Патофізіологія клітини

nn

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ КЛІТИНИ.n

nn

МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯnКЛІТИН.

nn

ДІЯ ПРОМЕНЕВОЇ ЕНЕРГІЇnНА ОРГАНІЗМ

nn

 

nn

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ КЛІТИНИ.

nn

МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯnКЛІТИН

nn

 

nn

         Пошкодження клітини ‑ типовийnпатологічний процес, в основі якого лежить порушення сталосі внутрішньоклітинногоnскладу клітини (гомеостазу), що зумовлює порушення структурної цілісностіnклітини та її функціональних властивостей.

nn

        nПошкодження клітини може бути мітотичним і інтерфазним, вnзалежності від періоду життєвого циклу, у який діє пошкоджуючий чинник.nРозрізняють пошкодження зворотне і незворотне,nу залежності від ступеня порушення внутрішньоклітинного гомеостазу і можливостіnорганізму повернутися до вихідного рівня.

nn

        nВ залежності від вираженості основних проявів і швидкості розвитку пошкодженняnклітини може бути гострим і хронічним. Гостре ушкодження розвивається швидко, якnрезультат однократного і інтенсивного впливу пошкоджуючого чинника. Хронічнеnпошкодження характеризується повільним протіканням і є наслідком менш інтенсивних,nале багаторазових патогенних впливів.

nn

 

nn

nn

 

nn

        nВиділяють два патогенетичних варіанти пошкодження клітин: цитопатичний і насильницький.

nn

        nЦитопатичний варіант.

nn

         Виникає в результатіnпервинного порушення захисно-компенсаторних гомеостатичних механізмів клітини.nУ цьому випадку фактором, що запускає патогенетичні механізми пошкодження, єnприродні для даної клітини стимули, що у цихnумовах стають пошкоджуючими. До цього варіанту відносяться усіnвиди ушкодження клітини внаслідок відсутності яких-небудь необхідних їйnкомпонентів (гіпоксичне, при голодуванні, гіповітамінозне, нервовотрофічне, при антиоксидантній недостатності, при генетичних дефектах і ін.). До цитопатичного пошкодження найбільш чутливі ті клітини, функціональна активність яких у природних умовах дужеnвисока (нейрони, кардіоміоцити)

nn

        nНасильницький варіант.

nn

        nРозвивається у випадку дії на здорову клітину фізичних, хімічних і біологічнихnфакторів, інтенсивність яких перевищує звичайні впливи, до яких кліткаnадаптована. Найбільш чутливі до даного варіанту пошкодження функціональноnмалоактивні клітини, що володіють малою потужністю власних гомеостатическихnмеханізмів

nn

        nЕтіологія.

nn

        nПошкодження клітини можуть виникати як у результатіnбезпосереднього впливу на клітину патогенного агента, так і опосредковано, внаслідок порушень гомеостазу самого організму.

nn

        nПервинне (безпосереднє) пошкодження.

nn

        nУсі фактори, які при взаємодії з клітиною можуть викликати її пошкодження, можна розділити на три групи:

nn

 

nn

nn

 

nn

 

nn

 

nn

·      nФакториnфізичного походження:

nn

·        Механічний вплив

nn

·        Дія високої і низькоїnтемператури

nn

·        Ультрафіолетові промені

nn

·        Іонізуюча радіація

nn

·      nФактори хімічногоnпоходження:

nn

·       nНеорганічніnречовини (кислоти, луги, солі важких металів)

nn

·       nНизькомолекулярніnорганічні сполуки (феноли, альдегіди)

nn

·       nВисокомолекулярніnсполуки (гідролітичні ферменти,nосновні катіонні білки, імуноглобуліни, комплекси антиген-антитіло, комплемент)

nn

·       Фактори біологічної походження:

nn

·        Віруси

nn

·        Бактерії

nn

·        Найпростіші

nn

 

nn

nn

 

nn

nn

 

nn

        nЦі фактори чинять безпосередній пошкоджуючий вплив на клітину, зумовлюючиnпервинне порушення її структури і функції.

nn

        nВторинне (опосередковане) пошкодження виникає внаслідок первинних порушеньnгомеостазу організму. Так, до ушкодження клітини приводять гіповітамінози,nгіпоксія, гіпер- і гіпотермія, алкалоз і ацидоз, гіпер- і гіпоосмія,nгіпоглікемія, підвищення вмісту в організмі кінцевих продуктів метаболізму, якіnмають токсичну дію (білірубін, аміак).

nn

        nПатогенез.

nn

        nМожна виділити шість груп молекулярних механізмів,nякі мають важливе значення в патогенезі ушкодженняnклітини: ліпідні, кальцієві, електролітно-осмотичні, ацидотичні, протеїнові і нуклеїнові.

nn

        n1. Ліпідні механізми ушкодження клітини включають вnсебе кілька груп реакцій:

nn

·                   ативація мембранних фосфоліпаз

nn

        nАктивація мембранних фосфоліпаз. У патогенезі ушкодження клітини важливе значення має надмірнаnактивація фосфоліпазы А₂ ‑ ферменту, що здійснює гідролітичнеnвідщеплення ненасиченої жирної кислоти ‑ одного з двох гідрофобнихnхвостів молекули фосфоліпіду. Ненасичені жирні кислоти (арахідонова,nпентаноєнова й ін.) витрачаються на утворення фізіологічно активних сполук ‑nпростагландинів і лейкотрієнів. Частина молекули фосфоліпіду (лізофосфоліпід)nщо залишилася, має лише один жирнокислотний “хвіст”, унаслідок чогоnмає здатність до міцеллооутворення і є дуже сильним детергентом. З детергентнимnвпливом лізофосфоліпідів зв’язане ушкодження клітинних мембран в умовахnнадмірної активації фосфоліпази А₂. Основним фактором, що викликаєnтаку активацію, є висока концентрація іонів Ca у цитоплазмі клітини

nn

·       n  перекисне окислення ліпідів

nn

 

nn

nn

 

nn

        nПерекисним окисленням ліпідів (ПОЛ) називається вільнорадикальне окисленняnненасичених жирних кислот, що входять до складу фосфоліпідів клітинних мембран.nІніціаторами ПОЛ є вільні радикали, серед яких найбільше значення мають: О₂^–n— супероксидний аніон-радикал (у водному середовищі знаходиться у виді НО₂ⁿ); ОН^• — гідроксильний радикал; Н^• — водневийnрадикал; О₂ — синглетний (збуджений) кисень, у якого один зnелектронів перейшов на більш високий енергетичний рівень.

nn

        nУ процесі ушкодження клітини можливі 2 механізми активації ПОЛ.

nn

Перший механізм — надлишкове утворенняnпервинних вільних радикалів. У такій ситуації наявні в клітині антиоксидантніnсистеми не в змозі “згасити” реакції ПОЛ. При даному механізміnвідбувається активація ПОЛ у випадку пошкоджуючого впливу на клітинуnультрафіолетових променів, іонізуючої радіації, гІпероксії, в умовах сильногоnстресу (утворення вільних радикалів з катехоламінов); при гіпервітамінозі Дn(утворення вільних радикалів у результаті процесів аутоокисленияnергокальциферолу).

nn

Другий механізм активаціїnПОЛn— порушення функціонування антиоксидантних систем клітини. У цьому випадкуnініціаторами ПОЛ є первинні вільні радикали, що утворяться в процесі обмінуnречовин. Антиоксидантна недостатність може бути обумовлена спадковими іnнабутими порушеннями синтезу антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази,nкаталази, глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази); дефіцитом заліза, міді,nселену, необхідних для функціонування цих ферментів; гіповітамінозом Е, С;nпорушеннями циклу Кребса, у реакціях яких утворяться НАДФН і НАДН, щоnзабезпечують відновлення справжніх і допоміжних антиоксидантів і, нарешті, дієюnдетергентів, унаслідок чого порушується формування ліпідного бішару мембран.nНезалежно від механізму активації ПОЛ у клітині розвиваються тяжкі зміни,nпов’язані з порушеннями бар’єрної і матричної функції клітинних мембран.

nn

 

nn

nn

 

nn

·       nдетергентнуnдію вільних жирних кислот

nn

Детергентна діяnнадлишку вільних жирних кислот. Вільніnжирні кислоти у великихnконцентраціях, так само як і лізофосфоліпіди, здійснюють детергентну дія і викликають порушення ліпідного бішару мембран. Можна виділитиnчотири основних механізми підвищення вмісту вільнихnжирних кислот у клітині:

nn

·        посилене надходженняnвільних жирних кислот у клітину при гіперліпоцидемії (підвищенніnконцентрації вільних жирних кислот у крові), що спостерігається при активації ліполизу в жировій тканині, зокрема, при стресі, цукровому діабеті;

nn

·        посилене звільненняnвільних жирних кислот з фосфоліпідів мембран під дією вже згадуваних мембраннихnфосфоліпаз;

nn

·        посилене вивільненняnвільних жирних кислот у лізосомах із тригліцеридної частини ліпопротеїдів, що надходять у клітину,nщо має місце в умовах гіперліпопротеїнемії,nяка супроводжуює розвиток атеросклерозу;

nn

·        порушення використанняnклітиною вільних жирних кислот як джерела енергії, що відмічається приnзменшенні активності циклу Кребса, а також при гіпоксії.

nn

 

nn

         Ліпідні механізми ушкодження приводять до порушення двохnосновних функцій ліпідного бішару клітинних мембран: матричної і бар’єрної .

nn

        nСутність матричної функції ліпідного бішару мембран полягає в тому, що в ньому вмонтовані мембранні ферменти і деякі спеціалізованіnбілки. У процесі ПОЛ порушується активність мембранних ферментів у зв’язку зіnзміною їхнього ліпідного мікрооточення. Крім того, у ході реакцій ПОЛ може відбутися утворенняn”зшивок” між молекулами білків і фосфоліпідів, а також окисленняnсульфгідрильних груп активних центрів, що приводить до необоротної інактиваціїnферментів

nn

        nВ основі порушення бар’єрної функції мембран лежать дваnосновних механізми: іонофорний і механізм електричного пробою.

nn

        nПерший з них обумовлений появою в клітині речовин, щоnволодіють властивостями сполук, здатних полегшувати дифузію іонів через мембрану завдяки утворенню прохідних через її шари комплексів іона і іонофору. У процесі активації перекисного окислення ліпідів середnпроміжних продуктів його реакцій з’являються речовини — іонофори стосовно іонів кальцію і водню, у результаті чогоnпідвищується проникність клітинних мембран для зазначених іонів.

nn

        nДругий механізм (“самопробою”) реалізується за рахунок існуючої наnбагатьох мембранах (плазматичній, внутрішній мітохондріальній) різниці потенціалів. У результаті появи гідрофільнихnпродуктів перекисного окислення ліпідів, а також внаслідок детергентної дії лізофосфоліпідів іnнадлишку вільних жирних кислот порушуються електроізолюючі властивостіnгідрофобного шару клітинних мембран, зменшується їх електрична стабільність, щоnприводить до електричного пробою мембрани, тобто до електромеханічного їїnрозриву з утворенням нових трансмембранних каналів іонної провідності

nn

 

nn

1.     Кальцієві механізми.

nn

         Ряд важливих патогенетических механізмів пошкодження клітини виникає внаслідокnпідвищення концентрації іонів кальцію в її цитоплазмі. В основі цього можуть лежатиn2 механізми:

nn

·      nнадлишкове надходження іонів кальцію у цитоплазму

nn

        nНадлишкове надходження іонізованого кальцію в цитоплазму може здійснюватися черезnнеушкоджену плазматичну мембрану у випадку підвищення градієнта йогоnконцентрації, наприклад при гиперкальціємії. Однак набагато частішеnнадходження кальцію в цитоплазму підсилюєтьсяnв результаті порушення бар’єрної функції мембран, як це має місце в умовахnактивації вже розглянутих ліпідних механізмів ушкодження клітини

nn

·       порушення видалення іонів кальцію з цитоплазми.

nn

        nВидалення іонів Ca з цитоплазми порушується внаслідок недостатності трьох основних кальційтранспортуючих систем клітини:

nn

·        Ca-насосів плазматичноїnмембрани і ендоплазматического ретикулуму;

nn

·        Na-Ca-обмінного механізмуn

nn

·        Ca-акумулюючої функції мітохондрій

nn

 

nn

        nСтійке підвищення вмісту іонів Ca у цитоплазмі викликає:

nn

·             nпорушенняnспецифічних функцій клітини, у здійсненні яких беруть участьnіони Ca;

nn

        nНаприклад, розвиток контрактури міофибрил м’язових клітин. При цьомуnвтрачається здатність таких клітин до розслаблення, а скорочені міофибрилиnпіддаються руйнуванню під дією активованих надлишком кальцію протеолітичнихnферментів

nn

·             nактивацію фосфоліпазиnА₂;

nn

·             n роз’єднанняnокислення і фосфорилювання. В умовах підвищення концентрації іонів кальцію вуnцитоплазмі цей ефект виникає в результаті використання енергії клітинногоnдихання не на синтез АТФ, а на транспорт кальцію з цитоплазми в мітохондрії.

nn

        n

nn

2.     Електролітно-осмотичні механізми.

nn

        nВони виникають внаслідок дисбалансу головних клітиннихnкатіонів: Na і К. Вирівнювання концентрацій цих іонів по обидві сторони плазматичної мембрани зумовлює збільшення внутрішньоклітинноїnконцентрації іонів Na і зменшенню концентрації іонів К в клітині. В основі зазначених зрушень можуть лежати дваnмеханізми:

nn

·      nпосилена дифузія іонів через плазматичну мембрану

nn

Посилення дифузії іонівnNa у клітину і вихід іонів К із клітини можуть відбуватися як черезnнеушкоджену плазматичну мембрану в умовах загальних порушень водно-електролітного обміну в організмі (гіпернатріємія, гіпокаліємія), так і приnпорушенні бар’єрної функції плазматичної мембрани. Переміщення іонів Na і К вnцих випадках здійснюється через канали іонної провідності за рахунок існуючихnконцентраційних і електричних градієнтів.

nn

·      nпорушення механізмів активного транспорту Na і К, що забезпечують підтримку концентраційних градієнтів даних іонів.

nn

Основу порушень активногоnтранспорту іонів Na і К через плазматичну мембрану складаєnнедостатність Nа-К-насосів. Головною причиноюnпорушень роботи цих механізмів є дефіцит АТФ, за рахунок енергії якого досягається переміщення іонів Nanі К проти електрохімічного градієнта. Оскільки основним джерелом АТФ для Nа-К-насосів є гліколіз, то порушення цього процесу при недостатньому надходженні глюкози в клітину або зменшенні активностіnвідповідних ферментів буде приводити до електролітних зрушень. Причиноюnпорушення функції Nа-К-насосів може бути такожnзміна властивостей ліпідного шару зовнішньої клітинної мембрани і, зокрема, збільшення змісту в ньому холестерину, щоnспостерігається при атеросклерозі.

nn

        nЗрушення електролітного складу клітиниnв процесі її пошкодження виявляються розвитком ряду змін, серед яких найбільшnважливими є:

nn

·       Втрата клітиноюnпотенціалу спокою

nn

·      nНабряк клітини

nn

·       Осмотичнеnрозтягнення мембран, що приводить до порушення їхньої бар’єрної функції.

nn

        n

nn

3.     Ацидотичніnмеханізми.

nn

        nВ основі цієї групи механізмів лежить внутрішньоклітинний ацидозnвнаслідок збільшення концентрації іонів водню в клітині. Внутрішньоклітиннийnацидоз обумовлений декількома механізмами:

nn

·      nнадлишковим утвореннямnкислих продуктів у клітині

nn

Відмічається приnактивації гліколізу (молочна кислота), порушеннях циклу Кребса, гідролітичному розщепленні фосфоліпідівnклітинних мембран (жирні кислоти, фосфорна кислота), посиленому розпаді вільних аденінових нуклеотидів (фосфорна кислота)

nn

·                  nнадлишковимnнадходженням іонів водню в клітину з позаклітинного середовища. ане порушенняnспостерігається в умовах загальних змін кислотно-основного гомеостазу в організмі — при декомпенсованих газовому і негазовому ацидозі

nn

·      nпорушеннямnзв’язування іонів водню в результаті недостатності буферних систем клітини

nn

·      nпорушенням виведенняnіонів водню з клітки при недостатності Nа-К-обмінного механізмуnцитоплазматичної мембрани

nn

Підвищенняnвнутрішньоклітинної концентрації іонів водню приводить до розвитку ряду змін:

nn

·       nпідвищенняnактивності гідролітичнихnлізосомальних ферментів

nn

·       nпідвищенняnпроникності клітинних мембран (внаслідок зміни рідинного стануnмембранних ліпідів)

nn

·       nпорушення функціональнихnвластивостей білків (у результаті змін конформації їхніх молекул)

nn

 

nn

    5. Протеїнові механізми включають:n

nn

·                  nДенатураціюn‑nпорушення нативноїnструктури білкових молекул у результаті змін вторинноїnі третинної структури білка, внаслідок розриву нековалентних зв’язків

nn

·       nПригнічення активності ферментів

nn

·       nПротеолізnпід дією лізосомальних гідролітичних ферментів (катепсинів) і Ca-активованих протеаз.

nn

 

nn

nn

 

nn

        n6. Нуклеїнові механізмиnпошкодження клітин: складають порушення реплікації ДНК,nтранскрипції і трансляції.

nn

        nРеалізація даних молекулярних механізмів ушкодження клітини на субклітинномуnрівні приводить до порушення будови іnфункції окремих її органел. Оскільки більшістьnз них єnмембранними утвореннями, то універсальним механізмомnпошкодження субклітинних структур є порушення проникності і цілісності клітинних мембран.

nn

           nДля прикладу,nгіпоксія, як один з найчастіших факторів пошкодження, здатна запускати каскадnтаких механізмів пошкодження клітин, як активація перекисного окисненняnліпідів, ацидотичний, згодом до них приєднується електролітно-осмотичний іnінші. Однією з найчутливіших до гіпоксії тканин є нервова:

nn

 

nn

nn

 

nn

         Уnвідповідь на пошкодження виникають захисно-компенсаторніnреакції, спрямовані на повернення до вихідного структурного і функціональногоnрівня. Всі різноманітні захисно-компенсаторні реакціїnклітини у відповідь на її ушкодження можна умовно розділити на дві групи:

nn

·       nспрямовані наnвідновлення порушеного внутрішньоклітинного гомеостазу

nn

        nПерша група містить у собі активацію механізмів активного транспорту іонів, репаративнийnсинтез ушкоджених компонентів клітини, посиленуnрегенерацію антиоксидантних систем і ін. Неодмінною умовою реалізації цих механізмів є достатнє енергетичне забезпечення клітини. Це досягається,nз одного боку, підвищенням інтенсивності енергетичного обміну, а з іншої, перерозподіломnнаявних у клітині енергетичних ресурсів

nn

·                   nспрямовані наnстворення функціонального спокою ушкодженої клітини

nn

        nЦя група реакцій спрямована на те, щоб усунути можливі додаткові зрушенняnвнутрішньоклітинного гомеостазу при дії фізіологічних нервових і гуморальнихnпошкоджуючих факторів, (стабілізація ушкодження) і звести до мінімумуnенергетичні витрати на виконання специфічних функцій клітини, забезпечивши вnтакий спосіб енергетичні ресурси для відновленняnпорушеного гомеостазу. Прикладом може служити утворення в ушкодженій клітині простагландинів, що інгібують аденилатциклазу і тим самимn”охороняють” клітину від дії цілого ряду медіаторів і гормонів (катехоламінів, тироксину й ін.). При повному дефосфорилюванні АТФ утвориться аденозин, що, будучи природним блокатором кальцієвих каналів плазматичної мембрани, перешкоджаєnзапускові Ca-опосередкованих клітинних функцій.

nn

         Усі зміни, спрямовані на забезпеченняnфункціонального спокою ушкодженої клітини, мають подвійне значення. З одногоnбоку, вони є захисно-компенсаторними для самоїnклітини, оскільки допомагають їй вижити в умовах дії пошкоджуючого фактора, а зnіншого боку, вони мають несприятливе значення для організму в цілому, у томуnвипадку, якщо вони відбуваються в клітинахnжиттєво важливих органів.

nn

 

nn

         Наслідкамиnпошкодження клітини можуть бути дистрофія, некроз, апоптоз.

nn

 

nn

МЕХАНІЗМИ ЗАПРОГРАМОВАНОЇ КЛІТИННОЇ ЗАГИБЕЛІ.nАПОПТОЗ

nn

 

nn

Апоптоз – це генетично запрограмований шляхnклітинної смерті, необхідний у розвитку багатоклітинного організму і береnучасть у підтриманні тканинного гомеостазу. Цей механізм, як відомо,nвикликається різними стимулами: зв’язуванням з рецепторами специфічних кілернихnлігандів, браком факторів росту, ушкодженнями ДНК і руйнуваннями цитоскелетуnклітини, гіпоксією та іншими несприятливими умовами.

nn

 

nn

nn

 

nn

Приnфенотипічному описі апоптозу було помічено, що цей процес зустрічається вnбільшості, якщо не у всіх, типах клітин організму. В основі цієїnгіпотези лежала морфологічна подібність у клітинах різних тканин, в якихnвиникає цей стан. Для таких клітин характерні зміни, серед яких одними з першихnє зморщення клітини і втрата нею контактів з навколишніми клітинами іnміжклітинним матриксом. На ранніх стадіях апоптозу плазматична мембранаnвмираючої клітини залишається інтактною. Клітина посилає сигнали, і навколишні клітиниnдізнаються і фагоцитують її. Одним з таких сигналів є експозиція на поверхніnфосфатидилсерину. Це відбувається ще до зниження мітохондріальногоnтрансмембранного потенціалу і вивільнення цитохрому С. Для полегшення свогоnпоглинання, апоптотичні клітини зменшують свій обєм, викачуючи іони (К, С1-,nорганічні осмоліти), і зморщуються, перебудовуючи цитоскелет. Крім того,nплазматична мембрана клітини починає утворювати бульбашки, що за відсутностіnфагоцитозу призводить до формування апоптозних тілець, які містять конденсованіnабо морфологічно не змінені органели. Також зморщення клітини зазвичайnсупроводжується ущільненням ядерного вмісту.

nn

 

nn

nn

 

nn

Відбувається агрегація хроматину та фрагментація ядра.nВ багатьох наукових роботах було показано, що після індукції апоптозуnрозщеплення ДНК починається з високомолекулярних фрагментів довжиною 50-300 н.,nщо за розміром приблизно відповідає довжині ДНК в петлях хромосом. Потім ціnфрагменти зазвичай розпадаються до нуклеосом і їх олігомерів. Більшість зnперерахованих вище змін можна легко помітити під мікроскопом. Апоптоз має своїnхарактерні морфологічні ознаки як на світлооптичному, так і наnультраструктурному рівні. При забарвленні гематоксиліном та еозином апоптозnвизначається в поодиноких клітинах або невеликих групах клітин. Апоптотичніnклітини виглядають як округлі або овальні скупчення інтенсивно еозинофільноїnцитоплазми зі щільними фрагментами ядерного хроматину. Оскільки зменшенняnклітини і формування апоптотичних тілець відбувається швидко і також швидкоnвони фагоцитуються, розпадаються або викидаються в просвіт органа, то наnгістологічних препаратах він виявляється у випадках його значної вираженості.nДо того ж апоптоз, на відміну від некрозу, – ніколи не супроводжуєтьсяnзапальною реакцією, що також ускладнює його гістологічне виявлення.

nn

Апоптоз відрізняється від некрозу за кількістюnзалучених в процес клітин, за основними біохімічними та морфологічнимиnпоказниками. При апоптозіnзберігається цілісність плазматичної мембрани і відсутня запальна відповідь.

nn

nn

nn

nn

Наnданому рисунку зображено приклад некрозу тканини

nn

 

nn

У даній таблиці наведено дані порівняльноїnхарактеристики некрозу і апоптозу :

nn

 

nn

nn

 

nn

Зміна морфологічних ознак більш чітко виявляється з допомогоюnелектронно-мікроскопічних досліджень. Для клітин, які піддаються апоптозу,nхарактерне:

nn

Зморщенняnклітини.

nn

Клітина зменшується в розмірах; цитоплазмаnущільнюється; органели, які виглядають відносно нормальними, розташовуютьсяnбільш компактно. Очевидно, щоnпорушення форми та обєму клітиниnвідбувається в результаті активації в апоптотичних клітинах трансглютамінази.nЦей фермент викликає прогресивне утворення перехресних зв’язків вnцитоплазматичних білках, що призводить до формування своєрідної оболонки підnклітинною мембраною, подібно зроговілих клітин епітелію.

nn

Конденсація хроматину.

nn

Це найбільш характерний прояв апоптозу. Хроматинnконденсується по периферії, під мембраною ядра, при цьому утворюються чіткоnокреслені щільні маси різної форми і розмірів. Ядро ж може розриватися на дваnабо кілька фрагментів.

nn

Механізм конденсації хроматину вивчений доситьnдобре. Він обумовлений розщепленням ядерної ДНК в місцях, які зв’язують окреміnнуклеосоми, що призводить до розвитку великої кількості фрагментів, в якихnчисло пар основ ділиться на 180 – 200. При електрофорезі фрагменти даютьnхарактерну картину. Ця картина відрізняється від такої при некрозі клітин, деnдовжина фрагментів ДНК різна.nФрагментація ДНК в нуклеосомі відбувається під дією кальцій чутливої ​​ендонуклеази.nЕндонуклеаза в деяких клітинах знаходиться постійно (наприклад, в тимоцитах),nде вона активується появою в цитоплазмі вільного кальцію, а в інших клітинахnсинтезується перед початком апоптозу. Однак ще не встановлено, яким чином післяnрозщеплення ДНК ендонуклеазою відбувається конденсація хроматину.

nn

Формуванняnапоптотичних тілець.n

nn

Уnапоптотичній клітині спочатку формуються глибокі інвагінації поверхні зnутворенням порожнин, що призводить до фрагментації клітини і формуванняnоточених мембраною апоптотичних тілець, які складаються з цитоплазми і щільноnрозташованих органел, з або без фрагментів ядра.

nn

 

nn

nn

 

nn

Фагоцитозnапоптотичних клітин або тілець здійснюється навколишніми здоровими клітинамиnабо макрофагами. Апоптотичні тільця швидко руйнуються в лізосомах, а навколишніnклітини або мігрують, або діляться, щоб заповнити місце, яке звільнилося післяnзагибелі клітини.

nn

Фагоцитозnапоптотичних тілець макрофагами або іншими клітинами активується рецепторами наnцих клітинах: вони захоплюють і поглинають апоптичні клітини. Один з такихnрецепторів на макрофагах – рецептор вітронектину, який є ?3-інтегрином іnактивує фагоцитоз апоптичних нейтрофілів.

nn

 

nn

Молекулярно-генетичніnаспекти апоптозу.

nn

 Існує декількаnшляхів реалізації апоптозу.

nn

1.     Важливе місце займає шлях,nопосередкований фізіологічними індукторами, дія яких реалізується через клітинніnрецептори, спеціально призначені для включення програми апоптозу. Цей шляхnпередачі сигналу запрограмованої клітинної смерті схематично виглядає наступним чином:

nn

 

nn

nn

 

nn

Так, рецептор, щоnпозначається Fas, взаємодіючи з відповідним лігандом (лігандом FasL), трансмембранним білком Т-кілера,nактивується і запускає програму смерті клітини, інфікованої вірусом. Тим жеnшляхом при взаємодії з лігандом FasL на поверхні Тh-1-лімфоцитів або з антитілом до Fas-рецептору гинуть В-лімфоцитиn(продуценти антитіл, що несуть Fas-рецептор), які є непотрібними організму післяnодужання. FasL – ліганд, що відноситься до численної родини фактора некрозу пухлин (TNF – tumor necrosis factor). Це сімейство гомотримернихnлігандів, крім FasL і TNFa, включає TNFb (лімфотоксин), TRAIL (Apo 2 L), CD 40 L, CD 27 L, CD 30 L, OX 40 L. Fas – один з представників сімействаnрецепторів TNF. Всі вони представлені трансмембранниими білками, які позаклітиннимиnділянками взаємодіють з тримерами лігандів-індукторів. Взаємодія рецептора і лігандаnпризводить до утворення кластерів рецепторних молекул і зв’язування їхnвнутрішньоклітинних ділянок з адаптерами. Адаптер,nзв’язавшись з рецептором, вступає у взаємодію з ефекторами, поки ще неактивнимиnпопередниками протеаз з сімейства ініціаторів каспаз. Взаємодія адаптера з рецептором іnефекторів здійснюється через гомофільні білок-білкові взаємодії невеликихnдоменів: DD (death domain – доменnсмерті), DED (death – effector domain – доменnеффектора смерті), CARD (caspase activation and recruitment domain – доменnактивації та рекрутування каспаз). Всі вони мають схожу структуру, містять поnшість a-спіральних ділянок. Домени DD берутьnучасть у взаємодії рецептора Fas cnадаптером FADD (Fas – associated DD – protein) і уnвзаємодії рецепторів TNFR 1 і DR 3 (death receptor 3) зnадаптером TRADD (TNFR 1 – associated DD – protein).nДомени DED беруть участь у взаємодії адаптера FADD зnпрокаспазами 8 і 10.nАдаптер RAIDD (RIP-associated Ich-1/CED-3 homologous protein with andeath domain, RIP – receptor interacting protein) зв’язується з прокаспазою-2 черезnCARD-домени. Найбільш вивченоюnі описаною є прокаспаза-8 (FLICE / MACH / Mch 5), яка рекрутується рецепторомnFas через адаптeр FADD. Утворюються агрегати FasL – Fas – FADD – прокаспаза-8. Подібніnагрегати, в яких відбувається активація каспаз, називаються апоптосомою, апоптозними шаперонаи, абоnсигнальними комплексами, щоnіндукують смерть (DISC – death – inducing signaling complex).

nn

Каспази – цеnсімейство цистеїнових протеїназ, що розщеплюють свої субстрати по залишкахnаспартатової кислоти. Каспази присутні в цитоплазмі у вигляді проензимів і активуютьсяnдо повністю функціональних протеаз шляхом розщеплення проензимів на велику іnмалу субодиницю з подальшим відщепленням від них N-кінцевихnдоменів. Потім субодиниці збираються в тетрамер з двома активними центрами.nРозщеплення прокаспаз можуть здійснювати різні протеази, в тому числі й іншіnкаспази. По функціях, що виконують каспази їх можнаnрозділити на дві основні групи: ініціаторні каспази (8, 9 і10) і друга група – ефекторніnкаспази (3, 6 іn7). Після того, як каспази зnпершої групи активують ефекторні каспази, процес, запущений програмою смерті,nвиявляється незворотнім. Розщеплення каспазами 3, 6 і 7 багатьох ключових субстратів, зокрема DFF 45 / ICAD -nінгібітора нуклеази DFF 40 / CADn(здійснюється каспазою 3), ламінівn- ядерних цитоскелетних білків (здійснюється каспазою 6) і т.д., призводить доnфрагментації ДНК і деструкції клітини.

nn

 

nn

nn

 

nn

Існують інші шляхиnактивації каспази-8 – за участю рецепторів TNFR 1 і DR 3. Однак ці шляхи, що включаютьсяnодним і тим же адаптером TRADD, конкурують з паралельними шляхами активації ядернихnфакторів транскрипції NF-к B (nuclear factor kappa B) і JNK / AP – 1 (JNK, Jun – N-кінцева кіназа, є компонентомnмітоген-активованого кіназного шляху, що веде до активації фактора транскрипціїnAP -1), залежнимиnвід адаптерів RIP і TRAF (TNFR 1 – associated factor), під контролем цих факторів транскрипції знаходитьсяnсинтез білкових регуляторів, які блокують TNF – або Apo 3 L – індуковану активацію каспази-8.nІснують наступні шляхи передачі про- і антиапоптозних сигналів:

nn

nn

2. Існує шлях передачі сигналу апоптозу за участю ендоплазматичногоnретикулуму (ЕР). В ЕР локалізована прокаспаза-12. Порушенняnвнутрішньоклітинного Ca 2 + -nгомеостазу додаванням тапсигаргіну або Ca 2n+-іонофорного антибіотика А23187 веде до апоптозу клітин, викликаногоnперетворенням прокаспази-12 в каспазу-12. ЕР-залежний апоптоз пов’язаний з хворобоюnАльцгеймера: кортикальні нейрони мишей, в яких є дефіцит каспази-12, стійкі доnапоптозу, індукованому І-амілоїдним білком, але не до апоптозу за участю рецепторів плазматичноїnмембрани або мітохондріального цитохрому С.

nn

3. Цитотоксичніnлімфоцити, Т-кілери, можуть викликати апоптоз у інфікованих клітин заnдопомогою білка перфорину. Полімеризуючись, перфорин утворює вnцитоплазматичній мембрані клітини-мішені трансмембранні канали, по якихnвсередину клітини надходять TNFb, гранзими (фрагментини) – суміш серинових протеаз. Істотнимnкомпонентом цієї суміші є гранзим У – протеолітичний фермент, що перетворює прокаспазу-3nв активну каспазу-3.

nn

4. Цитохром С,nякий вивільняється з мітохондрій разом з цитоплазматичним фактором APAF -1 (apoptosis protease activating factor -1) бере участь в активаціїnкаспази-9. APAF -1 -nбілок з молекулярною масою 130 кДа, що містить CARD-домен (caspase activation and recruitment domain) на N-кінці і 12 повторюванихnамінокислотних WD -40 -nпослідовностей (WD -nдипептид з триптофану і аспартату) на С-кінці, утворює комплекс з прокаспазою-9nу присутності цитохрому С і dATP або АТР. До найбільш вивчених WD-білків відноситься ? – субодиниця G-білків. З цих субодиниць збираютьсяnжорсткі, симетричні структури, на зразок віяла або пропелера. WD-повтори властиві білкам, які берутьnучасть у регуляції поділу та диференціювання еукаріотичних клітин, транскрипціїnгенів, модифікації мРНК, трансмембранної передачі сигналів, злиття мембраннихnвезикул. Серед прокаріотів WD-білки виявлені у ціанобактерій.

nn

  APAF -1 грає роль арматури, на якій відбувається аутокаталітичий процесингnкаспази-9. Існують дані, що в результаті залежного від гідролізу dATP (або АТР) конформаційної зміни APAF -1 набуває здатність пов’язуватиnцитохром С. Зв’язавши цитохром С, APAF -1 зазнає подальших конформаційних змін, що сприяють йогоnолігомеризації та відкривають доступ CARD-домену APAF -1 для прокаспази -9, яка теж міститьnCARD-домен. Такnутворюється конструкція (апоптосома) з молекулярноюnмасою > 1300 кДа, у складі якої – не менше 8 субодиниць APAF – 1.nЗавдяки гомофільній CARD – CARD-взаємодіїnз APAF -1 в еквімолярних співвідношеннях зв’язується прокаспаза-9,nа потім прокаспаза-9 зв’язує прокаспазу-3. Просторове зближення молекулnпрокаспази-9 на багатотімірнійnарматурі з APAF-1-цитохром-С-комплексами, швидше заnвсього, призводить до міжмолекулярного протеолітичного процесингу прокаспази-9nз утворенням активної каспази-9. Схожий механізм існує і для активації прокаспази CED -3 уnнематоди Caenorhabditis elegansn(аналога прокаспази-9 ссавців). Альтернативний варіант – прокаспаза-9,nзв’язавшись з апоптосомою, можеnстати конформацією, яка призводить до внутрішньомолекулярного процесингуn(самоактивації). Зріла каспаза-9 потім розщеплює і активує прокаспазу-3. Мутантний APAF -1,nпозбавлений WD-40-повторів, активує прокаспазу-9, алеnне здатний до рекрутування і активації прокаспази-3.

nn

Флавопротеїн AIF, будучи доданим до ізольованих ядерnз клітин культури HЕLА, викликає конденсацію хроматину і фрагментацію ДНК, а приnдодаванні до ізольованим мітохондрій печінки щурів – вивільнення цитохрому С іnкаспази-9. Мікроін’єкціїnAIF в інтактні фібробласти щурів призводить до конденсаціїnхроматину по периферії ядра, розриву ДНК на великі фрагменти довжиною 50 н. іnбільше, зниження мембранного потенціалу в мітохондріях і переходуnфосфатидилсерину з внутрішнього шару цитоплазматичної мембрани в зовнішній.nЖоден з цих ефектів AIF не запобігає пептидному інгібітору (Z – VAD. Fmk), якийnзапобігає апоптозу,nіндукованому мікроін’єкціями цитохрому С. Ці дані показують, що AIF є однимnз мітохондріальних ефекторів апоптозу у тварин, незалежно від каспаз.

nn

Крім розглянутих компонентів,nпри порушенні зовнішньої мембрани мітохондрій з міжмембранного просторуnвиділяється термолабільний фактор, що викликає необоротне перетворенняnксантиндегідрогенази в ксантиноксидазу. Фактор стійкий до рядуnвипробуваних інгібіторів протеаз, включаючи каспази, серинові іnметалопротеази. Ксантиндегідрогеназа каталізує залежне від NAD +nокислення ксантину до гіпоксантину і подальше окислення гіпоксантину до сечовоїnкислоти. Ксантиноксидаза каталізує ті ж реакції, але не з NAD +, а зnО₂ в якості акцептора електронів. При цьому утворюються О₂^–, Н₂О₂,nа з них – й інші активні форми кисню (АФК), які руйнують мітохондрії і єnпотужними індукторами апоптозу. Механізми утворення АФК, звичайно, неnобмежуються ксантиноксидазноюnреакцією. Головним джерелом АФК у клітинах є мітохондрії. Різке збільшення АФКnвідбувається при зростанні мембранного потенціалу в мітохондріях, коли знижене споживання ATФ і швидкістьnдихання лімітується ADP. Частина електронного потоку через дихальнуnланцюг мітохондрій, що переноситься до О₂^–, досягає 1-5%.nЦитоплазматична мембрана макрофагів і нейтрофілів, як уже зазначалося, міститьnО₂^– -nгенеруючу NADPH-оксидазу.

nn

В залежності від шляху, по якому здійснюється активація каспаз, розрізняютьnдекілька типів клітин.

nn

Клітини типу I (зокрема, лінія лімфобластоїднихnВ-клітин SKW і T-клітини лінії Н9) піддаютьсяnпрограмованій загибелі по шляху, залежному від апоптозних рецепторівnплазматичної мембрани без участі мітохондріальних білків.

nn

Клітини типу II (наприклад, лінії Т-клітин Jurkat і СЕМ) гинуть шляхом апоптозу,nзалежному від мітохондріального цитохрому С. Запрограмована клітинна смерть,nвикликана хіміотерапевтичними сполуками, УФ- або гамма-опроміненням, очевидно,nбезпосередньо пов’язана з апоптозною функцією мітохондрій: клітини, позбавленіnгенів білка APAF -1nабо каспаз-9, стійкі до хіміо- та радіаційних впливів, проте гинуть приnіндукції Fas-рецептора.

nn

Деякі клітини, наприклад,nклітини ембріональної нервової системи, включають механізми апоптозу, якщо вониnвідчувають дефіцит апоптозгальмуючих сигналів (які ще називають факторамиnвиживання) від інших клітин. Фізіологічний сенс процесу – вnелімінації надлишкових нервових клітин, конкуруючих за обмежену кількістьnчинників виживання. Епітеліальні клітини при відділенні від позаклітинногоnматриксу, який виробляє чинники виживання, теж приречені на загибель. Факториnвиживання зв’язуються відповідними цитоплазматичними рецепторами, активуючиnсинтез гальмуючих апоптозnагентів і блокуютьnстимулятори апоптозу. Деякі речовини (наприклад, стероїдні гормони) маютьnдиференційований ефект на різні типи клітин – запобігають апоптоз одних типівnклітин і індукують його у інших.

nn

5. Взаємодія клітин з позаклітинним матриксом здійснюється за допомогоюnінтегринів. Інтегріни – велике сімейство гетеродимерних мембранних білків, які берутьnучасть у адгезії клітин, пов’язуючи внутрішньоклітинний цитоскелет з лігандамиnпозаклітинного матриксу. Порушення адгезії клітин індукує апоптоз.nБільшість інтегринів специфічно взаємодіє з трипептидним RGD (аргінін-гліцин-аспартат)n- мотивом, що входять до складу білків позаклітинного матриксу. Розчинніnнизькомолекулярні RGD– , що містять пептиди є ефективнимиnіндукторами апоптозу: проникаючи в клітини, вони активують латентну каспазу-3.nРяд каспаз, включаючи каспазу-3, містить RGD -nпослідовність поблизу активного центру ферменту. У молекулі прокаспази цяnпослідовність, ймовірно, залучена у внутрішньомолекулярну взаємодію, що додає молекулі проферментуnтаку конформацію, при якій протеазна активність не може проявитися. Імовірно RGD-послідовністьnвзаємодіє з послідовністю DDMn(аспартат-аспартат-метіонін), локалізованої поблизу ділянки протеолітичноїnактивації прокаспази-3. Низькомолекулярний RGD-пептид,nпроникаючи в клітину іnвступаючи в конкурентні звязки з RGD-послідовністюnпрокаспази-3, витісняє її зі взаємодії з DDM-послідовністюnмолекул проферменту іnіндукує зміну їхnконформації, олігомеризацію та аутопроцессинг прокаспази-3 з утворенням активної каспази-3 .

nn

Характеристика білків В cl -2

nn

Білки групи Bcl -2 відіграють центральну роль уnвиборі між життям і смертю клітини. Bcl -2 гомологnбілка CED -9 у Caenorhabditis еlegans,nспочатку був відкритий як протоонкоген, виявлений в результаті хромосомноїnтранслокації t (14; 18) у разі В- клітинної лімфоми. УnBcl -2 білка впере була виявлена ​​здатність запобігатиnапоптозу, індукованого відсутністю ітерлейкіну-3 в культурі В-лімфоцитівnлюдини.

nn

З тих пір були виявлені численні гомологи Bcl -2. Цеnсімейство структурно подібних білків включає більше двох десятків найменувань, в тому числіnпродукти протоонкогенів Bcl -2 і Bcl – x, щоnволодіють здатністю блокувати апоптоз, і пухлинний супресор Bax, що навпаки, індукує апоптоз.nСімейство Bcl -2 білків можна розділити на триnосновні групи:

nn

1. Антиапоптогенні молекули, такіnяк Bcl -2, Bcl – xL, Bcl – w, Mcl -1, A 1 (Bfl -1) і Boo. Всіnвони володіють противапоптозноюnактивністю і мають чотири групи гомологічних послідовностей BH1, ВН2,nВН3 і ВН4 домени, хоча в деяких із них ВН4 домен відсутній.

nn

2. Проапоптогенніnмолекули Bax, Bak, Bad, Mtd (Bok) і Diva мають гомологічні послідовності BH1, ВН2 і ВН3, а ВН4 домен у нихnвідсутній.

nn

3. Проапоптогенніnбілки, щоnмістять тільки ВН3 домен: Bik, Bid, Bim, Hrk (DP 5), Blk і Bnip 3, Bnip 3 L.

nn

Було доведено, що ВН1-3 домениnвідіграють важливу роль у формуванні гетеро- і гомо- димерів поміжnпроапоптогенними і антиапоптогенними речовинами, і клітинні рівні цих димерівnможуть зіграти визначальну роль у долі клітини. Гетеродимеризація відбуваєтьсяnза допомогою взаємодії BH-3 домену проапоптогенного білка з гідрофобним комплексом,nутвореним BH-1, BH-2 і BH-3 доменами антиапоптогенних білків. Важливо те, щоnдомени BH-1 і BH-2, BH-4nнеобхідні для антиапоптогенної активності білка, в той час як BH-3 доменnнеобхідний і достатній для проапоптогенної активності. Білок Bcl -2 одинnможе зв’язувати, принаймні, п’ять членів вказаного сімейства, і ця його функція може бути,nкрім того, доповнена можливістю посттрансляційної модифікації за допомогоюnфосфорилювання. Близький ген, bcl – x, кодуєnдва білки, що розрізняються сплайсингом РНК, Bcl – xL та Bcl – xS. Такожnяк Bcl -2, білок Bcl – xL інгібуєnапоптоз, в той час як білок Bcl – xSnнегативно впливаєnна функцію Bcl -2 і Bcl – xL.nПідвищена експресія генів цих білків може приводити до стійкості до більшості апоптичних стимулів,nоскільки від цих білків залежить безліч шляхів апоптозу. Більшість антиапоптогеннихnчленів сімейства Bcl -2 містять на С-кінцевій ділянці гідрофобнуnпослідовність, яка необхідна для зв’язування з внутрішньоклітинними мембранами.nТаким чином, проапоптогенні і антиапоптогенні члени сімейства Bcl -2, приnвідсутності сигналів смерті, локалізовані в різних внутрішньоклітиннихnкомпартментах. Антиапоптогенніnмолекули є мембранними білками, які знаходяться в мітохондрії, ЕПР і в ядернійnмембрані. Проапоптогенніnмолекули сімейства Bcl -2 в основному локалізовані в цитозоліnабо пов’язані з цитоскелетом.

nn

Механізми, за допомогою якого білки сімейства Bcl -2nрегулюють мітохондріально-залежний апоптоз, залишається спірними. Нещодавноnбуло встановлено, що VDAC (Voltage – dependent anion channel) єnодним з функціональних мішеней цих білків. Білки сімейства Bcl -2,nтакі як Bax, Bak, Bcl -2 і Bcl – XL можутьnвзаємодіяти з двома компонентами РТ (permeability transition) пор, з VDAC,nлокалізованим на зовнішній мітохондріальній мембрані, і з ANT (adenine nucleotide translocator), наnвнутрішній мембрані. Bcl -2 і Bcl – XLnзакривають VDAC-канали, через які здійснюється викидnцитохрому С і / або AIF. Bax і Bak, щоnзнаходяться в нормі в певних компартментах цитоплазми, при дії апоптогеннихnсигналівnпереміщаються в мітохондріальні мембрани, де вони, взаємодіючи з інтегральнимnбілком зовнішньої мітохондріальної мембрани VDAC,nстимулюють відкриття каналу. Крім того, Bax утворюєnгетеромерніnкомлекси з білками Bcl -2, Bcl – x, що,nможливо, відкриває закриті до цього канали. Таким чином, баланс між про- таnантиапоптогенними членами сімейства Bcl -2 відіграєnвирішальну роль у долі клітини.

nn

 

nn

ЗАГАЛЬНІ КОМПЕНСАТОРНІnМЕХАНІЗМИ ПРИ ПОШКОДЖЕННІ КЛІТИНИ.

nn

         Діяnна клітину патогенних факторів закономірно супроводжується активацією (абоnвключенням) реакцій, спрямованих на усунення або зменшення ступеня пошкодження іnйого наслідків. Комплекс цих реакцій забезпечує пристосування (адаптацію)nклітини до змінених умов її життєдіяльності. До числа основних адаптивнихnмеханізмів відносять реакції компенсації, відновлення, заміщення втрачених абоnпошкоджених структур і порушень функцій, захисту клітин від дії патогеннихnагентів, а також регуляторне зниження їх функціональної активності. Весьnкомплекс адаптивних реакцій умовно можна розділити на дві групи: внутрішньоклітинніnта міжклітинні.

nn

 

nn

Внутрішньоклітинні адаптивні механізмиnпри пошкодженні.

nn

До їх числа можна віднести наступні механізми:

nn

         1.nКомпенсація порушень енергетичного забезпечення клітин:

nn

                  n1) інтенсифікація ресинтезу АТФ в процесі гліколізу, а також тканинного диханняnв непошкоджених мітохондріях;

nn

                  n2) активація механізмів транспорту енергії АТФ;

nn

                  n3) активація механізмів утилізації енергії АТФ.

nn

         2.nЗахист мембран і ферментів клітини:

nn

                  n1) підвищення активності факторів системи антиоксидантного захисту;

nn

                  n2) активація буферних систем;

nn

                  n3) підвищення активності ферментів детоксикації мікросом;

nn

                  n4) активація механізмів репарації компонентів мембран і ферментів.

nn

         3. Зменшенняnступеня або усунення дисбалансу іонів і рідини в клітинах:

nn

                  n1) зниження ступеня порушення енергозабезпечення;

nn

                  n2) зниження ступеня пошкодження мембран і ферментів;

nn

                  n3) активація буферних систем.

nn

         4.nУсунення порушень генетичної програми клітин:

nn

                  n1) усунення розривів у нитках ДНК;

nn

                  n2) ліквідація (блокада) змінених ділянок ДНК;

nn

                  n3) синтез нормального фрагмента ДНК замість пошкодженого або втраченого.

nn

         5.nКомпенсація розладів механізмів регуляції внутрішньоклітинних процесів:

nn

                  n1) зміна числа «функціонуючих» рецепторів клітини;

nn

                  n2) зміна спорідненості рецепторів клітини до регулюючих факторів;

nn

                  n3) зміна активності аденілат і (або) гуанілатциклазної систем, іншихn«посередницьких» систем;

nn

                  n4) зміна активності і (або) змісту внутрішньоклітинних регуляторів метаболізмуn(ферментів, катіонів та ін.)

nn

         6.nЗниження функціональної активності клітин.

nn

         7.nРегенерація.

nn

         8.nГіпертрофія.

nn

         9.nГіперплазія.

nn

 

nn

Компенсація порушень енергетичногоnзабезпечення клітин.

nn

         Приnпошкодженні клітини, як правило, в більшій чи меншій мірі страждають мітохондріїnі знижується ресинтез АТФ в процесі тканинного дихання. Це служить сигналом дляnзбільшення «продукції» АТФ в системі гліколізу. При слабкій або помірногоnступеня пошкодженні, активація ресинтезу АТФ може бути досягнута за рахунокnпідвищення активності ферментів, що беруть участь у процесах окислення іnфосфорилювання.

nn

        nПевний внесок у компенсацію порушень енергозабезпечення внутрішньоклітиннихnпроцесів при пошкодженні вносить активація ферментів транспорту і утилізаціїnенергії АТФ (адениннуклеотидтрансферази, креатинфосфокінази, АТФази), а такожnобмеження функціональної активації клітини. Останнє сприяє істотному зменшеннюnвитрати енергії АТФ.

nn

 

nn

Захист мембран і ферментів клітин.

nn

         Однимnіз значущих механізмів ушкодження мембранного апарату і ензимів клітини єnінтенсифікація вільно-радикальних і перекисних реакцій. Інтенсивність цихnреакцій обмежується головним чином ферментами антиоксидантного захисту -nсупероксиддисмутазою (інактивуючою радикали кисню), каталазою іnглютатіонпероксидазою, які знешкоджують відповідно перекиси водню і ліпідів.

nn

         Іншимnмеханізмом захисту мембран і ензимів від ушкоджуючої дії, зокрема ферментівnлізосом, може бути активація буферних систем клітини. Це зумовлюєnзменшення ступеня внутрішньоклітинного ацидозу і, як наслідок, надлишковоїnгідролітичною активності лізосомальних ензимів.

nn

        nВажливу роль у захисті мембран і ферментів клітин від пошкодження відіграють ферментиnмікросом (насамперед ендоплазматичної сітки), що забезпечуютьnфізико-хімічну трансформацію патогенних агентів шляхом їх окислення,nвідновлення, диметилювання і т. д. Альтерація клітин може супроводжуватисяnдерепресією генів і, як наслідок, активацією процесів синтезу та репараціїnкомпонентів мембран (білків, ліпідів, вуглеводів) взамін пошкоджених абоnвтрачених.

nn

 

nn

Зменшення ступеня або усуненняnдисбалансу іонів і рідини в клітинах.

nn

         Приnпошкодженні клітин усунення дисбалансу іонів і рідини може бути досягнутоnшляхом активації механізмів енергетичного забезпечення іонних «насосів», аnтакож захисту мембран і ферментів, які беруть участь у транспорті іонів. Певнуnроль у зниженні ступеня іонного дизбалансу відіграє зміна інтенсивностіnхарактеру метаболізму, а також дія внутрішньоклітинних буферних систем. Так,nпосилення гліколізу, що сполучається з розпадом глікогену, супроводжуєтьсяnвивільненням з його молекул іонів калію, вміст якого в пошкоджених клітинахnзнижений у зв’язку з підвищенням проникності їх мембран. Активаціяnвнутрішньоклітинних буферних систем (карбонатної, фосфатної, білкової) можеnсприяти відновленню оптимального співвідношення в гіалоплазмі трансмембранногоnрозподілу іонів калію, натрію, кальцію та ін, зокрема шляхом зменшення вмісту вnклітині іонів водню. Зниження ступеня дисбалансу іонів у свою чергу можеnсупроводжуватися нормалізацією вмісту і циркуляції внутрішньоклітинної рідини,nоб’єму клітин і їх органел, а також електрофізіологічних параметрів.

nn

 

nn

Усунення порушень в генетичнійnпрограмі клітин.

nn

         Зміниnструктури ДНК, що ведуть до пошкодження клітин, можуть бути виявлені і усуненіnза участю ферментів репаративного синтезу ДНК. Ці ферменти забезпечуютьnвиявлення і видалення зміненої ділянки ДНК (вони отримали назву ендонуклеаз абоnрестриктаз), синтез нормального фрагмента нуклеїнової кислоти замістьnвидаленого (за допомогою ДНК-полімераз) і вбудовування знову синтезованогоnфрагмента на місце видаленого (за участю лігази). Крім цих складних ферментнихnсистем репарації ДНК у клітині є ензими, що усувають «дрібномасштабні»nбіохімічні зміни в геномі. До їх числа відносяться демителази, що видаляютьnметилові групи; лігази, що усувають розриви в ланцюгах ДНК, що виникають підnдією іонізуючого вилікування або вільних радикалів, і ін

nn

 

nn

Компенсація розладів механізмівnрегуляції внутрішньоклітинних процесів.

nn

         Доnчисла реакцій, які ефективно компенсують порушення механізмів сприйняттяnклітиною регулюючих впливів, відноситься зміна числа рецепторів до гормонів,nнейромедіаторів і інших фізіологічно активних речовин на поверхні клітини і їїnорганел, а також чутливості (спорідненості) рецепторів до цих речовин.nКількість рецепторів може змінюватися, зокрема, завдяки тому, що молекули їхnздатні занурюватися в мембрану або цитоплазму клітини і підніматися на їїnповерхню. Від числа і чутливості рецепторів, що сприймають регулюють стимули,nзначною мірою залежать характер і вираженість відповіді на них.

nn

        nСпіввідношення цАМФ і цГМФ змінюється в результаті дії не тількиnвнутрішньоклітинних регуляторних стимулів, але і внутрішньоклітинних факторів,nзокрема фосфодіестераз та іонів кальцію. Порушення реалізації регулюючихnвпливів на клітину може в певній мірі компенсуватися і на рівніnвнутрішньоклітинних метаболічних процесів, оскільки багато з них протікають наnоснові регуляції інтенсивності обміну речовин кількістю продукту ферментноїnреакції (принцип позитивного або негативного зворотного зв’язку).

nn

 

nn

Зниження функціональної активностіnклітин.

nn

        nВажливе значення серед адаптивних механізмів пошкоджених клітин має кероване,nрегульоване зниження їх функціональної активності. Це зумовлює зменшення витратnенергії АТФ, субстратів метаболізму і кисню, необхідних для здійснення функціїnі забезпечення пластичних процесів. В результаті цього ступінь і масштаб пошкодженняnклітин при дії патогенного чинника істотно знижуються, а після припинення йогоnдії відзначається більш інтенсивне і повне відновлення клітинних структур і їхnфункцій. До числа головних механізмів, що обумовлюють тимчасове зниженняnфункції клітин, можна віднести зменшення ефективних центрів, зниження числа абоnчутливості рецепторів на поверхні клітини, внутрішньоклітинне регуляторнеnпригнічення метаболічних реакцій, репресію активності окремих генів.

nn

        nАдаптація клітин в умовах пошкодження відбувається не тільки на метаболічномуnта функціональному рівнях. Тривале повторне або значне пошкодження обумовлюєnістотні структурні перебудови в клітині та має адаптивне значення. Воноnдосягаються за рахунок процесів регенерації, гіпертрофії, гіперплазії.nРегенерація структур супроводжується відновленням їх функцій. Виділяють такnзвану клітинну і внутрішньоклітинну (субклітинну) форми регенерації. Першаnхарактеризується розмноженням клітин шляхом мітозу. Внутрішньоклітиннаnрегенерація проявляється відновленням органел: мітохондрій, ядра,nендоплазматичної сітки та інших замість пошкоджених або загиблих. Гіперплазіяn(від грец. Hyper-надміру, збільшення + грец. Plasis – формування).nХарактеризується збільшенням числа структурних елементів, зокрема органел у клітині.nНерідко в одній і тій же клітині спостерігаються ознаки і гіперплазії іnгіпертрофії. Обидва процеси забезпечують не тільки компенсацію структурногоnдефекту, але і можливість підвищеного функціонування клітини.

nn

 

nn

Міжклітинні (системні) механізми адаптаціїnклітин при їх пошкодженні.

nn

         У межах тканин і органів клітини неnроз’єднані. Вони взаємодіють один з одним шляхом обміну метаболітами, іонами. Уnсвою чергу взаємодія клітин і органів в організмі в цілому забезпечуютьсяnфункціонуванням систем кровообігу, імунобіологічного нагляду, ендокринними іnнервовими впливами. Так, зменшення вмісту кисню в крові (що обумовлює або можеnзумовити пошкодження клітин, перш за все, мозку) рефлекторно через подразненняnхеморецепторів стимулює нейрони дихального центру. Це призводить до збільшенняnобсягу альвеолярної вентиляції і ліквідує або зменшує ступінь нестачі кисню вnкрові і тканинах. Пошкодження в результаті збільшення вироблення гормонів, щоnсприяють підвищенню в крові рівня глюкози та транспорту її в клітини:nадреналіну, глюкокортикоїдів, соматотропного гормону та ін..

nn

        nПрикладом адаптивної реакції циркуляторного типу може бути збільшення припливуnкрові по колатеральних (обхідних) судинах при закритті просвіту магістральноїnартерії органу або тканини.

nn

        nІмунні механізми нагляду та захисту включаються при дії патогенного фактораnантигенної природи. Імунокомпетентні системи за участю фагоцитів, антитіл іn(або) Т-лімфоцитів інактивують ендо- і екзогенні антигени, здатні пошкодитиnклітини організму. У нормі зазначені вище та інші системи забезпечуютьnадекватне реагування організму в цілому на різні впливи ендо-і екзогенногоnпоходження. У патології вони беруть участь у регуляції і реалізації механізмівnзахисту, компенсації та відновлення пошкоджених структур і порушених функційnклітин і тканин.

nn

        nХарактерною рисою міжклітинних механізмів адаптації є те, що вони реалізуютьсяnв основному за участю клітин, які не піддавалися безпосередньому впливуnпатогенного фактора (наприклад, гіперфункція кар-діоміоцітов за межами зониnнекрозу при інфаркті міокарда).

nn

         Заnрівнем реалізації реакції міжклітинної адаптації при пошкодженні клітин можнаnрозділити на органно-тканинні, внутрішньосистемні, міжсистемні. Прикладомnреакції органно-тканинного рівня може служити активація функції пошкодженихnклітин печінки або нирки при пошкодженні клітин частині органу. Це знижуєnнавантаження на клітини, які зазнали патогенному впливу, сприяє зменшеннюnступеня їх альтерації і реалізації репаративних процесів. До числаnвнутрішньосистемних реакцій відноситься звуження артеріол при зниженні роботиnсерця (наприклад, при інфаркті міокарда), що забезпечує підтримку високогоnрівня перфузійного тиску в тканинах і запобігає (або зменшує ступінь)nпошкодження їх клітин.

nn

        nЗалучення в адаптивні реакції декількох фізіологічних систем спостерігається,nнаприклад, при загальній гіпоксії. При цьому активується робота систем дихання,nкровообігу, крові і тканинного метаболізму, що знижує брак кисню і субстратівnметаболізму в тканинах, підвищує їх утилізацію і зменшує завдяки цьому ступіньnпошкодження їх клітин.

nn

        nАктивація внутрішньоклітинних і міжклітинних механізмів адаптації приnпошкодженні, як правило, запобігає загибель клітин, забезпечує виконання нимиnфункцій і сприяє ліквідації наслідків дії патогенного чинника. У цьому випадкуnговорять про оборотні зміни в клітинах. Якщо сила патогенного агента велика іn(або) захисно-пристосувальні механізми недостатні, розвивається необоротнеnушкодження клітин і вони гинуть.

nn

 

nn

ДІЯ ІОНІЗУЮЧИХ ПРОМЕНІВ НАnОРГАНІЗМ

nn

        nЕтіологія.

nn

        nОсновною властивістю іонізуючого випромінювання є здатність проникати в середовище, що опромінюється, і здійснювати іонізацію. Такою здатністю володіють промені високої енергії (рентгенівські і γ -промені); а також α и β – частинкиn(радіонукліди).

nn

        nРозрізняють опромінення зовнішнє, коли джерело променів знаходиться поза організмом, і внутрішнєn(інкорпороване), коли радіоактивні речовини потрапляють всередину організму. Інкорпороване опромінення вважається більш небезпечним. Можливе комбіноване опромінення.

nn

        nВідомо, що ступінь і характер радіаційного ураження організму перебуває вnпрямій залежності від дози опромінення. Але така пряма залежність встановленаnтільки для великих і середніх дозnпоглинутої радіації. Дія малих дозnвипромінювання базується на іншихnзакономірностях.

nn

        nПатогенез.

nn

        nРезультатом впливу енергії іонізуючого випромінювання є іонізація, розриви найменш міцних зв’язків у молекулах,nоскільки енергія іонізуючого випромінювання перевищує енергіюnвнутрімолекулярних і внутрішньоатомних зв’язків. Ця дія носить назву прямої діяnрадіації. Первинною мішенню для їїnвпливу стають високомолекулярні сполукиn(білки, ферменти, нуклеїнові кислоти, ліпіди, нуклеопротеїдні комплекси, ліпопротеїди).nЯкщо мішенню для дії іонізуючих променів виявляється молекула ДНК, то це може спричинити порушення генетичного кодуnорганізму.

nn

        nЗ усіх первинних радіохімічних перетворень у відповідь на дію іонізуючоїnрадіації найбільше значення має радіоліз води, під чим розуміютьnіонізацію молекул води. Вода вважається основним розчинником у біологічних середовищах і складає 67 – 70 % відnмаси тіла. Дія іонізуючих променів, обумовлена продуктами радіолізуnводи, називається непрямою дією радіації.

nn

·       nУ результатіnіонізації молекули води утворяться вільні радикали (ОН , Н ), що вступають у взаємодію зі збудженою молекулою води, киснем тканин і утворюють перекис водню,nрадикал гідропероксиду, атомарний кисень (Н₂О₂n, НО₂^•, О).

nn

·       nДаліnздійснюється перехоплення енергії вільних радикалів найбільш активними відновниками.n

nn

·       nПродуктиnрадіолізу води мають дуже високу біохімічну активність.

nn

·       nХімічні іnбіохімічні реакції швидко наростають, набуваючи характеру ланцюговихnреакцій.

nn

        nВільні радикали і перекиси здатні змінювати хімічну будову ДНК.   Приnопроміненні розчинів нуклеїновых кислот маєnмісце радіаційно-хімічне окислення піримідиновихnі дезамінування пуринових основ.

nn

        nОкисленню піддаються також і ненасичені жирні кислоти, феноли, у результатіnчого утворяться ліпідні (ЛРТ) і хінонові радіотоксини (ХРТ).nЙмовірними попередниками ХРТ в організмі є тирозин, триптофан, серотонін, катехоламіни. Радіотоксиниnпригнічують синтез нуклеїнових кислот, діютьnна молекулу ДНК як хімічні мутагени, змінюютьnактивність ферментів.

nn

        nОтже, первинні радіохімічні реакції полягають у прямому й опосередкованому (через продукти радіолізу води і радіотоксини) ушкодженні найважливіших компонентів клітини – нуклеїнових кислот, білків, ферментів. Надалі активно і динамічноnзмінюються ферментативні реакції ‑ знижується синтез ДНК,nпідсилюється ферментативний розпад білків і нуклеїнових кислот, порушується біосинтез білків, у тому числі,nбілків- ферментів.

nn

        nСтруктурні порушення клітини.

nn

        nОписані вище біохімічні і фізико-хімічні зміни приводять доnпорушення проявів життєдіяльності клітини. Ушкоджуються всі органели клітини.nІонізуюче випромінювання пошкоджує внутрішньоклітинні мембрани – мембрани ядра,nлізосом, мітохондрій, ендоплазматичного ретикулуму. З ушкоджених лізосом вивільняються ферменти, які пошкоджують нуклеїнові кислоти, цитоплазматичні іnядерні білки. Порушується окисне фосфорилювання у мембранахnмітохондрій. Порушення енергетичного обміну клітини вважається однією зnнайбільш ймовірних причин зупинки синтезу нуклеїнових кислот і ядерних білків, гальмування мітозу. Отже,nрадіаційне ушкодження ядра пов’язане не тільки зnбезпосередньою дією іонізуючої радіації на структуру хромосом і молекули ДНК, але і з пошкоджуючимиnпроцесами в інших органеллах клітини.

nn

        nЯдро клітини володіє особливо високою радіочутливістю в порівнянні з цитоплазмою. Порушення ядерних структурnбільш істотно позначається на життєздатності іnжиттєдіяльності клітини.

nn

Встановлено, що тканиниnорганізму володіють неоднаковою радіочутливістю. Встановлено, що найвищою радіочутливістю володіють тіnтканини, у яких процеси розподілу клітин виражені найінтенсивніше і при опроміненні навітьnмалими дозами спостерігається їхня загибель (тимус, статеві залози, кровотворна і лімфоїдна тканина). Наступна в цьому ряду епітеліальна тканина, особливо залозистий епітелій травних і статевихnзалоз, а також покривний епітелій шкіри, потім ендотелій судин. Є ряд тканин, якіnвважаються радіорезистентними (Хрящоваnтканина, Кісткова тканина, М’язова тканина, Нервова тканина). Найвищу стійкістьnмає нервова тканина. Нервові клітини не мають здатності до поділу і тому гинутьnтільки при дії на них радіації у великих дозах (так звана інтерфазнаnзагибель). Виключення з цього правила складають зрілі лімфоцити, що гинуть навіть при опроміненні в дозіn0,01 Гр.

nn

 

nn

Порушення функцій організмуnпід впливом іонізуючого опромінення і основні симптомокомплекси.

nn

        nПри опроміненні смертельними дозами переважає інтерфазна загибель клітин. Смерть настає в найближчі хвилини (години) після опромінення. Приnопроміненні середніми дозами життя можливе, але в усіх без виняткуnфункціональних системах розвиваються патологічні зміни, вираженість якихnзалежить від порівняльної радіочутливості тканин.

nn

        nПорушення системи кровотворення і кровіnнайбільш характерні.nВідзначається зменшення числа усіх формених елементів крові: лейкоцитів,nеритроцитів, тромбоцитів, а також їхня функціональна неповноцінність. У першіnгодини після опромінення відзначається лимфопенія, пізніше – зменшення гранулоцитів,nтромбоцитів і ще пізніше – еритроцитів. Можливе повне спустошення кістковогоnмозку.

nn

        nГеморагічний синдром при гострій променевій хворобі. У його патогенезі має значення кілька факторів.

nn

·       nЗниження кількості тромбоцитів, що містять біологічні фактори згортання крові

nn

·       nПорушення здатностіnтромбоцитів до агрегації

nn

·       nЗниження здатностіь волоконnфібрину до скорочення, а кров’яного згустку до ретракції

nn

·       nПідвищення активності фібринолізу і протизгортальноїnсистеми крові

nn

·       nЗниження синтезу білків згортальної системи крові у печінці

nn

·       nПорушення структури судинної стінки, підвищення її проникності

nn

        n Найбільше значення має зниження кількості тромбоцитів у крові, які містять біологічні фактори згортання крові. Причиною тромбоцитопенії є не стільки руйнуванняnтромбоцитів, скільки порушення дозрівання їх уnкістковому мозку. Велике значення має порушення здатності тромбоцитів до склеювання, оскільки при цьому процесіnвиділяються біологічні фактори згортання крові. Порушення здатності тромбоцитів до агрегації пов’язано зі змінамиnультраструктури їхніх мембран. Крім того, тромбоцити відіграють важливу роль уnпідтримці цілісності судинної стінки, її пружності і механічної резистентності.nПри електронно-мікроскопічних дослідженнях виявлені зміни молекулярноїnструктури фібриногену і фібрину при гострій променевій хворобі. В результатіnцього знижується здатність волокон фібрину доnскорочення, а кров’яного згустку ‑ до ретракції. При гострій променевій хворобі підвищується активність протизгортальної системи іnфибринолізу. У крові з’являються антикоагулянтиn(гепарин), який звільняється при дегрануляції тканинних базофілів. У печінці,nкрім того, знижується синтез синтез білківnзгортальної системи крові. Клінічно це проявляється кровотечами, появоюnгеморагічного висипу.

nn

 

nn

nn

 

nn

Зміни судинної стінки мають велике значення у патогенезі геморагічногоnсиндрому при променевій хворобі.

nn

 

nn

nn

 

nn

        nГоловним чином, це ураження дрібних судин. Судинний ендотелійnпатологічно змінюється, порушується здатністьnйого клітин до продукції полісахаридно-білковихnкомплексів для побудови базальної мембрани. Периваскулярна сполучна тканина, яка формує механічну опору судини, також,nбезсумнівно, зазнає деструктивних змін – основна речовина піддається деполімеризації,nа сполучнотканинні волокна руйнуються Зазнають змін іnсудинний тонус, а також резистентність судин.nЗ ушкоджених тканин вивільняються біологічноnактивині речовини, які,nпідвищуючи її проникність, збільшують ушкодження судинної стінки:

nn

·                  nПротеолітичні ферменти з ушкоджених лізосом

nn

·                  nКініни

nn

·                  nГіалуронідаза

nn

 

nn

        nСтруктурні порушення судинної стінки приводять до порушення кровообігу в тих судинах, де відбувається обмінnречовин між кров’ю і клітинами. Паралітичне розширення і переповнення кров’ю системи мікроциркуляторного русла,nстаз крові зумовлюють збільшення дистрофічних і дегенеративних змін в тканинах.

nn

        nВище згадувалося також і про ушкодження ДНК і ядерних білків при дії іонізуючого опромінення. Якщо вnрезультаті хромосомних ушкоджень клітина не гине, тоді змінюються її спадковіnвластивості. Хромосомні аберації в статевихnклітинах приводять до розвитку спадкових хвороб. В той самий час соматична клітина може піддатися злоякісному переродженню. Це єnосновою пухлинного росту.

nn

        nЗниження імунної реактивності.

nn

        nПри гострій променевій хворобі знижується активність фагоцитозу, утворення антитіл. Приєднання вторинної інфекції є найбільш раннім іnважким ускладненням опромінення. Часто виникають ангіни, які носять некротический характер. Причиною загибелі хворого з гострою променевоюnхворобою є пневмонія.

nn

 

nn

nn

 

nn

        nВнаслідок того, що бар’єрна функція слизової оболонки кишечнику порушена, бурхливо розвиваєтьсяnінфекція в кишечнику. Це приводить до всмоктування в кров токсинів і бактерій.nПорушення функції травних залоз, кишкова аутоінфекція приводять до виснаження організму і нерідко є причиноюnлетального кінця.

nn

        nВ органах ендокринної системиnспочатку відмічається підвищення активності, яке, однак,не є довготривалим і змінюється пригніченням функції ендокринних залоз.

nn

        nПатогенез порушень нервової системи.

nn

        nВідомо, що нервові клітини є більш радіостійкими. Виражені структурні зміни іnзагибель нервових клітин виникають приnбільш високих дозах опромінення. Однак структурні зміни не завжди відповідають функціональним, тому нервова тканина має дуже високу чутливість стосовноnбудь-яких впливів, у тому числі й до радіаційного. Вже через кілька секундnпісля опромінення нервові рецептори збуджуються продуктами радіолізу і розпадуnтканин. Далі імпульси надходять у вже зміненіnопроміненням нервові центри, порушуючи при цьому їхній функціональний стан. Зміну біоелектричноїnактивності головного мозку можна зареєструвати в перші ж хвилини післяnопромінення (електроенцефалографія). Отже, нервово-рефлекторна діяльністьnпорушується ще до появи інших типових симптомів променевої хвороби. З цим зв’язані спочатку функціональні, а потім і більш глибокі структурні порушення функційnорганів і систем організму при променевому ураженні.

nn

        nЗміни у організмі при інкорпорованому опроміненні.

nn

         Радіоактивні речовини при потраплянні усередину організмуnвключаються в обмін речовин і нерівномірно розподіляються в організмі.nРадіонукліди локально створюють високу дозу радіації у місцях їхньогоnдепонування, а також у тканинах, що безпосередньо прилягають до місць їхнього нагромадження. Вважається, що такі ушкодження вкрай слабко відновлюються.

nn

·                   nІзотопи йодуnнакопичуються в щитовидній залозі і можуть викликати симптоми тиреотоксикозу

nn

·                   nІзотопи стронцію заміщають кальцій у кістках.

nn

        nКомпенсаторно-пристосувальні реакції при променевому ураженні розвиваються на всіхnрівнях організації організму.

nn

        nНа молекулярному рівні патологічні зміни компенсуються природними антиоксидантними системами. Це перехоплювачі вільних радикалів, донатори сульфгідрильних груп (глутатіон)іна, ктиватори перекисівn(каталази). У клітині активно функціонуютьnферменти репарації пошкодженої ДНК, інгібітори і інактиваториnбіологічно активних речовин (БАР). Здатність клітин до репараціїnушкодженої ДНК вважається одним із основних факторів, що визначають стійкість організму доnвпливу радіації.

nn

        nНа рівні фізіологічних систем організму також можливі процеси компенсації і відновлення. Таким чином, перебіг іnрезультат променевого ураження визначаються неnтільки дозою опромінення, але і реактивністю організму, зокрема,nспіввідношенням власне-патологічного і захисно-пристосувального у кінцевомуnрезультаті.

nn

 

nn

Гостраnпроменева хвороба

nn

        nОписані вище порушення кровотворення, функційnнервової, ендокринної і травної систем, імунного захисту спостерігаються приnусіх формах променевого ураження. Однак ступінь зміни, швидкість їхньогоnрозвитку і прогноз залежать від поглинутої дози опромінення.     nВиділяють три форми гострої променевої хвороби.

nn

 

nn

Форми гостроїnпроменевої хвороби

nn

nn

 

nn

Кістково-мозкова форма (доза – 1 – 10 Гр). У перебігуnцієї форми гострої променевої хвороби розрізняють чотири клінічних періоди: період первинних реакцій, латентний період, період розгорнутих клінічних проявів, завершенняnхвороби.

nn

        nПерший період, тривалість якого складає від декількох годин до 1 – 2 днів, являє собою реакцію організму наnопромінення: головний біль, запаморочення,nнестійкість вегетативних функцій, лабільність артеріального тиску і пульсу.nПорушення моторики травного каналу проявляється блювотою і проносом. Можеnпідвищуватися температура тіла в результаті розладів функції центруnтерморегуляції. З боку периферичної крові відзначається короткочаснийnперерозподільний лейкоцитоз, що може поєднуватися з лімфоцитопенією. У особливо важких випадках у цьому періоді можливийnрозвиток променевого шоку.

nn

        nДругий період хвороби‑ період уявного благополуччя. Симптоми, пов’язані з порушенням функції нервової системи, диспепсичні розлади зникають, але всеnж спостерігаються деякі ознаки хвороби: нестійкістьnартеріального тиску, лабільність пульсу, З боку периферичної крові – наростаєnлейкопенія, прогресує лімфоцитопенія,nз’являється гранулоцитопенія.

nn

        nТретій період характеризується яскравою картиною гострої променевої хвороби. Зnбоку крові відмічається анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Неминуче виникають тяжкі інфекційні ускладненняn(стоматит, некротична ангіна, ентероколіт).

nn

 

nn

nn

 

nn

Частим ускладненням променевої хвороби є пневмонія, що на тліnзниження імунологічної реактивності протікає дуже важко і може стати причиноюnсмерті хворого.

nn

 

nn

nn

 

nn

Зовнішній вигляд хворого характерний – шкіра вкрита численнимиnкрововиливами. З’являється кров у калі, сечі, харкотинні. Наnвисоті захворювання хворий може померти.

nn

        nОзнаками видужання є покращенняnзагального самопочуття, нормалізація показників периферичної крові крові, поява в крові молодих клітин. Однак довгий час післяnзахворювання можуть зберігатися залишкові явища – астено-невротичний синдром,nнестійкість гемопоезу, порушення статевої функції, трофічні розлади, ослаблення імунітету, що ведуть до передчасногоnстаріння організму. До віддалених наслідків відносяться пухлини.

nn

        nКишкова форма (доза 10 — 50 Гр).

nn

        nПри цій формі відбувається припинення мітотичногоnподілу клітин кишкового епітелію і їхній масова інтерфазна загибель, втрата електролітів, білків, дегідратаціяnтканин. Оголюється поверхня слизової оболонкиnкишок. Це сприяє проникненню інфекції. Може розвиватися шок внаслідок діїnтоксичних речовин мікробного і тканинного походження. Клінічна картинаnхарактеризується анорексією, блювотою,nмлявістю. Можуть з’являтися домішки крові в калі. Підвищується температура тіла,nвиникають болі по ходу кишок. Розвиваєтьсяnпаралітична непрохідність кишок, виникає перитоніт у результаті порушенняnбар’єрної функції кишкової стінки. Летальність від цієї форми захворюванняnскладає 100%.

nn

        nЦеребральна форма (доза більш 50 Гр).

nn

        nУ результаті прямої дії іонізуючої радіації на нервову тканину виникають значні структурні зміни і навіть загибель нервових клітин кори великого мозку і гіпоталамуса, грубі ушкодження ендотелію судин. Важкі і незворотніnпорушення в центральній нервовій системі приводять до порушення судинногоnтонусу і терморегуляції, розвитку судомно-паралітичного синдрому. Смертельнийnнаслідок може статися в ході самого опромінення або через кілька хвилин (годин)nпісля нього.

nn

        nХронічна променева хвороба є наслідком повторнихnопромінень невеликими дозами. Патогенез порушень і клініка не відрізняються відnтаких при гострому захворюванні, однакnдинаміка розвитку хвороби і ступіньnвираженості окремих ознак мають відмінності.

nn

        nРозрізняють три ступені хронічноїnпроменевої хвороби. При захворюванні першого ступеня порушення носять характерnзворотних функціональних розладів з бокуnнайбільш чутливих систем. Іноді самопочуттяnхворого може бути навіть задовільним, але приnдослідженні крові виявляються ознаки захворювання – помірна лейкопенія і тромбоцитопения.

nn

        nЗахворювання другого ступеняnхарактеризується більш вираженими змінами з боку кровотворної і нервовоїnсистем, а також наявністю геморагічного синдрому і зниженням імунітету. Відзначається стійка лейкопенія і лімфопенія, кількість тромбоцитів також зменшена.

nn

        nЗахворювання третього ступеняnхарактеризується глибокою дистрофією тканин і розвитком важких необоротних змінnв органах. У нервовій системі розвиваються ознаки органічного ураження. Функціяnгіпофіза і наднирників пригнічена. Відмічається пригнічення кровотворення.nТонус судин знижений, а проникність стінки їх різко підвищена. Слизові оболонки уражені виразково-некротичним процесом.

nn

 

nn

nn

 

nn

        nІнфекційні ускладнення і запальні процеси також носять некротичний характер. Хронічна променева хвороба призводить до ранніхnдистрофічних змін усіх тканин, передчасному старінню.

nn

        nМалі дози випромінювання, що не викликають у ранній термін видимих морфологічних і функціональних порушень, можуть викликатиnпатологічні зміни в організмі у віддалений термін, зокрема, підвищувати частотуnзлоякісних новоутворів. Кількісно оцінити їхnна тлі спонтанної захворюваності раком важко.

nn