Ревматоїдний артрит (РА)
План лекції.
1. Визначення РА.
2. Етіологія, патогенез.
3. Клінічна симптоматика.
4. Лабораторно-інструментальна діагностика.
5. Критерії діагнозу.
6. Лікування.
Ревматоїдний артрит – це хронічне системне захворювання сполучної тканини з прогресуючим симетричним ерозивно-деструктивним ураженням переважно периферичних суглобів і характерними позасуглобовими проявами.
Перше клінічне описання РА в 1800 році приписують Августіну-Якобу Ландре-Бове. Сам автор назвав хворобу варіантом подагри и описав повільне прогресування синовіїту шляхом втягування суглобової сумки і піхви сухожилка. А.Б. Гарро запропонував термін РА в 1858р і диференціював його від подагри в 1892р. Хворіє 1% населення: Україна – 0,4%; Європа та північна Америка 1-2%.
Щорічна захворюваність – 0,02%. Біля 90% пацієнтів з агресивною формою захворювання стають непрацездатними впродовж 20 років і складають 15-20 % інвалідів. У хворих на РА несприятливий життєвий прогноз, як у хворих з ЛГМ, цукровим діабетом, трьохсудинним ураженням коронарних артерій. На тлі РА тривалість життя зменшується на 5-10 років; підвищується ризик інфаркту міокарда. В США пацієнти з РА мають щорічний дефіцит доходу в сумі 6,5 млрд. доларів у порівнянні із здоровими.
Умови, що сприяють виникненню РА.
1) Стать;
2) Вік;
3) Професія:
– Службовці – 33%;
– Домогосподині – 28%;
– Робочі – 23%;
– Колгоспники – 4%;
– Школярі, студенти – 3%.
4) Кліматичні фактори;
5) Умови праці та життя:
Dimitru показав, що з 400 хворих на РА 19% жили в незадовільних умовах, 47% працювали або жили в посередніх.
6) Невропсихічні чинники та психоемоційні травми;
Люди з перебільшеним відчуттям відповідальності (Haleday);
7) Спадковість: серед родичів захворюваність в 3-4 рази вища;
8) Конституційний тип: астеніки, що мають слабість мезенхімальної тканини;
9) Ендокринні фактори;
10) Метаболічні порушення;
11) Порушення периферичної циркуляції: зниження капілярної резистентності, ефект холоду сенсибілізє суглоби.
Детермінуючі умови.
1) Інфекція:
– Ентерокок;
– Гонорейна інфекція;
– Туберкульозна інфекція;
– Хламідії;
– Віруси.
2) Гіпотеза автоімунітету.
3) Гіпотеза клітинної зверхчутливості або трансформації.
Патанатомія.
1. Ураження хряща.
2. Синовіїт.
3. Кісткові ураження.
4. Ушкодження капсули і навколосуглобових тканин.
5. Ураження м’язів.
6. Зміни в інших органах і системах:
· Селезінка;
· Серце і перикард;
· Артерії;
· Плевро-легеневі ураження;
· Печінка;
· Нирки;
· ЦНС і периферична нервова система;
· Ендокринна система;
· Шкіра;
· Очні ураження
Патогенез
1. Сенсибілізація Т-клітин внаслідок обробки макрофагами екзогенного або ендогенного антигену:
– активація макрофагів, фібробластів
– підвищена продукція прозапальних цитокінів (цитокіновий каскад) – ІЛ-1; ФНП -1 альфа;
– стимуляція росту і проліферації Т-лімфоцитів, а також моноцитів, синовієцитів, хондроцитів та інших ефекторних клітин, що беруть участь у руйнуванні суглобового хряща й кістки;
2. Порушення гуморального імунітету.
Після представлення обробленого макрофагами антигена В-лімфоцитам останні трансформуються в плазматичні клітини, що вироб-ляють антитіла з наступним утворенням ЦІК, в тому числі й комплексу Ig G – РФ. На активацію В-клітин впливають також ІЛ-1 та ІЛ-4.
Первинне вогнище запалення при РА знаходиться в синовіальній оболонці суглоба. Запальний інфільтрат складається з мононуклеарних клітин, в основному Т-лімфоцитів, а також активованих макрофагів і плазматичних клітин, деякі з яких виробляють РФ. Синовіальні клітини посилено проліферують, синовіальна оболонка набухає, потовщується, утворює вирости в оточуючі тканини. Таку синовіальну оболонку називають панусом; вона має здатність проростати в кісткову і хрящову тканини, призводячи до руйнування суглоба.
В клінічній симптоматиці на перше місце виступає ранкова скутість в суглобах, яка поєднується з артралгіями і характеризується часом, впродовж якого хворому вдається розробити суглоби. Приблизно ці параметри дозволяють відрізнити запальне ураження суглобів від незапального. При запальному процесі тривалість ранкової скутості перевищує 1 годину, при нелікованому РА вона в середньому складає 3,5 години та корелює із ступенем активності.
Артрит – це безумовний запальний процес (набряк, підвищення локальної температури, почервоніння, болючість та порушення функції) в суглобах, що виявляється при об’єктивному обстеженні. Але найкращим показником наявності синовіїту є болючість при пальпації в проекції суглоба.
Типи артритів поділяються за кількістю уражених суглобів та послідовністю ураження. Поліартрит – це артрит 5 суглобів і більше, олігоартрит – артрит 2–4 суглобів, моноартрит – артрит одного суглоба. Захворювання з гострим ураженням багатьох суглобів та хронічні запальні процеси часто проявляються поліартритом. Олігоартрит та моноартрит зустрічаються при хворобі Рейтера, подагрі, реактивних артритах.
Найбільш інформативними дослідженнями при полісуглобовому ураженні є наступні:
– клінічний аналіз крові (з визначенням ШОЕ);
– РФ;
– сечова кислота;
– клінічний аналіз сечі;
рентгенографія (із врахуванням типових локалізацій патологічного процесу, що підозрюється).
Зміни загального аналізу крові спостерігаються при інфекційних артритах і проявляються лейкоцитозом. Анемічний синдром в поєднанні з іншими ознаками запального синдрому є проявом аутоімунного ураження і свідчить про активність захворювання. ШОЄ – це непрямий показник змін у складі білків гострої фази і концентрації імуноглобулінів. Білки гострої фази характеризують собою гетерогенну групу білків, що синтезуються в печінці у відповідь на запалення.
СРБ – це конкретний білок гострої фази, що є більш специфічним для оцінки ступеня запального процесу. Його концентрація зростає та знижується скоріше ніж ШОЕ після затухання процесу.
РФ – це загальний термін, що засвідчує аутоантитіло фрагмента IgG до антигенного компоненту. Він має низьку чутливість та специфічність, та визначається у хворих з гострими інфекціями, захворюваннями печінки, СНІДом, кріоглобулінемією, септичним ендокардитом, новоутвореннями, особливо при використанні променевої терапії, саркоїдозом, РА та іншими ревматичними недугами. Але при інших захворюваннях він зникає після завершення патологічного процесу, а при РА зберігається у 75-85% випадків.
Артроцентез – це діагностична пункція суглоба, яка має на меті аспірацію синовіальної рідини з подальшим її дослідженням. Показанням до проведення артроцентезу є підозра на інфекційну природу артриту з моносулгобовим або олігосуглобовим ураженням, а також недіагно-стовані причини моноартриту та олігоартриту.
Рентгенологічні ознаки запальних захворювань суглобів наступні:
· набряк м’яких тканин;
· навколосуглобовий остеопороз;
· поширена деструкція хряща (дифузне звуження міжсуглобової щілини);
· кісткові ерозії в оголених зонах.
До категорій захворювань, що мають рентгенологічні ознаки запального процесу, відносять: РА, псоріатичний артрит, АС, інфекційні артрити.
Рентгенологічними критеріями РА є наступі:
І стадія – дифузне звуження міжсуглобової щілини, навколосуглобовий остеопороз;
ІІ стадія – те саме + поодинокі ерозії;
ІІІ стадія – те саме + множинні ерозії та підвивихи;
ІУ стадія – те саме + анкілоз.
Діагностичні критерії, запропоновані ACR (1987).
1. Ранкова скутість впродовж 1 години.
2. Артрит 3 і більше суглобових зон. Набряк м’яких тканин і випіт, виявлені в трьох і більше суглобових зонах: праві і ліві проксимальні міжфалангові, п’ястно-фалангові, променево-зап’ясткові, ліктьові, колінні, гомілково-стопні, плюсно-фалангові.
3. Артрит суглобів кистей. Припухання променево-зап’ясних, п’ясно-фалангових і проксимальних міжфалангових суглобів.
4. Симетричний артрит. Одночасне залучення в патологічний процес одних і тих самих суглобових зон з обох боків тіла (білатеральне ураження проксимальних міжфалангових, п’ясно-фалангових або плюсно-фалангових суглобів допускається без абсолютної симетрії).
5. Ревматичні вузлики. Підшкірні вузлики на виступаючих ділянках кісток, розгинальних поверхнях чи біля суглобів, виявлені лікарем.
6. Ревматичний фактор в сироватці крові. Виявлення аномальної кількості ревматоїдного фактора в сироватці крові будь-яким методом, при якому позитивний результат в контрольній групі здорових людей менше 5 %.
7. Рентгенологічні зміни. Типові для РА зміни на рентгенограмі китиці і зап’ястка в передньо-задній проекції: ерозії, чіткий остеопороз кісток ураженого суглоба і безпосередньо прилеглих до нього кісток (зміни, характерні для остеоартрозу, не враховуються).
При наявності 4 чи більше із 7 перерахованих вище критеріїв можна виставити діагноз РА. Чутливість складає 91,2 %, специфічність 89,3 %. Критерії 1-4 повинні спостерігатися не менше 6 тижнів.
Лікування.
Для патогенетичної терапії РА використовують системні антиревматичні препарати (хворобомодифікуючі (ХМП), базисні, повільнодіючі, препарати, що індукують ремісію). Відомо, що у зв’язку із складними механізмами патогенезу, які на сьогодення залишаються до кінця невідомими, вилікувати РА неможливо, тому мета терапії, що використовується, полягає в подовженні та підтриманні фази ремісії. Своєчасність лікування полягає в обов’язковому призначенні ХМП при встановленні діагнозу РА. При використанні ХМП важливо проінформувати хворих про можливий термін лікування. Для більшості з цих препаратів необхідно декілька місяців для досягнення клінічного ефекту, а тривалість лікування може продовжуватися невизначено довго, у тому числі й у пацієнтів, що почувають себе задовільно. Для швидкої фармакологічної та клінічної дії ХМП у випадках високої активності запального процесу використовують парентеральне введення препаратів, ефект при якому визначається вже через 10-14 днів. Спонтанні ремісії не є характерними для РА, АС та псоріатичного артриту, тому для збереження ефекту всіх існуючих на сьогоднішній день ХМП необхідна підтримуюча терапія. Припинення використання препаратів може призвести до важких загострень.
До препаратів, що вважаються категорією ХМП відносять:
· метотрексат;
· препарати золота;
· протималярійні препарати;
· сульфасалазин;
· Д-пеніциламін;
· азатіоприн;
· циклоспорин.
По ефективності вони поділяються на:
1) Найбільш ефективні:
– метотрексат,
– препарати золота для внутрішньом’язового введення,
– сульфасалазин,
– Д-пеніциламін,
– азатіоприн,
– циклоспорин,
– циклофосфамід.
2) Помірно ефективні:
– протималярійні препарати.
3) Слабо ефективні:
– препарати золота для перорального вживання.
Метотрексат.
Протокол лікування: метотрексат рахують одним з найефективніших серед ХМП, використовують дозування по 7,5-20 мг/тиждень перорально або парентерально.
Побічні ефекти: виразки ротової порожнини, нудота, депресія кісткового мозку, цироз печінки, гострі пневмонії.
Спостереження: клінічний аналіз крові, АлАТ, АсАТ та альбумін кожні 4-6 тижнів.
Препарати золота.
Протокол лікування: терапію починають з тестуючої дози (10 мг в/м), при відсутності небажаних реакцій через 1 тиждень вводять 25-50 мг (у більшості випадків 50 мг), потім щотижневі ін’єкції по 50 мг препарату до досягнення ефекту. Якщо загальна доза досягла 1г без помітного покращення, лікування зазвичай припиняють. При покращенні стану пацієнта частоту ін’єкцій зменшують до одного разу в 2-3 тижні, іноді до 1 разу в місяць. Якщо при збільшенні інтервалу спостерігається загострення, то частоту ін’єкцій збільшують.
Перорально препарати золота використовуються по 3-9 мг/добу.
Побічні ефекти: нітритоподібна реакція, шкірні висипання, протеїнурія, гематологічні реакції, діарея.
Спостереження: перед кожною ін’єкцією рекомендовано виконати клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів та оцінити протеїнурію. Якщо спостерігається різке зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів або протеїнурія, то лікування необхідно припинити.
Д-пеніциламін.
Протокол лікування: лікування розпочинають з 125-250 мг/добу впродовж 2 місяців з наступним поступовим збільшенням дози до 750-1000 мг/добу до досягнення клінічного ефекту.
Побічні ефекти: шкірні висипання, протеїнурія, гематологічні порушення (тромбоцитопенія).
Спостереження: щомісяця – клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів та оцінкою протеїнурії.
Д – пеніциламін при захворюваннях суглобів використовується рідко по причині тривалого терміну (6 місяців), що необхідний для досягнення лікувальної дії.
Сульфасалазин.
Протокол лікування: застосовують перорально в дозі 1-3 г/добу.
Побічні ефекти: нудота, блювота, шкірні висипання, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія, азооспермія (зворотня).
Спостереження: щомісяця – впродовж 3 місяців, потім кожні 3 місяці: клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів, печінкові проби.
Азатіоприн.
Протокол лікування: доза, що використовують, складає 1-1,25 мг/кг/добу (50-200 мг/добу).
Побічні ефекти: депресія кісткового мозку, нудота, блювота, шкірні висипання, злоякісні пухлини, гепатотоксичність, інфекції.
Спостереження: клінічний аналіз крові та печінкові проби, щомісяця.
Циклоспорин.
Протокол лікування: доза, що використовують, складає 5 мг/кг/добу.
Побічні ефекти: ниркова недостатність, гіпертензія.
Спостереження: щомісяця – концентрація креатиніну, вимірювання артеріального тиску. Якщо вміст креатиніну підвищується на 30% від вихідного, то лікування припиняють.
Циклофосфамід.
Протокол лікування: доза, що використовують, складає 0,5-1г/м2 щомісяця або 100 мг/добу щодня (200 мг/добу через день) до 1000мг. Призначають в/в при високому ступені активності запального процесу.
Побічні ефекти: лейкопенія, протеїнурія, геморагічний цистит.
Спостереження: при щомісячному введенні – аналіз крові та контроль протеїнурії перед кожним введенням, клінічний аналіз крові через 10-14 днів після введення. Необхідно підтримувати кількість лейкоцитів не менше 3000; якщо концентрація починає падати, дозу зменшують на 25%.
Протималярійні препарати ( делагіл, плаквеніл).
Протокол лікування: препарати призначаються в дозі 500 мг/добу впродовж 10 днів, потім 250 мг (1 табл.) на ніч.
Побічні ефекти: нудота, блювота, шкірні висипання, порушення зору.
Спостереження: огляд окуліста кожні 6 місяців.
В теперішній час спостерігаються тенденції до одночасного використання двох і більше ХМП для лікування хворих на РА. Опубліковані дані, що свідчать про ефективність комбінації метотрексату, сульфосалазину та делагілу.
Симптоматична терапія має на меті перш за все швидко купувати запальний синдром, зменшити больовий синдром, тим самим розширити рухову активність пацієнтів із захворюваннями суглобів. До протизапальних препаратів відносять нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та глюкокортикостероїди (ГКС).
Основними властивостями НПЗП є те, що вони накопичуються у запальних тканинах, тому період їх напіввиведення із синовіальної оболонки є більшим, ніж з плазми. НПЗП мають протизапальний ефект, що зумовлений в основному пригніченням продукції простагландинів, а також рядом деяких інших механізмів.
Показанням до призначення НПЗП є наявний запальний синдром (артрит). У випадках симптоматичної терапії НПЗП призначають при зниженні дози ГКС, а також після їх відміни впродовж тривалого часу при РА, АС, псоріатичному артриті.
Дозування НПЗП, залежно від періоду напіввиведення, подане у таблиці № 1.
Таблиця № 1
|
Препарат |
Період напіввиведення |
Дозування |
|
|
Короткий період (менше 6 годин) |
|||
|
Аспірин |
0,25 |
2-4 г/добу |
|
|
Диклофенак |
1,1 |
25-50 мг тричі на добу, або 75 мг двічі на добу |
|
|
Етодалак |
3-6 |
200 мг 4 рази на добу, або 400 мг двічі на добу |
|
|
Фенопрофен |
2,5 |
200-600 мг 3-4 рази на добу |
|
|
Флурбіпрофен |
3,8 |
50-100 мг 2-3- рази на добу |
|
|
Ібупрофен |
2,1 |
300-800 мг 3-4 рази на добу |
|
|
Індометацин |
4,7 |
25 мг 3-4 рази на добу, або 50 мг тричі на добу |
|
|
Довгий період (більше 10 годин) |
|||
|
Напроксен |
14 |
250-500 мг двічі на добу |
|
|
Піроксикам |
57 |
10-20 мг на добу |
|
|
Суліндак |
14 |
150-200 мг двічі на добу |
|
|
Фенілбутазон |
68 |
100-400 мг на добу, або 100 мг 3-4 рази на добу |
|
|
Набуметон |
26 |
500-1000 мг двічі на добу, або 1000-2000 мг на добу |
|
|
Мелоксикам |
26 |
15 мг на добу |
|
|
Німесулід |
24 |
5 мг/кг/добу, у 2-3 прийоми |
|
|
|
|
|
|
За силою протизапальної дії послідовність НПЗП наступна: індометацин, флурбіпрофен, диклофенак, піроксикам, ібупрофен, аспірин.
Найбільш частими побічними ефектами НПЗП є впливи на слизову ШКТ:
1. диспепсія, нудота, блювота;
2. шлунково – стравохідний рефлюкс;
3. ерозії шлунка;
4. пептичні виразки;
5. шлунково–кишкові кровотечі та перфорація;
6. малі та великі виразки кишечника;
7. діарея;
ГКС є досить ефективними середниками, що діють на запальні зміни у хворих на ревматичні захворювання суглобів, причому їх дія спостерігається вже через декілька днів терапії та є настільки очевидною, що пацієнти оцінюють цей факт як видужання. Стероїди впливають також і на неспецифічні симптоми активної фази запалення, такі як анорексія, зниження ваги, анемія. Незважаючи на те, що ГКС забезпечують значне симптоматичне покращення та дозволяють іноді врятувати життя, вони не запобігають прогресуванню захворювання.
Показаннями для призначення ГКС вважають:
· пригнічення запального синдрому (при середньому та високому ступенях активності, при наявності системних проявів РА);
· при необхідності модифікації імунної відповіді.
До загальноприйнятих форми ГКС-терапії відносять:
– інтрасиновіальну терапію (ін’єкція в суглоб, суглобову сумку, сухожильну піхву). Такий метод є профілюючим у випадках моноартриту;
– оральну терапію. Використовується при середньому ступені активності запального синдрому – до чітких ознак ремісії;
– парентеральну терапію. Призначається при високому ступені активності запального синдрому та при наявності системних проявів – до ознак переходу в середній ступінь.
Схеми терапії передбачають наступні методики використання ГКС:
1. інтермітуюче вживання перорально;
2. вживання через день (при поєднанні лікувальних програм НПЗП та ГКС-терапії, при знижуванні дози);
3. однократне вживання на добу (при хронічному протіканні запальних захворювань суглобів);
4. інтермітуюча в/в пульс-терапія (при високому ступеню активності, наявності системних проявів). Найбільше використовується при РА;
5. вживання препарату декілька разів на добу (при наявності тривалої ранкової скутості).
У відповідності з тривалістю біологічної активності ГКС поділяють на три групи:
1) препарати короткої дії з періодом напіввиведення менше 12 годин (гідрокортизон, кортизон);
2) препарати проміжної тривалості дії з періодом напіввиведення 12 – 36 годин (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон);
3) препарати тривалої дії з періодом напіввиведення більше 48 годин (параметазон, дексаметазон).
Добові дози ГКС (в перерахунку на преднізолон) характеризують як низькі (менше 15 мг), середні (15-40 мг) та високі (більше 40 мг). При торпідному протіканні запального синдрому мінімального ступеня, при неефективності в даному випадку НПЗП, призначають низькі дози ГКС; при середньому ступені активності використовують середні дози, а при високому – високі дози (до 90 мг/добу). Неефективність високих доз, а також наявність системних проявів є показанням до призначення пульс–терапії (1000 мг в/в на добу впродовж 3 днів з переходом на високу, а потім низьку дозу).
Курсова терапія ГКС триває до досягнення чітких ознак ремісії, а саме – відсутності:
1) ознак запального болю в суглобах,
2) ранкової скутості,
3) втомлюваності,
4) синовіїту та припухлості суглобів,
5) прогресування рентгенологічних проявів,
6) прискорення ШОЄ, наявності С-РБ.
Після цього дозу ГКС знижують повільно, впродовж тривалого часу, залежно від вихідної (на ¼ таблетки на тиждень).
При тривалому використанні ГКС існує велика вірогідність побічних ефектів, до яких відносять:
· порушення толерантності до глюкози;
· м’язову слабкість;
· шкірні проблеми;
· ожиріння;
· пептичні виразки;
· остеопороз;
· затримку росту;
· гірсутизм;
· інфекції;
· порушення менструацій;
· психічні зміни.
Перспективи лікування:
· використання моноклональних антитіл до медіаторів запалення:
– фактору некроза пухлин (ФНП);
– інтерлейкіна 6 (ІЛ-6);
· застосування нових імуномодуляторів:
– субреум – імуномодулятор бактеріального похождення, отриманий шляхом теплової обробки бактерій;
– ремікейд (інфликсимаб) – химерні моноклональні антитіла до ФНП-α людини.
Джерела інформації:
А – Основні:
1. Н.М. Середюк, Є.М. Нейко, I.П. Вакалюк та ін.; за ред. Є.М. Нейка. – К.: Медицина, 2009. – 1104 с.
2. Передерий В.Г., Ткач С.М. – Основы внутренней медицины. Том 2, Учебник.-К., 2009. – 976
3. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим . Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 12.10.2006 р. №676.
4. А.С.Свинціцький, О.Б.Яременко, О.Г. Пузанова та ін., Ревматичні хвороби та синдроми, Київ, «Книга плюс», 2006.
5. Л.Т.Малая, В.Н.Хворостинка, Терапия в 2-х томах, – Харьков: Фолио, 2005.
6. Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб, під ред. В.М.Коваленка, Н.М.Шуби, – Київ, 2004.
7. Пропедевтика внутрішніх хвороб з доглядом за терапевтичними хворими, за загальною редакцією проф.А.В.Єпішина, Тернопіль «Укрмедкнига», 2001.
8. www.tdmu.edu.te.ua
В – Додаткові:
1.Болезни суставов в практике семейного врача, под ред. Г.В.Дзяка, – Киев, 2005.
2. В.Т. Ивашкин, В.К.Султанов, Болезни суставов. Пропедевтика, дифференциальный диагноз, лечение; Москва, Издательство «Литтера», 2005.
