ПРОЦЕСИ ДЕТОКСИКАЦІЇ АМІАКУ

ПРОЦЕСИ nДЕТОКСИКАЦІЇ АМІАКУ ТА БІОСИНТЕЗУ СЕЧОВИНИ. СПЕЦІАЛІЗОВАНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ nАМІНОКИСЛОТ. МЕХАНІЗМИ ГОРМОНАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ОБМІНУ БІЛКІВ

 

Аміак – nвисокотоксичний продукт білкового метаболізму. Основним джерелом утворення nаміаку є метаболізм амінокислот, їх трансамінування з наступним окисним nдезамінуванням глутамінової кислоти ферментом глутаматдегідрогеназою. Аміак також утворюється при дезамінуванні nамідів, амінів, азотистих основ нуклеотидів (рис. 1).

<!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> SHAPE  \* MERGEFORMAT <![endif]–><!–[if gte vml 1]>

NН3

амінокислоти

нуклеотиди

біогенні аміни

гниття білків

n<![endif]–><!–[if mso & !supportInlineShapes & supportFields]> n<![endif]–>

Рис. 1. Джерела nаміаку.

 

У головному nмозку значна кількість аміаку утворюється при дезамінуванні АМФ ферментом аденозиндезаміназою, при цьому утворюється nінозинмонофосфат (ІМФ). Певна кількість аміаку всмоктується в кров з кишечника, nде він утворюється з азотвмісних сполук під впливом ферментів мікрофлори.

Аміак є особливо nтоксичним для мозку, інші тканини є менш чутливими або нечутливими до аміаку.

Існує декілька гіпотез, які nпояснюють механізм нейротоксичності аміаку. В мітохондріях мозку надлишок nаміаку стимулює відновлювальне амінування a-кетоглутарату nглутаматдегідрогеназою:

NH₃ + a-кетоглутарат + НАДФН+Н⁺ n® nГлутамат + НАДФ⁺ + Н₂О.

Ця реакція nвиснажує пул  ключового метаболіту циклу nтрикарбонових кислот – a-кетоглутарату nі, як наслідок, призводить до пригнічення процесів окисного фосфорилювання та nзниження рівня АТФ в мозку. Проте, ця гіпотеза не пояснює, чому такий механізм nне працює в інших тканинах, які є менш чутливими до аміаку. Більш ймовірною є nгіпотеза, що пояснює токсичність аміаку зниженням вмісту в мозку глутамату, nякий є збудливим нейромедіатором. Глутамін, що синтезується і зберігається в nгліальних клітинах, транспортується в нейрони, де гідролізується до глутамату. nАміак інгібує глутаміназу і знижує рівень глутамату в нейронах. Згідно ще nоднієї гіпотези, нейротоксичність аміаку можна пояснити дисфункцією nнейрональних мембран, оскільки підвищений рівень аміаку призводить до nпідвищеної проникності мембран для іонів К⁺ і СІ^–.

З органів і nтканин аміак транспортується в основному в печінку, а також в нирки, за nдопомогою двох основних механізмів:

1. Під впливом nферменту глутамінсинтетази в органах, nде аміак утворюється, він взаємодіє з глутаміновою кислотою, в результаті чого nсинтезується глутамін:

 

 

Найбільше nглутаміну утворюється в мозку і м’язах. З цих та інших органів він легко nпроходить через клітинні мембрани в кров, звідки захоплюється печінкою та nнирками (рис. 2). У nпечінці під впливом ферменту глутамінази nвідбувається гідроліз глутаміну до глутамату і вільного аміаку:

 

 

Аміак nзнешкоджується у печінці шляхом синтезу сечовини.

 

Рис. 2. Схема метаболізму аміаку.

 

Глутамін, який nзахоплюється нирками, також розщеплюється в глутаміназній реакції. Аміак, що nутворюється при цьому, екскретується з сечею у формі іону амонію (NH₄⁺). Це nодин із механізмів, за допомогою якого нирки підтримують сталість рН в nорганізмі і запобігають розвитку ацидозу.

2. При nінтенсивній м’язовій роботі частина амінокислот може використовуватися як nпаливо, при цьому в процесі метаболізму вони втрачають аміногрупу в реакціях nтрансамінування з a-кетоглутаровою nкислотою. Утворюється глутамінова кислота, яка дальше передає аміноазот на nпіруват і утворюється аланіну:

Глутамат + nПіруват « a-кетоглутарат + nаланін.

Деградація nбілків і, відповідно, катаболізм амінокислот у м’язах також посилюються при nголодуванні, травмах, опіках, септицемії.

Аланін легко nдифундує з м’язів в nкров, переноситься в печінку, де піддається зворотньому трансамінуванню з nутворенням глутамату і пірувату. Піруват використовується у процесі nглюконеогенезу, синтезується глюкоза, яка транспортується назад у м’язи, а глутамат піддається окисному nдезамінуванню під впливом глутаматдегідрогенази nз утворенням аміаку, який знешкоджується у циклі сечовини (рис. 2).

 

БІОСИНТЕЗ СЕЧОВИНИ

Сечовина синтезується у циклічному біохімічному шляху, який nвперше був описаний у 1932 р. Г.Кребсом і К.Хенселайтом. Одна аміногрупа у nмолекулі сечовини походять від вільного аміаку, який утворюється при гідролізі nглутаміну чи окисному дезамінуванні глутамату, а інша – від амінокислоти nаспартату.

Цикл сечовини починається і закінчується орнітином, nскладається з п’яти реакцій і вимагає 5 ферментів (рис. 3).

 

Рис. 3. nБіосинтез сечовини.

У першій nреакції, яка каталізується ферментом карбамоїлфосфатсинтетазою nІ, аміак конденсується з бікарбонатом за участю двох молекул АТФ, в результаті чого nутворюється карбамоїлфосфат:

Одна молекула АТФ у цій реакції nактивує бікарбонат, а інша служить донором фосфатної групи карбамоїлфосфату. nКарбамоїлфосфатсинтетаза І знаходиться в матриксі мітохондрій, вона використовує nаміак як донор азоту і її активність залежить від N-ацетилглутамату. nОстанній є позитивним ефектором карбамоїлфосфатсинтетази І.

Існує також карбамоїлфосфатсинтетаза ІІ, яка локалізується в цитоплазмі, nвикористовує для синтезу карбамаїлфосфату амідну групу глутаміну, її активність nне залежить від N-ацетилглутамату, а утворений нею nкарбамаїлфосфат іде на синтез піримідинів.

У другій реакції nкарбамоїльна група переноситься ферментом орнітинкарбамаїлтрансферазою nна амінокислоту орнітин, в резуль­таті утворюється цитрулін:

 

Цитрулін nтранспортується з матриксу мітохондрій в цитоплазму, де під впливом ферменту аргініносукцинатсинтетази конденсується nз аспартатом з утворенням аргініносукцинату:

 

 

У цій реакції nмолекула АТФ розпадається до АМФ і пірофосфату, що еквівалентно гідролізу двох nмолекул АТФ.

У четвертій nреакції аргініносукцинат розщеплюється ферментом аргініносукцинатліазою до nаргініну і фумарату:

 

В останній nреакції аргінін розщеплюється аргіназою nдо орнітину і сечовини:

 

 

Аргіназа nзнаходиться тільки в гепатоцитах, тобто розщеплення аргініну і утворення nсечовини можливе тільки в печінці. Орнітин повертається в матрикс мітохондрій і nзапускає новий цикл синтезу сечовини. У внутрішній мембрані мітохондрій nзнаходиться спеціальний орнітин/цитрулін білок-переносник.

Фумарат, який утворюється в nаргініносукцинатліазній реакції, є проміжним метаболітом циклу трикарбонових nкислот, в якому він перетворюється до малату, а потім до оксалоацетату. Одним nіз шляхів метаболізму оксалоацетату є його трансамінування з утворенням nаспартату. Останній може знову вступати в цикл сечовини.

Через фумарат nіснує тісний взаємозв’язок між циклом лимонної кислоти і циклом утворення nсечовини (рис. 4). Крім того в циклі трикарбонових кислот утворюються СО₂ nі АТФ, які також необхідні для утворення сечовини.

 

 

Рис. 4. nВзаємозв’язок між циклом трикарбонових кислот і циклом утворення сечовини.

 

Регуляція циклу сечовини

N-Ацетилглутамат nє необхідним активатором для карбамаїлфосфатсинтетази nІ – ферменту який лімітує швидкість синтезу сечовини. N-Ацетилглутамат nсинтезується з ацетил-КоА і глутамату, аллостеричним активатором цієї реакції є nаргінін.

Тому концентрація N-ацетилглутамату nв печінці підвищується після білкової дієти, яка забезпечує поступлення і nсубстрату для його синтезу – глутамату, і регулятора синтезу – аргініну.

Білкова дієта nприскорює синтез сечовини також внаслідок збільшення кількості аміаку, що nутворюється при дезамінуванні амінокислот. Отже, при вживанні великої кількості nбілка або при розпаді білків організму (травма, опіки) вміст сечовини в крові і nїї екскреція з сечею зростають, і, навпаки, при зменшенні надходження білка з nїжею чи при порушенні всмоктування амінокислот в кишечнику рівень сечовини в nкрові і сечі знижується.

Сечовина є nосновним продуктом знешкодження аміаку у людей і ссавців (такі організми nназиваються уреотелічні), птахи і наземні рептилії виводять аміак у формі nсечової кислоти (урикотелічні організми), більшість організмів, які живуть у nводі, виводять аміак у вигляді іонів амонію.

Сечовина – nнейтральна, водорозчинна сполука, з печінки вона переходить в кров, транспортується nдо нирок, де фільтрується і екскретується з сечею. Частина сечовини nреабсорбується в ниркових канальцях назад в кров. За добу доросла людина nвиділяє з сечею близько 20-35 г nсечовини.

З крові невелика nкількість сечовини також дифундує в кишечник, де розщеплюється до СО₂ nі NH₃ уреазою кишечних бактерій. Частково аміак, що утворюється в nкишечнику, всмоктується в кров і через ворітну вену попадає в печінку, де знову nзнешкоджується у циклі синтезу сечовини. У пацієнтів з нирковою недостатністю nфільтрація сечовини в нирках сповільнюється, її вміст в сечі знижується, а в nкрові зростає. У цьому випадку більше сечовини попадає з крові в кишечник. Дія nінтестінальної уреази на цю сечовину стає клінічно важливим джерелом розвитку гіперамоніємії у таких пацієнтів.

Гіперамоніємія. Концентрація nаміаку в плазмі крові в нормі становить 25-40 мкмоль/л. Крім ниркової nнедостатності причиною гіперамоніємії є хвороби печінки (алкогольне чи nінфекційне ураження гепатоцитів, цироз, рак) та генетичні дефекти ферментів синтезу nсечовини. При цирозі печінки гіперамоніємія різко наростає внаслідок шунтування nпортальної крові, що несе аміак з кишечника, в системну циркуляцію. Може nрозвинутися печінкова енцефалопатія. У таких випадках корисним є призначення nхворим антибіотиків, які пригнічують мікрофлору кишечника і, як наслідок, nутворення в кишечнику аміаку (наприклад, неоміцину), а також застосування nдисахариду лактулози. Кишечні бактерії катаболізують лактулозу в органічні nкислоти, які, в свою чергу, перетворюють NH₃ в NH₄⁺, таким nчином знижується всмоктування NH₃ в nсистему ворітної вени.

Описані nгенетичні дефекти всіх п’яти ферментів циклу синтезу сечовини, а також ферменту nсинтезу N-ацетилглутамату. Найбільш частим є nдефіцит карбамаїлфосфатсинтетази і орнітинкарбамаїлтрансферази.

Гіперамоніємія nрозвивається в перші тижні після народження, що призводить до енцефалопатії і nсповільненя розумового розвитку. Лікування включає обмеження білка в дієті і nпризначення сполук, що здатні ковалентно зв’язувати амінокислоти, утворюючи азотвмісні nмолекули, які екскретуються з сечею.

При тяжких nхворобах печінки чи вираженому дефіциті ферментів циклу синтезу сечовини вміст nаміаку в крові може підніматися до 1000 мкмоль/л. Енцефалопатія при nгіперамоніємії пояснюється набряком мозку і набуханням астроцитів внаслідок nінтрацелюлярного нагромадження глутаміну, яикй викликає осмотичне переміщення nводи в клітини. Інші симптоми гіперамоніємії – сонливість, тремор, блювота, nпорушення зору і мови, в тяжких випадках – кома і смерть. Гостра nгіперамоніємія, незалежно від причини, є невідкладним медичним станом, що nпотребує негайних заходів, направлених на зниження рівня аміаку (гемодіалізу, nобмінної трансфузії, перітонеального діалізу).

 

СПЕЦІАЛІЗОВАНІ ШЛЯХИ ОБМІНУ АМІНОКИСЛОТ

Двадцять nосновних амінокислот організму людини, які присутні в тканинах або в складі nбілків, або у вільному стані, метаболізуються у специфічних біохімічних шляхах. nУ процесі катаболізму від амінокислот видаляється аміногрупа у реакціях nдезамінування або трансамінування, в результаті чого утворюється вуглецевий nскелет, який трансформується в метаболіти, що можуть перетворюватися в глюкозу, nжирні кислоти, кетонові тіла або окислюватися в циклі трикарбонових кислот. Вуглецевий скелет 20 основних амінокислот перетворюється всього в сім молекул (рис. 5):  

§                    n піруват,

§                    n ацетил CoA,

§                    n ацетоацетил CoA,

§                    n a–кетоглутарат,

§                    n сукциніл CoA,

§                    n фумарат,

§                    n оксалоацетат.

Для деяких амінокислот nшляхи їх катаболізму до вищенаведених молекул є дуже простими і складаються з nоднієї або двох реакцій, для інших – надзвичайно складними (понад 10 реакцій).

Амінокислоти, які метаболізуються до ацетил-КоА або nацетоацетил-КоА називаються кетогенними, nтому що вони є попередниками кетонових тіл і жирних кислот. Амінокислоти, які nдеградують до пірувату, a-кетоглутарату,  сукциніл-КoA, фумарату чи оксалоацетату nназиваються глюкогенними nамінокислотами, оскільки дані метаболіти циклу трикарбонових кислот і піруват nможуть перетворюватися до фосфоенолпірувату і далі до глюкози. В організмі nлюдини і тварин відсутні біохімічні шляхи синтезу глюкози з ацетил-КоА або nацетоацетил-КоА.

З 20 амінокислот тільки лейцин і лізин є чисто nкетогенними амінокислотами. Ізолейцин, фенілаланін, триптофан і тирозин є nодночасно і кетогенними, і глюкогенними. Решту 14 амінокислот є глюкогенними.

 

 

Рис. 5. Схема включення вуглецевих скелетів nамінокислот у цикл Кребса.

 

Обмін аланіну

Аланін належить до замінних глюкогенних амінокислот. В організмі nсинтезується шляхом трансамінування з піровиноградної кислоти (фермент – аланінамінотрансфераза):

 

Катаболізується аланін у зворотній реакції, nперетворюючись у піруват, який декарбоксилюється до ацетил-КоА і розпадається в nциклі трикарбонових кислот, або перетворюється до оксалоацетату і nвикористовується для глюконеогенезу.

 

Обмін глутамінової кислоти і глутаміну

 

Глутамінова кислота і глутамін є замінними глюкогенними nамінокислотами. Глутамінова кислота утворюється з a-кетоглутарової кислоти  nу реакціях трансамінування або у реакції відновного амінування a-кетоглутарату (фермент – глутаматдегідрогеназа) (рис. 6).

 

Рис. 6. Схема синтезу і розпаду глутамату і глутаміну.

Катаболізм глутамату відбувається у зворотніх реакціях nтрансамінування і окисного дезамінування. В обох випадках утворюється a-кетоглутарат, який або розкладається в циклі nтрикарбонових кислот, або через оксалоацетат використовується для синтезу nвуглеводів (рис. 6).

Глутамін nсинтезується з глутамату шляхом приєднання аміаку під дією глутамінсинтетази.

У nнирках і печінці глутамін гідролізується ферментом глутаміназою до глутамінової кислоти і аміаку (рис. 6). Такі nперетворення забезпечують функцію глутаміну, як переносника аміаку в організмі. n

Важливим метаболітом глутамінової кислоти є g-аміномасляна кислота (ГАМК). ГАМК утворюється в мозку nпри декарбоксилюванні глутамату ферментом глутаматдекарбоксилазою:

 

 

ГАМК є основним гальмівним нейромедіатором центральної nнервової системи людини і тварин.

Функція ГАМК полягає в зниженні нейронної активності і nпригніченні збудження в нервових клітинах, попередженні поступлення в рухові nцентри мозку сигналів, пов’язаних зі станом тривоги, страху або стресу. ГАМК nпокращує покращує обмінні процеси в мозку, пам’ять і увагу, її дефіцит виявлено nу хворих на епілепсію і шизофренію.

Крім ГАМК, глутамінова кислота є попередником для синтезу nтрипептиду глутатіону (див. нижче), аміноксислот проліну, орнітину та аргініну.

 

Обмін аспарагінової кислоти і nаспарагіну

 

Аспарагінова кислота і аспарагін належать до замінних nглюкогенних амінокислот. Синтезується аспарагінова кислота у реакції nтрансамінування (фермент – аспартатамінотрансфераза) nз метаболіту циклу трикарбонових кислот оксалоацетату. Катаболізм аспартату nтакож починається реакцією його трансамінування з a-кетоглутаровою кислотою:

 

 

Аспарагінова кислота бере участь в утворенні nпіримідинових основ, є донором азоту для біосинтезу сечовини, пурину, виконує nроль нейромедіатора в центральній нервовій системі.

Аспарагін є важливим продуктом азотистого обміну, nрезервом азоту; знешкоджує аміак, що утворюється в процесі перетворення білків.

Під nвпливом аспарагінсинтетази до nаспартату приєднується аміак і утворюється аспарагін. Гідроліз аспарагіну назад nдо аспартату і аміаку каталізується ферментом аспарагіназою:

 

 

Обмін гліцину

 

Гліцин – nзамінна глюкогенна амінокислота, бере участь в численних синтетичних шляхах, а nтакож може окислюватися з виділенням енергії. Найважливішими nфізіологічно-активними сполуками, які утворюються з гліцину, є глутатіон, nхолін, креатин, порфірини, пурин, гіпурова кислота, кон’югати жовчних кислот, nбілки (рис. 7).

 

Рис. 7. nСхема синтезу гліцину і шляхи його використання.

 

Синтезується гліцин за допомогою nферменту серингідроксіметилтрансферази nз іншої замінної амінокислоти – серину:

 

 

Дана реакція є зворотньою, тобто nкатаболізм гліцину може відбуватися шляхом його перетворення в серин, який в nподальшому конвертується в піруват, а останній деградує в циклі лимонної nкислоти.

Іншим шляхом розпаду гліцину є його nокислення до аміаку і діоксиду вуглецю ферментом гліцинсинтазою. У цьому випадку один атом вуглецю гліцину nвиділяється у формі СО₂, а інший у вигляді метиленової групи nзв’язується з тетрагідрофолатом і в подальшому використовується для синтетичних nпроцесів.

Реакція окислення гліцину гліцинсинтазою є зворотньою, тобто nгліцин може частково відновлюватися з аміаку і діоксиду вуглецю, використовуючи nвідновлювальні еквіваленти НАДН + Н⁺ і метилентетрагідрофолат як nдонор атому вуглецю.

У механізмах перетворення гліцину nважливе значення має коферментна форма фолієвої кислоти – тетрагідрофолієва nкислота (FH₄), яка забезпечує міжмолекулярне транспортування nодновуглецевих радикалів.

Ще одним шляхом катаболізму гліцину є nйого окислення ФАД-залежною гліциноксидазою nз утворенням гліоксилової кислоти.

Гліоксилова кислота може nтрансамінуатися до гліцину, відновлюватися до гліколату або окислюватися до nоксалату. Оксалат виводиться з сечею. Зустрічається генетично детерміноване nзахворювання гіпероксалурія, при nякому утворюється велика кількість оксалату. Оскільки кальцієва сіль оксалату nпогано розчинна у воді, її кристали відкладаються в нирках, викликаючи nнефролітіаз і нефрокальциноз.

Первинна гіпероксалурія – nметаболічний дефект рецесивного типу успадкування. Відрізняють два ензимних nчинники захворювання, які локалізуються в печінці. Перший – дефіцит nгліоксалат-аланінової амінотрансферази з надмірним виділенням гліколату (до 100 nмг при нормі до 15 мг/добу), гліоксалату та оксалатів. Другий тип – ензимний nдефіцит D-гліцератдегідрогенази із синтезом відсутньої у здоровому організмі D- nгліцеринової кислоти та надлишком оксалатів. Наслідком дефіциту цих ферментів є nперетворення щавелевої кислоти на оксалат та значне зростання останнього в nкрові та сечі.

Надлишок концентрації оксалатів nу крові призводить до відкладення кристалів (депозитів) в суглобах, кістках, nстінках судин та легенях, що супроводжується ураженням цих органів із больовим, nнабряковим та запальним синдромами. Внаслідок надлишку оксалатів у nпроксимальних канальцах епітелій останніх руйнується, що призводить до nсклерозу. Імовірно, одночасно спостерігається процес відкладення оксалатів у nклубочках і, як результат, утворення оксалатних конкрементів та nвнутрішньонефронного кальцинозу.

Клінічні ознаки захворювання у вигляді nболів у животі, уражень суглобів та виникнення сечового синдрому (масивна nоксалатурія, еритроцитурія та протеїнурія) виявляються в дитячому віці. За nнаявності бактеріурії та нейтрофільної лейкоцитурії документують інфекцію nсечових шляхів. Абактеріальна мононуклеарна лейкоцитурія, що супроводжується nзниженням концентраційної функції нирок, свідчить про розвиток nінтерстиціального ниркового процесу.

Діагноз первинної nгіпероксалурії ставиться на підставі надмірної концентрації оксалатів у крові nпонад 10 мкмоль/л, збільшеного виділення оксалатів із сечею та утворення nоксалатного уролітіазу (у подальшому нефрокальцинозу) у вигляді кальцію nоксалату моногідрату (вівіліту) на відміну від вторинної гіпероксалурії n(вівіліт+веделіт). В різні строки від дебюту захворювання, що пов’язано з nфенотипічними проявами оксалозу, розвивається ХНН, яка від 30 до 60% nвстановлюється раніше, ніж діагноз первинної гіпероксалурії. Патогномонічним є nтакож відсутність бактерії Oxalobacter forminges, яка викликає деградацію оксалатів nв кишечнику. Підвищена абсорбція оксалатів в кишечнику виявляється за допомогою nтесту 13С2-оксалату. Радикальні методи лікування відсутні. Запобіжними засобами nзменшення відкладення оксалатів у сечових шляхах є призначення гіпооксалатної nдієти, магне-В6, цистону, уролесану, ортофосфату та стимуляція діурезу. nВраховуючи наявність ензимного дефекту, профілактично-лікувальні засоби повинні nвикористовуватись постійно.

 

Обмін серину

 

Серин належить nдо глюкогенних замінних амінокислот.

Синтез серину з 3-фосфогліцерату, який nє проміжним метаболітом гліколізу, вимагає окислення 3-фосфогліцерату до n3-фосфогідроксіпірувату, трансамінування останнього глутаматом з утворенням n3-фосфосерину і гідролізу останнього до серину:

 

 

Серин перетворюється до пірувату цитозольною сериндегід­ра­тазою. Із серину може також утворюватися гліцин, який в подальшому окислюється nдо аміаку і діоксиду вуглецю або до гліоксилової кислоти.

Реакція перетворення серину на гліцин nє зворотньою, тобто за певних умов серин може синтезуватися з гліцину ферментом nсерингідроксіметилтрансферазою, при nцьому як донор вуглецевого залишку використовується метилентетрагідрофолат (N⁵,N¹⁰-СН₂–FH₄).

Важливою nфункцією серину є його участь у синтезі фосфоліпідів – фосфатидилсерину і nфосфатидилетаноламіну.

Загальна схема метаболізму серину і nйого взаємозв’язок з обміном гліцину наведена на рис. 8.

 

Рис. 8. Схема nметаболізму серину і гліцину.

 

Обмін треоніну

 

Треонін – незамінна глюкогенна амінокислота. Треонін nзазвичай метаболізується до пірувату, проте проміжний метаболіт у цьому шляху nможе піддаватися тіолізу коензимом А з утворенням ацетил-КоА і гліцину.

У nіншому метаболічному шляху треоніндегідратаза nперетворює треонін до a-кетобутирату. Комплекс, подібний до nпіруватдегідрогенази, метаболізує a-кетобутират nдо пропіоніл-КоА (рис. 9). 

 

 

Рис. 9. Схема метаболізму треоніну.

 

Обмін лізину

 

Лізин – незамінна кетогенна амінокислота. В процесі nметаболізму лізин перетворюється до ацетоацетил-КоА.

На nпершому етапі лізин взаємодіє з a-кетоглутаратом nз утворенням сахаропіну, який розпадається на семіальдегідну сполуку і глутамат n(фермент a-аміноадіпіксеміальдегідсинтаза). Семіальдегід окислюється до дикарбонової a-аміноадіпової кислоти, nяка в подальших шести реакціях перетворюється на ацетоацетил-КоА (рис. 10).

 

Рис. 10. Схема метаболізму лізину.

 

Зрідка зустрічається вроджений дефіцит a-аміноадіпіксеміальдегідсинтази, nпри якому лізин і сахаропін виділяються з сечею. Дане захворювання, як правило, nне проявляється ніякими клінічними симптомами.

Більш серйозним є генетично детерміноване захворювання, nщо характеризується порушенням всмоктування в кишечнику і реабсорбції в nниркових канальцях лужних амінокислот (лізину, аргініну і орнітину). nКонцентрація лізину, аргініну і орнітину в плазмі крові знижується. У таких nпацієнтів розвивається виражена гіперамонійемія після вживання білкової їжі. nІншими симптомами є втрата м’язової маси і остеопороз.

Вважається, що лізину притаманна nпротивірусна дія, особливо щодо вірусів, які викликають герпес і гострі nреспіраторні інфекції. Лізин nбере участь у формуванні колагену, його використовують у відновлювальний період nпісля операцій і травм. Лізин покращує засвоєння кальцію з крові і його nтранспорт в кісткову тканину, підвищує імунну відповідь організму, зокрема, nактивність нейтрофілів, знижує рівень тригліцеридів в плазмі крові.

Лізин є попередником для синтезу карнітину – сполуки, яка транспортує nжирні кислоти в матрикс мітохондрій, де вони окислюються з утворенням енергії, nтобто лізин підтримує рівень АТФ в клітині.

 

Обмін аргініну

 

Аргінін синтезується в циклі сечовини з амінокислоти nорнітину і також поступає в організм з білками їжі. Під час росту у молодому nвіці та при деяких патологічних станах (наприклад, ендотеліальній дисфункції) nендогенної продукції аргініну для організму недостатньо, тому він належить до nчастково замінних амінокислот.

З аргініну утворюються такі важливі метаболіти як оксид nазоту, креатинфосфат, спермін. Гідролізується аргінін під дією аргінази до орнітину і сечовини.

Описаний nспадковий дефект аргінази, який характеризується аргінінемією, високим рівнем nаміаку в крові, затримкою психомоторного розвитку, м’язовою гіпертонією, nпарезами й паралічами, гепатомегалією, пригніченням ЦНС.

 

Синтез і біологічна роль оксиду азоту

 

Оксид азоду (NO) – nвисокореактивна двохатомна газова молекула з неспареним електроном (вільний nрадикал). Синтезується NO з аргініну в реакції, що каталізується NO-синтазою (NOS). nКосубстратами у цій реакції є молекулярний кисень і НАДФН:

 

Є три ізоформи NOS, які nвідрізняються локалізацією в тканинах, транскрипційною регуляцією і чутливістю nдо внутрішньоклітинного Са²⁺. Дві ізоформи NOS – nендотеліальна (еNOS) і нейрональна (nNOS), є nконститутивними ферментами (cNOS), і третя ізоформа є індуцибельним ферментом (iNOS).

cNOS ізоформи nзнаходяться в ендотелії судин, нейронах та багатьох інших клітинах і їх nактивність регулюється  Са²⁺ і nкальмодуліном. В ендотелії судин агоністи, такі як ацетилхолін чи брадікінін, nактивують еNOS шляхом збільшення внутрішньоклітинної концентрації  Са²⁺.

NO, який утворюється у васкулярному nендотелії, підтримує базальний тонус судин, викликаючи релаксацію гладеньких nм’язів і, як наслідок, вазодилятацію. Механізм дії органічних нітратів, які nвикористовуються для лікування ішемічної хвороби серця, наприклад, nнітрогліцерину, полягає в їх денітруванні з наступним звільненням NO, що призводить до розширення коронарних nсудин. NO, що утворюється cNOS в nнейрональній тканині, функціонує як нейротрансмітер.

iNOS знаходиться в nмакрофагах і нейтрофілах і є Са²⁺-незалежною. Бактеріальні nендотоксини, цитокіни, деякі ксенобіотики можуть індукувати і викликати nекспресію iNOS в багатьох типах клітин. У стимульованих макрофагах і nнейтрофілах NO, а також інші вільні радикали беруть участь у nзнешкоджені фагоцитованих бактерій. Надмірна продукція NO при nендотоксемії викликає гіпотензію і може призвести до септичного шоку.

Таким чином, патофізіологія оксиду nазоту – це двосічний меч.

Недостатня nпродукція NO призводить до розвитку гіпертензії, атеросклерозу, імпотенції, nсхильності до інфекцій. Надлишкове утворення NO викликає nсептичний шок, запальні захворювання, відторгнення трансплантатів, геморагічний nінсульт і канцерогенез.

 

Обмін сірковмісних амінокислот n(метіоніну і цистеїну)

 

Обмін nметіоніну

Метіонін належить до незамінних глюкогенних амінокислот. nВ клітинах метіонін використовується для синтезу білків, а також є основним nдонором метильних (-СН₃) груп у реакціях метилування. При надлишку nметіоніну його вуглецевий скелет трансформується до сукциніл-КоА, який nпіддається катаболізму в циклі трикарбонових кислот з утворенням енергії або nвикористовується для глюконеогенезу.

У nреакціях метилування безпосереднім донором метильних груп є не метіонін, а його nпохідне – S-аденозилметіонін, який утворюється при взаємодії nметіоніну з АТФ під впливом ферменту метіонін-аденозилтрансферази:

 

 

Сульфонієвий nіон у складі S-аденозилметіоніну є високореактивним і тому метильна nгрупа під дією специфічних метилтрансфераз може легко переноситися на ряд nсубстратів, тобто відбувається метилування останніх.

Зокрема, метилування етаноламіну призводить до утворення nхоліну, норадреналіну – до утворення адреналіну, глікоціаміну – креатину.

Шляхом метилування за участю S-аденозилметіоніну nутворюються також такі біологічно активні сполуки як карнітин, ансерин, nсаркозин, мелатонін, тимідин тощо.  

S-аденозилметіонін, nвтрачаючи метильну групу, перетворюється на S-аденозилгомоцистеїн, nякий під впливом ферменту S-аденозилгомоцистеїнгідролази nрозщеплюється на аденозин і гомоцистеїн (рис 11).

Рис. 11. Роль метіоніну в реакціях трансметилювання і nйого регенерація.

 

У nсвою чергу гомоцистеїн може знову перетворюватися назад до метіоніну або nферментом бетаїнгомоцистеїнметилтрансферазою, nяка як донор метильних груп використовує бетаїн, або ферментом гомоцистеїнметилтрансферазою (метіонінсинтетазою), донором метильних nгруп для якої є N⁵-метилтетрагідрофолієва nкислота, а коферментом – похідне вітаміну В₁₂ метилкобаламін. В nрезультаті цикл метилування замикається (рис. 12).

Утворений nметіонін може повторно використовуватися в реакціях метилування, проте частина nйого втрачається в катаболічних шляхах (утворення сукциніл-КоА), тому він nповинен постійно надходити з їжею.

 

Рис. 12. Цикл метилування.

МАТ – метіонін-аденозилтрансфераза, S-АГГ – nS-аденозилгомоцистеїнгідролаза, МС – nметіонінсинтетаза, БГМТ – nбетаїнгомоцистеїнметилтрансфераза.

 

Інший nмеханізм утилізації гомоцистеїну – шлях транссульфування. У цьому шляху nгомоцистеїн спочатку під впливом ферменту цистатіонін-b-синтази конденсується з серином з утворенням цистатіоніну, а nпотім останній розщеплюється цистатіонін-g-ліазою до a-кетобутирату nі цистеїну. Обидва ферменти є піридоксальфосфат-залежними, тобто катаболізм nгомоцистеїну шляхом транссульфування вимагає забезпеченості вітаміном В₆.

 

Описані спадкові порушення ферментів метіонін-аденозил­трансферази, nцистатіонін-b-синтази і цистатіонін-g-ліази.

Дефіцит метіонін-аденозилтрансферази nпризводить до гіперметіонінемії, а цистатіонін-g-ліази – до цистатіонінурії, nпри цьому клінічні симптоми для для даних патологій не описані. Недостатність цистатіонін-b-синтази супроводжується гіпергомоцистеїнемією nі гомоцистинурією.

Гомоцистинурія nописана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано nбільше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зниження активності nферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В₁₂, nа в якості субстрату – фолієву кислоту. Гомоцистеїн є проміжним продуктом nрозпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох nрізних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. nІснує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. nЗахворювання є аутосомно-рецесивним, частина складає 1:200000 населення.

Клінічні прояви гомоцистинурії nрізні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ектопія nкришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі nдіти при народженні виглядають здоровими.

Діагноз встановлюють у віці 3-х nроків, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава nклініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху nголовою райдужки дитини тремтять. Потім приєднуються й інші очні симптоми: nміопія, астигматизм, глаукома. катаракта, відшарування сітківки, атрофія nзорового нерва. Аномалії скелета у таких дітей виявляються особливо часто. nНасамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, nподовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення nгомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих nдітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й nеритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак nу деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10-15 % хворих страждають на nсудоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного nдіаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.

Діагностика захворювання nполягає у виявленні гомоцистину в сечі. Проводять пробу з нітропрусидом, а nтакож паперову хроматографію амінокислот. Визначають вміст амінокислот у nплазмі.

Лікування включає: великі дози nвітаміну В6 і фолієвої кислоти, дієтотерапію – продукти з низьким вмістом nметіоніну. Припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. nЗамість коров’ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше nметіоніну, а також кобиляче молоко.

Показником ефективності nлікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність nгомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик nвнутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції nхворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і nангіографії.

 

Клінічні прояви, зумовлені гіпергомоцистеїнемією, включа­ють nаномалії скелету, сповільнення розумового розвитку, ектопію кришталика, nрозвиток атеросклерозу і схильність до артеріальних та венозних тромбоемболій. nГіпергомоцистеїнемія є незалежним фактором ризику оклюзивних захворювань судин. n

Приблизно nв чверті пацієнтів з атеросклерозом виявлено дефіцит цистатіонін-b-синтази і, як наслідок, гіпергомоцистеїнемію. Оскільки для процесів реметилування nгомоцистеїну необхідна N⁵-метилтетрагідрофолієва nкислота і метилкобаламін, а у його транссульфуванні бере участь nпіридоксальфосфат, то недостатнє надходження фолату і вітамінів В₁₂ та В₆ з їжею чи nпорушення утворення їх активних коферментних форм також призводить до nгіпергомоцистеїнемії (рис. 13).

Насичення організму фолатом, вітамінами В₁₂ і В₆ nзапобігає підвищенню рівня гомоцистеїну в крові і може знизити частоту nзахворюваності і смертності від атеросклеротичних уражень судин, зумовлених nгіпергомоцистеїнемією.

 

Рис. 13. Обмін метіоніну

 

Синтез креатину. Метіонін, а точніше його активне nпохідне S-аденозилметіонін, бере участь у синтезі креатину – nсполуки, яка у вигляді креатинфосфату відіграє важливу роль у енергозабезпеченні nм’язового скорочення. Для синтезу креатину також необхідні амінокислоти гліцин nі аргінін.

На nпершому етапі, який відбувається в нирках, гуанідинова група аргініну nпереноситься на гліцин з утворенням гуанідиноацетату (глікоціаміну) і орнітину n(фермент: аргінін-гліцин nамідинотрансфераза):

 

 

З nнирок глікоціамін з кров’ю поступає в печінку, де під впливом ферменту гуанідинацетатметилтрансферази nметилюється за участю S-аденозилметіоніну до креатину:

 

 

З nпечінки креатин транспортується у м’язи і мозок, де фосфорилується nферментом креатинкіназою до nкреатинфосфату:

 

 

Креатинфосфат є формою зберігання енергії у м’язах і nнервовій тканині. Під час м’язового скорочення, коли необхідне швидке nзабезпечення енергією, фосфатна група з креатинфосфату під дією креатинкінази терміново передається на nАДФ і, таким чином, відбувається регенерація АТФ.

У м’язах і нервовій тканині також відбувається повільне nнеферментативне дефосфорилування і дегідратація креатинфосфату з наступною nциклізацією молекули і утворенням креатиніну:

 

 

Креатинін не виконує ніякої корисної функції і nелімінується з організму шляхом ниркової фільтрації і частково за допомогою nканальцевої секреції. Визначення вмісту креатиніну в крові і сечі є чутливим nтестом фільтраційної здатності нирок. Виділення креатиніну з сечею пропорційне nмасі м’язової тканини і залежить від віку і статі.

Креатинурія – це посилене виділення креатину з сечею, зустрічається nпри лихоманці, голодуванні, цукровому діабеті, травматичних пошкодженнях nм’язів, м’язовій дистрофії і гіпертиреоїдизмі.

 

Обмін nцистеїну

Як було показано вище, цистеїн синтезується з nамінокислоти метіоніну, яка постачає –SH групу, і амінокислоти серину, яка надає для синтезу nвуглецевий скелет і аміногрупу. Цистеїн належить до замінних глюкогенних nамінокислот.

Метаболізується nцистеїн кількома шляхами залежно від потреб клітини. Основним метаболітом є nцистеїнсульфінова кислота, яка в подальшому трансамінується до неорганічного nсульфіту і піровиноградної кислоти або перетворюється до гіпотаурину і таурину n(рис. 14):

 

Рис. 14. Обмін цистеїну.

 

Таурин знаходиться у вільному стані у великій кількості в nклітинах різних органів, особливо багато його в сітківці ока і центральній nнервовій системі. В печінці таурин кон’югується з жовчними кислотами і може nстимулювати виділення жовчі і екскрецію холестеролу. Він також відіграє важливу nроль у знешкодженні токсичних речовин та регуляції внутрішньоклітинного nкальцію.

Неорганічний nсульфіт окислюється до сульфатів під впливом ферменту сульфітоксидази. Зустрічається генетично детермінована nнедостатність цього ферменту, яка призводить до неврологічних порушень, nрозумової відсталості, церебральної атрофії, дислокації кришталика ока, nпосиленого виділення сульфітів і тіосульфатів із сечею. Оскільки nсульфітоксидаза містить молібден, дефіцит цього металу може викликати пригнічення nактивності даного ферменту.

Неорганічні nсульфати виділяються з сечею, а також можуть взаємодіяти з АТФ, при цьому nутворюється 3-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС):

SO₄^2- + АТФ ® ФАФС + АДФ + ФФ.

 ФАФС є донором сульфатних груп у реакціях nсульфування, наприклад, при утворенні ефірів сірчаної кислоти з токсичними nречовинами (фенолом, індоксилом), стероїдами, а також використовується у nреакціях біосинтезу компонентів сполучної тканини – глікозаміногліканів.

Нещодавно було відкрито десульфуразний шлях обміну nцистеїну, з яким асоціюється продукція важливої регуляторної газової молекули nгідроген сульфіду (H₂S). На сьогодні відомо, що H₂S відіграє nдосить значну роль у регуляції судинного тонусу та агрегації тромбоцитів, nскоротливості міокарду, нейротрансмісії, секреції інсуліну.

Важливим nшляхом метаболізму цистеїну є синтез глутатіону. Спершу цистеїн конденсується nіз глутаматом в реакції, яка каталізується γ-глутамілцистеінлігазою, а потім до nдипептиду приєднується гліцин. Глутатіон (γ-глутаміл-цистеїніл-гліцин) – трипептид, nприсутній у високій концентрації у всіх клітинах тварин і людини:

 

 

Завдяки nнаявності γ-глутамільного зв’язку та реактивної сульфгідрильної групи nглутатіон бере участь у численних реакціях метаболізму, забезпечуючи тим самим nнормальний перебіг ряду фізіологічних та біохімічних процесів. Зокрема, nглутатіон підтримує функціональну активність біологічних мембран, бере участь в nмеханізмах передачі нервових імпульсів, у синтезі білка та ДНК, в модулюванні nконформаційного стану білкових молекул і регуляції активності ферментів, у nмеханізмах транспорту амінокислот та у синтезі простагландинів, у підтриманні nвідновленого стану заліза (Fe²⁺) у гемоглобіні. Проте найбільш важливими функціями глутатіону є його участь у процесах детоксикації ксенобіотиків і nвідновлення органічних пероксидів та пероксиду водню. Глутатіон може nкон’югувати з електрофільними метаболітами ксенобіотиків та ендогенних nсубстратів за участю глутатіон-S-трансферази nз утворенням глутатіонових кон’югатів, які в подальшому перетворюються у nтіоефіри – меркаптурати. Реакція взаємодії глутатіону з гідропероксидами, яка nвідбувається під впливом ферменту глутатіонпероксидази, nпризводить до утворення нешкідливих органічних спиртів, що підлягають nподальшому метаболізму. Глутатіон при цьому окислюється, тобто внутрішньоклітинний пул глутатіону складається з його nвідновленої (GSH) та окисленої (GSSG) форм. Зворотнє відновлення GSSG до GSH nкаталізується ферментом глутатіонредуктазою, nкоферментом для якої є НАДФН.

При відщепленні атомів водню від nтіолових груп двох молекул цистеїну, тобто при їх окисленні, між атомами сірки nутворюється місток (дисульфідний зв’язок) і утворюється молекула цистину:

 

 

У вільному nстані цистин знаходиться у клітинах в невеликій кількості, проте формування nмолекул цистину у складі білка має важливе значення, оскільки дисульфідні nзв’язки відіграють вагому роль у підтриманні вторинної і третинної структур nмолекул білка.

Цистинурія – це спадкове захворювання, що nхарактеризується порушенням реабсорбції в ниркових канальцях цистину, лізину, nорнітину і аргініну (ці чотири амінокислоти мають одинаковий механізм nтранспорту). Оскільки цистин нерозчинний у воді, клінічно цистинурія nпроявляється утворенням цистинових каменів в сечовивідних шляхах, тобто nсечокам’яною хворобою.

 

Обмін амінокислот з розгалуженими ланцюгами

(валіну, лейцину та ізолейцину)

 

Валін, лейцин nта ізолейцин – незамінні nамінокислоти. На першому етапі катаболізму один і той же фермент каталізує nтрансамінування всіх трьох амінокислот з утворенням відповідних розгалужених α-кетокислот, які в подальшому nпіддаються окисному декарбоксилюванню, в результаті чого утворюються ацил-КоА nтіоефіри. Реакція окисного декарбксилювання каталізується ферментним комплексом nмітохондрій – дегідрогеназою розгалуженого ланцюга. Ацил-КоА тіоефіри nдегідрогенуються і утворюються відповідні  nненасичені ацил-КоА тіоефіри. З цього моменту катаболізм кожної nамінокислоти іде своїм специфічним шляхом. Лейцин перетворюється на ацетоацетат nі ацетил-КоА, ізолейцин – на сукциніл-КоА (попередник у глюкогенному шляху) і nацетил-КоА, катаболізм валіну призводить до утворення сукциніл-КоА (рис. 15). nТаким чином, лейцин є кетогенною амінокислотою, ізолейцин – глюкогенною і nкетогенною, а валін – чисто глюкогенною амінокислотою.

 

 

Рис. 15. Схема nкатаболізму амінокислот з розгалуженим ланцюгом.

 

Хвороба кленового сиропу – спадкове захворювання, зумовлене порушенням окисного декарбоксилювання nрозгалужених a-кетокислот, що виникає внаслідок дефекту гену, який відповідає за синтез дегідрогенази розгалуженого ланцюга. В nкрові і внутрішніх органах збільшується вміст валіну, лейцину та ізолейцину і nвідповідних розгалужених a-кетокислот. Сеча таких хворих має характерний запах кленового сиропу. nХвороба проявляється в немовлят, розвивається кетоацидоз, затримується фізичний nі розумовий розвиток дитини, можлива летаргія. Невчасне розпізнавання хвороби nпризводить до втрати свідомості,  коми і nсмерті. Немовлята з дефектом дегідрогенази nрозгалуженого ланцюга мають бути переведені на спеціальну дієту з низьким nвмістом валіну, лейцину та ізолейцину.

 

 

Рис. 16. nДитина з хворобою кленового сиропу

 

Обмін фенілаланіну і тирозину

 

Фенілаланін nналежить до незамінних амінокислот. Приблизно три чверті фенілаланіну, що nпоступає в організм, гідроксилюється ферментом фенілаланінгідроксилазою з утворенням тирозину, тому останній є nзамінною амінокислотою.

 Гідроксилювання фенілаланіну відбувається в nосновному в печінці, а також в нирках, ця реакція є незворотньою і вимагає nкоферменту тетрагідробіоптерину. Утворений тирозин трансамінується ферментом тирозинамінотрансферазою, в результаті nчого утворюється р-гідроксіфенілпіруват, який під впливом 4-гідроксіфенілпіруватоксидази у складній реакції, що включає nокислення, декарбоксилювання, переміщення бокового ланцюга і гідроксилювання, nперетворюється до гомогентизинової кислоти. Аскорбінова кислота є необхідною nдля нормального перебігу цієї реакції.

Ароматичне nкільце гомогентизинової кислоти розщеплюється гомогентизатоксидазою з утворенням фумарилацетоацетату, який, у nсвою чергу розпадається до фумарату і ацетоацетату (фермент фумарилацетоацетатгідролаза) (рис. 17).

Фумарат nутилізується в циклі трикарбонових кислот, або використовується для nглюконеогенезу, а ацетоацетат іде на синтез ліпідів чи кетонових тіл. Тому nфенілаланін і тирозин є одночасно і кетогенними, і глюкогенними nамінокислотами.       

 

Рис. 17. Схема nметаболізму фенілаланіну і тирозину.

 

Фенілкетонурія. Недостатність nфенілаланінгідроксилази або тетрагідробіоптерину призводить до фенілкетонурії – nнайбільш поширеного спадкового захворювання, зумовленого генетично nдетермінованим дефіцитом ферменту амінокислотного обміну (рис. 18).

 

 

Рис. 18. nПорушення обміну фенілаланіну і тирозину.

 

Оскільки nфенілаланін не перетворюється на тирозин, відбувається його акумуляція в nтканинах і крові (гіперфенілаланінемія), в результаті активується альтернативний nтрансаміназний механізм метаболізму фенілаланіну, що призводить до утворення nвеликої кількості фенілпірувату:

 

Фенілпіруват nможе частково перетворюватися до феніллактату і фенілацетату:

 

 

Всі три nкислоти (фенілпіровиноградна, фенілмолочна, фенілоцтова) накопичуються в крові nі виділяються з сечею.

Сеча набуває nхарактерного «мишачого» запаху. Частота класичної фенілкетонурії – приблизно 1 nна 10000 новонароджених, приблизно у 2-3 % немовлят гіперфенілаланінемія nзумовлена дефіцитом тетрагідробіоптерину.

Найбільш nхарактериними клінічними симптомами при фенілкетонурії є неврологічні і nпсихічні розлади, розумова відсталість, підвищена збудливість, судоми, nмікроцефалія, гіпопігментація волосся і райдужки, катаракта (рис. 19).

Дієта з різким обмеженням вмісту фенілаланіну вводиться з моменту nпідтвердження діагнозу класичної фенілкетонурії. Повністю виключають продукти nтваринного походження, вміст рослинного білка ретельно нормують з урахуванням nмаси тіла та віку дитини.

 

Рис. 19. Фенілкетонурія у новонародженого.

 

Дефіцит харчового білка і мікроелементів, що виникає внаслідок тривалого nзастосування обмежувальної дієти, компенсують призначенням спеціальних nпродуктів харчування – сумішей амінокислот або білкових гідролізатів з низьким nвмістом фенілаланіну.

 

Тирозиноз. Відсутність або дефіцит тирозинамінотрансферази nпризводить до розвитку тирозинемії ІІ nтипу, яка характеризується гіпертирозинемією і тирозинурією (рис. 18, 20).

Клінічні nпрояви можуть включати ерозії і бляшки рогівки, ураження шкіри, сповільнення nрозумового розвитку. Серйознішим захворюванням є тирозинемія І типу, яка викликається дефіцитом nфумарилацетоацетатгідролази.

У цьому nвипадку мають місце ураження печінки, дисфункція ниркових канальців, явища nрахіту, полінейропатія. Накопичення фумарилацетоацетату, який є алкілуючим nагентом, призводить до алкілування ДНК і туморогенезу. Дієта дітей з такими nвадами повинна містити мінімальну кількість тирозину і фенілаланіну.

 

Рис. 20. Обмін фенілаланіну.

 

Тирозинемія nІ типу, також відома як гепаторенальна тирозинемія, є найбільш важкою формою nтирозинемії. Це захворювання спричинене дефіцитом ферменту фумарилацетоацетат nгідролази. Тирозинемія І типу успадковується за аутосомно-рецесивним типом. По nвсьому світу, це захворювання уражає приблизно 1 особу зі 100000. Цей тип nтирозинемії найбільше поширений у Квебеку (Канада). Захворюваність в Квебеку nскладає приблизно 1 особа на 16000. В той час як, в Сагеней-Лак-Сен-Жан (регіон nКвебека) на тирозинемію І типу хворіє 1 особа на 1846. Варто зазначити, що nносієм цього захворювання в цих регіонах є 1 особа з 20 та 1 особа з 31 nвідповідно.

 Фумарилацетоацетат гідролаза є останнім nферментом в катаболізмі тирозину, який гідролізує фумарилацетоацетат до nфумарової, янтарної та ацетооцтової кислоти. Фумарилацетоацетат накопичується в nгепатоцитах та клітинах проксимального ниркового канальця, викликаючи nокислювальний стрес і пошкодження ДНК, що призводять до загибелі клітин і nнеправильної експресії гена, яка змінює важливі метаболічні процеси, такі як nсинтез білка і глюконеогенез. Збільшення рівня фумарилацетоацетатів пригнічує nпопередні стадії катаболізму тирозину спричиняючи його накопичення в організмі. nСам тирозин є не токсичним для печінки або нирок, але викликає дерматологічні і nнервові проблеми.

 Тирозинемія І типу зазвичай проявляється в nдитинстві у вигляді відхилень фізичного розвитку та гепатомегалії. Первинними ознаками nзахворювання є прогресуюча дисфункція печінки і нирок. Захворювання печінки nвикликає цироз, кон’юговану гіпербілірубінемію, підвищення альфа-фетопротеїну, nгіпоглікемію та порушення коагуляції. Це може  nбути причиною появи жовтяниці, асциту і крововиливів. Існує також nпідвищений ризик виникнення гепатоцелюлярної карциноми (найбільш розповсюджена nпухлина печінки). Ниркова дисфункція представлена синдромом Фанконі: нирковим nтубулярним ацидозом, гіпофосфатемією та аміноацидурією. Також можливими є такі nпрояви хвороби як кардіоміопатія, неврологічні і дерматологічні порушення.

 Основним препаратом для лікування тирозинемії nІ типу є нітізінон (орфадин). Нітізінон – це препарат, який пригнічує фермент n4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, другий фермент у ланцюзі деградації nтирозину. Таким чином, інгібування діяльності цього ферменту, запобігає nнакопиченню токсичного фумарил ацетоацетат. Раніше, основним методом лікування nбула трансплантація печінки, яка й досі використовується, проте лише у nвипадках, коли  лікування нітізіноном nвиявилось не ефективним.

Тирозинемія ІІ типу (також nвідома як “очношкірна тирозинемія”, або ” синдром nРічнера-Хангарта”) є аутосомно-рецесивним захворюванням, яке починає nрозвиватись у віці від 2 до 4 років, коли в ділянці акупунктурних точок (долонь nі ступні) з’являються болючі мозолі.

Тирозинемія ІІ типу обумовлена nдефіцитом ферменту тирозинамінотрансферази, який кодується геном ТАТ. nТирозинамінотрансфераза є першою в серії з п’яти ферментів, які перетворюють nтирозин на більш дрібні молекули, що виводяться з організму через нирки або nвикористовуються в реакціях утворення енергії. Ця форма розладу може nсупроводжуватися ураженнями очей, шкіри і порушеннями психічного розвитку. nСимптоми часто з’являються  у ранньому nдитинстві і включають надмірну сльозоточивіть, ненормальну чутливість до світла n(світлобоязнь), біль і почервоніння очей, та болючі пошкодження шкіри на nдолонях і ступнях. Близько половини людей з ІІ типом тирозинемії є розумово nвідсталими. Це захворювання зустрічається рідше, ніж у 1 особи на 250000

Тирозинемія ІІІ типу – це nрідкісне захворювання, обумовлене дефіцитом ферменту 4-гідрокси феніл nпіруватдиоксигенази, який кодується геном HPD. Цей фермент у великій кількості nзнаходиться в печінці, а у менших кількостях зустрічається у нирках. Це один із nсерії ферментів, необхідних для розщеплення тирозину. n4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназа перетворює побічні продукти тирозину, а саме n4-гідроксифенілпіруватна гомогентизинову кислоту. Особливими рисами тирозинемії nIII типу є незначна розумова відсталість, судоми і періодичні втрати рівноваги nта координації (атаксія). Це захворювання є дуже рідкісним, зафіксовано лише nкілька випадків цієї хвороби.

 

Алкаптонурія – рідкісне спадкове метаболічне nзахворювання, що розвивається внаслідок генетичного дефекту nгомогентизатоксидази.

Вміст nгомогентизинової кислоти збільшується в крові і вона виділяється з сечею.

На повітрі nгомогентизинова кислота аутоокислюється до відповідного хінону, який nполімеризується з утворенням пігменту чорного кольору (рис. 21).

Темна сеча – nце єдиний симптом на ранніх етапах розвитку хвороби.

 

 

Рис. 21. Колір сечі при алкаптонурії: А – норма; В – алкаптонурія.

 

При тривалій nхворобі гомогентизинова кислота в крові і тканинах повільно окислюється до темного nпігменту, який відкладається в хрящах, кістках та інших сполучнотканинних nструктурах (охроноз) (рис. 22).

 

 

Рис. 22. Охроноз.

 

У пацієнтів, nособливо чоловіків, на пізніх стадіях хвороби майже завжди розвивається артрит (рис. n23), вражаються хребет та великі судини.

Рис. 23. Артрит – часте ускладненням охронозу при алкаптонурії.

 

Більшість nтирозину, який не інкорпорується в білки, метаболізується до ацетоацетату і nфумарату, як описано вище. Проте, певна його кількість використовується для nсинтезу катехоламінів (дофаміну, норадреналіну, адреналіну), гормонів nщитовидної залози (тироксину і трийодтироніну) і пігменту меланіну (рис. 24).

Синтез nкатехоламінів починається з окислення тирозину ферментом тирозингідроксилазою, яка, як і фенілаланінгідроксилаза, потребує nкофактора тетрагідробіоптерину. Утворюється дигідроксіфенілаланін (ДОФА), який nдекарбоксилюється піридоксальзалежною ДОФА-декарбоксилазою nдо дофаміну. Дофамін є активним нейротрансміттером. В деяких частинах мозку nметаболічний шлях перетворення тирозину на цьому закінчується. В мозковій nречовині надниркових залоз дофамін перетворюється до гормонів норадреналіну і nадреналіну.

Перетворення nтирозину до меланіну вимагає фермента тирозинази  (мідьвмісна оксидаза), яка у пігментних nклітинах (меланоцитах) окислює тирозин у двохступеневій реакції до ДОФА і nДОФА-хінону. Всі наступні реакції очевидно відбуваються шляхом nнеферментативного автоокислення у присутності атомів цинку з утворенням nпігментів меланінів коричнево-чорного (еумеланін) або жовто-коричневого n(феомеланін) кольору.

 

 

Рис. 24. Схема nутворення катехоламінів, тироксину і меланіну з тирозину.

 

Альбінізм. Генетично детермінована відсутність або недостатність nфермента тирозинази призводить до зниження продукції або відсутності меланіну в nшкірі, волоссі, очах (рис. 25).

Зниження nвмісту пігменту в шкірі зумовлює високу чутливість альбіносів до сонячного світла, nпідвищується ризик розвитку раку шкіри і сонячних опіків. Відсутність пігменту nв райдужці ока призводить до фотофобії, знижується гострота зору, може nрозвинутися косоокість і ністагм.

 

Альбінізм – це відсутність nпігменту в шкірі, волоссі, тканинах ока. Розрізняють повний альбінізм, при nякому пігмент відсутній у всьому організмі, і частковий альбінізм, при якому nпігмент відсутній тільки в окремих органах, наприклад в очах. При загальному nальбінізмі вся шкіра, в тому числі і шкіра повік, має блідо-рожеве або nмолочно-біле забарвлення. Брови і вії білі. Зміни при альбінізмі не обмежуються nшкірою, а проявляються більшою чи меншою недостатністю пігменту всередині ока: nу радужці, в сітківці.

 

 

Альбінізм n- спадкове захворювання. В даний час відомо близько 5000 різних захворювань, nвиникнення яких в тій чи іншій мірі пов’язано зі спадковими (генетичними) nфакторами. В основі альбінізму лежить порушення утворення в клітинах nшкіри, волосяних цибулинах і в оці чорного пігменту – меланіну. Зазвичай цей nпігмент утворюється з речовини, яка називається тирозин, під впливом ферменту nтирозинази. Це складний біохімічний процес, в якому бере участь багато різних nречовин і ферментів. При альбінізмі є дефект в генах, що регулюють цей процес. nОпубліковано близько 700 родоводів сімей, члени яких страждали на альбінізм. nСпадкові захворювання мають тенденцію поширюватися в невеликих етнічних групах nу зв’язку з великою частотою споріднених шлюбів. Виявлено осередки альбінізму в nПівнічній Ірландії. У Південній Панамі серед племені Кариби куна були виявлені nсотні альбіносів. Тропічне сонце дуже сильно обпікало альбінотичну шкіру і nсліпило очі, тому альбіноси в цьому районі вели нічний спосіб життя. Їх nпрозвали “дітьми Місяця”.

Очний альбінізм передається nчастіше за рецесивним типом, іноді за рецесивним типом, пов’язаному зі статтю. nВ останньому випадку жінка не має явних ознак захворювання, але є носієм nпатологічного гена і передає захворювання синові. Носії дефектного гена хоча і не nхворіють, але в 85% випадків мають ознаки легкого порушення пігментації шкіри, nволосся і очей: крапчастість райдужки, бліде очне дно, знебарвлені ділянки nшкіри і волосся, веснянки. За перерахованими ознаками можна виявляти прихованих nносіїв дефектних генів.

 

Рис. 25. Симптоми альбінізму.

 

Через альбінізм розвивається nфотофобія – світлобоязнь, людина не може переносити яскраве світло і змушена nносити темні окуляри або темні контактні лінзи з отвором в центрі. Дане nвідхилення пов’язано з відсутністю в організмі пігменту, який носить назву nмеланін. Меланін надає забарвлення нашій шкірі, волоссю, очам. Він міститься в nсудинній оболонці ока, завдяки чому світло потрапляє в око тільки через зіницю. nРоль меланіну в оці дуже важлива. Недостатність пігменту в сітківці призводить nдо виникнення особливого зорового розладу – нікталопії. Людина, що страждає на nцей розладом, погано бачить при денному освітленні і краще – при сутінковому nосвітленні.

Існують методи, що дозволяють nзнайти в гені мутацію, відповідальну за хворобу, або ідентифікувати ДНК-маркер, nякий генетично пов’язаний з хворим геном. За допомогою генетичних діагностичних nтестів, заснованих на аналізі ДНК, можна виявляти генетичні дефекти в організмі nна ранніх стадіях його розвитку і навіть ще до народження дитини. Неважкі nнепрогресуючі спадкові аномалії не є підставою для обмеження дітонародження, nале це питання завжди краще вирішувати з фахівцем.

Молекулярна генетика дозволяє nзнайти дефектний ген і уточнити, який дефект в білковій молекулі є причиною відсутності nпігменту в очах. Теоретично цілеспрямоване і виборче лікування можливо. Можлива nреконструкція генів. Це дуже складні технології, при використанні яких nпроводиться розсічення молекули ДНК за допомогою ферментів, а потім зшивання з nрізних шматочків оновленою, удосконаленою ДНК. Зшивання проводиться за nдопомогою іншого ферменту. Ця нова ДНК може бути введена в клітину хворого, і nтам вона буде функціонувати.

Можливо, в майбутньому це можна nбуде зробити хворому – замінити дефектну ділянку гена на нормальну, але в даний nчас такі операції поки не робляться на людях. Це пов’язано з тим, що гени, як nправило, тісно взаємодіють один з одним. При зміні в одному з них може nзмінитися і ще якась функція в організмі.

Дитина повинна уникати сонця, nтому що в альбіносів високий ризик виникнення сонячних опіків і раку шкіри. nСильне світло шкодить її очам, тому в неї поганий зір. Вона змушена носити nтемні окуляри або контактні лінзи для захисту від світла.

 

Обмін триптофану

 

Триптофан є незамінною nамінокислотою і попередником у синтезі таких фізіологічно активних сполук, як nсеротонін і нікотинамід (вітамін РР). З триптофану утворюється приблизно 50 % nнеобхідного для організму нікотинаміду, решту надходить з їжею.

Катаболізм nтриптофану відбувається двома біохімічними шляхами. Основний, або окисний шлях, nяким метаболізується близько 95 % амінокислоти, починається з його окислення nферментом триптофандиоксигеназою n(піролазою) до формілкінуреніну. Від останнього відщеплюється мурашина nкислота і утворюється кінуренін, який гідроксилюється до 3-гідроксикінуреніну.

Під впливом nПАЛФ-залежного ферменту кінуренінази n3-гідроксикінуренін розщеплюється на аланін і 3-гідроксиантранілову кислоту. n3-гідроксиантранілат потім перетворюється у серії реакцій до нікотинаміду у nскладі коферменту НАД.

Інша гілка nперетворення 3-гідроксиантранілату призводить до утворення глутарил-КоА і в nкінці до ацетил-КоА (рис. 26).

Рис. 26. Схема nкатаболізму триптофану.

 

Серотоніновий nшлях метаболізму триптофану починається з його гідроксилювання до n5-гідрокситриптофану ферментом триптофангідроксилазою. nКоферментом у цій реакції є тетрагідробіоптерин.

Декарбоксилювання n5-гідрокситриптофану ПАЛФ-залежною декарбоксилазою nпризводить до утворення серотоніну (5-гідокситриптаміну). nСеротонін виконує функції нейротрансміттера в мозку, його дефіцит є одним з nфакторів формування депресивних станів і тяжких форм мігрені.

Серотонін nтакож викликає скорочення гладеньких м’язів артеріол і бронхіол, підвищує nфункціональну активність тромбоцитів і їх схильність до агрегації, бере участь nу процесах алергії і запалення, підсилює перистальтику кишечника і його nсекреторну активність.

 

 

Похідним nсеротоніну є мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін):

 

 

Фермент ацетилтрансфераза, який необхідний для nсинтезу мелатоніну, присутній в епіфізі і сітківці ока.

Продукція nмелатоніну стимулюється у темноті, він  є nуніверсальним регулятором біологічних ритмів, впливає на процеси адаптації при nзміні часових поясів, сповільнює процеси старіння, регулює кров’яний тиск і nстимулює функціонування імунної системи.

Деградація nсеротоніну відбувається під впливом моноамінооксидази nі альдегіддегідрогенази з утворенням nкінцевого продукту 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, яка виділяється з сечею. nЕкскреція 5-гідроксиіндолоцтової кислоти різко підвищується у хворих із карциноїдною пухлиною (найчастіше nзнаходиться в кишечнику і легенях), оскільки у таких пацієнтів більша половина nтриптофану, що поступає в організм, перетворюється в серотоніновому шляху.

Хвороба Хартнупа – спадкові nрозлади всмоктування в кишечнику і реабсорбції в ниркових канальцях триптофану nта інших нейтральних амінокислот. Виникає дефіцит триптофану в організмі, що nпризводить до недостатнього синтезу нікотинової кислоти і серотоніну.

Хвороба nпроявляється пеллагроподібними змінами шкіри, мозочковою атаксією, порушенням nрозумового розвитку, аміноацидурією, індиканурією.

Захворювання обумовлено nпорушенням обміну триптофану, описано D. Baron та ін в 1956 р., частота в nпопуляції становить 1: 15 000. При патолого-анатомічних дослідженнях nвиявляються кахексія, гепатоспленомегалія, гострий ентероколіт. Гістологічно nвизначаються ранній цироз печінки з nутворенням гігантських клітин, ендокардит, гіаліноз нирок. При дослідженні nмозку встановлено зменшення клітин Пуркіньє в мозочку, а також периваскулярная nгліальна інфільтрація.

Захворювання проявляється, як nправило, в шкільному віці, проте в літературі описані випадки прояву патології nв перші місяці життя. Характерна еритематозна, іноді пеллагроподібна висипка, що розташовується на відкритихділянках тіла n(обличчя, руки).

Порушення nз боку шлунково-кишкового тракту проявляються діареєю, на тлі якої виявляється nневрологічна симптоматика ністагм, м’язова дистонія, підвищення сухожильних nрефлексів, характерні короткочасні непритомні стани У віці 2-3 років патологія nпроявляється в період підвищеної інсоляції пароксизмом порушення рухів. nВиражені емоційна лабільність, шкірні прояви у вигляді еритематозної висипки, nнерідкі скарги на різку головний біль Порушення з боку шлунково-кишкового nтракту виражаються в клініці спастичного коліту, больовому синдромі, діареї. nПсихічний розвиток дітей дещо затримується.

Діагноз nгрунтується на даних біохімічного дослідження, основними в яких є: nгенералізована аміноацидурією без гіпераміноацідеміі, підвищене виділення з nсечею індольного сполук. В 10 і більше разів підвищена добова екскреція nаміноазота, відзначається низька екскреція з сечею кінуреніна. Діагноз nпідтверджується навантажувальної пробою з триптофаном, зміст якого після nнавантаження в сироватці крові наростає повільно і так само повільно він nекскретується.

При nдіагностиці це захворювання слід відрізняти від інших порушень обміну амінокислот, nщо супроводжуються синдромом гіпераміноацідуріі, пелагри, порфірії, nновоутворень шлунково-кишкового тракту.

Лікування nвключає дієту з обов’язковим введенням в раціон фруктово-цукрових днів, nпризначення нікотинової кислоти та її аміду, а також натрію бікарбонату, який nпосилює виділення з організму індольного сполук. Доцільно обмежити nперебування хворих на сонці. Додатково до дієтотерапії рекомендуються великі nдози піридоксину та інші вітаміни групи В, сода, неоміцин. З віком поліпшується nздатність організму дитини засвоювати триптофан, що робить прогноз при хворобі nХартнупа відносно сприятливим.

 

 

Обмін гістидину

 

Гістидин nналежить до незамінних глюкогенних амінокислот. Фермент гістидаза відщеплює вільний аміак від гістидину, в результаті чого nутворюється урокаїнова кислота. Дві наступні реакції ведуть до утворення nіміноглутамінової кислоти. Потім формімінова група від іміноглутамату nпереноситься на тетрагідрофолієву кислоту і утворюється глутамінова кислота n(рис. 27).

Якщо має місце nдефіцит фолієвої кислоти, іміноглутамат нагромаджується в крові і виводиться з nсечею.

Гістидинемія n- спадкове захворювання. Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька nформ захворювання. При цьому відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту nгістидази, який у нормі перетворює гістидин на уроканінову кислоту. Внаслідок nцього гістидин трансамінується в імідазол-піровиноградну кислоту, що разом зі nзбільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі. Продукти nаномального метаболізму гістидину завдають токсичного впливу на організм, у nпершу чергу, на нервову систему. Діагноз захворювання ставлять звичайно не nраніше, ніж до кінця 1-го року життя чи навіть пізніше. Найтиповіше у клінічній nкартині – дефект мови. З описаних хворих 2/3 були розумово відсталими. nКоефіцієнт інтелектуальності хворих коливається від 50 % до норми. При nнормальному інтелекті відсутні будь-які ознаки захворювання, крім підвищення nконцентрації гістидину в крові. У типових випадках дитина народжується нібито nздоровою, але в ранньому віці частіше за інших переносить інфекційні nзахворювання, буває низькорослою, у неї з’являються судоми і відхилення в ЕЕГ. nУ деяких випадках відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші nхворі емоційно лабільні і важко навчаються. Успадкування аутосомно-рецесивне. nЙого частота дорівнює 1:20000.

Для діагностики хвороби nзастосовують пробу з хлоридом заліза, яка дає зелене забарвлення завдяки nімідазолпіровиноградній кислоті. Важливою діагностичною ознакою цього nзахворювання є відсутність чи низька концентрація уроканінової кислоти в поті і nсечі хворих після навантаження гістидином. Підтверджує діагноз безпосереднє nвизначення активності гістидази в роговому шарі шкіри або тканині печінки.

Лікування захворювання полягає nв дієтотерапії, причому для кожної дитини потрібне індивідуальне лікувальне nхарчування, призначене залежно від віку дитини, концентрації гістидину в крові nі клінічних проявів хвороби. Хворим можна вживати вершкове масло, олію, nкартоплю, моркву, буряк, цибулю, помідори та ін. Нормальний рівень гістидину в nкрові – основний критерій адекватності лікувального харчування.

Рис. 27. nКатаболізм гістидину.

 

При nдекарбоксилюванні гістидину ферментом гістидиндекарбоксилазою nутворюється фізіологічно активна сполука гістамін:

 

Гістамін nвідіграє важливу роль у розвитку алергічних реакцій і запалення, розширює nсудини, знижує кров’яний тиск, викликає спазм гладеньких м’язів бронхів, nпосилює секрецію соляної кислоти і пепсину в шлунку, пригнічує звільнення nнейромедіаторів (ГАМК, ацетилхоліну, серотоніну, норадреналіну) в ЦНС.

Гістамін nутворюється в організмі при декарбоксилюванні амінокислоти гістидину. Гістамін nє одним з ендогенних факторів (медіаторів), що беруть участь у регуляції nжиттєво важливих функцій організму і відіграють важливу роль в патогенезі ряду nхвороб. У nзвичайних умовах гістамін знаходиться в організмі переважно в зв’язаному, nнеактивному стані. При різних патологічних процесах (анафілактичний шок, опіки, nвідмороження, сінна лихоманка, кропив’янка та інші алергічні захворювання), а nтакож при надходженні в організм деяких хімічних речовин кількість вільного nгістаміну збільшується. Вільний гістамін має високу активність: він викликає nспазм гладких м’язів (включаючи м’язи бронхів), розширення капілярів і зниження nАТ; застій крові в капілярах і збільшення проникності їх стінок викликає набряк nнавколишніх тканин і згущення крові. У зв’язку з рефлекторним збудженням nмозкової речовини надниркових залоз виділяється адреналін, звужуються артеріоли nі частішають серцеві скорочення. Гістамін викликає посилення секреції nшлункового соку. Деякі кількості гістаміну містяться в ЦНС, де, як припускають, nвін відіграє роль нейромедіатора (або nнейромодулятора). Не виключено, що седативну дію деяких ліпофільних nантагоністів гістаміну (проникаючих через гематоенцефалічний бар’єр nпротівогистамінних препаратів, наприклад димедролу) пов’язана з їх блокуючим nвпливом на центральні гістамінові рецептори. В організмі існують специфічні nрецептори, для яких гістамін є природним лігандом. В даний час розрізняють три nпідгрупи гістамінових (Н) рецепторів: Н 1 -, Н 2 – і Н 3-рецептори. Збудження nпериферичних Н,-рецепторів супроводжується спастичним скороченням бронхів, nмускулатури кишечника та іншими явищами. Найбільш характерним для порушення Н n2-рецепторів є посилення секреції шлункових залоз. Вони беруть участь також в nрегуляції тонусу гладких м’язів матки, кишечника, судин. Разом з Н n1-рецепторами Н 2-рецептори відіграють роль у розвитку алергічних і імунних nреакцій. Н 2-рецептори беруть участь також у медіації збудження в ЦНС. Останнім nчасом стали надавати велике значення стимуляції Нз-рецепторів у механізмі nцентральної дії гістаміну. Як лікарський засіб гістамін має обмежене nзастосування. Для медичного застосування препарат отримують шляхом nбактеріального розщеплення гістидину або синтетичним шляхом.

Відкрито nважливі природні дипептиди, що містять гістидин – карнозин  і ансерин.  Карнозин (b-аланілгістидин) nзнаходиться у великих кількостях у м’язах nі тканинах nмозку, має властивості антиоксиданта, знешкоджує активні форми кисню, а також nненасичені альдегіди. Ансерин (b-аланілметилгістидин) nзабезпечує спряженість процесів окислення і фосфорилювання у м’язовій тканині.

 

Обмін проліну

 

Пролін і nгідроксипролін (утворюється в результаті посттрансляційної модифікації) є nосновними амінокислотами колагену. Пролін утворюється з глутамату і nперетворюється на глутамат, тому належить до замінних глюкогенних амінокислот.

На першому nетапі глутамінова кислота відновлюється до глутаматсеміальдегіду у реакції, що nвимагає НАДФН+Н⁺ і АТФ. Глутаматсеміальдегід спонтанно циклізується nдо D-пірролін-5-карбоксилату, який надалі nвідновлюється НАДФН+Н⁺ до проліну. Пролін конвертується проліноксидазою назад до D-пірролін-5-карбоксилату, nякий знаходиться у рівновазі з глутаматсеміальдегідом. Останній або окислюється nдо глутамату, або трансамінується до орнітину (рис. 28). Орнітин може nдекарбоксилюватися орнітиндекарбоксилазою nдо путресцину, який служить джерелом для синтезу фізіологічно активних nполіамінів спермідину і сперміну.

 

Рис. 28. Схема метаболізму проліну.