ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ГІПОФІЗА І ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ (кортикотропін, окситоцин, пітуїтрин, адіурекрин, L-тироксин, трийодтироніну гідрохлорид, мерказоліл, йод); ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПІДШЛУНКОВОЇ І ПРИЩИТОВИДНИХ ЗАЛОЗ (паратиреоїдин, інсулін, глібутид, цинк-інс

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ГІПОФІЗА І ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ (кортикотропін, окситоцин, пітуїтрин, адіурекрин, L-тироксин, трийодтироніну гідрохлорид, мерказоліл, йод);  ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПІДШЛУНКОВОЇ І ПРИЩИТОВИДНИХ ЗАЛОЗ (паратиреоїдин, інсулін, глібутид, цинк-інсулін суспензія, глібенкламід, метформін). ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ СТЕРОЇДНОЇ СТРУКТУРИ (естрон, етинілестрадіол, синестрол, прогестерон, тамоксіфен, оксіпрогестерону капронат, алілестренол, логест, постинор, тестостерону пропіонат, метандростенолон, феноболін, ретаболіл, прогестерон, дезоксикортикостерону ацетат, гідрокортизону ацетат, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, тріамцинолон, флуметазону півалат, бекламетазону дипропіонат).

 

Гормональні препарати.  Гормони  білкової, пептичної та амінокислотної будови

Гормональні препарати — це речовини, які отримують із залоз внутрішньої секре­ції, або їх синтетичні замінники, що специфічно впливають на обмін речовин і регулюють різноманітні функції організму.

Протигормональні засоби — це хімічні речовини, які гальмують утворення чи виділення гормонів або вступають з ними у конкурентні зв’язки.

Крім ендокринних залоз є ендокринні клітини, що синтезують гормони (наприклад, АРUD-клітини, або клітини АРUD-системи, названі в 1968 р. англійським патологом Е. Пірсом Атіпе Ргесиrsor Uptake апd Dесаrbохуlаtіоп — поглинання попередника аміну і його декарбоксилювання), які містяться в багатьох органах, у тому числі в органах імунної системи, де вони регулюють виникнення і розвиток імунних реакцій.

Хімічна спільність нервової, ендокринної та імунної систем забезпечує тонку регуляцію гомеостазу організму.

Залози внутрішньої секреції разом з нервовою системою створюють складний невроендокринний комплекс, який складається з п’яти взаємодіючих рівнів органів-мішеней (І); ендокринних залоз (II); гіпофіза (III); гіпоталамуса (IV); позагіпоталамусних чинників (V). Гормони й ендокринні залози, які їх виробляють, тісно пов’язані у єдину систему механізмами прямого і зворотного зв’язку. Сигнали для приведення функції тканин і органів у відповідність з фізіологічними потребами організму, надходячи до вищих центрів ендокринної системи шляхами зовнішнього (А) і внутрішнього (Б) або ефекторно-метаболітного (В) зворотного зв’язку, пригнічують або тимчасово припиняють інкреторну функцію відповідних ендокринних залоз.

У невроендокринному комплексі розрізняють три рівні інтеграції: гіпоталамус і шишкоподібне тіло (епіфіз) (/), гіпофіз (2) і ендокринні залози (3). Посередниками між першим і другим рівнями служать рилізинг-гормони (РГ) та інгібіторні фактори (ІФ) гіпоталамуса, а другий і третій рівні пов’язані тропними гормонами аденогіпофіза

Таким чином, невроендокринна система забезпечує регуляцію, координацію та інтеграцію різноманітних функцій організму.

Гіпоталамус, наприклад, сприймає аферентні нервові імпульси. Тут здійснюється гуморальна реакція і передача до портальної системи гіпофіза. Інші ендокринні клітини, зокрема клітини APUD-системи, мають здатність утворювати не лише гормони, а й медіатори, невротрансмітери.

Більшість гормонів, які виділяються ендокринними залозами, надходять до певних органів або тканин-мішеней у зв’язаному з білками крові стані. При цьому білки крові відіграють головним чином транспортну функцію. Зв’язані з білками гормони є біологічно неактивними, тобто не спроможними зв’язуватись і реагувати з відповідними рецепторами. Для цього гормони повинні дисоціювати із.фракції, зв’язаної з білками крові.

Як правило, фракція вільного гормону становить невелику частину тієї загальної  кількості, яка циркулює у крові, але саме ця фракція забезпечує біологічний ефект. Зміна в той чи інший бік кількості білка, який зв’язує гормони, призводить до розвитку патологічних станів, зумовлених залишком або недостатністю ефекту відповідного гормону.

Важливою умовою нормального функціонування ендокринної системи є стан тканини-мішені, чутливої до впливу певного гормону. Здатність тканини-мішені реагувати на певний гормон ви­значається наявністю в ній рецепторів, які здійснюють взаємодію з цим гормоном. Наприклад, кортикотропін циркулює по всьому організму, проте тільки у кірковій речовині надниркових залоз є рецептори, які здатні реагувати з ним. Зміни функціонального рецепторного апарату призводять до специфічних патологічних змін.

Класифікація гормональних засобів ґрунтується на їхній хімічній будові:

 1) речовини білкової структури — препарати гормонів гіпоталамуса, гіпофіза, прищитоподібної та підшлункової залоз, кальцитонін;

2) похідні амінокислот — препарати гормонів щитоподібної та мозкового шару надниркових залоз;

3) стероїдні сполуки і похідні жирних кислот — препарати кори надниркових, статевих залоз, простагландини, активна форма кальциферолу — 1,25-діоксихоле-кальциферол.

Гормональні препарати білкової структури є гідрофільними речовинами, що переносяться кров’ю у вільному стані. Стероїдні й тироїдні гормональні препарати — гідрофобні (мало розчиняються у воді), більша частина їх циркулює в крові у зв’язаному з білками стані.

Гормональні речовини здійснюють свою біологічну дію, комплексуючись з рецепторами — високоспецифічними інформаційними молекулами, які трансформують гормональний сигнал на гормональну дію.

Рецептори для гормонів білкової та пептидної структури і простагландинів розміщені на зовнішній поверхні клітинної мембрани.

Мал.  Механізм дії білкових гормонів

Для гормонів стероїдної структури рецептори локалізуються в цитоплазмі і в ядрі клітини.

Біологічний ефект гормональних речовин, які взаємодіють з рецепторами, локалізованими на клітинній мембрані, здійснюються за участю вторинного посередника (месенджера). Залежно від того, яка речовина виконує його функцію, гормональні речовини поділяються на три групи:

1.Гормональні речовини, які діють за участю внутрішньоклітинного посередника — циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Це кортикотропін, тиротропін, гонадотропін хоріонічний, гонадотропін менопаузний; вазопресин, глюкагон, паратироїдин, кальцитонін, секретин. Від­повідь на дію цих гормонів настає через короткий проміжок часу, і, як правило, ефект прямо пропорційний кількості цАМФ.

Схема . Конверсія АТФ в цАМФ.

2.Гормональні речовини, які діють за участю іншого вторинного посередника — йонізованого кальцію у складі кальцій-поліфосфоінозидної системи. Це окситоцин, частково вазопресин, холецистокінін, пентагастрин та ін.

3.Поліпептидні й білкові гормоналні речовини, вторинний посередник яких поки що не з’ясований. Це інсулін, пролактин, соматостатин та ін.

Вплив гормональних речовин першої групи здійснюється стимуляцією активності ферменту клітинної мембрани — ад-нілатциклази, яка каталізує перетворен­ня внутрішньоклітинного аденозинтрифосфату (АТФ) на циклічний 3,5-аденозин-монофосфат (ц-3,5-АМФ). У свою чергу 

цАМФ активує відповідні протеїнкінази, що впливають на перебіг різних внутріш­ньоклітинних процесів

Біологічна дія іншого посередника — кальцію забезпечується зміною проникно­сті клітинної мембрани для йонів і активності ферментів, а також взаємодією з внутрішньоклітинною мікроциркуляцією — ворсинковою системою, яка залучається до секреторних процесів клітин.

Комплексування гормональної речовини з рецептором викликає

Підвищення внутрішньоклітинного рівня вільного кальцію, який вступає у зв’язок з кальмодуліном, особливим внутрішньоклітинним регулятором, перетворює його на активну форму і виявляє вплив на чутливі до кальцію білки або ферменти, відповідальні за специфічний біологічний ефект гормональної речовини.

Взаємодія гормону з рецептором сприяє руйнуванню мембранних фосфоліпідів, підвищеному утворенню кислоти арахідонової і простагландинів, які опосередковують гормональну відповідь.

Крім того, як вторинні посередники можуть виступати інозитолтрифосфат і діацилгліцерол, які утворюються внаслідок дії гормонів (наприклад, вазопресину, стимуляторів вивільнення гонадотропних гормонів) на фосфатидилінозитольний цикл.

Гормональні речовини, вторинний посредник яких не з’ясований, мають як швидкий, так і повільний вплив на клітини-мішені. Швидкий вплив інсуліну (через кілька секунд або хвилин) спрямований головним чином на забезпечення транспорту різних речовин (глюкози, амінокислот, йонів) через мембрану клітини. Піс­лядія гормону полягає у посиленні синтезу білка, активації ферментів і виявляється лише через кілька хвилин або годин. Є відомості, що рецептори для інсуліну локалізуються на клітинних мембранах, а також на мембранах ядер. Інсулін та інші поліпептидні гормони проникають через мембрану клітин і, зв’язуючись з вну­трішньоклітинними рецепторами, безпосередньо регулюють внутрішньоклітинні реакції. Стероїдні гормональні речовини транспортуються у кров у зв’язаному з білками стані. Тільки незначна їх кількість перебуває у вільному стані. Гормон у вільному стані здатний взаємодіяти з мембраною клітини і проходить крізь неї у цитоплазму, де зв’язується з високо-специфічним цитоплазматичним рецептором. При цьому утворюється гормонорецепторний комплекс, який підлягає трансформації і пересувається (транслокується) до ядра, до стероїд зв’язується з ядерним хроматином. Або гормон спочатку зв’язується зі специфічними білками мембрани клітини, які транспортують його чи до цитоплазматичного рецептора чи, минаю­чи його, безпосередньо до рецептора ядра. Цитоплазматичний рецептор складається з двох субодиниць. У ядрі клітини суб-одиниця А, взаємодіючи з ДНК, запускає процес транскрипції, а субодиниця В зв’язується з негістоновими білками. Ефект стероїдних гормонів виявляється через певний час, потрібний для утворення РНК і наступного синтезу білка, специфічного для кожної клітини-мішені.

Більшість гормонів є видонеспецифічними і тільки деякі мають видову специфічність, наприклад соматотропін.

Гормональні препарати застосовують для таких видів лікування:

1) замісної гормонотерапії — різновиду терапії гормональними засобами або їх синтетичними замінниками у випадках недостатності ендокринної функції (наприклад застосування інсуліну у хворих на інсулінозалежний цукровий діабет);

2) стимулюючої (тропної) гормоноте­рапії — терапії гормонами або їх синтетичними аналогами (наприклад кортикотропін при недостатності кори наднирко­вих залоз), а також синтетичними препаратами (наприклад глібенкламід знижує вміст глюкози в крові, збуджуючи (3-клі-тини панкреатичних острівців) при гіпо­функції ендокринної залози;

3) протигормональної терапії — терапії гормональними препаратами або їх аналогами, яка грунтується на принципі негативного зворотного зв’язку (наприклад соматостатин  —  інгібітор секреції соматотропіну при гіперфункції аденогіпофіза).

Крім того, гормональні препарати широко застосовують при деяких неендокринних захворюваннях (фармакодинамічна терапія). При цьому використовують такі гормональні ефекти, як вплив на обмінні, запальні, імунологічні процеси, на загальний стан (наприклад протизапальний, протиалергічний ефект глюкокортикоїдів).

У випадках тривалого застосування гормональних препаратів може порушуватись структура і функція відповідної ендокринної залози. Якщо передчасно раптово відмінити гормональний препарат, захворювання може відразу загостритись (синдром відміни). На гормональні препарати білкової структури можуть утво­рюватись антитіла, що різко зменшує їх фармакологічний ефект.

Гормональні препарати отримують переважно синтетичним шляхом, рідше із залоз і сечі тварин. У таких випадках активність низки препаратів визначається шляхом біологічної стандартизації і виражається в одиницях дії (ОД). Синтезовано велику кількість аналогів і похідних природних гормонів та їх синтетичних замін­ників, які відрізняються за хімічною будовою від природних гормонів. Блискучі перспективи має генна інженерія. Уже стала реальною можливість отримання за її допомогою інсуліну і соматотропіну. Паралельно з генною технологією виробництво видоспецифічних (людських) гормонів проводять напівсинтетичним шляхом, зокрема перетворенням на людський близького до нього за структурою свинячого інсуліну.

Розроблено методи подовження дії гормональних препаратів (депо-препарати, або препарати подовженої дії).

 

ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА І ГІПОФІЗА ТА ЇХ ПРЕПАРАТИ

 

 

НЕВРОГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА

Гіпоталамус продукує рилізинг-фактори (РФ), або рилізинг-гормони (РГ): стимулятори — ліберини та інгібіторні фактори (ІФ) — статини. Біосинтез і вивіль­нення рилізинг-факторів контролюється норадреналіном, серотоніном і дофаміном. У регуляції ендокринної функції гіпоталамуса беруть також участь механізми позитивного і негативного зворотного зв’язку між ендокринними залозами-мішенями та аденогіпофізом, з одного боку, і невросекреторними структурами гіпоталамуса з іншого.

Гіпофізотропні фактори гіпоталамуса надходять з кров’ю безпосередньо до аденогіпофіза і діють на специфічні рецептори його гормоноутворювальних клітин. Деякі гормони гіпоталамуса, що регулюють вивільнення гормонів передньої частки гіпофіза, починають використовувати як лікарські засоби.

ГОРМОНИ ПЕРЕДНЬОЇ ЧАСТКИ ГІПОФІЗА

Гіпофіз складається з передньої частки — аденогіпофіза, і задньої — неврогі-пофіза. Структурно і функціонально в аденогіпофізі виділяють горбову, проміжну і дистальну частини.

 

Срединний повздовжній розріз гіпофізу людни (схема):

1 — воронкоподібний відросток; 2 — задя доля; 3 — проміжна доля; 4 — передня доля.

 

Кортикотропін — утворюється 6азофільними ендокриноцитами передньої частки гіпофіза. Це поліпептид, який складається з 39 амінокислот. Фізіологічний ефект повністю забезпечується 1-24 амінокислотними залишками. Взаємодіє зі специфічними рецепторами на зовнішній поверхні клітинної мембрани, активує зв’яза­ну з ними аденілатциклазу, підвищує вміст у клітинах цАМФ, що сприяє перетворенню холестерину на кортикостероїди.

Як препарат у вигляді порошку для ін’єкцій використовують кортикотропін, який отримують з гіпофіза великої рога­тої худоби, свиней і овець. Крім того, отримано синтетичні препарати подовженої дії (тетракозактрин, синактендепо). у яких вилучено кінець пептиду (з 25-го до 39-го залишку). У зв’язку з цим набагато зменшилась кількість алергічних усклад­нень, наприклад, не розвивається анафілактичний шок.

Фармакокінетика. Кортикотропін руйнується у травному каналі, тому його вводять парентерально. Після введення у вену максимальний ефект настає через і— 2 год, тривалість дії 6-8 год, тому ін’єкції повторюють 3-4 рази на добу. Препарат подовженої дії вводять раз на добу.

Фармакодинаміка. Кортикотропін стимулює функцію кори надниркових залоз, підвищує синтез і секрецію глюкокортикостероїдних гормонів, або глюкокортикоїдів (кортикостерону, кортизону), стероїдних андрогенних гормонів. Збіль­шення продукції глюкокортикоїдів впливає на обмін вуглеводів, білків, жирів, міне­ральних речовин. Зменшується виділення нирками натрію, дещо збільшується виділення калію, спостерігається гіперглікемія, глікозурія, стимулюється ліполіз, збільшується секреція шлункового соку.

Кортикотропін може також безпосередньо діяти на деякі тканини, а саме: нормалізує тонус і проникність стінки судин мозку, функцію екстрапірамідної системи, має також антиамнестичну дію — сприяє поліпшенню процесу пам’яті. Кортикотропіну властива протизапальна, протиалергічна, дезінтоксикаційна, десенсибілізуюча дія. Пригнічуючи розвиток лімфоїдної тканини, препарат гальмує проліферацію імунокомпетентних клітин, що в свою чергу зумовлює пригнічення імуногенезу, зниження імунологічної реактивності організму. Тривала стимуляція не тільки підвищує синтез гормонів, а й викликає небезпеку розвитку гіперплазії пучкової зони і всієї кори надниркових залоз, пригнічує вивільнення кортикол іберину.

Показання: стимуляція кори надниркових залоз при їх первинній і вторинній гіпофункції; запобігання розвитку синдрому відміни після тривалого лікування кортикостероїдами; як протиалергічний і протизапальний засіб при ревматизмі, бронхіальній астмі, подагрі, гострій лейкемії, екземі, дерматиті; імунодепресант; травми черепа, порушення мозкового кровообігу, хорея, паркінсонізм (на основі його неспецифічної дії); діагностика функції кори надниркових залоз (проба Торна).

Тетракоразид активніше, ніж природний кортикотропін, пригнічує розвиток сполучної тканини, тому його призначають переважно хворим на розсіяний склероз (загострення), з ревматичними (ревматоїдний артрит, ювенільний ревматизм та ін.) та шкірними(дерматоз, невродерміт, псоріаз, екзема) захворюваннями.

Протипоказання: вагітність, психози, тяжка форма гіпертензивної хвороби, декомпенсація серця, ендокардит, гломерулонефрит, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, активна форма туберкульозу, цукровий діабет.

Побічна дія кортикотропіну можлива у випадках тривалого його введення, що призводить до надлишку кортикостероїдів і виявляється гіпокаліємією, гіпер-натріємією, набряками, підвищенням артеріального тиску, тахікардією, збудженням ЦНС (інсомнія або депресія), гірсутизмом, розпадом білка, загостренням запальних процесів, у дітей — затримкою росту і роз­витку, у хворих на цукровий діабет — різ­ким погіршенням стану з гіперглікемією, кетоацидозом; ульцерогенним впливом на слизову оболонку шлунка; гіперпігментацією, алергічними реакціями.

Соматотропін (гормон росту) — синтезується ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Це білок, який має 191 амінокислотний залишок. Для соматотропі-ну властива видова специфічність. Для медичного застосування випускається соматотропін людини для ін’єкцій у вигляді ліофілізованого порошку.

Фармакокінетика. Період напіврозпаду соматотропіну людини становить 4,2-5,4 хв, хворих на акромегалію — 20 хв. Соматотропін інактивується у печінці (90 %), незначна кількість — у нирках та інших паренхіматозних органах, де він розкладається під впливом протеолітичних ферментів. Курс лікування три­ває від 3 місяців до 1,5-2 років і більше. Як правило, максимальна дія препарату відбувається у перші 6-9 місяців лікування, потім ефективність зменшується.

Фармакодинаміка. Соматотропін має досить широкий спектр дії. Головна його функція — стимуляція росту скелета, ріст і диференціація органів, збільшення маси тіла — здійснюється шляхом активації анаболічних процесів, насамперед біосинтезу білків, активізації транспорту амінокислот з крові до клітин тканин і стимуляції їх зв’язування транспортними РНК, затримуються в організмі також фосфор, кальцій, натрій. Стимуляція біосинтезу білків у мітохондріях печінки під впливом соматотропіну подібна до дії інсуліну. Крім того, соматотропін стимулює синтез інших факторів росту, насамперед соматомедину.

Соматомедин (фактор росту інсуліноподібний) має механізм дії, подібний до інсуліну: знижує вміст цАМФ, індукованого в жирових клітинах і лімфоцитах адреналіном, у печінці — простагландином Е2, в хондроцитах — паратирином. Підвищуючи окиснення глюкози, соматотропін через соматомедин бере участь в енергозабезпеченні внутрішньоклітинних процесів. Соматотропін має також жиромобілізуючий ефект з жирових депо, окиснення ліпідів у печінці та інших органах і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові, що дуже важливо у випадку дефіциту енергетичних субстратів. На відміну від інсуліну, соматотропін може викликати гіперглікемію.

Порушення біосинтезу і секреції соматотропіну викликає патологічні зміни. При недостатньому утворенні соматотропіну і гонадотропних гормонів розвивається гіпофізарна карликовість, або гіпофізарний нанізм, — затримка росту і статевого розвитку. Внаслідок надмірної продукції соматотропіну в дитячому віці розвивається гігантизм, у дорослих — акромегалія.

Показання: гіпофізарний нанізм, низький зріст, не пов’язаний з дефіцитом гормону у дорослих, остеопороз у дорослих.

Протипоказання: злоякісні новоутвори.

Побічна дія: алергічні реакції, легка анорексія, дратливість, головний біль.

З гіпоталамуса виділено і синтезовано неврогормон соматостатин, який пригнічує інкрецію соматотропіну. При акромегалії він малоефективний, діє короткочасно з недостатньою вибірковістю дії (пригнічує також інкрецію інсуліну та глюкагону), руйнується при ентеральному введенні. Випускається синтетичний аналог соматостатину — октреотид (сандостатин), який діє триваліше, ніж соматостатин (Т _/2 100 хв).

  

Зараз при акромегалії використовують також дофамінергічні засоби, наприклад бромкриптин, які пригнічують надмірну продукцію соматотропіну.

                                                                                          

 

 

 

 

 

    

 

 

 

         Хворий акромегалією

Тиротропін — це складний білок глікопротеїд, який продукується базофільними ендокриноцитами аденогіпофіза, а саме тиротрофними ендокриноцитами. Його біосинтез індукується тироліберином, а біологічна дія полягає в активізації біосинтезу і секреції тироїдних гормонів. Передня частка гіпофіза продукує також гонадотропіни (фолітропін, лютропін і пролактин), які специфічної статевої активності не мають.

Як препарат з фолікулостимулюючою активністю використовують гонадотропін менопаузний, виділений із сечі жінок у менопаузі. Препарат призначають у випадках недостатності розвитку фолі­кулів, недостатності естрогенів, а також гіпогонадизму гіпоталамо-гіпофізарного генезу у чоловіків. Вводять внутрішньом’язово раз на добу до настання ефекту.

Побічна дія: збільшення яєчників, виникнення болю внизу живота, значне підвищення екскреції естрогенів з сечею. У таких випадках введення препарату слід відмінити.

Як препарат з лютеїнізуючою дією використовують гонадотропін хоріонічний (хоріогонін), який отримують із сечі вагітних жінок. Жінкам призначають пре­парат при порушеннях менструального циклу, безплідді, чоловікам — у випадках гіпогеніталізму, статевого інфантилізму, крипторхізму, а також для діагностики первинного і вторинного гіпогонадизму. Показання: доброякісні пухлини молочної залози, ендометріоз, гінекомастія, маткові кровотечі.

Протипоказання: запальні захворювання, пухлини органів статевої системи.

Побічна дія: алергічні реакції, надмірне збільшення яєчників і яєчок.

Для зменшення секрецій гонадотропних гормонів гіпофіза застосовують синтетичний препарат даназол (данол). Дія його зворотна: знижує функцію яєчників, викликає атрофію ендометрію.

                 

Пролактин — має білкову структуру. Складається із 198 залишків амінокислот, які синтезуються ацидофільними клітинами аденогіпофіза. Як препарат пролакти-ну використовують лактин, який отримують з гіпофіза великої рогатої худоби. Призначають при недостатній лактації в післяпологовому періоді. Вводять внутрішньом’язово. Препарат протипоказаний особам, схильним до алергічних реакцій.

Меланотропін — продукується про­міжною частиною аденогіпофіза, поліпшує гостроту зору, адаптацію до темноти, що зумовлено його стимулюючим впливом на фоторецептори сітківки.

Як препарат застосовують інтермедин (отримують з гіпофіза забійної худоби). Використовують в офтальмології у випадках ушкодження сітківки, пігментного ретиніту, гемералопії тощо. Частіше препарат вводять закапуванням у порожнину кон’юнктиви, інколи шляхом субкон’юнктивальних ін’єкцій або методом електрофорезу.

ГОРМОНИ ЗАДНЬОЇ ЧАСТКИ ГІПОФІЗА

Із задньої частки гіпофіза отримують гормони вазопресин і окситоцин. їх синтез здійснюється у ядрах гіпоталамуса, звідки вони надходять до задньої частки гіпофіза. Секреція вазопресину регулює­ться осморецепторами. Як лікарські препарати застосовують вазопресин, його синтетичні замінники, пітуїтрин, до якого входить вазопресин і окситоцин.

Вазопресин

Фармакокінетика. Шляхом незначних змін молекули вазопресину синтезовано численні його аналоги, що дає можливості для ширшого застосування гормону. Найбільший антидіуретичний потенціал має препарат адіуретин СД (десмопресин). Інший синтетичний аналог вазопресину феліпресин виявляє переважно судинозвужувальну дію на капілярну та венозну частини судинного русла.

Адіуретин призначають інтраназально у вигляді крапель або в ін’єкціях. Абсорб­ція при інтраназальному введенні становить 3-5 %. Розподіляється в організмі в позаклітинному просторі. Максимальна дія при всіх способах введення настає че­рез 30-120 хв. Тривалість дії після інтраназального введення 10 мкг препарату — 8-18 год, після внутрішньовенного введен­ня 4 мкг — 12-24 год. Адіуретин СД порівняно з природним вазопресином має менший судинозвужувальний ефект, гормон менше піддається розпаду під впливом трансдегідрогенази, тому має подовжену дію: Т_1/2 — 114 хв. Адіуретин (сухий пітуїтрин) вводять інтраназально.

Фармакодинаміка. Вазопресин і його аналоги сприяють реабсорбції в нир­ках натрію і води, тому відповідно сприяють зниженню концентрації електролітів у плазмі крові. Посилення реабсорбції води пов’язано із специфічною дією вазопресину на обмін речовин канальцевого епітелію має дисульфідні групи, за допомогою яких зв’язується з SH-групами У₂-рецепторів. Внаслідок цього активується аденілатциклаза, збільшується вміст цАМФ, який у свою чергу активує фосфорилазу. Відбувається вивільнення гіалуронідази, яка сприяє підвищенню проникності дистального відділу ниркових канальців для води. Вода ре-абсорбується відповідно до осмотичного градієнта. За дефіциту в організмі вазо­пресину розвивається нпецукровий діабет (diabetes insipidus).

Поряд з антидіуретичним вазопресин викликає судинозвужувальний ефект, що є наслідком стимулюючого впливу вазопресину на гладкі м’язи стінки судин (артеріоли, венули).

Вазопресин підвищує артеріальний тиск, у більшій дозі стимулює міометрій, викликаючи спастичні скорочення матки (при вагітності дія на матку менша), підвищує тонус гладкої мускулатури інших органів: кишок, сечового міхура, але розслаблює бронхи, поліпшує виділення молока (лактогенна дія). Вплив на гладкі м’язи, зокрема судин, відбувається тільки при застосуванні високих доз вазопресину (в сотні разів вищих за ті, що спричиняють антидіуретичну дію). Крім того, вазопресин стимулює агрегацію тромбоцитів підвищує концентрацію VIII фактора згортання крові, сприяє вивільненню з передньої частки гіпофіза кортикотропіну (шляхом стимуляції V_lB–pe-цепторів).

Показання: нецукровий діабет, кро­вотеча з розширених вен стравоходу у хворих на цироз печінки, гостра артеріальна гіпотензія, коли неефективні адреналін, ангіотензин; атонія кишок, з діагностичною метою.

Протипоказання: високий артеріальний тиск, артеріосклероз, ішемічна хвороба серця, епілепсія, токсикоз вагітних.

Окситоцин (грец. oxys — гострий, швидкий і tocos — пологи) є другим гор­моном, який виділяється неврогіпофізом.

Фармакокінетика. Окситоцин інактивується в організмі окситоцинаміназою, тому дія його є короткотривалою. Спосіб уведення окситоцину залежить від мети. Найчастіше проводять внутрішньовенну інфузію, що дає змогу оперативно регулювати введення препарату залежно від реактивності матки. Крім того, препарат можна вводити внутрішньом’язово або в шийку матки. При внутрішньовенному введенні посилення переймів матки розвивається вже через 0,5-1 хв.

Фармакодинаміка. Окситоцин стимулює гладкі м’язи тіла матки, розслаблюючи її шийку. Завдяки зменшенню мембранного потенціалу збільшується частота, інтенсивність, тривалість скорочень. Така дія проявляється тільки в пізні терміни вагітності, коли матка підготовлена естрогенами до скоротливої діяльності, добре розвинуті її м’язові волокна, клітинна мембрана достатньо поляризована, у клітинах достатньо АТФ, глікогену, ацетилхоліну, йонів калію, кальцію, магнію. Діючи на матку, коли жінка невагітна, окситоцин може навіть розслабити міометрій, зняти спазм, викликаний вазопресином. Окситоцин майже не діє антидіуретично, розширює судини, зокрема капіляри, має здатність викликати скорочення міоепітеліальних елементів альвеол дрібних проток молочної залози. Це сприяє просуванню у великі протоки і молочні синуси молока, яке продукується під впливом пролактину.

Показання: стимуляція пологової діяльності, післяпологові кровотечі, стимуляція лактації.

Протипоказання: відносні ознаки внутрішньоутробної гіпоксії — наявність рубців на матці, невідповідність розмірів таза і плода.

Побічна дія: порушення матково-плацентарного кровообігу з розвитком гіпоксії плода; розрив матки — при невідповідності розмірів плода і таза матері, а також при ушкодженнях стінки матки.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ.

АНТИТИРОЇДНІ ЗАСОБИ

 

Йодовмісні гормони щитоподібної залози (лівообертальні) тироксин, трийодтиронін синтезуються з амінокислоти тирозину за участю молекул йоду.

Всі етапи синтезу і виділення цих гормонів у кров контролюються тиротропіном. У крові тироїдні гормони циркулюють як у вільному, так і у зв’язаному стані (переважно з тироксинзв’язувальним глобуліном). Спорідненість тироксину до тироксинзв’язувального глобуліну в чотири рази вища, ніж спорідненість до нього трийодтироніну, тому останнього більше міститься в крові у незв’язаному стані. Різниця у спорідненості гормонів до білків-переносників зумовлює різну швидкість їх перетворення. Тироксин повністю відновлюється через 10 днів, тоді як трииодтиронін — протягом двох днів. Тироксин — гормон дисиміляції, прискорює катаболічні процеси в організмі, не має видової специфічності.

Фармакокінетика. L–mupoксин — синтетичний лівообертальний ізомер тироксину.

 Засобом вибору є L-тuроксин-натрій. Препарат повільно абсорбується, терапевтичний ефект настає через 7-12 днів, повільно виводиться.

Трийодтироніну гідрохлорид (ліпотиронін) — синтетичний препарат, діє швидше, ніж L-тироксин — через 4-6 год, максимальний ефект настає через 24-48 год і зберігається кілька днів. За активністю дії у 3-5 разів активніший за L-тироксин. Призначають усередину.

Гіперфункція щитоподібної залози (тиротоксикоз, дифузний токсичний зоб) — виявляється підвищенням обміну речовин, збудженням симпатичного відділу нервової системи — гіперсимпатикотонією. Понижена функція щитоподібної залози (гіпотиреоз) — це зниження обміну речовин, функцій систем та органів, мікседема. За недостатності тироїдних гормонів у дитячому віці розвивається кретинізм.

Мікседема хворої гіпотиреозом

Для профілактики ендемічного зоба проводять йодування солі або призначають препарат антиструмін (в 1 таблетці калію йодиду 0,001 г) один раз на тиждень.

До тироїдних гормональних препаратів належать: трийодтироніну гідрохлорид, тироїдин (порошок висушеної тканини щитоподібної залози великої рогатої худоби та свиней) і тироксин-натрій. Використовують також синтетичні препарати, які містять тироксин і трииодтиронін,  — тиротом, тирокомб.

Тироїдин містить обидва гормони — тироксин і трииодтиронін. Призначають усередину за ЗО хв до їди. Дія препарату розвивається через 2-3 дні після початку його прийому, ефект триває 3-4 тижні. Метаболізм тироїдних препаратів відбувається переважно у печінці, нирках, мозку та м’язах шляхом кон’югації через фенольний гідроксил і дезамінування та декарбоксилювання бічних ланцюгів. Екскреція кон’югатів здійснюється з жовчю, а незмінених форм — з сечею.

Фармакодинаміка. Тироїдні гормональні препарати впливають на всі види обміну, підвищують і прискорюють окисні процеси в клітинах, підвищують основний обмін речовин, стимулюють процеси росту й розвитку плода (формування мозкової тканини, кісток, інших органів і тканин), потенціюють дію адреналіну на серцево-судинну систему та обмін речовин, активують розпад глікогену в печінці й жиру в підшкірній клітковині. У результаті зменшується маса тіла, збільшується поглинання кисню та виділення вуглекислого газу, виведення азоту з сечею, підвищується температура тіла, знижується рівень холестерину в крові.

Особливість механізму дії тироїдних препаратів полягає в тому, що вони шляхом простої дифузії проникають крізь мембрану периферичних клітин і цитоплазму до ядра. При цьому тироксин пере­творюється на трийодтиронін, який і зв’язується зі специфічними рецепторами в ядрах клітин (трийодтиронін має у 5 разів вищу спорідненість до рецепторів, ніж тироксин), збільшується активність РНК-полімерази й активується утворення високомолекулярних РНК, синтез білка як пластичного матеріалу та білків-ферментів — каталізаторів процесів обміну, змі­нюється (нормалізується) функція клітини, тканини, органа, системи.

Показання: гіпофункція щитоподібної залози (кретинізм, мікседема). При цьому найчастіше призначають L-тироксин-натрій. Трийодтироніну гідрохлорид призначають тільки у гострих випадках (кома у хворих на мікседему), у разі порушення конверсії тироксину на трийодтиронін, а також з діагностичною метою. Крім того, ці препарати застосовують для пригнічення секреції тиротропіну (тироїдний і рецидивний зоб), для фармакодинамічного лікування (дофамінзалежний шок, гостра недостатність нирок).

Протипоказання: тиротоксикоз, цукровий діабет, загальне виснаження, тяжкі форми ішемічної хвороби серця, зокрема інфаркт міокарда, активний міокардит, некомпенсована недостатність надниркових залоз.

Побічна дія: підвищення збудливості нервової системи, інсомнія, пітливість, тахікардія, аритмія серця, тремор, надмірне схуднення тощо. Внаслідок потенціювання ефектів адреналіну і стійкого підвищення тонусу задньої стінки очної ямки, мускулатура якої має адренорецептори, препарати тироїдних гормонів можуть спричинити екзофтальм. Найбільш небезпечними є ускладнення з боку вінцевих судин у хворих на ішемічну хворобу серця.

 гормони у кровоносному руслі

Антитироїдні засоби. Хворим з тиротоксикозом призначають антитироїдні засоби — антагоністи гормонів щитоподібної залози. До них належать препарати йоду та мерказоліл.

Механізм дії препаратів йоду пов’язаний з пригніченням продукції тиро-ліберину і тиротропіну. Відповідно знижується продукція тироїдних гормонів, зменшується об’єм щитоподібної залози. Ефект зберігається 2-3 тижні.

Мерказоліл — антитироїдний препарат синтетичного походження. Гальмує синтез тироїдних гормонів пригніченням активності ферментних систем (пероксидаз), які беруть участь у цьому процесі. Мерказоліл призначають усередину. Лікування триває 1-1,5 року.

Побічна дія: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, алергічні реакції, диспепсичні явища, ураження печінки. Можливий зобогенний ефект — розростання і підвищення васкуляризації щитоподібної залози, — пов’язаний з підвищенням продукції тиротропіну (зворотна реакція на зменшення концентрації в крові тироїдних гормонів). Цьому можна запобігти призначенням препаратів йоду.

Антитироїдні препарати призначають також під час підготовки хворих до хірургічного видалений щитоподібної залози.

Кальцитонін — поліпептид, який складається з 32 амінокислот, продукується головним чином парафолікулярними клітинами щитоподібної залози, прищито-подібних залоз, тимуса. Ці клітини дуже чутливі до рівня кальцію в крові і у відповідь на гіперкальціємію секретують кальцитонін. Секреція кальцитоніну посилюється, якщо в крові підвищується рівень фосфору.

Кальцитонін

Кальцитонін входить до складу препарату кальцитрину, який отримують з щитоподібних залоз свиней. Отримано синтетичний кальцитонін людини — цибакальцин.

Фармакокінетика. Кальцитонін має високу активність при парентеральному (підшкірному і внутрішньовенному) введенні. Синтезовано кальцитонін лосося — міакальцик. Він у 30-40 разів ак­тивніший за кальцитонін людини, дія його триваліша.

Фармакодинаміка. Місцем дії кальцитоніну є кісткова тканина, де він пригнічує активність остеокластів, активізує відкладання кальцію у формі кальцію фосфату і затримує його резорбцію. На абсорбцію йонів кальцію з кишок і виділення їх нирками кальцитонін практично не впливає. Вміст Са²⁺ в крові знижується. Кальцитонін є антагоністом паратирину (паратгормону). Обидва гормони разом з активною формою холекальциферолу регулюють обмін кальцію і фосфатів в організмі, забезпечують сталий вміст кальцію в плазмі крові та інтерстиціальній рідині. Регулюючи активність лужної фосфатази, кальцитонін підвищує вміст фосфору в крові, пригнічує реабсорбцію фосфатів нирками.

Показання: деформуюча остеодистрофія (хвороба Педжета), гіпер-кальціємія, гіпервітаміноз D, нефрокальциноз, гіперкальціурія, гіперпаратирої-дизм, переломи кісток, парадонтоз, бронхіальна астма, інтоксикація серцевими глікозидами.

Протипоказання: гіпокальціємія, вагітність, період лактації.

Побічна дія: алергічні реакції в ділянках ін’єкцій, приплив крові до лиця, підвищення артеріального тиску.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ

ПРИЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ

Паратироїдин — препарат гормону прищитоподібних залоз паратирину (паратгормону), який останнім часом застосовують дуже рідко, оскільки є ефективніші засоби, наприклад, фрагменти паратирину — терипаратид та ін. Регу­ляція продукції цього гормону залежить від кількості Са²⁺ в крові. Гіпофіз не впли­ває на синтез паратирину.

Фармакодинаміка полягає у ре­гуляції обміну кальцію і фосфору. Органами-мішенями гормону є кістки й нирки, в яких є специфічні мембранні рецептори для паратирину. У кишках паратирин активізує абсорбцію кальцію і неорганічного фосфату. Вважають, що стимулюючий вплив на абсорбцію кальцію в кишках пов’язаний не з прямим впливом паратирину, а з підвищенням утворення під його впливом кальцитріолу (активної форми кальциферолу в нирках). У ниркових канальцях паратирин збільшує реабсорбцію кальцію і зменшує реабсорбцію фосфатів. При цьому відповідно вміст фосфору в крові зменшується, одночасно зростає рівень кальцію.

Нормальний рівень паратирину має анаболічний ефект (остеопластичний) стимуляції росту і мінералізації кісток.

При гіперфункції прищитоподібних залоз настає остеопороз, гіперплазія фіброзної тканини, що призводить до дефор­мації кісток, їх переломів. У випадках гіперпродукції паратирину вводять каль­цитонін, кальцитрин та ін., які запо­бігають вимиванню кальцію з кісткової тканини.

Показання: гіпопаратиреоз, для запобігання тетанії у зв’язку з гіпокальціємією (у гострих випадках слід внутрішньовенно вводити препарати кальцію або їх комбінацію з препаратами гормонів прищитоподібних залоз).

Дигідротахістерол (тахістин) — за хімічною будовою близький до ергокальциферолу (вітаміну D₂). Збільшує абсорбцію кальцію в кишках, одночасно — виділення фосфору з сечею. На відміну від ергокальциферолу D-вітамінної активності не має.

Показання: порушення фосфорно-кальцієвого обміну, в тому числі гіпокаль-ціємічні конвульсії, спазмофілія, алергіч­ні реакції, гіпопаратироїдизм. Протипоказання:  підвищений вміст кальцію в крові. Побічна дія: нудота.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ. ПРЕПАРАТИ ІНСУЛІНУ

У регуляції процесів обміну в організ­мі велике значення мають гормони підшлункової залози. У клітинах панкреатичних острівців синтезується інсулін, який має гіпоглікемічну дію, в а-клітинах продукується контрінсулярний гормон глюкагон, який має гіперглікемічну дію. Крім того, клітини підшлункової залози виробляють соматостатин.

Принципи отримання інсуліну було розроблено Л. В. Соболевим (1901), який в експерименті на залозах новонароджених телят (у них ще немає трипсину, що розкладає інсулін) показав, що субстратом внутрішньої секреції підшлункової залози є панкреатичні острівці (Лангерганса). У 1921 р. канадські вчені Ф. Г. Бантінг і Ч. X. Бест виділили чистий інсулін і розробили метод промислового його отримання. Через 33 роки Сенджер із співпрацівниками розшифрував первинну структуру інсуліну великої рогатої худоби, за що отримав Нобелівську премію.

Як лікарський препарат застосовують інсулін з підшлункових залоз забійної худоби. Найближчим за хімічною будовою до інсуліну людини є препарат з підшлункової залози свиней (відрізняється тільки однією амінокислотою). Останнім часом створено препарати інсуліну людини, а також досягнуто значних успіхів у галузі біотехнологічного синтезу інсуліну людини за допомогою генної інжене­рії. Це є великим досягненням молекулярної біології, молекулярної генетики та ен­докринології, оскільки гомологічний людський інсулін, на відміну від гетерологіч-ного тваринного, не викликає негативної імунологічної реакції.

За хімічною будовою інсулін — це бі­лок, молекула якого складається з 51 амінокислоти, що утворюють два поліпептидні ланцюги, з’єднані між собою двома ди-сульфідними містками. У фізіологічній регуляції синтезу інсуліну домінуючу роль відіграє концентрація глюкози в крові. Проникаючи в (3-клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Остання, бло­куючи АТФ-залежні калієві канали, викликає деполяризацію клітинної мембра­ни. Це сприяє проникненню в р-клітини йонів кальцію (через потенціалзалежні кальцієві канали, які відкрилися) і звіль­ненню інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, на секрецію інсуліну впливають амі­нокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти (особливо С²⁺), ав­тономна нервова система (симпатична не­рвова система має гальмівний, а пара­симпатична — стимулюючий вплив).

Фармакодинаміка. Дія інсуліну спрямована на обмін вуглеводів, білків, жирів, мінералів.

Головне в дії інсуліну — його регулюючий вплив на обмін вуглеводів, зниження вмісту глюкози в крові. Це досягається тим, що інсулін сприяє активному транспорту глюкози та деяких ін­ших гексоз, а також пентоз через клітинні мембрани та їх утилізації печінкою, м’я­зовою і жировою тканинами. Інсулін сти­мулює гліколіз, індукує синтез ферментів глюкокінази, фосфофруктокінази і піру-ваткінази, стимулює пентозофосфатний цикл, активуючи глюкозо-6-фосфатдегід-рогеназу, підвищує синтез глікогену, активуючи глікогенсинтетазу, активність якої знижена у хворих на цукровий діабет. З іншого боку, гормон пригнічує глікоге-ноліз (розкладання глікогену) та гліконеогенез.

 

Інсуліну належить важлива роль у стимуляції біосинтезу нуклеотидів, підвищенні вмісту 3,5-нуклеотаз, нуклеозидтрифос-фатази, у тому числі в ядерній оболонці, де вона регулює транспорт м-РНК з ядра до цитоплазми. Інсулін стимулює біосин­тез нуклеїнових кислот, білків. Паралельно з активізацією анаболічних процесів інсулін гальмує катаболічні реакції розпаду білкових молекул. Він стимулює також процеси ліпогенезу, утворення гліцерину і введення його до ліпідів. Поряд з синтезом тригліцеридів, інсулін активує в жирових клітинах синтез фосфоліпідів (фосфатидилхоліну, фосфатидилетанола-міну, фосфатидилінозиту і кардіоліпіну), стимулює також біосинтез холестерину, необхідного, подібно до фосфоліпідів і деяких глікопротеїдів, для побудови клітинних мембран.

За недостатньої кількості інсуліну пригнічується ліпогенез, підвищується ліполіз, пероксидне окиснення ліпідів, у крові й сечі підвищується рівень кетонових тіл. Внас­лідок зниженої активності ліпопротеїдлі-пази в крові зростає концентрація (3-ліпо-протеїдів, які мають суттєве значення в розвитку атеросклерозу. Інсулін запобігає втраті організмом  рідини і К⁺ з сечею.

Суть молекулярного механізму дії інсу­ліну на внутрішньоклітинні процеси роз­крито не повністю. Першою ланкою дії інсуліну є зв’язування із специфічними рецепторами плазматичної мембрани клі-тин-мішеней, насамперед у печінці, жиро­вій тканині і м’язах.

Інсулін з’єднується з сс-субодиницею рецептора (містить основний інсулінзв’я-зувальний домен). При цьому стимулю­ється кіназна активність 3-субодиниці рецептора (тирозинкіназа), вона аутофос-форується. Створюється комплекс «інсу­лін + рецептор», який шляхом ендоцитозу проникає всередину клітини, де інсулін звільняється і запускаються клітинні ме­ханізми дії гормону.

У клітинних механізмах дії інсуліну беруть участь не тільки вторинні посеред­ники: цАМФ, Са²⁺, комплекс кальцій-каль-модулін, інозиттрифосфат, діацилгліцерол, а й фруктозо-2,6-дифосфат, який нази­вають третім посередником інсуліну в його впливі на внутрішньоклітинні біохімічні процеси. Саме зростання під впливом ін­суліну рівня фруктозо-2,6-дифосфату сприяє утилізації глюкози з крові, утво­ренню з неї жирів.

На кількість рецепторів і здатність їх до зв’язування впливає низка чинників, зо­крема кількість рецепторів зменшена у випадках ожиріння, інсулінонезалежного цукрового діабету, периферичного гіперінсулінізму.

Рецептори інсуліну існують не тільки на плазматичній мембрані, а й у мембранних компонентах таких внутрішніх органел, як ядро, ендоплазматична сітка, комп­лекс Гольджі.

Введення інсуліну хворим на цукровий діабет сприяє зниженню рівня глюкози в крові й накопиченню глікогену в тканинах, зменшенню глікозурії і пов’язаних з нею поліурії, полідипсії.

Внаслідок нормалізації білкового обміну зменшується концентрація в сечі азотних сполук, а внаслідок нормалізації жирового обміну в крові й сечі зникають кетонові тіла — ацетон, кислоти ацетооцтова і оксимасляна. Припиняється схуднення і зникає надмірне відчуття голоду (булімія). Зростає детоксикаційна функція печінки, підвищується опірність організму інфекціям.

Класифікація. Сучасні препарати інсуліну різняться між собою за швидкістю і тривалістю дії. їх можна розділити на такі групи:

1.Препарати інсуліну короткої дії, або прості інсуліни (моноінсулін МК ак-трапід, хумулін, хоморап та ін.) Зниження рівня глюкози в крові після їх введення починається через 15-30 хв, максимальний ефект спостерігається через 1,5-2 год, дія продовжується до 6-8 год.

 

2.Препарати інсуліну подовженої дії:

а)      середньої тривалості (початок через 1,5-2 год, тривалість 8-12 год) — суспензія-інсулін-семіленте, Б-інсулін;

б)      тривалої дії (початок через 6 — 8 год.,тривалість 20-30 год.) — суспензія-інсулін-ультраленте. Препарати подов­женої дії вводять підшкірно або внутрі-шньом’язово.

3.      Комбіновані препарати, що містять усвоєму складі інсулін 1—2-ї груп, наприклад 25 % простого інсуліну і 75 % інсуліну-ультраленте.

Деякі препарати випускають у шприц-тюбиках.

Препарати інсуліну дозуються в одиницях дії (ОД). Дозу інсуліну для кожного хворого підбирають індивідуально в умовах стаціонару під постійним контролем рівня глюкози в крові й сечі після призначення препарату (1 ОД гормону на 4-5 г глюкози, що виділяється з сечею; точніший метод розрахунку — врахування рівня глікемії). Хворого переводять на дієту з обмеженням кількості легкозасвоюваних вуглеводів.

Залежно від джерела отримання розрі­зняють інсулін, виділений з підшлункових залоз свиней (С), великої рогатої худоби (Г), людський (Н — hominis), а також синтезований методами генної інженерії.

За ступенем очищення інсуліни тваринного походження поділяють на монопікові (МП, зарубіжні — MP) і монокомпонентні (МК, зарубіжні  — МС).

Показання. Інсулінотерапія абсолютно показана хворим на інсулінзалежний цукровий діабет. її слід починати тоді, коли дієта, нормалізація маси тіла, фізична активність і пероральні протидіабетичні препарати не забезпечують потрібного ефекту. Інсулін застосовують під час діабетичної коми, а також хворим на діабет будь-якого типу, якщо захворювання су­проводжується ускладненнями (кетоацидозом, приєднанням інфекції, гангреною тощо); для кращого засвоєння глюкози при захворюваннях серця, печінки, хірургічних операціях, у післяопераційному періоді (по 5-10 ОД); для поліпшення харчування хворих, виснажених тривалою хворобою; рідко для терапії шоком — у психіатричній практиці при деяких формах шизофренії; у складі поляризуючої суміші при захворюваннях серця.

Протипоказання: захворювання з гіпоглікемією, гепатит, цироз печінки, панкреатит, гломерулонефрит, нирково-кам’яна хвороба, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, декомпенсовані вади серця; для препаратів подовженої дії — коматозні стани, інфекційні захворювання, в період хірургічного лікування хворих на цукровий діабет.

Побічна дія: болючість ін’єкцій, місцеві запальні реакції (інфільтрати), алергічні реакції.

При передозуванні інсуліну може ви­никнути гіпоглікемія. Симптоми гіпоглікемії: неспокій, загальна слабкість, холодний піт, тремтіння кінцівок. Значне зниження глюкози в крові призводить до порушення функцій мозку, розвитку коми, судом і навіть смерті. Хворі на цукровий діабет для запобігання гіпоглікемії повинні мати при собі кілька шматочків цукру. Якщо після прийняття цукру симптоми гіпоглікемії не зникають, потрібно терміново внутрішньовенно ввести 20-40 мл 40 % розчину глюкози, підшкірно 0,5 мл 0,1 % розчину адреналіну. У випадках значної гіпоглікемії внаслідок дії подовжених препаратів інсуліну хворих з цього стану вивести важче, ніж з гіпоглікемії, викликаній препаратами інсуліну короткої дії. Наявність у деяких препаратах подовженої дії білка протаміну пояснює досить часті випадки алергічних реакцій. Проте ін’єкції препаратів інсуліну подов­женої дії менш болючі, що пов’язано з вищим рН цих препаратів.

 

СИНТЕТИЧНІ ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ

Синтетичні протидіабетичні препарати приймають усередину.

За хімічною структурою розрізняють дві групи синтетичних протидіабетичних препаратів:

1.      Похідні сульфонілсечовини:

а)      середньої тривалості дії (8-24 год) — бутамід (толбутамід), букарбан та ін.

б)      тривалої дії (24-60 год) — хлорпропамід, глібенкламід (манініл), гліквідон (глюренорм), гліклазид (діабетон).

2. Похідні гуанідину — бігуаніду: бу-формін (глібутид), метформін (софор) та ін.

3. Різні: акарбоза (глюкобай), ізодибут.

Похідні сульфонілсечовини діють лише в організмі хворого на цукровий діа­бет. Вони стимулюють Р-клітини підшлункової залози, мобілізуючи надходження ендогенного інсуліну в кров. Механізм гіпоглікемічної дії пов’язаний з їх здатністю блокувати АТФ-залежні калієві канали. Це зумовлює відкриття по-тенціалзалежних Са²⁺-каналів, збільшення внутрішньоклітинного вмісту Са²⁺ і збільшення вивільнення з р-клітин інсуліну. Побічна дія: диспепсичні явища, рідко — тромбоцитопенія, лейкопенія, агра­нулоцитоз, анемія, алергічні реакції.

До похідних сульфюнілсечовини належать також інші препарати, наприклад, букар­бон (надізан, діаборал, ораніл, карбутамід) препаратів цієї групи. Поряд з гіпоглікемічним ефектом глібенкламід має гіпохолестеринемічну дію і зменшує тромбоген-ні властивості крові, поліпшує мікроциркуляцію, що важливо при лікуванні хворих на цукровий діабет, ускладнений ангіопатією, тромбофлебітом.

Гліквідон (глюренорм) розглядається як найактивніший серед похідних сульфо­нілсечовини другої генерації, особливо при тривалих захворюваннях. Виводиться з організму, обминаючи нирки, що важливо у хворих з діабетичною нефропатією. Добре переноситься, знижує вміст загального холестерину в крові. Можна призначати хворим на цукровий діабет із супутніми захворюваннями печінки.

Гліклазид (діабетон, предіан) поряд з активною гіпоглікемічною дією позитивно впливає на мікроциркуляцію завдяки зменшенню адгезії і агрегації тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові, нормалізує проникність судинної стінки. Препарат не призводить до збільшення маси тіла, а при правильному харчовому режимі сприяє її зменшенню. Добре абсорбується з кишок. Максимальна концентрація у плазмі крові визначається приблизно через 4 год. Значна частина зв’язується з білками плазми крові та метаболізується в печінці. Т_1/2 до 12 год. Виводиться переважно у вигляді метаболітів  нирками.

Протипоказання і побічна дія такі самі, як і для інших препаратів цієї групи.

Препарат третього покоління гліменпірид (амарил) є одним із найактивніших похідних сульфонілсечовини. Препарат практично не впливає на калієві канали мембран кардіоміоцитів і не порушує діяльність серцево-судинної системи.

Близькими фармакологічно до похідних сульфонілсечовини є похідні бензойної кислоти, зокрема репагліпід (Буформін (глібутид) виявився менш небезпечним, проте його також зараз не застосовують.

Із препаратів цієї групи в реєстрі лікарських засобів залишився метформін (софор, диформін, глюкофаг, — N, N-диме-тилбігуанід).

Найновіші відомості щодо цього препарату свідчать про його відносну нешкідливість (за умови дотримання запобіжних заходів) і високу ефективність у випадках інсулінонезалежного цукрового діабету (II типу).

Метформін гальмує розвиток атеросклерозу (знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів і підвищує рівень ліпопротеїдів високої щільності), стимулює фібринолітичну активність ендотелію, знижує гіперагрегацію тромбоцитів, поліпшує артеріальний кровообіг. Він є препаратом першого вибору в разі інсулінонезалежного цукрового діабету, що супроводжу­ється ожирінням.

Призначається всередину під час або безпосередньо після їди. Можлива мо-нотерапія або у поєднанні з похідними сульфонілсечовини чи інсуліном.

Побічна дія: металічний присмак у роті, диспепсичні явища, шкірні алергічні реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну (за тривалого вживання).

 Гіпоглікемічні препарати дозують з урахуванням вмісту глюкози в крові й сечі. Для кожного хворого потрібно підбирати індивідуальну дозу, яка при систематично­му введенні забезпечує стійке зниження вмісту глюкози в крові до нормального рів­ня. Призначення гіпоглікемічних препаратів потрібно поєднувати з обмеженим вміс­том вуглеводів у продуктах харчування.

Останнім часом застосовують похідні тіазолідонів — розиглітазон (авандіа), піоглітазон (актос), які підвищують чут­ливість тканин-мішеней до інсуліну та метформіну, а також мають гіполіпідеміч-ну активність.

Для всіх протидіабетичних лікарських засобів основним і типовим ускладненням є гіпоглікемія. Цей стан виникає у випадках передозування препаратів або порушення режиму харчування. У тяжких випадках може виникнути гіпоглікемічний шок, або кома. Легку форму гіпоглікемії можна ком­пенсувати вживанням цукру або їжі, бага­тої на вуглеводи. За потреби парентераль­но вводять гіпертонічний (40 %) розчин глю­кози, адреналіну гідрохлорид, глюкагон.

Для лікування хворих на цукровий діабет створено низку препаратів з новим на­прямом дії, які погіршують абсорбцію вуглеводів у кишках.

До таких препаратів належить псевдотетрасахарид — акарбоза.

Механізм дії препарату полягає у пригніченні активності ферменту кишок а-глюкозидази, що затримує абсорбцію більшості вуглеводів (крім лактози). Надмірна кількість неперетравлених вуглеводів (крохмаль, сукрази, декстрини, мальтоза) надходять до товстої кишки, де під впливом мікроорганізмів розщеплюються з утворенням газів. Метеоризм спостерігається у 20-30 % хворих, а послаблюючий ефект — приблизно у 3 %. Акарбоза рідше використовується для монотерапії. її гіпоглікемічний ефект значно посилюється у поєднанні з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Препарат з кишок абсорбується по­гано, порушує абсорбцію метформіну, тому ці препарати поєднувати недоцільно.

Позитивної оцінки заслуговує фітотерапія і фітопрофілактика цукрового діабету. Витяжки з рослин знижують рівень глюкози в крові й мають лікувальне значен­ня при легких, середніх і навіть при тяжких формах цукрового діабету. Це козлят­ник, стручки квасолі, листя чорниці, листя горіха, ягоди шовковиці, трава споришу, збір «Арфазетин» та ін.

Глюкагон — поліпептидний гормон, який продукується а-клітинами підшлункової залози, містить 29 залишків амінокислот. Сприяє підвищенню рівня глюкози в крові внаслідок стимуляції процесів гліконеогенезу і глікогенолізу в печінці. Глюкагон стимулює мобілізацію жиру і збільшення вмісту вільних жирних кислот у крові; стимулює секрецію деяких гормонів, зокрема інсуліну, соматотропіну, тиротропіну, кортикостероїдів, катехоламінів; знижує чутливість клітин організму до інсуліну, гальмує синтез жирних кислот, збільшує розпад білка; підвищує силу скорочень серця; збільшує автоматизм надшлуночко-вих водіїв ритму міокарда; покращує передсердно-шлуночкову провідність, не посилюючи при цьому автоматизм шлуночків.

Показання: гіпоглікемія (кома, шок гіпоглікемічний, інсуліновий), гостра недостатність серця, порушення ритму серця, передозування адреноблокаторів, кардіогенний шок.

Стероїдні Гормони

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ

(КОРТИКОСТЕРОЇДИ) ТА ЇХ ІНГІБІТОРИ

Кора надниркових залоз продукує близько 40 стероїдних гормонів кортикостероїдів — глюкокортикостероїдів (глюкокортикоїдів), мінералокортикостероїдів (мінералокортикоїдів) і сполук з естрогенними і андрогенними властивостями. Більшість з них має важливе біологічне значення, а гідрокортизон (кортизол), кортикостерон, альдостерон є життєво необхідними.

Основними природними глюкокортикоїдами є гідрокортизон (кортизол) і кортизон, а основними представниками мінералокортикоїдів є альдостерон і дезоксикортикостерон.

Мал. Надниркові залози.

Біосинтез і виділення глюкокортикоїдів контролюються головним чином кортикотропіном. Продукція мінералокортикоїдів залежить від загального об’єму позаклітинної рідини, вмісту в крові К⁺, Na⁺, а також від системи ренін-ангіотензин. Кортикотропін при цьому має менше значення.

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

Як лікарські засоби використовують глюкокортикоїди (син.: глікокортикоїди), отримані синтетичним шляхом (гідрокортизону ацетат і гемісукцинат, кортизону ацетат) та їх синтетичні аналоги (преднізолон, дексаметазон, тріамцінолон, синафлан, флуметазону півалат, бетаметазон та ін.).

Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон’югати із залишками глюкуронової та сірчаної кислот. Виділяються з організму із сечею. Період напіврозпаду — від ЗО хв до 1,5-2 год.

Фармакодинаміка. Глюкокортикоїди виявляють значний вплив на обмін речовин. При всій багатогранності метаболічних ефектів, молекулярний механізм дії кортикостероїдів є специфічним. Рецепторні білки їх містяться в цитоплазмі клітин. Завдяки добрій розчинності в жирах, гормони проникають через плазматичну мембрану клітин-мішеней, у цитоплазмі яких утворюють комплекс із специфічними білками-рецепторами. Білково-стероїдні комплекси мають високу спорідненість до ядерного хроматину. Це зумовлює зміну активності хроматину, що спричиняє активацію біосинтезу специфічних мРНК, які впливають на синтез білків і ферментів, і відповідні фізіологічні ефекти.

Вплив на вуглеводний обмін — це збільшення вмісту глюкози в крові, затримка утилізації глюкози в тканинах, може виникати глікозурія. У печінці зростає вміст глікогену. Гіперглікемічна дія пов’язана з підвищенням активності гліконеогенезу в печінці за рахунок вільних амінокислот, що утворюються внаслідок катаболічної дії надмірної кількості глюкокортикоїдів. Катаболічна дія добре виражена у м’язовій, жировій, лімфоїдній, сполучній тканинах, що проявляється негативним азотистим балансом, підвищеним виведенням із сечею амінокислот, аміаку, сечовини. Це є однією з причин затримки регенеративних процесів, пригнічення клітинної проліферації і фібробластичної функції. У зв’язку з цим сповільнюється загоєння ран, виразок, гальмується вироблення антитіл. У дітей порушується формування тканин, затримується ріст. Глюкокортикоїди специфічно впливають на обмін нуклеїнових кислот. У більшості периферичних тканин, за винятком селезінки, пригнічується утворення РНК. У печінці вони стимулюють цей процес, викликаючи анаболічну дію.

Вплив на жировий обмін виявляється збільшенням продукції гліцерину і вільних жирних кислот у жировій тканині. Гліцерин також є субстратом гліконеогенезу. Вільні жирні кислоти використовуються як джерело енергії, що забезпечує збереження запасів глюкози у тканинах. Так, у ділянці кінцівок відбувається місцева ліполітична дія, а в ділянці тулуба індукується ліпогенез. Цим пояснюється ожиріння тулуба при надлишку глюкокортикоїдів без значного збільшення маси тіла, що особливо помітно на фоні атрофії м’язів кінцівок. Виникають такі ознаки, як «горб буйвола» та «місяцеподібне обличчя». Ліполітична дія глюкокортикоїдів може бути опосередкована через посилене виділення з мозкового шару надниркових залоз адреналіну і норадреналіну.

Глюкокортикоїди мають деяку мінералокортикоїдну активність: збільшують реабсорбцію у ниркових канальцях Na⁺ і води, затримують їх в організмі і підвищують виведення К⁺, Ca^J+ (особливо при підвищенні його вмісту в організмі).

Глюкокортикоїди стимулюють функцію серцево-судинної системи. Під впливом великих доз збільшується скоротлива функція міокарда, зростають систолічний і хвилинний об’єм крові, підвищується тонус артеріол, зростає чутливість судинної стінки до пресорних амінів — адреналіну, норадреналіну, ренін-ангіотензину.

Крім того, глюкокортикоїди збуджують (або пригнічують) у здорових людей ЦНС (неспокій, дратливість, ейфорія або депресія).

Діючи на травний канал, глюкокортикоїди посилюють виділення пепсину, хлороводневої кислоти. У легенях стимулюють синтез сурфактанту, який забезпечує розправлення альвеол. Під впливом глюкокортикоїдів змінюються процеси кровотворення. Пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, викликають лімфопенію, зниження вмісту в периферичній крові еозинофільних гранулоцитів, але підвищують продукцію еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофільних гранулоцитів, пригнічують імунні реакції.

Глюкокортикоїди мають значну протизапальну дію, гальмуючи усі фази запалення. Це пов’язано з їх здатністю впливати на утворення медіаторів запалення, на судинний компонент, а також на клітини, що беруть участь у запаленні. Під впливом дії глюкокортикоїдів звужуються дрібні судини, знижується проникність стінки капілярів і зменшується ексудація. У зоні запалення зменшується накопичення лейкоцитів, знижується активність макрофагів і фібробластів. Гормони індукують синтез у лейкоцитах спеціальних білків ліпокортинів, які пригнічують активність фосфоліпази А₂. Пригнічується синтез арахідонової кислоти і відповідно змен­шується продукція простаноїдів (простагландинів, тромбоксану), лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити (ФАТ). Глюкокортикоїди стабілізують клітинні та лізосомні мембрани, запобігають звільненню лізосомних ферментів з протеолітичною активністю, у результаті пригнічується альтеративна фаза запалення. У вогнищі запалення погіршуються репаративні процеси, зменшується вростання капілярів у зону ушкодження (в офтальмології використовують для запобігання реваскуляризації рогівки і помутніння кришталика).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів пов’язана з пригніченням активності Т-і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів та інших цитокінів, зниженням вмісту комплементу в крові, циркулюючих лімфоцитів та макрофагів, а також пригніченням фактора — інгібітора міграції (МІФ).

Протиалергічна дія глюкокортикоїдів зумовлена стабілізацією клітинних мембран базофільних гранулоцитів, які містять медіатори алергії.

Механізм протишокової дії глюкокортикоїдів полягає у збільшенні реакції судин на ендо- та екзогенні судинозвужувальні речовини, зростанні концентрації катехоламінів у тканинах, зменшенні вивільнення біогенних амінів, що перешкоджає подальшому розширенню судин, зниженню артеріального і венозного тиску, посиленні скорочень серця. Різновидом протишокової дії можна вважати антитоксичний ефект глюкокортикоїдів. Крім того, це важливий компонент антистресової дії препаратів.

Усі основні фармакологічні властивості гідрокортизону і кортизону однакові. Відрізняються вони між собою за активністю — гідрокортизон приблизно наполовину активніший. Інші глюкокортикої-ди відрізняються від них співвідношенням протизапальної і мінералокортикоїдної активності.

Преднізолон (дегідрований аналог гідрокортизону) має у 3-4 рази активнішу протизапальну дію

Для внутрішньовенного введення використовують водорозчинний препарат преднізолону — преднізолону гемісукцинат, що застосовується у невідкладній терапії для негайного підвищення рівня глюкокортикоїдів у крові. Метилпреднізолон є похідним преднізолону з незначною мінералокортикоїдною активністю і тривалішою дією. «Солу-Мед-рол» і «Депо-Медрол» — форми метилпреднізолону подовженої дії.

Ще сприятливіші співвідношення між протизапальною та мінералокортикоїдною активністю мають похідні преднізолону, які містять фтор — дексаметазон і тріамцинолон. Дексаметазон має при­близно в ЗО разів активнішу протизапальну дію, ніж гідрокортизон, за мінімально­го впливу на водно-сольовий обмін.

Тріамцинолон має майже у 5 разів активніший протизапальний ефект, ніж гідрокортизон,  на водно-сольовий обмін практично не впливає. Проте він може викликати інші побічні ефекти: атрофію м’язів, втрату апетиту, депресивні явища.

Важливе практичне значення мають препарати, які погано абсорбуються при нанесенні на шкіру та слизові оболонки, що значно зменшує можливість виникнення побічних ефектів. Це похідні преднізолону, що містять у своїй молекулі два атоми фтору: синафлан (флуоцинолону ацетонід) і флуметазону півалат. Ці препарати мають високу протизапальну, протиалергічну активність, зменшують свербіння. їх використовують у мазях, кремах, суспензіях тільки для місцевого застосування. Однак вони можуть знижувати опірність шкіри та слизових оболонок до інфекції.

До препаратів місцевого призначення належить також беклометазону дипропіонат. Його використовують у вигляді інгаляцій при бронхіальній астмі та вазомоторному риніті.

 Бекламетазону дипропіонат

Глюкокортикоїдні препарати пригнічують функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Внаслідок цього зменшується продукція кортикотропіну, порушується функція кори надниркових залоз.

Раптове припинення введення глюкокортикоїдів викликає синдром відміни. Припиняти введення кортикоїдів потрібно поступово, зменшуючи дози (на 0,5 таблетки преднізолону кожні 3-7 днів). При деяких захворюваннях термін поступової відміни може тривати кілька місяців. За 3-4 дні до відміни препаратів призначають кортикотропін (по 10-20 ОД). Проте більшість спеціалістів вважають введення кортикотропіну недоцільним, оскільки при цьому може поглиблюватися пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи. Запобігти цьому ускладненню значною мірою можна призначенням препаратів згідно з циркадним (добовим) ритмом секреції цих гормонів, а саме: призначати їх між 6 і 8 год ранку. Саме в цей час у кров виділяється максимальна кількість глюко-кортикоїдів. Показаний також препарат етимізол, який збуджує дихальний центр та системи активізації кортикотропної функції гіпофіза з одночасною седативною дією на кору великого мозку.

Показання. Глюкокортикоїди мають велике значення в усіх галузях клінічної медицини. Прямим показанням до їх застосування є гостра і хронічна недостатність надниркових залоз. При цьому лікування доцільно поєднувати з введен­ням натрію хлориду, натрію гідрогенкар-бонату, призначенням дієти, багатої на ву­глеводи, і зменшену кількість калію. У випадках надниркової недостатності слід поповнювати дефіцит мінералокортикоїдів. Введення глюкокортикоїдів повинно задовольняти фізіологічні потреби, а також імітувати добовий ритм. Тому приймають вранці 2/3 загальної дози, а решту — протягом дня.

Глюкокортикоїди широко використову­ють для неспецифічної терапії, при цьому вводять дози препаратів, які набагато перевищують фізіологічну потребу в гормонах. Найширше їх використовують як протизапальні, протиалергічні, десенсибілізуючі засоби при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, поліноз, вазомоторний риніт, аутоімунні захворювання, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія, вузликовий периартерит, дерматоміозит, ревматоїдний артрит), ревматизм, захворювання печінки, нирок, крові (гіпохромна анемія, тромбоцитопенія, гострий лейкоз у дітей), деякі захворювання очей (ірит, кератит), запально-алергічні захворювання шкіри (екзема та ін.). Слід пам’ятати, що обов’язковою умовою застосування глюкокортикоїдів як протизапальних засобів є ситуація, коли всі інші можливості терапії використані.

Глюкокортикоїди мають високу ефективність і широко використовуються в інтенсивній терапії (зменшують ексудацію в альвеолах, запобігають розширенню судин, зниженню артеріального та венозного тиску, розвитку набряку легень, мозку). Оскільки глюкокортикоїди прискорюють інактивацію отрут у печінці, їх застосовують при отруєннях і токсикозах. Імуно-депресивний ефект дає змогу застосовувати їх у трансплантології. Глюкокортикоїди застосовують також для симптоматичної, паліативної терапії в онкології, неврологи (розсіяний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк моз­ку), нефрології (гломерулонефрит і нефротичний синдром).

Протипоказання головним чином такі самі, як для кортикотропіну. Абсолютних протипоказань немає, якщо користь лікування перевищує ризик ускладнень. Відносними протипоказаннями є стани, які входять до спектра побічних ефектів глюкокортикоїдів. До них відносять: вірусний кератит, виразкову хворобу, інфекційні захворювання, гіпертензивну хворобу, епілепсію, цукровий діабет, вагітність.

Побічна дія: набряки (збільшення реабсорбції Na⁺ і зменшення — К⁺), зміни з боку травного каналу — пригнічення проліферації (регенерації) слизовоїоболонки шлунка, утворення виразок (ульцерогенна дія), кровотечі, остеопороз, затримка росту кісток, погіршення зростання кісток після переломів, зниження опірності організму до інфекції, пригнічення утворення антитіл і активізація інфекції (туберкульоз, вірусні захворювання, пневмонія, краснуха, вітряна віспа), повільне загоєння ран, артеріальна гіпертензія, «стероїдний діабет» внаслідок впливу на процеси обміну і пригнічення активності (3-клітин острівців підшлункової залози, адинамія — різка слабкість м’язів, швидке втомлення — результат порушення структури і функції нервово-м’язових синап-сів, збудження ЦНС, судоми, ожиріння, вірилізм, гірсутизм, порушення менструального циклу. Описані побічні ефекти розвиваються за тривалого використання препаратів. Одноразове їх застосування або протягом 1-2 днів, навіть дуже великих доз, є нешкідливим. Зазначені ускладнення можуть спостерігатися не лише при системному застосуванні глюкокортикоїдів, а й при місцевому, зокрема у вигляді мазей, особливо за їх тривалого і безконтрольного застосування.

МІНЕРАЛОКОРТИКОІДИ

Основним природним мінералокортикоїдним гормоном є альдостерон, отрима­ний у 1953 р.

У медицині застосовують синтетичний аналог його попередника — дезоксикортикостерону ацетат (прегнен-4-ол-21 -діона-3,20-ацетат).Міне-ралокортикоїди регулюють водно-сольо­вий обмін: збільшують реабсорбцію натрію і води в ниркових канальцях, посилюють виведення калію і кальцію.

На реабсорбцію натрію мінералокортикоїди впливають шляхом стимуляції синтезу специфічного білка — активного носія натрію. Ефект розвивається через 2-6 годин. Разом з натрієм реабсорбується вода. На виділення калію мінералокорти-коїди впливають безпосередньо і негайно. Натрій і вода затримуються в інтерстиціальній рідині, що позначається на поляризації клітинних мембран і функції тканин (підвищується реакція судин на судинозвужувальні речовини, артеріальний тиск, збільшується об’єм циркулюючої крові).

Альдостерон у 25-50 разів активніший, ніж дезоксикортикостерону ацетат.

Механізм контролю секреції альдосте­рону міститься в юкстагломерулярному апараті нирок. Аферентні артеріоли ни­рок є «рецепторами» об’єму, вони сприймають сигнал зменшеного розтягнення судин (зниження артеріального тиску). У відповідь юкстагломерулярний апарат секретує ренін, який у плазмі крові сприяє утворенню ангіотензину II, що стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон потрапляє з кров’ю в нирки, де викликає затримку натрію і води, зумовлюючи збільшення об’єму циркулюючої крові, підвищення артеріального тиску і збільшення ниркового кровотоку.

Внаслідок надмірного виділення альдостерону (первинний альдостеронізм) затримуються в організмі натрій і вода, підвищується артеріальний тиск, з’вляються набряки, виникає гіпокаліємія. При тяжкій недостатності серця порушується кровообіг, печінка не спроможна інактивувати альдостерон, його вміст у тканинах збільшується (вторинний альдостеронізм). Найефективнішим методом боротьби з альдостеронізмом є введення антагоністів мінералокортикоїдів (спіронолактон, альдактон, верошпірон).

Недостатня секреція мінералокортикоїдів викликає ексикоз, зниження тонусу скелетної мускулатури (адинамія, гіпотонія), порушення діяльності серця, різкі зміни активності ЦНС, порушення пігментного обміну (бронзова шкіра),

Дезоксикортикостерону ацетат (ДОК-СА, ДОКА, дескортерон, дескортон) вводять внутрішньом’язово або у вигляді таблеток під язик.

Триваліше діє дезоксикортикостерону триметилацетат, який вводять тільки внутрішньом’язово.

Показання: недостатність надниркових залоз, у тому числі хвороба Аддісона, артеріальна гіпотензія, виразкова хвороба шлунка (разом з гангліоблокаторами), міастенія, астенія, адинамія (підвищують тонус і працездатність організму).

Протипоказання: гостра і хронічна недостатність серця, гіпертензивна хвороба, атеросклероз, стенокардія, гломерулонефрит, нефросклероз, цироз печінки.

Побічна дія: надмірне накопичення в організмі натрію і води (набряки, артеріальна гіпертензія, втрата організмом калію і кальцію, лівошлуночкова недостатність серця з набряком легень).

АНТАГОНІСТИ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ

До антагоністів глікокортикоїдів відносять: метирапон (метопірон), хлодитан (мітотан) — та інші, які пригнічують синтез глюкокортикоїдів, міфепристон — блокує рецептори глюкокортикоїдів. Ці препарати використовують ін­коли при синдромі Кушінга.

Хлодитан (мітотан) — досить токсичний препарат, тому його призначають тіль­ки при неоперабельних пухлинах надниркових залоз.

До антагоністів, які вибірково усувають ефекти мінералокортикоїдів, належить спіронолактон. Його застосовуєть у клінічній практиці як діуретин.

ПРЕПАРАТИ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ, ЇХ АНТАГОНІСТИ

Статеві гормони виробляються стате­вими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ

В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.

ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ

Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини.

Мал. Дозріваючий фолікул. 1 – яйцеклітина; 2 – яйценосний бугорок; 3 – зерниста оболонка фолікула; 4 – сполучнотканинна оболонка фолікула; 5 – місце розриву фолікула.

Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.

 

Синтез естрогенів

Пригнічення синтезу естрогенів

Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв’язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроно-вою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.

Фармакодинаміка. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз.

У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м’язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і сти­мулюють ріст волосся.

Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв’язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивний комплекс. Після актива­ції він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвивають­ся зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка.

Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати

З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат. Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін). Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.

При ентеральному введенні ефективні також синтетичні препарати нестероїдної структури з естрогенною активністю — похідні стильбену. Синестрол близький за активністю до естрону. Диместрол — диметиловий ефір діетилстильбестролу, має тривалу дію, його призначають внут-рішньом’язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат сигетин естрогенної дії не має, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних роз­ладах, має гіполіпідемічний вплив.

Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин);

 Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв’язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокре­ма кломгфенцитрат (клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифе-ніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв’язуватися із специ­фічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лютропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв’язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників.

Фармакокінетика. Кломіфену цитрат добре абсорбується з травного каналу і повільно виділяється з організму (Т_1/2 5-7 днів).

Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, починаючи з 5-го дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікування.

Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дисфункціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність, олігоспермія у чоло­віків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза.

Протипоказання: вагітність,

злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної залози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не пов’язані з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення, особам, праця яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції.

Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, ме-норагія, різке збільшення рівня естрогенів — понад 200 мкг на добу), диспепсичні явища, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічні ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю.

До активних сучасних протиестрогенів належить тамоксифен, подібний за структурою до кломіфену цитрату.

                  

 Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози.

Злоякісна пухлина (рак) молочної залози

(1 – грудний мяз, 2 – жирова тканина; 3 – злоякісна пухлина (рак); 4 – расширення протоків (ацинуси); 5 – молочні протоки)

ПРОГЕСТИНИ (ГЕСТАГЕНИ) ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ

Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним прогестином є прогестерон.

Фармакокінетика. З лікувальною метою використовують синтетичний препарат прогестерон або його синтетичні аналоги — оксипрогестерону капронат і прегнін, а також синтетичні гестагени: норколут (норетистерон), туринал (алілестренол).

            

У процесі біотрансформації прогестерону, що має високу швидкість розпаду, утворюється прегнандіол, який, зв’язавшись у печінці з глюкуроновою та сірчаною кислотами, виводиться з організму з сечею.

Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капронату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етинілестрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення.

Туринал — активний пероральний гестагенний препарат.

Фармакодинаміка. Прогестерон сприяє переходу слизової оболонки матки в фазу секреції, збереженню вагітності, пригнічує проліферацію ендометрія, викликану естрогенами. Стимулює секрецію багатого на глікоген слизу і, розпушуючи слизову оболонку ендометрія, сприяє підготовці його до імплантації бластоцисти. При заплідненні прогестерон пригнічує овуляцію, скорочення матки, забезпечуючи спокій міометрію через стимуляцію адренорецепторів, і знижує його чутливість до окситоцину, сприяє розвитку альвеол молочних залоз.

Деякі прогестини мають протиандрогенний ефект. За тривалого застосування вони здатні викликати атрофію ендометрія. Крім того, вони мають загальний вплив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, сти­мулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню протромбінового індексу, зменшують трива­лість згортання крові на 16-38 %, збільшують кількість зв’язаного з білком йоду.

Молекулярні механізми дії прогестинів подібні до естрогенів.

Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція.

Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і статевих органів, схильність до тромбозу.

Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жіночої статі.

До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486).

                                

Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності.

Ефективність його тим більша, чим менший термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується.

ПРОТИЗАПЛІДНІ (КОНТРАЦЕПТИВНІ) ЗАСОБИ

Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім’ї та охорони здоров’я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок.

Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи :

1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;

2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі;

3) посткоїтальні гестагенні препарати;

4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії.

З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетиндрон, норгестрел, лівоноргестрел тощо.

1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.

Усі монофазні препарати нон-овлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемоден та ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та ге-стагену.

            

 

До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом.

Комбіновані двофазні препарати (антеовін) мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу.

Трифазні препарати (триквілар, три-регол) містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів.

Фармакокінетика. Монофазні препарати застосовують, починаючи з 5-го дня від початку менструації, по 1 таблетці щодня протягом 21 дня, після чого роблять 7-денну перерву. Дво- і трифазні препарати є більш фізіологічними, викликають меншу кількість побічних ефектів, їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 21 дня з 7-ден-ною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж, а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком.

Фармакодинаміка. В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є пригнічення овуляції. За принципом негативного зворотного зв’язку ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гіпофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули і не виникає овуляція. Під впливом прогестинового компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в’язким і непрохідним для сперматозоонів). Зменшується перистальтика маткових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення.

Показання. Крім контрацептивної дії комбіновані препарати сприяють зменшенню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку деяких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше 2 років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу.

Протипоказання: вагітність, схиль­ність до тромбоемболії, гіпертензивна хвороба, ішемічна хвороба серця, порушення артеріального і венозного кровообігу, ураження печінки, паління у віці понад 35 років, виражене ожиріння, гормонозалежні пухлини, наявність кровотеч невизначеної етіології.

Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертен-зивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота добро­якісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.

Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксична і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.

2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортес-тостерону — лівоноргестрел, нор-етистерон, лінестерол.

Фармакокінетика. Таблетки приймають з 1-го дня менструального цик­лу чітко в один і той же час у безперервному режимі.

Фармакодинаміка. Механізм дії подібний до механізму попередньої групи препаратів — ановуляція за рахунок пригнічення вироблення лютропіну. Ефективність цих препаратів вища у жінок старшого віку. Вони дають позитивний ефект при болючих і надмірних менструаціях, мастальгії, передменструальному синдромі. їх можна застосовувати під час лактації.

Показання: непереносність естрогенів або наявність побічних ефектів у жінок віком понад 35 років, які палять, період лактації, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет. Протипоказання: вагітність, тяжкі захворювання серцево-судинної систе­ми (також в анамнезі), порушення менструального циклу нез’ясованої етіології, стан після пухирного занеску.

3.  Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць.

4.  Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-провера, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипрогестерону ацетат.

Фармакокінетика. Вводять внутрішньом’язово один раз на три місяці. Першу ін’єкцію роблять у перші 5 днів менструального циклу або через 6 тижнів після пологів.

Фармакодинаміка. Висока ефективність, відсутність естрогензалежних побічних ефектів, швидкий і тривалий ефект, можливість застосування під час лактації, зменшення втрати крові під час менструацій, зменшення болючості менструа­цій, профілактика раку ендометрія та яєчників.

Показання: крім контрацепції порушення менструального циклу, дисфункціо-нальні маткові кровотечі, гормоночутливі злоякісні пухлини, особливо рак молочної залози і рак ендометрія.

Протипоказання: вагітність, порушення менструального циклу не з’ясованої етіології, непереносність препарату. Відносними протипоказами є захворювання печінки з порушеннями її функції, тромбоемболічний стан, цукровий діабет.

Побічна дія: часті порушення менструального циклу, затримка відновлення здатності до запліднення (фертильності) до 6-12 місяців, неможливість швидко припинити дію препаратів.

Останнім часом використовують гестагенний імплантаційний препарат — нор-пласт. Його у вигляді капсул імпланту­ють під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років.

Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертен-зивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.

Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксична і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.

Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госси-полом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя.

Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію.

ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЧОЛОВІЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ

ТА IX АНТАГОНІСТИ

Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз.

Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім’яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відпо­відає активності 0,1 мл кристалічного андростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім’яники та їх придатки, скелетні м’язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-а-редуктази на 5-ос-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.

Фармакокінетика. Метаболізм андрогенів відбувається в печінці, продукти їх розпаду сполучаються з глюкуроновою чи сірчаною кислотою і виводяться з сечею у вигляді метаболітів (андростерон, епіандростерон, етіохоланолон, дегідроандростерон).

З лікувальною метою широко застосовують синтетичні препарати: тестостеону пропіонат (андростен-4-ол-17 3-она-3 пропіонат)

тестенат (тестостерону енантат),

 метилтестостерон (17сх-метиландростен-4-ол-17р-он-3).

Тестенат має повільний, але тривалий ефект. Його вводять парентерально 1 раз на 3 — 4 тижні, тоді як тестостерону пропіонат— через день. Метилтестостерон у кілька разів менш активний, ніж тестостерону пропіонат, однак при прийманні всередину (під язик) не руйнується.

Фармакодинаміка. Основна дія андрогенів — вірилізуюча, маскулінізуюча. Вони стимулюють розвиток статевих чоловічих органів, вторинних статевих ознак за чоловічим типом, потяг до осіб протилежної статі — лібідо, статеву потенцію, сперматогенез, мають анаболічну дію. Крім того, збільшують реабсорбцію в канальцях нирок води, Ка⁺, Са²⁺, СГ та ін., сприяють фіксації кальцію у кістковій тканині, формуванню твердих тканин кістки, підвищують активність ферментів (цитохромної системи сукциндегідрогенази, аргінази, (3-глюкуронідази), соматотропіну. У результаті вони активізують процеси тканинного дихання, окисного фосфорування, сприяють накопиченню енергії, синтезу білка в різних тканинах, збільшують масу тіла, підвищують вміст білка у плазмі крові, особливо альбумінів, стимулюють утворення еритропоетину та еритропоез у цілому, збільшують синтез скоротливих білків міокарда, підвищують силу скорочень серця.

Крім того, андрогени мають антиестрогенну дію, пригнічують синтез гонадотропінів. Анаболічний ефект пояснюється стимуляцією синтезу амінокислот, активності трансаміназ, аргінази у нирках.

Особливістю біологічної дії андрогенів є їх здатність викликати сповільнені біологічні ефекти у тканинах-мішенях.

Показання: гіпофункція чоловічих статевих залоз, статева слабкість, статевий інфантилізм, євнухоїдизм (для лікування слід призначати малі (фізіологічні) дози тестостерону, оскільки дози, вищі за фізіологічні, блокують секрецію гонадотропінів і викликають затримку сперматогенезу, пригнічення функції молочної залози, клімакс (пригнічення виділення гонадотропіну), неоперабельні форми раку молочної залози та його метастази, рак яєчника, хоріонепітеліома, стенокардія (ангіоневротичні форми), остеопороз, дисменорея.

Протипоказання: рак передміхурової залози.

Побічна дія: при тривалому введенні (у дозах вищих за фізіологічні) — набряки (затримують натрій і воду в організмі), підвищення температури тіла, вплив гормонально неактивного метаболіта (етіохоланолону), гепатотоксична дія, підвищення чутливості до антикоагулянтів, у чоловіків гальмування сперматогенезу, атрофія яєчок, стимуляція розвитку раку передміхурової залози, симптоми маскулінізації у жінок.

 

Антагоністи андрогенів— антиандрогени — взаємодіють з андрогенами на різних етапах метаболізму, пригнічують ферменти, які беруть участь у біосинтезі андрогенів, пригнічують їх взаємодію з рецепторами андрогенів.

До найбільш застосовуваних антагоністів андрогенів відносять такі групи препаратів:

1) блокатори андрогенних рецепторів (ципротеронацетат, флутамід2) інгібітори 5-редуктази, що пригнічують перетворення тестостерону на дигідротестостерон (фінастерид).

Ципротеронацетат є похідною спо­лукою прогестерону. Конкуруючи з тестостероном (дигідротестостероном) за андрогенні рецептори периферичних органів-мішеней, пригнічує сперматогенез. Відновлення сперматогенезу після припинення введення препарату настає приблизно через 4 місяці. Через блокаду андрогенних рецепторів у центральній нервовій системі зменшує статевий потяг, може викликати статеву слабкість. Наявність гестагенної активності спричинює знижене вироблення гонадотропінів і відповідно зниження секреції андрогенів, атрофію яєчок (стерильність у чоловіків).

Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гіперсексуальність у чоловіків, тяжкий гірсутизм у жінок, інколи місцево при деяких видах алопеції у чоловіків, акне у дітей.

Протиандрогенний препарат флутамід використовують переважно при злоякісних переродженнях аденоми передміхурової залози.

Фінастерид — за хімічною будовою гетероциклічний стероїд, один з інгібіторів 5-а-редуктази.

Фармакокінетика: добре абсорбується з кишок (близько 60 %). Метаболізується в печінці. T_t/2 — 8 год. Дія зберігається протягом 24 год. Виділяється нирками і кишками.

Фармакодинаміка. При гіперплазії передміхурової залози в ній збільшується вміст дигідротестостерону, який, взаємодіючи з андрогенними рецепторами в залозі, стимулює продукцію факторів росту і спричиняє її гіпертрофію. Фінастерид пригнічує активність 5-а-редуктази, локалізованої в мембрані ядер клітин, зменшує вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а також його концентрацію в плазмі крові.

Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози (зменшуються її розміри і приблизно у 33 % хворих поліпшується сечовиділення); на статеву потенцію та лібідо не впливає.

 

АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ

Тестостерон і його аналоги мають виразну анаболічну активність. їх застосуванню як анаболічних засобів перешкоджає андрогенна дія. Шляхом зміни хімічної структури андрогенів можна значно зменшити їх андрогенну активність, зберігаючи при цьому анаболічну.

Так було синтезовано нові стероїдні сполуки, близькі за структурою до андрогенів, але з вибірковою анаболічною активністю і слабкою андрогенною дією — анаболічні стероїди. Активність цих препаратів можна встановити біологічним шляхом. Один з методів грунтується на визначенні збільшення маси m. levator ani у кастрованих щурів.

Фармакокінетика. До активних препаратів з тривалою дією належать феноболін і ретаболіл. Ефект їх розвивається поступово (відповідно через 1-2 і 2-3 дні).

Феноболін діє протягом 7-15 днів, ретаболіл — 3 тижні. Вводять внутрішньом’язово.

 

 Метандростенолон має нетривалий ефект, його призначають усередину щодня.

  

 

Фармакодинаміка. Головною властивістю анаболічних стероїдів є їх здатність стимулювати синтез білка. Вони мають позитивний вплив на обмін азоту, затримують азот в організмі, а також калій, сірку і фосфор, зменшують виділення нирками сечовини. Сприяють також фіксації кальцію в кістках і прискоренню їх кальцинації (при остеопорозі і переломах), поліпшенню апетиту і загального стану хворих, збільшенню маси тіла.

Показання: кахексія різного походження, астенія, тяжкі травми й операції, опіки, трофічні розлади у тканинах, хронічна вінцева недостатність, інфаркт міокарда, ревматичне ураження серця, атеросклеротичний кардіосклероз, недостатність серця, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, міопатія і прогресуюча м’язова дистрофія, екзема, псоріаз, затримка росту в дітей, поліпшення компенсаторних і адаптаційних процесів, хронічна недостатність надниркових залоз, дифузний токсичний зоб, гіпофізарна карликовість.

Протипоказання: вагітність, лактація, гіпербілірубінемія, гострі захворювання печінки, пухлини передміхурової залози.

Побічна дія: порушення менструального циклу, симптоми маскулінізації, диспепсичні явища, збільшення печінки, жовтяниця, набряки (при тривалому застосуванні).

Англ.

1) http://www.youtube.com/watch?v=-m-m-iP4_f4

2) http://www.youtube.com/watch?v=vxSAhLyKVqw

3) http://www.youtube.com/watch?v=8fh2HmdxQjQ&feature=related

4) http://www.youtube.com/watch?v=hLeBNyB1qKU&feature=related

5) http://www.youtube.com/watch?v=qzjjW—I-2Q&feature=related

6) http://www.youtube.com/watch?v=HrMi4GikWwQ&feature=related

7) http://www.youtube.com/watch?v=UhVChcB6YPk&feature=related

8) http://www.youtube.com/watch?v=8fh2HmdxQjQ&feature=related

9) http://www.youtube.com/watch?v=V08dWz5XNBA&feature=related

10)http://www.youtube.com/watch?v=06jbq3bxKE0&feature=related

11)http://www.youtube.com/watch?v=YI2qYRWzSZ4&feature=related

12)http://www.youtube.com/watch?v=1IQQPtyE7Lc&feature=related

13)http://www.youtube.com/watch?v=DvKyWRd2sx8&feature=related

14)http://www.youtube.com/watch?v=3LW7TSBcFjE&feature=related

15)http://www.youtube.com/watch?v=haijRTe2iCI&feature=related

16)http://www.youtube.com/watch?v=3pcpgpudpOs&feature=related

17)http://www.youtube.com/watch?v=sfEwiNqD4zw&feature=related

18)http://www.youtube.com/watch?v=TPc8_D1c2aU&feature=related

19)http://www.youtube.com/watch?v=mf_0my4wfiU&NR=1

20)http://www.youtube.com/watch?v=nLmg4wSHdxQ&NR=1

21)http://www.youtube.com/watch?v=HU5F30JS8U4&NR=1

22)http://www.youtube.com/watch?v=hIMRTfO7duU&feature=channel

23)http://www.youtube.com/watch?v=7fh3clhytaI&feature=channel

24)http://www.youtube.com/watch?v=HJnLZe0zwmw&feature=channel

25)http://www.youtube.com/watch?v=JHCv5eOzemY&feature=channel

26)http://www.youtube.com/watch?v=YBFvZoECv1M&feature=list_related&playnext=1&list=PLD8B546F5B083A7C7

27)http://www.youtube.com/watch?v=TF0DJXMP9YY&feature=channel

28)http://www.youtube.com/watch?v=WI0mFY4swb4&feature=channel

29)http://www.youtube.com/watch?v=HSmVxh4MM7Y&feature=related

30)http://www.youtube.com/watch?v=VAzmC0uYKAY&feature=fvw

31)http://www.youtube.com/watch?v=8_rfZ_qj1z4&feature=related

32)http://www.youtube.com/watch?v=eyO8Dim3T3U&feature=mfu_in_order&list=UL\

33)http://www.youtube.com/watch?v=uj_KIhkOcGY&feature=related