратгормону дає псевдогіпопаратиреоз, зниження чутливості тих же клітин до вазопресину породжує нефрогенний нецукровий діабет.
Розлади ендокринних функцій, пов’язані з порушеннями метаболізму гормонів
Руйнування білково-пептидних гормонів відбувається в печінці під дією ферментів пептидаз.
Інактивація стероїдних гормонів здійснюється в печінці, кишках, нирках – практично у всіх органах і тканинах, за винятком тиміко-лімфатичної системи. У реакціях перетворення стероїдів беруть участь НАДФН-залежні ферменти. Інактивовані форми стероїдних гормонів, які утворилися в різних органах, надходять у печінку, де відбувається їхня кон’югація із сірчаною і глюкуроновою кислотами з подальшим виведенням з організму в складі сечі і калу.
Інактивація катехоламінів може відбуватися трьома шляхами: 1) перетворення, обумовлені моноамінооксидазою (Мао-шлях); 2) впливи катехолоксиметилтрансферази (Комт-шлях); 3) хіноїдне окиснення з утворенням адренохрому.
Метаболічні перетворення тиреоїдних гормонів, які відбуваються переважно в печінці, включають: 1) реакції дейодування; 2) окисне дезамінування і декарбоксилювання; 3) кон’югацію із сірчаною і глюкуроновою кислотами.
У людини 65-95 % інактивованих метаболітів усіх гормонів виводиться з організму із сечею.
Порушення метаболічних перетворень гормонів можуть обумовлювати розвиток периферичних розладів ендокринної функції. Так, при сповільненні інактивації гормонів підвищується їх вміст у крові, що проявляється ознаками гіперфункції залози. І навпаки, прискорене перетворення гормонів у їхні неактивні форми супроводжується розвитком ендокринної гіпофункції.
При гепатитах і цирозах печінки, ураженнях нирок метаболізм гормонів пригнічується.
Джерела інформації
1.Патофізілогія / М.Н. Зайка, Ю.В.Биця, Г.М. Бутенка та ін.; за ред. М.Н. Зайка і Ю.В. Биця. – 2-ге вид., перероб і доп. – К.: Медицина, 2008. – С. 486-495, 545-572
2. Патологічна фізіологія / За ред. М.Н.Зайка, Ю.В.Биця. – К.: Вища школа, 1995. – С. 545-560, 566-570.
3. Патологическая физиология / Под ред А.Д.Адо, М.А.Адо, В.И.Пыцкого, Г.В.Порядина, Ю.А.Владимирова. – М.: Триада-Х, 2001. – С. 359-390.
4. Атаман А.В. Патологическая физиология в вопросах и ответах. – К.: Вища школа, 2000. – С. 523-549.
