ПОРУШЕННЯ nВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ
ПЛАН
Вступ
1. Цукровий nдіабет
… 1.1. Інсулінозалежний цукровий діабет
… 1.2. Інсулінонезалежний цукровий nдіабет
… 1.3. Інші типи цукрового діабету
… 1.4. Патогенез nнайважливіших симптомів
… 1.5. Ускладнення
2. Галактоземія
3. nГлікогенози
Джерела інформації
Вступ
Вуглеводи – легко засвоюваний nенергетичний матеріал. Метаболізм їх добре вивчений. Найважливішим показником, nякий характеризує стан вуглеводного обміну, служить рівень цукру в крові. У nздорових людей він складає 4,4-6,6 nммоль/л. Ця величина формується як результат складної взаємодії багатьох nекзогенних і ендогенних впливів. По-перше, вона відбиває баланс між сумарним nоб’ємом вуглеводів, які надходять ззовні і утворюються ендогенно, і об’ємом nглюкози, яка утилізується клітинами. По-друге, рівень цукру в крові відображає nефект одночасного регуляторного впливу на вуглеводний обмін з боку нервової nсистеми і ендокринних залоз – передньої долі гіпофіза (соматотропний, nтиреотропний і адренокортикотропний гормони), кори наднирників (кортизон), nмозкового шару наднирників (адреналін), a-, b– і d-клітин острівців підшлункової залози (глюкагон, інсулін, nсоматостатин), щитовидної залози (тироксин і трийодтиронін). Серед усіх nперелічених гормонів тільки інсулін знижує вміст глюкози в крові, решта – nпідвищують. По-третє, концентрація цукру в крові характеризує вуглеводний обмін nне тільки здорової людини, але зберігає за собою функцію визначального nпоказника також в умовах патології. Хвороби, що перебігають з переважним nураженням вуглеводного обміну, можуть супроводжуватися як підвищенням nконцентрації цукру в крові (гіперглікемія), так і зниженням її (гіпоглікемія). nНаприклад, гіперглікемія характерна для цукрового діабету, гіпоглікемія – для nглікогенозу.
Цукровий діабет – це гетерогенна nгрупа захворювань, що виникають на ґрунті абсолютної чи відносної інсулінової nнедостатності і об’єднуються наявністю спільного симптому – гіперглікемії.
Цукровий діабет уражує населення nвсіх соціальних груп і майже всіх країн світу. Проблеми, пов’язані з діабетом, nяк для окремої особи, так і для суспільства, набули величезних масштабів. Це nзахворювання залишиться проблемою і на початку третього тисячоліття. Цукровий nдіабет називають неінфекційною епідемією ХХІ сторіччя.
Найголовніші клінічні класи nцукрового діабету:
1. Інсулінозалежний цукровий діабет – ІЗЦД.
2. Інсулінонезалежний цукровий діабет – ІНЦД:
а) в осіб з ожирінням;
б) в nосіб без ожиріння.
3. Інші типи діабету, пов’язані з:
а) захворюваннями підшлункової залози;
б) nхворобами гормональної етіології;
в) вживанням лікувальних засобів і хімічних nсполук;
г) змінами інсуліну і його рецепторів;
д) nдеякими генетичними синдромами.
В основу поділу цукрового діабету nна інсулінозалежний і інсулінонезалежний покладений клінічний факт – залежить nжиття хворого від прийому інсуліну чи не залежить. Цими двома типами діабету nуражений головний контингент пацієнтів. ІЗЦД – це переважно хвороба білої раси nі найчастіше вона зустрічається у високорозвинутих країнах – Фінляндії, Італії, nШвеції, Канаді, Данії, Норвегії, США, Англії. Хворих на ІНЦД значно більше –на nїх долю припадає 90-95 % усіх діабетиків. Хворіє переважно корінне населення nСША (індійці), Фіджі, Південної Африки, Індії, Полінезії.
1.1. Інсулінозалежний цукровий діабет
ІЗЦД виникає внаслідок абсолютної nінсулінової недостатності, характеризується інсулінопенією і схильністю до nкетоацидозу. Ця форма діабету найчастіше трапляється у дітей і молодих людей n(до 30 років). Для підтримання життя хворого необхідний інсулін, при його nвідсутності швидко розвивається кетоацидотична кома.
ІЗЦД має генетичну основу. nСхильність до розвитку цього типу діабету зумовлена генами, які належать до nголовного комплексу гістосумісності (НLА).
Гени системи НLА розташовані на nневеликому протязі короткого плеча 6-ої хромосоми. Тут ідентифіковано кілька nлокусів гістосумісності – А, С, В і ділянка D, яка включає три локуси – DP, DQ nі DR. Для кожного з цих локусів відомо багато алелів. Антигени НLA-системи nналежать до так званих сильних антигенів. Вони локалізовані на поверхні клітин, nпричому антигени локусів А, С і В nвиявляються на поверхні всіх клітин з ядрами (тобто за винятком nеритроцитів), а антигени локусів D розташовані лише на поверхні nантитілоутворюючих клітин (В-лімфоцитів), а також макрофагів.
Гени HLA-системи тісно зчеплені з nгенами імунної відповіді і спільно регулюють її інтенсивність. Вважають, що ген nJr, який специфічно контролює імунну відповідь, розташований поруч з генами nHLA. Таким чином, гени HLA і гени імунної відповіді складають цільну систему, nяка регулює контакт клітини з навколишнім середовищем. Крім того, гени системи nHLA зчеплені з генами, що кодують синтез білків С2 і С4 системи комплементу, а nтакож синтез пропердину. Вони локалізовані між локусами В і D.
Висока ймовірність виникнення nІЗЦД пов’язується з ділянкою HLA-D головного комплексу гістосумісності. nЗокрема, виявлений чіткий зв’язок між розвитком ІЗЦД і локусом DR, точніше – з nдеякими його алелями: DR4 – у всіх етнічних груп, DR3 – у представників nєвропеоїдної раси і деяких груп негритянського населення. У японців алель DR3 nможе бути замінений іншими алелями DR. Найвищий риск захворіти на ІЗЦД nвластивий людям, у яких присутні обидва алелі – HLA-DR3 і HLA-DR4, тобто nіндивідам, гетерозиготним за цими алелями (HLA-DR3/4). Приблизно 95 % осіб nєвропеоїдної раси, хворих на ІЗЦД, носять гени HLA-DR3 або HLA-DR4.
Схильність до ІЗЦД асоціюється nтакож з локусом HLA-DQ, причому такий зв’язок спостерігається в усіх етнічних nгрупах. Конкретніше, на ІЗЦД хворіють особи з алелями DQ2 і DQ8. Є діабетогенні nгени і серед генів локусу В.
Слід зауважити, що жоден nконкретний алель HLA або їх комбінація не можуть вважатися абсолютним nгенетичним маркером ІЗЦД. Хвороба розвивається лише у частини осіб з генетичною nсхильністю. Наприклад, алелі DR3 і DR4 визначаються у 50-60 % здорових осіб nєвропеоїдної раси, а діабет розвивається тільки у 0,25-0,35 % із них. nСпадкування ІЗЦД обумовлене, скоріше всього, не одним геном, а групою nспоріднених генів, тому зараз ведеться інтенсивний пошук діабетогенних генів не nтільки в 6-й, але й в інших хромосомах.
В чому суть генетичного дефекту у nлюдей, які носять уже згадувані антигени DR3, DR4, DQ2, DQ8? Чому цим особам nзагрожує перспектива захворіти на ІЗЦД? Точної відповіді на ці запитання поки nщо не знайдено. Вважають, що перелічені антигени поодинці або в комбінаціях nформують низьку опірність b-клітин підшлункової залози до зовнішніх впливів і високу nготовність їх до деструкції при одночасній, також генетично детермінованій, nобмеженій здатності їх до регенерації. Оскільки компоненти НLA-системи передаються nз покоління в покоління, то й висока схильність b-клітин до деструкції також передається з покоління в nпокоління. Проте, загальна кількість b-клітин при народженні однакова і в тих, хто має nгенетичні маркери із HLA-системи і в кого можна прогнозувати появу ІЗЦД, і в nтих, хто позбавлений діабетогенних генів.
Типовим ураженням панкреатичних nострівців на момент діагностики захворювання є інфільтрація їх лімфоцитами і nселективне руйнування b-клітин. nДо того часу, коли розвивається повна клінічна картина захворювання, руйнується nуже 85-90 % b-клітин. nВідповідно зменшується вміст інсуліну в крові. Якщо в цей час хворим провести nінсулінотерапію, то у більшості з них настає явне поліпшення функції b-клітин і навіть зростає їх кількість. Це – так званий nмедовий місяць діабетика. Триває він недовго. Через 6-9 місяців від часу nпостановки діагнозу функція b-клітин знову знижується, і хворий назавжди потрапляє в nзалежність від екзогенного інсуліну. Без нього він жити не може, тому й діабет nдістав назву інсулінозалежного.
У таких хворих маса підшлункової nзалози менша, ніж у здорових осіб. Кількість і об’єм острівців Лангерганса, а nтакож кількість інсуліну, яку вдається екстрагувати з них, також менші, nпорівняно з нормою. Такі острівці складаються не з b-клітин, які в нормі представляють головну клітинну nпопуляцію (75-80 %), а з a-клітин (коло 70 % замість 20-25 %) і d-клітин (коло 30 %). Загальна кількість b-клітин не перевищує 10 % від загальної кількості, nхарактерної для здорових людей.
Отже, можна узагальнити, що ІЗЦД n– це результат зрушення рівноваги між деструкцією b-клітин і їх регенерацією в бік переважання деструкції, nпричому пошкодження обидвох процесів зумовлене генетично.
Залежно від механізму ураження b-клітин при ІЗЦД виділяють два типи його – аутоімунний і nвірус індукований.
Аутоімунний ІЗЦД асоціюється з nгеном HLA-DR3. Він часто поєднується з іншими аутоімунними ендокринопатіями, nнаприклад, з хворобами щитовидної залози (аутоімунний тиреоїдит, дифузний nтоксичний зоб), наднирників (Адісонова хвороба). Розвивається в будь-якому nвіці, частіше – у жінок.
Аутоімунний ІЗЦД характеризується nтим, що у крові хворих знаходять аутоантитіла проти ендокринної частини nпідшлункової залози, тобто до антигенів різних компонентів острівців nЛангерганса. Ідентифіковані такі види антитіл:
1. Аутоантитіла до цитоплазми nострівцевих клітин, які реагують з усіма типами ендокринних клітин в nпанкреатичних острівцях (a, b, d). Їх можна виявити у 60-85 % хворих з ІЗЦД, в той час nколи у здорових осіб вони виявляються лише в 1 % випадків. Вони можуть бути nприсутні в організмі ще в переддіабетичній фазі, задовго (за 10 років) до nклінічної маніфестації хвороби, тобто до появи гіперглікемії. Але вважати їх nспецифічними маркерами ІЗЦД поки що також нема підстав. Лише в тому випадку, коли nв конкретної особи знайдені алелі HLA-DR, зв’язані з розвитком діабету, і коли nв неї ослаблена реакція секреції інсуліну на внутрішньовенне введення глюкози, nлише тоді поява антицитоплазматичних аутоантитіл може сигналити про деструкцію b-клітин і загрозу діабету.
2. Аутоантитіла до поверхні nострівцевих клітин, які реагують головним чином з b-клітинами.
3. Комплементзалежні цитотоксичні nаутоантитіла.
Механізми руйнування b-клітин аутоантитілами не з’ясовані. Одні з них nантигеноспецифічні і опосередковані Т-лімфоцитами (продукція лімфокінів, Т-кілерний ефект), інші зводяться до nнеспецифічних запальних реакцій, таких як продукція макрофагами цитокінів. nОстанні ініціюють утворення вільних радикалів кисню і окису азоту, які грубо nпошкоджують b-клітини.
Вірусіндукований ІЗЦД відрізняється від аутоімунної форми тим, що для нього не nхарактерні аутоантитіла проти острівців підшлункової залози. Якщо вони й nз’являються у крові, то швидко (протягом року) зникають і не відіграють nістотної ролі в патогенезі хвороби. Розвиткові цього діабету часто передують nвірусні інфекції – епідемічний паротит, краснуха, кір, вірусний гепатит, nхвороби, викликані вірусом Коксакі В4. Правда, проникнення в b-клітини in vitro доведене тільки для вірусу епідемічного nпаротиту.
Роль b-тропної вірусної інфекції полягає в тому, що ці віруси nпервинно пошкоджують b-клітини, nале тільки в тих осіб, які генетично схильні до такого пошкодження. Цю nсхильність обумовлює наявність гена DR4. Без генетичної схильності b-клітини не можуть бути пошкоджені вірусами до такої nміри, щоб виник діабет.
Патогенна дія вірусів в цілому не nспецифічна. Вона зводиться до розвитку запального процесу в острівцях nЛангерганса (інсуліту). Спочатку розвивається лімфоїдна інфільтрація уражених nострівців, а потім їх деструкція. Проте, не можна повністю відкидати можливість nпідключення специфічних механізмів руйнування b-клітин. Віруси здатні спотворити антигенні властивості nмембран пошкоджених b-клітин nі викликати на них атаку аутоімунних механізмів.
Слід рахуватися ще з однією nможливістю. Мембрана b-клітин, nяк виявилося, легко пошкоджується багатьма хімічними сполуками, навіть у nнезначних концентраціях. Речовини, що проявляють пряму цитотоксичність по nвідношенню до b-клітин n(наприклад, алоксан, стрептозотоцин), створюють сприятливий фон, на якому nполегшується безпосередня мембранопошкоджуюча дія вірусів, а також вмикання nними аутоімунних механізмів.
Вірусіндукований ІЗЦД виникає у nмолодому віці (до 30 років) і однаково поширений як серед чоловіків, так і nсеред жінок.
Отже, ІЗЦД – це такий тип nдіабету, який виникає в результаті первинної деструкції b-клітин підшлункової залози, тобто це виключно nпанкреатичний діабет. Деструкція може бути викликана або аутоімунними nмеханізмами, або вірусною інфекцією, але обов’язково за умови генетичної nсхильності b-клітин nдо деструкції. Для хворих з ІЗЦД характерна інсулінопенія і життєво необхідна nпотреба в екзогенному інсуліні. Через це даний тип діабету назвали nінсулінозалежним. Експериментальна модель його вперше була створена Мерінгом і nМінковським у 1889 році на собаках.
1.2. Інсулінонезалежний цукровий діабет
Другий тип діабету – ІНЦД – nпринципово відрізняється від першого типу тим, що хворі, як правило, обходяться nбез екзогенного інсуліну. Обмінні порушення при цьому діабеті мінімальні. Для nїх компенсації достатньо дієтотерапії і пероральних препаратів, які знижують nрівень цукру у крові. Хіба що за стресових умов (травма, операція, гостра nінфекція) хворим доводиться призначати інсулін. Хвороба роками може перебігати nвзагалі безсимптомно (без гіперглікемії) і вперше проявитися або бути виявлена nвипадково у віці за 40 років.
Етіологія і патогенез ІНЦД nз’ясовані не до кінця, але виділені принаймні три групи факторів, які nвідіграють роль у формуванні цього типу діабету, – генетичні фактори, порушення nфункції b-клітин nі інсулінорезистентність:
1. Генетичні фактори, які визначають схильність до захворювання. Генетична схильність до ІНЦД nпростежена дуже чітко. На це вказує широке розповсюдження його в окремих сім’ях nі 100-процентна конкордантність однояйцевих близнят. Проте специфічного nгенетичного маркера для нього не знайдено. Відомо тільки, що схильність до ІНЦД nне зчеплена з головним комплексом гістосумісності.
Більшість діабетологів сходиться nна тому, що розвиток ІНЦД зумовлений не одним, а багатьма генами. Тому цей тип nдіабету розглядають як поліетіологічне захворювання. Зараз виділяють два nгенетичних підвиди ІНЦД. Один із них зв’язаний з мутацією мітохондріальної ДНК. nВін виникає переважно у молодих осіб, характеризується глухотою, швидким розвитком nі відсутністю ожиріння. Для іншого підвиду ІНЦД з’ясовано, що він спадкується nза аутосомно-домінантним типом.
В деяких сім’ях знайдені аномалії nгенів аденозиндезамінази (хромосома 20) і глюкокінази (хромосома 7), які можна nрозглядати як маркери цього підвиду діабету, але частота таких знахідок в nзагальній масі хворих мізерна.
2. Порушення функції b-клітин підшлункової залози. Доведено, що кількість b-клітин у хворих на ІНЦД зменшена з невідомих причин, до nтого ж реакція їх на навантаження глюкозою не проявляється адекватним nзростанням секреції інсуліну. Деякі спеціалісти-діабетологи ув’язують ці nпорушення з амілоїдозом острівців Лангерганса. Амілін продукується секреторними nгранулами b-клітин nразом з інсуліном. При ІНЦД гіперінсулінемія супроводжується нагромадженням nаміліну, який індукує апоптоз b-клітин, тобто генетично запрограмовану загибель їх. Саме апоптоз, nвикликаний амілоїдозом, веде до розвитку інсулінозалежності по мірі nпрогресування ІНЦД.
У деяких хворих з ІНЦД причиною nхвороби виявився синтез аномальної, біологічно менш активної молекули інсуліну nв результаті мутації гена інсуліну, локалізованого в 11-й хромосомі (мутантний nінсулін).
3. Інсулінорезистентність. Вона виникає або на генетичній основі, або в результаті nзовнішніх впливів, які вважаються факторами риску ІНЦД.
Відомо, що біологічна дія nінсуліну опосередкована через рецептори, локалізовані на мембранах nклітин-мішеней (міоцитів, ліпоцитів). За хімічною структурою інсулінорецептори nвідносять до глюкопротеїдів. Рецептор складається з двох субодиниць – a і b. Остання являє собою тирозинкіназу. Субодиниця a необхідна для зв’язування інсуліну, субодиниця b закріплює рецепторний комплекс у мембрані. Зв’язування nінсуліну з субодиницею na nстимулює фосфорилювання субодиниці b, а фосфорилювання субодиниці b обмежує зв’язування субодиниці a з інсуліном. У такий спосіб саморегулюється взаємодія інсулін-рецептор.
Інсулінорецепторна взаємодія nвикликає зміни фізичного стану мембрани і активує багато транспортних систем, nзокрема збільщується транспорт глюкози через мембрану у клітину. nТрансмембранний рух глюкози забезпечують трансмітерні білки (переносники nглюкози). При дії інсуліну ці переносники переміщуються із цитоплазми в nмембрану. Стається це моментально. Отже, переносники розташовуються під самою nплазматичною мембраною, можливо, в контакті з нею, і лише чекають сигналу для nпереміщення в мембрану. Коли рівень інсуліну у крові знижується, переносники nповертаються назад з мембрани у цитоплазматичний простір.
Після взаємодії інсуліну з nрецептором на мембрані утворюється інсулінорецепторний комплекс, який швидко nінтерналізується клітиною, тобто поглинається шляхом ендоцитозу. nІнсулінорецепторосома підходить до лізосомного апарату клітини і піддається nдеградації. Інсулін розпадається, а рецептор повторно вмонтовується у мембрану.
Густота інсулінових рецепторів на nмембрані і їх спорідненість до інсуліну не постійні. Вони залежать від рівня nінсуліну у крові. Гіперінсулінемія зменшує кількість рецепторів і їх nспорідненість до інсуліну, гіпоінсулінемія дає протилежний результат.
Викладені вище міркування важливі nдля розуміння ситуації, що складається при наявності факторів риску ІНЦД, які nпровокують інсулінорезистентність. Серед цих факторів на першому місці стоїть nпереїдання. Воно може викликати інсулінорезистентність шляхом вмикання nдекількох незалежних або поєднаних механізмів:
а) nзменшення кількості інсулінових рецепторів на клітинах-мішенях;
б) nзниження транспорту глюкози через мембрану;
в) nутруднення внутрішньоклітинного метаболізму глюкози.
Хронічна nрезистентність рецепторів тягне за собою хронічну гіперфункцію b-клітин і гіперпродукцію інсуліну, який в свою чергу nпідвищує резистентність рецепторів. Якщо не вжити лікувальних заходів і не nрозірвати порочного кола, то b-клітини осіб, генетично схильних до діабету, можуть виявитися nнеспроможними витримати довготривале навантаження, і врешті-решт виникне nдіабет.
Було би nспрощенням уявляти, що специфічну діабетогенну дію має якийсь конкретний nхарчовий компонент. Мова йде лише про особливості дієти і харчового раціону. nПотенційно діабетогенною можна вважати дієту, яка містить надмір калорійних nпродуктів, збагачена численними жирами, очищеними і простими цукрами і водночас nбідна на складні вуглеводи – так звані харчові волокна.
Інгібіторний nвплив ожиріння на інсулінові рецептори особливо чітко проявляється в умовах nнизької фізичної активності. Чим нижча фізична активність, тим вищий риск nдіабету у схильних до нього людей. Показано, що регулярні фізичні вправи nпідвищують чутливість до інсуліну і поліпшують толерантність до глюкози. Цей nефект посилюється завдяки схудненню, яке супроводжує високу фізичну активність.
Гіперінсулінемія nі інсулінорезистентність часто поєднуються з артеріальною гіпертензією, nзбільшенням ліпопротеїдів низької густини, гіперурикемією, мікроальбумінурією, nале патогенетична роль цих станів у розвитку ІНЦД не доведена.
1.3. nІнші типи цукрового діабету
Це різнорідна nгрупа захворювань, причинами яких можуть бути:
а) хвороби підшлункової залози – вроджена відсутність острівців nЛангерганса, травми та інфекції новонароджених, пухлини, кістозний фіброз nпідшлункової залози;
б) хвороби гормональної природи – феохромоцитома, глюкагонома, хвороба nІценка-Кушинга, акромегалія, дифузний токсичний зоб;
в) лікувальні засоби і хімічні агенти – глюкокортикоїди, тиреоїдні гормони, nоральні контрацептиви, діуретики, анальгетики і багато інших;
г) зміни інсуліну і його рецепторів – генетичний дефект інсулінових nрецепторів в результаті мутації гена в 19-й хромосомі, поява антитіл до рецепторів nінсуліну (поліморфізм 2-ї і 14-ї хромосом);
д) спадкові синдроми – Дауна, Тернера, Кляйнфельтера.
1.4. Патогенез найважливіших симптомів
До nнайважливіших проявів діабету належать гіперглікемія, глюкозурія, поліурія, nспрага і втрата маси. Патогенез їх відомий.
Гіперглікемія. Підвищення концентрації цукру в крові понад 6,6 ммоль/л nзв’язане, перш за все, із зниженням утилізації глюкози периферичними тканинами, nзокрема м’язовою і жировою. Це можна встановити за допомогою nглюкозо-толераантного тесту. Незалежно від типу цукрового діабету, зниження nутилізації глюкози має мембраногенну природу. І в випадку інсулінопенії (ІЗЦД), nі в випадку інсулінорезистентності (ІНЦД) страждає інсулінорецепторна nвзаємодія. Через це в мембрану клітин-мішеней не вбудовуються nбілки-трансміттери глюкози, і її проникнення в клітину обмежується. Зменшується nвикористання глюкози на енергетичні потреби (у міоцитах) і сповільнюється nліпогенез – відкладання глюкози про запас у формі жирів (у жирових клітинах). nБезперечне значення має також низька активність гексокіназної реакції в nгепатоцитах, куди глюкоза вільно проникає. Наслідком цього буде дефіцит nглюкозо-6-фосфату – першого метаболіту обміну глюкози, а значить блокада усіх nшляхів її подальшої метаболізації – глікогенезу, пентозофосфатного циклу і nгліколізу.
З другого nбоку, при діабеті стимулюються усі механізми, завдяки яким із тканин у кров nвикидається додаткова кількість глюкози. Перш за все, слід назвати активацію nглікогенолізу у печінці і м’язах завдяки зростанню активності фосфорилази. nПевний внесок у гіперглікемію робить глюконеогенез, дуже характерний для nдіабету. При малому доступі інсуліну і переважанні його антагоністів із тканин n(насамперед м’язової) у печінку починають надходити субстрати глюконеогенезу n(перш за все, аланін). За допомогою відповідної трансамінази аланін nперетворюється в піруват, який потрапляє в мітохондрії гепатоцита. Далі через nацетил-КоА, тріозофосфат і глюкозо-6-фосфат він перетворюється на глюкозу, яка nвикидається у кров.
Отже, в умовах nдіабету перекриваються всі головні канали використання глюкози – проникнення її nчерез клітинні мембрани, глікогенез, ліпогенез. Одночасно активуються реакції nендогенного утворення вільної глюкози – глікогеноліз, ліполіз і глюконеогенез. nГлюкоза нагромаджується у крові. Замість нормальних 4,4-6,6 ммоль/л рівень її може зрости у 10 nразів.
Глюкозурія. У здорової людини глюкоза в сечі nпрактично відсутня. За добу її виділяється не більше 1 г. При цукровому діабеті nкількість екскреторної глюкози зростає багатократно. Пояснюється це тим, що nглюкоза – високопорогова речовина, тобто швидкість її реабсорбції nпроксимальними канальцями нирок має верхню межу, яку називають тубулярним nмаксимумом (350 мг/хв). nЕпітелій канальців може повністю реабсорбувати глюкозу з первинної сечі лише в nтому випадку, якщо концентрація її у первинній сечі, а значить і в крові не nперевищує 9 ммоль/л. Ця величина, яка також характеризує реабсорбційні nможливості канальцевого епітелію, називається нирковим порогом. Якщо nконцентрація глюкози в крові перевищує нирковий поріг (9 ммоль/л), деяка nкількість її екскретується з сечею.
Поліурія. Пояснити це явище не важко. nГлюкоза – осмотично активна речовина. Зростання концентрації її у первинній nсечі підвищує осмотичний тиск первинної сечі, і вода виділяється назовні разом nз осмотично активною глюкозою (осмотичний діурез). За добу хворий виділяє 3-4 л nсечі, іноді – до 10 л.
Спрага. Це – наслідок дегідратації, а nтакож нагромадження у крові глюкози, сечовини і натрію.
Схуднення. Втрата маси тіла при ІЗЦД nспричинена втратою глюкози через нирки, а також розпадом білків і жирів у nпроцесі глюконеогенезу.
1.5. nУскладнення цукрового діабету
Найчастішими nускладненнями діабету виступають кетоацидоз, діабетичні ангіопатії і діабетичні nнейропатії.
Кетоацидоз. Центр продукції кетонових тіл – печінка. Жирні nкислоти, які потрапили в печінку через ворітну вену, проникають у гепатоцити і nтам активуються до відповідних ацил-КоА-похідних за допомогою тіокіназ, nлокалізованих у мікросомах і на зовнішній мембрані мітохондрій. Під впливом nферменту карнитинацилтрансферази І вони проникають всередину мітохондрій у nвигляді ацилкарнитину, назад перетворюються в ацил-КоА-похідні і розщеплюються nдо ацетил-КоА.
Цей метаболіт nвикористовується у трьох напрямках – в циклі Кребса (в мітохондріях), на nутворення кетонових тіл – ацетону, ацетооцтової і b-гідроксимасляної nкислот (також у мітохондріях) і на ресинтез жирних кислот (у цитозолі). Печінка nвиробляє кетонові тіла на експорт. Вони викидаються в кров
і використовуються периферичними тканинами як nенергетичний ресурс. Сам гепатоцит не може використати кетонові тіла на nенергетичні потреби, тому що в ньому відсутній фермент 3-оксіацилтрансфераза, nяка здійснює зворотне перетворення кетонових тіл в ацетоацетил-КоА.
У здорових nлюдей головним регуляторним механізмом, який контролює потужну здатність nпечінки до синтезу кетонових тіл, є обмеження доступу жирних кислот у nмітохондрії гепатоцитів. Як тільки рівень кетонових тіл у крові починає nперевищувати верхню допустиму межу (» 0,1 ммоль/л), починають стимулюватися специфічні рецептори на b-клітинах острівців Лангерганса. Збільшується вихід nінсуліну у кров, який активує ресинтез жирних кислот в цитозолі гепатоцита на nетапі перетворення ацетил-КоА в малоніл-КоА. Надмір малоніл-КоА гальмує nвходження жирних кислот у мітохондрії, і синтез кетонових тіл сповільнюється.
При цукровому nдіабеті порушуються обидва механізми регуляції синтезу кетонових тіл – і на nрівні b-клітин, nі на рівні гепатоцитів. Стимуляція кетоновими тілами рецепторів b-клітин не приводить до збільшеного виходу інсуліну. В nумовах інсулінопенії у мітохондрії гепатоцитів продовжують невпинно надходити nжирні кислоти в необмеженій кількості. Печінка змушена продукувати кетонові nтіла у таких кількостях, які значно перевищують можливості позапечінкових nтканин їх утилізувати. В результаті концентрація кетонових тіл у крові досягає n20 ммоль/л і викликає загрозливий для життя метаболічний ацидоз. Він може nзакінчитися кетоацидотичною комою.
Значно рідше nпри діабеті зустрічається лактатацидоз, коли концентрація молочної кислоти у nкрові перевищує 2 ммоль/л (при нормі 0,4-1,4 ммоль/л). Буває у хворих, nлікованих бігуанідами, при гіпоксії, сепсисі, шокові.
Діабетичні nангіопатії. Для цукрового діабету характерне системне ураження nкровоносних судин всіх калібрів. Ця генералізована судинна патологія дістала nзбірну назву “діабетичні ангіопатії”. Виділяють окремо діабетичні ураження nкрупних і середніх судин (макроангіопатія) і ураження дрібних судин n(мікроангіопатія).
Діабетичні макроангіопатії являють собою атеросклероз судин мозку, серця, нирок, nніг. Морфологічні зміни в судинах нічим не відрізняються від атеросклеротичних nзмін в осіб без цукрового діабету.
Макроангіопатії nчастіше зустрічаються при ІНЦД. Нерідко атеросклеротичні ураження крупних судин nвиникають задовго до встановлення діагнозу цукрового діабету. Цьому сприяють nфактори риску – базальна гіперінсулінемія, артеріальна гіпертензія, надлишкова nмаса тіла, а також деякі внутрішньосудинні зміни – підвищення в’язкості крові, nвисока осмолярність плазми, схильність тромбоцитів і еритроцитів до агрегації, nсповільнення кровотоку.
Атеросклероз nяк ускладнення цукрового діабету має дві характерні особливості – ранній nрозвиток і поширеність на всі судини. У хворих на діабет атеросклероз розвивається nна 10-15 років раніше, ніж у хворих без діабету. Діабет прискорює розвиток nатеросклерозу кількома шляхами:
1. В умовах nінсулінової недостатності збільшується продукція гормону росту, внаслідок чого nстимулюється проліферація гладеньком’язових клітин – ключовий етап атерогенезу.
2. Пошкодження nендотелію і підвищений синтез тромбоксану А2 сприяють адгезії і nагрегації тромбоцитів і виділенню мітогену (тромбоцитарного фактора росту), nякий також стимулює проліферацію гладеньком’язових волокон.
3. При діабеті nпорушується співвідношення між ліпопротеїдами крові, а саме – зростає вміст nатерогенних ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) і зменшується вміст nантиатерогенних ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ). Дисліпопротеїдемія nвважається головною патогенетичною ланкою атеросклерозу при цукровому діабеті.
Атеросклероз у nхворих на діабет захоплює практично всі великі і середні судини. За клінічною nзначимістю перше місце посідають ураження коронарних судин, наслідком яких є nішемічна хвороба серця. Вона зустрічається частіше, ніж в осіб без діабету, nнастає в більш ранньому віці і протікає важче. Нерідко поєднується з nартеріальною гіпертензією та ураженням нирок, очей, нижніх кінцівок.
Атеросклероз nнижніх кінцівок – найчастіший прояв діабетичної макроангіопатії. До ранніх nсимптомів її належить переміжна кульгавість, тобто біль в гомілці під час nходьби. Якщо облітерація судин прогресує, біль стає постійним. З’являються nтрофічні розлади, які можуть завершитися гангреною.
Атеросклеротичні nзміни судин головного мозку з’являються у хворих на діабет раніше, ніж в осіб nбез діабету, і дають важку клінічну картину.
Діабетичні мікроангіопатії розвиваються в дрібних судинах – артеріолах, капілярах, венулах. Вони nвідзначаються специфічною патоморфологічною картиною, яка включає потовщення nбазальної мембрани, розмноження ендотелію і відкладання в стінці судин nглікопротеїдів. Із стінки судин зникають перицити – клітини, які регулюють nтонус судинної стінки і товщину базальної мембрани.
Провідну роль nу патогенезі мікроангіопатій надають хронічній гіперглікемії. В цих умовах nглюкоза проникає в стінку судин і з’єднується з білками базальної мембрани, nутворюючи глікопротеїди. Одночасно відбувається активація сорбітолового шляху nобміну глюкози з надмірним утворенням цього спирту. Нагромадження nглікопротеїдів і сорбітолу в стінках судин веде до їх набряку, порушення nпроникливості і гіпоксії тканин.
Мікроангіопатії nклінічно проявляються у вигляді діабетичної ретинопатії і діабетичної nнефропатії.
Ретинопатією nназивають ураження судин сітківки ока. Морфологічно вона проявляється nхарактерними змінами в сітківці – артеріосклерозом, розширенням і деформацією nвен, аневризматичним розширенням капілярів. Ці зміни завершуються крововиливами nв очне дно, новоутворенням капілярів з проростанням їх у скловидне тіло, nпроліферацією сполучної тканини.
Діабетична nнефропатія – специфічне ураження ниркових клубочків, яке закінчується nгломерулосклерозом і хронічною нирковою недостатністю. Клінічні симптоми – nпротеїнурія, гіпопротеїнемія, гіперліпідемія, гіперазотемія, набряки, nартеріальна гіпертензія. Через 3-4 роки після появи гіперазотемії ниркова nнедостатність переходить у свою термінальну стадію – уремію. Вона стає nпричиною смерті 50 % хворих на цукровий діабет.
Діабетичні nнейропатії. Дуже частим ускладненням цукрового діабету є nураження периферичних нервів – чутливих, рухових, вегетативних. Основою цих nпорушень вважається демієлінізація нервових волокон, пригнічення синтезу nвнутрішньонейронних білків, сповільнення аксоплазматичного току, пригнічення nактивності фактора росту нервів. Це ускладнення найчастіше проявляється у формі nдистальної симетричної сенсомоторної поліневропатії, яка захоплює насамперед nобидві нижні кінцівки, але в половині випадків – і обидві верхні. nСупроводжується болями, втратою чутливості, парестезіями, судомами м’язів nгомілок і стоп. У деяких хворих розвиваються трофічні розлади шкіри, волосся, nнігтів, іноді утворюються виразки з наступним некрозом і втратою кінцівки.
При діабетичному ураженні вегетативних нервів (автономній нейропатії) настають nпатологічні зміни в діяльності серцево-судинної, травної, сечостатевої та інших nсистем.
2. Галактоземія
Це спадкова хвороба. В основі її nлежить блокада обміну галактози. В організмі накопичуються проміжні метаболіти. nРозрізняють дві головні форми галактоземії – на ґрунті недостатності nтрансферази і на грунті недостатності галактокінази.
Дефіцит глюкозо-1-фосфатуридилтрансферази. Даний фермент перетворює галактозо-1-фосфат у nглюкозо-1-фосфат. При його недостатності галактозо-1-фосфат і цукровий спирт nгалактози (галактит) накопичуються в тканинах – кришталику, печінці, мозку, nнирках. Грудне і коров’яче молоко містять лактозу. Тому симптоми хвороби nз’являються з перших днів життя дитини. Виникають діарея, блювота, nдегідратація. Печінка збільшується (спленомегалія). Гепатоцити втрачають nздатність кон’югувати білірубін. Діти стають жовтяничними. Ураження нирок nпроявляється протеїнурією, аміноурією і ацидозом. Для галактоземії дуже nхарактерні катаракти. Їх виникнення зв’язане з нагромадженням осмотично активного nгалактиту в склоподібних тілах очей. Галактит засмоктує воду, а вода розриває nтканини. Небезпечні наслідки виникають з боку мозку. Це, насамперед, затримка nрозумового розвитку. Можливий смертельний кінець. Метод лікування – nбезгалактозна дієта.
Дефіцит галактокінази. При цьому варіанті хвороби заблокований процес nфосфорилювання галактози, тобто перетворення її в галактозо-1-фосфат. Хвороба nпроявляється катарактами. Інші симптоми відсутні або згладжені. Лікування – nбезгалактозна дієта.
3. Глікогенози
Прості вуглеводи депонуються в nорганізмі у вигляді полісахаридів. У м’язах і печінці накопичується глікоген. nВін складає 4 % свіжої маси печінки і 2 % маси м’язів. Глікоген м’язів nвикористовується як готове джерело енергії. Печінка безперебійно постачає глюкозою nголовний мозок і еритроцити.
Синтез і розщеплення глікогену – nточно відрегульовані і скоординовані процеси. При негайній потребі в глюкозі nα-клітини підшлункової залози секретують глюкагон. Він активує nаденілатциклазу печінкових клітин. Аденілатциклаза стимулює утворення цамф. Під впливом цамф відбувається активація nпротеїнкінази, а цей фермент підвищує активність глікогенфосфорилази і nпригнічує активність глікогенсинтетази. Внаслідок цього починається інтенсивний nглікогеноліз. У кров виходить додаткова кількість глюкози.
В іншій ситуації, після прийому nвуглеводної їжі, у крові накопичується надлишкова глюкоза. β-Клітини nпідшлункової залози збільшують синтез інсуліну. Інсулін підвищує активність nгліикогенсинтетази. Починається активний глюкогенез. Надлишкова глюкоза nрезервується у вигляді глікогену в печінці і м’язах.
Відомі хвороби, в основі яких nлежить нагромадження глікогену в органах. Вони називаються глікогенозами. Усі nвони – спадкові ферментопатії. Виділяють сім типів глікогенозів.
Глікогеноз типу І – хвороба Гірке. Причина хвороби Гірке – дефіцит глюкозо-6-фосфатази. Цей nфермент забезпечує 90 % глюкози, що звільнюється в печінці з глікогену. Він nпосідає центральне місце в нормальному гомеостазі глюкози. Глюкоза, що nзвільнюється при розпаді глікогену чи nутворюється в процесі глюконеогенезу, обов’язково проходить етап nглюкозо-6-фосфату. Фермент глюкозо-6-фосфатаза відриває фосфатну групу від nглюкози. Утворюється вільна глюкоза, яка виходить у кров. При хворобі Гірке nзаблокований етап відриву фосфатної групи. Вільна глюкоза не утворюється. nВиникає гіпоглікемія – зниження рівня глюкози в крові. Гіпоглікемія характерна nдля більшості глікогенозів.
Глюкозо-6-фосфат, який утворився nз глікогену, йде по іншому шляху метаболізму – по шляху гліколізу. Утворюється nбагато молочної кислоти, збільшується її кількість у крові (гіперлактатемія). nЧастина глюкозо-6-фосфату включається в пентозофосфатний цикл і перетворюється nв 5-рибозил-пірофосфат. Це попередник сечової кислоти. Тому настає nгіперурикемія. При хворобі Гірке глікоген відкладається в печінці і нирках.
Глікогеноз типу ІІ – хвороба Помпе. Хвороба зв’язана з дефіцитом лізосомного ферменту – nкислої мальтази, або α-1,4-глюкозидази. Цей фермент розщеплює глікоген до nглюкози в травних вакуолях. При його дефіциті глікоген накопичується спочатку в nлізосомах, а потім – у цитозолі гепатоцитів і міоцитів. Кінець – летальний.
Глікогеноз типу ІІІ – хвороба Корі, хвороба Форбса. Цю хворобу називають лімітдекстринозом. В її основі nлежить дефіцит аміло-1,6-глюкозидази. Деградація глікогену зупиняється в точках nрозгалуження. Симптоматика нагадує хворобу Гірке, але вона виражена слабіше. nГлікоген накопичується в печінці і м’язах. Лікування – дієта з великим вмістом nбілка.
Глікогеноз типу ІV – хвороба Андерсона. Дуже рідкісна хвороба. Вона викликається дефіцитом nаміло-1,4,1,6-трансглюкозидази (розгалужуючого ферменту). В результаті цього nутворюється аномальний глікоген з дуже довгими гілками і рідкими точками nрозгалуження. Він не піддається деградації і накопичується в печінці, серці, nнирках, селезінці, лімфатичних вузлах, скелетних м’язах.
Глікогеноз типу V – хвороба Мак-Ардла. Причина її – дефіцит фосфорилази міоцитів. Типові прояви n– болі в м’язах після фізичного навантаження. Глікоген не розщеплюється тільки nв м’язах. Тут він накопичується. У печінці мобілізація глікогену йде нормально.
Глікогеноз типу VІ – хвороба Герса. Хвороба виникає в результаті недостатності печінкового nфосфорилазного комплексу. Знайдено три дефекти – на рівні протеїнкінази, кінази nглікогенфосфорилази і самої глікогенфосфорилази. Глікоген накопичується в nпечінці. Характерна ознака – гепатомегалія. Лікування – дієта з великим вмістом nбілка.
Глікогеноз типу VІІ. Суть хвороби полягає в пригніченні м’язової фосфофруктокінази. nСимптоматика нагадує хворобу Мак-Ардла.
