ПІДГОТОВКА ДО ЗАНЯТТЯ НА ТЕМУ:КЛІНІЧНА ФАРМАЦИЯ В КАРДІОЛОГІЇ ( ІІ).
Ішемічна хвороба серця.
Термін ¢¢ішемічна хвороба серця¢¢ походить від грецького слова ішемія ( ischo – затримувати, зупиняти і haema – кров).
Ішемічна хвороба серця (ІХС) – це гостра чи хронічна дисфункція серцевого м¢яза, яка зумовлена порушенням рівноваги між енергетично-кисневою потребою міокарда і коронарним кровообігом.
Синонімом ІХС, який часто зустрічається в зарубіжній літературі, є коронарна хвороба. Згідно рекомендації ВООЗ поняття ¢¢ішемічна хвороба серця¢¢ включає раптову коронарну смерть, стенокардію, інфаркт міокарда, післяінфарктний кардіосклероз, порушення серцевого ритму, серцеву недостатність .
1. Стенокардія. Стенокардія ( stenocardia – стиснення серця; синонім: angina pectoris ) – поширене захворювання, основним клінічним симптомом якого є напади загрудинного болю внаслідок ішемії.
Етіологія. Основними етіологічними факторами стенокардії є атеросклероз, коронариїт, аортит.
Патогенез нападу стенокардії пов¢язаний з гострою тимчасовою ішемією (гіпоксією) міокарда внаслідок коронарогенних або некоронарогенних причин (підвищений викид катехоламінів, який потребує збільшення метаболічних потреб міокарда) або при одночасній дії цих причин. При ішемії міокарда в м¢язі порушуються окисно-відновні процеси, накопичуються недоокислені продукти обміну (молочна, піровиноградна, вугільна і фосфорна кислоти) та інші метаболіти, зменшується вміст енергетичного матеріалу, що веде до подразнення рецепторів адренергічної системи. Далі імпульси переважно по висхідних симпатичних нервових волокнах через ганглії С7-Тh4 передаються до підкоркових центрів та кори і зумовлюють появу відчуття болю за грудиною. Велике значення в патогенезі стенокардії має порушення діяльності центральної нервової системи, де можуть формуватись застійні (¢¢домінантні¢¢) вогнища збудження в корі мозку і підкоркових центрах.
Класифікація.
І. Стенокардія напруження.
1. Стенокардія, яка вперше виникла.
2. Стабільна стенокардія напруження (з вказанням функціонального класу хвороби від І до IV).
3. Прогресуюча стенокардія напруження.
ІІ. Стенокардія спокою, в тому числі особлива стенокардія Принцметалла.
Стабільна стенокардія напруження поділяється на функціональні класи:
І – хворий добре переносить звичайні фізичні навантаження. Напади стенокардії виникають лише при незвичайному надмірному навантаженні;
ІІ – незначне обмеження звичайної фізичної активності. Ангінозні напади виникають при ходьбі по рівній місцевості в нормальному темпі на відстань понад
ІІІ – значне обмеження звичайної фізичної активності. Напади виникають при ходьбі по рівній місцевості в нормальному темпі на відстань 100-
ІV – стенокардія виникає при невеликих фізичних навантаженнях, при ходьбі по рівній місцевості на відстань до
Рідкі напади стенокардії в стані спокою не є обов’язковими критеріями віднесення хворого до IV функціонального класу.
Клініка. Основним клінічним симптомом стенокардії є загрудинний біль. Він переважно починається за верхньою або середньою частиною грудини і розповсюджується в усі боки. Рідше біль локалізується ліворуч від грудини та в епігастрії. За характером біль може бути різноманітним: стискаючим, пекучим, ріжучим. Надійною ознакою стенокардичного болю є симптом ¢¢стиснутого кулака¢¢, коли хворий під час опису своїх відчуттів кладе свій кулак або долоню на грудину.
Інтенсивний біль може супроводжуватись відчуттям страху смерті. Еквівалентом нападу стенокардії може бути відчуття тяжкості, стиснення за грудиною, нестача повітря, іноді загального дискомфорту. Нерідко напади стенокардії супроводжуються задишкою, нудотою, блювотою, підсиленим потовиділенням, іноді серцебиттям і запамороченням. Характерною для стенокардії є лівобічна ірадіація болю – в ліве плече, руку, лопатку, міжлопатковий простір, шию, обличчя, щелепу, зуби. Чим тяжчий напад, тим ширша зона ірадіації. В деяких випадках біль поширюється одночасно на обидві руки, а зрідка – тільки в праву лопатку, руку, ногу.
Тривалість ангінозного нападу при стенокардії майже завжди більше 1 хвилини і звичайно менше 15 хвилин. Для стенокардії характерне швидке припинення болю після вживання нітрогліцерину (через 1-2 хвилини). Швидше він знімається у вертикальному положенні тіла. Тривалий напад (довший ніж ½-1 год) може закінчитись розвитком інфаркту міокарда.
Досить характерним є загальний стан хворого під час розвитку стенокардії: хворий зупиняється, намагається зберегти нерухоме положення. Обличчя переважно стає блідим, має страдницький вираз. Деколи, навпаки, обличчя червоніє, стає збудженим. Кінцівки в більшості випадків холодні. Пульс часто буває сповільненим, ритмічним, проте можуть спостерігатись помірна тахікардія, екстрасистолія та інші порушення ритму. АТ переважно помірно підвищується. Межі серця і дані аускультації під час нападу звичайно не змінюються, може відмічатись зниження звучності серцевих тонів. Температура тіла залишається нормальною.
Метою медикаментозного лікування є поліпшення коронарного кровообігу, зниження реологічних властивостей крові, поліпшення метаболізму в серцевому м¢язі. Основними принципами лікування стенокардії є: 1) своєчасне зняття больового нападу (найбільш ефективно припиняє стенокардичний біль нітрогліцерин, так званий “король” антиангінальних засобів; 2) попередження нападу стенокардії (з цією метою застосовують препарати пролонгованої дії: сустак, нітронг, нітросорбід тощо; мазь і пластир – нітродерм; нітро-диск; бета-адреноблокатори – анаприлін, метопролол, атенолол тощо; антагоністи кальцію – верапаміл, ніфедипін,коринфар, адалат тощо; 3) попередження винекнення тромбоутворення (антикоагулянти – гепарин і дезагреганти -аспірин, курантил, трентал).
2.Інфаркт міокарда. Інфаркт міокарда (infarctus myocardii) – це вогнищевий некроз серцевого м’яза внаслідок гострого порушення його кровопостачання.
Етіологія і патогенез. Основними патогенетичними чинниками цього захворювання є коронаротромбоз, стенозуючий коронаросклероз і довготривалий коронароспазм з оклюзією. Переважно інфаркт міокарда виникає на фоні атеросклеротичного ураження коронарних артерій. В цих випадках виникає гостра невідповідність між потребою міокарда в кисні і недостатнім його кровопостачанням.
Отже, інфаркт міокарда виникає внаслідок поєднання судинного і метаболічного факторів патогенезу.
Клініка. Розрізняють три клінічних варіанти: status anginosus, status asthmaticus, status gastralgicus.
У 80-85 % всіх випадків буває класичний варіант інфаркту міокарда (status anginosus ).
Провідним симптомом хвороби є тяжкий і довготривалий (більше 30 хвилин) напад нестерпного стискаючого, розпираючого болю за грудиною або печія в грудях зі страхом смерті. На відміну від стенокардії біль не знімається прийомом нітрогліцерину, а інколи і наркотичними засобами. Біль може поширюватись в ліву половину грудної клітки, ліву руку, нижню щелепу, епігастрій тощо. При збиранні анамнезу більш ніж половина хворих вказують, що протягом останніх 1-4 тижнів до розвитку інфаркту міокарда в них були затяжні напади стенокардії, які не знімались нітратами. Частіше тривалий ангінозний біль виникає в спокої в першу половину дня, має хвилеподібний характер, тривалістю до кількох годин і навіть днів. Також інфаркт міокарда може виникати і без попередньої стенокардії.
Під час загального огляду виявляється переважно тяжкий стан хворого. Хворий може бути спокійним або частіше збудженим. Шкіра бліда, вкрита холодним потом, спостерігається акроціаноз.
Зі сторони серцево-судинної системи частіше виявляється тахікардія, може бути брадикардія або інші порушення ритму. В перші години захворювання артеріальний тиск може дещо підвищуватись або знижуватись ( особливо якщо перед інфарктом він був підвищений ).
У хворих на інфаркт міокарда часто спостерігаються симптоми серцевої недостатності ( частіше за лівошлуночковим типом і рідше – за правошлуночковим ). Перші години або рідко – дні ( до 2-3 діб ) інфаркту міокарда позначають як найгострішу стадію.
Після того наступає гостра стадія хвороби, яка триває в середньому до 10-14 днів. У цьому періоді, як правило, зменшується або зникає біль. Пульс частий, малий. При аускультації серця прослуховуються ослаблені тони, інколи ритм галопу. Частіше відмічається артеріальна гіпотонія. Зберігається тенденція до розвитку порушення ритму і провідності. Переважно на 2-3 добу захворювання підвищується температура тіла ( до 38-
В середньому до 2-х місяців триває підгостра стадія ( починається після повного відмежування вогнища некрозу від неушкодженного міокарда). Прогностично цей період більш сприятливий. Стан хворого починає покращуватись. У більшості хворих біль в ділянці серця відсутній, прояви серцевої недостатності зменшуються. Артеріальний тиск, особливо систолічний поступово починає підвищуватись. Може виявлятись обезголовлена гіпертонія ( діастолічний тиск залишається підвищеним, а систолічний може бути зниженим або нормальним ). Зникає тахікардія.
Післяінфарктний період – час повного рубцювання вогнища некрозу ( рубцева стадія ). В цей період відбувається адаптація серцево-судинної системи до нових умов функціонування, яке характеризується виключенням зі скоротливої функції певної ділянки міокарда.
Рис. ЕКГ в різні стадії ІМ
Деколи інфаркт міокарда може починатися атипово. До атипових варіантів відносять: гастралгічний (абдомінальний), астматичний, аритмічний, церебральний і безбольовий.
Гастралгічний варіант частіше спостерігається при інфаркті міокарда задньої стінки лівого шлуночка серця і проявляється сильним болем у надчеревній ділянці (часто нагадує жовчеву коліку, гострий холецистит, панкреатит або перфоративну виразку ), нудотою, блювотою.
Астматичний варіант зустрічається при повторних інфарктах міокарда на фоні наростання серцевої недостатності і починається з нападу серцевої астми і набряку легень.
Атиповим варіантом інфаркту міокарда є аритмічний, коли хвороба починається з шлункової тахікардії або пароксизму миготливої тахіаритмії. Можливий початок хвороби з появи повної блокади лівої ніжки пучка Гіса або повної поперечної блокади із синдромом Морганьї – Едемса – Стокса при відсутності типового ангінозного нападу.
Церебральний варіант інфаркту міокарда частіше діагностують у людей похилого віку. В клініці домінують явища розладів мозкового кровообігу.
Безбольова форма гострого інфаркту міокарда буває у людей похилого віку на фоні цукрового діабету, наркотичного або алкогольного сп’яніння, після операційних втручань.
Ускладнення інфаркту міокарда.
Раптова коронарна смерть виникає в перші хвилини, або години розвитку інфаркту міокарда. На її частку припадає від 30 до 60 % всіх летальних наслідків при цьому захворюванні. Найчастішою причиною раптової смерті є фібриляція шлуночків або асистолія.
Клінічно проявляється втратою свідомості, зупинкою дихання, відсутністю пульсу. В деяких випадках розвиваються судоми, через 30-60 секунд після зупинки серця розширюються зіниці.
Порушення ритму і провідності є найчастішими ускладненнями інфаркту міокарда. Зустрічаються вони приблизно у 90 % хворих в гострому періоді. Особливо часті і небезпечні шлуночкові порушення ритму ( шлуночкова екстрасистолія, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія ).
Гостра серцево-судинна недостатність частіше виникає при інфаркті міокарда передньої стінки лівого шлуночка і проявляється у вигляді серцевої астми, набряку легень і кардіогенного шоку.
Кардіогенний шок – найбільш грізне ускладнення інфаркту міокарда, яке зустрічається у 10-15 % хворих, а летальність перевищує 80 – 90 %. Частіше кардіогенний шок виникає протягом першої доби. При цьому загальний стан хворого різко погіршується: обличчя набуває блідо-синюшного кольору (“сірий ціаноз”), відмічається акроціаноз, виступає холодний піт, виникають задишка, запаморечення або непритомність. Особливо холодні мармурно-ціанотичні дистальні кінцівки. Пульс на променевих артеріях нитковидний. АТ різко знижується ( систолічний – нижче
Розрив серця спостерігається в перші 10 діб ( період вираженої міомаляції ) і внаслідок тампонади ( крововилив у порожнину перикарда ) серця призводить до швидкої, протягом декількох хвилин смерті.
Тромбоемболічні ускладнення розвиваються в гострому і підгострому періоді: пристінковий тромб порожнин серця, тромбоемболія судин легень, нирок, селезінки, головного мозку, мезентеріальних і клубових судин, артерій нижніх кінцівок.
Гостра аневризма серця виникає при трансмуральному інфаркті в період міомаляції і являє собою обмежене вип’ячування стінки серця.
Хронічна аневризма серця є наслідком гострої аневризми, коли некротизована ділянка серцевого м’яза заміщується рубцем із сполучної тканини в більш пізній період.
Післяінфарктний синдром Дресслера зустрічається приблизно у 2-3 % хворих на 2-6 тиждень інфаркту міокарда. Вважається, що в його основі лежать аутоімунні процеси, які пов’язані з накопиченням у крові антикардіальних аутоантитіл. Клінічно синдром Дресслера характеризується симптомокомплексом поєднання перикардиту, плевриту і пневмоніту.
Принципи лікування. Госпіталізація хворих на інфаркт міокарда повинна бути терміновою.
У лікуванні інфаркту міокарда на догоспітальному і госпітальному етапі можна виділити основні напрямки:
1) зняття больового нападу ( використовують нітрати, аналгетики, нейролептики, наркотичні і седативні засоби, наркоз із закисом азоту в суміші з киснем;
2) попередження небезпечних для життя аритмій і фібриляції шлуночків (лідокаїн, бета-адреноблокатори, сульфат магнію тощо); в разі виникнення фібриляції шлуночків проводять непрямий масаж серця, дефібриляцію та інші реанімаційні заходи;
3) боротьба з тромбоутворенням у системі коронарних та інших судин (тромболітична терапія – фібринолізин, стрептокіназа, урокіназа), антикоагулянтна – гепарин, антиагрегантна – аспірін тощо);
4) обмеження зони інфаркту (застосовують нітрати, бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, глюкозо-інсуліно-калієва суміш (поляризуюча суміш).
Засоби, що застосовуються при недостатності вінцевого кровообігу (антиангінальні засоби)
Патологічні стани, пов’язані з недостатністю вінцевого кровообігу, об’єднуються терміном “ішемічна хвороба серця”. До неї належать гостра і хронічна недостатність вінцевого (коронарного) кровообігу. До гострої форми ішемічної хвороби серця належать стенокардія, або “грудна жаба” (переклад латинського терміну “angina pectoris”), та гострий інфаркт міокарда. Стенокардія є найрозповсюдженішою формою ішемічної хвороби серця.
Щорічно від ішемічної хвороби серця (ІХС) у світі гине 2,4 млн людей. Ішемічна хвороба серця – причина кожної п’ятої смерті. З 35 факторів ризику розвитку ІХС, які розглядаються у спеціальній літературі, найголовнішими вважаються три- “велика трійка”: гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, куріння. У 95 % хворих на ІХС виявляються атеросклеротичні зміни вінцевих судин, що порушує їх реактивність.
Напад стенокардії проявляється загрудинним болем, який може іррадіювати в ліву руку, лопатку, шию, верхню частину живота. Він розвивається при невідповідності між постачанням кисню до міокарда по вінцевих судинах і потребою серця в кисні. Це спостерігається у випадку патологічних змін коронарних судин (спазм, атеросклеротичний процес), при посиленій роботі серця або коли присутні обидва ці фактори. При фізичному навантаженні та інших станах, що супроводжуються підвищенням тонусу симпатичної нервової системи (при емоційному збудженні, переохолодженні та ін.), зростає серцева діяльність та, відповідно, потреба серця в кисні.
В основу класифікації стабільної стенокардії напруження, яка запропонована Канадською асоціацією кардіологів і є визнаною у всьому світі, покладено такий показник, як толерантність (стійкість) хворого до фізичних та інших навантажень. Згідно з цією класифікацією, виділяють такі функціональні класи стенокардії:
Лікування стенокардії включає такі заходи: боротьбу з факторами ризику ІХС, поетапне медикаментозне лікування, хірургічні і ендоваскулярні методи
(аорто-коронарне шунтування, балонна коронарна ангіопластика).
Принципи медикаментозного лікування стенокардії
1. Своєчасне зняття приступу стенокардії.
2. Досягнення ремісії у період загострення захворювання.
3. Попередження ускладнень і прогресування захворювання, розвитку інфаркту міокарда і раптової смерті.
Для досягнення цих завдань використовують різні групи лікарських препаратів, які здатні підсилити вінцевий кровобіг, знизити потребу міокарда в кисні, покращити реологічні властивості крові та метаболічні процеси у серцевому м’язі. Головною з них є група антиангінальних засобів.
Антиангінальні, або коронароактивні засоби – це група лікарських препаратів, які за рахунок різних механізмів вирівнюють невідповідність між потребою міокарда в кисні та його постачанням по вінцевих судинах. Клінічно це проявляється зняттям або попередженням нападів стенокардії, тобто покращанням перебігу захворювання, та підвищенням толерантності хворих до фізичного навантаження.
Важливим показником, за яким оцінюється будь-який засіб, який претендує на включення у групу коронароактивних речовин, є здатність зменшувати смертність хворих на ІХС.
Сучасні антиангінальні препарати поділяються на такі групи:
І. Нітрати й близькі до них сидноніміни.
ІІ. Бета-адреноблокатори.
ІІІ. Антагоністи іонів кальцію.
ІУ. Активатори калієвих каналів.
Крім того, для лікування хворих на стенокардію використовують інгібітори АПФ, антиагреганти і антикоагулянти, засоби метаболічного впливу на міокард.
Нітрати
Найбільше значення у лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця мають такі нітрати: нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат і ізосорбід-5-мононітрат.
Всі нітрати мають спільний механізм дії. Попадаючи всередину клітин гладеньких м’язів судин, вони взаємодіють із сульфгідрильними (SH-) групами (нітратними рецепторами). При цьому стимулюється утворення ендотеліального фактора релаксації судин (ЕФР, ЕRF), який за своєю хімічною природою є оксидом азоту (NO). Під впливом NО у клітинах гладеньких м’язів судин знижується вміст іонізованого Са2+, що призводить до їх розслаблення і вазодилатації, у тому числі вінцевих судин.
Ендотеліальний фактор релаксації відкрито у 1987 р. групою дослідників під керівництвом Moncada. Встановлено, що у фізіологічних умовах NО утворюється в ендотелії судин у процесі метаболізму амінокислоти L-аргініну за участю ферменту NО-синтетази. ЕФР активує розчинну гуанілатциклазу, що призводить до накопичення у гладеньком’язовій клітині циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), який активує цГМФ-залежну протеїнкіназу. Цей фермент сприяє фосфорилюванню міозинових ланцюгів і розслабленню гладеньком’язових волокон. NО, поруч із простацикліном, належить до судинорозширювальних речовин ендотеліального походження. Обидва фактори, крім того, є сильними антиагрегантами тромбоцитів, у зв’язку з чим проявляють антикоагулянтні властивості. Доведено, що пригнічення утворення NО та простацикліну лежить в основі таких патологічних станів, як коронароспазм при атеросклерозі вінцевих судин, артеріальна гіпертензія та ін.
Зниження тонусу венул під впливом нітратів, зокрема нітрогліцерину, призводить до депонування у них крові і зменшення її припливу до серця під час діастоли (переднавантаження). Це супроводжується зниженням серцевого викиду та роботи лівого шлуночка. Зменшення тонусу артеріол викликає зниження артеріального тиску (післянавантаження), кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку та його об’єму із зменшенням напруження стінки міокарда. Все це призводить до зниження потреби серця у кисні. Крім того, нітрогліцерин сприяє покращанню кровотоку в ішемізованій зоні міокарда, викликаючи перерозподіл вінцевого кровотоку із збільшенням перфузії субендокардіальних ділянок, які першими пошкоджуються при ішемії. Препарат також розширює великі коронарні судини при їх спазмі або звуженні атеросклеротичною бляшкою (ця властивість має значення при вазоспастичній формі стенокардії). При тривалому застосуванні нітрогліцерину та інших нітратів вони сприяють розвитку міжартеріальних анастомозів у міокарді.
Нітрогліцерин – тринітрат гліцерину. Синтезований у 1846 році, вперше застосований при стенокардії William Murrel у 1879 році.
Упаковка нітрогліцерину у вигляді брелока
Як зазначено вище, основною властивістю нітрогліцерину та інших засобів цієї групи, що зумовлює їх ефективність при стенокардії, є здатність розслаблювати гладеньку мускулатуру судин.
Нітрогліцерин у таблетках, 1 % спиртовому або олійному розчині застосовується винятково під язик, звідки він добре всмоктується і вже через 2-3 хвилини проявляє свою дію. Ефект тримається протягом 20-30 хв.
Препарат використовується для зняття нападів стенокардії. Причому нітрогліцерин необхідно приймати в період наростання болю, не чекаючи розгорнутого нападу. Якщо після цього біль протягом 10 хв не проходить, дозволяється ще двічі повторити прийом препарату. Якщо ж больовий напад триває більше 30 хв, то такий стан вважається першою ознакою гострого інфаркту міокарда. Хворий підлягає госпіталізації у спеціалізоване відділення, йому надається допомога, як при гострому інфаркті міокарда.
Нітрогліцерин іноді застосовують для, так званої, короткочасної профілактики нападу стенокардії. При цьому препарат приймають за декілька хвилин до дії фактора, який звичайно провокує напад, зокрема, перед фізичним навантаженням (підняттям по сходах), емоційним стресом тощо.
Масивне розширення периферичних судин під впливом препарату спричинює ряд побічних ефектів. Хворі відчувають розпираючий, пульсуючий головний біль. Внаслідок зниження артеріального тиску можуть спостерігатися серцебиття, запаморочення, іноді розвивається колапс. У цьому випадку необхідно підняти ноги хворого вверх, а голову опустити донизу, щоб покращити кровопостачання головного мозку. Характерні також почервоніння шкіри, відчуття жару. Для покращання переносимості нітрогліцерину його іноді застосовують у вигляді крапель Вотчала такого складу: 1 мл 1 % спиртового розчину нітрогліцерину, 2 мл валідолу, по 10 мл настойок конвалій та валеріани. При регулярному, тривалому застосуванні нітрогліцерину його дія зменшується (виникає толерантність), що потребує збільшення дози препарату. Якщо утриматись від застосування нітрогліцерину протягом 1-2 тижнів, чутливість до нього відновлюється. Але на період відміни препарату хворому необхідно призначити інший ефективний антиангінальний засіб.
Оскільки нітрогліцерин викликає розслаблення гладенької мускулатури сечового міхура, жовчовидільних шляхів, бронхів, шлунково-кишкового тракту, його іноді використовують при спазмах гладенької мускулатури відповідних внутрішніх органів. Внаслідок короткочасної дії препарату таке лікування не набуло поширення.
Протипоказаннями до застосування нітрогліцерину є підвищення внутрішньочерепного тиску, інсульт, гострий інфаркт міокарда, який супроводжується гіпотонією та колапсом.
Для зняття приступів при кардіальній астмі, набряку легень, нітрогліцерин може бути використаний в аерозольній формі. Перед розпиленням препарату в ротовій порожнині хворий повинен затримати вдих (профілактика бронхоспазму).
Для допомоги в екстрених випадках застосовується форма нітрогліцерину для внутрішньовенного введення (ампульований 1 % розчин). Перед застосуванням його розчиняють до 0,01% концентрації і вводять внутрішньовенно крапельно. Він призначається при стенокардії, рефрактерній до інших форм нітрогліцерину, в перші дні гострого інфаркту міокарда, при гострій серцевій недостатності, в кардіальній хірургії.
До пролонгованих форм нітрогліцерину належать тринітролонг, сустак та нітронг.
Тринітролонг випускається у вигляді полімерних плівочок, які містять
Сустак випускається в таблетках у вигляді двох форм – Sustaс-mite (містить
Нітронг – мікрокапсульована форма нітрогліцерину пролонгованої дії. Ефект нітронгу після застосування всередину розвивається протягом першої години, максимальний ефект спостерігається через 3-4 год, продовжується в середньому 6-8 год. Використовується препарат для профілактики нападів стенокардії по 1-2 таблетки 2-3 рази на добу.
До пролонгованих форм нітрогліцерину також належать мазь, пластир з нітрогліцерином.
Для отримання лікувального ефекту таблетовані пролонговані форми нітрогліцерину необхідно застосовувати у разовій дозі не менше як 5 мг. Менша кількість препарату повністю метаболізується при першому проходженні через печінку (пресистемна елімінація) і не поступає у загальний кровотік.
Механізм дії та побічні ефекти, які характерні для нітрогліцерину, в тому числі його пролонгованих форм, описано вище.
Для всіх нітратів пролонгованої дії є характерним розвиток толерантності, що зв’язане із виснаженням запасів сульфгідрильних груп, які забезпечують перетворення нітратів на NО. При цьому значно зменшується їх вазодилатуюча дія. Частково попередити виникнення толерантності до нітратів можна зменшенням їх дози та кількості прийомів на добу, за умови, що стан хворого це дозволяє. При цьому для збереження потрібної лікувальної дії (ефективного попередження нападів стенокардії) нітрати можна комбінувати з іншими антиангінальними засобами. Необхідно також зважати на циркадний ритм виникнення епізодів серцевої ішемії: у більшості пацієнтів вони розвиваються рано вранці та у післяобідній час. Тому у таких випадках доцільніше нітрати приймати не 3-4 рази на добу , а зранку і до обіду.
Механізм розвитку толерантності до нітрогліцерину (GTN) та інших нітратів
Необхідно враховувати, що при тривалому безперервному лікуванні нітратами може розвинутись нітратна залежність – стан, коли організм потребує постійного прийому препаратів для підтримання нормального тонусу судин. У хворих, які лікуються пролонгованими формами нітрогліцерину, ця залежність може проявлятися своєрідним синдромом відміни – частими нападами стенокардії та погіршанням перебігу захворювання після раптової відміни препаратів.
Призначення пролонгованих форм нітрогліцерину доцільне в тих хворих, у яких напади стенокардії виникають декілька разів на добу. При поодиноких нападах краще використовувати для їх зняття нітрогліцерин.
Ще один широко уживаний у кардіологічній практиці нітрат – ізосорбіду динітрат.
Нітросорбід – ізосорбіду динітрат, або диангідро-Д-сорбіту динітрат. При застосуванні всередину у вигляді таблеток латентний період становить 30-50 хвилин, тривалість дії – 4-6 і більше годин. Використовують для профілактики нападів стенокардії. При сублінгвальному введенні препарату латентний період скорочується до 3-5 хвилин, що дозволяє застосовувати нітросорбід й для зняття приступів. При регулярному застосуванні препарату спостерігається розвиток толерантності, методи попередження та зменшення якої висвітлено вище.
Ізосорбіду динітрат також використовується у буккальній формі (Динітросорбілонг), у вигляді таблеток пролонгованої дії (Ізокет-ретард), у вигляді мазі, аерозолю, препаратів для внутрішньовенного введення. Ізосорбіду динітрат в якості периферичного вазодилятатора призначають хворим на хронічну серцеву недостатність (систолічну дисфункцію міокарда).
Ізосорбід-5-мононітрат є фармакологічно активним метаболітом ізосорбіду динітрату. Використовується у таблетованих формах, що відрізняються тривалістю дії (від 6 до 24 годин), для профілактики приступів стенокардії.
Сидноніміни
З групи сиднонімінів у клінічній практиці використовується молсидомін, або корватон, або сиднофарм, який належить до периферичних вазодилятаторів і за механізмом дії подібний до нітратів. При попаданні в організм молдсидомін метаболізується у печінці з утворенням сполуки SIN-1a, що містить вільну групу NО, яка спонтанно відщеплюється. Цей процес не потребує попередньої взаємодії препарату із групами SH-. Оксид азоту, який утворився, стимулює гуанілатциклазу, що активує синтез цГМФ. Накопичення останнього у гладеньких м’язах судин спричиняє їх розширення. 2 мг молсидоміну за своєю ефективністю відповідають 0,5 мг нітрогліцерину. Призначається всередину по 1 таблетці 3 рази на день. Ефект розвивається через 20 хв, продовжується 6 год. Застосовують препарат для профілактики нападів стенокардії, особливо у тих випадках, коли в хворого є непереносимість нітратів. Іноді при нападі стенокардії його приймають під язик. При цьому латентний період скорочується до 5-10 хв.
Молсидомін може бути використаний для профілактики і зняття приступів стенокардії у хворих на глаукому, оскільки він не підвищує внутрішньоочний тиск. Показаний він хворим, у яких роблять перерву у застосуванні нітратів з метою зменшення толерантності до них.
Навіть тривале призначення молсидоміну не призводить до виникнення толерантності, тому що для прояву своєї дії препарат не потребує попереднього зв’язування із сульфгідрильними групами.
Після відміни молсидоміну не розвивається синдром відміни.
При застосуванні молсидоміну спостерігається головний біль, який менше виражений, ніж при прийомі нітратів. Препарат протипоказаний при тяжкій гіпотензії, при кардіогенному шоку.
Препаратами, які проявляють високу ефективність при різних формах ішемічної хвороби серця, є b-адреноблокатори. Механізм їх лікувальної дії при стенокардії пов’язаний із блокадою b1-адренорецепторів серця. При цьому зменшуються сила і частота серцевих скорочень і, відповідно, потреба серця в кисні. Вони мають здатність знижувати агрегацію тромбоцитів і попереджувати тромбоутворення. Збільшення тривалості діастоли, яке спостерігається під впливом b-адреноблокаторів, супроводжується зростанням періоду, під час якого наповнюються кров’ю коронарні судини. Це призводить до збільшення постачання серця киснем, перерозподілу вінцевого кровотоку із покращанням перфузії ішемізованих субендокардіальних шарів міокарда. Під впливом b-адреноблокаторів у клітинах міокарда зменшується накопичення іонів кальцію, що призводить до послаблення напруження серцевого м’яза, покращання метаболічних процесів, зокрема збільшення синтезу АТФ. При гострому інфаркті міокарда ці препарати, зокрема анаприлін, сприяють збільшенню кровопостачання ішемізованих ділянок серця, зменшують розміри інфарктного вогнища, попереджують розвиток серцевих аритмій.
Анаприлін застосовують при хронічній ішемічній хворобі серця із стенокардією спокою і, особливо, із стенокардією напруження. Призначають по
При гострих нападах стенокардії, гострому інфаркті міокарда анаприлін призначають також внутрішньовенно крапельно по
Як уже зазначалось, анаприлін протипоказаний при серцевій слабкості (у звичайних дозах), вираженій брадикардії, схильності до бронхоспазму, захворюваннях периферичних судин та ін.
Крім анаприліну, з великої кількості b-адреноблокаторів, які використовуються у кардіології, найбільше значення у лікуванні хворих на ІХС мають атенолол (кардіоселективний, помірно пролонгованої дії) та надолол (некардіоселективний, із значною пролонгованою дією) (див. табл.).
Таблиця. Бета-адреноблокатори
|
|
Кардіоселективні |
Некардіоселективні |
|
Без внутрішньої симпа-томіметичної активності |
Атенолол Метопролол Бетаксолол |
Анаприлін Тимолол Надолол |
|
З внутрішньою симпато- міметичною активністю |
Талінолол Ацебутолол |
Окспренолол Піндолол |
Антагоністи іонів кальцію
Для лікування ішемічної хвороби серця використовують також препарати з групи антагоністів іонів кальцію (блокаторів кальцієвих каналів). Відомо, що іони кальцію необхідні для нормального м’язового скорочення, сполучення актину з міозином. Антагоністи іонів кальцію затримують надходження цих іонів всередину клітин гладеньких м’язів по ’’повільних’’ потенціалзалежних кальцієвих каналах L-типу, які знайдено у клітинах міокарда, гладеньких м’язів судин. L-кальцієві канали є складними білковими структурами, що розміщені наскрізно у мембранах. Черех них всередину клітин поступає велика частина іонізованого кальцію. Препарати з групи антагоністів іонів кальцію взаємодіють із рецепторами, розташованими на a1-субодиницях каналів L-типу. Це призводить до розслаблення гладеньких м’язів і до розширення коронарних та периферичних судин. Останнє супроводжується зниженням артеріального тиску. Препарати пригнічують атріовентрикулярну провідність та зменшують частоту і силу серцевих скорочень.
Антагоністи іонів кальцію, залежно від хімічної будови, поділяються на такі групи: 1. Похідні дифенілалкіламіну (верапаміл). 2. Похідні бензотіазепіну (дилтіазем). 3. Похідні дигідропіридину (ніфедипін, амлодипін, німодипін). Препарати перших двох груп переважно впливають на серце (пригнічують автоматизм синусового вузла, провідність по провідній системі серця), у меншій мірі – зменшують тонус периферичних судин. Проявляють антиаритмічну, антиангінальну та гіпотензивну дію. Похідні дигідропіридину (група ніфедипіну) мають значний вплив на тонус периферичних судин, істотно знижують артеріальний тиск і викликають розширення вінцевих судин. Антиаритмічні властивості у них відсутні, насамперед у зв’язку із здатністю викликати рефлекторну тахікардію ( в результаті значної вазодилатації).
Ніфедипін, або коринфар, фенігідин, адалат, – антагоніст іонів кальцію, який практично не пригнічує провідність у міокарді і має слабку антиаритмічну дію. Максимальна концентрація препарату в крові виникає через 45-60 хв після прийому всередину і через 2-3 хв – при застосуванні під язик. Ефект триває 4-6 год. Лікувальна дія ніфедипіну при ішемічній хворобі серця зумовлена його здатністю розширювати спазмовані вінцеві судини, зменшувати навантаження на серце шляхом зниження артеріального тиску. Препарат збільшує кровотік у зоні ішемії міокарда, гальмує агрегацію тромбоцитів. Застосовується для лікування різних форм стенокардії, особливо тих, що супроводжуються коронароспазмом. Призначається по 1-2 таблетки 3 рази на день. При застосуванні ніфедипіну можливі запамарочення, головний біль, серцебиття, почервоніння шкіри.
На відміну від бета-адреноблокаторів, антагоністи іонів кальцію не погіршують перебіг бронхіальної астми та не викликають інших ускладнень, пов’язаних із блокадою b-адренорецепторів. Іноді при їх застосуванні, особливо антагоністів іонів кальцію – похідних дигідропіридину короткої дії, спостерігається почащання приступів стенокардії. Це зв’язано із здатністю препаратів викликати тахікардію. Для зменшення цієї побічної дії антагоністів іонів кальцію їх можна комбінувати з b-адреноблокаторами. При цьому підсилюється їх антиангінальна активність. Разом з тим, деякі автори застерігають проти поєднаного застосування препаратів цих двох груп, щоб не спричинити серцеву слабкість, різке погіршання атріовентрикулярної провідності та зниження артеріального тиску. У всіх випадках застосування вказаної комбінації препаратів необхідно ретельно контролювати у хворого артеріальний тиск і параметри серцевої діяльності.
Ніфедипін
В останні роки поширилась і набула загального визнання точка зору, що застосування короткодіючих препаратів групи ніфедипіну може бути навіть шкідливим у хворих на ІХС в зв’язку з їхньою здатністю погіршувати прогноз цього захворювання. Від засобів короткої дії вигідно відрізняються антагоністи іонів кальцію – похідні дигідропіридину ІІ покоління (амлодипін, ісрадипін, нікардипін тощо). У зв’язку з довшим розвитком і більшою тривалістю дії, вони майже не спричиняють тахікардію. Показані для тривалого лікування хворих на стабільну стенокардію. При нестабільній стенокардії вони не показані у зв’язку з тривалим латентним періодом.
Гінгівіт, який викликаний ніфедипіном
Активатори калієвих каналів
До активаторів калієвих каналів, які застосовуються у хворих на ІХС, належить нікорандил. У плазматичних мембранах клітин гладеньких м’язів судин розміщені специфічні калієві канали, які функціонують за принципом оборотного зв’язку: відкриваються при досягненні всередині клітини критично високої концентрації іонів кальцію і навпаки. При їх відкриванні іони калію виходять по каналах з клітини назовні, що супроводжується гіперполяризацією мембрани і зменшенням входження всередину клітини іонів кальцію. Оскільки останні необхідні для скорочення м’язових волокон, виникає розслаблення гладеньких м’язів судин. Нікорандил, активуючи ці Са2+-залежні калієві канали, спричиняє розслаблення гладеньких м’язів судин із розвитком коронарної, артеріолярної та венозної вазодилятації. При цьому покращується кровопостачання міокарда, зменшується перед- і післянавантаження на серце, що супроводжується зменшенням потреби міокарда у кисні, обмеженням зони ішемічного пошкодження.
Нікорандил проявляє високу лікувальну активність при всіх формах ІХС. Він добре переноситься хворими, не викликає погіршення скоротливої функції міокарда, атріо-вентрикулярної провідності. При тривалому застосуванні препарату до нього не розвивається толерантність.
Інші препарати з групи активаторів калієвих каналів (міноксидил, діазоксид) використовуються для лікування артеріальної гіпертензії.
Із засобів антиагрегантної дії у хворих на ІХС найчастіше використовують кислоту ацетилсаліцилову і тиклопідин.
Кислота ацетилсаліцилова у низьких дозах (80-100 мг на добу) знижує ризик виникнення гострого інфаркту міокарда та зменшує смертність у хворих на ІХС. У багатьох країнах світу використовується як препарат базисного лікування ІХС, який може застосовуватись роками. Комплексний препарат кислоти ацетилсаліцилової та магнію гідроксиду – кардіомагніл.
Призначають також засоби метаболічного захисту міокарда.
Принципи лікування гострого інфаркту міокарда
Інфаркт міокарда (ІМ) – форма ІХС, яка зумовлена розвитком одного або декількох вогнищ ішемічного некрозу в серцевому м’язі внаслідок абсолютної недостатності коронарного кровообігу.
Гострий інфаркт міокарда (некротичні зміни у серцевому м’язі)
ІМ є однією з основних причин інвалідізації та смерті людей працездатностного віку в багатьох країнах світу, в тому числі в Україні. Чоловіки захворюють на ІМ майже у 5 разів частіше, ніж жінки. Летальність хворих на гострий ІМ у перші дві години від початку захворювання становить близько 50 % всіх смертей, зв’язаних з ІМ. Найчастішими її причинами є гостра серцево-судинна недостатність (проявляється у вигляді серцевої астми, набряку легень та кардіогенного шоку), розрив серця, тяжкі аритмії серця. Інші небезпечні ускладнення ІМ – тромбози і емболії, гостра і хронічна аневризми серця, синдром Дреслера, хронічна серцева недостатність тощо.
Для попередження розвитку гострого ІМ всі хворі на нестабільну стенокардію (з передінфарктним станом) підлягають обов’язковій госпіталізації з дотриманням строгого ліжкового режиму, призначенням антиангінальних, тромболітичних та антикоагулянтних препаратів.
Лікування гострого ІМ, згідно з рекомендаціями Європейської спілки кардіологів (1995), умовно поділяється на три етапи:
1. Негайне лікування, метою якого є ефективне зняття болю та лікування зупинки серця.
2. Раннє лікування, яке ставить за мету обмеження зони інфарктного вогнища та попередження ранніх життєзагрожуючих ускладнень (серцевих аритмій, гострої серцевої недостатності).
3. Подальше лікування, мета якого – попередження і терапія пізніх ускладнень ІМ, профілактика повторних ІМ і смерті хворих.
Для купірування болю на початковому етапі гострого ангінозного приступу використовують нітрогліцерин (по 1 таблетці під язик кожні 7-10 хв.). При неефективності цієї процедури застосовують нейролептанальгезію (фентаніл з дроперидолом), морфін, омнопон, промедол (у комбінації з атропіном, димедролом, аміназином), Хорошу знеболювальну активність проявляє закис азоту в комбінації з нейролептиками. При залишковому болю показаний анальгін у комбінації з протигістамінними та нейролептичними препаратами. Для підвищення артеріального тиску при кардіогенному шоку можна застосовувати внутрішньовенне крапельне введення дофаміну, який у цій ситуації є засобом вибору, норадреналіну, мезатону. Як протишоковий засіб іноді використовують глюкокортикостероїди.
Для обмеження розмірів інфарктного вогнища хворим призначають внутрішньовенне введення 0,01 % розчину нітрогліцерину. Ця процедура проявляє і знеболювальну дію. Застосування у хворих з гострим інфарктом міокарда b-адреноблокаторів, як уже зазначалось, також зменшує зону ураження.
Із метою лікування та профілактики серцевих аритмій, які у 90 % випадків супроводжують гострий інфаркт міокарда, використовують протиаритмічні засоби. При найбільш небезпечних шлуночкових аритміях хворому вводять внутрішньовенно повільно 0,2 % розчин ксикаїну, можна застосовувати новокаїнамід внутрішньом’язово. Ксикаїн показаний у випадках, коли аритмія вже розвинулась. Для профілактики шлуночкової екстрасистолії або тахікардії його використовувати не можна у зв’язку із негативним впливом препарату на показник виживання таких хворих. Для попередження тяжких шлуночкових аритмій у цьому випадку застосовують магнію сульфат (внутрішньовенне крапельне введення 4-5 % розчину), b-адреноблокатори. При аритміях передсердного походження показані серцеві глікозиди, антагоністи іонів кальцію. При брадикардії показані ізадрин, атропіну сульфат, алупент (вводяться внутрішньовенно). Одним з високоефективних сучасних методів лікування гострого ІМ є призначення тромболітичних препаратів. Їх вчасне застосування (в межах 2-4-6 год від початку ІМ) дозволяє у 50-70 % хворих відновити кровопостачання інфарктної зони. Використовують стрептокіназу (1,5 млн ОД), урокіназу (2 млн ОД), актилізе – рекомбінантний тканинний активатор плазміногенезу (100 мг) внутрішньовенно. З метою профілактики повторного тромбування вінцевих судин після проведення тромболітичної терапії здійснюють внутрішньовенне введення гепарину, спочатку 10 000 ОД, потім по 1000 ОД на годину протягом 24-48 годин (час зсідання крові повинен бути у 1,5-2 рази вище норми). Призначають кислоту ацетилсаліцилову (по 80-100-300 мг на добу). Якщо з’являються ознаки гострої серцевої недостатності, хворому вводять внутрішньовенно фуросемід (40-120 мг і більше); хороший ефект дає внутрішньовенне крапельне введення нітрогліцерину, яке здійснюють тривалий час (12-20 год.). При прогресуванні симптомів серцевої недостатності застосовують морфін.
Для підвищення скоротливої здатності міокарда при гострій лівошлуночковій недостатності показане внутрішньовенне крапельне введення дофаміну або добутаміну. У наш час вважається необгрунтованим застосування серцевих глікозидів для лікування гострої серцевої недостатності, що супроводжує гострий інфаркт міокарда. Це обумовлене їх низькою ефективністю та високим ризиком розвитку серцевих аритмій на фоні ураження міокарда. Введення серцевих глікозидів проводиться лише при тахісистолічній формі миготливої аритмії або трипотінні передсердь на фоні помірної лівошлуночкової недостатності.
Хворому показані інгаляції кисню. Здійснюється корекція кислотно-лужної рівноваги.
Вибір оптимальних препаратів із перелічених вище здійснюють у конкретному випадку, виходячи із стану хворого.
Лікування ішемічної хвороби серця.
Вибір лікарських засобів залежить від важкості захворювання (функціонального класу), особливостей його клінічного перебігу, характеру стенокардії (стабільна, нестабільна), переносимості хврим тих чи інших препаратів, супутніх захворювань, ускладнень, особливостей механізму дії з врахуванням можливих побічних ефектів
Сучасні антиангінальні препарати поділяються на такі групи:
І. Нітрати й близькі до них сидноніміни.
ІІ. Бета-адреноблокатори.
ІІІ. Антагоністи іонів кальцію.
ІУ. Активатори калієвих каналів.
Крім того, для лікування хворих на стенокардію використовують інгібітори АПФ, антиагреганти і антикоагулянти, засоби метаболічного впливу на міокард.
Нітровмісні препарати
З нітровмісних препаратів найбільш поширені нітрогліцерин і йго різні форми, а також нітросорбід.
Нітрогліцерин — найвідоміший і найбільш ефективний препарат даної групи лікарських засобів. Антиангінальна ефективність нітрогліцерину визначається його впливом на центральну і периферичну гемодинаміку і місцевою специфічною антиспастичною дією на коронарні артерії. Зміни центральної гемодинаміки під впливом нітрогліцерину наступні: зменшення кінцевого діастолічного і кінцевого систолічного тиску в лівому шлуночку серця, його об’єму і пружності стінки міокарда, що приводить до зниження роботи серця і відновлення рівноваги між потребою в кисні і його доставці (непряма дія); дія на периферичну гемодинаміку полягає в дилатації венозних і в меншій мірі артеріальних судин і зменшенні венозного повернення крові. Унаслідок цього суттєво зменшується навантаження на серце. Пряма розширювальна дія нітрогліцерину на коронарні колатералі (зі збільшенням числа функціонуючих колатералей) і усунення спазму вінцевих артерій сприяють поліпшенню перфузії міокарда. Крім того, під впливом нітрогліцерину відбувається перерозподіл кровотоку і поліпшення кровопостачання субендокардіальних шарів міокарда. У цілому завдяки цим ефектам відновлюється рівновага між припливом кисню до міокарда і потребою в ньому й усувається ішемія міокарда.
Шляхи введення. Різні лікарські форми нітрогліцерину можуть застосовуватися сублінгвально, усередину, внутрівенно, трансдермально, шляхом аплікації за щоку, ректально, шляхом інгаляції і введення в коронарне русло.
Фармакокінетика. Незважаючи на застосування нітрогліцерину протягом майже 100 років, фармакокінетичні дослідження проведені лише в останні 15 років. При прийомі 0,5 мг під язик препарат визначається в крові через 15 с, пікова концентрація досягається через 5 хв і складає 2-3 нг/мл, а через 7,5 хв дорівнює 1,4±0,6 нг/мл. Спостерігається гарна кореляція між концентрацією препарату в крові, ЧСС, систолічним артеріальним тиском, функцією лівого шлуночка. Нітрогліцерин має дуже великий об’єм розподілу, швидко метаболізується в печінці шляхом денітрації глутатіонредуктазою, що знаходиться не тільки в печінці, але й в еритроцитах. У результаті утворюється гліцерилдинітрат, що має вазодилататорну активність, і мононітрат, що надалі деградують до гліцеролу й у вигляді глюкуронідів елімінуються із сечею. Загальний кліренс нітрогліцерину складає 25-30 л/ хв, а Т1/2 — 4-5 хв.
Фармакокінетика препаратів нітрогліцерину, прийнятих всередину чи шляхом інгаляцій, мало відрізняється від такої при сублінгвальному прийомі. На відміну від нітрогліцерину, прийнятого під язик, препарат, прийнятий усередину (сустак, нітронг, нітромак), піддається інтенсивному “ефекту першого проходження” через печінку зі швидким метаболізмом і елімінацією. Біодоступність препаратів, застосовуваних усередину, складає не більш 10% у порівнянні з нітрогліцерином, прийнятим під язик. Завдяки повільному всмоктуванню зі шлунково-кишкового тракту нітрогліцерин надходить у портальну систему і швидко руйнуються глутатіонредуктазою і лише метаболіти (приблизно 40% у сустака) попадають у системний кровоток. Доза препаратів, що складає 2,6 мг, навряд чи приводить до досягнення терапевтичної концентрації в крові. Можна припускати, що прийом сустака (чи нітронга) у дозі 6,4 мг (6,5 мг) чи 12,8 мг (13 мг) може привести до концентрацій у крові не нижче 0,5 нг/мл.
Існує два методи підтримки досить стійкої і високої концентрації нітрогліцерину в крові: внутрішньовенна інфузія і застосування трансдермальних форм, зокрема дисків. В амбулаторній практиці підтримати постійний рівень препарату в крові можна лише при застосуванні трансдермальних форм — дисків і в меншому ступені при використанні мазі. Системна біодостурпність трансдермальних форм досягає 75%.
Водний 1% розчин нітрогліцерину для внутрішньовенного введення має фармакодинаміку, що дещо відрізняється від інших форм. При нормальній функції лівого шлуночка після внутрішньовенного введення препарату чітко зменшується переднавантаження за рахунок значної дилатації вен. При помірному погіршенні функції лівого шлуночка спостерігається зниження переднавантаження і післянавантаження, збільшення ударного об’єму серця. У більш важких хворих однаковою мірою падає пост– і переднавантаження, збільшується індекс ударної роботи серця, а тиск наповнення лівого шлуночка знижується до нормальних величин. Тиск заклинювання в легеневій артерії зменшується на 30-35%. При застосуванні великих доз відзначається також зниження середнього АТ за рахунок дилатації артерій і вен, ступінь якого залежить від швидкості інфузії препарату. ЧСС зростає в 1% хворих, а брадикардія відзначається в 4%. Дані про вплив на коронарний кровоток суперечливі, хоча потреба міокарда в кисні знижується паралельно падінню коронарного кровотоку. Відзначається збільшення змісту кисню в коронарному синусі, у той час як рО2 в артеріальному руслі не міняється. При зниженні системного АТ незначно зменшується нирковий кровоток.
Фармакокінетика нітрогліцерину при внутрішньовенному введенні також відрізняється від інших лікарських форм. Період напівелімінації значно коротший — від 1 до 3 хв, а при серцевій недостатності — від 12 з до 1,9 хв, загальний кліренс препарату в здорових коливається від 30 до 78 л/хв, у хворих гострим інфарктом міокарда — від 14 до 146, а при серцевій недостатності — 3,6-13,8 л/хв. При швидкості інфузії від 15 до 94 мкг/хв у хворих із серцевою недостатністю при клінічному ефекті концентрація в крові складає 1,2-11,1 нг/мл, однак великі дози препарату і відповідно концентрації в крові не приводять до сприятливого ефекту.
З 1980р. з’явилися букальні (защічні) форми нітрогліцерину, що наклеюються на слизувату оболонку порожнини рота, у тому числі ясен. Букальні форми (сусадрин, тринітролонг, нітробукал, нітрогард, сускард) представляють нітрогліцерин, нанесений на спеціальний носій (плівку), інертний до слизової рота і добре утримуваний при наклеюванні.
Сусадрин виробляється у виді таблеток, нанесених на полімерну основу “Синхрон“; містить 1,2,3 і 5 мг нітрогліцерини.
Гемодинамічна й антиангінальна дія препарату виявляється через 3 хв, максимум спостерігається протягом 1-1,5 год і продовжується ефект до 3-5 год, а в деяких хворих ще довше.
Починати лікування хворих зі стенокардією випливає з разової дози в 1 мг і при відсутності артеріальної гіпотензії поступово збільшувати дозу. Використовувати препарат для купіюкання приступу не має смислу, тому що по швидкості настання ефекту він уступає нітрогліцерину, прийнятому під язик. Препарат має позитивний клінічний і гемодинамічний ефект у хворих із серцевою недостатністю, хоча в дозах більших, ніж ті, що застосовуються для профілактики приступів стенокардії, — 80 мг 3 рази в день.
Тринітролонг — нова лікарська форма нітрогліцерину, поміщеного на полівінілпіролідонову плівку, призначену для аплікації на ясна. Містить 1, 2, 3 і 4 мг нітрогліцерини. Через 2 хв після аплікації 3 мг на ясна концентрація в крові складає в середньому 0,9±0,5 нг/мл, через 10 хв – 0,9±15 нг/мл, залишаючись на цьому рівні протягом 3 ч.
Достовірний антиішемічний і антиангінальний ефект тринітролонга продовжується в середньому 4,6+0,6 год, тобто менше, ніж у пластирів. Виявлено позитивний гемодинамічний ефект, але місце тринітролонга в лікуванні хворих із серцевою недостатністю вимагає уточнення.
Для профілактики приступів стенокардії тринітролонг частіше призначають по 2 мг 1-2 рази в добу. Його можна використовувати і для копіювання нападу стенокардії, тому що по швидкості настання ефекту він порівнюваний з нітрогліцерином; створюється враження, що тринітролонг менше приводить до розвитку толерантності до нітратів, ніж інші лікарські форми.
Аерозоль з нітрогліцерином дозволяє під час аплікації виділяти 0,2 мг нітрогліцерини в 50 мкл об’єму; 2-4 дози відповідують 0,4 мг нітрогліцерини, прийнятого під язик. Швидкість настання антиангінального і гемодинамічного ефекту така ж, як і при сублінгвальному прийомі. Вважається, що ця лікарська форма більш прийнятна для лікування людей похилого віку зі стенокардією, у яких виникає затруднення при відкритті пляшечки з таблетками нітрогліцерину.
Трансдермальні форми нітрогліцерину (мазі, креми, пластирі) являють собою систему, через яку, як припускають, з постійною швидкістю відбувається дифузія нітрогліцерину чи ізосорбіду динітрату через шкіру і потрапляння їх у кровоток.
Мазь 2% з нітрогліцерином на основі вазеліну-ланоліну (нітро 2% мазь, мазь нітробід, нітрон, нітронг і т.д.). Судячи з розрахунків, нітрогліцерин абсорбується через шкіру зі швидкістю 13 мкг/див2.ч. Використовують мазь у дозі 7,5-30 мг (від 2,5 до
Фармакокінетика. Однократне застосування мазі забезпечує через 1 год концентрацію нітрогліцерину в крові, рівну в середньому 0,75 нг/мл і рідко сягаючої верхньої терапевтичної границі 2,5 нг/мл.
Початок дії мазі через 15-60 хв, а тривалість 3-4 год, рідше 6-8 год. Це визначає кратність застосування мазі. Антиангінальний ефект триває до 3 ч, а гемодинамічний — до 4-6 год. Мазі більш показані важкохворими зі стенокардією спокою в нічний час і пацієнтам із серцевою недостатністю.
Пластирі з нітрогліцерином являють собою складні за технологією і конструкцією лікарські форми у виді пластирів чи дисків, що забезпечують надходження нітрогліцерину через шкіру протягом доби. Найбільш поширені трансдермальні системи нітро-дюр, нітродиск і трансдерм-нітро. У зв’язку з гарною розчинністю нітрогліцерину в шкірі, поступленням його в системну циркуляцію, минаючи печінковий кровоток, його кінетика схожа на поводження препарату при внутрішньовенному введенні.
Фармакокінетика. В експериментальних умовах показано, що в нітродиску швидкість проникнення через шкіру складає 18,15 мкг/см2./год, у трансдерм-нітро — 14,55 і в препарату нітро-дюр — 13,62 мкг/см2/год. При аплікації трансдермальних терапевтичних систем через 30 хв можна виявити нітрогліцерин у крові і звичайно через 2 год встановлюється постійна концентрація, що тримається до 24 год. У більшості випадків при застосуванні дози в 10 і 20 мг не досягається нижня границя терапевтичної концентрації (0,5 нг/мл): для нітро-дюра вона складає 0,2 нг/мл, для нітродиска — 0,28 і трансдерм-нітро — 0,2 нг/мл.
Антиангінальна дія пластирів і дисків починається через 30-60 хв, максимум дії спостерігається через 2-3 год, його тривалість менш 24 год. Варто підкреслити, що використання пластирів і дисків у дозах, менших, ніж необхідні для забезпечення антиангінального ефекту, має тривалий гемодинамічний ефект. Пластири і диски використовують у виді аплікації однієї, рідше двох форм на ніч чи зранку 1 раз у добу для лікування хворих з важкою стенокардією напруги і спокою, у тому числі з нічними чи приступами із серцевою недостатністю.
Для зняття і профілактики приступів стенокардії використовуються різні форми нітрогліцерину й інших нітровмісних препаратів. Для зняття приступу стенокардії застосовують звичайно таблетки нітрогліцерину, що містять 0,5 мг. Ефективні терапевтичні дози — 0,3-0,5 мг. Звикання до нітрогліцерину настає рідко. Зниження ефективності нітрогліцерину повинне насторожити лікаря (при правильному збереженні препарату — у темряві, в закупореному вигляді), тому що це може свідчити про перехід стенокардії в нестабільну. Неефективність препарату вимагає перегляду діагнозу.
Для зняття приступів стенокардії застосовують також 1% спиртовий розчин нітрогліцерину. Трьом-чотирьом краплям 1% розчину відповідає 1 таблетка, що містить 0,5 мг нітрогліцерину. Для зменшення головного болю як побічного ефекту лікування нітрогліцерином користаються комбінацією його з ментолом.
Водний 1% розчин нітрогліцерину для внутрішньовенного введення застосовують у важких хворих при частих затяжних приступах стенокардії для їх купіювання і при нестабільній стенокардії. Інтрузію починають у стаціонарі зі швидкістю 5-10, рідше 20 мкг/хв, потім збільшують приблизно на 10-20 мкг/хв через кожні 5-10 хв, орієнтуючись на реакцію артеріального тиску (оптимально — на 15-
Тринітролонг використовується як для зняття, так і для профілактики приступів стенокардії в дозі по 1 мг, 2 мг, 4 мг (у кожній пластині). Початок дії — як і при сублінгвальному прийомі нітрогліцерину. Тривалість дії — від 1,5 год, 2-3 год, 6 год — у залежності від зазначених доз і швидкості розсмоктування пластинки.
В даний час є багато препаратів пролонгованої дії, що містять нітрогліцерин.
Сустак — препарат нітрогліцерину пролонгованої дії. Випускається в двох варіантах, що містять різну дозу нітрогліцерину: сустак-міте — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг у виді таблеток, що містять мікрокапсули. Використовують для профілактики приступів стенокардії. Призначають його або “по потребі”, тобто мінімум за 1 ч до передбачуваного навантаження, або регулярно через кожні 4-5 ч. Необхідно таблетки проковтувати цілком, не ламаючи і не розжовуючи. Ефективні дози — 6,4-12,8 мг на прийом, тому що доза 2,6 мг не приводить до досягнення терапевтичної концентрації в крові. Дія починається через 30-60 хв після прийому препарату і продовжується протягом 4-5 год. При регулярному прийомі протягом 2 тижнів, а іноді і менше, у частини хворих розвивається толерантність до препарату (виражене зниження ефективності), що зникає через 3-5 днів після його скасування.
Нітронг — мікрокапсульованний препарат нітрогліцерину пролонгованої дії; у капсулі міститься 2,6 мг нітронг-міте і 6,5 мг нітронг-форте. По фармакокінетиці і фармакодинамиці подібний сустаку. Ефективні дози — 6,5-13 мг на прийом. Тривалість дії на 2-3 год більше, ніж у сустака. Можливий розвиток толерантності до препарату.
Нітро-мак є мікрокапсульованим препаратом нітрогліцерину. Випускається в капсулах, що містять 2,5 і 5,4 мг нітрогліцерини. По своїх фармакологічних властивостях близький до сустаку.
Сустак і нітронг — препарати пролонгованої дії — непридатні для купіювання приступу стенокардії.
Ізосорбіду динітрат — нітросорбід (ізо-кет, ізо-мак ретард), що містить нітрогліцерин, препарат пролонгованої дії. Має більш виражену антиангінальну дію, ніж сустак. Дія Ізосорбіду динітрату пов’язана з розслабленням гладком’язевих клітин у венах, артеріях і артеріолах, причому посткапілярні судини і головні артерії розслаблюються в більшому ступені, ніж дрібні артеріоли.
Дилятація судин посткапілярного русла веде до венозного депонування крові, зменшенню венозного повернення крові до серця. У результаті тиск наповнення і напруга стінки лівого шлуночка знижуються (зменшення переднавантаження) і знижується потреба міокарда в енергії і кисні. Зменшення тиску наповнення і напруги стінки сприяє збільшенню капілярного кровотоку, відкриттю просвіту раніше не інтрамуральних коронарних судин, які раніше не функціонували, а також поліпшенню постачання киснем ішемізованої субендокардиальної ділянки.
Дилятація прекапілярних судин веде до зниження систолічного тиску в аорті і периферичного судинного опору (зменшення постнавантаження). Внаслідок цього зменшуються серцевий викид лівого шлуночка і потреба міокарду в кисні. Пряма дилятація коронарних судин і ексцентричних коронарних стенозів, а також невелике зменшення опору коронарних судин поліпшують перфузію міокарда і постачання його киснем. “Симптом обкрадання”, що залежить тільки від невеликого зменшення опору коронарних судин, не з’являється.
Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується після прийому під язик. Максимальна концентрація в крові досягається через 2 хв після інгаляції і через 2-5 хв після прийому під язик. Він досить швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті після прийому усередину і виявляється в крові через 15-20 хв, досягаючи максимальної концентрації через 1 ч. Існують розходження в концентрації препарату в крові при однократному і хронічному прийомі препарату: разовий прийом препарату до дозі 15, 30, 60 і 120 мг усередину забезпечує концентрацію в крові, відповідно рівну 6,7; 11,1; 16,5 і 23,5 нг/мл, а при тривалому прийомі тих же доз – 9,0; 20,4; 67,9 і 85,0 нг/мл відповідно. Виявляється і велика площа під кривою концентрація – час (AUC) при хронічному прийомі препарату. Об’єм розподілу при внутрішньовенному застосуванні дорівнює 80 –
Системна біодоступність препарату коливається в широких межах: при прийомі усередину — від 1 до 75% (у середньому 43%), після сублінгвального застосування — від 19 до 93% і при використанні у виді пластирів, мазей і інгаляцій — до 93%.
Метаболіти ізосорбіду динітрату елімінуються з організму набагато повільніше, ніж вихідна речовина: Т1/2 для ізосорбіду-5-мононітрату — 5 год, а для ізосорбіду-2-мононутрату — 2,5 год. Нітросорбід і его метаболіти екскретуються нирками.
Виділений активний метаболіт ізосорбіду динітрату (ізосорбіду-5-мононітрат) знайшов застосування для лікування хворих стенокардією.
Біодоступність таблеток пролонгованої дії (ізо-мак, ізо-мак ретард, ізо-кет, ізо-кет ретард) може досягати 90%. Т1/2 коливається в широких межах — від 30 хв до 10 ч — і залежить від шляхів уведення препарату і його лікарської форми. У більшості досліджень період напівелімінації після сублінгвального й орального однократного прийому звичайних таблеток дорівнює 30-60 хв. При хронічному застосуванні період напівелімінації подовжується за рахунок продуктів метаболізму 2- і 5-мононітратов ізосорбіду. При цьому крива концентрації в крові носить біекспотенціальний характер: з Т1/2a рівним 1,5 год і Т1/2b 4 год. Т1/2 після тривалої двогодинний внутрішньовенний інфузії складає в b-фазі 10 хв і в a-фазі 80 хв, а після більш швидкого введення протягом 5 хв – відповідно 5 і 55 хв, що порівнянне з цими ж показниками після сублінгвального прийому.
При дослідженні фармакокінетики ізосорбіду динітрату в хворих стенокардією і серцевою недостатністю розходжень не виявлено. У хворих з гепатоцелюлярною недостатністю спостерігається висока концентрація препарату в крові при прийомі звичайних доз, що обумовлено високою системною недостатністю і низьким загальним кліренсом за рахунок шунтування крові і дисфункції печінкової клітини.
Препарати ізосорбіду динітрату можна застосовувати сублінгвально, усередину, трансдермально, у виді інгаляцій, чи внутрівенно шляхом інфузії в коронарне русло.
Ефективні терапевтичні дози нітросорбіду для прийому усередину — 10 мг; 20 і 50 мг на прийом, для сублінгвального прийому — 5-10 мг. При розжовуванні таблетки ефект настає раніш — через 5 хв і виражений сильніше (це стосується і колаптоїдної реакції), що дозволяє використовувати сублінгвальний прийом препарату до дозі 10 мг для купіювання приступів стенокардії. Але ефект настає пізніше, ніж після сублінгвального прийому нітрогліцерину.
Мазь 10% чи крем з ізосорбідом динітратом (наприклад, мазь ізо-кет), що містять у
Ізосорбід-5-мононітрат є фармакологічно активним метаболітом ізосорбіду динітрату.
Фармакокінетика. Комерційні препарати ізосорбід-5-мононітрату (мономак, моносан) у таблетках по 10, 20, 40 і 50 мг при прийомі усередину мають біодоступність близько 100 %, тому що немає ефекту “першого проходження” через печінку. Т1/2 при прийомі усередину дорівнює 4,1 год, після внутрішньовенного введення —
Пролонговані форми ізосорбід-5-мононітрату для орального прийому (олікард ретард, елантан, ФРН) використовують у дозі 50 і 100 мг один раз у добу. Існує прямий зв’язок між дозою препарату і його концентрацією в крові: при прийомі відповідно 25, 50 і 100 мг препарату концентрація в крові складає 235, 492 і 993 нг/мл. Тривалий прийом звичайних і пролонгованих таблеток ізосорбід-5-мононітрату показав, що біодоступність пролонгованих форм нижче (84%), чим звичайних таблеток (100%). У препарату з уповільненим звільненням активного з’єднання максимальна концентрація в крові досягається через 5 ч, а середній час підтримки терапевтичної концентрації (не менш 100 нг/мл) складає 17 ч.
Ізосорбід-5-мононітрат після внутрішньовенного введення в дозі 20 мг протягом 9 хв розподіляється в органах і тканинах. Об’єм розподілу — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b коливається від 4,1 до 4,6 ч. Відзначається строга кореляція між кривої концентрації препарату в крові і ступенем падіння тиску заклинювання в легеневій артерії в хворих гострим інфарктом міокарда. Кліренс препарату після внутрішньовенного введення складає 115-140 мл/хв.
У порівнянні з ізосорбідом динітратом ізосорбід-5-мононітрат має переваги: однократний прийом до добу, можливість застосування в пацієнтів усіх віків, включаючи хворих із захворюваннями печінки і нирок. У хворих із серцевою недостатністю Т1/2b складає 5,6±2,8 (у ізосорбіду динітрату — 2,3±1,3 ч), а концентрація в крові в 10 разів вище, ніж при застосуванні ізосорбіду динітрату.
Антиангінальний ефект настає в той же час, что і при прийомі ізосорбіду динітрату в звичайній лікарській формі. Об’єм велоергометрічного навантаження збільшується з підвищенням дози препарату, хоча закономірність носить нелінійний характер. Прийом препарату до дозі 20 мг 2-3 рази в добу протягом 1-2 мес не приводить до розвитку толерантності, у той час как при застосуванні більш високих доз – по 50 мг 3 рази в день — досить швидко розвивається толерантність. Доза 20 мг звичайних таблеток ізосорбіду-5-мононітрату еквівалентна 20 мг пролонгованої форми ізосорбіду динітрату
Ізосорбід-5-мононітрат не слід застосовувати в хворих гострим інфарктом міокарда з низьким тиском наповнення лівого шлуночка, при гострої левошлуночковой недостатності, вираженої гіпотензії й у перші 3 мес вагітності.
Антиангінальний ефект після прийому пролонгованих форм ізосорбід-5-мононітрату в дозі 50 і 100 мг однократно в добу настає через 4 ч, але через 20-24 ч ефект уже не виражений, что пояснюють швидким розвитком тахіфілаксії (ранньої толерантності) до препарату. Аналогічна ситуація спостерігається і при проведенні проб з фізичним навантаженням, незважаючи на досить високі концентрації препарату в крові.
Таким чином, зовсім очевидна висока ефективність звичайних таблеток ізосорбід-5-мононітрату і потрібно подальше уточнення порівняльної ефективності пролонгованих форм препарату.
Динітросорбілонг — оригінальний препарат ізосорбіду динітрату, фіксований на сополімерних пластинах для букального застосування. Аплікація препарату на слизову оболонку ясен викликають фармакодинамічну реакцію через 15 хв. Антиангінальний ефект при використанні препарату в дозі 20 мг продовжується близько 6 ч, а в дозі 40 мг — до 10 ч.
Фармакокінетика. Біодоступність динітросорбілонга близько 100% і в 5 разів перевищує біодоступність ізосорбіду динітрату для прийому усередину.
За іншими фармакокінетічними характеристиками динітросорбілонг має істотні переваги перед ізосорбідом динітратом. Показання до застосування ті ж, що і для ізосорбіду динітрату, однак його клінічна ефективність вища в хворих III-IV функціонального класу.
Взаємодія нітратів. Нітрогліцерин і тринітролонг не можна назначати одночасно з атропіном і іншими препаратами, що мають холінолітичні влачтивості (етацизин, амітриптилін), оскільки знижується секреція слини, що призводить до зниження їх біодоступності. Фенобарбітал і інші препарати, що активують мікросомальні фементи активують метаболізм нітратів. Унітіол і інші донатори сульфгідрильних груп (каптоприл, унітіол) відновлюють знижену чутливість до препаратів. Судиннорозширюючі препарати та етиловий спирт підвищують небезпеку розвитку ортостатичної гіпотензії. Альфа-адреноміметики (норадреналін, мезатон) та вазопресин ослаблюють ефекти нітратів. Прийом ацетилсаліцилової кислоти призводить до підвищення рівня нітратів в плазмі і посилення їх дії.
Нітрогліцерин послаблює дію введеного внутрішньовенно гепарину.
Блокатори бета-адренорецепторів
Блокатори бета-адренергических рецепторів в останні роки знайшли широке поширення при лікуванні ряду терапевтичних, у першу чергу серцево-судинних, захворювань. Основними показаннями до призначення цієї групи препаратів є стенокардія, артеріальна гіпертонія і порушення ритму серця.
Розрізняють бета-блокатори кардіонеселективні, що блокують b1– і b2-адренорецептори (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол), і кардіоселективние, що мають переважно b1-інгібуючу активність (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол). Деякі з цих препаратів (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талінолол) володіють симпатоміметичною активністю. Це дозволяє, хоча і незначно, розширити сферу застосування b-адреноблокаторів із симпатоміметичною активністю, наприклад при серцевій недостатності, брадикардії, у хворих бронхіальною астмою.
Практичне значення мають і деякі фармакокінетичні характеристики b-блокаторів, що дозволяє в різних клінічних ситуаціях використовувати препарати тривалої (соталол, надолол, пиндолол), середньої (піндолол) і короткої дії (пропранолол, тимолол, окспренолол, алпренолол, метопролол, ацебутолол) і, отже, диференційовано обирати препарати для купирования приступу (пароксизм аритмії, гіпертонічний криз, що затягся приступ стенокардії) чи для тривалого лікування і профілактики стенокардії й аритмій серця. Фармакокінетичні розходження багато в чому обумовлені хімічними особливостями препарату і різко відрізняються в залежності від липофильности чи гидрофильности з’єднань. До липофильним препаратів відносяться пропранолол, пенбутолол, окспренолол, метопролол, тимолол, пиндолол, ацебутолол, а до гідрофільних — надолол, соталол, атенолол.
Терапевтична ефективність препаратів цієї групи при стенокардії обумовлена їхньою здатністю блокувати впливу симпатичної нервової системи на серце, що приводить до зменшення роботи серця і зниженню споживання міокардом кисню.
У результаті блокади b-адренорецепторів серця знижується частота серцевих скорочень ЧСС) і зменшується скорочувальна здатність міокарда (хинидиноподобное дія). Це приводить до збільшення обсягу і кінцевого диастолического тиску в лівом шлуночке і зменшенню серцевого викиду. Зменшення скоротності міокарда, гальмування центральних адренергических впливів (для препаратів, що проникають через ГЕБ) і антирениновое дія препаратів викликають зниження систолического, а потім і диастолического тиску. Блокада b2-рецепторів периферичних судин здатна на початку лікування викликати підвищення периферичного опору, що надалі нівелюється при включенні антиренинового механізму.
Зменшення автоматизму передсердь і шлуночков і зниження атріовентрикулярной і внутришлуночковой провідності дозволяють застосовувати b-адреноблокатори в якості антиаритмических засобів. При використанні b-адреноблокаторів необхідно враховувати й інші реакції організму на їхнє застосування, такі как виникнення спазму бронхів і гіперглікемія внаслідок блокади b2-адренорецепторів.
Для практичного застосування мають значення наступні фармакологічні особливості b-адреноблокаторів: кардіоселективность, наявність симпатоміметичної активності, хинидиноподобное дія і тривалість ефекту від прийому препарату.
Кардіоселективние препарати варто зволіти при лікуванні хворих зі стенокардією, що страждають хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, поразками периферичних артерій, цукровим діабетом. Препарати, що володіють симпатоміметичної активністю, у меншому ступені урежают частоту серцевих скорочень у спокої, викликаючи негативний хронотропний ефект (головним чином на висоті фізичного навантаження), що має значення для хворих стенокардією з похилістю до брадикардії.
Необхідно відзначити, що кардіоселективность і внутрішня симпатоміметическая активність не роблять істотного впливу на антиангинальную активність препаратів цієї групи. Практично всі бета-адреноблокатори з невеликими розходженнями можна використовувати для лікування хворих зі стенокардією, артеріальною гіпертензією й аритміями. Нижче приводяться фармакокінетичні і фармакодинамічні характеристики найбільше широко застосовуваних бета-адреноблокаторів.
Каждому хвор дозу бета-адреноблокаторів приходиться підбирати індивідуально, керуючись одержуваним клінічним ефектом, зміною ЧСС і рівня АТ. Підібрану ефективну дозу при відсутності побічних ефектів призначають тривалий час як підтримуючу терапію. Это можливо благодаря тому, что звикання до бета-адреноблокаторам не настає. У цих цілях переважніше використовувати препарати пролонгованої дії (сектраль).
Неселективні b-адреноблокатори
Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин) — некардіоселективний бета-адреноблокатор без власної симпатоміметичної активності з нетривалою дією.
Фармакокінетика. Биодоступность таблеток пропранололу після прийому усередину складає менш 30%, а при використанні малих доз ще менше. Період напіввиведення препарату відносно короткий — 2-3 ч. Через велику швидкість метаболізму препарату при першому проходженні через печінку концентрації его в плазмі крові після прийому однієї і тієї ж дози можуть розрізнятися в різних людей у 7-20 разів. Близько 90-95% пропранололу знаходиться в плазмі в зв’язаному з білком стані, тобто у фармакологически неактивному. Із сечею елімінується 90% прийнятої дози, у незміненому виді — менш 1%.
На розподіл в організмі пропранололу і, очевидно, других бета-адреноблокаторів впливає ряд препаратів. У той же час самі бета-адреноблокатори можуть змінювати метаболізм і фармакокінетику ряду ліків.
Форма випуску: таблетки по 10 і 40 мг і ампули по 1 мл і 5 мл 0,1% розчину.
Пропранолол призначають усередину, починаючи з невеликих доз — 10-20 мг, постепенно (особливо в людей похилого віку і при підозрі на серцеву недостатність) протягом 2-3 днів доводячи добову дозу до ефективної (160-180-240 мг). З огляду на короткий період напіввиведення препарату, для досягнення постійної терапевтичної концентрації необхідно приймати пропранолол 4-5 разів у добу. Лікування може бути тривалим.
Варто пам’ятати, что високі дози пропранололу можуть привести до частішання его побічних ефектів. Для вибору оптимальної дози необходимо регулярний вимір ЧСС і АТ. Скасовувати препарат рекомендується поступово, особливо при тривалому прийомі або при використанні великих доз (на 50% дози протягом одного тижня), тому що різке припинення его прийому може викликати синдром скасування: частішання приступів стенокардії, розвиток шлуночковой чи тахікардії інфаркту міокарда, а при артеріальній гіпертонії — різкий підйом АТ.
Надолол (коргард) — неселективний бета-адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної і мембраностабилизирующей активності. Відрізняється від інших препаратів цієї групи тривалою дією і здатністю поліпшувати функцію нирок. Надолол володіє більш вираженої антиангинальной активністю, чим пропранолол. Робить менше кардіодепрессивное дія, можливо, через відсутність мембраностабилизирующей активності
Фармакокінетика. Абсорбується в середньому близько 30% прийнятої усередину дози препарату. Прийом пищи не впливає на його абсорбцію. Препарат малорастворим у ліпідах. Только 18-21% його дози зв’язується з белками плазми. Пик концентрації надололу в крові після прийому усередину досягається через 3-4 ч. Період напіввиведення-от 14 до
Надолол призначають по 40-240 мг 1 разів у добу. Стабільний рівень его концентрації в крові досягається через 6-9 днів прийому. Випускається в таблетках.
Окспренолол (тразикор, слоу-тразикор) — некардіоселективний бета-адреноблокатор короткої дії з власної симпатоміметичної активністю і мембраностабилизирующим ефектом. Инотропное і хронотропное дія окспренололу менш виражене, чим у пропранололу.
Фармакокінетика. Окспренолол добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, помірковано розчинний у ліпідах. У плазмі крові 80% препарату знаходиться в зв’язаному з білком виді. Період його напіввиведення складає 1-2 ч. Виводиться нирками.
Випускається в таблетках по 20 і 40 мг. Препарат призначають по 160-240 мг/сут у чотири прийоми. Окспренолол може застосовуватися при вегетососудистой дистонії з гіпертонічним синдромом.
Піндолол (віскен) є неселективним блокатором бета-адренорецепторів із симпатоміметичної активністю.
Фармакокінетика. Пиндолол добре всмоктується при прийомі усередину. Через 2 ч досягається його максимальна концентрація в крові. Відрізняється високої биодоступностью. Період напіввиведення складає 3-6 ч, що бета-блокує ефект зберігається протягом 8 ч. З білком з’єднується близько 57% прийнятої дози. Із сечею виділяється 80% препарату (40% у незміненому виді), метаболіти его представлені у виді глюкуронидов і сульфатованих сполук. Недостатність функції нирок суттєво не змінює констант елімінації і час напіввиведення. Препарат проникає через ГЕБ і плаценту. Совместим з диуретиками, антиадренергічними препаратами, метилдопою, резерпіном, барбитуратами, наперстянкою. По дії, що блокує, 2 мг піндололу еквівалентні 40 мг пропранололу.
Піндолол застосовують по 5 мг 3-4 рази в день, а у важких випадках — по 10 мг 3 рази в добу. При необхідності препарат можна уводити внутрівенно капельно по 0,4 мг; максимальна доза при внутрішньовенному введенні складає 1-2 мг.
Препарат викликає менш виражений негативний инотропний ефект у спокої, чим пропранолол. Він слабкіше, ніж інші неселективні бета-адреноблокатори, впливає на бета2-адренорецептори і тому більш безпечний при бронхоспазме і цукровому діабеті.
Показання. Піндолол показаний при стенокардії, серцевих аритміях, артеріальній гіпертонії (у середніх і важких випадках — разом з диуретиками й іншими гіпотензивними засобами), обструктивної кардіомиопатии.
При артеріальній гіпертонії гіпотензивний ефект пиндололу нижче, ніж у пропранололу: начало дії — через тиждень, а максимальний ефект — через 4-6 тижнів. Мається фіксована комбінація вискена з диуретиком бринальдиксом (вискальдикс).
Протипоказання до застосування цього препарату ті ж, что і для других бета-адреноблокаторів.
Алпренолол (аптин) є неселективним бета-адреноблокатором із власної симпатоміметичної активністю.
Фармакологічною активністю володіє лівообертальний ізомер. Відноситься до препаратів короткої дії. Биодоступность аптина близько 90%. У крові препарат на 85% зв’язаний з білками плазми. Період напіввиведення складає 2-3 год. Аптин активно метаболизируется в печінці і 90% його виводиться із сечею у виді дериватів. Терапевтична концентрація в крові складає 10-15 нг/мл.
Показання до застосування аптина ті ж, что і для других бета-адреноблокаторів, хоча він чаще використовується для купирования і профілактики пароксизмальних надшлуночкових тахиаритмий. Призначають по 50-100 мг 4-6 разів у добу.
Кардіоселективні бета-адреноблокатори
Атенолол (тенормін, бетакард, катенол, принорм, тенолол).
Це бета1-селективний адреноблокатор, що не має власної симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності.
Фармакокінетика. Абсорбується приблизно на 50 % із ШКТ. Пік плазменної концентрації між двома і чотирма годинами. Чи незначно взагалі не метаболизируется в печінці й елімінує, переважно нирками. Приблизно 6-16 % зв’язується з білками плазми. Період напіввиділення оральной форми складає приблизно 6-9 год як при разовому призначенні, так і при тривалому призначенні.
При внутрішньовенному призначенні списів плазменной концентрації досягається до 5-й хвилини, а виведення з плазми настає вже до 7 год. При порушенні ниркової функції необхідна корекція дози при кліренсі креатинина нижче 35 мл/хв. Після орального прийому зниження серцевого викиду настає вже через 1 ч, максимальний ефект між 2 і 4 год і тривалість не менш 24 год. Гіпотензивний ефект, як і для всіх бета-адреноблокаторів, не корелює з рівнем у плазмі і розвивається після постійного прийому до плин декількох тижнів.
Показання. Артеріальна гіпертензія: може використовуватися як у монотерапии, так і в комбінації з іншими гіпотензивними засобами; стенокардія напруги: для тривалого ведення хворих зі стенокардією напруги; інфаркт міокарда – показаний для застосування в гемодинамічески стабільних хворих з підозрою на інфаркт міокарда і встановленим інфарктом міокарда для зниження смертності.
Протипоказаний при синусовой брадикардії, передсердечно-шлуночковій блокаді вище першого ступеня, кардіогенном шоку.
Бронхо-обструктивний синдром є протипоказанням для призначення атенололу, оскільки селективність не є абсолютною. При необхідності можливе застосування невеликих доз атенололу одночасно з бета2-стимуляторами;
Гіпогликемічні стани при лабільному цукровому діабеті можуть маскуватися атенололом;
|
|
Атенолол маскує клінічні прояви тиреотоксикозу. |
Побічні ефекти й ускладнення характерні для всіх бета-блокаторів.
При артеріальній гіпертензії початкова доза складає 50 мг один раз у день, при відсутності оптимального ефекту рекомендують проводити комбіновану терапію з діуретиками чи антагоністами кальцію. При стенокардії напруги початкова доза в 50 мг один раз у день може бути увеличина до 100 чи 200 мг у день.
У літніх чи при наявності ХПН рекомендують корекцію дози при падінні клубочковой фильтракции нижче кліренсу креатинина 35 мл/хв.
Бісопролол (конкор, емкомкор) є селективним блокатором бета1-адренорецепторів.
Фармакодинаміка: бета1-селективность бісопрололу підтверджена в різних роботах на здорових добровольцях, на клітинному рівні – лімфоцитах. Щільність бета2-адренорецепторів при застосуванні пропранололу збільшилася на 30-35% вірогідно на третю добу. При прийомі бісопрололу приросту бета2-рецепторів лімфоцитів не спостерігали. Якщо прийняти відношення бета1 до бета2 активності пропранололу за одиницю, то селективность бісопрололу дорівнює 12,2, метопрололу 9,0, ацебутололу – 6,2 і пенбутололу – 0,6.
Однократний прийом бісопрололу в дозі 10, 20, 40 мг вірогідно знижував ЧСС, систолическое і диастолическое артеріальний тиск через 24 години в хворих артеріальною гіпертонією. Добовий мониториринг підтвердив гіпотензивну ефективність бісопрололу в дозі 10 мг у хворих з артеріальною гіпертонією. Бісопролол не володіє внутрішньою симпатоміметичною активністю і місцевоанастезуючими властивостями. У здорових людей бісопролол не впливає на легеневу функцію, а в хворих із бронхіальною астмою знижує дихальний обсяг. У здорових і хворих цукровим діабетом ІІ типу бісопролол не впливає на вугліводний обмін.
Бісопролол відрізняється тривалістю дії і по своїй активності близький до метопрололу й атенололу. Після однократного прийому в здорових бісопрололу в дозі 5 і 10 мг/доба усередину через 24 години відзначене зниження приросту ЧСС на 7 і 10% відповідно, а після застосування атенололу в дозі 50 і 100 мг – 6 і 4%.
Фармакокінетика. Біодоступность бісопрололу при прийомі внутрь 90%. Після прийому 10 мг препарату пік концентрації (36-78 мкг/мл) спостерігається через 3 години. Має високий обсяг розподілу в органах і тканинах, не проникає через гематоэнцефалический і плацентарний бар’єр. На 30% зв’язується з плазменними білками. Близько 10% піддається метаболізму “першого проходження” через печінку. Елімінується 50% нирками в незміненому виді і печінкою після перетворення в три неактивних метаболіти шляхом О-деалкилирования й окислювання. Період напіввиділення дорівнює 9-12 годинник, а в хворих із ХПН і цирозом печінки збільшується до 18 і 13 годин. Зв’язок між концентрацією препарату в плазмі і гемодинаміческим ефектом, а також бета1-блокадою просліджується в динаміку концентрації від 11 до 78 мкг/л.
Доза й особливості призначення. Звичайна оральная доза для м’якої і помірної гіпертонії і стабільної стенокардії напруги складає 10 мг, максимальна 20 мг. У хворих із кліренсом креатинина менш 20 мл/хв доза не повинна перевищувати 10 мг.
Взаємодія. Взаємодія відіграє роль, коли інший препарат придушує микросомальний метаболізм, что може привести до підвищення концентрації бисопрололу в крові.
Побічні ефекти й ускладнення характерні для всех бета1-адреноблокаторів (запаморочення, головний біль, стомлюваність, брадикардія, нудота, диспное, порушення сну, набряки ніг, порушення потенції), але виразність їх невелика.
Метопролол (беталок, спесикор, селокен) відноситься до селективних блокаторам бета-адренергических рецепторів.
Фармакокінетика. Биодоступность метопрололу складає 50%. Період напіввиведення дорівнює 3-4 ч. Препарат піддається інтенсивному пресистемному метаболізму в результаті першого проходження через печінку. З белками плазми крові зв’язується лише близько 12% препарату. Середня терапевтична концентрація в крові складає 50-100 мг/мл. Метопролол швидко розподіляється в тканинах, проникає через гематоэнцефалический бар’єр, виявляється в грудному молоці в більш високій концентрації, чим у плазмі. Метопролол активно метаболизируется і 5-10% его в незміненому виді виводиться із сечею; два великих метаболіти також володіють бета-адреноблокирующей активністю.
бета-Адреноблокирующая ефективність препарату лінійно залежить від дози і прямо пропорційнаі його концентрації в крові. При нирковій недостатності акумуляції препарату в організмі не відбувається, а в хворих цирозом печінки метаболізм его сповільнюється. Гіпотензивний ефект метопрололу настає швидко: систолическое тиск знижується через 15 хв, максимально — через 2 ч і ефект продовжується протягом 6 ч. Диастолическое тиск стабільний знижується через несколько тижнів регулярного прийому препарату.
Метопролол призначають при артеріальній гіпертонії і стенокардії по 50-100 мг двох рази в на добу, хоча для лікування застосовують і дози до 450 мг/сут.
Талінолол (корданум) — кардіоселективний бета-адреноблокатор короткої дії з власної симпатоміметичної і мембраностабилизирующей активністю. Поряд з помірним негативної инотропним і хронотропним ефектом він слабко впливає на периферичні і легеневі судини і не впливає на бета2-рецептори бронхіальної системи. Робить гіпотензивна дія без ортостатичної гіпотонії, причому знижує систолическое і диастолическое тиск. Застосовується як антиаритмический препарат при синусовой тахікардії, надшлуночкових і шлуночкових порушеннях ритму.
Після прийому усередину талинолол абсорбується з кишечнику на 75%. Період його напіввиведення складає 2 ч.
Форма випуску: драже по 50 мг і ампули, що містять 10 мг препарату.
Призначають по 50-150 мг 3-4 рази в день. Внутрівенно вводять повільно по 10-20 мг.
Показання: стенокардія, артеріальна гіпертонія, порушення серцевого ритму (надшлуночковая і шлуночковая экстрасистолия, пароксизмальная тахікардія, тріпотіння і мерехтіння передсердь).
Протипоказання: метаболический ацидоз, кардіогенний шок, синоаурикулярная й атріовентрикулярная блокада II-III ступеня. Відносні протипоказання — вагітність, цукровий діабет.
Ацебуталол (сектраль) характеризується кардіоселективной бета активністю, що1-блокує, власним симпатоміметическим дією, мембраностабилизирующими властивостями, що у сукупності забезпечують зниження підвищеного систолического артеріального тиску і нормалізацію активності реніну в плазмі крові при підтримці частоти серцевих скорочень і хвилинного обсягу серця. При цьому відсутні бронхосуживающий ефект і вплив на кровоток у периферичних судинах. Препарат викликає порушення вугліводного і ліпідного метаболізму і володіє також антиаритмическим дією.
При прийомі усередину 90% сектраля всмоктується в шлунково-кишковому тракті: пік концентрації препарату в плазмі крові настає через 2-3 ч. Препарат метаболизируется в печінці до Похідний^-N-ацетил-похідного — диацетололу, що має властивості бета-адреноблокаторів. Пік концентрації метаболіту в плазмі крові досягається через 4 ч.
Зв’язок з білками плазми складає для сектраля 9-11%, а для диацетололу 6-9%, Т1/2 дорівнює приблизно 13 ч, а для диацетололу — 16 ч. 47% уведеного сектраля виводиться із сечею в незміненому виді й у виді диацетололу; більш половини введеного препарату виводиться через шлунково-кишковий тракт.
В облич з порушеною функцією нирок період напіввиведення сектраля не змінений, однак для диацетололу збільшений. Знижене також виведення препарату із сечею.
Сектраль проникає через плацентарний бар’єр і в молоко матерів, що годують.
Застосовують при артеріальній гіпертонії, ішемічній хворобі серця, аритміях.
Різке скасування препарату може (хоча і редко) викликати аритмію і гостру коронарну недостатність. Скасування сектраля варто проводити поступово, знижуючи дозу протягом 2 чи тижнів більш.
Середня добова доза сектраля при гіпертонічній хворобі складає 400 мг і максимальна — 800 мг. Допустимо прийом дози 400 мг один раз у добу чи ранком поділ ее на два прийоми. При необхідності досягнення більшого антигипертензивного ефекту сектраль можна комбінувати з тиазидними диуретиками. При інших показаннях (хронічна ішемічна хвороба серця, аритмії серця) добова доза складає від 400 до 800 мг.
Побічні дії. При лікуванні бета-адреноблокаторами можуть спостерігатися брадикардії, артеріальна гипотензія, посилення лівошлуночкової недостатності, загострення бронхіальної астми, атріовентрикулярна блокада різного ступеня, посилення синдрому Рейно і перемежованої кульгавості (внаслідок зміни периферичного артеріального кровотоку), гиперлипидемия, порушення толерантності до вугліводів, у рідких випадках — порушення полової функції. При їхньому прийомі можуть виникати сонливість, запаморочення, зниження швидкості реакції, слабість, депресія.
Протипоказання. Дані препарати не можна застосовувати при вираженій брадикардії (менш 50 уд/хв), артеріальної гіпотонії (систолическое АТ нижче
Методи контролю за терапією бета-адреноблокаторами
Виходячи з можливих побічних ефектів бета-адреноблокаторів, лікування необхідно проводити під контролем наступних показників.: ЧСС, досліджувана через 2 год після прийому чергової дози, не повинна бути менше 50-55 уд/хв. Зниження АТ контролюється появою суб’єктивних симптомів: запамороченням, загальною слабістю, головним болем чи безпосереднім виміром АТ. Подовження інтервалу PQ на ЕКГ вказує на те. Що виникли порушення атріовентрикулярної провідності. Необхідно ретельно стежити, чи не з’явилися задишка, вологі хрипи в легенях, чи контролювати скорочувальну функцію серця за допомогою ехокардіографії. Тільки вони з’являться, необхідно відмінити препарат чи зменшити дозу, додати серцеві гликозиди і діуретики, що дозволить попередити розвиток лівошлуночкової недостатності.
Взаємодія бета-адреноблокаторів з іншими лікарськими препаратами
Бета-АБ комбінують з такими препаратами: a-адреноблокаторами, пролонгованими нітратами (при ІХС); діуретиками (подовжується термін їх дії за рахунок зниження концентрації реніну), однак діуретики можуть підсилювати токсичність бета-адреноблокаторів і їх побічні ефекти (бронхоспазм, серцева недостатність), при виникненні гипокаліємії під впливом діуретиків послабляється антиаритмичний ефект бета-адреноблокаторів. Комбінують b-АБ також з хінідином чи новокаїнамідом при резистентних аритміях; ІАПФ; АРА-ІІ; блокатрами кальцієвих каналів групи ніфедипіну (малі дози!) при артеріальній гіпертензії. b-адреноблокатори усувають деякі побічні дії периферичних вазодилататоров (зокрема тахікардію).
При спільному призначенні бета-адреноблокаторів з резерпіном чи клонідином відзначається посилення брадикардії. Засоби для внутрішньовенного наркозу підвищують негативну инотропну, гіпотензивну і бронхоспастичну дію бета-адреноблокаторів, що в ряді випадків вимагає відміни препарату при оперативному лікуванні. Серцеві глікозиди можуть потенціювати виникнення брадиаритмій і порушень провідності серця.
Не можна комбінувати b-АБ також з холіноміметиками; верапамілом (можливий розвиток брадиаритмій та артеріальної гіпотензії і навіть лівошлуночкової недостатності); протигістамінними та глюкокортикостероїдними засобами (зниження ефекту); антидепресантами (ймовірність негативних серцево-судинних ефектів аж дозупинки серця, знижується також антидепресивний ефект); теофіліном (знижується його біотрансформація в печінці і виникає кумуляція); інсуліном та синтетичнимиантидіабетичними препаратами (розвиток гіпоглікемії).
Незважаючи на можливе потенціювання небажаних ефектів бета-адреноблокаторів такими препаратами, як діуретики, серцеві глікозиди і деякі інші, їхнє комбіноване застосування не виключається, а проводиться під більш ретельним контролем.
Отже, b-адреноблокатри є високоефективними препаратами. Однак вони порушують вуглеводний і ліпідний обмін, тому при тривалому прийомі (артеріальна гіпертензія, стенокардія, аритмії) вони зменшують тривалість життя.
Антиадренергічні засоби
До цієї групи відносяться препарати, що блокують b-рецептори і Х-рецептори міокарда і провідної системи, чуттєві до глюкагону.
Принциповою особливістю антіадренергических препаратів є те, що вони не витісняються з рецепторів изопротеренолом на відміну від b-адреноблокаторів. Найбільш яскравим представником цієї групи препаратів є кордарон — йодне похідне бензофурана.
Препарат зменшує роботу серця, але не впливає на серцевий викид і скоротність міокарда. Кордарон урежает число серцевих скорочень, має властивості розширювати периферичні судини і зменшувати опір коронарних судин, з чим і зв’язана його антіангинальная активність. Поліпшує метаболізм міокарда за рахунок збільшення змісту в ньому креатинфосфата і глікогену. Аміодарон може викликати уплощение і розширення зубця Т, що може стать двогорбим, поява і поглиблення хвилі U, збільшення тривалості інтервалу ST при незміненому QT. Аміодарон послабляє адренергічні впливу на міокард; збільшує тривалість потенціалу дії, не роблячи впливу на величину потенціалу чи спокою максимальну швидкість деполяризації потенціалу дії. Він подовжує рефрактерний період у додатковому провідному пучку, атриовентрикулярном вузлі і системі Гиса — Пуркинье, что пояснює его антіаритмический ефект при синдромі Вольфа — Паркінсона — Уайта. При пароксизмах миготливої аритмії він попереджає экстрасистолии, що ініціюють пароксизм, чи значно подовжує рефрактерний період у передсердях. Ефективність препарату залежить
Завдяки структурній подібності з тиреоїдним гормоном аміодарон гальмує перетворення тироксину в трийодтиронин. Одночасно збільшується монодейодизація тироксину у внутрішньому кільці, что приводить до підвищення (у 2-3 рази) рівня так називаного ревертованого трийодтироніну (рТ3) у сироватці крові через 3-4 дня лікування. Антіаритмический ефект і небезпека побічних явищ (за винятком інфільтратів легень) корелюють з рівнем рТ3 у сироватці крові, але не з концентрацією чи препарату его метаболіту диэтиламіодарона. Антіаритмический ефект відзначається при рівні рТ3 у сироватці крові 50-100 нг%, а токсические явища — при рівні, що перевищує 100 нг%. Тому визначення рівня рТ3 (3,3’, 5,-трийодтииронина) можна використовувати для контролю за оптимізацією режиму прийому аміодарона. При цьому варто враховувати, что рівень рТ3 підвищується при ряді захворювань, голодуванні, при оперативному втручанні, під впливом інших лік. У схильних облич (сімейна, географічна схильність, чаще в літньому віці) аміодарон може викликати явища гіпертиреозу в 1-5% випадків, тому що его молекула містить органічний йод (при прийомі 600-1200 мг у добу в сироватку надходить 20 мг вільного йоду). У той же час у 1-2% хворих при тривалому прийомі препарату може розвитися гіпотиреоз (механізм не вивчений) з підвищенням рівня тироксину рТ3 (у 3-10 разів) і тиреоидинстимулирующего гормону.
Фармакокінетика. Біодоступність препарату низька. Період напівелімінації препарату коливається від 10 до 110 днів (у середньому). Однак постійна терапевтична концентрація (1-2,5 мкг/мл) досягається через 90-150 днів безупинного прийому. З цим часом збігається і максимальний терапевтичний ефект. Метаболізм відбувається в печінці, де від молекули бензофурана отщепляется йод, що виділяється із сечею, а сам бензофуран — через шлунково-кишковий тракт. Його метаболіт диаэтиламіодарон має великий обсяг розподілу і низький кліренс. Препарат зв’язується рецепторним апаратом тканин, у тому числі міокарда і жирової тканини, унаслідок чого спостерігається його кумуляція.
Кордарон випускається в таблетках по 200 мг і в ампулах по 150 мг. Використовують його при стенокардії напруги, аритміях. Він менш ефективний при вираженій стенокардії напруги і спокою.
Призначають препарат по 200 мг 3 рази в день (після їжі) протягом 5 днів, а потім по 200 мг 2 рази в день. Через 2 нед від початку прийому переходять на підтримуючу дозу в 200 мг/сут із дводенною перервою в тиждень. Маються дані про можливість застосування препарату й у більш високій дозі (1200 мг/сут).
При пароксизмальних тахикардиях уводять внутрівенно повільно в дозі 150-300-450 мг, а потім продовжують повільну инфузию 300 мг препарату. Повторне уливання здійснюють через добу в дозі 600-1200 мг у 250-500 мл 5% розчину глюкози. При необхідності внутрішньовенне введення повторюють через 72 ч. З метою профілактики аритмій застосовують препарат або внутрівенно, або усередину, починаючи з дози 400-600 мг/сут протягом 1-2 тижнів, а потім переходять на підтримуюче лікування по 200 мг 1 разів у день.
У важких випадках повторної желудочковой тахікардії і фибрилляции желудочков у 1/3 випадків приходиться комбінувати аміодарон з другими антіаритмическими препаратами, тоді необхідно зменшити його дозу на 50% і знизити дозу другого препарату. Адекватне дозування аміодарона дозволяє домогтися припинення залпових желудочкових чи екстрасистол урежения их частоти більш чем на 90%; знизити ризик повторної раптової зупинки серця (аритмической) серед хворих, що піддавалася реанімації у внебольничних умовах (крім хворих гострим інфарктом міокарда), протягом 1 року з 30-40% (без терапії кордароном) до 7-10%.
З числа аритмій показаннями до застосування аміодарона є: суправентрикулярная тахікардія по типі “поворотного порушення”, особливо зв’язана із синдромом Вольфа — Паркінсона — Уайта; синусовая тахікардія; предсердная і желудочковая экстрасистолия; тріпотіння передсердь; профілактика фибрилляции желудочков; профілактика раптової повторний аритмической смерті серед реанимированних після раптової смерті у внебольничних умовах (за винятком гострого інфаркту міокарда).
Взаємодія з іншими препаратами.
Кордарон при поєднаному застосуванні з дигоксином може привести до підвищення концентрації останнього в крові в 2 рази уже через тиждень після спільного прийому. Це зв’язано з уповільненням ниркової канальцевой секреції і печіночній елімінації дигоксина. Клінічні прояви такої взаємодії дуже серйозні: гноблення синоатриальной і атриовентрикулярной провідності, токсические явища з боку шлунково-кишкового тракту і ЦНС. При необхідності спільного використання доза дигоксина повинна бути зменшена наполовину.
Кордарон приводить до підвищення концентрації в плазмі крові дизопирамида, мекситила, новокаинамида, что виявляється уже в перші дні подовженням інтервалу QT і двунаправленной желудочковой тахікардією з переходом у фибрилляцию желудочков (у рідких випадках).
Сочетанное застосування верапаміла, дилтіазема, b-адреноблокаторів з кордароном може викликати синусовую брадикардію, атриовентрикулярную блокаду, виявити схований синдром слабості синусового вузла і часткове порушення атриовентрикулярной провідності. Описано випадки асистолії і фибрилляции желудочков серця при одночасному застосуванні кордарона і пропранолола.
Побічні явища при застосуванні кордарона зустрічаються часто і вони різноманітні: поразка шлунково-кишкового тракту і печінки; фотосенсибілізація і зміни шкіри; поразка ЦНС і периферичної нервової системи, легень, око; дисфункция щитовидної залози.
З боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні навантажувальних доз спостерігаються нудота, рідше блювота, відчуття дискомфорту, у 15% — гипертрансаминаземия, чи поноси запори. Майже в половини хворих відзначається фотосенсибілізація, сіро-фіолетова чи багряна-синя пігментація відкритих частин тіла.
У 15% випадків у хворих відзначаються кошмарні сни, парестезії, тремор, м’язова слабість, поліневрити, рідше дисфагия, атаксія і депресія.
При тривалому застосуванні (більш року) майже в 6% хворих описується поява “аміодаронового” легені (дифузійні интерстициальние інфільтрати, альвеолит, рідше плеврит). Клінічно “аміодароновое” легеня виявляється важкою задишкою, хрипами в легень, гіпоксемией, збільшенням СОЭ, числа лейкоцитів, активності ЛДГ. При безупинному прийомі майже у всіх хворих відзначається відкладення пігменту (промеланина і липофусцина) в епітелії роговиці, що супроводжується порушенням світловідчуття. Сітківка не страждає. Відкладення пігменту проходить повільно після припинення прийому препарату.
Протипоказання. Кордарон не можна застосовувати при усіх видах порушень провідності серця, бронхіальній астмі, гіпотиреозе, гіпертиреозі, вагітності, гіпотензии.
Стимулятори b-адренергічних рецепторів
До цієї групи відносяться похідні b-амінокетонов і фенотіазину. Вони впливають переважно на b1-адренорецептори серця.
Оксифедрин (L-оксифедрин — ільдамен, міофедрин) є производним b-аминокетонов. Препарат має позитивними инотропними властивості і при цьому балансується потреба міокарда в кисні. При використанні оксифедрина зменшується опір коронарних судин, розширюється їхній просвіт, збільшується коронарний кровоток. Оксифедрин — частковий агонист переважно b1-рецепторів серця; діє в меншій мері на a-рецептори, володіє частковим b-адреноблокирующим і хинидиноподобним дією.
Фармакокінетика. При прийомі оксифедрина усередину абсорбується близько 25% дози. Терапевтична концентрація його — 0,5-5 мкг/мл плазми крові. В організмі препарат перетворюється в норэфедрин, фармакологически активне з’єднання, і в метоксиакрилофенон.
Випускається оксифедрин у таблетках по 8 мг і капсулах по 16 мг.
Оксифедрин використовують для лікування стенокардії напруги з брадикардією, рекомендується застосовувати його при недостатності кровообігу.
Препарат призначають усередину по 8 мг 3 рази в добу, а при недостатньому ефекті, особливо при недостатності кровообігу, — по 16 мг 3 рази.
Протипоказання. Оксифедрин протипоказаний при недостатності аортального клапана з застійною недостатністю кровообігу і при субаортальном стенозі.
Антагоністи кальцію
Антагоністи кальцію відносять до блокаторам “повільних кальцієвих каналів”, чи блокаторам “входу іонів кальцію”. Кальцієві канали маються в синоатриальних, атриовентрикулярних шляхах, волокнах Пуркинье, миофибриллах міокарда, гладкомишечних клітинах судин, кістякових м’язах. Антагоністи Ca++ являють собою різні хімічні сполуки. В одну групу входять похідні папаверину (верапаміл, тіапамил); іншу, більш численну, групу представляють производние дигидропиридина (ніфедипін, нитрендипін, німодипін, фелодипін, нікардипін і т.д.). До препаратів групи пиперазина відносять лидофлазин, циннаризин, флунаризин. Дилтіазем належить до производним бензотіазепина.
Вазодилатирующие властивості найбільш виражені в производних дигидропиридина.
Антіангинальний ефект антагоністів кальцію зв’язаний як з їхньою прямою дією на міокард і коронарні судини, так і з впливом на периферичну гемодинамику. Антагоністи кальцію блокують надходження іонів кальцію в клітину, знижують перетворення зв’язаної з фосфатами енергії в механічну роботу, зменшуючи в такий спосіб здатність міокарда розвивати механічну напругу, а отже, і знижуючи його скоротність. Дія цих засобів на стінку коронарних судин веде до їх розширення (антиспастический ефект) і збільшенню коронарного кровотока, а вплив на периферичні артерії — до системної артеріальної дилатації, зниженню периферичного опору і систолического АТ. Завдяки цьому збільшується постачання міокарда киснем при зниженні потреби в ньому (схема 6). Блокада метаболізму Ca++ у клітці приводить до гноблення агрегації тромбоцитів, обумовленому порушенням синтезу проагрегантних простагландинов. Маються дані про антіатерогенних властивості антагоністів Ca++, отримані в дослідженнях у культурі тканин людської аорти й останнім часом у клініці.
З экстракардиальних ефектів найбільш важливим є здатність деяких антагоністів Ca++ знижувати тиск у легеневій артерії і викликати дилатацію бронхів. Однак місце антагоністів Ca++ у терапії бронхо-легочних захворювань вимагає подальшого вивчення. Описано позитивний вплив антагоністів Ca++ на мозковий кровообіг у хворих атеросклерозом артерій головного мозку і перенесших інсульт. Антагоністи кальцію володіють також антіаритмическими властивостями.
Розрізняють антагоністи Ca++ першого і другого покоління. До антагоністів Ca++ першого покоління відносять верапаміл, ніфедипін, дилтіазем. Особливостями препаратів першого покоління є: відносно коротка тривалість дії; властиве їм і обично небажане негативне инотропное дія; у деяких випадках значне гноблення атриовентрикулярного проведення, что за певних умов виключає їхнє застосування. Крім того, препарати цієї групи не володіють селективною специфічністю. Наприклад, ніфедипін є могутнім, але загальним артеріальної вазодилататором і, отже, не може бути застосований для впливу на визначене судинне ложе, таке как коронарна чи церебральна циркуляція. Верапаміл впливає однаковою мірою на міокард, судини й атриовентрикулярную провідну систему, а дилтіазем має властивості розширювати артериоли, але також діє на міокард і провідну тканину.
Ніфедипін (корінфар, фенігідин, адалат) — активний системний артериолярний дилататор, що володіє лише незначним негативної инотропним ефектом і практично що не має антіаритмических властивостей. У результаті розширення периферичних артерій знижується АТ, що викликає незначне рефлекторне частішання серцевих скорочень. Крім того, він блокує агрегацію тромбоцитів. Препарат застосовують для профілактики приступів стенокардії напруги, а також при варіантній (вазоспастической) стенокардії спокою завдяки його здатності усувати спазм.
Фармакокінетика. З белками плазми крові зв’язується близько 90% прийнятої дози ніфедипіна. Однак він значно менш липофилен і в меншому ступені, чим верапаміл, проникає в тканині. При внутрішньовенному введенні Т1/2 складає 3,6 ч, обсяг розподілу дорівнює 3,9 л/кг, а плазменний кліренс — 0,9 л/хв, постійна концентрація — 17 нг/мл. Ніфедипін цілком метаболизируется в печінці і виводиться із сечею винятково у виді неактивних метаболітів. Интериндивидуальние розходження у швидкості абсорбції визначаються інтенсивним ефектом “першого проходження” через печінку. Печіночне экстракционное відношення для ніфедипіна менше, ніж для верапаміла (близько 50%). Тотальний кліренс препарату — 0,5 л/кг/год (від 0,4 до 0,6).
При прийомі ніфедипіна всередину препарат усмоктується цілком. Біодоступність усіх лікарських форм складає 40-60%. Час настання максимуму концентрації в плазмі залежить від лікарської форми.
У випадку прийому ніфедипіна усередину у виді швидкорозчинних препаратів (адалат у капсулах, нификард у капсулах) період напіввиведення близький до такому при внутрішньовенному введенні. Для цієї лікарської форми середній терапевтичний рівень у крові дорівнює 30 нг/мл. Виявлена зв’язок між концентрацією ніфедипіна в крові і гемодинамическим ефектом. Начало дії ніфедипіна при прийомі капсул усередину настає через 30-60 хв. Гемодинамический ефект продовжується від 4 до 6 ч (у середньому 6,5 ч). Розжовування препарату прискорює початок его дії. Ефект при сублингвальном застосуванні настає через 5-10 хв, досягаючи максимуму через 15-45 хв. Антіангинальний ефект несколько уступає дії нітрогліцерину.
Усередину призначають по 10-20 мг 3-4 рази в день у капсулах і в звичайних таблетках, під мову — 10 мг з обліком індивідуальної переносимости. При неефективності дозу препарату збільшують до 20 мг 4 рази в добу. Ніфедипін у дозі 10 мг під мову приводить до зниження АТ протягом 20-60 хв. При артеріальній гіпертонії среднетяжелого плину дози препарату складають звичайно 20 мг 3 рази в добу.
Ніфедипін можна також уводити внутрівенно: 0,2 мг медленно капельно або за допомогою спеціальної дозуючої системи. Внутрішньовенне уведення використовують для лікування хворих з вазоспастической стенокардією, під час і після коронарної ангиопластики й операції аорто-коронарного шунтування.
У дітей, що страждають артеріальною гіпертонією, доза ніфедипіна коливається від 0,25 до 0,5 мг/кг маси тіла на прийом, а в дітей, що страждають гіпертрофічної кардиомиопатией, початкова доза складає 0,6 мг/кг.сут і в наступному підвищується до 0,9 мг/кг.сут.
У літніх хворих знижений метаболізм ніфедипіна при першому проходженні через печінку; унаслідок этого T1/2 препарату в них удвічі длиннее, ніж у молодих пацієнтів. Ці розходження, а також імовірність зменшення церебрального кровотока через різкої периферичний вазодилатации визначають початкову дозу ніфедипіна в літніх у 5 мг. У препаратів з уповільненим вивільненням T1/2 у літніх також збільшується в 1,5 рази, тому приймати ці препарати їм випливає в дозах від 20 до 60 мг 1 разів у добу. У хворих цирозом печінки T1/2 збільшується внаслідок зниження активності фармакометаболизирующих ферментів, зменшення печіночного кровотока і гіпопротеинемии (підвищення вільної фракції препарату в крові). Це диктує необхідність зменшення добової дози препарату. Хронічна ниркова недостатність, сеанси проведення гемодиализа і перитонеального діалізу не впливають на фармакокінетику ніфедипіна.
Медикаментозні взаємодії.
Ніфедипін впливає на фармакокінетику інших ліків, змінюючи їх метаболізм у печінці. Так, описано, що при сполученні ніфедипіна з пропранололом підвищується біодоступність останнього через пригнічення метаболічних перетворень b-адреноблокаторів при першому проходженні через печінку. Ніфедипін може привести до підвищення концентрації дигоксину. Інгібітор метаболізму циметидин, а також дилтіазем підвищують концентрації ніфедипіна в крові.
Верапаміл (ізоптін, фіноптін) відноситься до производним фенілалкіламинов, робить не тільки вазодилатирующее, але і виражене негативне инотропное дія й зменшує ЧСС. АТ під впливом препарату в звичайних дозах знижується незначно. Істотно придушуються провідність по атриовентрикулярному з’єднанню й автоматизм синусового вузла. Це дозволяє застосовувати препарат для лікування суправентрикулярних порушень серцевого ритму. Верапаміл є препаратом вибору для лікування стенокардії вазоспастического генеза (стенокардія Принцметала). Він має високу ефективність і при стенокардії напруги, а також при сполученні стенокардії із суправентрикулярними порушеннями ритму.
При внутрішньовенному введенні максимальний гіпотензивний ефект розвивається через 5 хв, пик депресії атриовентрикулярного проведення настає через 10-15 хв і триває протягом 6 ч. При прийомі препарату всередину дія починається через 1-2 ч і збігається з максимумом концентрації в крові.
Фармакокінетика. Незважаючи на гарну абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту при прийомі усередину (до 95%) біодоступність препарату низка і складає 10-20%. Це пояснюють високим ступенем зв’язування препарату з белками плазми (a1-кислим гликопротеином і альбуміном у середньому 90%), а також інтенсивним метаболізмом при першому проходженні через печінку. Верапаміл бистро метаболизируется в печінці шляхом N-деалкілирования і O-деметилирования, розпадаючись на несколько метаболітів. Нагромадження основного препарату і его метаболітів в організмі пояснює посилення ефективності при курсовому прийомі верапаміла. Найбільше значення серед метаболітів має норверапаміл, тому що з них только він володіє гемодинамическими властивостями (близько 22% вазодилатирующей активності в порівнянні з верапамілом). Період напіввиведення верапаміла — близько 5 ч. Дія верапаміла після прийому усередину починається через 1 ч, досягає максимуму через 2 ч і продовжується до 6 ч. При внутрішньовенному болюсном уведенні дія препарату починається через 3-5 хв. Однак уже через 10-20 хв воно закінчується, что відбиває високий рівень его метаболізму при першому проходженні через печінку. Виводиться верапаміл головним чином нирками (70% дози). Його метаболіти виводяться нирками і шлунково-кишковим трактом. При тривалому застосуванні верапаміла его кліренс знижується в 2 рази, а період напівелімінації збільшується в 1,5 рази, що обумовлено гнобленням ферментних систем печінки, метаболизирующих верапаміл. Терапевтична концентрація верапаміла в крові — 100 нг/мл, у слині — 80 нг/мл. Виявлений виразний зв’язок між концентрацією основної речовини і его метаболіту в крові і его антіангинальним ефектом. Толерантності до верапамілу не виникає.
Всередину препарат призначають у дозі 80-120 мг 3-4 рази в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутрівенно його вводять по 5-10 мг болюсом для лікування суправентрикулярних аритмій.
Терапевтичної концентрації в крові (150 нг/мл), необхідної для купирования тахиаритмий, можна досягти шляхом инфузии 10 мг верапаміла протягом 2 хв чи инфузией препарати в дозі 0,375 мг/хв за 30 хв із наступним тривалим уливанням по 125 мг/хв.
Слід зазначити, что суточние дози верапаміла (від 160 до 960 мг/сут) відрізняються від індивідуума до індивідуума, что пояснюють індивідуальними розходженнями у фармакокінетиці. При тривалому застосуванні препарату внаслідок гноблення его метаболізму в печінки і нагромадження норверапаміла “коректні” (тобто безпечні) дози верапаміла складають 160 мг 2-3 рази в добу.
У дітей для тривалого лікування використовують добові дози від 0,4 до 2,9 мг/кг (у середньому 1,36 мг/кг). Вони забезпечують ефективне лікування і профілактику суправентрикулярной тахікардії; при цьому концентрація верапаміла в крові складає 248 нг/мл і норверапаміла — 64 нг/мл. Варто пам’ятати, що в дітей T1/2 коротшає з віком.
Літнім хворим призначають більш низькі дози верапаміла через зменшення швидкості метаболізму, печіночного кровотока і більш низької (на 25%) терапевтичній концентрації препарату в крові.
У хворих цирозом печінки збільшений T1/2 і обсяг розподілу, а тотальний кліренс препарату знижений. Існує думка, що добова доза верапаміла в таких хворих повинна бути на 20% менше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.
Производние фенілалкіламинов другого покоління (анипамил, фалипамил, галлопамил, тіапамил) також знайшли застосування в клініці.
У клінічній практиці застосовуються і производние дифенілалкіламинов (бепредил, цинаризин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прениламин).
Циннаризин і флюнаризин відносяться до антагоністів Ca++ групи B, що блокує вхід Ca++ у клітину лише на 60-70%. Вони використовуються переважно в неврологічній клініці, у хворих з цереброваскулярной недостатністю.
Дилтіазем (дільзем) — похідне бензотіазепіна — є новим типом антагоністів кальцію. Препарат ингибирует надходження кальцію в клітини гладкої мускулатури, блокуючи повільні кальцієві канали. Це викликає дилатацію артериол, особливо коллатеральних коронарних судин, завдяки чому збільшується коронарний кровообіг. Відзначається також деяке зростання ниркового кровотока. Дилтіазем зменшує агрегацію тромбоцитів, что варто враховувати при його застосуванні. За даними клінічних тестів, дилтіазем зменшує потребу серцевого м’яза в кисні і відсуває початок ішемічних болів.
Фармакокінетика. Прийнятий перорально дилтіазем усмоктується майже цілком. Через особливості метаболізму его біодоступність дорівнює приблизительно 45% (табл. 11.5). Близько 80% дилтіазема знаходиться в плазмі в зв’язаному виді, але только 40% зв’язано з альбуміном. Тому дигоксин, гидрохлортіазид, пропранолол, саліцилова кислота, варфарин не роблять ніякого впливу на концентрацію вільного дилтіазема в плазмі крові. T1/2 складає близько 3 ч. Дилтіазем майже цілком метаболизируется з появою активного метаболіту – дезацетилдилтіазема, і только 0,1-4% его виділяється в незміненому виді. Гемодинамический ефект добре корелює з концентрацією дилтіазема в плазмі.
Препарат застосовують при стенокардії, стенокардії Принцметала, різних формах артеріальної гіпертонії.
По фармакологічному ефекті дилтіазем займає проміжне положення між ніфедипіном і верапамілом. Він гнітить функцію синусового вузла й атриовентрикулярную провідність у меншій мері, чим верапаміл, а АТ знижує менше, ніж ніфедипін.
Прийому однієї дози дилтіазема (90 мг) достаточно, щоб збільшити толерантність хворого, що страждає стенокардією, до навантаження, однак цей ефект дилтіазема виявляється повільніше, ніж після прийому нітрогліцерину сублингвально.
Випускається в таблетках по 30, 60, 90 і 120 мг. Лікування дилтіаземом в індивідуально підібраній дозі (180-360 мг/сут) чи по 60-120 мг 3 рази в добу протягом декількох тижнів зменшує можливість появи хворій при навантаженні і знижує потреба в нитроглцерине.
При стенокардії Принцметала більшість хворих почувають значне поліпшення після двотижневого лікування дилтіаземом. Сприятливий ефект, отриманий після короткочасного лікування, зберігається і при тривалому прийомі препарату.
Вплив дилтіазема на периферичний кровообіг залежить, зокрема, від тонусу кровоносних судин. Как правило, ліки не впливають на нормальний артеріальний тиск, у більшості випадків знижують підвищений тиск, притім как систолическое, так і диастолическое. Спільне застосування тіазидних диуретиков потенціює гіпотензивний ефект дилтіазема.
Препарат не можна застосовувати при кардиогенном шоку, серцевій недостатності, синдромі слабості синусового вузла, порушенні атриовентрикулярной провідності, брадикардії. Не рекомендується приймати дилтіазем під час вагітності і годівлі.
Недоліком антагоністів кальцію I покоління – верапаміла, ніфедипіна і дилтіазему – є коротка тривалість дії (Т1/2 не більш 3 ч), что вимагає 3-4 кратного прийому до плин доби. Прийом антагоністів кальцію короткої дії супроводжується великим розмахом терапевтичної концентрації препаратів у плазмі, що викликає “піки” і “спади”, і нестійкістю вазодилатирующего ефекту. Відомо, що всі побічні ефекти антагоністів кальцію дозозависими і виявляються на максимумі концентрації. При такому режимі дозування вони погано переносяться і найчастіше хворі припиняють їхній прийом, особливо препаратів групи дигидропиридинов.
Для рішення цих проблем створюються препарати антагоністів кальцію II покоління, до яких відносяться поряд з новими лікарськими формами препаратів – похідних перших антагоністів кальцію, і нові похідні дигидропиридинов, бензотіазепина, фенілалкіламинов.
Це нові лікарські форми з уповільненим вивільненням лікарської речовини, що обумовлює пролонгированность дії, з одного боку, і сталість терапевтичної концентрації, з іншої.
Нові лікарські форми являють собою:
1) лікарські форми з уповільненим вивільненням препарату – retard чи slow-relese – у виді таблеток і капсул.
2) лікарські форми з 2-х фазним вивільненням препарату – rapid – retard.
3) лікарські терапевтичні системи 24-годинної дії.
Ретардированние таблетки звичайно являють собою мікрогранули, що містять препарат, оточені матриксной біополимерной основою. Сформовані за принципом “бутерброда”, у них пошарово розчиняються основа чи мікрогранула, вивільняючи чергову дозу препарату. Це забезпечує пролонгированість дії.
Лікарська форма може бути представлена у виді розчинної капсули, що містить гранули чи мікрогранули препарату на полімерній основі.
Фармакокінетично ретардні лікарські форми відрізняються:
|
|
уповільненням швидкості наростання концентрації в плазмі: якщо для звичайних лікарських форм антагоністів кальцію начало дії спостерігається протягом 1 ч, то для ретардированних – через 2-3 год; |
|
|
збільшується час досягнення максимальної концентрації (Тmax), складаючи соответственно 2 і 5 год; |
|
|
через тривалість підтримки концентрації в плазмі збільшується період напіввиведення в середньому з 2 до 5-8 год. |
Розрізняються і рівні плазменних концентрацій що досягаються. Прослідковується загальна закономірність:
|
|
значення максимальної концентрації після прийому однократної дози ретардованої форми препарату в 1,5-2 рази менше, ніж після прийому простої форми, але після прийому повторних доз концентрація на steady state (постійної концентрації) виявляється істотно вищою; |
|
|
відзначається стабільність концентрації протягом тривалого часу, немає різких “піків” і “спадів”; |
|
|
збільшується і площа під кривою “концетрация-час” (AUC), що відбиває взаємовідношення концетрація-еффект, що свідчить про ефективність препарату. |
Лікарська форма з 2-фазним вивільненням типу rapid-retard форм – представлена Adalat CL фірми Байер (Німеччина). Унікальна лікарська форма, що містить мікрогранули бистровисвобождающегося ніфедипіна (5 мг) і уповільненого вивільнення (15 мг). Така лікарська форма дозволяє прискорити початок дії препарату за рахунок бистровисвобождающейся фракції, а також пролонгувати дія за рахунок медленновисвобождающейся фракції, при этом терапевтична концетрация підтримується протягом 8-10 часов. Досяга максимальна плазменная концентрація ніфедипіна значительно вище, ніж після прийому ретардованої форми, і майже досягає рівня звичайних таблеток і капсул.
Лікарські терапевтичні системи: типу GITS – gastrointestinal therapeutic system (лікарська форма ніфедипіна – Adelat GITS, фірми Вайер, Німеччина), Procardia XL (Фірми Пфайзер, США) і SODAS – spheroidal oral drug-absorbition system (лікарська форма верапаміла, Verelan, США). Лікарські терапевтичні системи засновані на вивільненні препарату з лікарської форми під впливом осмотических сил. Ця лікарська форма складається з 2 шарів:
|
|
один шар гранули, що містять препарат, другий – полімерна речовина, що діє осмотично. Зовні таблетка покрита нерозчинною напівнепроникною мембраною, що пропускає воду і не проникні іони і лікарську речовину. З боку слоя з гранулами препарату в оболонці просвердлено за допомогою лазерної техніки визначеної величини отвір, через которое буде виділятися ліки. |
Після проковтування в просвіті ШКТ вода проникає через напівпроникну оболонку, розчиняючи гранули з препаратом до суспенсии і розширюючи осмотически діюче речовину. В міру його розширення відбувається видавлювання препарату через заданий отвір. Швидкість вивільнення препарату не залежить від p і моторики ШКТ; вона постійна в плині всього часу дії і забезпечує сталість плазменной концентрації препарату протягом 24 ч.
Шлунково-кишкова лікарська терапевтична система GITS відрізняється від других ретардированних форм. Ретардированние форми дають більш високі максимальні плазменние концентрації у виді “піків” з наступним повільним зниженням. Для GITS характерний постійний рівень концентрації, без “піків” і “спадів”.
Характеристика найбільш відомих лікарських форм антагоністів кальцію I покоління представлена в табл. 11.5. Добові дозування звичайних і пролонгованих лікарських форм однакові, а режим дозування их відрізняється тільки кратністю прийому до добу. Для лікарських форм ніфедипіна іноді суточние дози пролонгованих форм навіть перевищують середні добові дози, при этом переносимость них набагато краще.
Переносимость нових лікарських форм антагоністів кальцію. Незважаючи на застосування нових лікарських форм антагоністів кальцію в тих же добових дозуваннях, що і звичайних форм, переносимость їх у хворих значно вище.
Хоча известно, что побічні ефекти антагоністів кальцію дозозалежні і виявляються на “піку” їх концентрації, у їхній реалізації провідне значення має швидкість наростання терапевтичної концентрації.
Так, через повільне збільшення концентрації при використанні пролонгованих лікарських форм вазодилатирующий ефект наростає повільно. У відсутності різкої зміни гемодинамики (как це має місце при прийомі звичайних лікарських форм), мінімально активується і симпатико-адреналовая система, что має особливе значення для групи дигидропиридинов. На відміну від звичайних лікарських форм ніфедипіна, при використанні ніфедипіна GITS концентрація норадреналина практично не змінюється.
Це виявляється відсутністю значимої рефлекторної тахікардії в хворих, а також більш швидким впливом на регрес гіпертрофії міокарда лівого желудочка.
Порівняння виразності частоти побічних ефектів при використанні звичайних таблеток ніфедипіна і ніфедипіна GITS представлене в табл. Как видно, значно зменшується частота таких найбільш характерних побічних явищ ніфедипіна, як головний біль, запаморочення, припливи до обличчя, набряки щиколоток, обумовлених бистроразвивающимся вазодилатирующим дією. Для ніфедипіна GITS их частота виникнення зменшується в 3-4 рази, что і забезпечує гарну переносимость, навіть у високих дозах. Загальна частота ПЭ знижується з 33% до 10%, а при тривалому прийомі ніфедипіна GITS навіть до 3%.
Таким чином, нові лікарські форми антагоністів кальцію мають ряд переваг перед препаратами I покоління:
1) тривалістю дії протягом 12-24 ч.
2) стабільністю плазменної концентрації (ні “піків” і “спадів”), а значить і стабільністю ефекту, з одного боку, і кращої переносимостью з іншої.
3) зручністю прийому (1-2 рази в добу), что більш повно відповідає вимогам для гіпотензивних препаратів I ряду.
Антагоністи кальцію другого покоління представлені переважно производними дигидропиридинов. Відмітною їхньою особливістю є високоспецифическое вплив на окремі органи і судинні русла (німодипін — на мозкові судини, нисолдипін — на коронарні артерії), більш могутній вплив, чим у ніфедипіна (ісрадипін, фелодипін, амилодипін), тривалий період напівелімінації і дуже невелике в порівнянні з ніфедипіном число побічних ефектів.
Нові препарати з групи бензотіазепинов — клентіазем (у 4 рази могутніше дилтіазема), KT-362 і SD-3211 знаходяться в стадії клінічного вивчення і их місце серед антагоністів Ca++ уточнюється.
Нікардипін (пердипін) — антагоніст Ca++ з переважно вазодилатирующими властивостями.
Фармакокінетика. Препарат швидко і добре абсорбується і швидко елімінується. Пік концентрації при прийомі усередину — через 20 хв — 2 год. За рахунок пресистемного метаболізму можуть бути досить значні розходження в терапевтичній концентрації в крові (30-110 нг/мл). Біодоступність — 7-30%. Період напіввиведення дорівнює 4-5 ч, кліренс складає 7-13 мл/хв/кг. Препарат метаболизируется в печінці, однак даних про його вплив на активність микросомальних ферментів немає. Виводиться із сечею у виді з’єднань із глюкуроновой кислотою. У препарату немає істотних розходжень у фармакокінетиці в облич молодого і літнього віку, хоча при нирковій недостатності показники AUC і Cмакс підвищуються.
Нікардипін випускається в таблетках по 10 і 30 мг і в ампулах.
При артеріальній гіпертонії препарат застосовують у дозі 30-120 мг/сут у 3 прийоми; для купирования чи кризу при важкій гіпертонії можна вводити препарат внутрівенно в дозі 4-7,5 мг/ч. У хворих стенокардією оптимальної вважається доза 90 мг/сут.
Нисолдипін (баймикард) по механізму дії близький до нікардипіну.
Фармакокінетика. При прийомі усередину досить швидко всмоктується; біодоступність — 4-8%, повно і міцно зв’язується з білками плазми крові (на 99,7%). Максимум концентрації в крові настає через 1,5 години (1-4 нг/мл). Препарат має високий кліренс — 0,5-0,95 л/ч.кг і великий обсяг розподілу — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая крива має трифазний характер: T1/2a — 4 хв, T1/2b — від 2 до 15 ч.
Метаболізм препарату відбувається в печінки й основні метаболіти, а их 5, экскретируются із сечею. При цирозі печінки T1/2 збільшується майже в 2 рази, что вимагає зменшення дози. При нирковій недостатності корекції дози препарату не потрібно.
При нестабільній стенокардії призначають препарат по 10 мг 2 рази в добу, при стабільному плині — по 10 мг 1-2 рази в добу. Маються дані про ефективність застосування нисолдипіна при серцевій недостатності. При артеріальній гіпертонії дози коливаються від 5 до 20 мг 1-2 рази в день.
Взаємодія з іншими ліками. Нисолдипін приводить до підвищення рівня дигоксина в крові на 16-20%, підвищує біодоступність пропранолола на 43% (унаслідок підвищення кровотока в шлунково-кишковому тракті і придушення ефекту метаболізму першого проходження через печінку) і концентрацію пропранолола в крові — на 68%.
Нітрендипін (байпресс) є антагоністом Ca++ з переважно вазодилатирующим ефектом, структурно близький до ніфедипіну. Препарат не впливає на синусовий і атриовентрикулярний вузол. Після прийому 20 мг препарату в хворих з легкої і среднетяжелой гіпертонією спостерігається зниження систолического і диастолического АТ на 15-20%; маються дані про підвищення скорочувальної функції серця, не зв’язаної з рефлекторною тахікардією.
Фармакокінетика. При прийомі усередину добре всмоктується, біодоступність — 60-70%, максимальна концентрація в крові досягається через 1-2 ч. У крові препарат на 98% зв’язується з білками плазми. Препарат майже цілком метаболизируется в печінці шляхом оксидації і 30% його виділяється із сечею у виді чотирьох полярних метаболітів. T1/2 складає 8-12 ч. Концентрація в плазмі крові — 9-42 нг/мл. В облич літнього віку період напівелімінації і концентрація в крові збільшуються. Тотальний кліренс препарату — 1,3 л/хв. Зв’язку між концентрацією препарату в крові і гіпотензивному ефекті не спостерігається. У хворих цирозом печінки збільшується площа під кривої “концентрація — час”, T1/2 і концентрація нитрендипіна в плазмі крові, что вимагає зменшення добової дози препарату.
Нитрендипін може привести до підвищення в 2 рази концентрації дигоксина в крові. Ранитидин, циметидин, дигоксин не змінюють концентрацію нитрендипіна в крові. Метопролол, ацебутолол, атенолол і ранитидин можуть знизити плазменний кліренс нитрендипіна. Препарат показаний хворим артеріальною гіпертонією, у тому числі низкорениновой, і в літніх облич; вивчається питання про можливість застосування его при серцевій недостатності. Нередко нитрендипін комбінують з b-адреноблокаторами. Застосовують у дозі 10-20 мг 1-2 рази в день, в облич літнього віку — по 5-10 мг/сут.
Побічні явища при застосуванні нитрендипіна (головний біль, припливи, серцебиття, набряки) обумовлені його вазодилатирующим ефектом. При тривалому лікуванні раптове скасування препарату в 5-10% випадків може привести до розвитку синдрому скасування: запаморочення, нудота, стомлюваність і утома.
Амлодипін (норваск) — антагоніст іонів кальцію другого покоління.
Фармакокінетика. Біодоступність амлодипіна складає 60-65%. Усмоктування відбувається повільно, і пик концентрації в крові досягається в межах 6-12 ч. У крові він на 97,5% зв’язаний з білком. Метаболізм препарату здійснюється переважно в печінці, де утворяться неактивні метаболіти, экскретирующиеся із сечею. Концентрація в крові через 24 ч послу прийому 2,5-10 мг складає 2-12 нг/мл. При тривалому прийомі амлодипіна спостерігається поступове збільшення его концентрації і T1/2. Обсяг розподілу –
20 л/кг, загальний кліренс — 0,5 мл/хв.кг. T1/2 коливається від 35 до 45 ч. На відміну від інших антагоністів Са++ кривая концентрації амлодипіна в крові носить плавний характер, без “піків” і “спадів”. Не взаємодіє з іншими ліками
У хворих артеріальною гіпертонією доза препарату дорівнює 2,5-10 мг 1 разів у добу, а при стабільній стенокардії — 10 мг у добу. Місце амплодипіна в лікуванні хворих ІХС вимагає уточнення, однак его ефективність вище, ніж дилтіазема й атенолола. При “німій” ішемії міокарда значно зменшується число епізодів депресии ST. У людей літнього і старечого віку кліренс препарату знижується, что вимагає зменшення дози. Виявлено зміну фармакокінетики амлодипіна в хворих цирозом печінки, что диктує необхідність корекції их добової дози. Захворювання нирок не впливають на фармакокінетику препарату.
У багаторічному дослідженні в літніх TOMMS показано, что амлодипін більш ефективно знижує тиск, чим препарати порівняння (атенолол, хлорталидон, эналаприл, доксацезин).
Фелодипін — антагоніст кальцію з високою судинною селективністью, у 7 разів перевищуючої ніфедипін.
Фармакокінетика. Фелодипін при прийомі всередину швидко абсорбується. Максимум концентрації спостерігається через 1 ч. Низька біодоступність (близько 15%) обумовлена високою швидкістю метаболізму в печінці. З білком зв’язується 99% препарату. Початок дії, що виявляється в гіпотензивному ефекті, настає через 15-45 хв послу прийому усередину чи внутрішньовенного введення. У здорових людей концентрація в крові коливається від 5 до 40 нг/мл при прийомі 50-40 мг препарату. T1/2 коливається від 2,5 до 14 ч; кліренс складає від 1,2 до 1,6 л/хв.
Препарат ефективний у хворих ІХС із серцевою недостатністю й іншими захворюваннями в дозі по 10 мг 3 рази в день. Хворим стенокардією призначають дози по 5-10 мг 2-3 рази в день, а при артеріальній гіпертонії — по 5-10 мг 2 рази в добу. При артеріальній гіпертонії фелодипін можна комбінувати з b-адреноблокаторами. У хворих цирозом печінки унаслідок високої швидкості пресистемної елімінації необхідно зменшувати добову дозу препарату. При хронічній нирковій недостатності немає необхідності в корекції дози препарату, оскільки швидкість его метаболізму в печінці висока. Фелодипін взаємодіє з дигоксином, підвищуючи его концентрацію в крові на 11-47%, і фармакодинамически — з b-адреноблокаторами.
Ісрадипін (ломир). Фармакокінетика. Біодоступність препарату близько 20%; абсорбується він досить швидко: через 1,6 ч спостерігається максимальна концентрація в крові (10 нг/мл). Препарат піддається інтенсивному метаболізму внаслідок “першого проходження” через печінку, з утворенням неактивних з’єднань, що елімінуються з фекаліями і сечею. Близько 96% препарату зв’язано в крові з білком. T1/2b дорівнює 8 ч, Vd високий — 4 л/кг, а кліренс досить низький — 0,7 л/хв.
Хворим стенокардією призначають препарат по 2,5-7,5 мг 2-3 рази в добу (что відповідає дозі ніфедипіна 10-30 мг), а при артеріальній гіпертонії в дозах від 5 до 20 мг. Обично доза, рівна 5-7,5 мг, ефективна в 70-80% хворих артеріальною гіпертонією. Антіангинальний ефект триває протягом 9 ч, а через 2 нед з’являються типові для дигидропирина побічні дії — набряк стіп, почервоніння обличчя. У хворих із застійною недостатністю кровообігу користаються внутрішньовенної инфузией препарату, що вводять протягом 30 хв у дозі 0,1 мг/кг.мін, а потім ще 0,3 мкг/кг протягом 30 хв.
У хворих літнього і старечого віку ті самі дози ісрадипіна дають більш високу концентрацію препарату в крові, чим у молодих. У хворих цирозом печінки концентрація препарату в крові вище, что зв’язане зі змінами фармакокінетики. При важкій нирковій недостатності падає біодоступність ісрадипіна.
Лацидипін є липофильним антагоністом кальцію дигидропиридинового ряду з бутиловим залишком, швидкої дії і тривалістю ефекту, зв’язаної з тривимірним його розподілом: у водяній фазі, місцях зв’язування з дигидропиридиновими рецепторами і ліпідним компонентом (липофильних зонах клітини, двуслойной клітинній мембрані).
Фармакокінетика. Абсорбція швидка – до 23%. Піддається активному пресистемному метаболізму, у результаті чого утворяться неактивні метаболіти, що экскретируют з жовчю і фекаліями (до 70%) і 30% із сечею. Біодоступність дорівнює 18.5%, з індивідуальними варіаціями від 4 до 52%. Максимальна концентрація в плазмі досягається за 1 ч і прямо залежить від дози препарату. Постійна концентрація встановлюється через троє діб постійного прийому. Зв’язується з білками плазми на 90%, незважаючи на низьку плазменную концентрацію створює високу концентрацію в клітинних мембранах з високим ступенем зв’язування з ними і низькою дисоціацією. Кінцевий період напіввиведення дорівнює 8 ч.
У хворих з цирозом печінки метаболізм першого проходження через печінку знижений, унаслідок чого дозу треба зменшити вдвічі. У хворих з важкої ХПН фармакокинетическая крива не відрізняється від здорових і дозу препарату змінювати не слід.
У літніх максимальна концентрація в плазмі крові і AUC били приблизно в 1.5-2 рази вище, ніж в облич до 65 років.
У добровольців 4 мг лацидипіна відповідали 10 мг ніфедипіна, однак начало ефекту описували пізніше, і тривалість коротше,ніж у лацидипіна.
Гемодинамически лацидипін виявляється значним приростом мозкового кровотока, обумовленого дилатацією артериол. Крім того, він викликає виразне поліпшення диастолического наповнення лівого желудочка і сприятливо впливає на функцію нирок у хворих артеріальною гіпертонією. Застосування однократне 4 мг препарати приводить до падіння периферичного опору, артеріального тиску, підвищенню серцевого викиду, фракції вигнання і частоти серцевих скорочень. На легеневі функції ефекту ні, хоча легеневий судинний опір знижується.
Доза і призначення. Доза 4 мг у добу робить клінічний антиішемічний і гіпотензивний ефект протягом доби, що підтверджено суточним мониторированием артеріального тиску. По потребі можливе збільшення дози до 6-8 мг у добу.
Плацебо-контролирует дослідження показали, что 4-6 мг лацидипіна еквівалентні 50 мг атенолола, 25 мг гидрохлортіазида і 20 мг ретардированного ніфедипіна.
У літніх хворих початкова доза 2 мг у добу і при гарної переносимости вона може бути збільшена до 4 мг у добу.
Побічні ефекти аналогічні іншим дигидропиридинам (головний біль, запаморочення, припливи обличчя, набряки щиколоток), однак значительно рідше, ніж у ніфедипіна.
Німодипін (німотоп) відноситься до селективних антагоністів кальцію з високої тропностью до мозкових судин.
Фармакокінетика. При прийомі всередину швидко всмоктується, і концентрація досягає максимуму через 40 хв (80 нг/мл). Начало гіпотензивної дії через 1 ч; T1/2 дорівнює 2,8 ч. У хворих цирозом печінки начало дії препарату сповільнюється до 3-4 ч, тривалість гіпотензивного ефекту подовжується, что вимагає зменшення дози препарату. При захворюваннях нирок період напівелімінації збільшується до 22 ч. Лише 0,1% німодипіна після прийому усередину виділяється в незміненому виді із сечею. Застосовують звичайно по 30-40 мг 3-4 рази в день.
Маються досить переконливі дані про ефективність внутрішньовенного введення німодипіна в початковій фазі інсульту і при субарахноидальних крововиливах. При церебральних катастрофах застосовують по 0,35 мг/кг протягом 4 ч, а потім 30-40 мг 2-3 рази в добу. При такій схемі лікування вірогідно зменшується число ускладнень і побічних ефектів при інсульті і субарахноидальних крововиливах, а також летальність
Форидон — вітчизняний оригінальний препарат, антагоніст кальцію. T1/2 дорівнює 1,5-2 ч. Препарат у дозі по 30 мг 4-5 разів у добу забезпечує антіангинальний ефект, порівнянний з таким при застосуванні адекватних доз ніфедипіна і дилтіазема.
Лидофлазин (клиниум) відноситься до производним фенілалкіламинов. Вважають, що при його тривалому (багатомісячному) застосуванні збільшується утворення коллатералей у міокарді, обумовлене зміною чутливості гладких м’язів до аденозину. При цьому підвищується вазодилатирующий ефект аденозина й АТФ на рівні коронарних коллатералей. Лидофлазин не включається в метаболізм міокарда, не впливає на частоту і силу серцевих скорочень. Застосовують усередину по 240-360 мг/сут у 2-3 прийому протягом 2-6 мес.
Обично препарат призначають при неважкій стенокардії і наявності локального неокклюзирующего стенозу однієї з галузей вінцевих артерій. При розповсюдженому стенозирующем атеросклерозі і гострому інфаркті міокарда препарат не призначають.
Протипоказання до призначення антагоністів кальцію. Вважають, что ніфедипін не слід призначати при вихідній гіпотонії, синдромі слабості синусового вузла, вагітності. Верапаміл протипоказаний при порушеннях атриовентрикулярной провідності, синдромі слабості синусового вузла, вираженої серцевої недостатності і при артеріальній гіпотонії.
Контроль за лікуванням. Про дію верапаміла і дилтіазема судять за рівнем АТ і ЧСС. При тривалому лікуванні необхідно стежити за зміною інтервалу P-Q на ЭКГ, оскільки він гальмує атриовентрикулярную провідність. При лікуванні ніфедипіном стежать за можливим частішанням ЧСС, контролюють рівень АТ і стан периферичного кровообігу. З появою набряків гомілок необхідно зменшити дозу ніфедипіна чи призначити диуретики. Часто набряки проходять без зміни терапії при обмеженні фізичної активності хворого.
Поєднане застосування.
b-Адреноблокатори можуть потенціювати брадикардію і порушення атріовентрикулярної провідності, викликувані антагоністами кальцію. Гіпотензивні засоби і диуретики можуть підсилювати гіпотензивний ефект; галотан підсилює пригнічувальний вплив дилтіазема на діяльність серця.
Випадки передозування антагоністів кальцію пока невідомі, у рідких випадках лікування проводиться за допомогою внутрішньовенної инфузии хлориду кальцію.
Побічна дія.
Загальними для антагоністів кальцію побічними діями, зв’язаними з периферичної вазодилатацией, є гіперемія шкірних покривів обличчя і шиї, артеріальна гіпотонія, запори. При прийомі ніфедипіна можливі тахікардія і набряки гомілок і стіп, не зв’язані із серцевою недостатністю. Унаслідок кардиодепрессивного дії верапаміл може викликати брадикардію, атриовентрикулярную блокаду й у рідких випадках (при застосуванні великих доз) — атриовентрикулярную дисоціацію. Артеріальна гіпотонія как побічний ефект може розвиватися в основному при внутрішньовенному введенні препаратів. Головні болі, припливи зустрічаються приблизно в 7-10% випадків, запори — у 20%, нудота — у 3%, брадикардія (при застосуванні верапаміла і дилтіазема) — у 25%, тахікардія — у 10% і набряки стіп — у 5-15% хворих.
Взаємодія блокаторів кальцієвих каналів.
При одночасному застосувані нестероїдних протизапальних препаратів, сульфаніламідів, лідокаїну, діазепаму, дизопіраміду, дигітоксину чи непрямих антикоагулянтів з блокаторами кальцієвих каналів може відбуватись значне зростання вільної фракції останніх. Небезпечно вводити БКК (особливо групи верапамілу і дилтіазему) разом з хінідином , новокаїнамідом і серцевими глікозидами, оскільки може виникнути надмірне зниження частоти серцевих скорочень.
Синергічними є комбінації БКК з діуретиками, клофеліном, апресином, b-адреноблокаторами (малі дози!), ІАПФ, АРА-ІІ.
Таким чином, БКК є метаболічно нейтральними (не порушують вуглеводного, ліпідного і уратного обміну); не підвищують тонусу бронхів; не порушують концентрації калію та магнію вкрові (оскільки розширюють привідну клубочкову артерію); не зменшують фізичної, розумової та сексуальної активності; не викликають депресії; викликають регрес гипертрофії лівого шлуночка і мають нефропротекторну дію.
БКК покращують якість життя, однак препарати першого покоління не збільшують виживання. Що стосується препаратів другого покоління, то питання про їх вплив на тривалість життя в даний час ще до кінця не вияснене.
Активатори калієвих каналів
До активаторів калієвих каналів, які застосовуються у хворих на ІХС, належить нікорандил. У плазматичних мембранах клітин гладеньких м’язів судин розміщені специфічні калієві канали, які функціонують за принципом оборотного зв’язку: відкриваються при досягненні всередині клітини критично високої концентрації іонів кальцію і навпаки. При їх відкриванні іони калію виходять по каналах з клітини назовні, що супроводжується гіперполяризацією мембрани і зменшенням входження всередину клітини іонів кальцію. Оскільки останні необхідні для скорочення м’язових волокон, виникає розслаблення гладеньких м’язів судин. Нікорандил, активуючи ці Са2+-залежні калієві канали, спричиняє розслаблення гладеньких м’язів судин із розвитком коронарної, артеріолярної та венозної вазодилятації. При цьому покращується кровопостачання міокарда, зменшується перед- і післянавантаження на серце, що супроводжується зменшенням потреби міокарда у кисні, обмеженням зони ішемічного пошкодження.
Нікорандил проявляє високу лікувальну активність при всіх формах ІХС. Він добре переноситься хворими, не викликає погіршення скоротливої функції міокарда, атріо-вентрикулярної провідності. При тривалому застосуванні препарату до нього не розвивається толерантність.
Інші препарати з групи активаторів калієвих каналів (міноксидил, діазоксид) використовуються для лікування артеріальної гіпертензії.
Із засобів антиагрегантної дії у хворих на ІХС найчастіше використовують кислоту ацетилсаліцилову і тиклопідин.
Кислота ацетилсаліцилова у низьких дозах (80-100 мг на добу) знижує ризик виникнення гострого інфаркту міокарда та зменшує смертність у хворих на ІХС. У багатьох країнах світу використовується як препарат базисного лікуавння ІХС, який може застосовуватись роками. Призначають також засоби метаболічного захисту міокарда.
Схема ступеневого призначення антиангінальних препаратів у хворих на ІХС, яка запропонована ВООЗ.
Схема ступеневого призначення антиангінальних препаратів у хворих на ІХС
|
Ступінь |
Характер і обсяг |
Функціональний клас стенокардії І ІІ ІІІ ІУ |
|
1-ий |
Монотерапія: а) нітрати б) бета-адреноблокатори в) антагоністи кальцію |
– + – – – + – – – + – – |
|
2-ий |
Поєднання 2-х препаратів: а) нітрати + b–адреноблокатори б) нітрати + антагоністи Са в) b–блокатори + антагоністи Са |
– + + – – + + – – – + – |
|
3-ій |
Поєднання 3-х і більше препаратів: а) нітрати + b–блокатори + антагоністи Са б) нітрати + серцеві глікозиди + діуретики |
– – + +
– – – + |
