ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ
Ендокринна система належить до найважливіших регуляторних систем. Вона nзабезпечує функціювання безкабельних внутрішніх зв’язків, використовуючи для передачі інформації nне волокна-провідники, як це робить нервова система, а кровообіг. Ендокринна nсистема справляє регуляторний вплив практично на всі функції організму – обмін nречовин, ріст, розмноження, психіку, адаптацію. nРобиться це за допомогою спеціальних високоактивних хімічних агентів – nгормонів. Органи, що їх виділяють, дістали назву залоз nвнутрішньої секреції. Сюди належать гіпофіз, наднирники, щитовидна залоза, nпаращитовидні залози, підшлункова залоза, яєчники, яєчка та деякі інші органи.
1. Роль ендокринної системи в життєдіяльності організму
Як уже було nсказано, ендокринна система виконує свої різнобічні функції за допомогою nособливих інкретів – гормонів, які виділяються у внутрішнє середовище.
Гормони синтезуються: а) nепітеліальними клітинами (власне залозистий епітелій); б) нейроендокринными nклітинами (клітини гіпоталамуса); в) міоендокринними клітинами (м’язові волокна nпередсердь серця).
Секреція гормонів здійснюється:
а) ендокринними органами, що складаються із залозистих клітин одного типу n(щитовидна залоза);
б) ендокринними органами, що складаються із залозистих клітин різних типів n(аденогіпофіз, кора наднирників);
в) групами ендокринних клітин у nнеендокринних органах (підшлункова залоза).
Основні властивості гормонів:
1) nутворюються спеціалізованими клітинами nендокринних залоз;
2) nвідзначаються високою біологічною nактивністю і специфічністю дії, яка nпов’язана з існуванням “клітин-мішеней”, що мають особливі рецептори до nгормону;
3) nсекретуються в кров або інші циркулюючі nрідини;
4) nволодіють дистантною дією, тобто nвпливають на великі відстані від місця утворення.
За nанатомічним принципом розрізняють гормони гіпоталамуса, nаденогіпофіза, нейрогіпофіза, кори і мозкової речовини наднирників, щитовидної nі паращитовидних залоз та інші.
nЗа хімічною природою nвиділяють: а) стероїдні гормони (мінерало- і глюкокортикоїди, жіночі і чоловічі nстатеві гормони); б) похідні амінокислот (тиреоїдні гормони, катехоламіни, nмелатонін); в) білково-пептидні гормони (рилізинг-гормони, вазопресин, nокситоцин, гормони аденогіпофіза, інсулін, глюкагон, паратгормон, кальцитонін).
За функціональними ефектами гормони nможуть бути: а) ефекторними (діють безпосередньо на органи-мішені); б) тропними n(регулюють синтез ефекторних гормонів); в) рилізинг-гормонами (регулюють синтез nі секрецію тропних гормонів).
За значенням для організму виділяють:
а) гормони, що забезпечують фізичний, nстатевий і розумовий розвиток організму (соматотропний, гонадотропні, статеві nгормони, нейропептиди);
б) адаптивні гормони, що забезпечують nдовгострокову адаптацію організму до змін зовнішнього середовища (тиреоїдні nгормони, АКТГ, глюкокортикоїди);
nв) гомеостатичні гормони, що беруть участь у підтримці сталості nвнутрішнього середовища організму (альдостерон, вазопрессин, паратгормон, nінсулін).
2. nЗагальна патофізіологія ендокринної системи
Підтримання гомеостазу можливе лише в тому випадку, якщо кожна із nендокринних залоз буде виділяти у внутрішнє середовище точно відміряну nкількість гормону, адекватну потребам організму. Будь-яке не виправдане з точки nзору функціональної потреби збільшення або зменшення продукції гормону або nрезистентність клітин-мішеней до нього викличе дизбаланс в ендокринній системі, nпозначиться на метаболізмі і діяльності внутрішніх органів. В разі грубих відхилень у роботі ендокринних залоз виникають хвороби, які nназиваються ендокринопатіями.
Розрізняють три варіанти порушень ендокринних функцій:
1. nГіперфункція ендокринних залоз
2. nГіпофункція ендокринних залоз
n3. Дисфункція ендокринних залоз. Гормоноутворення – багатоетапний nпроцес, у ньому задіяно багато ферментів. Спадковий або набутий дефіцит кожного nіз них може блокувати синтез одного гормону і водночас спрямувати процес в бік nнадмірного утворення іншого гормону. Різноспрямовані зміни продукції гормонів і їх фізіологічно активних nпопередників в одній і тій самій ендокринній nзалозі чи утворення і надходження у кров атипових гормональних nпродуктів.позначають терміном “дисфункція”.
2.1. nЕтіологія ендокринних розладів
Причини ендокринних розладів дуже різноманітні. Їх можна поділити на дві групи – nспадкові і набуті. Спадкові причини – це генні і хромосомні мутації, а набуті – nчисленні зовнішні впливи, що прямо пошкоджують залозу або реалізують її nспадкову схильність до пошкодження:
а) пухлина;
б) некроз;
в) запалення;
г) інтоксикація;
д) крововилив;
е)тромбоз;
є) іонізуюча радіація;
ж) аліментарні порушення – дефіцит йоду;
з) бактеріальні і вірусні інфекції;
к) психічна травма.
Конкретна етіологічна роль перелічених вище факторів буде повніше nохарактеризована при розгляді патології окремих залоз.
2.2. nПатогенез ендокринопатій
В патогенезі nендокринопатій виділяють три групи механізмів:
а)порушення нервової регуляції ендокринних функцій (цереброглянду-лярні, nнадзалозисті механізми);
б) порушення синтезу і секреції гормонів (первинно гляндулярні, залозисті nмеханізми);
в) порушення транспорту, nметаболізму та дії гормонів (периферичні, підзалозисті nмеханізми).
Діяльність ендокринних nорганів значною мірою підпорядкована нервовій системі. nЗокрема, дуже тісні зв’язки існують між гіпоталамусом і гіпофізом. nФункціювання обох частин гіпофіза – передньої долі (аденогіпофіза) і задньої nдолі (нейрогіпофіза) – можна розглядати лише в сукупності з гіпоталамічними nструктурами (рис. 1). n
Активність аденогіпофіза регулюють дві групи гіпоталамічних нейрогормонів – nліберини (тирео-, кортико-, сомато-, гонадо-, пролакто-, меланоліберин) і nстатини (сомато-, пролакто-, меланостатин). Перші стимулюють його функцію, nдругі – пригнічують. Зв’язуючою nланкою між гіпоталамусом і аденогіпофізом є система ворітних судин, які nпочинаються у серединному підвищенні і відводять від нього кров у синусоїдні nкапіляри аденогіпофіза.
Нейрогіпофіз має чіткі аксонні зв’язки з двома великоклітинними ядрами nгіпоталамуса – супраоптичним і паравентрикулярним. Тіла їх нейронів синтезують nдва пептидні гормони – вазопресин (антидіуретичний гормон) і окситоцин. Вони переміщуються по аксонах в nкомплексі з білками-переносниками (нейрофізинами) у нейрогіпофіз, депонуються nтам і по мірі потреби викидаються у кров.
Гормонопродукуючі нейрони nгіпоталамуса функціонально підпорядковані іншим, моноамінергічним nнейронам, а через них – вищим відділам центральної нервової системи.
У свою чергу, гормони nаденогіпофіза діють на периферичні залози – щитовидну, nпідшлункову, статеві залози, кору наднирників. Отже, аденогіпофіз посідає nособливе місце між нервовою системою і периферичними залозами, його неможливо nохарактеризувати як ізольований орган без центрального і периферичного nендокринних компонентів.
2.2.1. nПорушення регуляції ендокринних залоз – цереброгляндулярні nмеханізми
Узагальнено nрегуляцію діяльності ендокринних залоз можна представити у вигляді чотирьох nкомпонентів:
1. nНервова (імпульсно-медіаторна) чи nпарагіпофізарна регуляція. За допомогою прямих нервових впливів регулюється nдіяльність: а) nмозкового шару наднирників; б) нейроендокринних структур гіпоталамуса; в) nепіфіза.
2. nНейроендокринна або трансгіпофізарна nрегуляція. Здійснюється нейроендокринними клітинами гіпоталамуса, які nтрансформують нервові імпульси в специфічний ендокринний процес. При цьому nутворюються і секретуються в систему портальних судин гіпофіза nрилізинг-гормони, які регулюють діяльність аденогіпофіза
3. nЕндокринна регуляція. Вона полягає в nтому, що одні гормони впливають на синтез і секрецію інших. Прикладом цього nмеханізму є вплив тропних гормонів аденогіпофіза на діяльність кори nнаднирників, щитовидної залози, статевих залоз.
4. nНеендокринна гуморальна регуляція nздійснюється неспецифічними гуморальними факторами, зокрема метаболітами, nіонами. Так, концентрація глюкози в крові безпосередньо впливає на синтез і nсекрецію інсуліну і глюкагону, склад і рівень амінокислот – на утворення nсоматотропного гормону, вміст іонів калію – на виділення в кров альдостерону, nконцентрація кальцію – на секрецію паратгормону і кальцитоніну.
Розвиток nдисрегуляторних порушень ендокринних функцій може бути пов’язаний з розладами nвсіх чотирьох механізмів регуляції. В одних випадках, при активації зазначених nмеханізмів, розвивається ендокринна гіперфункція, в інших, при зниженні nрегуляторних впливів – ендокринна гіпофункція.
Патологічні процеси, nщо первинно розвиваються в гіпоталамусі, ведуть до порушення трансгіпофізарної nі парагіпофізарної регуляції функції ендокринних залоз. Діяльність nгіпоталамічних центрів може порушуватися і вторинно у зв’язку з порушеннями в nлімбічній системі (гіпокамп, мигдалик, нюховий мозок) і розміщених вище nвідділах центральної нервової системи, які тісно пов’язані з гіпоталамусом. При nцьому велика роль належить психічній травмі та іншим стресорним впливам.
Трансгіпофізарна nрегуляція включає утворення в нейросекреторних клітинах медіобазальної частини nгіпоталамуса пептидів, які опускаються по аксонах і досягають аденогіпофіза. nТут вони або стимулюють, або гальмують утворення тропних гормонів за допомогою nліберинів і статинів. Їх співвідношення визначає рівень біосинтезу відповідного nтропного гормону в аденогіпофізі. Тропні гормони діють на залози-мішені і nстимулюють утворення в них відповідних гормонів.
За допомогою парагіпофізарного nмеханізму здійснюється секреторний, судинний і трофічний вплив ЦНС на функцію nендокринних залоз. Для мозкового шару наднирників, острівців Лангерганса і nпаращитовидних залоз це найважливіший шлях їх регуляції. У реалізації функції nінших залоз відіграють роль обидва шляхи регуляції. Так, функція щитовидної nзалози визначається не тільки ТТГ, але і симпатичною імпульсацією. Пряме nподразнення симпатичних нервів збільшує поглинання йоду залозою, утворення nтиреоїдних гормонів і їх звільнення. Денервація яєчників викликає їх атрофію і nпослабляє реакцію на гонадотропні гормони.
Порушення транс- і nпарагіпофізарної регуляції приводить до дисфункції ендокринних залоз. При nпорушенні функції однієї залози говорять про моногляндулярний процес, при nпорушенні функції декількох залоз – про плюригляндулярний процес. Порушення nфункції залози можуть бути парціальними, коли страждає утворення одного nгормону, або тотальними, коли змінюється секреція всіх гормонів.
Нерідко порушення nфункцій залоз супроводжується залученням у патологічний процес вегетативних nцентрів. Прикладом цього є адипозогенітальна дистрофія. При цій патології nзнаходять зміни в паравентрикулярних і вентромедіальних ядрах гіпоталамуса, що nприводить до зниження утворення гонадотропінів і розвитку гіпогонадизму, а nтакож підвищеного апетиту з розвитком ожиріння.
2.2.2. nРоль механізмів зворотного зв’язку в ендокринних порушеннях
Функціональні співвідношення в системі “гіпоталамус – гіпофіз – периферичні nзалози” регулюються за принципом зворотного зв’язку (рис. 2): n
а) на рівні nгіпоталамуса – ліберини пригнічують секреторну активність пептидергічних nнейронів того ж таки гіпоталамуса (ультракоротка петля);
б) на рівні nгіпофіза – тропні гормони пригнічують синтез ліберинів у гіпоталамусі (коротка nпетля);
в) на рівні периферичних залоз – гормони залоз-мішеней пригнічують nодночасно синтез ліберинів у гіпоталамусі і тропних гормонів в аденогіпофізі n(довга петля).
Механізм зворотного зв’язку є nобов’язковою ланкою в саморегуляції діяльності залоз. Сутність негативних nзворотних зв’язків полягає в тому, що гормони, які утворилися, пригнічують nдіяльність структур, що здійснюють попередні етапи регуляції. Внаслідок цього nзбільшення секреції еффекторного гормону через певні ланки приводить до nзменшення його утворення і надходження в кров, і, навпаки, зменшення вмісту nгормону в крові викликає підвищення інтенсивності його утворення і секреції. nТак здійснюється регуляція секреції кортизону, тиреоїдних і статевих гормонів.
nЗа принципом механізму зворотного зв’язку може виникнути гальмування nфункції (навіть атрофія) залози при лікуванні тими чи іншими гормонами. nПрикладом може бути застосування кортикостероїдних гормонів. З лікувальною nметою їх призначають нерідко довготривало, що викликає атрофію кори nнаднирників, а при різкій відміні препаратів розвивається синдром гострої nнедостатності кори наднирників (синдром відміни).
При розладах центрального механізму nрегуляції порушується і механізм зворотного зв’язку, в результаті чого зміни nконцентрації гормону в крові уже не впливають на секрецію рилізинг-фактора. nНаприклад, при одному з варіантів хвороби Іценка-Кушінга знижується чутливість nгіпоталамічних центрів, які сприймають коливання концентрації кортизону в nкрові. У даному випадку насичення кортизоном периферичних тканин не nсприймається гіпоталамусом як гальмівний сигнал і не приводить до зменшення nпродукції кортиколіберину.Це веде до підвищеної його секреції і як наслідок – nдо збільшення продукції АКТГ з наступним розвитком хвороби Іценка-Кушінга.
2.2.3.Порушення біосинтезу nгормонів і їх секреції –первинногляндулярні nмеханізми
Власне nзалозисті порушення ендокринних функцій можуть бути зумовлені наступними nпричинами:
1. Змінами кількості функціонально активних ендокринних nклітин:
а) зменшенням nїх кількості (видалення залози або її частини, пошкодження, некроз), що веде до nендокринної гіпофункції;
б) збільшенням nїх кількості (доброякісні і злоякісні пухлини залозистого епітелію), що nсупроводжується ознаками ендокринної гіперфункції.
2. Якісними змінами в клітинах:
а) розладами nбіосинтезу гормонів;
б) порушеннями nпроцесів їх секреції.
До основних nпричин порушення синтезу білково-пептидних гормонів можна віднести: 1) nпорушення транскрипції; 2) порушення трансляції; 3) дефіцит необхідних nамінокислот; 4) дефіцит АТФ; 5) порушення посттрансляційної модифікації й nактивації.
Причини nрозладів синтезу стероїдних гормонів: 1) порушення надходження в клітини, nсинтезу і депонування холестерину – вихідної речовини для синтезу стероїдів; 2) nнабуті або спадково обумовлені дефекти ферментів, які беруть участь у реакціях nбіосинтезу стероїдних гормонів; 3) дефіцит кисню (гіпоксія), необхідного для nреакцій гідроксилювання стероїдів; 4) дефіцит віднівленого НАДФ (НАДФН) – nосновного джерела електронів і протонів у реакціях гідроксилювання стероїдів.
Причини nпорушення синтезу гормонів, які є nпохідними амінокислот: n1) дефіцит вихідних амінокислот (тирозину, триптофану); 2) дефіцит nмікроелементів (йоду для утворення тиреоїдних гормонів); 3) набуті або спадково nобумовлені дефекти ферментів синтезу цих гормонів; 4) дефіцит АТФ.
Існує три механізми секреції гормонів ендокринними nклітинами:
1) nвивільнення гормону з клітинних nсекреторних гранул (секреція білково-пептидних гормонів і катехоламінів);
2) nвивільнення гормону з білковозв’язаної nформи (секреція тиреоїдних гормонів);
3) nвідносно вільна дифузія гормонів через nклітинні мембрани (секреція стероїдних гормонів).
В основі nрозладів секреції гормонів можуть лежати наступні механізми:
1. nПорушення депонування гормонів. При цьому страждає утворення комплексів nгормонів з речовинами–факторами депонування (білками – нейрофізинами для nвазопресину та окситоцину, АТФ – для катехоламінів, цинком – для інсуліну), не nздатними дифундувати через мембрану секреторних гранул.
2. nПорушення передачі сигналів, які стимулюють секрецію. Вони часто пов’язані із nзменшенням утворення в клітинах або надходження вторинних посередників (цАМФ, nСа++).
3. nПошкодження контрактильних елементів (мікрофіламентів, мікротрубочок), що nприймають участь у процесах екзо- і ендоцитозу. Ці процеси складають основу nсекреції білково-пептидних гормонів (екзоцитоз) і тиреоїдних гормонів n(ендоцитоз).
4. Дефіцит АТФ, що забезпечує енергозалежні nпроцеси транспорту гормонів.
Розлади nендокринних функцій, пов’язані з порушенням транспорту гормонів
Периферичні nмеханізми визначають активність гормонів, що виділилися в кров. В основі nрозвитку периферичних розладів ендокринних функцій лежать:
1. nПорушення транспорту гормонів в nорганізмі.
2. nРозлади метаболічної інактивації nгормонів.
3. nПорушення взаємодії гормонів з nпериферичними клітинами-мішенями.
Усі nгормони, що виділилися з залоз, зв’язуються в крові з білками і циркулюють в nкрові у двох формах – зв’язаній і вільній. З цих двох форм повязаний гормон nбіологічно неактивний. Активність властива тільки вільній формі гормону.
Існує nчотири форми транспорту гормонів в організмі.
1. nТранспорт вільного гормону (розчиненого у воді). Від концентрації вільної форми nгормону залежать його функціональні, структурні і біохімічні ефекти. У нормі nвміст вільних гормонів у крові не перевищує n10 % від загальної кількості.
2. nКомплекси гормонів зі специфічними транспортними білками плазми крові. Вміст nцієї транспортної форми в крові складає 80 % і більше від сумарної концентрації nданого гормону. Відоме зв’язування білками тироксину, інсуліну, гормону росту, nстероїдних гормонів.
3. nНеспецифічні комплекси гормонів з білками плазми крові (альбумінами, a1-глобулінами).
4. nАдсорбція гормонів на поверхні формених nелементів крові (еритроцитів, лімфоцитів, моноцитів).
Порушення nтранспорту гормонів в організмі можуть проявлятися двома типами розладів nендокринної функції: а) гіпофункцією – при збільшенні зв’язування гормону і зменшення nвмісту його у вільній формі; nб) гіперфункцією – при зменшенні зв’язування гормону і збільшенні в nкрові концентрації його вільної форми.
nЗв’язування кортикостероїдів білками плазми крові як фізіологічний nмеханізм пристосування за певних умов може порушуватися і тоді воно може стати nпатогенетическим фактором. При зниженій здатності білків плазми крові nзв’язувати кортизол виникали ознаки діабету, порушення менструального циклу, nгіпертензія. Порушення зв’язування тиреоїдних гормонів може приводити до гіпо- nабо гіпертиреозу. Посилення зв’язування інсуліну може приводити до інсулінової nнедостатності.
Розлади nендокринних функцій, пов’язані з порушенням взаємодії гормонів з периферичними nклітинами
Вплив nгормонів на клітини-мішені здійснюється через їх дію на специфічні nбілки-рецептори і реалізується за трьома напрямками: 1) вплив на проникність nбіологічних мембран; 2) стимуляція або пригнічення активності ферментів; 3) nвплив на генетичний апарат клітини.
Розрізняють nдва типи циторецепції гормонів.
1. nМембранний тип циторецепції. Є основним механізмом дії білково-пептидних nгормонів і катехоламінів. При цьому гормони не проникають усередину клітини, а nзв’язуються з білками-рецепторами на поверхні плазматичної мембрани. Надалі nпередача регуляторного сигналу з поверхні клітини до її ефекторних структур nобумовлена появою в цитоплазмі вторинних посередників або месенджерів. У nрезультаті виникають швидкі біохімічні ефекти, пов’язані з активацією уже nсинтезованих ферментів або інших білків. Відомі на даний час вторинні nпосередники представлені наступними сполуками: 1) циклічні нуклеотиди – цАМФ, nцГМФ; 2) іони Са++; 3) фосфоліпідні месенджери – діацилгліцерол і nіонозитолтрифосфат. Специфічність відповіді клітини на той чи інший гормон nвизначається специфічністю рецептора, який зв’язується тільки із своїм nгормоном, а також природою специфічних для клітини протеїнкіназ і білкових nсубстратів.
2. nВнутрішньоклітинний тип циторецепції. Він лежить в основі механізму дії nстероїдних і тиреоїдних гормонів. Пов’язаний з вільним проходженням гормону nчерез плазматичну мембрану в клітину, де відбувається взаємодія з nвнутрішньоклітинними білками – рецепторами. Ефекторною структурою клітини на nдію комплексу є ядро, а основним біологічним ефектом – зміна інтенсивності nпроцесів транскрипції і синтезу клітинних білків.
Блокада nгормонального рецептора – це досить розповсюджений механізм, що приводить до nгормональної недостатності. Активний гормон не знаходить свого рецептора на nклітині або в ній у зв’язку із втратою рецептора або у зв’язку з фіксацією на nйого поверхні антагоністів, конформаційними змінами його, які перешкоджають nз’єднанню з гормоном. Звичайно концентрація гормону в таких випадках нормальна nабо збільшена. Введення гормонів з лікувальною метою не супроводжується nвідповідним ефектом.
Наведемо приклади. Зниження nчутливості міо- і адипоцитів до інсуліну приводить до інсулінонезалежного nцукрового діабету, зниження чутливості канальцевого епітелію до паратгормону nдає псевдогіпопаратиреоз, зниження чутливості тих же клітин до вазопресину nпороджує нефрогенний нецукровий діабет.
Розлади nендокринних функцій, пов’язані з порушеннями метаболізму гормонів
Руйнування nбілково-пептидних гормонів відбувається в печінці під дією ферментів пептидаз.
Інактивація nстероїдних гормонів здійснюється в печінці, кишках, нирках – практично у всіх nорганах і тканинах, за винятком тиміко-лімфатичної системи. У реакціях nперетворення стероїдів беруть участь НАДФН-залежні ферменти. Інактивовані форми nстероїдних гормонів, які утворилися в різних органах, надходять у печінку, де nвідбувається їхня кон’югація із сірчаною і глюкуроновою кислотами з подальшим nвиведенням з організму в складі сечі і калу.
Інактивація nкатехоламінів може відбуватися трьома шляхами: 1) перетворення, nобумовлені моноамінооксидазою (Мао-шлях); n2) впливи катехолоксиметилтрансферази (Комт-шлях); n3) хіноїдне окиснення з утворенням адренохрому.
nМетаболічні перетворення тиреоїдних гормонів, які відбуваються переважно nв печінці, включають: 1) реакції дейодування; 2) окисне дезамінування і nдекарбоксилювання; 3) кон’югацію із сірчаною і глюкуроновою кислотами.
У людини n65-95 % інактивованих метаболітів усіх гормонів виводиться з організму із nсечею.
Порушення nметаболічних перетворень гормонів можуть обумовлювати розвиток периферичних nрозладів ендокринної функції. Так, при сповільненні інактивації гормонів nпідвищується їх вміст у крові, що проявляється ознаками гіперфункції залози. І nнавпаки, прискорене перетворення гормонів у їхні неактивні форми nсупроводжується розвитком ендокринної гіпофункції.
При nгепатитах і цирозах печінки, ураженнях нирок метаболізм гормонів пригнічується. n
Джерела інформації
1.Патофізілогія / М.Н. Зайка, Ю.В.Биця, Г.М. Бутенка та ін.; за ред. М.Н. Зайка і Ю.В. Биця. – n2-ге вид., перероб і доп. – К.: Медицина, n2008. – С. 486-495, 545-572
2. Патологічна фізіологія / За ред. nМ.Н.Зайка, Ю.В.Биця. – К.: Вища школа, 1995. – nС. 545-560, 566-570.
3. Патологическая физиология / Под ред nА.Д.Адо, М.А.Адо, В.И.Пыцкого, Г.В.Порядина, Ю.А.Владимирова. – М.: Триада-Х, n2001. – С. 359-390.
4. Атаман А.В. Патологическая физиология nв вопросах и ответах. – К.: Вища школа, 2000. – С. 523-549.
