тема: клінічна фармакологія нестероїдних, СТЕРОЇДНИХ ТА ІНШИХ  протизапальних засобів. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ІМУНОМОДЕЛЮЮЧИХ ЗАСОБІВ. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ БРОНХОЛІТИКІВ, ВІДХАРКУВАЛЬНИХ ТА ПРОТИКАШЛЬОВИХ ЗАСОБІВ.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗП) є похідними слабих органічних кислот і тому викликають подібні фармакологічні ефекти:

1. Протизапальна дія за рахунок ігібування активності циклооксигенази, зменшення біологічного синтезу ейкозаноїдів – метаболітів ненасичених жирних кислот, які втягуються в патогенез запалення.

В організмі людини найважливішим попередником ейкозаноїдів є арахідонова кислота (синтезується в організмі людини з лінолевої (октадекадієнової) кислоти, естерифікуючись потім в якості компоненту фосфоліпідів клітинних мембран) (див. схему).

2. Анальгезуюча і жарознижуюча дія.

3. Гальмування агрегації тромбоцитів.

4. Здатність викликати пошкоджувальний вплив на слизову шлунку.

Покази для призначення НПЗП

В якості патогенетичного або симптоматичного засобу НПЗП показані:

– При запаленні різного генезу (ревматизм, системний червоний вовчак, системна         склеродермія,     дерматополіміозит,     вузликовий поліартеріїт, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондилоартропатія, хвороба Бехчета, хвороба        Рейтера,         інфекційноалергічні     міокардити, фіброміалгія,  подагра, мігрень, невралгії, нейропатії та інше).

– Для зняття больового синдрому легкого або помірного ступеня вираженості різного генезу.

– Для зниження підвищеної температури (за необхідності).

– Ацетилсаліцилову кислоту застосовують в якості антиагреганта.

Схема. Метаболізм арахідонової кислоти в організмі людини.

5-HPETE-5-гідрооксипероксиейкозатетраєнова кислота; FLAP-зв’язаний з мембраною 5-ліпоксигеназактивуючий протеїн; ЦОГ-1 (простагландинсинтетаза) – регулює продукцію простагландинів, що беруть участь у нормальних фізіологічних клітинних реакціях, не пов’язаних з ризиком запалення. Локалізується в ендоплазматичному ретикулумі більшості клітин. Стимулюючий вплив на ЦОГ-1 мають  прозапальні цитокіни і стимули, в тому числі IL-1 (інтерлейкін – 1), фактор некрозу пухлин, фактор росту.

ЦОГ-2 (простагландинсинтетаза) – індукована ізоформа фарменту, яка утворюється у вогнищі запалення в результаті стимуляції цитокінами. Інгібують експресію ЦОГ-2 глюкокортикостероїди і протизапальні цитотіни IL-4; IL-10; IL-13.

Простагландини (ПГЕ₂), простациклін (ПГІ₂) мають протективну дію на слизову шлунку, що обумовлено їх здатністю знижувати секрецію соляної кислоти і збільшувати синтез цитопротекторних речовин.

Простагландини також відіграють роль у регуляції клубочкової фільтрації, секреції реніну і підтримці водно-електролітного балансу. Інгібіція ПГ може призводити до різноманітних порушень функцій нирок, особливо для людей із супутньою нирковою патологією, гіпертензією, ІХС, церебро-васкулярними розладами.

ТХА₂, інгібіція ситезу якого порушує агрегацію тромбцитів і сприяє кровотечі.

Пригнічення циклооксигеназної активності потенційно може сприяти переключенню метаболізму арахідонової кислоти на ліпооксигеназний шлях, викликаючи гіперпродукцію лейкотрієнів (ЛТ) – LTC₄, D₄, E₄, які  відіграють ключову роль в запальній реакції при бронхіальній астмі, а також при аспіриновій астмі. Вони не тільки є бронхоконстрикторами, але й збільшують судинну проникність, посилюють набряк слизової бронхів, викликають підвищену секрецію слизу бронхіальними залозами з порушенням кліренсу бронхіального вмісту.

Використання нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) відіграє фундаментальну роль у контролі запалення та купуванні больового синдрому. Ці препарати гальмують синтез простагландинів (ПГ) через інгібування циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) – ферментів, відповідальних за синтез ПГ. Основним показанням до призначення НПЗЗ є запалення.

Як видно з рис. 1, у результаті дії різних стимулів на моноцити-макрофаги відбувається вивільнення прозапальних цитокінів (TMP–α, інтерлейкін-1, -6, чинник, активуючий тромбоцити), які призводять до ушкодження мембран клітин-мішеней із вивільнен­ням фосфоліпідів, які завдяки ферменту фосфолі-пази Аг перетворюються на медіатори запалення. Такими медіаторами запалення є: лізосомальні ферменти, які вивільняються з лізосом клітин-мішеней; чинник, активуючий тромбоцити, який призво­дить до мікроциркуляторних порушень, що є важли­вим ефектом у розвитку запалення; метаболіти арахідонової кислоти, але не лише циклооксиге-назного шляху (ПГ, тромбоксан), а й метаболіти лі-пооксигеназного (ЛОГ) шляху, а саме лейкотрієни, які відіграють дуже важливу роль як у розвитку за­пального процесу, так і в утворенні виразок, розвит­ку алергійних реакцій, бронхоспазму (див. рис. 1). Крім того, дуже важливими чинниками в розвитку запалення є вільні радикали, вміст яких значно збільшується в результаті метаболізму фосфоліпі­дів мембран.

Гіпотези Вейна відносно різної ролі ЦОГ-1 і ЦОГ-2 у фізіологічних і патологічних процесах зумовили створення нових протизапальних засобів і сприяли проведенню повної переоцінки вже існуючих НПЗЗ.

За фармакодинамікою НПЗЗ відрізняються за здатністю інгібувати дві форми циклооксигенази (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), що переконливо представлено на рис. 2. На сьогодні найпоширенішою є така класифікація селективних інгібіторів ЦОГ-2:

•   І покоління: німесулід, мелоксикам;

•  II покоління: целекоксиб, рофекоксиб;

•  III покоління: еторикоксиб, вальдекоксиб, лю-міракоксиб.

Селективність інгібіторів ЦОГ-2 II й III покоління вища, ніж у відповідних інгібіторів І покоління. Клінічна значущість цієї фармакологічної властивості потребує подальшого вивчення.

Останнім часом використання новіших НПЗЗ (коксибів) викликало занепокоєння в лікарів у зв’язку з тим, що під час їх застосування почастішали випадки побічних ефектів з боку серцево-судинної системи. Ця ситуація спричинила додаткові запитання щодо профілю безпечності усього класу цих препаратів з боку серцево-судинної системи (дослідження VIGOR, CLASS).

Дослідження останніх років (2002-2006) продемонстрували, що деякі НПЗЗ мають ефекти, не пов’язані з інгібуванням ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Так, було показано, що НПЗЗ можуть:

1)  блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що сприяє відновленню порушеної мікроциркуляції, зменшенню перерозтягнення капілярів, зниженню ексудації рідкої частини плазми, її білків, прозапальних чинників і формених елементів крові, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу;

2)  пригнічувати переважно фазу ексудації; найпотужніші препарати – індометацин, диклофенак натрій, фенілбутазон – діють також на фазу проліферації (зменшуючи синтез колагену й пов’язане з цим склерозування тканин), але слабше, ніж на ексудативну фазу. Такий ефект, імовірно, пояснює ви­щу ефективність цих препаратів у хворих із сероне-гативними спондилоартропатіями, особливо при анкілозивному спондилоартриті (хворобі Бехтерєва), що навіть є діагностичним критерієм цього захворювання, оскільки при анкілозивному спондило­артриті, як правило, переважають проліферативні процеси;

3) НПЗЗ не діють на больові рецептори, але, зменшуючи ексудацію та стабілізуючи лізосомальні мембрани, вони опосередковано знижують кількість чутливих до хімічних подразників рецепторів.

Дослідження 2002-2006 pp. показали, що німесулід є препаратом із мультифакторним механізмом дії, яка не обмежується лише інгібувальним впливом на синтез ЦОГ-2, як було показано в дослідженнях з участю тварин і людини. Німесулід – похідне сульфонанілідів і був синтезований Морром спочатку як препарат – скевенджер (уловлюючий і видаляючий) вільних радикалів. Вільні радикали є критичними чинниками при хронічних запальних процесах, і їх видалення може зумовити істотно новий протизапальний ефект під час лікування запальних захворювань. Так, дослідження Р. Микепее та співавт. показали, що ушкодження мітохондрій, асоційоване з оксидантним стресом, призводить до індукції каспази-3, що в свою чергу супроводжується апоптозом клітин. Активація каспази-3 може спричинити розвиток клітинного апоптозу в різних тканинах. Є докази того, що змінена експресія гена BCL може бути відповідальною за прогресуючу запрограмовану смерть при остеоартрозі (ОА). Німесулід має антиоксидантну активність, таким чином, він контролює каспазну активність, запобігаючи ушкодженню мітохондрій, а отже, і апоптозу хондроцитів, що показано в експериментах на тваринах і в клінічних дослідженнях.

В огляді Rainford детально описані ефекти німесуліду, не зумовлені інгібуванням ЦОГ-2, а саме:

•  інгібування гідроксил-радикалів (які видаляються), супероксид-радикалів (О²), тобто синтезу супероксидних аніонів і утворення хлорнуватистої кислоти, які активуються полі-морфноядерними нейтрофільними лейкоцита­ми (ПМНЛ); зменшення О²   і фагоцитоз ПМНЛ було показано в дослідженнях з участю здоро­вих добровольців після вживання ними стан­дартної дози препарату;

•  інгібування активності NO-синтази й відповідно утворення окису азоту й пероксинітриту (ONOO ) з комбінації NO з гідроксильними радикалами (ОН*); цих хімічно активних кисневмісних структур, які є ключовими медіаторами в процесі руйнування клітин організму й елементами запального процесу;

•  інгібування фосфодіестерази IV з відповідним збільшенням внутрішньоклітинного рівня циклічної 3,5-аденозинмонофосфатази, яка в свою чергу пригнічує вивільнення й утворення гістоміну;

• інгібування вивільнення лейкотрієнів, прозапальних цитокінів і ферментів лейкоцитами.

Як видно з рис. З, інгібування 5-ЛОГ зменшує кількість гастроінтестинальних ускладнень, змен­шує запалення, бронхоконстрикцію, алергійні реакції, а також зумовлює пригнічення агрегації тромбоцитів.

•   інгібування металопротеїнази (МПІ), яка може провокувати руйнування протеогліканів (ПГЛ), колагену та інших компонентів матрикса сполучної тканини в суглобах. Зменшення МПІ (особливо стромелізину або МПІ-3) було відзначено в плазмі крові пацієнтів із дегенеративними захворюваннями суглобів;

•  інгібування апоптозу в хондроцитах та інших клітинах сполучної тканини при остеоартриті;

•  інгібування вивільнення тромбоцитактивуючого чинника з тромбоцитів та інших клітин, що активуються;

•  інгібування вивільнення гістаміну з опасистих клітин і базофілів;

•  інгібування хемотаксису ПМНЛ і експресії рецепторів (що спостерігалося за відносно високої концентрації препарату);

•  інгібування синтезу ІЛ-6 і урокінази;

•  зменшення гіпералгезії, індукованої брадикініном і TMP–α;

•  інгібування           активації           інтегрину CD11D/CD18;

•  активація синтезу інгібітору активатора плазміногена;

•  відновлення активності рецепторів глюкокортикостероїдів    синовіальних фібробластів людини.

Відповідно до наведених даних, неЦОГ-залежні ефекти НПЗЗ і, зокрема, німесуліду, забезпечують більш виражені протизапальний і аналгезивний ефекти, а крім того, зменшують ризик гастроінтестинальних ускладнень (у зв’язку з інгібуванням 5-ЛОГ і переважним інгібуванням ЦОГ-2), а також тромбоемболічних ускладнень у зв’язку з інгібуванням чинника, активуючого тромбоцити, й активацією синтезу інгібітору активатора плазміно­гена, що робить цей препарат більш безпечним яку плані виникнення тромбоеболічних, так і гастроінтестинальних ускладнень. А з урахуванням ефекту німесуліду, який пов’язаний із відміною апоптозу хондроцитів (спричиненим стауроспорином) в експериментальних і клінічних дослідженнях Макузі, цей препарат може бути засобом вибору в лікуванні ОА.

З доступних препаратів групи німесуліду в Україні найбільшої уваги заслуговує Німесил® компанії “Берлін-Хемі Менаріні”. Завдяки унікальній формі випуску (гранулят), окрім усіх ви-щеперерахованих властивостей, Німесил® відрізняє від інших препаратів швидкість ефекту, відмінна переносимість і зручність застосування. Низка досліджень, у тому числі російських колег, підтвердила високу ефективність Німесилу® (наприклад, при подагричному артриті). У дослідженнях В.А. Насонової доведено, що Німесил® пригнічує активність макрофагів in VITRO і, таким чином, блокує вивільнення з них проза-пальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, TNF–α), що при подагричному артриті зумовлене експозицією кристалів сечової кислоти в макрофагах. Це пояснює ефективність Німесилу® при подагрі й робить його препаратом вибору. Крім того, у В.А. Насонової показано, що Німесил® не впливає на рівень артеріального тиску, що особливо важливо в пацієнтів із подагрою, серед яких частота артеріальної гіпертензії вища, ніж у загальній популяції.

В інших дослідженнях продемонстровано високу ефективність Німесилу® в лікуванні гострих респіраторних захворювань, також було доведено його здатність видаляти вільні радикали з вогнища запалення. Окрім того, слід вказати на доведену відмінну переносимість Німесилу® у хворих, схильних до бронхообструктивних станів, що особливо важливо під час лікування пацієнтів старших вікових груп, в яких частота дегенеративно-дистрофічних захворювань опорно-рухового апарату найвища разом із підвищеним ризиком розвитку непереносимості НПЗЗ.

БЕРЕЗА – використовується профілактично весняно-осінніми курсами проти ревматизму і подагри.

КЛАСИФІКАЦІЯ  НПЗП  ПО ХІМІЧНІЙ СТРУКТУРІ

І.  ПОХІДНІ КИСЛОТ

1. Арилкарбонові кислоти.

А. Саліцилати: ацетилсаліцилова кислота, аспірин, натрію саліцилат, метилсаліцилат, саліциламід, дифлунісал, салсалат, бенарілат.

Б. Антранілова кислота (фенамати)

   Мефенамова кислота (вольтарен)

2. Арілалканові кислоти.

А. Арілоцтова кислота: диклофенак, ортофен.

Б. Арілпропіонова кислота:

ібупрофен,     кетопрофен,        напроксен, тіапрофенова      кислота, фенбуфен, фенопрофен, флурбіпрофен, сургам.

В.Індол/інденоцтова                  кислота:

індометацин, суліндак, етодолак, ацеметацин.

3. Енолікова кислота:

А. Піразолідиндіони:  фенілбутазон,   азапропазон.

Б. Оксиками: піроксікам, теноксікам, мелоксікам.

2. НЕКИСЛОТНІ ПОХІДНІ

Набуметон

3. КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ:

Артротек (діклофенак+мізопростол)

Тілда (диклофенак, парацетамол, хлорзоксазон)

Інфлагесик плюс (ібупрофен+парацетамол)

Вимоги, що висуваються до сучасних НПЗЗ при їх використанні для лікування патології суглобів:

 

 

Класифікація НПЗЗ у залежності від їх спроможності в терапевтичній дозі вибірково блокувати активність циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) та циклооксигенази-2 (ЦОГ-2)

 

Протипокази до застосування:

НПЗП протипоказані при індивідуальній непереносимості. Курсова терапія НПЗП протипоказана при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, лейкопенії, тяжкому ураженні нирок, в першому триместрі вагітності, дітям до 6 років.

Дозування,шляхи введення,тривалість дії

 

 

Фармакокінетична характеристика НПЗП

 

                           

Всі НПЗП наділені достатньо високим ступенем абсорбції і бідоступності при пероральному прийомі  Т_1/2 більшості припаратів 2-4години. Всі НПЗП, за винятком ацетилсаліцилової кислоти, в значній степені  (90-99 %) зв’язуются з білками плазми крові, що також визначає можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ і може призвести до підвищення концентрації вільних фракцій препаратів у плазмі крові і посиленню вираженості основних і побічних ефектів. НПЗП метаболізуються в печінці, метаболіти екскретуються нирками. Прямої кореляції між концентрацією препаратів в крові і синовіальною рідиною не знайденіо.

Деякі НПЗП (індоментацин, ібупрофен, напроксен) елімінуються з організму у 10-20 % в незмінному вигляді, в зв’язку з чим ситан видільної функкції нирок може суттєво змінювати їх концентрацію в крові і впливати на клінічний ефект. Швидкість виведення НПЗП залежить від pН сечі. В зв’язку з тим,  що НПЗП – слабі органічні кислоти, вони швидше виводятся при лужній реакції сечі

ПОБІЧНІ  ЕФЕКТИ НПЗП

Фактори, які сприяють підвищенню ризику розвитку побічних ефектів при терапії НПЗП:

Доведені фактори:

–         –         вік старше 65 років; 

–         –         Наявність в анамнезі патології органів травлення (виразкова хвороба шлунка і 12–палої кишки, шлунково кишкові кровотечі);

–         –         Прийом високих доз НПЗП, або одночасний прийом декількох препаратів;

–         –         Одночасне використання глюкокортикостероїдів;

–         –         Тривале (більше 3-х місяців) використання НПЗП;

–         –         Терапія антикоагулянтами і антиагрегантами;

Вірогідні фактори ризику:

–         –         Наявність ревматоідного артриту;

–         –         Жіноча стать;

–         –         Зловживання алкоголем;

–         –         Куріння;

–         –         Інфікування Helicobacter pylori

Основні побічні ефекти

1.          Ускладнення зі сторони ШКТ (гастроінтестинальний синдром).

–         –         симптоми ураження  верхніх і нижніх відділів травного тракту (більше 10 %);

–         –         ерозії і пептичні виразки шлунка (більше 10 %): Характерна клініко–ендоскопічна картина. Особливостями ерозій і виразок є множиний характер, переважно малосимптомна клінічна картина і високий ризик розвитку шлунково–кишкових кровотеч. Відмічається гострота їх виникнення, типова локалізація в антральному відділі шлунка, відсутність запального валу навколо і така гістологічна ознака, як фавеолярна гіперплазія слизової оболонки. Можлива скрита крововтрата і розвиток залізодефіцитної анемії.

2.     Ототоксичність (5-10 %):

Саліцилати і діфлунісал.

3.     Гіперчутливість (1-4 %). Бронхіальна астма, кропивниця, рідко – колапс. Синдром Рея.

4.     Шкірні симптоми (5-10 %). Свербіж, неспецифічна висипка.

5.     Печінкові симптоми (1-4 %). Зазвичай помірне безсимптомне підвищення активності печінкових ферментів.

6.     Неврологічні симптоми (1-4 %). В основному індометацин. Вони проявляються головокружінням, головним болем, підвищеною втомлюваністю, порушенням сну. Можливі порушення психіки у вигляді галюцинацій, сплутаності свідомості.

7.     Нефротоксичність.

–         –         Інгібіція простагландинів (1-4 %) – часто у хворих з набряками, нирковою недостатністю, гіперкаліємією.

–         –         Ідіосинкразія (менше 1 %); інтерстиціальний нефрит, нефротоксичний синдром (індометацин і фенопрофен).

 ОСНОВНІ ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ НПЗЗ

 

Рідко виникаючі побічні ефекти НПЗП

 

Найбільш безпечними препаратами для пацієнтів, які не переносять НПЗП, є ацеталамінофен (парацетамол) і сальсалат. Відносна безпечність цих препаратів обумовлена тим що вони є слабими інгібіторами ЦОГ. В рідких випадках вони можуть викликати побічні реакції в великих дозах: парацетамол – 1000 мг, сальсалат – 2000 мг. Терапію необхідно розпочинати з разової дози 500 мг. і спостерігати за пацієнтом 2-3 години, так як у деяких хворих з ”аспіриновою” астмою препарат може  знизити прохідність бронхів.

ЗАХОДИ ПОКРАЩЕННЯ ПЕРЕНОСИМОСТІ НПЗЗ

–         Одночасне призначення препаратів, які захищають слизову оболонку ШКТ (мізопростол, омепразол)

–         Зміна тактики застосування НПЗП: зниженя дози, перехід на парентеральне, ректальне, місцеве введення, призначення кишечно-розчинних лікарських форм

–         Застосування НПЗП, які проявляють селективність у відношенні ЦОГ-2, особливо у пацієнтів групи ризику

Фактори ризику гастротоксичності: жіноча стать, вік > 60 р., паління, зловживання алкоголем, сімейний виразковий анамнез,  супутні тяжкі СС захворювання, супутній прийом ГКС, імуносупресантів, антикоагулянтів, тривала терапія НПЗП, великі дози або одночасний прийом 2-х НПЗП і більше.

Фактори ризику нефротоксичності: вік >65 р., цироз печінки, попередня ниркова патологі, зниження ОЦК, тривалий прийом НПЗП, супутній прийом діуретиків.

Взаємодія з іншими ліками

Табл.   Взаємодія саліцилатів (ацетилсаліцилової кислоти)

 

Табл….Взаємодія індометацину

 

 

Табл.    Взаємодія фенілбутазону

 

 

Табл.   Взаємодія німуліду

 

 

Не впливає на дію дігоксину, антидіабетичних препаратів, теофіліну, циментидину, антацидів.

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ НПЗП

При призначенні НПЗП слід враховувати можливі фактори ризику, які поділяють на неконтрольовані та контрольовані.

До неконтрольованих (незалежних від дій лікаря і пацієнта) факторів ризику

НПЗП-гастропатій належать:

–  вік і стать пацієнта;

–   характер і тяжкість основного захворювання;

–   наявність в анамнезі виразкової хвороби;

–   наявність супутніх захворювань.

До контрольованих (тих, що можуть бути змінені пацієнтом і лікарем) факторів ризику відносять:

–  дозу препарату;

–   тривалість лікування;

–   зв’язок вживання НПЗП із прийомом їжі;

–   форму препарату і спосіб введення;

–   одночасний прийом інших препаратів;

–  клас препарату;

–   наявність хелікобактерної інфекції.

За винятком хелікобактерної інфекції, контроль ефективності зводиться до призначення, ефективних і безпечних лікарських засобів.

До відкриття ролі циклооксигенази (ЦОГ) у розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони вважали, що причиною цих уражень є пряма подразнююча дія, тому шляхами зменшення пошкоджуючого впливу були визначені:

–   зменшення дози препарату;

–   використання вдосконалених лікарських форм (препаратів із захисною оболонкою, в капсулах, -швидкорозчинних форм);

–   зміна шляху введення препарату (з перорального на парентеральний або ректальний);

–  заміна одного протизапального препарату іншим.

Застосування високих доз НПЗП зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку НПЗП-гастропатій. Однак, як з’ясувалося, при використанні НПЗП у дозах вище і нижче від середньотерапевтичних частота розвитку ерозій і виразокстатистично не відрізнялася, що дає підстави вважати: ульцерогенність НПЗП залишається на приблизно однаковому рівні в достатньо широкому діапазоні їх доз.

Ризик виникнення НПЗП-гастропатій часто також пов’язують із формою лікарського засобу та шляхом його введення. Вважали, що вдосконалення лікарської форми (наприклад, створення швидкорозчинних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК), АСК з ентеральним покриттям) або ж зміна шляху введення препарату сприятиме зниженню частоти гастроінтестинальних ускладнень.

Однак з’ясувалося, що достатньо високий ризик розвитку НПЗП-гастропатій зберігається як при застосуванні швидкорозчинних форм АСК і АСК з ентеральним покриттям, так і при парентеральному введенні НПЗП. Ураження травного каналу відзначаються у 10-40% хворих, вони можуть виникнути при будь-якому шляху введення препаратів.

При парентеральному введенні можуть виникати місцеві ускладнення у вигляді гематом, індурації або підшкірних вузликів. Застосування НПЗП у вигляді мазей іноді призводить до місцевої еритеми, екземи або набряку.

Ураження кишечника при ректальному прийомі НПЗП можуть проявлятися у вигляді неспецифічного коліту (диклофенак, напроксен, мефенамова кислота), виразкового коліту (АСК, ібупрофен, напроксен, фенілбутазон, індометацин), термінального ілеїту (диклофенак натрію, ібупрофен, мефенамова кислота), ульцерації або перфорації кишечника, кишкової кровотечі. Оскільки зміна шляху введення та використання швидкорозчинних форм і форм з ентеральним покриттям проблему безпеки застосування НПЗП не розв’язали, основним шляхом прийому ліків залишився пероральний за умови прийому препаратів, які не мають несприятливого впливу на слизову оболонку травного каналу.

Можливість застосування таких ліків з’явилася завдяки відкриттю фізіологічної ролі ЦОГ та її ізоформ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. З’ясувалося, що переважна більшість протизапальних засобів паралельно з протизапальною дією (за рахунок блокади ЦОГ-2) мають ряд небажаних ефектів (за рахунок блокади ЦОГ-1), які призводять до розвитку НПЗП-гастропатій внаслідок пригнічення утворення простагландинів, що забезпечують гастропротекцію. Головною побічною дією НПЗП є пошкодження ШКТ: диспепсії, виразки(частіше асимптомні), шлунково-кишкові кровотечі, перфорація шлунку. При цьому відмічається місцева і системна дія НПЗП.

Фактори ризику розвитку гастропатій:

        похилий вік;

        виразка шлунку та 12-палої кишки в анамнезі; ниркова і печінкова недостатність;

        серцева недостатність; використання кількох НПЗП одночасно;

        супутній прийом глюкокортикоїдів, антикоагулянтів, метотрексату, біофосфанату, низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів повторного захвату серотоніну, інгібіторів кальцієвих каналів, високі дози парацетамолу.

В залежності від потенційної здатності викликати шлунково-кишкові ускладнення неселективні інгібітори ЦОГ можна розділити на препарати з високим і низьким ризиком. До першої групи відноситься піроксикам і кетопрофен, до другої – діклофенак, комбінація діклофенаку з мізопростолом і ібупрофен.

Інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб і рофекоксиб) викликають менше асимптомних шлунково-кишкових пошкоджень, ніж традиційні НПЗП. Але наявні в даний час результати не дозволяють виявити яких-небудь важких перевих селективних інгібіторів ЦОГ-2, в порівнянні з традиційними НПЗП. Целекоксиб і рофекоксиб, так само як і неселективні НПЗП, протипоказані пацієнтам з активною виразковою хворобою, активною гастроінтестінальною кровотечею, активним запальним захворюванням кишківника і захворюваннями нирок і печінки. Обидва препарати можуть викликати гіпертензію і затримку рідини в організмі з частотою, аналогічною традиційним НПЗП і протипоказані пацієнтам з важкою нирковою недостатністю. Лікування пацієнтів з менш вираженою нирковою недостатністю в анамнезі, гіпертензією або набряками будь-якого походження повинно проводитись під уважним моніторингом. При призначенні цих препаратів особам, старшим 65 років і з пониженою масою тіла (<50кг) терапію слід розпочинати з мінімально рекомендованої дози.

Безпечність застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 у вигляді інтермітуючої терапії або в комбінації з цитопротективними засобами, такими як мізопростол, невідома і потребує підтвердження в адекватних порівнювальних дослідженнях з іншими НПЗП.

Напроксен наділений кардіопротекторною дією, а рофекоксиб на 0,6% більше викликає частоту тромботичних серцево-судинних ускладнень.

Целекоксиб на 0,6 % частіше викликає серцево-судинні ускладнення (інфаркт міокарду, комбіновані ангінальні явища, передсерді аритмії), ніж диклофенак і ібупрофен.

Рофекоксиб у 2 рази підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на гіпертензію, які приймають гіпотензивні препарати. Застосування рофекоксибу у хворих з ревматоїдним артритом і гіпертонією у 2 рази збільшує ризик розвитку серцево-судинних порушень, ніж целекоксиб і інші НПЗП.

В основі підвищення ризику серцево-судинних ускладнень інгібіторів ЦОГ-2 лежить відсутність антиагрегаційної ефективності. Одночасно інгібування двох ізомерів ЦОГ, яка розвивається при прийомі традиційних НПЗП, сприяє підтримуванню балансу гомеостазу.

У хворих з ревматоїдним артритом і остеоартритом ризик серцево-судинних ускладнень перевищує ризик шлунково-кишкових побічних явищ, тому шкода від застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може перевищувати користь.

Рофекоксиб наділений більш вираженою реальною токсичністю в порівнянні з целекоксибом і традиційними НПЗП. В свою чергу негативний вплив на нирки може призвести до збільшення ризику коронарних і церебро-васкулярних ускладнень.

Крім того ізоформа ЦОГ-2 відіграє важливу роль у заживленні переломів. В зв’язку з цим рофекоксиб і целекоксиб в значно більшій мірі гальмує процес заживлення переломів, ніж традиційні НПЗП.

Табл.     Рекомендації щодо застосування НПЗП у пацієнтів, які потребують хронічного застосування протизапальної терапії.

Гепатотоксичність частіше спостерігається при лікуванні диклофенаком. Асептичний менінгіт – рідка, але серйозна побічна реакція на прийом ібупрофену і суліндаку. Цистіт – своєрідне ускладнення на тіапрофенову кислоту, альвеоліт може індуктуватися напроксеном. Розлади ЦНС, такі як втомлюваність, головокружіння, часто спостерігаються у хворих похилого віку. Частіше всього спостерігаються побічні реакції з боку ШКТ. У 20% приймавши НПЗП – наявність виразок у верхніх відділах ШКТ, в більшості випадків клініка безсимптомна і виявляються ендоскопічно. Третина всіх серйозних пептичних виразок припадає на долю НПЗП, частина з яких з летальним наслідком.

Застосування піроксикаму, кетопрофену, толметину і азапропазину збільшує ризик розвитку серйозних ускладнень з боку ШКТ (перфорація, ульцерація, кровотеча) більше в порівнянні з іншими НПЗП. Намубетон менш ульцерогенний, ніж напроксен, його токсичність не збільшується з підвищенням дози.

У всьому світі захворюваність населення на ревматичні хвороби невпинно зростає, що зумовлено, з одного боку, постарінням населення, а з іншого — несприятливим впливом техногенних факторів.

За даними російських авторів, до 20-го року життя кожен другий житель Росії має те чи інше ревматичне захворювання, а до 65 років цей показник сягає 100% .

В Україні лише на остеоартроз хворіє 3,5 млн (2,2%) населення, на ревматоїдний артрит — 170 тис. (0,4%) людей.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) з успіхом використовуються в терапії хворих на більшість ревматичних захворювань. Насамперед це зумовлено їх клінічною ефективністю, безпосереднім впливом на прояви основного патологічного процесу (біль, набряк, лихоманка), швидкою появою клінічного ефекту, відсутністю зниження ефективності при довготривалому прийомі та формування феномена залежності. І що не менш важливо — НПЗП крім власне протизапальної і аналгезуючої дії сприяють гальмуванню патологічного процесу, зменшуючи тканинну деструкцію суглобового хряща внаслідок пригнічення клітинної проліферації.

Найбільшою проблемою довготривалого, а іноді навіть короткочасного прийому НПЗП є розвиток гастропатій, які значно погіршують якість життя пацієнтів, змушують відмовлятися від подальшого прийому препаратів. Інколи гастропатії можуть становити реальну загрозу життю пацієнтів із ревматичними захворюваннями.

У пацієнтів із ревматичними захворюванням:   що систематично приймають НПЗП, частота ерозивно-виразкових змін практично дорівнює частоті подібної патології у пацієнтів гастроентерологічного профілю. Численні ерозії та виразки слизової оболонки травного каналу з високим ризиком розвитку тяжких ускладнень відзначаються у 22,2% випадків.

Отже, при призначенні НПЗП слід враховувати можливі фактори ризику, які поділяють на неконтрольовані та контрольовані.

До неконтрольованих (незалежних від дій лікаря і пацієнта) факторів ризику

НПЗП-гастропатій належать:

–  вік і стать пацієнта;

–  □ характер і тяжкість основного захворювання;

–  □ наявність в анамнезі виразкової хвороби;

–  наявність супутніх захворювань.

До контрольованих (тих, що можуть бути змінені пацієнтом і лікарем) факторів ризику відносять:

–  дозу препарату;

–  □ тривалість лікування;

–  □ зв’язок вживання НПЗП із прийомом їжі;

–  □ форму препарату і спосіб введення;

–  С одночасний прийом інших препаратів;

–  клас препарату;

–  □ наявність хелікобактерної інфекції.

За винятком хелікобактерної інфекції, контроль ефективності зводиться до призначення, ефективних і безпечних лікарських засобів.

До відкриття ролі циклооксигенази (ЦОГ) у розвитку ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони вважали, що причиною цих уражень є пряма подразнююча дія, тому шляхами зменшення пошкоджуючого впливу були визначені:

–  □ зменшення дози препарату;

– використання вдосконалених лікарських форм (препаратів із захисною оболонкою, в капсулах, -швидкорозчинних форм);

–  □ зміна шляху введення препарату (з перорального на парентеральний або ректальний);

–  □ заміна одного протизапального препарату іншим.

Застосування високих доз НПЗП зазвичай асоціюється з підвищеним ризиком розвитку НПЗП-гастропатій. Однак, як з’ясувалося, при використанні НПЗП у дозах вище і нижче від середньотерапевтичних частота розвитку ерозій і виразок статистично не відрізнялася, що дає підстави вважати: ульцерогенність НПЗП залишається на приблизно однаковому рівні в достатньо широкому діапазоні їх доз.

Ризик виникнення НПЗП-гастропатій часто також пов’язують із формою лікарського засобу та шляхом його введення. Вважали, що вдосконалення лікарської форми (наприклад, створення швидкорозчинних форм ацетилсаліцилової кислоти (АСК), АСК з ентеральним покриттям) або ж зміна шляху введення препарату сприятиме зниженню частоти гастроінтестинальних ускладнень.

Однак з’ясувалося, що достатньо високий ризик розвитку НПЗП-гастропатій зберігається як при застосуванні швидкорозчинних форм АСК і АСК з ентеральним покриттям, так і при парентеральному введенні НПЗП. Ураження травного каналу відзначаються у 10-40% хворих, вони можуть виникнути при будь-якому шляху введення препаратів. При парентеральному введенні можуть виникати місцеві ускладнення у вигляді гематом, індурації або підшкірних вузликів. Застосування НПЗП у вигляді мазей іноді призводить до місцевої еритеми, екземи або набряк.

Ураження кишечника при ректальному прийомі НПЗП можуть проявлятися у вигляді неспецифічного коліту (диклофенак, напроксен, мефенамова кислота), виразкового коліту (АСК, ібупрофен, напроксен, фенілбутазон, індометацин), термінального ілеїту (диклофенак натрію, ібупрофен, мефенамова кислота), ульцерації або перфорації кишечника, кишкової кровотечі.

Оскільки зміна шляху введення та використання швидкорозчинних форм і форм з ентеральним покриттям проблему безпеки застосування НПЗП не розв’язали, основним шляхом прийому ліків залишився пероральний за умови прийому препаратів, які не мають несприятливого впливу на слизову оболонку травного каналу.

Можливість застосування таких ліків з’явилася завдяки відкриттю фізіологічної ролі ЦОГ та її ізоформ — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. З’ясувалося, що переважна більшість протизапальних засобів паралельно з протизапальною дією (за рахунок блокади ЦОГ-2) мають ряд небажаних ефектів (за рахунок блокади ЦОГ-1), які призводять до розвитку НПЗП-гастропатій внаслідок при. нічення утворення простагландинів, що забезпечують гастропротекцію. Причому пошкоджуючий вплив НПЗП на слизову оболонку визначається не стільки їх прямою подразнюючою дією, скільки

Патогенетичні механізми німесуліду та зумовлені ними клінічні ефекти

З’ясування значення ЦОГ та її ізоферментів призвело до відкриття нового класу препаратів — інгібіторів ЦОГ, які поділяють на 4 групи.–

 Селективні інгібітори ЦОГ-1 (АСК у низьких дозах).    1.

– Інгібітори    2. ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (більшість класичних “стандартних” НПЗП).

– Переважно    3. селективні інгібітори ЦОГ-2 — німесулід, мелоксикам.

– Специфічні    4.П “високоселективні” інгібітори ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хоча за логікою найбільш ефективними і безпечними НПЗП повинні бути специфічні інгібітори ЦОГ-2, існує точка зору, що селективні інгібітори ЦОГ-2 мають над ними перевагу. Доказом такої переваги є дані, що у розвитку запалення і болю бере участь не лише ЦОГ-2, а й ЦОГ-1. З іншого боку, не існує прямої залежності між ступенем пригнічення ЦОГ-2 і рівнем цитопротекції, а значне пригнічення ЦОГ-2 несприятливо впливає на овуляцію, а також утворення простацикліну клітинами судинного ендотелію.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 з часу їх відкриття і впровадження у клінічну практику довели свою високу ефективність і безпечність порівняно з іншими НПЗП. ‘

Німесулід, синтезований у 1985 p., є одним із перших селективних інгібіторів ЦОГ-2 з оригінальною структурою. Він знайшов широке застосування у клінічній практиці. При вивченні цього препарату була відзначена його більш висока селективність до ЦОГ-2, ніж до ЦОГ-1. За хімічною структурою німесулід належить до сульфонамідних похідних і за своїми клінічними ефектами нагадує специфічні інгібітори ЦОГ-2 (зокрема, целекоксиб).

За результатами кількох широкомасштабних відкритих клінічних випробовувань (22 239 пацієнтів з остеоартрозом, які приймали німесулід у добовій дозі 100-400 мг протягом 5-21 дня) загальна частота побічних ефектів препарату, переважно з боку травного каналу, становила 8,2%. При цьому побічні виливи стали підставою для припинення лікування лише у 498 (0,2%) хворих, а серйозних анафілактичних реакцій або ускладнень з боку травного каналу (виразки, кровотечі) зареєстровано не було. За даними іншого багатоцентрового дослідження, в якому взяли участь 12 607 хворих із різними ревматичними та ортопедичними захворюваннями, па фоні лікування німесулідом частота побічних ефектів була ще нижчою (6,8%). При спеціальному аналізі результатів лікування 8354 пацієнтів віком понад 60 років частота побічних ефектів становила 8,9% і не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих.

Висока безпечність нїмесуліду продемонстрована у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні за участі 4945 пацієнтів. Доведено, що німесулід рідше, ніж індометацин, призводить до розвитку ерозії шлунка у хворих на ревматоїдний артрит, мас меншу ульцерогенну дію порівняно з диклофенаком, не поступаючись йому за ефективністю. Терапевтична ефективність німесуліду визначається низкою механізмів, не пов’язаних з регуляцією синтезу простагландинів (таблиця). В останні роки німесулід почали широко використовувати як протизапальний і знеболюючий засіб при ревматоїдному артриті та остеоартрозі. За ефективністю німесулід не поступається таким відомим і вживаним НПЗП, як напроксен, ібупрофеп, піроксикам. За результатами мультицеитрового відкритого дослід­ження, що включало обстеження і лікування 23 000 хворих на остеоартроз, німесулід був ефективним у 80% випадків. Аналогічні результати отримані в іншому подвійному сліпому дослідженні, де порівнювали клінічні ефекти німесуліду з ефектами плацебо, піроксикаму і кетопрофену. Дослідженнями, проведеними в Росії та Україні, підтверджена і акож висока ефективність німесуліду в терапії хворих на остеоартроз, яка забезпечувалася насамперед його протизапальною та апалгезуючою дією .

Вітчизняний досвід лікування німесулідом у формі таблеток та гелю довів високу ефективність їх поєднаного застосування, що дозволяє зменшувати дози перорального прийому без зниження терапевтичного ефекту.

Мелоксикам використовується у клінічній практиці з 1995 року. Його ефективність і безпечність встановлені з дотриманням усіх сучасних вимог доказової медицини у понад 230 клінічних дослідженнях тривалістю до 1,5 року. Результати клінічних досліджень підтверджені даними застосування препарату у клінічній практиці. Серед усіх препаратів, що вибірково пригнічують ЦОГ-2, лише мелоксикам рекомендований для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехтсрсва, і на сьогодні понад 100 млн хворих більшості країн світу лікуються саме цим засобом.

Клінічна ефективність мелоксикаму була переконливо доведена у багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні Meloxicam Large International Study Safety Assessment (Melissa), проведеному у 27 країнах світу з залученням 9323 пацієнтів. Результати засвідчили порівняно однаковий терапевтичний ефект мелоксикаму і “золотого стандарту” протизапальної терапії диклофенаку. Однак частота гастроентерологічних ускладнень була значно більшою при прийомі диклофенаку (19%), ніж мелоксикаму (13%). У пацієнтів, що приймали диклофенак, вдвічі частішою порівняно з мелоксикамом була необхідність припинення лікування через розвиток ускладнень. Пептичні виразки шлунка і дванадцятипалої кишки при прийомі мелоксикаму виникали у 3 рази рідше, ніж при лікуванні диклофенаком; значно рідше виникала необхідність госпіталізації через розвиток загрозливих для організму станів — перфорації чи шлунково-кишкової кровотечі (у 0,09% випадків — при прийомі мелоксикаму та у 0,23% — диклофенаку).

Тобто на початку XXI ст. з’явилося достатньо доказів, які свідчать про доцільність призначення мелоксикаму як ефективного і безпечного (порівняно з іншими НПЗІ1) медикаментозного засобу, який за клінічною ефективністю не поступається диклофенаку, піроксикаму, напроксену, а за гастроінтестинальною переносимістю і безпечністю подібний до целекоксибу та парекоксибу. На щорічному Європейському конгресі ревматологів (Прага, 2001) предметом дискусії експертів були переваги селективних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикаму, целекоксибу) перед “стандартними” НПЗП. Було зроблено висновок, що ці засоби за протизапальною ефективністю не поступаються традиційним, однак викликають меншу кількість несприятливих ефектів з боку шлунково-кишкового ‘тракту. Вітчизняний досвід із вивчення ефективності мелоксикаму дав підстави зробити висновки про високу ефективність і безпечність препаратів у лікуванні хворих на остеоартроз та ревматоїдний артрит. На відміну від “стандартних” НПЗП, які призводили до розвитку пошкоджень слизової оболонки шлунка та кишківника, мслоксикам лише при тривалому застосуванні (понад 6 міс) у незначній кількості випадків спричиняв загострення наявних хронічних гастритів та виразкової хвороби, тоді як “стандартні” НПЗП викликали гастропатії навіть при короткочасному прийомі. У випадку необхідності тривалого використання НПЗП у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз рекомендовано надавати перевагу селективним інгібіторам ЦОГ-2.

В Україні селективні інгібітори ЦОГ-2 виробляє один із лідерів національної фармацевтичної галузі ВАТ “Фармак”. Це німесулід під торговою назвою Ремесулід® і мелоксикам —торгова марка Ревмоксикам®. Проведені нами дослідження засвідчили клінічну ефективність та безпечність застосування вітчизняних селективних інгібіторів ЦОГ-2 Ремесуліду® та Рсвмоксикаму®.

Нещодавно проведено аналіз 121 випадку побічних реакцій, викликаних III 1311  Зроблено лише попередні висновки: найбільша кількість випадків системних проявів побічних дій припадає на диклофенак і найменша — на мелоксикам. Заради істини слід зазначити, що диклофенак приймала значно більша кількість пацієнтів, ніж пімесулід чи мелоксикам, тому при аналізі частоти ушкоджень слід зважати на загальну кількість учасників дослідження. Випадки побічних дій проаналізовані за картами-повідомленнями, шх> надійшли від лікарів і регіональних відділень ДФЦ МОЗ України з ряду областей. Проте, на жаль, лікарі і пацієнти часто відзначають лише маніфестні прояви, які погіршують якість життя. При ретельному цілеспрямованому обстеженні хворих із проведенням ендоскопічних досліджень і морфологічним дослідженням біоптатів слизової оболонки шлунка гастропатії виявляються більше, ніж у половини хворих, які приймають “стандартні” НПЗП.

При вивченні побічних ефектів доцільним є також визначення не лише діючої речовини, що спричинила побічний ефект, але й виробника препарату. При проведеному нами порівняльному аналізі диклофенаку і мелоксикаму (Рсвмоксикаму виробництва ВАТ “Фармак”) встановлено, що у хворих на остеоартроз ефект терапії за результатами тесту Лі, Степфордської анкети (основної та додаткової шкал), індексу Річі, визначення ранкової скутості суглобів Ревмоксикам не поступався диклофенаку. Однак частота побічних ефектів при прийомі диклофенаку була значно більшою (52,4%), ніж при прийомі Ревмоксикаму (до 20%).

Достатньо високий відсоток побічної дії зумовлений ретельністю обстеження і включенням до побічних дій таких клінічних проявів, як печія, відчуття сухості у роті, бурчання у животі, відчуття переповнення шлунка, біль у надчеревній ділянці, а також результатами проведеного після завершення лікування ендоскопічного дослідження з морфологічним аналізом біоптатів. Проведений аналіз дає всі підстави вважати, що селективні інгібітори ЦОГ-2 є ефективним і перспективним класом лікарських засобів у терапії ревматичних захворювань, а препарати вітчизняної фармакологічної індустрії — Ремесулід® і Ревмоксикам® — за ефективністю не поступаються традиційним препаратам, визначеним як “золотий стандарт” протиревматичної терапії, а за безпечністю — значно переважають.

ОСТЕОАРТРОЗ

Деформуючий остеоартроз (за міжнародною класифікацією – остеоартрит) – найпоширеніше захворювання суглобів, клінічні симптоми якого спостерігають більше ніж у 10-20% населення земної кулі. Захворювання характеризується первинною дегенерацією суглобового хряща з подальшими змінами в субхондральній кістці та розвитком крайових остеофітів, часто супроводжується реактивним синовітом. Рентгенологічні ознаки хвороби виявляють значно частіше, ніж клінічні, але частота і тих, і інших збільшується з віком. Хоча розвиток деформуючого остеоартрозу не впливає на життєвий прогноз, це захворювання є однією з основних причин тимчасової непрацездатності й інвалідності, поступаючись лише ішемічній хворобі серця, і найчастішим показанням до ендопротезування суглобів.

Основними клінічними симптомами деформуючого остеоартрозу (ДОА) є:

•  біль у суглобах, що виникає під час фізичного навантаження та зникає у стані спокою (у разі прогресування захворювання біль може набувати постійного характеру);

•  вранішня скутість до 30 хв;

•  відчуття нестабільності суглобів;

•  утруднення під час виконання звичайних рухів;

•  крепітація   та   пальпаторна   болючість  у  місцях прикріплення сухожиль;

• тугорухомість суглобів,

Спектр препаратів, які використовують для лікування хворих на ДОА, різноманітний, проте найширше застосовують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

Завдяки вираженій аналгетичній, протизапальній і жарознижувальній дії НПЗЗ значно полегшують стан хворих. Однак вони виявляють і побічні ефекти, більшість яких є наслідком механізму дії НПЗЗ і не залежить від дозування.

Найчастіші побічні дії НПЗЗ – ураження травного тракту, порушення агрегації тромбоцитів, функції нирок, негативний вплив на систему кровообігу. Частота НПЗЗ-гастропатій становить 1% у пацієнтів, які вживають ці препарати протягом 3-6 міс, і 2-4% – у хворих, які отримують НПЗЗ протягом року. Більшість НПЗЗ підвищують артеріальний тиск, нівелюють ефективність антигіпертензивної терапії, а також поглиблюють (або зумовлюють) застійну серцеву недостатність.

Під час вибору НПЗЗ для лікування хворих на ДОА слід враховувати чинники ризику розвитку побічних реакцій:

•  вік старше 65 років, оскільки з віком змінюється багато показників активності обміну речовин: змен­шується маса печінки, знижується швидкість фільтрації в клубочках нирок, сповільнюється кровотік, збільшується маса тіла тощо;

•  наявність патології травного тракту в анамнезі (пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі);

•  печінкова, ниркова або серцева недостатність;

•  одночасне застосування  глюкокортикостероїдів, антикоагулянтів,    метотрексату,   бісфосфонатів, низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів зворотного   захоплення   серотоніну,   інгібіторів кальцієвих каналів, високих доз парацетамолу.

Починати лікування (особливо у пацієнтів похилого та літнього віку, із супутніми захворюваннями й анамнезом виразки) слід із найменш токсичних препаратів. Відносно безпечними “стандартними” НПЗЗ з коротким періодом напіврозпаду (менше 6 год), що не кумулюються при порушеннях метаболічних процесів у згаданої категорії пацієнтів і забезпечують швидкий розвиток аналгетичного ефекту, є ібупрофен (середня доза – 1 600 мг на добу), кетопрофен (100-200 мг на добу, диклофенак (75-150 мг на добу).

Загальновідомою є виражена протизапальна та знеболювальна дія 2-(3-бензоїл-феніл)-пропіонової кислоти (кетопрофену). Для поліпшення переносимості та зниження ризику розвитку побічних ефектів НПЗЗ використовують місце­вий спосіб їх застосування (мазі, гелі, креми). У разі на­несення препарату на шкіру концентрація діючої речови­ни в крові становить 5% концентрації, що досягається під час використання препаратів для внутрішнього застосування, тоді як у тканинах, які намащують, концентрація діючої речовини набагато вища. Це дає змогу досягти швидкого ефекту.

Комбінування системних і місцевих НПЗЗ при ізольованому ураженні суглобів у хворих на ДОА сприяє змен­шенню дози та тривалості застосування системних пре­паратів. У хворих із болем, що виникає періодично, використання місцевих НПЗЗ дає змогу досягти клінічного ефекту, не застосовуючи препарат усередину

Переваги застосування місцевих НПЗЗ:

•  відносна простота і безпечність;

•  поєднання місцевої та резорбтивної дії;

•  значно менша частота побічних дій, обумовлених системним впливом НПЗЗ;

•  забезпечення на тривалий час високої концентрації діючої речовини безпосередньо в місці нанесення препарату;

•  зменшення дози та тривалості застосування сис­темних НПЗЗ;

•  можливість поєднання в одному препараті кількох діючих речовин, які забезпечують різноспрямовану лікувальну дію.

У проведених дослідженнях доведена висока без­печність і ефективність місцевих НПЗЗ [5]. Побічні ефек­ти під час застосування цих форм НПЗЗ виявляють мен­ше ніж в 1,5% випадків, причому основною побічною дією є місцеві шкірні реакції. У широкомасштабному дослідженні типу “випадок-контроль” вивчали, але не встановили взаємозв’язку між застосуванням місцевих форм НПЗЗ і кровотечами або перфораціями верхніх відділів травного тракту [6].

Місцеві НПЗЗ у вигляді гелів порівняно з іншими лікарськими формами мають такі переваги;

•  виявляють пролонговану дію, оскільки дифузія діючої речовини в тканині відбувається повільніше, ніж з мазі (тому доцільно використовувати гелі на ніч);

•  краще всмоктуються порівняно з мазями, виявляють вираженіший ефект, чинять зволожувальну дію;

• у разі потрапляння на шкіру або одяг гелі легко змиваються водою, не залишаючи слідів (на відміну від мазей).

У проведених порівняльних дослідженнях гелю диклофенаку з гелем кетопрофену продемонстровано однакову ефективність цих топічних форм .

Було проведено дослідження з метою  оцінки ефектив­ності місцевого застосування гелю кетопрофену (Фас-тум гелю) в лікуванні хворих на ДОА.

Матеріали та методи дослідження

Обстежено 53 хворих на ДОА віком від 41 до 70 років (із них 31 жінка). Тривалість захворювання становила від 1 до 20 років. У обстежених спостерігали переважне ура­ження великих суглобів (колінних, гомілковостопних, плечових, ліктьових), явища реактивного синовіту.

Вивчали клінічні показники суглобового синдрому, за­гальний аналіз крові, біохімічні показники активності процесу. Для уточнення стадії ДОА (за Lawrence і Kellgren) проводили рентгенологічне дослідження колінних суглобів. У 9 хворих встановлено І рентгенологічну стадію ДОА, у 28 – II, у 16 пацієнтів – III.

Хворих було розподілено на дві групи, зіставні за вихідними клінічними даними. Усі обстежені одержували диклофенак натрію в дозі 100 мг на добу, пентоксифілін по 300 мг на добу (для поліпшення мікроциркуляції). Не­обхідність у додатковій місцевій терапії НПЗЗ визначали за вираженістю болю та кількістю уражених суглобів. Хворі 1-ї (основної) групи (n=26) одержували місцево Фастум гель 3 рази на добу протягом 2 тиж. Комплексне клініко-лабораторне обстеження проводили до та після курсу лікування.

Ефективність лікування оцінювали за візуальною ана­логовою шкалою болю (ВАШ), альгофункціональним індексом Лекена, больовим, суглобовим і запальним індексами Річі, динамікою лабораторних показників. Для оцінки системної переносимості препаратів у ди­наміці досліджували рівні трансамінази (аспарагінової й аланінової), загального білка, креатиніну та сечової кислоти.

Результати дослідження та їх обговорення

В обох групах на тлі лікування спостерігали статистич­но достовірну позитивну динаміку клініко-лабораторних показників суглобового синдрому. Проте вираженість болю за ВАШ після лікування у 2-й групі була достовірно вищою, ніж у 1-й. Зниження індексів Лекена та Річі було вираженішим в основній групі (див. таблицю, рис. 1, 2). У хворих цієї групи до та після лікування відбулося дос­товірне зменшення вираженості больового синдрому

(рис. 3), що дало змогу через 2 тиж зменшити дозу дик-лофенаку до 50-75 мг на добу, а у хворих із болем, що виникав періодично, – перейти на місцеве застосування Фастум гелю як монотерапії.

Позитивну динаміку деяких лабораторних показників (ШОЕ, СРБ, сіалові кислоти) спостерігали у хворих із ре­активним синовітом. Відхилень у біохімічних показниках функції печінки та нирок не виявлено.

У одного хворого спостерігали шкірний висип, який зник після відміни місцевої терапії.

Висновки

1.  Комбінування системних і місцевих НПЗЗ у хворих на ДОА дає змогу зменшити дозу та тривалість застосу­вання системних препаратів.

2.   Висока ефективність місцевого протизапального препарату Фастум гель (швидка та тривала аналгетична дія, зменшення набряку та запалення в місці намащуван­ня) в поєднанні з доброю переносимістю обумовлює йо­го використання як важливого компонента комплексного лікування хворих на ДОА.

3. У хворих із болем у суглобах, який виникає періодич­но, для досягнення клінічного ефекту можна застосову­вати Фастум гель як монотерапію, не вдаючись до пер-орального вживання НПЗЗ.

НПЗП можуть викликати протективну і токсичну дію на хрящ і в цьому розумінні НПЗП поділяються (в основі лежить дія на синтез компонентів матрикса хряща):

·        інгібуючі – індометацин, напроксен, ібупрофен, німесулід;

·        нейтральні – піроксикам, намубетон;

·        стимулюючі – тенідап, ацеклофенак.

КРОПИВА – складова частина зборів, що застосовують при ревматизмі та подагрі

Загальні принципи призначення НПЗП при остеоартрозі:

·        використовувати мінімальну ефективну дозу;

·        уникати одночасного прийому кількох НПЗП;

·        оцінювати ефективність препарату через місяць і заміняти іншим при відсутності ефекту;

·        хворий не повинен приймати ліки, якщо не відчуває болі.

Недостатньо висока ефективність при застосуванні НПЗП місцево у вигляді мазі, крему, гелю.

РЕВМАТИЗМ. В комплексній терапії: індометацин (метіндол) – 150 мг/добу; диклофенак – 150 мг/добу, підтримуюча терапія 75 мг/добу. Курс лікування 1-1,5 місяці, при необхідності 3-5 місяців.

СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК. При стійких артритах, бурситах, поліміалгіях:

·        діклофенак          (вольтарен, ортофен, діклоберл, наклофен та ін.) – 150 мг/добу;

·        індометацин (метіндол) – 150 мг/добу.

СИСТЕМНА СКЛЕРОДЕРМІЯ. При вираженому больовому синдромові в комбінації з амінохінолоновими препаратами або ГКС:

·        діклофенак (вольт арен, ортофен, діклоберл, наклофен та ін.) – 150 мг/добу;

·        індометацин (метіндол) – 150 мг/добу.

 

ДЕРМАТОМІОЗИТ. При домінуючому больовому і суглобовому синдромах, при хронічному перерізі захворювання з малим ступенем активності:

·        диклофенак (вольтарен, ортофен, діклоберл, наклофен та ін.) – 150 мг/добу;

·        індометацин (метіндол) – 150 мг/добу.

·        ібупрофен (бруфен) – 400 мг 3 рази на день.

ВУЗЛИКОВИЙ ПЕРИАРТЕРІЇТ:

·        диклофенак (вольт арен, ортофен, діклоберл, наклофен та ін.) – 150 мг/добу;

·        індометацин (метіндол) – 150 мг/добу.

·        ібупрофен (бруфен) – 400 мг 3 рази на день.

РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ. Системна медикаментозна терапія включає застосування НПЗП:

·        неспецифічні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (диклофенак, індометацин, ібупрофен, піроксикам, напроксен);

·        переважно інгібітори ЦОГ-2 (мелоксікам, німесулід);

·        специфічні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб)

Клінічна ефективність їх однакова, хоча існує індивідуальна чутливість до препаратів. Найкращий профіль безпеки (виразкове пошкодження ШКТ) у специфічних інгібіторів ЦОГ-2.

Загальні принципи призначення НПЗП при РА:

–         НПЗП призначаються всім хворим з активною фазою РА;

–         НПЗП мають анальгетичний і протизапальний ефект, але вони не змінюють перебіг захворювання і не попереджують руйнування суглобів;

–         Анальгезуючий ефект НПЗП наступає швидко(від 30 хвилин до кількох годин) однак для зменшення ознак запалення і оцінки ефективності дії може знадобитися 1-2 тижні;

–         Слід уникати комбінації двох або більше НПЗП, оскільки ефективність залишається незмінною, а ризик виникнення побічних ефектів зростає;

–         Доза НПЗП може бути зменшена за рахунок одночасного призначення парацетамолу.

ХВОЙНІ ДЕРЕВА  (мазі володіють болезаспокійливою дією)

ПОДАГРА. Для припинення подагричного приступу частіше всього використовується індометацин, який призначають при появі перших ознак гострого артриту. Початкова доза складає 50-75 мг, потім приймають по 50 мг через кожні 6 годин. Таким чином в першу добу хворий отримує до 200 мг індометацину, потім ще протягом 1-2 днів – по 25-50 мг 3 рази на добу до зменшення запальних явищ, після чого дозу знижують до 25-75 мг на добу, поки не стихнуть болі. За наявності виразки шлунка можна застосовувати індометацинові свічки. У деяких хворих краще діє диклофенак (вольтарен), який застосовується по такій же схемі. У випадку великої вираженності приступу або неможливості прийому таблеток, призначають діклофенак або пірозалонові похідні (реопірин, пірабутол) внутрішньом’язево.

При хронічній формі подагри при призначенні аллопуринолу для попередження провокації розвитку подагричного артриту в перші дні рекомендовано прийом 25-50 мг/добу індометацину.

ХРОНІЧНИЙ ОБСТРУКТИВНИЙ БРОНХІТ. У пацієнтів легкого та середнього ступеня важкості, після перенесення інфекційних, бактеріальних та вірусних загострень отримані дані про ефективність базисної протизапальної терапії з використанням фенспіриду (ереспалу), нестероїдного протизапального засобу. Фенспірид має тропність до дихальної системи. Являючись антагоністом Н₁– та L-гістамінових рецепторів, він зменшує гіперреактивність бронхів, впливає на метаболізм арахідонової кислоти, зменшує утворення простогландинів та лейкотрієнів. Доведена спроможність фенспіриду підвищувати активність війок миготливого епітелію бронхів, зменшувати набряк слизової бронхів, нормалізовувати густину та об’єм  секрету, тим самим  покращувати мукоциліарний кліренс. Планомірне застосування препарату призводить до збільшення ОФВ₁, РаО₂, зменшується  вираженність клінічних симптомів – задишки, кашлю; пацієнти рідше застосовують β₂-агоністи для зняття гострих симптомів, підвищується переносимість фізичного навантаження. Як базисна терапія рекомендується призначення фенспіриду по 80 мг 2 рази на день протягом місяця, при загостреннях дозу можна збільшити до 80 мг 3 рази на добу.

клінічна фармакологія глюкокортикостероїдних засобів

Стероїдні протизапальні засоби (глюкокортикоїди – кортизон, гідрокортизон, преднізолон, триамцинолон, дексаметазон)

До стероїдних протизапальних засобів належать як природні гормони кори наднирників із переважно глюкокортикоїдною функцією(кортизон, гідрокортизон), так і їх синтетичні аналоги (преднізолон, метилпреднізолон, метіпред, урбазон), включаючи галогенові похідні (триамцінолон  /кеналог/, дексаметазон (ДОКСА), бетаметазон, будесонід, флутіказон та ін.)

Мал. Надниркові залози.

Фармакологічні ефекти

1.     Протизапальний

2.     Імунодепресивний

3.     Пермісивний

4.     Метаболічний

5.     Протиалергічний

6.     Антитоксичний

Механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів полягає в гальмуванні утворення класичних медіаторів запалення: простагландинів і лейкотрієнів внаслідок пригнічення активності ферменту фосфоліпази А-2, гістаміну, кінінів, серотоніну.

Глюкокортикоїди знижують чутливість рецепторів до медіаторів запалення, блокують адгезію і міграцію лейкоцитів, зменшують розширення капілярів. Гальмують альтеративну фазу запалення, внаслідок сповільнення вивільнення лізосомальних ферментів з протеолітичною дією за рахунок стабілізації мембрани лізосом.

Секреція гідрокортизону (кортизолу) і кортизону контролюється гіпофізом шляхом вивільнення АКТГ, секреція якого в свою чергу регулюється рилізинг-гормоном гіпофізу. Концентрація ГКС в крові обернено пропорційна швидкості вивільнення рилізинг-гормону. Найбільша секреція ГКС відмічається до 8 годин ранку, найменша – до середини ночі. Секреція ГКС збільшується до 30 років, потім поступово знижується, у чоловіків вміст цих гормонів у крові є вищим, ніж у жінок. В нормі концентрація  кортизолу в плазмі крові складає 170-720 нмоль/л о 9 год ранку і меньше 220 нмоль/л вночі. Кортизол на 90-93 % зв’язується з білками плазми крові, з них 80 % – з транскортином (кортикостероїдзв’язуючим глобуліном), що синтезується у печінці. Концентрацію цього білка в плазмі крові підвищують естрогени, тиреоїдні гормони, вона зростає також при цукровому діабеті, знижується при порушенні функції печінки, гіпотиреозі.

ГКС проникають через клітинні мембрани в цитоплазму і зв’язуються зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами. Утворений комплекс проникає в ядро і впливає на процеси синтезу білка, а також інгібує вивільнення арахідонової кислоти і фактора активації тромбоцитів із фосфоліпідів (ФЛ) мембран клітин.

Мал. Гідрокортизон

Протизапальна дія ГКС полягає в пригніченні всіх фаз запалення. Стабілізація клітинних і субклітинних, в т.ч. лізосомальних, мембран призводить до зменшення виходу протеолітичних ферментів із лізосом, гальмують утворення супероксидного, гідроксильного та ін. Вільних радикалів кисню, які призводять до виникнення перекисів ліпідів в мембранах. ГКС знижують вивільнення ферментів і монокінів (IL-1) із нейтрофілів і моноцитів, перериваючи цим подальший розвиток запалення. Посилюючи синтез ліпокортину І інгібують фосфорилазу А і пригнічують синтез простагландинів і лейкотрієнів, які відіграють важливу роль в запаленні. ГКС не впливають прямо на утворення АТ, комплексів АГ-АТ, однак вони подавляють запальну реакцію у відповідь на дію цих факторів. Протизапальна активність преднізолону в 2-4 рази вища, ніж індометацину і вольтарену. В той же час ГКС не наділені жарознижуючою та анальгезуючою дією.

Табл.      Порівняльна фармакологічна активність ГКС.

Препарат	Протизапальна активність	Гальмування секреції АКТГ	Діабетогенність	Порогова доза, яка викликає Скуп.мг	Затримка Na+	Т ½ год.
Кортизон	0,8	1	0,8	30	++	8…12
Гідрокортизон	1	1	1	30	++	8…12
Преднізолон	4	4	4	10	+	12…36
Метилпред	5	4	4	8	0	12…36
Тріамцінолон	5	5	6	8	0	12…36
Дексаметазон	30	35	30	2	0	36…54

 

Стероїдні протизапальні засоби, перш за все, зменшують проникливість судин, підвищують їх тонус, послаблюють набряк, обмежують міграцію лейкоцитів. Крім того вони зменшують утворення ряду медіаторів запалення. Механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів вивчений не остаточно, є відомості про те, що глюкокортикоїди пригнічують фосфоліпазу А 2, необхідну для синтезу арахідонової кислоти, з якої в подальшому утворюються простагландини. Є дані і про те, що самі глюкокортикоїди не мають прямої дії на фосфоліпазу, а сприяють вивільненню поліпептиду, який інгібує вказаний фермент. Враховуючи, що глюкокортикоїди впливають на рівні синтезу арахідонової кислоти, в їх протизапальній дії може мати значення не тільки пригнічення синтезу простагландинів, але й оксикислот і лейкотрієнів, які контролюють міграцію лейкоцитів в осередок запалення.

При окремих захворюваннях (ревматизм, колагенози), коли запалення обумовлене і підтримується алергічними процесами, в механізмі дії стероїдів має значення також їх імунодепресивна та протиалергічна дія. Протизапальний ефект стероїдних засобів проявляється на всіх фазах запального процесу, незалежно від його причини і пояснюється прямим впливом на осередок запалення. Протиалергічні властивості глюкокортикоїдів зв’язані з їх протизапальним ефектом.

ГКС поділяються на препарати короткої дії: кортизон, гідрокортизон; препарати середньої протяжності дії: преднізолон, метилпред, тріамцінолон; препарати тривалої дії: дексаметазон, бетаметазон.

Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив на вуглеводний обмін — це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глікозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов’язана з підвищенням активності гліконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м’язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації і фібробластичної функції. У зв’язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом гліконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева ліполітична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокортикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м’язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як «горб буйвола» та «місяцеподібне обличчя». Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну і норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na⁺ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К⁺, Ca^J+ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об’єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів — адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.

Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (неспокій, дратливість, ейфорія або депресія).

Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов’язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що беруть участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів, знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез у лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А₂. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно змен­шується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомні мембрани, запобігають звільненню лізосомних ферментів з протеолітичною активністю, у результаті пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки і помутніння кришталика).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов’язана з пригніченням активності Т-і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора — інгібітора міграції (МІФ). Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленні скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону і кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю — гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикої-ди відрізняються від них співвідношенням протизапальної і мінералокортикоїдної активності.

Тріамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м’язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоцинолону ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння. їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції.

До препаратів місцевого призначення належить також беклометазону дипропіонат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.

Порівняльна характеристика ГКК для системного застосування

 

	Глюкокортикоїдна активність	Мінералокортикоїдна активність	Т1/2 У плазмі крові, хв
Препарати короткої дії
Гідрокортизон Кортизон	1 0,8	1 1	90 30
Препарати середньої тривалості дії
Преднізолон Преднізон Метилпреднізолон	4 4 5	0,8 0,8 0,5	200 60 200
Препарати тривалої дії
Тріамцинолон Дексаметазон Бетаметазон	5 30 30	– – –	>200 >200 >300

 

Мал. Преднізолон

Біотрансформації ГКС піддаються переважно в печінці, екскреція – через нирки у вигляді сульфатів та глюкоронідів. Швидкість метаболізму ГКС оцінюється по екскреції нейтральних 17-кетостероїдів.

ПОРІВНЯЛЬНА БІОДОСТУПНІСТЬ   ГКС

 

	Біодоступність, %
	Пероральний прийом	Інгаляційне введення	Інтраназальне введення
Гідрокортизон	>80	–	–
Преднізолон	100	–	–
Дексаметазон	80	–	–
Тріамцинолон	23	22	–
Беклометазон	15	25	–
Будесонід	11	28	100
Флутиказон	<1	16	1,8

 

Всі ГКС для системного застосування проникають через плаценту, де гідрокортизон і преднізолон перетворюються в менш активні кортизон і преднізон. Дексаметазон та бетаметазон, проникаючи через плаценту, створюють високі концентрації в крові плоду і можуть призвести до пригнічення у нього функції кори наднирників.

Інгаляційні ГКС викликають місцеву протизапальну дію на дихальні шляхи і майже не викликають системної дії.

Покази до застосування. Основними показами до застосування ГКС являються колагенози, ревматизм, ревматоїдний артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, підгострий склерозуючий пан енцефаліт, міастенія, бронхіальна астма, хронічні обструктивні захворювання легень, гострий

лімфобластний та мієлобластний лейкоз, інфекційний мононуклеоз, нейродерміти, екземи, гострі алергічні реакції.

Препарати показані  в якості замісної терапії при недостатності кори наднирників, для подавлення секреції АКТГ (хвороба Аддісона), при гемолітичній анемії, гломерулонефриті, гострому панкреатиті, вірусному гепатиті, менінгіті.

В зв’язку з протишоковою дією для профілактики і лікування шоку (постравматичного, операційного, токсичного, анафілактичного, опікового, кардіогенного і ін.)

       Імунодепресивна дія при трансплантації органів.

Протипокази до призначення. При тяжких формах гіпертонічної хвороби і хвороби Іценко-Кушінга, вагітність, недостатність кровообігу третьго ступеня, гострий ендокардит, токсикози, нефрит, остеопороз, виразка шлунка і 12-Пк, виразкуваня кишківника, сифіліс, активні форми туберкульозу, грибкові та вірусні інфекції, цукровий діабет, підвищена чутливість до препарату, неактивна фаза дифузних хвороб сполучної тканини. (РА з низьким ШОЕ).

Глюкокортикоїди мають велике значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра і хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введен­ням натрію хлориду, натрію гідрогенкар-бонату, призначенням дієти, багатої на ву­глеводи, і зменшену кількість калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту — протягом дня.

Глюкокортикоїди широко використовують для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам’ятати, що обов’язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.

Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імуно-депресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантології. Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврологи (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк моз­ку), нефрології (гломерулонефрит і

нефротичний синдром).

Мал. Тріамцинолон

Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (мінералокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.

Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.

Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об’єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К⁺, Na⁺, а також від системи ренін-ангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).

 Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон’югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму із сечею. Період напіврозпаду — від ЗО хв до 1,5-2 год.

 Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив на вуглеводний обмін — це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глікозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов’язана з підвищенням активності гліконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м’язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації і фібробластичної функції. У зв’язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом гліконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева ліполітична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокортикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м’язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як «горб буйвола» та «місяцеподібне обличчя». Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну і норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na⁺ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К⁺, Ca^J+ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об’єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів — адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.

Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (неспокій, дратливість, ейфорія або депресія).

Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов’язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що беруть участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів, знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез у лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А₂. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно змен­шується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомні мембрани, запобігають звільненню лізосомних ферментів з протеолітичною активністю, у результаті пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки і помутніння кришталика).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов’язана з пригніченням активності Т-і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора — інгібітора міграції (МІФ). Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленні скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону і кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю — гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикої-ди відрізняються від них співвідношенням протизапальної і мінералокортикоїдної активності.

використовують водорозчинний препарат преднізолону — преднізолону гемісукцинат, що застосовується у невідкладній терапії для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метилпреднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю і тривалішою дією. «Солу-Мед-рол» і «Депо-Медрол» — форми метилпреднізолону подовженої дії.

Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністю мають похідні преднізолону, які містять фтор — дексаметазон і тріамцинолон. Дексаметазон має при­близно в ЗО разів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімально­го впливу на водно-сольовий обмін.

Тріамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон, на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м’язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоцинолону ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння. їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції.

До препаратів місцевого призначення належить також беклометазону дипропіонат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.

Глюкокортикоїдні препарати пригнічують функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз.

Раптове припинення введення глюкокортикоїдів викликає синдром відміни. Припиняти введення кортикоїдів потрібно поступово, зменшуючи дози (на 0,5 таблетки преднізолону кожні 3-7 днів). При деяких захворюваннях термін поступової відміни може тривати кілька місяців. За 3-4 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін (по 10-20 ОД). Проте більшість спеціалістів вважають введення кортикотропіну недоцільним, оскільки при цьому може поглиблюватися пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи. Запобігти цьому ускладненню значною мірою можна призначенням препаратів згідно з циркадним (добовим) ритмом секреції цих гормонів, а саме: призначати їх між 6 і 8 год ранку. Саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюко-кортикоїдів. Показаний також препарат етимізол, який збуджує дихальний центр та системи активізації кортикотропної функції гіпофіза з одночасною седативною дією на кору великого мозку.

Показання. Глюкокортикоїди мають велике значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра і хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введен­ням натрію хлориду, натрію гідрогенкар-бонату, призначенням дієти, багатої на ву­глеводи, і зменшену кількість калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту — протягом дня.

Глюкокортикоїди широко використовують для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам’ятати, що обов’язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.

Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імуно-депресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантології. Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврологи (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк моз­ку), нефрології (гломерулонефрит і нефротичний синдром).

Протипоказання головним чином такі самі, як для кортикотропіну. Абсолютних протипоказань немає, якщо користь лікування перевищує ризик ускладнень. Відносними протипоказаннями є стани, які входять до спектра побічних ефектів глюкокортикоїдів. До них відносять: вірусний кератит, виразкову хворобу, інфекційні захворювання, гіпертензив-ну хворобу, епілепсію, цукровий діабет, вагітність.

Побічна дія: набряки (збільшення реабсорбції Na⁺ і зменшення — К⁺), зміни з боку травного каналу — пригнічення проліферації (регенерації) слизовоїоболонки шлунка, утворення виразок (ульцерогенна дія), кровотечі, остеопороз, затримка росту кісток, погіршення зростання кісток після переломів, зниження опірності організму до інфекції, пригнічення утворення антитіл і активізація інфекції (туберкульоз, вірусні захворювання, пневмонія, краснуха, вітряна віспа), повільне загоєння ран, артеріальна гіпертензія, «стероїдний діабет» внаслідок впливу на процеси обміну і пригнічення активності (3-клітин острівців підшлункової залози, адинамія — різка слабкість м’язів, швидке втомлення — результат порушення структури і функції нервово-м’язових синап-сів, збудження ЦНС, судоми, ожиріння, вірилізм, гірсутизм, порушення менструального циклу. Описані побічні ефекти розвиваються за тривалого використання препаратів. Одноразове їх застосування або протягом 1-2 днів, навіть дуже великих доз, є нешкідливим. Зазначені ускладнення можуть спостерігатися не лише при системному застосуванні глюкокортикоїдів, а й при місцевому, зокрема у вигляді мазей, особливо за їх тривалого і безконтрольного застосування.

Типи глюкокортикоїдної терапії

•         Замісна

•         Супресорна

•         Фармакодинамічна

Обестеження, які необхідно проводити перед і в процесі лікування:

•         Вивчити психічний статус хворого

•         Визначити масу тіла

•         Визначити час згортання крові, рівень остеокальцину, глюкози та електролітів в крові, активність лужної фосфатази в крові

•         Фіброгастроскопія, рентгенографія легень та поперекового відділу хребта

•         Визначення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки

•         Контроль АТ, вивчення ЕКГ

Ці дослідження дозволяюь своєчасно виявити та попередити небажані ефекти стероїдних  протизапальних засобів.

1.     Замісна терапія ГКС:

Первинна – сепсис, крововилив у наднирники, туберкульозне ураження наднирників.

Вторинна наднирникова недостатність – признач. синтетичні ГКК без мінералокортикоїдної активності

ГКК вводять з урахуванням їх добового ритму утворення: 2/3 дози – в 7-8 год. зранку, 1/3 дози – в 14-15 год.

2. Супресорна терапія ГКС: при вродженій дисфункції наднирників – адрено-генітальному синдромі. (1/3 зранку, 2/3 ввечері)

3. Фармакодинамічна терапія ГКС: лікування запальних та алергічних процесів.

Різновиди:

    Інтенсивна ф/динамічна терапія (травматичний, геморагічний, септичний, кардіогенний шок; астматичний статус, опікова хвороба, набряк легень, мозку та ін.). ГКК в/в, великі дози (5 мг/кг на добу), використ. препарати без мінералокортикоїдної активності, відміняють зразу одномоментно.

    Лімітуюча ф/динамічна терапія: підгострі та хрон. запальні процеси (тромбоцитопенічна пурпура, нефротичний синдром, виразковий коліт, тяжка БА та ін.). Триває місяцями, дози більші фізіологічних (2-5 мг/кг на добу), з урахув. циркадного ритму. Після позитивної клінічної та лабораторної динаміки відміняють поступово.

Для зменшення пригнічувальної здатності ГКС на гіпоталамо-гіпофіз-наднирникову систему існують різні СХЕМИ їх призначення:

ü Альтернуюча  (хворий зранку отримує 2 добові дози, а на наступний день препарат не призначають)

ü Інтермітуюча (хворому дають препарат 3-4 дня, потім перерва 3-4 дня)

ü Пульс-терапія (хворому 1 раз на тиждень вводять велику дозу – не менше 1 г,  далі призначають дуже маленькі дози).

§  Довготривала ф/динамічна терапія:  захворювання з хронічним перебігом, застосовується роками. Дози дещо перевищують фізіологічні (2,5-10 мг/добу), з урахуванням циркадного ритму, темпи відміни ГКК дуже повільні.

Режим дозування. Найбільш широко використовують пероральний прийом ГКС. В/в препарат частіше вводять при наданні невідкладної допомоги. Для в/м приміняють препарати пролонгованої дії, але необхідно врахувати, що вони викликають атрофію м’язів і жирової тканини в місці введення, і не дозволяють моделювати циркадний ритм секреції глюкокортикоїдів в організмі, що значно підвищює ризик супресії гіпоталамо-гіпофізрно-наднирникової системи.

При переводі хворих з перорального прийому на інгаляційний, дозу ГКС починають знижувати через кілька тижнів післі призначення інгаляційних ГКС. Потім одночасно зі зниженням дози, зменшують кратнсть прийому до повної відміни препарату.

Для лікування алергічного риніту ГКС застосовують інтраназально.

Для внутрішньосуглобового примінення використовують переважно Кеналог, Целестон, Депо-медрол. Цей шлях показаний хворим, у яких не дивлячись на хороше подавлення патологічного процесу іншими медикаментами, один суглоб залишається резистентним до них при ревматичному артриті. При остеартритах хворі відмічать значне покращення вже після першої в/с ін’єкції. Але дана процедура не лікує артроз, а дозволяє призупинити запалення і при частому необоснованому призначені шкідливе для суглобу.

При короткотривалій терапії ГКС при невідкладних станах, яка проводиться від 1 до 4 днів при максимальних дозах, синдрому відміни не спостерігається.

Довготривала терапія показана при хронічних запальних процесах. Препарти призначають частіше в фізіологічних дозах з урахуванням циркадного функціонування гіпотоламо-гіпофізарно-наднирникової системи: 2/3 дози приймають вранці і 1/3 ввечорі. Перевагу надають препаратам з середньою тривалістю дії. Лікування  розпочинають з середніх доз (20-100 мг преднізолону або еквівалентних доз ГКС), поступово підбираючи мінімально ефективну дозу, шляхом зниження першочергової дози на 1 мг кожні 4-6 днів. Доза нижче 5 мг преднізолону не ефективна. Великі дози ГКС на протязі тижня приводять до пригнічення ГГН системи, а в фіналі до атрофії кори наднирників. Пригнічення секреції АКТГ після тривалого прийому ГКС (до 12 тижнів) при поступовому призначенні прийому ГКС (16-20 тижнів) секреція АКТГ відновлюється.

Безперервна схема прийому не передбачає використання пролонгованих препаратів, які не призначені для циркадної терапії і швидко пригнічують ГГН систему.

Альтернуюча схема передбачає прийом подвійно ефективної дози через день. Перехід від безпреривної схеми до альтернуючої відбувається поступово (на протязі 2-3 місяців) при умові постійного клінічного спостереження.

Інтермітуюча схема передбачає прийом ГКС 3-4 дні з 4-х денним інтервалом мінікурсами.

Пульс-терапія проводиться шляхом призначення понадвисоких доз ГКС на короткий термін 3-4 днів пацієнтам з важкими і небезпечними для життя захворюваннями або станами (системні захворювання сполучної тканини, анафілактичний шок, астматичні стани, різке відторгнення трансплантанту, ремітуючий перебіг, стадія загострення розсіяного склерозу). Зазвичай приміняють ментиміред в дозі 1000 мг в/в 30-90 хвилин 1 раз на день. В більшості випадків пульс-терапія суміщається з приміненням цитостатиків.

При тривалому лікуванні ГКС виникає необхідність зниження дози або повна відміна препарату, в т.ч. і при виникненні важких побічних явищ. Після відміни преднізолону через тиждень прийому в дозі більше 10 мг на протязі 1-2 днів відмічається функціональна недостатність кори наднирників. Лікування преднізолоном в дозі більше 5 мг на протязі кількох місяців у 50 % приводить до атрофії кори наднирників. Необхідно пам’ятати, що доза 10 мг преднізолону повністю забезпечує фізіологічні потреби організму, тому зниження дози до 10-15 мг/д проводиться достатньо швидко, а далі зниження на 2,5-5 мг на протязі 5-7 днів. При тривалому прийомі оптимальним являється доза зниження 1 мг на місяць. При появі гострого супутнього захворювання дозу препарату знову підвищують в 1,5-2 рази.

Побічні ефекти ГКС. Побічні дії відмічаються у 50-80 % хворих при тривалій терапії ГКС.

– затримка рідини, витрата іонів калію (преднізон, преднізолон). Гіпокаліємія приводить до багатьох порушень і ослаблення нервово-м’язевої передачі імпульсів і скорочувальної активності скелетних м’язів, атонія гладких м’язів кишківника; зниження сили і появи аритмії серчевих скорочень, вогнищ мікронекрозу в міокарді. Для попередження або усунення гіпокаліємії слід призначати препарати калію (калія хлорид, аспаркам, панангін) або вживати їжу, яка містить підвищений рівень калію (урюк, ізюм, картопля, томатний, морковний, лимонний, апельсиновий, мандариновий соки). Застосовують тіазидові діуретики.

ГКС активують метаболічні процеси в печінці прискорюючи елімінацію одночасно призначених лікарських засобів і ендогенних речовин (вітаміни D, Е, А, фолієва кислота).

ГКС інгібують імунні процеси, чим знижує опірність до інфекцій. Довготривалий прийом приводить до появи крапкових субкапсулярних катаракт і глаукоми (деструкція сполучної тканини і порушення відтоку внутріглазної рідини). Може розвиватися міопатія – слабкість, атрофія м’язевої мускулатури через порушення структури нервово-м’язевим синапсів, катаболізм м’язевих білків (профілактика і лікування полягають у відміні тріамцінолону, дексаметазону, призначенні кальцію, анаболітичних засобів).

ФАКТОРИ РИЗИКУ пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи

n  Доза. При прийомі ГКС у фізіол. дозах  (для дорослого 2,5-5 мг/добу преднізолону або 10-30 мг/добу гідрокортизону) пригнічення  не виникає При більш високих дозах  порушення ф-ції кори наднирників розвивається через 1-2 тиж.

n  Тривалість курсу лікування. При курсі до 10 днів (не більше 40 мг/добу преднізолону) небезпека пригнічення відсутня. При застосуванні декілька тижнів можлива атрофія кори наднирників.

n  Час прийому. Враховувати циркадний ритм вироблення ГКС.

n  Вид препарату. Більше пригніч. при прийомі фторованих ГКС – тріамцинолону, дексаметазону, бетаметазону з найбільш тривалою дією.

n  При дуже швидкій відміні препарату можливе загострення основного захворювання та/або синдром відміни: в легких випадках – загальна слабкість, швидка втомлюваність, втрата апетиту, м’язеві болі, підвищення температури, загострення симптомів. В тяжких – особливо при сильному стресі – класичний адисонічний криз з блювотою, колапсом, судомами. Без введення ГКС хворі помирають від гострої серцево-судинної недостатності.