ПРАКТИЧНЕ ЗАНЯТТЯ № 1

 

ТЕМА: КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ КОРОНАРОАКТИВНИХ ЗАСОБІВ. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ГІПОЛІПІДЕМІЧНИХ ЗАСОБІВ. ФАРМАКОТЕРАПІЯ ІНФАРКТУ МІОКАРДУ.  КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ПРОТИАРИТМІЧНИХ ЗАСОБІВ

І. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ КОРОНАРОАКТИВНИХ ЗАСОБІВ

Класифікація коронароактивних засобів (симптоматичні засоби терапії)

1. Нітрати

2. Блокатори β-адренорецепторів (селективні та неселективні, без внутрішньої симпатоміметичної дії), крім симптоматичної дії, поліпшують прогноз життя

3. Блокатори кальцієвих каналів пролонгованих форм (група дигідропіридинів, фенілалкінів, бензодіазепінів)

4. Активатори калієвих каналів

5. Сидноніміни – у випадку толерантності до нітратів

6. Триметазидин (переважно у хворих на ЦД, в осіб похилого віку)

7. Комбінація лікарських препаратів

НІТРАТИ

1.     Гліцерилтринітрат (нітрогліцерин).

2.     Ізосорбід динітрат.

3.     Ізосорбід-5-мононітрат.

Біохімічний механізм дії: молекули нітратів взаємодіють з специфічними рецепторами (з їх SH-групами); стимулюють синтез гуанілатциклази, яка каталізує обмін циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ); розслаблення міоцитів коронарних і периферичних судин. Таким чином, нітрати являються джерелом окису азоту (NO), що забезпечує поповнення NO (ендотелій залежного фактора релаксації) і є замісною терапією на судинному рівні.

Умовно виділяють наступні механізми дії органічних нітратів:

Вплив на центральну гемодинаміку: нітрати, як периферичні вазодилятатори, розширюють системні об’ємні судини, внаслідок чого відбувається венозна дилатація. Все це веде до затримки крові на периферії і до зменшення венозного притоку до серця, тобто до зменшення так званого переднавантаження серця. Під впливом нітратів зменшене і його післянавантаження. Це обумовлено все тією ж дією на гладку мускулатуру артеріол. Її розслаблення призводить до зменшення системного артеріального опору і до зменшення системного легеневого тиску крові.  В результаті цього підвищується доставка кисню в ішемізовані зони внаслідок перерозподілу коронарного кровотоку.

Вплив нітратів на коронарний кровообіг: внаслідок розслаблення гладких м’язів коронарних артеріол, вони зменшують їх опір, розширюють крупні коронарні артерії і артеріоли, перерозподіляють коронарний кровообіг, покращують кровопостачання ішемізованого міокарда, в тому числі і субендокардіальних прошарків.

Під впливом нітратів зменшується кінцевий діастолічний тиск в камерах серця, що є результатом зменшення венозного повернення і стимуляції скорочувальної функції міокарда. Все це сприяє покращенню кровопостачання найбільш вразливих до ішемії ендокардіальних прошарків і веде до зниження потреби міокарду в кисні при будь-якому рівні систолічного внутрішньошлуночкового тиску. Нітрати зменшують також і тиск в центральних і колатеральних артеріях в ділянці ішемії, що веде до збільшення кровотоку в них.

Нітрати знижують тонус периферичних артерій, в результаті чого зменшується серцевий викид і робота лівого шлуночка, тобто знижується потреба міокарду в кисні.

Нітрати також розширюють менінгеальні судини (що проявляється пульсацією в голові), мають спазмолітичну дію на мускулатуру внутрішніх органів, жовчних шляхів, травного тракту, сечоводів, матки, бронхів. Ці препарати перешкоджають адгезії і агрегації тромбоцитів.

Покази до призначення:

1.     Профілактика і припинення приступів стенокардії.

2.     Гострий інфаркт міокарда.

3.     Застійна серцева недостатність.

4.     Гостре підвищення артеріального тиску у хворих з ангінозним болем або застійною серцевою недостатністю.

5.     Проведення коронарографії або ангіопластики.

Протипокази до призначення:

Абсолютні: підвищена чутливість до органічних нітратів; крововилив в мозок і гіповолемія; артеріальна гіпотензія, шок і тампонада серця.

Відносні: підвищення внутрішньочерепного тиску; тяжкий аортальний стеноз; випадки серйозної гіпотонії, включаючи всі типи порушення периферичного кровообігу; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія; конструктивний перикардит; важка закритокутова глаукома.

ФАКТОРИ, ЩО ВИЗНАЧАЮТЬ ЗНИЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ І

РОЗВИТКУ РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО НІТРАТІВ

Регулярне застосування як препаратів нітрогліцерину, так і ізосорбіду динітратів (нітросорбід) знижує їх антиангінальну дію через їх швидкий катаболізм в печінці. Активний метаболіт нітросорбіду – ізосорбід-5-мононітрат має 100% біодоступність, максимальна концентрація досягається через 1 годину, не зв”язується з білками плазми. Т1/2 4-6 годин. Краще знижує в легеневій артерії, ніж нітросорбід. Повільно розкладається на 5 метаболітів і виводиться нирками. Ретардні форми ізосорбід-5-мононітрату утримуються в судинному руслі, а не в оточуючих тканинах. В порівнянні з іншими нітратами швидко і повністю всмоктується після прийому; немає ефекту першого проходження через печінку; має тільки одну активну речовину; низький коефіцієнт варіації – чітку кореляцію між дозою, концентрацією в крові і фармакологічним ефектом.

Не дивлячись на прийом нітратів, у деяких хворих розвивається тахіфілаксія або толерантність – зменшення тривалості і вираженості ефекту у препарату при регулярному застосуванні або потреба в застосуванні все більшої дози для досягнення ефективної дії препарату. Важливо вміти розрізнити звикання і погіршення ефекту, пов”язане з динамікою самого захворювання (розвиток нестабільної стенокардії). Повна толерантність – ефект препарату зникає повністю. Часткова толерантність – ефект тільки слабшає. Перехресна толерантність – регулярний прийом нітратів ретардної форми дії викликає погіршення ефекту від застосування таблеток або аерозолю нітрогліцерину. Розрізняють швидкий розвиток толерантності (протягом кількох годин) при постійному внутрішньовенному введенні нітрогліцерину і при застосуванні трансдермальних форм. Повільне звикання розвивається протягом кількох тижнів або місяців.

Вкрай рідко розвивається толерантність при сублінгвальному прийомі.

Єдиний надійний засіб боротьби із звиканням до нітратів – це відміна препарату, оскільки толерантність – явище зворотнє. Нітрати потрібно відміняти поступово, щоб не розвинувся синдром відміни, а також призначати препарат, який не належить до групи нітровазодилятаторів.

СПОСОБИ ПОПЕРЕДЖЕННЯ РОЗВИТКУ ТОЛЕРАНТНОСТІ ДО НІТРАТІВ:

1.     Переривчасте призначення, тобто створення періоду, вільного від дії препарату, або періоду з низьким вмістом нітратів. (Сустак, нітронг – 6-8 годин – період нічного сну; ізосорбід динітрат 10-12 годин; олікард 40 ретард 1 раз на добу) і концентрація плавно знижується протягом доби.

2.    

Призначення з препаратами донаторів SH-груп (метіонін, N-ацетил-цистеїн); інгібіторів АПФ – потенціюють вплив на коронарну дилятацію, викликану нітратами, а деякі є донаторами SH-груп (каптоприл).

Побічні ефекти: головний біль, гіпотензія, реактивна тахікардія, почервоніння обличчя, запаморочення, периферичний набряк, нудота, блювання, констрикція судин черевної порожнини, синдром „рикошету”, або синдром негативної післядії, або синдром нульового часу, який виникає при швидкому зменшенні концентрації препарату в крові і супроводжується підвищенням АТ, тахікардією, приступом стенокардії, у великих дозах токсично впливають на ЦНС і викликають метгемоглобінемію; непритомний стан в бані, при прийомі гарячого душу.

Взаємодія з лікарськими засобами: аспірин, гіпотензивні засоби, алкоголь потенціюють їх дію. Послаблення дії: отрута бджіл, змій і холіноміметики (пілокарпін), α-адреноміметики (мезатон, норадреналін), пітуїтрин, кортикостероїди, гістамін, блокатори М-холінорецепторів (атропін); надлишкова інсоляція. Барбітурати прискорюють метаболізм нітратів у печінці і зменшують їх концентрацію в крові, гепарин знижує антиангінальну дію.

Дозування, режим, тривалість лікування

Нітрогліцерин – сублінгвально, аерозоль під язик, пластир (нітро-дерм, нітро-дюр, транс-дерм-нітро – до 24 годин), мазь (2,5-50 мм на площу 10 см2).

Тринітронг (у вигляді пластини) – 1, 2, 4 мг до 2-3-6 годин.

Сустак-форте – 6, 4-12,8 мг на прийом – 4-6 годин.

Нітронг-форте – 6,5-13 мг на прийом – 4-6 годин.

Нітросорбід (ізосорбід-динітрат, ізодініт) – 10, 20, 50 мг на прийом – 5-6 годин. Пролонгована форма:

Ізо-мак-ретард, ізокет ретард – до 10 годин.

Ізосорбіт-5-мононітрат (мономак, монізид): 10, 20, 40, 50 мг 2-3 рази на день, пролонгована форма олікард-40-ретард, елантан – т. 50 і 100 мг 1 раз на день.

Динітросорбілонг – пластинки для буккального застосування, 20 мг – 6 годин; 40 мг – 10 годин.

Нітрогранулонг – 1 таб. 3-4 рази на день.

Кардітек, кардікс 20, 40, 60 мг – пролонговані форми.

Ізокет аерозолі – по 2 інгаляції 2 рази на день; розчин для внутрішньовенного введення.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРИ

І. Неселективні:

ВСА (–): надолол, пропранолол, соталол, тимолол, хлоранолол

          ВСА (+): окспренолол, піндолол, пенбутолол, бопіндолол

ІІ. Селективні:

ВСА (–): атенолол, бісопролол, метопролол (вазокардин), есмолол, бетаксолол (локрен 10-20 мг), корвітол, небіволол (небілет), флестонол, талінолол

ВСА (+): ацебутолол, целіпролол, беванитолол.

ІІІ. З α-блокуючою активністю: лабетолол, буциндолол, карведілол, проксодолол.

β-адреноблокатори – друга після нітратів група лікарських засобів, які застосовуються для лікування ІХС. Це також єдині препарати, які знижують ризик раптової смерті у хворих з ІХС, зменшують летальність в гострому періоді інфаркту міокарда і частоту повторного інфаркту міокарда.

Механізм антиішемічної дії БАБ пов”язаний з блокадою β1-адренорецепторів серця.  Специфічний ефект БАБ обумовлений їх високою чутливістю до відповідних адренорецепторів, що проявляється блокадою позитивного інотропного, хронотропного і аритмогенного ефекту катехоламінів. Разом з тим БАБ не гальмують кардіостимулюючого впливу серцевих глікозидів, теофіліну, іонів кальцію або інгібіторів фосфодіестерази, не впливають на судинорозширююючий ефект ацетилхоліну.

Для деяких БАБ характерна власна симпатоміметична активність (ВСА), яка проявляється слабким стимулюючим впливом на β-адренорецептори з одночасною блокадою відносно ендогенних катехоламінів.         

Препарати з ВСА в меншій мірі зменшують ЧСС і  серцевий викид спокою і в період сну, перешкоджають підвищенню ПСО, завдяки частковій стимуляції β-адренорецепторів в  артеріолах, в меншій мірі викликають бронхоконстрикцію, наділені менш вираженим синдромом відміни.

Кардіоселективність – переважно блокада β1-адренорецепторів серця (в міокарді β1:β2 = 3:1), дозволяє уникнути ряду побічних ефектів (конструкція периферичних судин у хворих з облітеруючими судинними захворюваннями, бронхоспазмом при ХОЗЛ, гіпоглікемією при діабеті або порушеній толерантності до вуглеводів. Однак кардіоселективність знижується або повністю зникає при застосуванні високих доз БАБ.

БАБ наділені позитивними властивостями, які визначають їх застосування при терапії ІХС:

·        Зниження потреби міокарду в кисні за рахунок зменшення ЧСС і скоротливості міокарда;

·        Збільшення коронарної перфузії внаслідок подовження часу діастолічного наповнення;

·        · Підтримання чи підвищення коронарного кровотоку, переважно в ішемізованих ділянках міокарду, особливо в субендокардіальному відділі

·        Кардіопротекторна дія – здатність зменшувати деструкцію судин, зв’язувати ліпіди з субендотелієм і гальмувати утворення ліпідних бляшок;

·        Протидія тромбоутворенню;

·        Затримка прогресування артеріальної гіпертензії

 

Таблиця …. Потенційно корисні супутні властивості β-блокаторів

Потенційно корисні супутні властивості БАБ	Механізми	Клінічне застосування
1. ВСА (внутрішня симпатоміметична активність)	(а)агоністична активність до β1-адренорецепторів	Можливість використовувати у хворих зі схильністю до брадикардії
	(б)агоністична активність по відношенню до β2-адренорецепторів	1.Див. Агоністи β1-адрено-рецепторів. 2.Можливість використовувати при бронхообструктивних захворюваннях і пошкодженні периферичних артеріол
2. Периферична вазодилятаційна активність	(а)α-блокуюча активність (б)β2-стимулююча активність	Потенціювання антигіпертензивного ефекту Гемодинамічне розвантаження лівого шлуночка
3. Специфічна антиаритмічна активність	Блокада К+-каналів (соталол)	Використання в якості антиаритмічних засобів

 

Покази до застосування: стенокардія напруження, поєднання ІХС з АГ, ІМ (мета – зменшення ризику повторних інфарктів міокарда, раптової смерті і зменшення зони некрозу в гострий період), поєднання ІХС із гіпертрофічною кардіоміопатією, тахіаритмія.

Протипокази: різка брадикардія, АВ-блокада ІІІ ступеня, виражена гіпотензія і кардіогенний шок, серцева недостатність ІІ-ІІІ ступеня, обструктивні захворювання легень, облітеруючий ендартеріїт.

Загальні побічні явища: брадикардія, АВ-блокада, артеріальна гіпотонія, серцева астма або набряк легень (внаслідок негативного інотропного ефекту), порушення кровообігу в кінцівках (внаслідок зниження серцевого викиду і підвищення судинного опору), м’язева слабкість, парадоксальні ефекти у окремих хворих (гіпертонія, шлуночкова бігемінія, шлуночкова тахікардія); позасерцеві: бронхоспазм, гіпоглікемія у хворих на ЦД, порушення толерантності до глюкози, підвищення атерогенності плазми крові, імпотенція, закрепи, депресія, порушення сну, галюцинації, підвищення скоротливості міометрію, ризик переривання вагітності.

Для БАБ характерний синдром відміни – почастішання приступів стенокардії, негативна динаміка ЕКГ в найближчі дні після різкого припинення їх прийому. Тому препарати необхідно відміняти поступово протягом 7-10 днів.

Терапію БАБ починають з мінімальних доз з наступним їх збільшенням через 4-5 днів до необхідного ефекту. Дозу підбирають індивідуально до досягнення частоти серцевих скорочень 55-60 за хвилину. При підборі препаратів з ВСА не слід орієнтуватися на частоту серцевих скорочень у спокої.

Взаємодія з лікарськими засобами. Поєднання БАБ з лікарськими засобами, які мають негативну іно- і хронотропну дію, може призвести до важких побічних реакцій (резерпін, гуанідин). Клофелін викликає виражене зниження артеріального тиску і брадикардію, особливо при горизонтальному положенні, відміна препарату в цьому випадку веде до значного підвищення артеріального тиску. Верапаміл і аміодарон призводять до різкої брадикардії і зниження скоротливої функції міокарда. Нітрати, ніфедипін зменшують потребу міокарду в кисні, нітрати і коринфар забезпечують гемодинамічне розвантаження міокарду і збільшення коронарного кровотоку. БАБ послаблюють дію антигістамінних препаратів. Циметидин, ранітидин підвищують концентрацію пропранололу в крові. Гепарин витісняє із зв”язку з білками пропранолол. Баб посилюють гіпоглікемічну дію препаратів сульфосечовини, інсуліну. Баб знижуюь кліренс діазепаму, флуразепаму. БАБ при застосуванні із стимуляторами α-β-адренорецепторів – зменшується або припиняється бронхолітична дія. α-адреноблокатори (празозин, теразозин) – сумація гіпотензивного ефекту, збільшується небезпека розвитку синдрому першої дози.

Дозування

          Пропранолол (анаприлін, індерал, обзидан) – 20 мг на добу до 160-180-240 мг на добу у 4-5 прийомів за 15-30 хвилин до їжі. Разом з гіпотіазидом, апресином, клофеліном, метилдофа посилює гіпотензивний ефект. Небажане поєднання з еуфіліном, папаверином, ношпою.  Несумісні із стимуляторами β-адренорецепторів (ізадрин) через антагонізм. Застосування з верапамілом – колапс, асистолія. Нівелює дію антигістамінних препаратів. Усуває протизапальний ефект саліцилатів, бутадіону, індометацину. Посилює м”язеву слабкість при застосуванні з транквілізаторами (хлордіазепоксид, діазепам, тазепам), аміназином. Антиангінальний ефект наступає при застосуванні до 240 мг на добу. Капсули пролонгованої дії призначають по 40-80 мг 1 раз на добу із збільшенням дози до 160 мг на добу.

          Надолол (коргард) – призначають 1 раз на добу, починаючи з 20 мг. Через 3-7 днів дозу збільшують до 40 мг; максимальна добова доза 160-240 мг. При тахіаритмії початкова доза 20 мг з дискретним збільшенням по 20 мг. Початок антиангінальної дії розвивається через 1-2 години, пік дії через 3-4 години, тривалість до 24 годин. Має виражений негативний хронотропний і в менщій мірі ізотропний ефект. У препарату відсутній негативний вплив на нирковий кровотік і швидкість клубочкової фільтрації при наявності прямого вазодилятуючого ефекту.

          Окспренолол (тразикор)- неселективний БАБ з ВСА пролонгованої дії. !60-240 мг 1 раз на добу, при необхідності доза може бути 320-480 мг у  прийоми. З обережністю слід призначати хворим з порушенням функції печінки, нирок, ЦД, метаболічним синдромом, хворобою Рейно. Відміна – поступова протягом 7-10 днів. Перед хірургічною операцією відміна повинна відбутися за 48 годин до початку операції, якщо хворий приймав препарат перед операцією, слід підібрати наркотичний препарат з мінімальним негативним ізотропним ефектом.

          Піндолол (віскен, пінлок, пріндолол) – в 4-5 разів сильніший від пропранололу по β-блокуючому ефекту, по вираженості антиангінального і анти аритмічного ефекту поступається йому. Не впливає на функцію синусового вузла і АВ-провідність. Має найбільшу ВСА серед БАБ. Практично не впливає на ліпідогенез. Застосовують по 5 мг 3 рази на добу, через тиждень дозу можна збільшити до 10 мг 3 рази на добу.   

          Картеолол – збільшує переносимість фізичного навантаження при стенокардії напруження, викликає регресію гіпертрофії лівого шлуночка у гіпертоніків, при ІХС застосовують в дозі 20-40мг 1 раз на день.

          Атенолол (тенолол, тенормін, атеносан) – наділений унікальною властивістю перерозподіляти кровотік в ішемізованих відділах міокарду. Ефективний при вторинній профілактиці ІХС, лікуванні хворих зі стенокардією і супутнім аортальним стенозом. Початок дії через 1 годину, пік – через 2-4 години після прийому всередину і через 0,1 години після внутрішньовенного введення. Тривалість дії 24 години після прийому per os і 6 годин після внутрішньовенного введення. Початкова доза 50 мг на добу; далі по 100 мг на добу (можна у 2 прийоми), максимальна добова доза 200 мг. При інфаркті міокарда двократне введення по 5 мг за 5 хвилин; всередину – 50 мг кожні 6 годин протягом 2 діб, потім по 50-100 мг на добу вигляді однократної дози (прийом через 15 хвилин після останнього струминного введення), до 2 місяців.

          Метопролол (беталок, лопресор, метолом, спесікор) –  має слабо виражену мембраностабілізуючу активність.  Дещо поступається атенололу по вираженості анитангінального ефекту. Особливо ефективний при поєднанні ІХС і серцевої недостатності з неконтрольованою тахікардією спокою, при дилятаційній кардіоміопатії. Початок дії – через 1 годину, пік – через 2 години після прийому per os і через 0,1 години при внутрішньовенному введенні, тривалість дії 12 годин. Застосовується при стабільній стенокардії по 50-100 мг 2-3 рази на добу з підвищенням (з інтервалом в 1 тиждень) до середньої 200 мг на добу. В перші години інфаркту міокарда вводять внутрішньовенно болюсно по 5 мг з інтервалом у 2 хвилини 3 рази до загальної дози 15 мг, далі по 50 мг кожну 6 годину, далі по 100 мг 2 рази на добу до 2 місяців. При серцевій недостатності зі стійкою тахікардією спокою – по 5 мг 2 рази на добу протягом тижня зі збільшенням дози до100-150 мг на добу.       

          Вазокардін (метопролол, тарибрат) – кардіоселективний БАБ без ВСА. Ліпофільний, швидко і практично повністю всмоктується з ШКТ, активний метаболізм в печінці при першому проходженні, великий об”єм розподілу, проникнення через гематоенцефалічний бар”єр, відсутність впливу на спірографічні показники, тонус периферичних судин, антиаритмічний ефект, антиангінальна дія. 50-200 мг на добу в 2 прийоми.

          Ацебутолол (сектраль) – в меншій мірі впливає на ударний об”єм і серцевий викид. При разовому прийомі може збільшувати загальний периферичний судинний опір, а при хронічному застосуванні не змінює його. Не пригнічує функцію лівого шлуночка, не викликає синдрому відміни, характеризується великою тривалістю дії, не має атерогенного впливу. Наділений мембраностабілізуючим (хініноподібним) ефектом, подовжує час АВ-проведення, збільшує рефрактерність АВ-з”єднання, уповільнює прохідність по волокнах Гіса-Пуркіньє і аномальних шляхах, пригнічує автоматизм синусового вузла. Початок дії через 1-3 години, пік через 3-8 годин, тривалість 12-24 години. Застосовується при стенокардії з 400 мг 1 раз на добу вранці або по 200 мг 2 рази на добу до 600 мг на добу. При поєднанні ІХС з аритмією доза може бути збільшена до 1200 мг на добу.

          Талінолол (корданум) – 50-150 мг 3-4 рази на добу.

          Целіпролол (селіктол) – наділений високим ступенем β₁-селективності, агоністичним на β₂–адренорецептори і доповнюючим прямим вазодилятуючим впливом на гладком”язеві елементи судин. Має унікальні антиаритмічні властивості – підвищення порогу розвитку фібриляції шлуночків і антиекстрасистолічним ефектом. Початок дії через 2 години, пік через 12 годин, тривалість 24 години. У хворих зі стабільною стенокардією доза 200-600 мг на добу має виражений антиангінальний ефект. На відміну від атенололу, мало змінює ЧСС в стані спокою і не знижує величину серцевого викиду в спокої і при виконанні навантаження, не має кардіодепресивного ефекту при „гострій” медикаментозній пробі на відміну від пропранололу, метопрололу, атенололу. Нормалізує показники вуглеводного і ліпідного обміну на відміну від БАБ (за винятком карведилолу). Відсутній вплив целіпрололу на бронхіальну прохідність.

Антигіпертензивний ефект добових доз 200-400 мг практично еквівалентні. Відзначається зменшення нирково-судинного опору, суттєве покращення периферичного кровообігу у хворих на хворобу Рейно.

          Лабетолол (нормадін, пресолол, трандат) – виражений антиангінальний ефект, діє коронаролітично як α-адреноблокатор і має комплексну гемодинамічну дію як  β-адреноблокатор. Застосовується в основному для усунення резистентних ангіоспазмів.

          Проксодолол – більш селективний по відношенню до судин серця і легень. По адреноблокуючій дії значно перевжає лабетолол. Початок антиангінального ефекту наступає через 0,5 години і продовжується до 6-7 годин після прийому per os. Лікування розпочинається з пробної дози по 10 мг 3 рази на добу, з розширенням прийому до звичної терапевтичної дози – по 40-80 мг 3 рази на добу.

          Есмолол – внутрішньовенно 500 мкг на кг за 1 хвилину, потім у вигляді інфузії із швидкістю 50-250 мкг/кг/хвилину при інфаркті міокарда.

          Бетаксолол (локрен) – селективний β-адреноблокатор; має виражену мембраностабілізуючу дію, пряму вазодилятуючу активність. Повністю всмоктується з ШКТ, прийом їжі на абсорбцію препарату не впливає. Характеризується низькою індивідуальною варіабельністю максимальної концентрації в крові і не потребує індивідуальних доз. Т1/2 більше 24 годин. 20 мг 1 раз на добу. Основне призначення – при артеріальній гіпертонії і стенокардії напруження.   

          Небіволол (небілет) – артеріоселективний β-адреноблокатор  і стимулятор ендогенного утворення NO дії, що є ендогенним вазодилятатором, впливає на негативну ізотропну дію скоротливої функції серця, гальмує клітинну проліферацію (антиатеросклеротична дія), антитромболітична дія через інгібування адгезії і агрегації тромбоцитів. Протипокази: кардіогенний шок, артеріальна гіпотензія, АВ-блокада 2-3 ступеня, гостра серцева недостатність, виражена брадикардія, бронхіальна астма, вагітність, лактація. Антиангінальний ефект від 2,5 мг на добу до 7,5 мг на добу.

          Корвітол – селективний β-адреноблокатор, у добовій дозі 100-200 мг є високоактивним засобом лікування артеріальної гіпертонії, препарат „вибору” при вторинній профілактиці ІХС. Не викликає змін у ліпідному спектрі, концентрації сечової кислоти.

БЛОКАТОРИ ПОВІЛЬНИХ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ

Антагоністи кальцію (АК) – це препарати, які блокують потенційзалежні кальцієві канали мембран і перешкоджають входу кальцію в клітину. Для лікування серцево-судинних захворювань використовуються блокатори кальцієвих каналів L-типу, які відповідають за скорочення волокон скелетної мускулатури (нечутливі до дії верапамілу, дилтіазему і ніфедипіну), а також кардіоміоцити і гладком”язеві елементи. Крім того, кальцієві канали L-типу забезпечують автоматизм синусового вузла, проведення імпульсу через АВ-вузол. Кальцієві канали R-типу вивільняють епітелійзалежний розслаблюючий фактор і ендотелін-1/блокується ісрадипіном.

АК розрізняються за тропністю дії на міокард і судини. Похідні фенілалкінів діють в першу чергу на міокард, похідні дигідропіридину – на судини, а похідні бензодіазепінів впливають однаково на м”язи судин і провідну систему серця. Механізм антиангінальної дії фенілалалкінів пов”язаний зі зменшенням поступлення кальцію в кардіоміоцити, зниженням сили і частоти серцевих скорочень, відповідно, зі зменшенням роботи серця і кисневого запасу міокарду. Антиангінальний ефект дигідропіридинів обумовлений розширенням периферичних і коронарних судин. Таким чином, механізм антиішемічної дії АК є:

1.     Пряме зниження потреби міокарду в кисні внаслідок негативного іно- і хронотропного ефекту.

2.     Опосередковане зменшення потреби міокарду в кисні завдяки зниженню перед- і постнавантаження (розширення артеріол і вен).

3.     Покращення доставки кисню до міокарду (розширення коронарних артерій).

4.     Антиагрегантна дія.

Таблиця 1. Класифікація антагоністів кальцію.

 

Група (тканинна селективність)	Перше покоління	Друге покоління		Третє покоління
		Нові лікарські форми (ІІА)	Нові хімічні сполуки (ІІБ)
Дигідропіридини (артерії>серце)	Ніфедіпін	Ніфедіпін-GITS	Бенідипін	Амлодипін
		Ісрадипін-SRO	Ісрадипін	Лацидипін
		Нікардипін-ER	Манідипін	Лерканідипін
		Нісолдипін-ER	Нікардипін
		Фелодипін-ER	Нілвадипін
			Німодипін
			Нісолдипін
			Нітрендипін
Бензотіазепіни (артерії=серце)	Дилтіазем	Дилтіазем-SR	Клентіазем
Фенілалкіламіни (артерії<серце)	Верапаміл	Верапаміл-SR	Аніпамід
			Галлопамід

          АК першого покоління:

·        Негативний інотропний ефект

·        Системна вазодилятація, що призводить до зниження після навантаження

·        Припинення і попередження спазму коронарних артерій, зниження їх опору

·        Інгібуючий вплив на провідну систему серця, втому числі і на АВ-вузол

·        Вплив на атерогенез (уповільнення росту атерогенних пошкоджень судин)

·        Діуретичний ефект, який сприяє зниженню АТ і навантаження на міокард

·        Підвищення активності реніну плазми і вмісту в ній катехоламінів

·        Гальмування вивільнення інсуліну

·        Підвищення екскреції натрію (без втрати калію)

·        Зниження частоти рестенозування після коронарної ангіопластики

·        Зниження тонусу несудинних гладком”язових клітин

·        Подовження часу згортання крові  і зменшення часу тромболізису

·        Специфічна блокада α-адренорецепторів

АК другого покоління: ІІА – ретардні форми І покоління; ІІБ – препарати з іншою хімічною структурою. Наділені додатковими позитивними властивостями:

·        Відсутність вираженого інотропного ефекту

·        Більш тривалий період дії (до 24 годин)

·        Більша селективність по відношенню до коронарних судин, особливо при вазоспастичній формі стенокардії

·        Менша кількість побічних дій

·        Здатність зменшувати ранній підйом концентрації іонів кальцію в цитозолі при ішемії, що сприяє розвитку некроз міокарда

·        Зниження щільності рецепторів ендотеліну-1, скорочуваності артерій і вен

АК ІІІ покоління:

·        Більш передбачувана ефективність завдяки високій біодоступності (60-80%) і  незначною різницею між максимальною і мінімальною концентрацією препарата в крові протягом доби

·        Висока тканинна селективність, завдяки якій вони практично не впливають на скорочення міокарда, функцію синусового вузла і АВ-провідність

·        Надтривала дія препарату – більше 24-36 годин, що робить непотрібним створення ретардних форм

Покази до застосування: попередження приступів стенокардії напруження і спокою; лікування вазоспастичної стенокардії (Принцметалла, варіантної); лікування супутніх аритмій, артеріальна гіпертензія; артеріальна гіпертонія у хворих зі стенозуючим пошкодженням сонних артерій або з високим ризиком розвитку мозкового інсульту; артеріальна гіпертензія у хворих на ІХС; ізольована систолічна гіпертензія у хворих похилого віку; артеріальна гіпертензія у хворих, які приймають НПЗП, наприклад, у зв”язку з деформуючим остеоартрозом; артеріальна гіпертензія, викликана циклоспорином.

Протипокази: гіперчутливість; вагітність і лактація, шок і аортальний стеноз (зниження перфузії коронарних артерій); брадикардія (для верапамілу і дилтіазему); синоатріальна блокада і АВ-блокада ІІ-ІІІ ступеня (верапаміл, дилтіазем); комбінація з β-адреноблокаторами при вираженій лівошлуночковій недостатності (верапаміл); декомпенсована серцева недостатність.

Побічні ефекти: з боку серцево-судинної системи: брадикардія і порушення АВ-провідності (фенілалкіламіни); рефлекторна тахікардія (дигідропіридини), гіпотонія; біль голови; непритомність (інколи в ортостазі); гіперемія шкіри (надлишкова вазодилятація); пастозність лодижок і гомілок („тибіальні” набряки), не пов”язані з серцевою недостатністю; зниження скорочення міокарду з можливим розвитком набряку легень і загальних набряків; парадоксальний ефект – почастішання епізодів стенокардії і безбольової ішемії при навантаженні.

Інші побічні ефекти: запаморочення; шум у вухах; депресія, роздратованість, порушення сну, парестезії, міальгії, біль у спині і попереку; диспепсичні розлади; пітливість; болючі поклики на сечопуск; підйом рівня трансаміназ в сироватці крові.

Тривалий прийом АК може призвести до розвитку толерантності, різка відміна препарату – до синдрому відміни. Синдром „обкрадання” в ішемізованій ділянці міокарду з посиленням стенокардії можливий при прийомі ніфедипіну. Для лікування стенокардії слід використовувати пролонговані форми ніфедипіну чи інших БКК, які сповільнюють серцевий ритм, оскільки призначення короткодіючої форми призводлить до підвищення частоти повторних інфарктів міокарда та смертності від ІХС.

БКК призначаються, коли протипоказані чи неефективні β-адреноблокатори. Специфічним показанням є вазоспастична стенокардія.

Взаємодія АК з лікарськими засобами інших груп: гіпотензивні препарати надмірно знижують артеріальний тиск; підвищення концентрації в плазмі крові антикоагулянтів, протисудомних засобів; інгібітори мікросомального окислення (триметазидин) збільшують концентрацію АК (крім амлодипіну) в крові через уповільнення метаболізму і збільшення біодоступності; індуктори мікросомального окислення (фенобарбітал, сульфінпіразон, рифампіцин) зменшують концентрацію АК в крові; тіазидові діуретики посилюють гіпотензивну дію; інгібітори АПФ посилюють гіпотензивний ефект; α-адреноблокатори посилюють гіпотензивний ефект, збільшують ризик виникнення ортостатичної гіпертензії; циклосерин, нікардипін. Дилтіазем, фелодипін і верапаміл гальмують його метаболізм і збільшують його концентрацію в крові. Верапаміл, дилтіазем: β-адреноблокатори – надмірно виражена хронотропна дія (аж до зупинки серця), ізотропна (аж до розвитку лівошлуночкової недостатності) і дромотропна (аж до повної АВ-блокади). Ефекти: нітрати – сумація антиангінальної і гіпотензивної дії, зменшення рефлекторної тахікардії; серцеві глікозиди: надмірне зменшення ЧСС, уповільнення АВ-провідності. Верапаміл збільшує концентрацію дигітоксину в крові (внаслідок витіснення його із зв”язку із білками плазми), дігоксину (внаслідок зміни секреції в канальцях нирок); мембраностабілізуючі протиаритмічні (клас 1а) – надмірна негативна іно-, хроно-, дромотропна дія, а також тахікардії за рахунок антеградного проведення імпульсів через додаткові шляхи проведення; аміодарон – небезпека зупинки серця; карбамазепін – посилення токсичної дії за рахунок подовження його метаболізму. Похідні дигідропіридину: β-адреноблокатори – сумація і потенціювання антиангінальної гіпотензивної дії; нітрати – сумація антиангінального ефекту. Терапевтична цінність зменшується за рахунок посилення рефлекторної тахікардії і можливості розвитку артеріальної гіпотензії. Ніфедипін: пропранолол – збільшує концентрацію і посилює гіпотензивну дію; фенітоїн – збільшення його концентрації в крові. Ісрадипін: пропранолол – збільшується біодоступність пропранололу; індапамід:тіазидові діуретини, амфотерицин В, глюко- і мінералокортикоїди – підвищують вірогідність розвитку гіпокалійемії, що веде до глікозидної інтоксикації при застосуванні серцевих глікозидів; калійзберігаючі діуретики – послаблюється їх дія; протиаритмічні, еритроміцин внутрішньовенно, вінкамін – вірогідність розвитку фібриляції шлуночків.

АК І ПОКОЛІННЯ

·        Ніфедипін (адалат, коринфар, фенігідин, форідон) – артеріолярний дилятатор, не має антиаритмічної дії, знижує АТ, агрегацію тромбоцитів. Початок дії через 30-60 хвилин, тривалість – 4-6 годин. Доза: 10-20 мг 3-4 рази на добу. Пролонгована форма: таблетки 60 і 90 мг 1 раз на добу.

·        Верапаміл (ізоптин, фіноптин) – відрізняється негативною інотропною дією, знижує ЧСС, викликає АВ-блокаду. При лікуванні вазоспастичної стенокардії (Принцметалла), суправентрикулярних порушеннях ритму – 80-120 мг 3-4 рази на добу максимально до 720 мг на добу, внутрішньовенно 5-10 мг струминно. Ізоптин ретард – 360 мг 1 раз на добу.

·        Дилтіазем (ділзем, карділ) – 60-120 мг 3 рази на добу.

АК ІІ ПОКОЛІННЯ:

високо специфічна селективна дія (німодипін – на мозкові судини, нісолдипін – на коронарні артерії):

·        Нікардипін – 30 мг 3 рази на добу

·        Нісолдипін – 2 рази на добу

·        Амлодипін (норваск) – 10 мг 1 раз на добу 

·        Фелодипін – висока судинна селективність в 7 разів перевищує ніфедипін – 10 мг 3 рази на добу

·        Ісрадипін (ломір) – 2,5-7,5 мг 2-3 рази на добу

АК ІІІ ПОКОЛІННЯ:

·        Амлодипін: Т1/2 – 35-52 години, активність його дії визначається його концентрацією в крові. Повільно всмоктується і поступово починає діяти. При фізіологічній РН 96% амлодипіну іонізується. Мінімальна вираженість або відсутність рефлекторної дії на серцево-судинну систему не вимагає корекції доз у літніх осіб. Не вимагає корекції доз при порушенні функції нирок. Біодоступність не змінюється з прийомом їжі. У випадку важкої артеріальної гіпертонії успішно поєднується з іншими засобами першого вибору: діуретиками, β-адреноблокаторами, інгібіторами конвертази. Простота і зручність вибору дози: від 2,5 до 10 мг на добу.

·        Лацидипін (лаципіл) – препарат вибору при тривалій терапії артеріальної гіпертензії. Вираженість антигіпертензивного впливу не залежить від статі, віку, маси тіла, споживання харчової солі з їжею. Антигіпертензивна дія 2 і 4 мг практично однакова. НПЗП не послаблюють антигіпертензивної дії, на відміну від інгібіторів АПФ, діуретиків, β-адреноблокаторів. Антигіпертензивний ефект лацидипіну посилюється при одночасному прийомі з діуретиками, β-адреноблокаторами, і особливо інгібіторами АПФ. При тривалому застосуванні викликає зворотній розвиток гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу. У хворих на ЦД при тривалому застосуванні відзначається достовірне підвищення холестерину, антиатерогенної фракції ЛПВЩ (антиатерогенна дія). Не впливає на основні показники метаболізму глюкози у хворих на цукровий діабет. При необхідності дозволяється додавати для лікування гідрохлортіазид – 12,5-25 мг на добу. Більш ефективно попереджує розвиток інсульту, ніж інфаркту міокарда. Наділений антиангінальною (антиішемічною), вазо- і ренопротекторною дією. Оптимальна доза, яка не викликає побічної дії (біль голови, приливи, запаморочення, серцебиття, слабість) 4 мг на добу. Ефективність в дозі 6 мг не набагато більша, ніж в дозі 4 мг на добу.

·        Лерканідипін (занепід) – суттєво відрізняється від амлодипіну. Викликає тривалу антигіпертензивну дію, незважаючи на короткий Т1/2 (2-5 годин) в плазмі крові, тому що повільно проникає в ліпідний бішар клітинних мембран, де накопичується у високих концентраціях, взаємодіючи з кальцієвими каналами. Повільно вимивається з ліпідного бішару, що обумовлює довго тривалість його дії. Має 2 ізомери: енантіомери R і S. R-енантіомер у 100-200разів слабший за S-ізомер, який визначає фармакологічну активність. У амлодипіну і лерканідипіну ізомерів немає. Характеризується високою вазоселективністю. Незначна ізотропна дія – відповідно в 667 і 857 разів слабша, ніж нітрендепіну і фелодипіну.

АКТИВАТОРИ КАЛІЄВИХ КАНАЛІВ (АКК)

          АКК – антигіпертензивні, анитангінальні препарати з кардіопротективною дією, в основі фармакокінетичної дії яких лежить артеріолярна і венулярна дилятація через здатність відкривати або продовжувати тривалість відкритого стану калієвих каналів.

Класифікація АКК

Група сполук	Назва препаратів
1. Бензопірами	Кромакалін, левкромакалін, MJ-451, HOE-234(рімакалін), PKF217-744
2. Бензотіадизини	Діазоксид
3. Похідні нікотинаміду	Нікорандил
4. Похідні гуанидину	Пінациділ, Р-1075, ПФ-10, ПФ-5
5. Похідні нафталенону	UR-8225
6. Піримідини	Міноксиділ, LP-805

         

Не дивлячись на різну хімічну структуру, АКК мають загальний механізм дії: вони активують певні видв калієвих каналів в клітинних мембранах, сприяють виходу іонів К⁺ зклітини і виникненню на мембрані стійкої гіперполяризації , яка попереджує поступлення іонів Са⁺⁺  через  потенціалозалежні кальцієві канали, при цьому підвищує пороговий потенціал, що викликає зниження збудливості гладкомязових клітин (судин, матки, бронхів, сечового міхура тощо.) і здатності їх до скорочення.

          Дані сполуки являються потужними вазодилятаторами, які діють практично на все судинне русло – аорту, коронарні судини, легеневі, ниркові, мезентеріальні, маткові, тощо. Дилятаційна дія більшості сполук пов’язана з непрямою дією, оскільки вони не впливають на ендотелій судин.

          Основні покази: вазоспастична форма стенокардії(особливо в поєднанні з артеріальною гіпертензією) і серцева недостатність. Примінення АКК представляється перспективним для профілактики ішемії при коронарній ангіопластиці, тромболізисі, аортокоронарному шунтуванні, трансплантації серця, ГІМ.

          Протипокази: поєднання ІХС  і прогресуючого атеросклерозу, яке несприятливе розвитком ішемії внаслідок системної вазодилятації, яка може привести до збільшення серцевого викиду і росту потреби міокарда у кисні. АКК понижують артеріальний тиск  до зазозалежним способом  як при як при гіпертензії так і при нормотензії. Широко використовується як антигіпертензивні засоби : пінациділ, міноксиділ, діазоксид.

          Пінациділ –  неселективний агоніст калієвих каналів і периферичний вазодилятатор. Ефективно знижує АТ, підвищує ЧСС, знижує ЗПОС і постнагрузку на міокард, збільшує об’єм серцевого викиду. Не впливає на α₁β₁-адренергічні, холінергічні  та гістамінові рецептори.

          Основними показами до застосування є вазоспастична форма стенокардії,АГ, СН. Через рефлекторне підвищення ЧСС його примінення комбінується з β-АБ. Ефективність його порівнюється з дією празозину, гідралазину,метилдопи і каптоприлу.  Пінацидін в порівнянні з гідралазином має більш виражену коронаролітичну активність.

          Побічна дія типова для периферичних вазодилятаторів. У 40% хворих відмічається помірно виражені набряки, які в деяких випадках не потребують примінення ТД. Затримка Nа+ і води сприяє підвищенню маси тіла, але без суттєвих змін електролітичного складу плазми крові. В порівняні з празозином, практично не викликає ортостатичної гіпотензії(7 і 28%відповідно) і” феномену першої дози”.інші побічні ефекти (слабість, риніт, диспное, шкірні реакції) виникають рідко.

          Застосовується по 12,5- 75 мг/добу,максимальна добова доза 200мг

Міноксиділ – периферичний вазодилятатор. В результаті зниження опору легеневих капілярів відбувається посилення легеневого кровообігу. Для усунення подібного впливу рекомендується комбінувати з діуретинами або  β-АБ. Особливо показаний при симптоматичній АГ і АГ, яка не піддається корекції іншими  АГЗ. При рефрактерній   до терапії АГ у хворих з нирковою недостатністю і ретинопатією, які знаходяться на гемодіалізі  сприяє покращенню біохімічних показників і загального стану. Викликає значний гіпертрихоз, але міноксиділу сульфат (активний метаболіт) досить ефективно використовується в лікуванні хворих з різними формами облисіння.

          Діазоксид показаний при гіпертонічних кризах, особливо обумовленими гострою енцефалопатією, гострим гломерулонефритом і еклампсією. Однак викликає виражену гіперглікемію в результаті впливу на К+-канали β-клітин підшлункової залози.

          Дозування: 100- 300 мг в 20 мл ізотонічного розчину В/В струйно, швидко.

          Піноциділ, міноксиділ, кромакалім  вв фармакологічно значних концентраціях не пригнічують секрецію інсуліну.

          Антиангінальним засобом серед АКК являється нікорандил. Перший механізм дії: наявність нітратної кризи обумовлює здатність активув ц-ГМФ > ендотелій залежного фактора релаксації. Другий механізм: пов’язаний з активацією АТФ –залежних К+-каналів. Проявляє антиангінальний, кардіопротекторний, антигіпертензивний ефект. Розширює коронарні артерії,збільшує оксигенацію ішемізованих ділянок без збільшення потреби в кисні, практично не впливає на провідну систему серця і скорочувальну здатність міокарду. Дія не супроводжується активацією САС, змінами діурезу, ЕБ, не впливає на ліпідний обмін і метаболізм глюкози. До препарату ен розвивається толерантність. Із числа побічної дії – головна біль. Після субллінгвального прийому коонаролітичний ефект наступає при 10мг через 30 хвилин. Приміняється при стенокардії напруги і варіантній стенокардії по 10- 20 мг 2р/д.

          Кардіопротекторна дія АКК пов’язана із здатністю активувати К-канали та імітувати ефект фізіологічного „ішемічного прокондиціюнування”. При активації сакролемного К_АТФ-каналу відбувається вкорочення 3-ї фази потенціалу дії (фази реполяризації), внаслідок чого відбувається стійка реполяризація мембрани,  що приводить до зменшення Са++перегрузки і збереження запасів АТФ, активація мітохондріальних К+_АТФ-каналів обумовлює внутрі мітохондріальну  деполяризацію , зниження перенасичення Са-єм  мітохондрій, зменшення набрякання матриксу, що приводить до збільшення продукції АТФ. В сумі знижується об’єм роботи міокарда і збільшується його життєздатність.

          ПФ-10 – фторвмісний  активатор АТФ-залежних К+-каналів. Має виражений кардіопротективний   ефект в дозі 1-10 мкмоль/л проявляє анти аритмічну дію, розширює коронарні судини, стабілізує скоротливу функцію міокарда при початково нестабільно працюючому серці, значно покращує функцію ішемізованого міокарду  в період його реперфузії, практично повністю імітує „феномен  ішемічного прекондиціювання”

          АКК мають ізотропний ефект.Левкроманалім в дозі 10 мкмоль/л підвищує скоротливу здатність міокарду, а в дозі > 10 мкмоль/л – пригнічує.

СИДНОНІМІНИ

          Механізм дії вазодилятаторів  похідних сидноніміну: молсидомін(корватон, сіднофарм), пов’язаний зі стимуляцією внутрішньоклітинної гуанілатциклази, яка підвищує ц-ГМФ і активує ендотелій  релаксуючий фактор, що приводить до розслаблення м’язів судинної стінки.

          Основні покази: профілактика і припинення приступів стенокардії, особливо поєднаних з АТ, а також при гіперкоагуляції крові.

          Протипокази: кардіогенний шок , артеріальна гіпотонія, глаукома, 1-ий триместр вагітності, лактація.

          Побічна дія: ортостатична гіпотензія, головна біль, нудота.

Дозування: при сублінгвальному прийомі 2мг  антиангінальний ефект наступає через 2-10 хв. І триває до 5-7 годин. Прийом пролонгованої форми (8мг ) забезпечує ефект більше 12 годин. Для профілактики приступів стенокардії по 2-4 мг 1-2 рази після їди, або 8 мг 1 р/д.

Для ліквідації  толерантності до нітратів робиться перерва в їх призначенні та призначають сидноніміни до яких не розвивається толерантність

ТРИМЕТАЗИДИН (ТМЗ)

          ТМЗ( предуктал) – відноситься до препаратів з метаболічною дією на міокард. Діє на клітинному рівні. Має анти ішемічну дію в умовах гіпоксичного пошкодження міокарда. Кардіопротекторний ефект обумовлений здатністю підтримувати достатній  рівень фосфокреатину і АТФ при ішемії, перешкоджати розвитку внутрішньоклітинного ацидозу ішемізованого міокарда, обмежує накопичення неорганічного фосфору, натрію і кальцію всередині клітини , а також зменшення пошкодження мембран клітин,яке викликається вільними радикалами. Має антитромбоцттарну дію. Приміняється  по 20 мг 3 р/д. Особливо ефективний в комбінації з антагоністами  кальцію.

          Цінна властивість ТМЗ – активна дія при недостатності ефективності нітратів пролонгованої форми, β-АБ, БКК.

Комплесні застосування антиангінальних препаратів:

1.     β-АБ + нітрати – оправдали ї призначення, т.я. вони нівелюють протилежний вплив препаратів, знижує їх побічну дію. Нітрати підвищують ЧСС, β-АБ- знижують.

2.     β-Аб + ніфедіпін – атиангінальний ефект потенціюється

3.     β-АБ + верапаміл – небажане поєднання через одно направленість дії на провідність і скоротливість

4.     нітрати + ніфедіпін – у великих дозах не можна т.я. розвивається  гіпотонія і тахікардія

5.     нітрати + верапаміл – потенціюють антиспастичний ефект.

Враховуючи особливості гемодинаміки : при брадикардії показані нітрати; при АТ >- ніфедіпін; при порушеннях серцевого  ритму – вервапаміл ; при тахікардії – β-АБ.

6.     ТМЗ (предуктал) проявляє аддитивну дію при недостатній ефективності нітратів пролонгованої форми, β-АБ і БКК.

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Гіперліпідемія – одна з основних причин розвитку атеросклерозу. Основні класи ліпідів – тригліцериди (ТГ), фосфоліпіди, холестерин, зв΄язані з білками вільні жирні кислоти (ліпопротеїни – ЛП), не зв΄язані з білками вільні жирні кислоти. Всі ЛП поділяють на 4 класи: хіломікрони (ХМ), ЛП дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ЛП низької щільності (ЛПНЩ), ЛП високої щільності (ЛПВЩ).  Атерогенними є ЛПДНЩ і ЛПНЩ, антиатерогенними визнані ЛПВЩ.

Класифікація гіполіпідемічних засобів.

1. Препарати, які перешкоджають утворенню атерогенних ліпопротеїдів: статини (ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин); фібрати (безафібрат, фенофібрат, ципрофібрат); нікотинова кислота; пробукол; бензафлавін.

2. Препарати, які гальмують всмоктування холестерину в кишечнику: аніонообмінні смоли або секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колестипол)

3. Фізіологічні коректори ліпідного обміну, що містять фосфоліпіди та ненасичені жирні кислоти ( есенціале, ліпостабіл, епадол)

ПОБІЧНА ДІЯ ГІПОЛІПІДЕМІЧНИХ ЗАСОБІВ

Статини: діарея, метеоризм, нудота, анорексія,  болі в животі, загострення панкреатиту, гепатиту, головний біль, парестезії, судоми, міопатія, міалгія, головокружіння, безсоння, астенія, фотосенсибілізація, алергічні реакції ( васкуліти, кропив’янка, артралгії, тромбоцитопенія, еозинофілія).

Фібрати: нудота, блювота, свербіж шкіри, міастенія, кропив’янка, збільшення маси тіла, утворення камінців у жовчних шляхах.

Нікотинова кислота: почервоніння обличчя, головокружіння, анорексія, болі в животі, сухість шкіри, свербіж, підвищення трансаміназ, білірубіну, гіперглікемія, гіперурікемія.

Пробукол: діарея, болі в животі, подовження інтервалу Q-T на ЕКГ.

Холестирамін: метеоризм, проноси, закрепи, виведення жиророзчинних вітамінів A, D, E, K

Похідні гемфіброзилу застосовують при первинній та вторинній гіперліпопротеїнемії типу ІІА, ІІБ, ІІІ, ІУ, похідні статинів – при типах ІІА і ІІВ, аніонообмінні смоли – при гіперхолестеринемії, що поєднана з тригліцеридемією, пробукол – тільки при гіперхолестеринемії, що поєднана з підвищення концентрації ЛПНЩ.  Усі ГЛЗ призначають тільки при неефективності корекції гіперліпідемії дієтою та дозованим фізичним навантаженням.

ПРОТИПОКАЗИ: підвищена чутливість до ЛЗ, ниркова і печінкова недостатності, вагітність, лактація, дитячий вік.

Статини в лікуванні захворювань органів кровообігу

Статини знижуючи рівень ТГ (на 10-20 %) і підвищуючи на (5-10 %) рівень ЛПНЩ не тільки покращують ліпідний і ліпопротеіновий профіль у хворих дисліпідемією, а також викликають антиатерогеннй ефект, який проявляється в стабілізації атеросклеротичних бляшок, покращенні функції ендотелію за рахунок збільшення синтезу оксида азота і зменщують небезпеку тромбоутворення. Виділені із кісткового мозку і циркулюючої крові ендотеліальних протеніторних клітин (ЕПК), які посилюють неоваскуляризацію ішемізованих тканин. В клінічних дослідженнях хворим з ангіографічно підтвердженою стабільною стенокардією призначали на протязі чотирьох тижнів аторвастатин – по 40 мг/д. Через 1 тиждень після початку терапії число ЕПК збільшилось в 1,5 разів, а через 4 тижні – в 3 рази.

З позиції сучасних поглядів на патогенез атеросклерозу як запальної реакції ендотелію на дію окислених ЛПНЩ цінною властивістю статинів є їх протизапальна активність.  Статини знижують рівень СРБ (С-РБ), асоційованого з важким запальним ураженням артерій. У 70-80 % хворих спостерігалося зниження С-РБ  менше 2,0 мг/л – критичного рівня, вище якого різко зростає коронарних епізодів і інсульту. Тому у осіб з нормальним рівнем ЛПНЩ, але високим півнем С-РБ може мати місце високий рівень судинних епізодів.

Застосування статинів при первинній і вторинній профілактиці коронарного атеросклерозу  приводить до зменшення смертності від ІХС на 24 % і загальної смертності на 22 %.

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ АНТИАРИТМІЧНИХ ЗАСОБІВ

Аритмія – порушення ритму серця. серед причин розвитку аритмії виділяють фактори органічної і функціональної (рефлекторної) природи. Порушення серцевого ритму і провідності, як правило, виникають на фоні органічних захворювань серця (вади, ікс, запальні, дегенеративні ураження міокарда, вроджені або успадковані аномалії провідної системи), при яких відбувається  пошкодження електрогенних мембран або розрушення кардіоміоцитів. В той же час у ряду хворих не вдається визначити явних змін зі сторони сенрцево-судинної системи, однак спостерігаються різноманітні вегетативні та психосоматичні розлади, які рефлекторно впливають на міокард і провокують розвиток аритмії. Можлива і поєднуюча дія факторів органічної функціональної природи.

В клітинах організму існує різниця у величині електричного розряду між внутрішньою і зовнішньою сторонами клітинної мембрани – мембранний потенціал. Кардіоміоцити також мають здатність змінювати свої клітинні мембрани по відношенню до іонного току через них, що лежить в основі електричного імпульсу (потенціал дії). Їм властиві три основних електрофізіологічних станів: спокій (діастолічний потенціал), активація (деполяризація) і повернення в стан спокою (реполяризація). Потенціал дії (ПД) кардіоміоцитів характеризується амплітудою і тривалістю, які визначаються фазою швидкої деполяризації і трьома фазами реполяризації (електрокардіографічний інтервал QT виражає тривалість ПД в шлуночках).

При характеристиці іонних токів по фазах прийнято умовно позначати деполяризацію як фазу 0, стадії реполяризації як фази 1,2,3, а діастолічний потенціал – як фазу 4. Деполяризація клітинної мембрани зумовлена швидким током іонів Na⁺ всередину клітини. Реполяризація розпочинається з ранньої швидкої реполяризації (фаза 1), при якій відбувається вихід з клітини іонів К⁺. Далі слідує повільна реполяризація (фаза 2), коли всередину клітини поступають іони Са⁺, і потім – пізня швидка  реполяризація (фаза 3), пов’язана з переміщенням іонів К⁺ з клітини. Фаза 1 і 2 утворюють абсолютний рефрактерний період, коли міоцит не здатний реагувати на будь-який стимул, а фаза 3 – період відносної рефрактерності, коли клітина може деполяризуватися при поступленні незвичайної сили стимулу.

Причинні фактори аритмії, змінюючи функціонально важливі структури кардіоміоцитів, рецепторів та іонні канали, приводять до зміни трансмембранного потенціалу клітин (швидкості деполяризації і реполяризації, швидкості проведення збудження, тривалості рефрактерних періодів, порогу збудливості, тощо). В основі аритмії лежить порушення електрофізіологічних мембранних процесів (порушення утворення імпульсу; повторний вхід імпульсу; блокада проведення імпульсу).

Класифікація антиаритмічних препаратів

Вогана Вільямса (1984р).

1-й клас – блокатори натрієвих каналів (мембраностабілізуючі препарати.

А – препарати, які викликають помірне сповільнення швидкості деполяризації і прискоренню реполяризації.

В – препарати, які сприяють незначному сповільненню швидкості деполяризації і прискоренню реполяризації.

С – препарати, які викликають виражене сповільнення швидкості деполяризації при мінімальному впливі на реполяризацію.

2-й клас – блокатори b-АР.

3–й клас – препарати, які збільшують тривалість ПД і тим самим  сповільнюють реполяризацію.

4-й клас блокатори кальцієвих каналів.

Інші засоби: дігоксин, аденозин.

 

КЛАС І
ІА	ІВ	ІС
Хінідін	Лідокаїн	Етацізин
Новокаїн амід	Мексилетин	Пропафенон (ритмонорм, пропанорм)
Дізопірамід             (ритмілен, норпасе)	Дифенін	Флекаінід
Аллапінін, етмозин, гілуритмал – важко віднести до якогось підкласу
КЛАС ІІ	КЛАС ІІІ	КЛАС ІV
Пропранолол (анаприлін, обзидан)	Аміодарон (кордарон)	Верапаміл (фіноптик)
Атенолол (тенормін)	Соталол                     (соталекс, сотагексал)	Діалтеазем         (дільрен, алтіазем РР)
Метопролол (метокард)	Ібутилід
Піндолол (віскен)

 

Препарати І–го класу, кожний із яких пригнічує 0 фазу ПД, викликає різний вплив на інші фази потенціалу в різних тканинах (ІА – подовжують фазу реполяризації в шлуночках; ІВ – прискорюють реполяризацію в волокнах Пуркінає; ІС – не впливають на реполяризацію в передсердях).

Аміодарон (кордарон) має ефекти, характерні для І, ІІ,  ІІІ, ІV класів.

Показів для призначення так званих метаболічних препаратів не існує у пацієнтів з порушенням серцевого ритму. Ефективність курсового лікування кокарбоксилазою, АТФ, рибоксином, неотоном однакові. Виняток складає мілдронат, препарат цитопротекторної дії, є дані про антиаритмічний ефект мілдронату при шлуночковій екстрасистолії.

 

ПРЕПАРАТ	ФОРМА ВИПУСКУ	ДОБОВА ДОЗА
Хінідин	0,25 г	0,75 – 1,5 г/д
Новокаїнамід	0,25 г; амп. 1 г	3,0-6,0 г/д; в/в 1г за 30-50
Дізопірамід	0,1 г	0,4-0,8 г/д
Етмозин	0,1 г	0,6-1,2 г/д
Етацізин	0,05 г	0,15-0,2 г/д
Аллапінін	0,025 г	0,075-0,125 г/д
Пропафенон	0,15 г	0,45-0,6 г/д
Атенолол	0,05 г	0,1-0,2 г/д
Метопролол	0,05 г; 0,1 г	0,1-0,15 г/д
Аміодарон	0,2 г; амп. 150 мг	0,6-1,0г/д 5-10 днів,далі по 0,2г/д;в/в-150-450мг за 10
Соталол	0,08 – 0,16 г	0,16-0,32 г/д
Верапаміл	0,04 г; амп. 5 мг	0,24-0,32 г/д;в/в5-10мг за 1-3
Лідокаїн	амп. 40 мг; 200 мг	в/в-100мг за 1-3
Пропранолол	0,04 г	0,08-0,24 г/д

 

Основні принципи лікування аритмій

1. Не всі порушення ритму потребують медичної корекції. Лікування необхідне при аритміях: а) які викликають виражене порушення геодинаміки; б) прогностично несприятливі; в) які супроводжуються вираженими суб’єктивними відчуттями.

2. Перед призначенням ААП слід виважено оцінити ризик і можливу користь від його застосування. Призначаючи ААП треба зробити все, щоб звести ризик до мінімуму (ретельно обстежити, моніторинг ЕКГ і гемодинаміки до і в процесі лікування, готовність до надання невідкладної допомоги, призначення ліків – антидотів, тощо).

3. Агресивність терапії повинна відповідати переслідуваній цілі. Якщо аритмія грозить летальністю, її лікування повинно бути активним і своєчасним. Якщо необхідність лікування обумовлена суб’єктивною симптоматикою, воно повинно бути неспішним і обережним, з використанням найбільш безпечних засобів.

4. Лікувальні заходи при аритмії насамперед повинні включати етіологічну (лікування основного і супутніх захворювань) і базисну патогенетичну терапію, направлену на усунення факторів, які сприяють виникненню або підтримуванню ПРС (ішемія, гіпоксія, порушення кислотно – лужної рівноваги і електролітного обміну; прийом алкоголю, діуретиків, серцевих глікозидів, ТАД, теофілліну, тощо).

5. Поєднання ААП повинно бути обґрунтованим  їх фармакокінетичними і фармакодинамічними характеристиками. Спочатку використовують ½ дози лікувальної дози, при необхідності підвищують на 2/3 середньотерапевтичної. Людям похилого віку призначають половинну дозу. При поєднанні з глікозидами ААП застосовують половинні дози обох препаратів.

Вибір антиаритмічної терапії

і загальні питання тактики лікування

В першу чергу необхідно призначати засоби базисної терапії основного захворювання, на фоні якого виникла аритмія, прийняти міри, направлені на повну ілюмінацію або зменшення експозиції провокуючого фактора.

Однак часто причини аритмій не є очевидними, і лікування стає емпіричним. При відсутності патології, яка дозволяє пояснити генез ПСР, але сприятливому прогнозі на ближній час, лікування слід розпочинати не з ААП, а з седативних або психотропних засобів (седуксен, грандаксин, рудотель, фенібут), препаратів калію і препаратів, які покращують енергетичні і метаболічні процеси в серцевому м’язі (рибоксин, цитохром-С, неотон, мілдронат тощо). При неефективності призначають ААП.

При виборі терапії важливе значення має оцінка можливих побічних ефектів, які спостерігаються у кожного третього хворого. Любий ААП може викликати як анти аритмічний, так і аритмогенний ефект, останній заклечається в поглибленні існуючої аритмії або виникненні аритмії нового виду. Вірогідність аритмогенної дії складає 10% для любого ААП. Найбільше часто воно відмічається у препаратів, які мають велику здатність знижувати швидкість приросту ПД (ІС клас, особливо флекаїнід, енкаїнід, етацізин). Ризик його значно зростає у хворих, які мають порушення автоматизму, провідності (блокади) або реполяризації (подовження інтервалу QT), при шлуночковій аритмії, після перенесеного ІМ і при СН, електролітних порушеннях (особливо гіпокаліємія), а також при використанні препаратів у великих дозах або швидко зростаючих дозах.

При оцінці ризику проаритмогенного ефекту ААП необхідно враховувати ряд факторів.

Мекситил, токаїнід і етмозин в найменшій мірі впливають на синусовий вузол, хоч і можуть посилювати порушення його функції. Препарати ІА, ІС класів, аміодарон здатні його пригнічувати.

При блокаді ножок пучка Гіса засобами вибору являються препарати І1В класу (мекситіл, токаїнід).

При подовженні інтервалу QT засобами вибору являються b-АБ, можливо застосування препаратів ІВ класу (мекситіл, токаїнід, діфенін), які не подовжують реполяризацію шлуночків. Крім того можна застосовувати магній і калій, ізопротеренол і часту стимуляцію шлуночків, ефективних при лікуванні шлуночкових аритмій.

У хворих, які перенесли ІМ, при аритміях пов’язаних з фізичним навантаженням або пролапсом мінтрального клапана, засобами вибору є БАД і аміодарон, які застосовують роздільно або в комбінації з ААП І–го класу . При цьому БАД, крім контролю аритмії, зменшують ішемію міокарду.

При СН засобами вибору є препарати ІВ класу (лідокаїн, мексітил, токаїнід) і аміодарон. Діуретики і  препарати ІС класу можуть збільшувати ризик виникнення аритмогенного ефекту. Через виражений негативний ефект не слід застосовувати ритмілен і флєкаїнід. ААП потрібно призначати в дозі, зменшеній на 1/2 – 1/3 від середньотерапевтичної дози.

При нирковій недостатності необхідно знизити дозу препаратів, які виводяться нирками (ритмілен, енкаїнід, флєкаїнід, новокаїнамід, бретиліп). В цій ситуації часто спостерігається гіперкаліємія, яка посилює електрофізіологічну дію препаратів І-го класу.

При печінковій недостатності слід уникати призначення енкаїніду, етмозину, етацизину, дифеніну, а також  флекаїніду, мекситилу, хінідіну, кордарону, які підвищують рівень печінкових ферментів. Зміна біодоступності препаратів в шлунково–кишковому тракті особливо впливає на БАД. Найбільш безпечним є ритмілен.

У хворих з ХОЗЛ найбільш ефективнимі безпечним як при шлуночкових, так і при надшлуночкових аритміях являється верапаміл. Можливе використання новокаїнаміду, хінідіну, етмозину, етацизину і аллапініну.

При неефективності середніх доз ААП необхідно не збільшувати дозу, а замінити або комбінувати препарати.

Для попередження синдрому «відміни» лікування ААП слід ліквідовувати поступово.

Шлуночкові екстрасистоли, особливо парні і ранні, значно погіршують прогноз життя у хворих із ІХС. При цьому препаратами вибору являються БАБ, верапаміл і амміодарон. При неефективності їх комбінують з ААП І-го класу.

У хворих з явною СН або порушенням АВ-провідності використовувати  більшість ААП необхідно з великою обережністю або протипоказано. Винятком являється лідокаїн (в менших дозах) і дифенін, а при СН – без порушення провідності  також етмозин, аміодарон і сатолол.

При синдромі бради-тахікардії використання ААП може збільшувати тривалість асистолії і потребує крайньої обережності.

У хворих із синдромом WPW і розширеними шлуночковими комплексами під час пароксизму призначають новокаїнамід, аймалін, кордарон.

Для ліквідації вузлової надшлуночкової тахікардії необхідно використовувати ізоптін, обзідан, аміодарон, АТФ і СГ. Застосування новокаїнаміду малоефективне.

Для ліквідації МА рекомендується в/в – новокаїнаміду, аймаліну, аміодарону, а при задовільному перенесенні приступу – пероральний прийом хінідіну, ритмілену, новокаїнаміду  у відповідних дозах. Ізоптін і СГ використовуються лише для зменшення ритму шлуночків.

У хворих із шлуночковою тахікардією лідокаїн являється першим засобом.

При тривалому прийомі ААП більш ефективні і характеризуються кращою переносимістю верапаміл, БАБ, аміодарон.

Лікувальна тактика при основних видах аритмії

Екстрасистолії.

ААП не можуть «вилікувати» від аритмії, вони допомагають зменшити або подавити антиаритмічну активність і попередити рецидування аритмій. У результаті вагомих діагностичних досліджень було виявлено замітне підвищення загальної летальності і частоти раптової смерті (в 2-3 рази) серед хворих з органічним пошкодженням серця (постінфарктний склероз, гіпертрофія або дилатація серця) на фоні прийому ААП І-го класу, не дивлячись на те, що ці препарати ефективно ліквідовували аритмію.

Клінічне значення екстрасистолії практично цілком визначається характером основного захворювання, степенем ураження серця і функціональним станом міокарду. У осіб  без ознак ураження міокарду з нормальною скорочувальною функцією лівого шлуночка (фракція викиду, більше 50%) наявність екстрасистолії не впливає на прогноз і не представляє загрози для життя.

У хворих з органічним ураженням міокарда, екстрасистолії може розглядатися у хворих в якості додаткового прогностично несприятливого фактора. Однак незалежне прогностичне значення екстрасистолії не визначене.

Лікування екстрасистолії за допомогою ААП  класу  ІС  значно збільшує ризик смерті. Тому при наявності показів розпочинають з призначення БАД. У подальшому оцінюється ефективність терапії аміодароном і соталолом. Єдиними ААП, на фоні  прийому яких відмічається зниження смертності, є β-АБ і аміодарон – препарати вибору для лікування аритмій у хворих з органічним ураженням міокардом. Препарати класу ІС являються першою лінією при лікуванні аритмій при відсутності органічного ураження. Частіше застосовується етацизин для лікування над- і шлуночкових  екстрасистолій, найбільш ефективніших при нічних аритміях, а також при шлуночковій екстрасистолії. Етацизин призначають по 25-30 мг 3-4 рази на добу. При недостатній ефективності дозу збільшують до 200 мг на добу. Алапінін по 25 мг 3-4 рази на добу, пропафенон – по 150 мг 3-4 рази на добу. Комбінація аміодарону з препаратами ІС класу теоретично раціональна, так як ІС клас не подовжує інтервал QT (ризик виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует»).

          Найбільш ефективні комбінації:

β-АБ + будь-який препарат першого класу (етацизин – доза 25 мг  2-3 рази на добу);

аміодарон + ІС клас (етацизин), (ІВ);

аміодарон β-АБ + ААП ІС клас, (ІВ)

соталол + ААП класу ІС.

Надшлуночкова екстрасистолія з клінічними проявами ліквідовується ААП класу ІА. Якщо в анамнезі були пароксизми миготливої аритмії або тріпотіння передсердь – СГ, БАД або верапаміл.

Шлуночкові екстрасистолія: БАД (5-20 мг пропранололу 4 рази на добу), седативні засоби.

Шлуночкові екстрасистолія в гострій стадії: 50-200 мг в/в лідокаін з наступною інфузією 2-4 мг на хвилину. Якщо лідокаїн неефективний – новокаїнамід в/в по 100 мг  кожні 5 хв до досягнення дози 15 мг на кілограм.

Використання ААП ІІІ-го класу показано тільки при загрозі для життя і вираженій СН, а шлуночковій екстрасистолії при АГ і кардіоміопатії – БАД є препаратами вибору.

Фібриляція (тріпотіння передсердь)

Пароксизмальна форма – коли синусовий ритм відновлюється на протязі 48 годин. Персистувальна форма – коли для відновлення синусового ритму необхідно більше 48 годин. В цьому випадку необхідне медичне втручання. Постійна (хронічна) форма – за якої синусовий ритм відновити неможливо, а в окремих випадках недоцільно.

Якщо встановити органічне захворювання серця не вдається – вважають у хворого ідіопатична фібриляція передсердь: для сповільнення ЧСС  (за потреби) верапаміл або дилтіазем відповідно 120 та 240 мг на добу або β-АБ під контролем ЧСС.

При синдромі бради-тахіаритмії β-АБ піндолол: при не відкладних станах крапельно 1 мг або струйно по 0,4 мг ( 2 мл 0,02% розчину) на протязі 15 хв до досягнення ефекту, сумарно не більше 1,2 мг. Сублінгвально по 10 мг кожні 8 годин. За тривалості аритмії більше 48 годин виникає необхідність застосування непрямих антикоагулянтів (варфарин, фенілін, синкумар під контролем МН в межах 2-3,5 %. У пацієнтів  з особливо високим  ризиком тромбоемболічних ускладнень варто застосовувати комбіноване лікування АК з аспірином тощо. При надзвичайній імовірності ТЕУ в умовах стаціонару-НФГ по 7,500-12000 по 2 рази на добу або НМГ (клексан) 0,4 мл 2 р/д з подальшим призначенням варфарину.

Основою лікування ФП є контроль ЧСС. Для цього використовується дигоксин, недигідропіринові антагоністи кальцію та β-АБ.

Дигоксин – найдоцільніше призначати при СН, при синдромі брадитахікардії. Мало або взагалі неефективний у хворих, які зберігають фізичну активність. Дигоксин протипоказаний при синдромі WPW.

β-АБ – особливо ефективні у хворих із збереженою фізичною активністю, при тиреотоксикозі, стенокардії, після операції. Ефективна комбінація β-АБ + клас ІС, в цьому випадку β-АБ протипоказані при вираженій СН та ХОЗЛ. Піндолол – препарат вибору при бради-тахіаритмії.

Верапаміл – ефективний у хворих, які зберігають активний спосіб життя при ХОЗЛ, ІХС, гіпертрофії ЛШ але протипоказаний WPW-синдромі (особливо при в/в введенні в комбінації з дігоксином).

Дилтіазем і верапаміл – препарати першого ряду у хворих з ІХС, гіпертрофією ЛШ, а також може бути ефективним при дисфункції лівого шлуночка (в останньому випадку слід ретельно контролювати стан пацієнта).

ІАПФ – не виявляють антиаритмічного ефекту, але завдяки покращенню внутрішньосерцевої гемодинаміки, зниженню системного АТ, опосередковано зменшують ЧСС.

Аміодарон може бути застосований для контролю ЧСС другого ряду.

При синдромі WPW контролювати ЧСС під час виникнення ФП можна не лише β-АБ, але й використовуючи їх комбінацію з класом ІС (пропафенон).

Для відновлення серцевого ритму:

Препарати ІС класу (пропафенон, флекаїнід) – препарати вибору у пацієнтів без структурних уражень. Протипоказані при ІХС, дисфункції ЛШ, СН, низькій фракцій викиду.

Ібутилід – (III кл.) – можна застосовувати в умовах стаціонару, при цьому його проаритмогенний ефект становить 1-4 %.

Дофетилід – виявив високу ефективність у хворих з СН після інфаркту міокарда.

Аміодарон –  у разі в/в призначення у високих дозах протягом 24 години – препарат вибору при ЛШ дисфункції у хворих з гострим інфарктом міокарду. Пероральне застосування амідарону в дозі 15 мг/кг може бути ефективним для відновлення ФП, що виникли вперше. Препарати третього класу потенційно небезпечні ускладненням: виникненням шлункової тахікардії.

Кардіоверсію препаратами ІА класу не можна рекомендувати через відсутність проведених рандомізованих досліджень.

Профілактика ФП. У хворих із ФП, що виникли вперше профілактика не проводиться. У хворих без структурних змін: протафенон та флекаїнід; комбінація І класу з верапамілом, дилтіаземом або β-АБ.

Дозипірамід – показаний у разі вагусного компоненту аритмії.

Пропафенон: у  пацієнтів з гіпертрофією ЛШ без ознак ішемії та порушення провідності серця (має додатковий β-блокувальний ефект).

Флекаїнід – має слабкий ваголітичний ефект.

Д–L–соталол – препарат першого ряду у хворих з ІХС без СН (контроль QT, шлункових аритмій), а препарати ІС класу протипоказані за цих клінічних обставин.

Аміодарон у дозі 100-200 мг – препарат першого ряду у хворих з дисфункцією ЛШ, вираженою СН та ішемією, а препарати ІС класу – протипоказані у цьому випадку.

Алгоритми медикаментозної кардіоверсії

Кардіоверсія хінідіном:

·        швидкий дігіталісний болюс (дигоксин 0,25 мг в/в, β-метилдигоксин 0,2 мг в/в або

·        верапаміл 5 мг в/в за 5 хв, через 5 хв можна повторити;

·        Хінідину полігалактуронат у дозі 275 мг per os через 15 хв після болюсу ;

·        1 табл. хінідину через 2 години  після дигіталісу ;

·        1 табл. хінідину через 3 години після дигіталісу ;

·        Далі по 1 табл. кожні 3 години до відновлення синусного ритму.

Кардіоверсія  пропафеном (ритмонорм, пропанорм) : 2 мг/кг повільно за 10 ` в/в ; продовжувати в дозі 0,007 мг/кг /хв. До відновлення синусового ритму, але не довше, ніж 2 години.

Амбулаторна кардіоверсія пропафеном: перша доза – половина від звичайної добової дози, тобто від 10 мг/кг, через 1 год. – чверть добової дози, далі за потреби – 10 мг/кг на добу, розділенні на 3 вживання (не більше 4–ох днів)

Кардіоверсія флекаїнідом : 2 мг/кг в/в повільно за 10 хв.

Амбулаторна кардіоверсія флекаїнідом: перша доза – половина від добової, тобто 5 мг/кг, згодом – 100 мг кожні 12 год. (не більше 4-ох днів). Перед застосуванням пропафенону, флекаїніду та інших препаратів першого С – класу, які можуть спричинити перехід ФП в тріпотіння необхідно спочатку призначити ß – АБ (атенолом, метапролол до 100 – 200 мг/добу) або АКК пролонгованої дії (верапаміл або дилтіазем) в дозі 120 – 180 мг. Після сповільнення ЧСС (через 1,5 – 3 год.) безпечно призначити препарати ІС класу. У разі в/в ß – АБ, АКК, препарати ІС класу можна приміняти вже через 45 – 60 хв. Доведено, що застосування верапамілу при миготливій аритмії запобігає ре моделюванню передсердь.

Кардіоверсія ібутилідом – проводять в спеціалізованих умовах (через небезпеку виникнення шлуночкових тахікардій, типу “пірует”), тому ЕКГ – моніторинг слід здійснювати після кардіоверсії 24 год. 1мг. При масі тіла більше 60 кг. або 0,01 мг/кг. при масі менше 60 кг., в/в повільно за 10 хв.

Кардіоверсія аміодароном – 5мг/кг. в/в, крапельно протягом 1 год., згодом – 15 мг/кг. в 500 мл. 5  % розчину глюкози впродовж  23 год.

Швидке сповільнення ЧСС: швидкий дигіталісний болюс – ß–метил – дигоксин у дозі 0,2 мл в/в, дигоксин у дозі 0,25 мл (при ЛШ недостатності або геодинамічних розладах).

·        Верапаміл 5 мг в/в з поверненням до досягнення дози 10 мг (за відсутності синдрому WPW, ЛШ дисфункції або гемодинамічних розладів);

·        Атенолол – 5 мг в/в за 10 хв. (при тиреотоксикозі, симпатикотонії).

·        Пропафенон, флекаїнід, аміодарон.

ПРОФІЛАКТИКА РЕЦИДИВІВ ФП

1.     Хінідин: 275 мг кожні 8 год. в комбінації з:

·        Метил – дигоксином у дозі 0,1 мг/д., або дигоксином у дозі 0,125 мг/д.;

·        Верапамілом пролонгованої дії 120 мг двічі на добу, або 240 мг вранці;

·        Дилтіаземом пролонгованої дії 120мг двічі на добу або 200 – 300 мг вранці;

·        Надололом 20 – 40 мг вранці;

·        Атенололом 25 – 50 мг вранці.

2.     Пропафеноном: 10 мг/кг розділити на 3 прийоми; Хворим, старшим 75 років – добова доза – 450 мг (підвищує рівень варфарину та глікозидів плазми, а також зменшує тривалість дії пропранололу та метапрололу).

3.     Флекаїнід: 3 – 5 мг/кг/д. (розділити на 2 вживання), хворим старшим 75 років призначати через 15 год.

4.     Соталол: рer os 3-5 мг/кг/д (кожні 12 год.).

5.     Аміодарон: рer os 20 мг/кг/тиж. 1 раз на день. Хворим із масою тіла 70 кг. 7 таблеток на тиждень. Абсолютно протипоказаний у разі порушення функції щитоподібної залози.

Контроль частоти шлуночоквих скорочень при хронічній фібриляції передсерця: 

·        Дигіталізація – перорально дигоксин у дозі 0,25 – 0,125мг/д або ß – метил – дигоксин 0,1-0,2 мг/д (особливо при гемодинамічних порушеннях).

·        Верапаміл пролонгованої дії 120 мг 2 рази/д. або 240 мг вранці.

·        Дилтіазем 120 мг 2р/д або 200 – 300 мг вранці.

·        Надолол 20 – 40 – 80 мг/д вранці.

Пароксизм тріпотіння передсердь у 70–80 % при фармакотерапії “переходить” у фібриляцію після швидкої дигіталізації. На тлі комбінування хініну з верапамілом, може відновлюватись СР як і при ФП так і при ТП. Верапаміл та СГ під час виникнення ТП протипоказані. Можливе використання кордарону, ß – АБ, дилтіазему, що сприяють зменшенню ЧСС.

У разі передсердних тахікардій доцільно в/в водити верапаміл у дозі 5 мг кожні 5 хв. до 10 мг впродовж 10 хв. Можливо в/в болюсно дигоксин в дозі 0,25 мг або ß – метил – дигшоксин у дозі 0,2 мг, або в/в атенолол 5 мг протягом 10 хв. Також можна провести кардіоверсію: хінідіном, пропафеноном, флекаїнідом, аміодароном.

Пароксизмально суправентрикулярна тахікардія у вигляді АВ вузлової реципроктної тахікардії.

·Вагусні проби

·Верапаміл 5 мг в/в за 5 хв, або 10 мг за 10 хв або призначити п

ропафен чи флекаїнід в/в.

·АТФ 10-40 мг в/в швидко або аденозин 37,5 мг/кг в/в швидко на ізотонічному розчині натрію хлориду

·За необхідності повторити вагусні проби

За неефективності черезстравохідна або інтракардіальна кардіостимуляція або кардіоверсія.

Пароксизмальна АВ тахікрдія при синдромі WPW

·        В/в пропафенон /див. вище/; флекаїнід;

·        Аміодарон 5 мг/кг в/в протягом 60 хвилин.

·        Гілуритмал 50 мг в/в повільно на 20 мл ізотонічного розчину NaCl

·        Пропранолол у дозі 5-10 мг в/в

Профілактика пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії

·        Пропафенон  per os 10 мг/кг/д за три вживання через кожні 8 годин

·        Флекаїнід per os 3-5 мг/кг/д за 2 вживання;

·        Соталол 3-5 мг/кг/д за 2 вживання;

·        Аміодарон 20мг/кг/тиждень, 1 вживання на добу.

Суправентрикулярні екстрасистолії

СВЕ – варіант норми у дорослих і не потребують фармакологічного лікування, окрім нижченаведених випадків:

–         Чисельні СВЕ, типові мультифокальні, префібриляторні передсердні хвилі;

–         Екстрасистоли, що призводять до гемадинамічної нестабільності у пацієнтів з серцевими захворюваннями;

–         Екстрасистоли, що є фактором ризику розвитку тахікардіоміопатій

·        Пропафенон, флекаїнід, соталол, хінідин, аміодарон /схема лікування дивитись вище/.

·        b-АБ: per os надолол 20-80 мг/д, атенолол 25-100 мг/д, метопролол ретард 50-200 мг/д, карведілол 25 мг/д.

Шлуночкова екстрасистолія

У разі зниження функції ЛШ:

Мексилетин ретард 360 мг per os; аміодарон 20-30 мг/кг/тиждень; соталол 2 мг/кг/д per os за 2 вживання, можна збільшувати до 5 мг/кг/д показаний при ШЕ під час фізичного навантаження або після психоемоційного стресу.

У пацієнтів без порушення функції ЛШ: пропафенон 10 мг/кг/д 3 р.; флекаїнід 3-5 мг/кг/д 2 р.; сатолол 3-5 мг/кг/д 2 р.; аміодарон 20-30 мг/кг/тиж 1 р.; мексилетин ретард 360 мг.; b-АБ.

Стійка шлуночкова тахікардія

У разі гемодинамічно значущої аритмії: прекардіальний удар, дефібриляція та/або шлуночкова кардіостимуляція.

Гемодинамічно незначуща вентрикулярна тахікардія: в/в лідокаїну, аміодарону, пропафенону, флекаїніду, або соталолу.

·        В/в лідокаїн 2 % 0,5 мл /10мг/ на кожні 10 кг маси тіла, швидко болюс, повторити через 40-60 хв. (при необхідності). Продовжувати 2 % лідокаїн 1-2 мг/хв до купування ШТ з огляду на масу тіла та функції печінки.

·        В/в аміодарон 5 мг/кг протягом 1 год, потім 15 мг/кг в/в повільно наступні 24 години.

·        Пропафенон 2мг/кг в/в повільно протягом 10 хв, потім за потреби 0,007 мг/кг/хв до купування ШТ, але недовше 2 год. У випадку гемодинамічної нестабільності дефібридяція або кардіостимуляція.

·        Верапаміл (при ідіопатичній шлуночковій тахікардії, чутливій до верапамілу) 5 мг протягом 5 хв до 10 мг за 10 хв,в/в.

Профілактика:

·        Аміодарон: навантажувальна доза 10 мг/кг протягом 7 днів, підтримувальна 20-30 мг/кг/тиж. Залежно від клінічної реакції та субєктивної толерантності;

·        Соталол;

·        b-АБ (див. суправентрикулярна Е)

·        Пропафенон за фракцією викиду  >40%/

·        Флекаїнід за фракцію викиду >40%

·        Верапаміл ретардна форма (у випадку ідіопатичної ШТ, чутливої до верапамілу) 120 мг кожні 12 або 8 год.

Стійка шлуночкова тахікардія типу “пірует” /forsade de pointes/

Надолол – препарат вибору 80мг (1таб); 40мг (½ таб.) або 20 мг )1/4 таб.) на добу.

Вроджений синдром подовженого інтрвалу QT:

·        b-АБ переважно надолол (по тій же схемі застосування)

·        Імплантація 2-х камерного кардіостимулятора.

·        Ліва кардіальна симпатична депервація.

МИГОТЛИВА АРИТМІЯ

Пароксизмальна, персистуюча, перманентна

Якщо від початку приступу пройшло більше 2-х діб, відновлення нормального ритму може бути небезпечним – підвищується ризик тромбемболії (частіше всього в судинах мозку з розвитком інсульту). При неревматичній МА ризик ТЕБ складає від 1 до 5 %. Тому, якщо МА продовжується більше 2-х діб потрібно ліквідувати спроби відновлення СР і призначити непрямі антикоагулянти (варфарин або фенілін) на 3 тижні з підтримування МНІ /IWR/ в межах 2-3 (протромбіновий індекс більше 60 %). Через три тижні необхідно відновити спробу відновлення синусового ритму з допомогою медикаментозної або електричної кардіоверсії. Після кардіоверсії хворий повинен продовжити прийом антикоагулянтів ще на протязі місяця. При тахісистолічній формі необхідно перевести в нормосистолічну форму за допомогою препаратів, які блокують проведення в АВ вузлі: верапаміл, b-АБ, або дігоксин. Для відновлення синусового ритму найбільш ефективні наступні препарати: аміодарон 300-400 мг в/в або однократний прийом в дозі 30 мг/кг; пропафен 70 мг в/в або 600 мг per os; хінідин – 0,4 г per os, далі по 0,2 г через 1 годину до купування (макс. доза 1,4 г).

Середній час відновлення синусового ритму після прийому аміодарону (30 мг/кг) – 6 годин, після пропафенону (600 мг) – 2 години.

Постійна форма МА: стенокардія, безбольова ішемія міокарда, постінфарктний кардіосклероз. Основним показом для відновлення СР є “бажання хворого і згода лікаря”. Антикоагулянтна терапія /по показах/, аміодарон, соталол, пропафенон, атацизин і аллапінін, дещо менш ефективні хінідин і дезопірамід. При рідко зустрічаючійся брадисистолічній формі МА ефективним буде призначення еуфіліну (теопек, теотард).

Фібриляція шлуночків: Потребує невідкладної допомоги. Дефібриляція після різкого удару по передній грудній стінці. В окремих випадках може бути призначена медикаментозна терапія: в/в лідокаїн або новокаїнамід, при неефективності пропранолол і бретилія тозилат, які знижують поріг дефібриляції.

Передсердно шлуночкові блокади.

ПШ блокада І ступеня не потребує спеціальної терапії.

Блокада ІІ (особливо типу Мобітц ІІ) і ІІІ частіше використовують атропін і симпатоміметики (ізопротеренол) по 5-10 мг per os, а також п/ш або в/в крапельно у вигляд і0,5-1 мл 0,02 % розчину. Однак застосування цих засобів показано лише в гострих ситуаціях – при різкій брадикардії, загрозі приступу Морганьї-Адамса-Стокса. Тривала терапія даними препаратами не доцільна через короткотривалість їх дії, недостатню ефективність і часті побічні реакції.

Стероїдні гормони (преднізолон по 60-80 мг/д) використовуються лише у випадку коли АВ-блокада розвивається внаслідок ревмокардиту або міокардиту.

Найбільш ефективним методом залишається кардіостимуляція.

ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕННЯ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ВАГІТНИХ

Надшлуночкові тахікардії.

а/ пароксизмальна АВ вузлова реципроктна тахікардія („re entry”): в/в аденозин (аденозинтрифосфат) або верапаміл, при їх неефективності b-АБ, прокаїнамід або дігоксин. У пацієнток з частими, субєктивно погано переносимими пароксизмами: b-АБ, хінідин, прокаїнамід, дігоксин і рідше – соталол.

б/ АВ реципроктна тахікардія за наявності допоміжних шляхів прведення: в/в прокаїнамід і соталол.

в/ Автоматична передсердна тахікардія: соталол, прокаїнамід і хінідин. При варіантах реципроктних тахікардій показано b-АБ (пропранолол, метопролол, атенолол).

г/ ФП: антикоагулянти протипоказані в першому триместрі вагітності; дігоксин, верапаміл, ділтіазем і b-АБ (не слід їх використовувати за наявності додаткових шляхів проведення).

д/ миготіння передсердь: дігоксин, верапаміл, ділтіазем або b-АБ. Для відновлення синусового ритму: прокаїнамід, хінідин і соталол.

Шлуночкові тахікардії і фібриляція шлуночків

а/ при відсутності гемодинамічної нестабільності препарати вибору: лідокаїн, новокаїнамід, соталол;

За наявності “ідіопатичної ШТ”: b-АБ (метопролол , пропранолол), при їх неефективності мексилетин, флекаїнід, пропафен. Для попередження епізодів ШТ або ФШ: прокаїнамід, соталол, хінідин, в ряді випадків b-АБ.

Фармакологічні особливості кордарону:

1.     ААП, що найбільш часто вживаються;

2.     Висока антиапаритмічна ефективність ;

3.     Широкий спектр АА дії суправентикулярні і шлуночкові розлади ритму ;

4.     Властивості блокади натрієвих каналів (I клас) ; II (блокада b-адренорецепторів), IV клас (блокатори кальцевих каналів) ;

5.     Самий ефективний препарат в збереженні синусового ритму при ФП на протязі року лікування, особливо у хворих з СН, ІХС і АГ.

6.     Відсутність негативного інотропного ефекту. Єдиний ААП (крім b-АБ), який дозволяється для лікування аритмії у хворих з СН. ААП I класу використовувати на рекомендується.

7.     Єдиний ААП з доказаною здатністю знижувати смертність у хворих з кардіальною патологією і ША.

8.     Сама низька аритмогенна активність при тривалому курсі лікування.

9.     Може призначатися емпірично, без спеціального тестування.

10.                        Зручний у застосуванні.

11.                        Випускається у формі таблеток і розчину для в/в введення.

Побічна дія антиаритмічних препаратів

Препарат	Побічна дія	Легка побічна дія
Хінідин	Асистолія, фібриляція Ш, тромбоцитопелія, кардіошок, сичний ефект	Діарея, головокружіння, нудота, головна біль
Дизопірамід	Гіпотонія, зміни ST, агранолоцитоз, психози	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Новокаїмід	Калеситаз, агранолоцитоз, блокада серця, вовчакоподібний синдром	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Лідокаїн	Зупинка серця, порушення ЦНС, колапс, судоми	Головокружіння, блювота, брадикардія, артеріальна гіпотонія
Мекситил	Ураження печінки	Тремор, брадикардія, диспепсія
Токаїнід	Артрит, агранулоцитоз, висипка, ураження ЦНС	Диспепсія, артгіпотонія
Пропафенон	АВ – блокада	Головний біль, головокружіння, розлади зору
b-адреноблокатори	Блокада серця, дипресія ST	Нудота, діарея, арт. гіпотонія, судоми
Антагоністи кальцію	Брадикардія, набряки.	Головокружіння, слабкість, нудота, артеріальна гіпотонія
Аміодарон	Подовження PQ, альвеоліт, ураження печінки, щитоподібної залози	Нудота, головний біль, розлади зору

 

АМІОДАРОН

(AMIODARONE)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви:amiodarone*;

4-(2-диетиламіноетокси)-3,5-ди-йодофенилкетон;

основні фізико-хімічні властивості:круглі пласкі таблетки з розподільною рискою, колір – білий або майже білий;

склад:одна таблетка містить: аміодаронугідро хлориду 0,2 г;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, сіліцію оксид колоїдний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, натрію крохмаль гліколят (тип А).

Форма випуску.Таблетки.

Фармакотерапевтична група.Анти аритмічні препаратиIII класу.

Код АТС С 01В D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Аміодарону гідро хлорид –йодовмісне бензофуранове похідне, анти аритмічний лікарський засіб III класу. Фармакологічна дія препарату проявляється двома основними ефектами: анти аритмічним та антиангінальним. Засіб знижує частоту серцевих скорочень, знижує потребу серцевого м’яза у кисні та збільшує коронарний кровообіг. Анти аритмічна дія пов’язана з подовженням потенціалу дії, головним чином, зарахунок блокади калієвих каналів, внаслідок чого уповільнюється тік натрію такальцію. Препарат пригнічує автоматизм синусового вузла, збільшує рефрактерний період, не конкурентно блокує альфа- і бета-адренергічні та глюкагонові рецептори і зменшує збудливість міокарда передсердь, шлуночків і AV-вузла.

Антиангінальна дія обумовлена зменшенням потреби міокарда в кисні, за рахунок уповільнення частоти серцевих скорочень (ЧСС) та зменшення пост навантаження.

Фармакокінетика. При внутрішньому застосуванні біодоступність препарату дорівнює майже 40–50 %. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 3–7годин після застосування разової дози. Час напів виведення препарату може досягати 21 години. Для Аміодарону гідро хлориду характерна висока ступіньзв’язку з білками плазми – майже 95 % (62 % – з альбуміном та 33,5 % – зb-ліпопротеїнами).

Метаболізм аміодарону протікає переважно в печінці. В основному препарат виводиться з жовчу. Виведення через нирки мінімальне і становить менше 1 % застосованої внутрішньо дози, що присутня в сечі у незмінному стані. Зважаючи на це, немає необхідності змінювати дозування при порушенні функції нирок.

Основним метаболітом є дезетиламіодарон (ДЕА), фармакологічноактивний, може посилювати анти аритмічний ефект основної сполуки. При тривалому лікуванні сироваткові концентрації ДЕА можуть досягати 60 – 80% концентрації препарату.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування:

шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків, ухворих групи підвищеного ризику, з застійною серцевою недостатністю або нещодавно перенесеним інфарктом міокарду за низької фракції викиду абоа симптоматичними шлуночковими екстрасистолами (лікування починають в стаціонарі);

лікування надшлуночкових порушень ритму: фібриляція та тріпотіння передсердь; АV-вузлова тахікардія, тахікардія при WPW-синдромі, пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія.

Спосіб застосування та дози.Дозування та тривалість лікування визначає лікар. Стандартне дозування є орієнтовним:

навантажувальна доза – від 600 до 1200 мг на добу протягом 1-2 тижнів, частіше застосовують 600-800 мг на добу;

підтримуюче лікування – слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. В залежності від реакції хворого на застосування препарату підтримуюча доза становить від 100 до 400 мг на добу. Так якаміодарон має тривалий період напів виведення, його можна застосовувати черездобу по 200 мг або щоденно по 100 мг на добу. Можливо робити перерви в прийоміаміодарону 2 рази на тиждень.

Для дітей у віці старше 3 років рекомендована до застановить 5 мг/кг маси тіла. Препарат можливо застосовувати тільки під суворим наглядом лікаря.

Побічна дія.При застосуванні аміодаронуможуть спостерігатись деякі небажані реакції, що залежать від дози лікарського засобу та тривалості лікування. Щоб уникнути побічної дії рекомендовано застосовувати найнижчу ефективну дозу.

У деяких хворих можлива поява брадикардії (уповільнення пульсу), рідко спостерігається АV-блокада, гіпотензія. Мікро відкладення на сітківці ока, зазвичай під зіницею, що створюють відчуття туману. Мікро відкладення складаються з жирових відкладень, тому після припинення застосування аміодарону зникають.

Можливе підвищення чутливості шкіри, поява пігментації, фотосенсебілізація та висипання. В окремих випадках побічні явища можуть проявитисьнудотою, блюванням, притупленням або втратою смакових відчуттів, проносом. У пацієнтів з неврологічними захворюваннями може виникнути порушення сну, головний біль, м’язова слабкість, запаморочення.

Завдяки наявності йоду в складі препарату часто спостерігаються зміни біохімічних показників, що характеризують функцію щитовидної залози. Можливий розвиток гіпотиреоідизму або гіпертиреоідизму. Завідміни препарату ознаки гіпер- і гіпотиреоідизму зникають протягом 3 місяців. Може спостерігатись незначне підвищення трансаміназв сироватці крові, в поодиноких випадках може спостерігатись порушення функції печінки зі значним підвищенням трансаміназ та/або жовтяницею. Такий стан потребує негайної відміни препарату.

В поодиноких випадках спостерігались пневмоніт, альвеоліт, плеврит, у деяких хворих на бронхіальну астму може виникатибронхоспазм. Будь-який прояв небажаних явищ під час лікуванняаміодароном вимагає консультації лікаря.

Протипоказання.Аміодарон незастосовується при:

синусова брадикардія (за віз сутності штучного вводія ритму), порушення атріовентрикулярної провідності ІІ – ІІІ ступеню, синдромі слабкості синусового вузла;

захворюваннях щитовидної залози;

надчутливості до йоду;

вагітності і годуванні груддю;

порушенні функції печінки тяжкого ступеню;

фіброзі легені.

Передозування. У випадках застосування значних доз препарату можутьпроявитись симптоми передозування: брадикардія, гіпотензія, АV-блокада, електромеханічна дисоціація, кардіогенний шок, асистолія, зупинка серця. Необхідно додатково контролю вати серцеву діяльність з метою виявлення аритмії, а також враховувати довгий період напі виведенняаміодарону.

Якщо препарат було прийнято нещодавно необхідно викликати блювання, зробити промивання шлунка, доцільне застосування активованого вугілля або інших ентеросорбентів. Медикаментозна терапія при передозуванні включаєхолестирамін у початковій дозі 4 г та його наступний прийом через інтервал часу, обмежений 12 годинами. При брадикардії рекомендуються застосуванняагонистів b-адренорецепторів або електростимуляція. За виникнення гіпотензіїнеобхідне призначення препаратів що підвищують тиск крові.

Особливості застосування.Препарат слід застосовувати в мінімальній ефективній дозі, щоб звести до мінімуму небажані ефекти. Перед початком застосування аміодарону необхідне проведення ЕКГ-дослідження. Також в процесі лікування необхідний періодичний контроль ЕКГ. На фоні прийому аміодарону можливе подовження інтервалу Q-T(завдяки подовженій реполярізації) та поява зубця U. Дані зміни не є проявом токсичності

У хворих похилого віку можливе більш значне зниження частоти серцевих скорочень. При розвитку АV-блокади ІІ-ІІІ ступенів застосуванняаміодарону слід припинити. З появою АV-блокади І ступеню лікування не припиняють, але необхідно ретельно контролю вати стан хворого.

Комбінація з бета-блокаторами й антагоністами кальцію допускається тільки для попередження аритмій, що погрожують життю пацієнта.

Розвиток гіпокаліємії може спровокувати розвитокпроаритмогенної дії, тому перед початком лікування необхідно провести корекцію рівня калію в крові. Аміодарон слід призначати з особливою обережністю пацієнтам з хворобами щитовидної залози, при серцевій та дихальній недостатності, з наявною АV-блокадю І ступеню та порушенням функції печінки. Необхідна обережність під час операції на відкритому серці через можливість гіпотензії після зняття кардіопульмонального шунта. Аміодарон проникає у плаценту та грудне молоко, тому застосування препарату у період вагітності та годування груддю не рекомендується.  Не існує даних про вплив лікарського засобу на здатність керувати транспортом та механізмами, що потребують підвищеної уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.При призначенні аміодарону необхідно зважати на те, які ще лікарські засоби застосовуються хворим. Обережно призначають аміодарон у комбінації з антагоністами кальцію (верапамілом та дилтіаземом); b-блокаторами (пропранолол); діуретиками. Аміодарон посилює дію дигоксину на синусовий таатріовентрикулярний вузол, підвищує концентрацію крові і ризик появи токсичних ефектів, також посилює протизгортальний ефект варфарину та аценокумаролу.

Сумісне застосування Аміодарону з багатьмаанти аритмічними засобами I класу (хінідином, прокаїнамідом, флекаїнідом) значно посилює їх ефект. При сумісному прийомі аміодарону та інгаляційних засобів для наркозу посилюється гіпотензивний ефект і можлива поява брадикардії. Холестирамін послаблює вплив аміодарону.

Діуретики, що сприяють виведенню калію і магнію при одночасному застосуванні з аміодароном збільшують ризик виникнення аритмій.

При одночасному застосуванні аміодарону ізсимв астатином підвищується ризик виникнення рабдоміолізу. При одночасному застосуванні аміодарону з циклоспорином знижується печінковий метаболізм і підвищується нефро токсичність.

ПРОПАФЕНОН (PROPAFENONE)

Фармакологічна дія: Надає антиаритмічну та коронарорасшіряюшее (розширює серцеві судини) дію. Відноситься до антиаритміків 1C класу: подовжує рефрактерний період (момент невозбудімості) передсердь і шлуночків, підвищує поріг збудливості, гальмує утворення порушення та його поширення від передсердь до шлуночків. 

Показання до застосування: Ефективний при різних порушеннях серцевого ритму. Застосовують для купірування (зняття) та лікування шлуночкових та надшлуночкових екстрасистолії (порушень ритму серця), при синдромі Вольфа-Парки неону-Уайта (порушення ритму серця внаслідок передчасного збудження шлуночків). 

Спосіб застосування: Застосовують внутрішньовенно і всередину. У вену вводять звичайно в дозі 1мг/кг (від 0,5 до 2 мг /кг), повільно – протягом 3-6 хв під контролем електрокардіограми. Інтервал між першою і другою ін’єкціями повинен становити 90-120 хв. При важких аритміях вводять крапельно в ізотонічному (5%) розчині глюкози. Інфузію починають через 3-5 хв після внутрішньовенного введення. Підтримуюча доза -0,3 мг /кг на годину. 

Всередину призначають у дозі 0,6 мг (600 мг) на добу (4 рази по 150 мг або 2 рази по 300 мг), іноді-до 0,9 г на добу.

Побічні дії: Можливі запаморочення, відчуття тяжкості в голові, диплопія (двоїння в очах). При вираженості цих явищ слід зменшити дозу препарату. При тривалому застосуванні препарату можлива синусова тахікардія (почастішання пульсу). В цьому випадку призначають малі дози бета-блокаторів.

Протипоказання: Атріовентрикулярна блокада (порушення проведення збудження по провідній системі серця) II ступеня і більш високих ступенів, важка печінкова і ниркова недостатність. При атріовентрикулярній блокаді I ступеня, порушення внутрішньошлуночкової провідності, синдромі слабкості синусового вузла (захворюванні серця, що супроводжується порушенням ритму), а також при тяжкій недостатності кровообігу пропафенон слід призначати під більш ретельним лікарським контролем, починаючи лікування в стаціонарних умовах (у лікарні), чаші здійснюючи електрокардіографічний контроль. Вагітним пропафенон призначають лише за життєвими показаннями.

Форма випуску: В ампулах по 20 мл, що містять 70 мг пропафенону, і по 10 мл, що містять 35 мг; таблетки по 0,15 і 0,3 г (150 і 300 мг).

МЕКСІТІЛ Міжнародна назва: Мексилетин (Mexiletine)

Група: Антиаритмічна засіб (53)

Діючі речовини: Мексилетин

Лікарська форма: капсули

Фармакологічна дія: Антиаритмічний препарат Ib класу. Надає мембраностабілізуючу, місцевоанестезуючу дію. Блокує натрієві канали мембран кардіоміоцитів. Скорочує тривалість потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду у волокнах Пуркіньє, пригнічує їх автоматизм. Ефективний при шлуночкових порушеннях ритму. При застосуванні в середніх терапевтичних дозах не впливає на скоротність міокарда, не викликає уповільнення AV провідності, злегка покращує внутрішньошлуночкову провідність.

Показання: Шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова пароксизмальна тахікардія, профілактика фібриляції шлуночків (в т.ч. в гострому періоді інфаркту міокарда).

Протипоказання: Гіперчутливість, брадикардія (менше 50 уд / хв), артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок, ХСН, хвороба Паркінсона, паркінсонізм, вагітність, період лактації (можна призначати тільки за “життєвим” показанням). C обережністю. Міастенія, епілепсія, психічні захворювання, печінкова і / або ниркова недостатність, AV блокада (II-III ст.), Синдром WPW, СССУ.

Побічні дії: З боку травної системи: порушення смаку, нудота, блювота, гикавка, діарея, неприємний смак у роті, порушення функції печінки. З боку нервової системи: сонливість, дизартрія, ністагм, диплопія, парез акомодації, атаксія, тремор, судоми, парестезії, запаморочення, головні болі, сплутаність свідомості, порушення сну. З боку ССС: в окремих випадках – брадикардія, зниження артеріального тиску, аритмогенну дію (фібриляція передсердь, шлуночкова екстрасистолія). Алергічні реакції: шкірний висип. Інші: лейкопенія, тромбоцитопенія, біль у грудній клітці, периферичні отекі.Передозіровка. Симптоми: зниження артеріального тиску, брадикардія, порушення провідності, нудота, парестезії, Епілептоїдний припадок, дизартрія, диплопія, ністагм, порушення свідомості. Лікування: симптоматичне. Для прискорення виведення рекомендується призначення ЛЗ, що окислюють сечу (амонію хлорид, аскорбінова кислота). Гемодинамічні порушення коригуються в / в введенням 0.5-1 мг атропіну сульфату. Показаний гемодіаліз.

Спосіб застосування та дози: У невідкладних ситуаціях – в / в крапельно або струйно. Початкова доза становить 0.17 мг / кг / хв (при масі тіла пацієнта 75 кг це відповідає введенню 3/4 ампули протягом 15 хв), потім протягом 3 год проводять вливання зі швидкістю 0.03 мг / кг / хв, що відповідає 450 мг при масі тіла пацієнта 75 кг. Після цього протягом 12 год або більше – зі швидкістю 8 мкг / кг / хв, тобто 37.5 мг / ч. За 1 год до передбачуваного закінчення в / в інфузії призначають 200 мг всередину (під час їжі), при недостатньому ефекті через 2-4 год доза збільшується до 300-400 мг. Надалі інтервали між прийомами – 6-8 ч. Для досягнення швидкого ефекту можливе призначення навантажувальної дози 400 мг, з наступним призначенням по 200 мг через 8 год Середня добова підтримуюча доза при пероральному призначення – 600 мг (720 мг для капсул-ретард) , максимальна доза – 1200 мг. Кратність призначення залежить від виду лікарської форми: для капсул середньої тривалості дії – 3-4 рази на добу; для капсул-ретард – 2 рази на добу.

Особливі вказівки: Можливе посилення проявів хвороби Паркінсона. Не рекомендується швидке збільшення дози (інтервал повинен становити не менше 2 діб). При порушенні функції печінки початкову добову дозу знижують у 2 рази. Призначення припиняють при наростанні активності АСТ. При переході з антиаритмічних ЛЗ класу Ia на мексилетин необхідні інтервали: 6-12 год після останньої дози хінідину та дизопіраміду, 3-6 год – прокаїнаміду; інфузію лідокаїну припиняють одномоментно з прийомом першої дози мексилетину всередину, однак систему для інфузії не від’єднують від хворого ( можливий рецидив). У період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті ін потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія: Підсилює (взаємно) токсичність лідокаїну. Хінідин, бета-адреноблокатори і аміодарон посилюють антиаритмічний ефект. Підвищує концентрацію теофіліну в крові. Рифампіцин і фенітоїн прискорюють метаболізм і знижують плазмову концентрацію. Стимулятори моторики кишечника, антациди, наркотичні анальгетики, седативні, антихолінергічні ЛЗ, в т.ч. гангліоблокатори, блокатори H2-гістамінових рецепторів зменшують всмоктування, метоклопрамід – збільшує. Натрію гідрокарбонат і діуретики- знижують виведення.

ХІНІДИНУ СУЛЬФАТ (Chinidinisulfas)

Фармакологічна дія: Хінідин володіє сильною антиаритмічної активністю, ефективний при різних видах аритмій, але відносно часто викликає побічні явища. Разом з тим у ряді випадків препарат ефективний при недостатній дії інших антиаритмічних засобів, а при правильному дозуванні він безпечний. Відноситься до антиаритміків IA класу.

Показання до застосування: Призначають хінідин для купірування (зняття) нападів і особливо для профілактики рецидивів (повторної появи ознак) миготливої аритмії, а також при пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії, частої екстрасистолії і шлуночкової тахікардії (різних порушеннях ритму серця).

Спосіб застосування: Приймають хінідину сульфат всередину (за 30 хв до їди) у вигляді таблеток. Максимальний антиаритмічний ефект розвивається при цьому через 2-3 год, дія триває 4-6 ч. Запропоновано різні схеми застосування хінідину. Ранее призначали хінідин, починаючи з невеликих доз (0,1 г) по кілька разів на день (6 разів) з поступовим збільшенням дози до 0,25-0,3 г також по 6 раз в день.

Проте вивчення фармакокінетики (розподілу в організмі) хінідину показує, що починати треба з відносно високих доз, щоб досягти оптимальної концентрації препарату в крові.

Для лікування аритмій при ішемічній хворобі серця: на перший прийом призначають 0,4 г, потім, якщо напад не купировался – по 0,2 г щогодини до припинення нападу або до досягнення загальної дози хінідину 1 г. При відсутності побічних явищ перша доза при Наступного нападі може бути збільшена до 0,6 г. При частих нападах шлуночкової аритмії хінідин призначають по 0,4-0,6 г кожні 2-3 ч.

При всіх схемах його застосування добова доза (для дорослих) не повинна перевищувати 4 г.

Побічні дії: При передозуванні і підвищеній індивідуальній чутливості пригнічення серцевої діяльності, нудота, блювання, пронос, алергічні реакції, в окремих випадках фібриляція передсердь (хаотичні скорочення передсердь).

Протипоказання: Ідіосинкразія (спадкова підвищена чутливість) до препарату, декомпенсація серця (серцева недостатність /нездатність забезпечити необхідне кровопостачання органів /), вагітність.

Форма випуску: Порошок; таблетки по 0,1 і 0,2 м. 

ЛІДОКАЇН 2 %    (LIDOCAIN 2 %)

Загальна характеристика:  міжнародна та хімічна назви: lidocain; 2-діетиламін о-2’, 6’-диметилацетанілідугідро хлорид моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина з можливим зеленуватим відтінком, без запаху;

склад:1 мл розчину містить лідокаїну гідро хлориду 20 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид для інфузій, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Засоби для місцевої анестезії. Код АТС N01B B02.

  Фармакологічні властивості. Лідокаїн – активний місцево анестезуючий засіб.

Фармакодинаміка. Стабілізує клітинні мембрани, блокує натрієві канали. У міокарді пригнічує автоматизм ектопічних осередків, головним чином у шлуночках. Сприяє виходу іонів калію з клітин міокарда та прискорює процес ре поляризації клітинних мембран, скорочує довго тривалість потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду у волокнах Пуркіньє, пригнічує їх автоматизм.   Фармакокінетика. Абсорбція препарату залежить від місця введення ін’єкції, дози та присутності адреналіну. Максимальний рівень концентрації в плазмі крові настає через

 25 хвилин після підшкірної ін’єкції. Розподіляється по всіх тканинах, особливо в серці, нирках, мозку, печінці, селезінці, в жировій та м’язових тканинах. Зв’язуєтьсяз білками приблизно

50 %. Активнометаболізується в печінці. Період напів виведення становить 1 – 3 години. Метаболіти виводяться із сечею. Проникає крізь плацентарний бар’єр.    Показання для застосування. Розчин для ін’єкцій Лідокаїн 2 % використовують для місцевої анестезії в хірургії, офтальмології, оториноларингології та у стоматології.    Спосіб застосування та дози. Застосовується для місцевої анестезії (провідникова, інфільтраційна, термінальна, спинномозкова). Доза, яку вводять, значною мірою залежить від місця застосування. При місцевій анестезії – для провідникової анестезії застосовують 5–10 мл 2% розчину; для анестезії пальців – 2–3 мл 2 % розчину; для знеболю вання плечового та крижового сплетінь – 5–10 мл 2 % розчину. Дітям до 2 років застосовують для поверхневої анестезії, попередньо наносячи на ватний тампон.

Дітям та пацієнтам похилого віку дозу корегують відповідно до віку та фізичного стану.  Побічна дія. Центральна нервова система: апатія, запаморочення, неспокій або нервозність, сонливість, дезорієнтація, блювання, нудота, пітливість, порушення зору, диплопія, тремор, тонікоклонічний напад, епілептичний напад, пригнічення дихання, апное, сплутаність свідомості.

Серцево-судинна система. Зниження артеріального тиску, колапс, брадикардія, аритмія, шок або зупинка серця. Ці побічні явища можуть виникати тільки після введення великих доз Лідокаїну. Можуть виникати алергічні реакції на ін’єкції Лідокаїну.

  Протипоказання. Розчин для ін’єкцій Лідокаїн не слід використовувати у разі епілептичних нападів; алергічних реакцій в минулому після введення Лідокаїну чи інших місцевих анестетик ів; АV блокадиII–III ступеня, брадикардії або синдрому слабкості синусового вузла, кардіогенного шоку;  синдромуАдамса–Морганьї–Стокса чи/та блокади серця, включаючи передсердно-шлуночкову, внутрішньо–шлуночкову, синусно-передсердну, кардіогенний шок.

За наявності глаукоми розчин для ін’єкції Лідокаїн не можна застосовувати в ділянці за очним яблуком.

Передозування. Симптоми: психомоторне збудження, тремор, клоніко-тонічні судоми, колапс, пригнічення ЦНС.

Лікування: введення барбітуратів короткої дії. Діаліз неефективний. Атропін можна застосувати для усунення серцево-судинних симптомів. 0,54–1,0 мг атропінувнутрішньо венно допоможуть скоригувати брадикардію та порушену провідність. За необхідності хворого інтубують, проводять штучну вентиляцію легенів та інші реанімаційні заходи. У випадку зупинки серця необхідно провести масаж серця.

Особливості застосування. Введення Лідокаїну можуть здійснювати тільки медичні працівники! Перед початком використання розчину Лідокаїну необхідно уточнити алергічний анамнез, а також наявність таких патологічних станів, як захворювання печінки, низький артеріальний тиск, епілепсія чи порушення функції нирок. Залежно від стану здоров’я пацієнта може виникнути необхідність у зниженні дозиЛідокаїну.

При вагітності, плануванні вагітності або годуванні груддю лікар має сам вирішувати, чи можна втакому разі застосовувати Лідокаїн (оцініючи ступень ризику і користі).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Рівень лідокаїну у сироватці крові підвищують такі препарати: хлорпромазин, циметидин, пропранолол, петидин, бупівакаїн, хінідин, дизопірамід, амітриптилін, іміпрамін, нотриптилін, дигіталіс та/чи фенітоїн. Комбіноване введення з Лідокаїном хінідину, прокаїнаміду та дизопіраміду може призвести до деяких змін на ЕКГ. Під впливом інгібіторів МАО ймовірно посилення місцево анестезуючої дії.

НАДОЛОЛ (Nadolol) 

Фармакологічна дія: Бета-адреноблокатор невибіркового дії (блокує бета і бета2-адренорецептори). Відрізняється великою тривалістю дії. Період напіввиведення 20-24 ч. Не робить негативного інотропного дії на міокард (не зменшує силу скорочень серцевого м’яза).

Показання до застосування: Препарат володіє антиангінальної (протиішемічного) активністю і застосовується для лікування ішемічної хвороби серця. Ефективний також при гіпертонічній хворобі (стійкому підйомі артеріального тиску) (переважно в ранніх стадіях). Крім того, надолол застосовують для лікування тахіаритмій (порушень ритму серця), мігрені і для зняття симптомів гіпертиреоїдизму (захворювання, обумовленого посиленням функції щитовидної залози).

Спосіб застосування: Призначають всередину (у вигляді таблеток) незалежно від прийому їжі. У зв’язку з тривалим ефектом може застосовуватися 1 раз (іноді 2 рази) на добу.

При ішемічній хворобі серця приймають починаючи з 40 мг 1 раз на добу. Через 3-7 днів можна збільшити дозу до 80-160 мг на добу (рідко до 240 мг). Дозу регулюють в залежності від ефекту; в разі появи надлишкової брадикардії (рідкісного пульсу) дозу зменшують. При гіпертензії (підйомі артеріального тиску) призначають по 40-80 мг 1 раз на добу, поступово (з тижневими інтервалами) підвищують дозу до 240 мг на добу (в 1-2 прийоми). Можна одночасно застосовувати діуретики (сечогінні засоби) або вазодилататори (засоби, що розширюють судини).

Для лікування тахіаритмій починають з 40 мг на день, при необхідності дозу можна збільшувати до 160 мг на день. При появі брадикардії (урежении пульсу менше 50 ударів на хвилину) дозу зменшують до 40 мг на день.

Для лікування мігрені і тиреотоксикозу діапазон доз становить 40-80-160 мг 1 раз на день.

Як і при лікуванні іншими бета-адреноблокаторами, скасування препарату слід проводити, поступово (протягом 2 тижнів.) Знижуючи дозу.

Побічні дії: При застосуванні надолол можливі в окремих випадках явища втоми, безсоння, парестезії (відчуття оніміння в кінцівках), сухість у роті, брадикардія, шлунково-кишкові розлади.

Протипоказання: Препарат протипоказаний при бронхіальній астмі і схильності до бронхоспазму (різкого звуження просвіту бронхів), синусової брадикардії і блокаді серця 2-3 ступеня (порушення проведення збудження по серцю), кардіогенному шоці, при легеневій гіпертензії (підвищення тиску в судинах легенів), “застійних” пороках серця. Не слід призначати препарат жінкам в період вагітності та годування груддю. Обережність потрібна при нирковій та печінковій недостатності, при цукровому діабеті.

Форма випуску: Таблетки по 20, 40: 80, 120 і 160 мг (0,02; 0,04; 0,08; 0,12 і 0,16 г) в склянках.по 100 і 1000 штук. 

ДИЛТІАЗЕМ (DILTIAZEM)

Загальна характеристика:  міжнародна та хімічна назви:diltiazem;D-цис-3-ацетокси-2,3-дигідро-5-[2- (диметил аміно) етил]-2-(2-метоксифеніл)-1,5-бензотіазепін-4(5Н)-онагідро хлорид;

основні фізико-хімічні властивості:таблетки білого або білого з кремуватим

відтінком кольору; склад:1 таблетка містить дилтіазему гідро хлориду 60 мг;

допоміжні речовини:цукор молочний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль

картопляний, полівінілпіролідоннизь комолекулярний медичний, аеросил, кальцію  стеарат.

Форма випуску.Таблетки.

Фармакотерапевтичнагрупа.Селективні блокатори кальцієвих каналів групи бензодіазепіну. АТС С 08DВ 01.

Фармакодинаміка.Блокатор кальцієвих каналівL-типу, має антиангінальну, анти аритмічну і гіпотензивну дію. Зменшує трансмембранне надходження іонів кальцію в клітини серцевого м’яза і гладкої мускулатури судин. У зв’язку з цим викликає розширення коронарних і периферичних судин. Зменшує пост навантаження на серце й загальний периферичний судинний опір. Збільшує коронарний кровообіг, запобігає розвитку спазму коронарних артерій. Знижує підвищений артеріальний тиск. Зменшує частоту серцевих скорочень, атріовентрикулярну провідність.Фармакокінетика.Після прийому всередину активна речовина препарату абсорбується з шлунково-кишкового тракту приблизно на 80%. Піддається біо трансформації при ” першому проходженні” через печінку. Біодоступність становить 40%. Максимальна концентрація Дилтіазему в плазмі реєструється через 2 -З години після прийому всередину. Зв’язування препарату з білками плазми установить 80%. Період напів виведення – 3 – 5 годин. Препарат виводиться у вигляді метаболітів ізжовчю (60%) та сечею (40%). Близько 2 – 4% виводиться у незміненому вигляді.

Показання для застосування.Ішемічна хвороба серця (профілактика нападів стенокардії, у тому числі стенокардії Принц метала і постінфарктної стенокардії), профілактика надшлуночкових аритмій (пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, мерехтіння і тріпотіння передсердь, екстрасистолія), артеріальна гіпертензія.

Спосіб застосування та дози.Дозування та термін застосування визначає лікар. Як правило, препарат приймають 3 рази на добу по 1 – 2 таблетки. Максимальна добова доза – 720 мг.

Побіч надія.Дилтіазем добре переноситься. У поодиноких випадках підчас лікування може спостерігатися втомлюваність, запаморочення, головний біль, свербіж або висипання. Інколи розвиваються побічні ефекти збоку травного каналу: анорексія, нудота, діарея, запор, печія. При підвищенні дози можливі набряки нижніх кінцівок, порушення частоти серцевих скорочень. При тривалому застосуванні необхідний контроль результатів печінкових тестів (трансаміназ).

Протипоказання.Підвищена чутливість до препарату; виражена брадикардія, синдром слабкості і синусового вузла, атріовентрикулярна блокада II – Ш cтупенів (за винятком хворих з імплантованим кардіостимулятором), кардіогенний шок, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність ПБ – II стадій, синдромВольфа-Паркінсона-Уайта, артеріальна гіпотензія (систолічний тиск нижче 90 мм рт. ст.), виражені порушення функції печінки інирок, періоди вагітності і годування груддю, дитячий вік.

Взаємодіязіншими лікарськими засобами.При одночасному застосуванні Дилтіазему з блокаторамиb-адренорецепторів може відмічатися прогресу вання брадикардії і порушенняатріовентрикулярної провідності. Дилтіазем може підвищувати концентраціюдигоксину у сироватці крові на 20 – 60%. Потенціює гіпотензивну дію діуретиків та інших антигіпертензивних засобів; посилює негативнй вплив фторотану на серцеву діяльність. Знижує концентрацію діазепаму в крові при одночасному застосуванні; блокаториН 2-рецепторів (циметидин) можуть спричинювати підвищення концентрації Дилтіазему у сироватці крові.

Передозування.При застосуванні Дилтіазему у високих дозах може розвиватися брадикардія, артеріальна гіпотензія, атріовентрикулярна блокада, можливі симптоми серцевої недостатності.

Для усунення брадикардії рекомендується застосування атропіну; атріовентрикулярної блокади -атропіну, а при відсутності ефекту – ізопротеренолу; симптомів серцевої недостатності – введення інотропних агентів (ізопротеренолу, допаміну або добута міну та діуретиків); артеріальної гіпотензії – вазопресорних препаратів (допаміну). Вибір терапії тадози залежать від тяжкості клінічної ситуації і визначаються лікарем.

Особливості застосування. Дилтіазем слід приймати до їди, ковтати не розжовуючи, запивати невеликою кількістю води. Препарат, особливо на самому початку лікування або при переході з лікування іншими ліками, може негативно вплинути на діяльність, що потребує підвищеної уваги (керування механічними транспортними засобами, робота на верстатах та ін.). Під час лікування не рекомендується вживати алкогольні напої. У похилому віці тапри