РОЗДІЛ 1

 

Тема № 1 ВСТУП ДО КЛІНІЧНОЇ ТОКСИКОЛОГІЇ. ПРЕДМЕТ І ЗАВДАННЯ задача ТОКСИКОЛОГІЇ. КЛАСИФІКАЦІЯ ОТРУТ І ОТРУЄНЬ. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧНОЇ ДІЇ. ТОКСИКОКІНЕТИКА І ТОКСИКОДИНАМІКА. ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ДІАГНОСТИКИ ОТРУЄНЬ.

 

Будь-який предмет з’ясовується через визначення. Загальноприйнятого визначення токсикології в даний час нині не існує. Найпростішим є з’являтися,являтися , безпосередньо витікаюче з із назви науки: toxicon – отрута, logos – наука. Токсикологія – наука про отрути. Багато авторів, по суті, повторюють саме це визначення, уточнюючи і відтіняючи важливі поважний , як їм здається видаватися , характеристики предмету. До таких, поза сумнівом безсумнівно , відносяться реакції біологічних об’єктів (організму) на дію хімічної речовини, механізми їх розвитку і т.д.

Так, в “Енциклопедичному словнику медичних термінів” (1982) читаний: “Токсикологія – область медицини, що вивчає фізичні, хімічні властивості отрут (шкідливих і отруйливих отруйний речовин), механізми їх дії на організм людини і розробляюча методи діагностики, лікування і профілактики отруєнь”.

Як приклади зразок можна привести і інші визначення:

“Токсикологія – наука, що вивчає отруйні речовини і їх вплив на рослинний і тваринний організм”. “Токсикологія – це область медицини, що вивчає закони взаємодії живого жвавий організму і отрути” “Токсикологія – наука, що вивчає закономірності розвитку і перебігу патологічного процесу (отруєння), викликаного спричиненого дією на організм людини або тварини отруйних речовин”. У основі цитованих понять лежить уявлення про токсикологію, як про науку, що вивчає (так або інакше) особливу групу речовин, що іменується отрутами, отруйними, шкідливими, отруйливими отруйний речовинами і т.д.

Прийняти ці характеристики даної області науки і практики було б цілком можливо за умови чіткого визначення самого поняття “отрута”. Проте однак , не дивлячись на численні багаточисельний спроби, зробити це не вдається.

Ще в початку XIX століття вік основоположник наукової токсикології Матео Жозе Бонавентура Орфіла (1814) писав: “Отрута – речовина, яка у малій кількості, будучи приведеним в зіткнення з із живим жвавий організмом, руйнує здоров’я або знищує життя”. Також визначав “отруту”, опісля практично сто років, і один з піонерів вітчизняної токсикології професор Російської військово-медичної академії Косоротов д.П. (1907): “Отрутами називаються речовини, які, будучи введені запроваджені в організм в малих кількостях, через свої хімічні властивості, можуть заподіяти спричинити розлад здоров’я або саму смерть”.

У цих визначеннях підкреслюється одна важлива поважний , на думку авторів, характеристика отрут: мала кількість, необхідна для провокації отруєння. Проте однак , що вважати лічити малою кількістю? Відповідь на це питання носить вельми дуже суб’єктивний характер вдача . В даний час нині науці відомі речовини, що викликають спричиняти смерть експериментальної тварини, при введенні вступ в дозах рівних декільком нанограмам (ботулотоксин). Разом з тим в той же час найпоширенішою “отрутою” сучасності сьогоденність є з’являтися,являтися спирт і його сурогати, що викликають спричиняти отруєння під час вступу до організму в кількості у кількості десятків і сотень грам.

От чому ось чому існують визначення, в яких “малу кількість”, як властивість “отрут”, упускають зовсім:

З із цих визначень витікає, що за тих або інших умов будь-яка речовина може стати отрутою. Один з основоположників вітчизняної промислової токсикології, видатний визначний учений і педагог Н.В. Лазарев пише (1936): “Отрути – суть речовини, що викликають спричиняти пошкодження ушкодження організму немеханічним шляхом колія,дорога “.

В даний час нині людству відомо близько 10 мільйонів хімічних сполук. З із них більше 60 тисяч широко використовуються в побуті, медицині, на виробництві і в сільському господарстві. Це кількість речовин продовжує з року в рік збільшуватися (за деякими даними приблизно на 1000 найменувань щорічно щорік ). І велика їх частина частка при певних обставинах може заподіяти спричинити “серйозну шкоду здоров’ю”.

Подібна обставина ставить під сумнів саму можливість спроможність виділити зі із всієї сукупності хімічних речовин навколишнього світу, природних і синтезованих людиною, якусь деякий групу, що позначається значиться як “отрута”. У найбільш категоричній формі ця думка гадка виражена виказана,висловлена ще в ХIХ столітті вік відомим французьким судовим медиком Тардье: “Отрут в науковому сенсі зміст,рація слова немає”.

Накопичені людством знання давно привели до усвідомлення того факту, що практично будь-яка хімічна речовина, залежно від діючої кількості, може бути байдужою, корисною, шкідливою для організму (тобто виступати вирушати як отрута).

Вперше уперше на це вказав ще в ХV столітті вік видатний визначний лікар лікарка , хімік, Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс). У своїй виправдувальній промові, сказаній їм з приводу звинувачення обвинувачення в отруєнні хворих отрутами (солями соль металів, які він застосовував як ліків), Парацельс вимовив виголосив : “Все є отрута. Ніщо не позбавлене отруйності. І лише доза відрізняє отруту від ліків”.

Таким чином, поняття про отруту ніяк не може бути покладене в основу визначення токсикології. Не дивно, що учені намагаються пробувати виключити цей термін з із своїх визначень. Так, Олдрідж (1980) пише: “Токсикологія – наука про речовини, дезорганізующих біологічні системи”. Але та ми вже знаємо, що дезорганізовувати біосистеми можуть практично будь-які речовини, діючи в достатній кількості, і у такому разі в такому разі токсикологія – це наука практично про всі речовини навколишнього світу.

Не дивлячись на загальну спільний критику, приведених вище визначень, слід визнати, що всі вони містять утримувати поза сумнівом безсумнівно правильні елементи. Так, токсикологія дійсно вивчає механізми шкідливої дії речовин на організм людини і тварин, закономірності патологічних процесів, що розвиваються при цьому, розробляє методи діагностики, лікування і профілактики отруєнь і т.д.

Проте однак все сказане вище покликане підкреслити найважливішу обставину – хімічні речовини, володіють якоюсь деякий властивістю, через яку їх контакт з із біологічними системами може мати згубні шкідливий наслідки для останніх. Це властивість – токсичність.

 

 Токсичність

 

Токсичність – основне поняття сучасної токсикології. У загальній спільний формі можна визначити токсичність, як властивість (здатність здібність ) хімічних речовин, діючи на біологічні системи немеханічним шляхом колія,дорога , викликати спричиняти їх пошкодження ушкодження або загибель, або, стосовно організму людини, – здатність здібність викликати спричиняти порушення працездатності, захворювання або загибель.

Речовини істотно суттєво розрізняються по токсичності. Чим в меншій кількості речовина здатна здібний викликати спричиняти пошкодження ушкодження організму, тим вона токсичніша.

Теоретично не існує речовин, позбавлених токсичності. За тих або інших умов, виявиться біологічний об’єкт, що реагує пошкодженням ушкодження , порушенням функцій, загибеллю на дію речовини в певних дозах. Токсичність речовин, повністю інертних відносно біологічних об’єктів, може бути кількісно позначена, як прагнуча (але та не рівна) до нуля.

У зв’язку з викладеним, представляється можливим визначити токсикологію як науку, що вивчає властивість, властиву практично всім речовинам навколишнього нас світу, як природного, так і антропогенного походження.

Токсикологія – наука про токсичність – властивість, властиву практично всім хімічним речовинам навколишнього світу.

Дія речовин, що приводить призводити,наводити до порушення функцій біологічних систем, називається токсичною дією. У основі токсичної дії лежить взаємодія речовини з із біологічним об’єктом на молекулярному рівні. Хімізм взаємодії токсиканта і біологічного об’єкту на молекулярному рівні називається механізмом токсичної дії.

Наслідком токсичної дії речовин на біологічні системи є з’являтися,являтися розвиток токсичного процесу.

 

Токсичний процес

 

Токсичність виявляється і може бути вивчена тільки лише в процесі взаємодії хімічної речовини і біологічних систем (клітини, ізольованого органу, організму, популяції).

Формування і розвиток реакцій біосистеми на дію токсиканта, що приводять призводити,наводити до її пошкодження ушкодження (тобто порушенню її функцій, життєздатності) або загибелі називається токсичним процесом. Найважливішим елементом будь-якого токсикологічного дослідження є з’являтися,являтися вивчення характеристики, закономірностей формування токсичного процесу. Тому токсикологія – це наука про токсичний процес.

Механізми формування і розвитку токсичного процесу, його якісні і кількісні характеристики, перш за все передусім , визначаються будовою споруда речовини і його діючою дозою. Проте однак форми, в яких токсичний процес виявляється, поза сумнівом безсумнівно , залежать також від виду біологічного об’єкту, його властивостей.

Зовнішнього споживача токсикологічних знань (громадянина, інженера по техніці безпеки, хіміка-синтетика, еколога, що забезпечує збереження зберігання навколишнього середовища і т.д.) перш за все передусім , цікавить токсичність даної речовини. Лікаря лікарка , біолога, що глибоко досліджує згубні шкідливий наслідки шкідливої дії цієї речовини на організм, що забезпечує профілактику і лікування пораження ураження – токсичний процес.

От чому ось чому предмет науки токсикології, покликаної розвивати і заглиблювати поглиблювати уявлення людства про явища, що виникають при взаємодії хімічних речовин і живих жвавий організмів, можна визначити як вчення про токсичність і токсичний процес.

 Форми прояву вияв токсичного процесу на різних рівнях організації життя.

Зовнішні, реєстровані ознаки токсичного процесу називаються його проявами вияв . У ряді, в ряді приведених вище визначень, є видимим уявлення вистава,подання,представлення , згідно якому єдиною формою прояву вияв токсичного процесу є з’являтися,являтися інтоксикація (отруєння). Інтоксикація дійсно основна і найбільш вивчена, проте однак далеко не єдина форма.

Прояви вияв токсичного процесу визначаються рівнем організації біологічного об’єкту, на якому токсичність речовини вивчається:

 

– клітинному клітковий ;

 

– органному;

 

– організменому;

 

– популяції.

Якщо токсичний ефект вивчають на рівні клітини (як правило в дослідах in vitro), то судять перш за все передусім про цитотоксичності речовини. Цитотоксичність виявляється при безпосередній дії з’єднання сполучення,сполука на структурні елементи клітини.

На практиці до вивчення цитотоксичності вдаються:

– при використанні культур клітин для оцінки токсичності нових речовин в дослідах in vitro;

– при дослідженні механізмів токсичної дії речовин;

– при проведенні процедури біотестування (виявлення токсикантів) об’єктів навколишнього середовища і т.д.

Токсичний процес на клітинному клітковий рівні виявляється:

– зворотними структурно-функціональними змінами клітини (зміна форми, спорідненості до фарбників барвник , рухливості і т.д.);

– передчасною загибеллю клітини (некроз, апоптоз);

– мутаціями (генотоксичність).

               Якщо в процесі вивчення токсичних властивостей речовин досліджують їх ушкоджувальну дію на окремі органи і системи, виносять думку про органну токсичність з’єднань сполучення,сполука : нейротоксичності, гепатотоксичності, гематотоксичності, нефротоксичності і т.д.

Органотоксичність оцінюють і досліджують:

– в процесі вивчення властивостей (біологічної активності, шкідливої дії) нових хімічних речовин;

– в процесі діагностики захворювань, викликаних спричинених хімічними речовинами.

Токсичний процес з боку органу або системи виявляється:

– функціональними реакціями (спазм гортані, короткочасне падіння артеріального тиску тиснення , почастішання дихання, посилення діурезу, лейкоцитоз і т.д.);

– захворюваннями органу;

– неопластичними процесами.

Токсичний процес на рівні цілісного організму виявляється:

– хворобами хімічної етіології (інтоксикації, отруєння);

– транзиторними токсичними реакціями, які  мимоволі проходять минати,спливати , супроводжуються супроводитися короткочасною втратою дієздатності дієспроможності (явище подразнення очей, дихальних шляхів колія,дорога ; седативно- гіпнотичні стани).

– аллобіозом – стійкими змінами реактивності організму на дію фізичних, хімічних, біологічних чинників фактор навколишнього середовища, а також психічні і фізичні навантаження (алергія, іммуносупресія, підвищена стомлюваність і т.д.);

– спеціальними токсичними процесами – що розвиваються лише у в,біля частини частка популяції, як правило, в особливих умовах (дія додаткових речовин; у певний період життєдіяльності організму і т.д.) і що характеризуються тривалим прихованим періодом (канцерогенез, ембріотоксична дія, порушення репродуктивних функцій і т.д.).

Токсична дія речовин, що реєструється на популяції і біогеоценологічному рівні, може бути позначена як экотоксичною. Экотоксичний процес, як правило, досліджують лікарі лікарка профілактики або в порядку лад поточного планового контролю, або в процесі заданих досліджень.

Экотоксичний процес на рівні популяції виявляється:

– зростанням зріст захворюваності, смертності, числа природжених уроджений,вроджений дефектів розвитку, зменшенням народжуваності;

– порушенням демографічних характеристик популяції

– падінням середньої тривалості життя членів популяції, їх культурною деградацією.

Глибоке розуміння множинності форм проявів вияв токсичного процесу сучасним лікарем лікарка , екологом, фахівцем спеціаліст в області управління абсолютно цілком необхідно для:

– правильної організації вивчення токсичності нових хімічних речовин і інтерпретації отримуваних одержуваних результатів;

– вивлення згубних шкідливий наслідків дії токсикантів на людину і навколишню довколишній природу;

– планування планерування і проведення заходу щодо санації виявлених вогнищ осередок хімічної небезпеки для окремої людини, колективів, населення в цілому загалом .

Основні характеристики токсичного процесу, що виявляється на рівні цілісного організму.

Токсичні процеси, що виявляються на рівні організму, можна віднести до однієї з наступних слідуючий груп:

 

А. Процеси, що формуються за пороговим принципом.

 

Причинно-наслідковий зв’язок між фактом дії речовини і розвитком процесу носить безумовний характер вдача : при дії речовин в дозах нижче певних рівнів токсичний процес не розвивається; досягши певної дози процес розвивається неодмінно. Залежність “доза- ефект” простежується просліджується на рівні кожного окремого організму, при цьому, чим більша доза, тим значніше  прояв вияв токсичного процесу. До цієї групи відносяться: інтоксикації, транзиторні токсичні реакції, деякі аллобіотичні  стани.

 

Б. Процеси, що розвиваються за безпороговим принципом.

 

Причинно-наслідкові зв’язки між фактом дії речовини і розвитком процесу носять імовірнісний характер вдача : вірогідність ймовірність формування ефекту зберігається при дії на організм навіть однієї молекули токсиканта, разом з тим в той же час у в,біля окремих організмів процес може і не розвинутися не дивлячись на значне збільшення дози речовини (близькі смертельним). Дозова залежність вираженості виказаний,висловлений ушкоджувальної дії, як правило, простежується просліджується на рівні популяції – чим більша доза, тим у в,біля більшої частини частка особин особа випробовуваної (досліджуваної) групи реєструється ефект. До таких токсичних процесів відносяться: деякі алллобіотичні  стани, спеціальні токсичні процеси (канцерогенез, тератогенез, частково порушення репродуктивних функцій і т.д).

Інтоксикація (отруєння).

Зі із всіх форм прояву вияв токсичного процесу найбільш вивченою і такою, що найбільшою мірою привертає увагу лікаря лікарка є з’являтися,являтися інтоксикація. Механізми формування і особливості перебігу інтоксикацій, залежать від будови споруда отрут, їх доз, умов взаємодії з із організмом. Проте однак можна виділити деякі загальні спільний характеристики цієї форми токсичного процесу.

1. Залежно від тривалості взаємодії хімічної речовини і організму інтоксикації можуть бути гострими, підгострими і хронічними.

Гострою називається інтоксикація, що розвивається в результаті унаслідок,внаслідок одноразової однократний або повторної дії речовин протягом обмеженого періоду часу (як правило, до декількох діб).

Підгострою називається інтоксикація, що розвивається в результаті унаслідок,внаслідок безперервної або такої, що переривається в часі (інтермітуючої) дії токсиканта тривалістю до 90 діб.

Хронічною називається інтоксикація, що розвивається в результаті унаслідок,внаслідок тривалої (іноді інколи роки) дії токсиканта.

Не слід плутати путати поняття гострої, підгострої, хронічної інтоксикації з із гострим, підгострим, хронічним перебігом захворювання, розвинутого в результаті контакту з із речовиною. Гостра інтоксикація деякими речовинами (іприт, люїзит, діоксин, галогеновані бензофурани, паракват і ін.) може супроводжуватися супроводитися розвитком тривалого поточного (хронічного) патологічного процесу.

2. Періоди інтоксикації. Як правило в перебігу будь-якої інтоксикації можна виділити чотири основні періоди:

1. Період контакту з із речовиною.

2. Прихований період.

3. Період розпалу захворювання.

4. Період  одужання видужання .

Іноді інколи особливо виділяють період ускладнень.  Вираженість виказаний,висловлений і тривалість кожного з періодів залежить від вигляду вид і властивостей речовини, що викликала спричинила інтоксикацію, його дози і умов взаємодії з із організмом.

3. Залежно від локалізації патологічного процесу інтоксикація може бути місцевою і загальною спільний .

Місцевою називається інтоксикація, при якій патологічний процес розвивається безпосередньо на місці аплікації отрути. Можливе місцеве  пораження ураження очей, ділянок шкіри, дихальних шляхів колія,дорога і легенів, різних областей шлунково-кишкового тракту. Місцева дія може виявлятися альтерацією тканин (формування запально-некротичних змін – дія кислот і лугів на шкірні покриви і слизові; іприту, люїзиту на очі, шкіру, слизисті шлунково-кишкового тракту, легені і т.д.) і функціональними реакціями (без морфологічних змін – звуження зіниці при дії фосфорорганічних з’єднань сполучення,сполука на орган зору).

Загальною спільний називається інтоксикація, при якій до патологічного процесу залучаються багато органів і системи організму, зокрема віддалені від місця аплікації токсиканта.

Причинами загальної спільний інтоксикації, як правило, є з’являтися,являтися  резорбція токсиканта у внутрішні середовища середа , резорбція продуктів розпаду уражених покривних тканин,  рефлекторні механізми.

Якщо який-небудь орган або система мають низький поріг чутливості до токсиканту, порівняно з іншими органами, то при певних дозових діях можливе виборче вибірковий ураження цього органу або системи. Речовини, до яких поріг чутливості того або іншого органу або системи значно нижчий, ніж інших органів, іноді інколи позначають значити як ті, що вибірково діють. В зв’язку з цим використовують такі терміни як: нейротоксиканти (наприклад, психотомиметики), нефротоксиканти (наприклад, солі  ртуті), гепатотоксиканти (наприклад, чотирьоххлористий вуглець), гематотоксиканти (наприклад, миш’яковистий водень), пульмонотоксиканти (наприклад, фосген) і т.д. Така дія розвивається украй надто рідко, як правило, при інтоксикаціях надзвичайно токсичними речовинами (наприклад, ботулотоксином, тетродотоксином, аманитином). Частіше загальна спільний дія ксенобіотика супроводжується супроводитися розвитком патологічних процесів з боку декількох органів і систем (наприклад хронічне отруєння миш’яком – пораження ураження периферичної нервової системи, шкіри, легенів, системи крові).

В більшості випадків інтоксикація носить вдача як місцевий, так і загальний спільний характер.

4. Залежно від інтенсивності дії токсиканта (характеристика, що визначається дозо-тимчасовими особливостями дії) інтоксикація може бути важкою тяжкий , середнього ступеня міра тяжкості тягар , і легкою.

Важка тяжкий інтоксикація – загрозливий  життю стан. Крайня форма важкої тяжкий інтоксикації – смертельне отруєння.

Інтоксикація середнього ступеня міра тяжкості тягар – інтоксикація, при якій можливі тривале протікання, розвиток ускладнень, незворотні незворотний,безповоротний пошкодження ушкодження органів і систем, що приводить призводити,наводити до інвалідизації або спотворення потерпілого постраждалий (хімічний обік шкіри пацієнта обличчя,лице ).

Легка інтоксикація – закінчується повним цілковитий одужанням видужання протягом декількох діб.

 Інші форми токсичного процесу.

Транзиторні токсичні реакції найчастіше розвиваються унаслідок внаслідок дратівливої і седативно-гіпнотичної дії токсикантів.

Явища  подразнення  слизистої дихальних шляхів колія,дорога , очей, шкіри наголошується при гострій дії багатьма речовинами – альдегідами, кетоном, галогенами і т.д. Не будучи з’являючись,являючись захворюванням, це стан, який тим не менше звертає на себе увагу, оскільки суб’єктивно важко тяжко сприймається таким, що постраждав, порушує професійну працездатність.

При дії наркотичних засобів кошт , багатьох ліків, органічних розчинників, харчових продуктів (спирт) в малих дозах виявляється їх седативно-гіпнотичною дією (сп’яніння).

Транзиторні токсичні реакції можуть стати наслідком тільки лише гострої дії хімічних речовин. Збільшення дози токсиканта приводить призводити,наводити до перетворення реакції на отруєння: сп’яніння переростає в кому; явище роздратування – в запальний процес і т.д. Токсичні реакції можуть загрожувати погрожувати життю що постраждав, так і не трансформувавшись в хворобу (рефлекторна смерть від зупинки серцевої сердечний діяльності і дихання при інгаляції аміаку у високих концентраціях).

Аллобіоз. До аллобіотичних станів можна віднести:

– помірну імуносупресію і, як наслідок, підвищення чутливості до інфекції;

– алергізацію організму і підвищення чутливості до токсикантів;

– фотосенсибілізацію покривних тканин деякими речовинами (псораленом; амінобензойною кислотою і т.д.);

– зміна швидкості метаболізму ксенобіотиків, в результаті унаслідок,внаслідок тривалого прийому речовин;

– астенії і  інтоксикації поста;

– “доклінічні” форми патології і ін.

Аллобіотичний  стан  розвивається в результаті унаслідок,внаслідок гострих, підгострих і хронічних дій, можуть бути етапом на шляху колія,дорога розвитку інтоксикації (субклінічні форми патології різних органів і систем), наслідком перенесеного отруєння (залишкові явища) і, нарешті урешті , самостійною формою токсичного процесу.

Спеціальні токсичні процеси.

Розвиваються в результаті унаслідок,внаслідок гострих, підгострих і хронічних дій ксенобіотиків. Як правило, в основі спеціальних токсичних процесів лежить здатність здібність речовин змінювати зраджувати генетичний код клітин.

 

2. Мета ціль і завдання задача токсикології

 

Мета ціль токсикології, як області людської діяльності – безперервне вдосконалення системи заходів, засобів кошт і методів, що забезпечують збереження зберігання життя, здоров’я і професійну працездатність окремої людини, колективів і населення в цілому загалом в умовах повсякденного контакту з із хімічними речовинами і при надзвичайних ситуаціях.

Ця мета ціль досягається шляхом рішення фундаментальних і прикладних токсикологічних задач:

1. Встановлення кількісних характеристик причинно-наслідкових зв’язків між фактом дії кожного з відомих людині хімічних речовин і розвитком різних форм токсичного процесу; оцінка токсичності речовин. Розділ токсикології, в рамках у рамках якого удосконалюється методологія і здійснюється оцінка токсичності хімічних речовин, називається “токсикометрія”. Результати токсикометричних досліджень в медичній практиці використовують для розробки системи нормативних і правових актів, що забезпечують хімічну безпеку населення; оцінки ризику дії ксенобіотиків в умовах виробництва, екологічних і побутових контактів з із токсикантами; порівняльної оцінки ефективності засобів кошт і методів забезпечення хімічної безпеки населення і т.д.

2. Вивчення механізмів, лежачих в основі токсичної дії різних хімічних речовин, закономірностей формування токсичного процесу, його проявів вияв . Це завдання задача вирішується розв’язуватися за допомогою методичних прийомів, що розробляються і удосконалюваних вдосконалюваних в рамках у рамках розділу токсикології “токсикодинаміка“. Токсикодинамічні характеристики речовин необхідні для розробки медикаментозних засобів кошт профілактики і терапії інтоксикацій, засобів кошт і методів попередження попереджувати,запобігання і мінімізації згубних шкідливий наслідків розвитку інших форм токсичного процесу; вдосконалення методів діагностики інтоксикацій і оцінки функціонального стану осіб обличчя,лице , що піддалися дії наднормативних понаднормативний доз токсикантів; вдосконалення методів оцінки токсичності ксенобіотиків і біотестування досліджуваних проб.

3. З’ясування механізмів проникнення токсикантів в організм, закономірностей їх розподілу, метаболізму і виведення. Сукупність методичних прийомів, використовуваних для вирішення завдання задача , і накопичених відомостей формують розділ токсикології, – “токсикокінетика”. Знання токсикокінетики ксенобіотиків необхідні для розробки надійної системи профілактики токсичних дій; діагностики  інтоксикацій, виявлення професійної патології, проведення судово-медичної експертизи; вони широко використовуються в процесі створення створіння нових  схем їх оптимального застосування;  вдосконалення методів форсованої детоксикації організму і т.д.

 

4. Встановлення чинників фактор , що впливають на токсичність речовини: властивостей токсикантів, особливостей біологічних об’єктів, умов їх взаємодії, стану навколишнього середовища і т.д.

Всі згадані завдання задача вирішуються розв’язуватися в ході експериментальних досліджень на тварин, в процесі лікування гострих і хронічних отруєнь людини в умовах клініки, епідеміологічних досліджень серед професійних груп і населення, що піддалися дії токсикантів.

 

3. Структура токсикології

Токсикологічна наука представлена уявлена декількома основними напрямами направлення .

Експериментальна токсикологія вивчає загальні спільний закономірності взаємодії речовин і біологічних систем (залежності: “доза токсиканта – ефект”, “будова споруда токсиканта – ефект”, “умови взаємодії – ефект”), механізми формування і перебігу токсичного процесу; розглядає розглядувати проблеми токсикології в еволюційному аспекті; розробляє методологію екстраполяції даних з із тварин на людину; забезпечує рішення практичних задач, що стоять перед профілактичною і клінічною токсикологією.

Профілактична токсикологія вивчає токсичність нових хімічних речовин; встановлює критерії їх шкідливості, обгрунтовує і розробляє  нормативні і правові акти, що забезпечують збереження зберігання життя, здоров’я, професійну  працездатність  населення в умовах хімічних дій і здійснює контроль за їх дотриманням;

Клінічна токсикологія – область практичної медицини, пов’язана з наданням виявлення допомоги при гострих токсичних пораженнях ураження , виявленням і лікуванням патології, обумовленої дією професійних шкідливостей і т.д. В рамках у рамках клінічної токсикології удосконалюються засоби кошт і методи діагностики і лікування гострих інтоксикацій, вивчаються особливості перебігу професійних хвороб, викликаних спричинених дією хімічних речовин на організм.

З урахуванням з врахуванням умов (переважно особливостей професійної діяльності),  в яких найбільш вірогідна дія того або іншого токсиканта на організм людини, в медичній токсикології іноді інколи виділяють промислову, сільськогосподарську, комунальну токсикологію, токсикологію спеціальних видів діяльності і т.д.

Завдання і методи клінічної токсикології

Діагностичні задачі – розробка і дослідження способів клінічної і лабораторної діагностики отруєнь

Лікувальні задачі – розробка і використання комплексного методу лікування отруєнь.

Профілактичні задачі – включають вивчення епідеміології отруєнь, причин їх виникнення і способів попередження.

Класифікація отрут.

Принципи класифікації отрут

1 Загальні.

За хімічними властивостями (хімічні)

За цілями використання (практичні)

За ступенями токсичності (гігієнічні)

За видом токсичної дії (токсикологічні

За “вибірковістю” токсичності

2 Спеціальні.

За типом гіпоксії, що розвивається (патофізіологічні)

За механізмом взаємодії з ферментними системами (патохімічні)

За характером біологічних наслідків отруєнь (біологічні)

За ступенем канцерогенної активності

Хімічна класифікація отрут

    Органічні

    Неорганічні

    Елементарні

Практична класифікація отрут

    Промислові

    Отрутохімікати

    Медикаментозні засоби

    Побутові хімікати

    Біологічні рослинні і тваринні отрути

    Бойові отруйні речовини (БОР)

Токсикологічна класифікація отрут

Загальний характер токсичної дії	Характерні представники
Нервово-паралітичної дії	ФОС (хлорофос, карбофос), нікотин, анабазин, БОР (Ві-ІКС, зарин)
Шкірно-резорбтивної дії	Дихлоретан, гексахлоран, БОР (Іприт, люїзит),  оцтова есенція, арсен, ртуть , деякі рослини (борщовик).
Загальнотоксичної дії	Синільна кислота і її похідні, чадний газ, алкоголь, БОР
Задушливої дії	Оксиди азоту, БОР (фосген, дифосген)
Сльозогінної і подразливої дії	Хлорпікрин, БОР (Сі-Ес), пари міцних кислот і лугів
Психотропної дії	Наркотики, атропін, БОР (ЛСД, Бі-Зет)

 

Борщовик

 

Гігієнічна класифікація отрут

Ступінь (розряди) токсичності речовин	Шлях поступлення отрути
	Інгаляційний		Ентеральний
	CL50, мг/м3	ГДК, мг/м3	DL50, мг/кг
І. Надзвичайно токсичні	<1,0	< 1,0	< 15
ІІ-ІІІ. Високотоксичні	1-10	< 10	15-150
IV–V. Помірно токсичні	11-40	<100,0	151-1500
VI-VIII. Малотоксичні	> 40	> 100	> 1500

 

 

Класифікація отрут за “вибірковою токсичністю”

Характер “вибіркової токсичності”	Характерні представники
“Серцеві” отрути	Серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, рослинні отрути ,(аконіт, чемериця, хінін), тваринні отрути  (тетродотоксин), солі барію, калію
“Нервові” отрути	Психофармакологічні засоби,  фосфорорганічні сполуки, чадний газ,  похідні ізоніазиду, алкоголь і його сурогати
“Печінкові” отрути	Хлоровані вуглеводні, отруйні гриби, феноли,  альдегіди
“Кров’яні отрути”	Анілін і його похідні, нітрити, арсенистий водень
“Шлунково-кишкові” отрути	Сильні кислоти, луги, солі важких металів і арсену

 

Класифікація отруєнь

І. Етіопатогенетичний
За причинами розвитку:
випадкові
навмисні
За умовами розвитку:
виробничі
побутові
ятрогенні
За шляхом поступлення отрути
За походженням отрути
ІІ. Клінічні
За особливостями клінічного перебігу
За важкістю захворювання
За наявністю ускладнень
За наслідками захворювань
ІІІ. Нозологічні
За назвами окремих отрут, їх груп чи класів

 

МЕТАБОЛІЗМ КСЕНОБІОТИКІВ

 

Багато ксенобіотиків, потрапивши в організм, піддаються біотрансформації і виділяються у вигляді метаболітів. У основі біотрансформації здебільшого лежать ензиматичні перетворення молекул. Біологічний сенс явища – перетворення хімічної речовини на форму, зручну для виведення з організму, і тим самим, скорочення часу його дії.

                     Метаболізм ксенобіотиків проходить в дві фази.

В ході першої фази оксидно-відновного або гідролитичного перетворення молекула речовини збагачується полярними функціональними групами, що робить її реакційно-здатною і більш розчинною у воді.

 У другій фазі проходять синтетичні процеси кон’югації проміжних продуктів метаболізму з ендогенними молекулами, внаслідок чого утворюються полярні з’єднання, які виводяться з організму за допомогою спеціальних механізмів екскреції.

Різноманітність каталітичних властивостей ензимів біотрансформації і їх низька субстратна специфічність дозволяє організму метаболізувати  речовини самої різної будови. Разом з тим, у тварин різних видів і людини метаболізм ксенобіотиків проходить далеко не однаково, оскільки ензими, що беруть участь в перетвореннях чужорідних речовин, часто видоспецифічні.

Наслідком хімічної модифікації молекули ксенобіотика можуть стати:

 

Ø     Ослаблення токсичності;

Ø     Посилення токсичності;

Ø     Зміна характеру токсичної дії;

Ø     Ініціація токсичного процесу.

 

Метаболізм багатьох ксенобіотиків супроводжується утворенням продуктів істотно поступливих по токсичності початковим речовинам. Так, роданід, що утворюється в процесі біоперетворення ціанидів, в декілька сот разів менш токсичні, чим початкові ксенобіотики. Гідролітичне відщеплювання від молекул зарину, зоману, диізопропілфторфосфату іона фтору, приводить до втрати цими речовинами здатності пригнічувати активність ацетилхолінестерази і істотному пониженню їх токсичності. Процес втрати токсикантом токсичності в результаті біотрансформації позначається як “метаболічна детоксикація“.

В процесі метаболізму інших речовин утворюються токсичніші сполуки. Прикладом такого роду перетворень є, зокрема, перетворення  в організмі фтороцтової кислоти при інтоксикації фторетанолом.

У ряді випадків в ході біотрансформації ксенобіотиків утворюються речовини, здатні абсолютно інакше діяти на організм, чим початкові агенти. Так, деякі спирти (етиленгліколь), діючи цілою молекулою, викликають седативно-гіпнотичний ефект (сп’яніння, наркоз). В ході їх біоперетворення утворюються відповідні альдегіди і органічні кислоти (щавлева кислота), здатні ушкоджувати паренхіматозні органи і, зокрема, нирки. Багато низькомолекулярних речовин, що є факультативними алергенами, піддаються в організмі метаболічним перетворенням з утворенням реакційнноздатних проміжних продуктів. Так, з’єднання, що містять в молекулі аміно- або нітрогрупу в ході метаболізму перетворюються на гідроксиламіни, активно взаємодіють з протеїнами крові і тканин, формуючи повні антигени. При повторному надходженні таких речовин в організм крім специфічної дії розвиваються алергічні реакції.

Деколи сам процес метаболізму ксенобіотика є пусковою ланкою в розвитку інтоксикації. Наприклад, в ході біологічного окислення ароматичних вуглеводнів ініціюються вільно-радикальні процеси в клітинах, утворюються ареноксиди, що формують ковалентні зв’язки з нуклеофільними структурами клітин (білками, сульфгідрильними групами, нуклеїновими кислотами і т.д), активують перекисне окислення ліпідів біологічних мембран. У  результаті ініціюється мутагенна, канцерогенна, цитотоксична дія токсикантів.

Аналогічно ареноксидам на клітини діють N-оксиди, нітрозаміни, гідроксиламіни, що також є канцерогенами і мутагенами. У дослідах на собаках встановлена пряма залежність між канцерогенною активністю (рак сечового міхура) і концентрацією в сечі продуктів N-окислення речовин в ряду: 1-нафтиламін, 2-нафтиламін, 4- амінодифеніл.

По такому ж механізму діють на організм галогеновані бензол, нафтанол і багато інших ксенобіотиків.

Процес утворення токсичних продуктів метаболізму називається “токсифікація”, а продукти біотрансформації, що володіють високою токсичністю, – токсичними метаболітами. У багатьох випадках токсичний метаболіт є не стабільним продуктом, подальшим перетворенням, що піддаються. В цьому випадку він також називається проміжним або реактивним метаболітом. Реактивні метаболіти це якраз ті речовини, які часто і викликають пошкодження біосистем на молекулярному рівні. Загальною властивістю практично всіх реактивних метаболітів є їх електродефіцитний стан, тобто висока електрофільність. Ці речовини вступають у взаємодію з багатими електронами (нуклеофільними) молекулами, ушкоджуючи їх. До останніх належать макромолекули клітин, в структуру яких входять у великій кількості атоми кисню, азоту, сірки. Це, перш за все, білки і нуклеїнові кислоти. Реактивні метаболіти або приєднуться до нуклеофільних молекул, утворюючи з ними ковалентні зв’язки, або викликають їх окислення. У обох випадках структура макромолекул порушується, отже, порушуються і їх функції.

Біоактивація далеко не завжди супроводжується пошкодженням біосубстрата, оскільки одночасно в організмі протікають процеси детоксикации і репарації. Інтенсивність цих процесів може бути достатньою для компенсації збитку, пов’язаного з утворенням реактивних метаболітів. Проте при введенні високих доз токсиканта, повторній дії захисні механізми можуть виявитися неспроможними, що і приведе до розвитку токсичного процесу.

1. Концепція l і ІІ фази метаболізму ксенобіотиків

l фаза метаболізму в широкому сенсі може бути визначена, як етап біотрансформації, в ході якого до молекули з’єднання або приєднуться полярні функціональні групи, або здійснюється експресія таких груп, що знаходяться в субстраті в прихованій формі. Це досягається або шляхом окислення або (значно рідше) відновлення молекул за допомогою оксидо-редуктаз, або шляхом їх гідролізу естеразами і амідазами.

Фаза II – етап біологічної кон’югації проміжних продуктів метаболізму з ендогенними молекулами, такими як глутатіон, глюкуронова кислота, сульфат і т.д. Специфічні системи транспорту конъюгованих дериватів забезпечують їх виведення з організму.

В ході біоперетворень ліпофільний ксенобіотик стає гідрофільним продуктом, що обумовлює можливість його швидкої екскреції.

В ході I фази метаболізму забезпечується перетворення жиророзчинного субстрату  на полярний продукт шляхом включення в молекулу гідроксильної групи.  В ході II фази фенол, що утворився, взаємодіє з ендогенним сульфатом, в результаті полярність продукту, що утворюється, ще більш зростає. Фенілсульфат чудово розчиняється у воді і легко виділяється з організму.

Далеко не завжди перетворення молекули є просте чергування І і ІІ фаз метаболізму. Можлива і складніша послідовність реакцій біоперетворень.

 

 2. Локалізація процесів біотрансформації

 

Основним органом метаболізму ксенобіотиків в організмі людини і савців є печінка, головним чином завдяки різноманітності і високій активності тут ферментів біотрансформації. Крім того, портальна система забезпечує проходження всіх речовин, що поступили в шлунково-кишковий тракт, саме через печінку, до того, як вони проникнуть в загальний кровотік. Це також визначає функціональне призначення органу. Якнайтонша мережа печінкових капілярів, величезна площа контакту, між кров’ю і поверхнею гепатоцитів, що забезпечується мікроворсинками базальної поверхні печінкових клітин, обумовлюють високу ефективність печінкової елімінації токсиканта на клітинному рівні

Продукти I фази метаболізму поступають в загальний кровотік і можуть надавати дію на органи і системи. Печінка викидає в кров і продукти II фази метаболізму. З крові продукти перетворення можуть захоплюватися нирками, легенями, іншими органами, повторно  для екскреції з жовчю. З жовчю метаболіти поступають в кишечник, де частково реабсорбуються і повторно поступають в печінку (цикл печінкової рециркуляції).

Не дивлячись на домінуючу роль печінки в метаболізмі ксенобіотиків, інші органи також беруть участь в цьому процесі. Нирки і легені містять ензими і I і II фаз метаболізму. Особливо велика роль нирок, оскільки в цьому органі є специфічна система захоплення і катаболізму продуктів кон’югації, що утворюються в печінці. Активність інших органів, таких як кишечник, селезінка, м’язова тканина, плацента, мозок, кров – значно нижче, проте навність ензимів, що каталізують процеси біотрансформації, при отруєнні токсифікуючими  ксенобіотиками, має ключове значення в розвитку патологічних процесів в цих органах. В процесі позапечінкового метаболізму можуть утворюватися продукти, як аналогічні продуктам печінкового походження, так і відмінні від них. Іноді в ході позапечінкового метаболізму може здійснюватися активація метаболітів, що утворюються в печінці.

Ензими, що беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків, локалізовані в основному внутріклітинно. Невелика їх кількість визначається в розчинній фракції цитозоля, мітохондріях, більшість же пов’язані з гладким ендоплазматичним ретикулумом. Методом ультрацентрифугування гладкий ендоплазматичний ретикулум виділяється з досліджуваних клітин у вигляді фрагментів мембранних структур, званих мікросомами. Тому основна група ферментів, що беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків, отримала назву “Мікросомальні ензими”.

Частина ферментних систем метаболізму ксенобіотиків локалізуються в рідинах організму. Перш за все, це естерази плазми крові, що беруть участь в гідролізі цілого ряду чужорідних речовин, таких як ФОС, деякі алкалоїди (атропін) і ін.

 

3. Перша фаза метаболізму

 

Різноманітність чужорідних хімічних речовин, здатних піддаватися в організмі метаболічним перетворенням, є наслідком різноманіття ензимів, що беруть участь в I фазі біотрансформації і їх низької субстратно] специфічності. Багато хто з ензимів існує в декількох формах (ізоферменти), що розрізняються по своїх фізико- хімічних властивостях (молекулярна маса, електрофоретична рухливість, абсорбцією світла з різними довжинами хвиль), відношенню до індукторів і інгібіторів (див. нижчий) і активністю відносно субстратів різної будови.

Ензими I фази, що беруть участь в процесі біотрансформації ксенобіотиків, можна класифікувати відповідно до типу реакції, що активується ними:

Особливе значення для біотрансформації ксенобіотиків мають мікросомальні ензими. Як вже указувалося, морфологічним еквівалентом мікросом в інтактних клітинах є гладкий ендоплазматичний ретикулум. Ферменти мікросом не беруть участь в окисленні більшості ендогенних сполук, таких як амінокислоти, нуклеотиди, цукру і т.д., для яких існуть специфічні шляхи перетворення. Проте в метаболізмі деяких ендогенних сполук (наприклад, стероідів) мікросомальні оксидази беруть участь разом із специфічними ферментними комплексами. Під впливом цих ензимів можуть метаболізуватися деякі жирні кислоти, простогландини і т.д.

В ході мікросомального окислення часто утворюються реакційноздатні проміжні продукти. Деякі з них нестабільні і піддаються подальшому перетворенню, інші достатньо стійкі.

Оксидно-відновні перетворення

Оксидази змішаної функції

ЦИТОХРОМР-450-залежна монооксигеназна система

Ензими даної групи, цитохромР-450 залежні оксидази (Р-450), як правило, володіють низькою субстратною специфічністю, викликаючи перетворення речовин самої різної будови, і тому часто називаються оксидазами функції, що змішала (ОСФ). Р-450 відносяться до групи гемопротеінів типу цитохромов b – пігментів, що активно зв’язують монооксид вуглецю. Назву “цитохромР-450” ензими отримали внаслідок того, що максимум поглинання світла пігментом,  здійснюється при довжині хвилі 450 нм.

Р-450 є сімейством ензимів, що локалізуються в ендоплазматичному ретикулумі, які можуть бути розділені за допомогою імунологічних і інших методів на декілька підродин. Окремі тканини містять декілька різних ізоформ Р-450. Зустрічаються тканеспецифічні форми ензимів. Ізоферменти Р-450 часто проявляють перехресну субстратну специфічність, таким чином, як правило, більш ніж один ізофермент бере участь в метаболізмі ксенобіотика. Навність специфічних форм ензимів обумовлена генетичними механізмами, а підвищення вмісту в тканинах різних ізоферментів індукується дією на організм різних ксенобіотиків: ліків, отрут, екотоксикантів. Р-450 схильні  не тільки до активації, але і інактивації, як початковими ксенобіотиками, так і їх реактивними метаболітами.

Реакції мікросомального окислення, що протікають за участю Р-450, як правило, залежать від вмісту O2 і НАДФН в середовищі. Молекулярний кисень активується цитохромом Р-450 (або іншими цитохормами, наприклад, Р-448). Активація здійснюється за допомогою НАДФН за участю флавін-вмісного ензиму НАДФН-цитохром Р-450 редуктази. Оскільки донором електронів в перетвореннях субстратів, що каталізують цими ензимами, є НАДФН, сумарне рівняння реакції може бути записане таким чином:

ЦИТОХРОМР-450, НАДФН-цитохромР-450 редуктаза і фосфоліпіди біологічних мембран, в які вбудовано обидва ензими, утворюють мікросомальний монооксигеназний комплекс. Не дивлячись на те, що ензими комплексу пов’язані з біологічними мембранами, їх властивості можуть бути вивчені in vitro.

Встановлені основні закономірності протікання ферментативних процесів за участю мікросомального монооксигеназного комплексу.

 На початковому етапі ксенобіотик (S) вступає у взаємодію з окисленою формою цитохрома Р-450. Потім до цього комплексу за допомогою НАДФН-залежної цитохром Р-450 редуктази приєднується електрон, донором якого є відновлений НАДФН. Після цього комплекс взаємодіє з киснем. Після взаємодії з другим електроном (донор – НАДФН) відбувається активація пов’язаного з цитохромом кисню, який набуває здатності зв’язувати протони і утворювати воду. Форма цитохрома Р-450, що утворилася при цьому, гідроксилюється  субстрат.

Метаболізуюча  речовина не зв’язується безпосередньо з геміновою групою цитохромаР-450. Вона приєднується до білкової частини цитохрому. Процес перетворення ксенобіотиків чутливий до кисню, оскільки цю речовину витісняє кисень із зв’язку із залізом гемінової групи цитохрома Р-450.  Деякі оксидази резистентні до кисню (утворення N-оксидів).

Оскільки Р-450 – гемопротеїни, їх активність частково регулюється процесами синтезу гема, тобто пов’язана з метаболізмом заліза. Порушення метаболізму, голодування, пониження співвідношення НАДФН/НАДФ+ можуть призводити до зниження активності Р-450.

 Реакції, що каталізуються цитохромом Р-450

Окислення ксенобіотиків за участю Р-450 – основний механізм їх біотрансформації в I фазі метаболізму. Р-450 каталізує окислення практично всіх класів органічних молекул. Субстратом для ензимів є і прості молекули типа хлороформу і стероіди і складні гетероциклічні з’єднання, наприклад антибіотик циклоспорин. Р-450 можуть каталізувати не тільки окислення, але і відновлення деяких біосубстратів, наприклад четирьоххлористого вуглецю, галотана, деяких інших галогенізованих вуглеводнів з утворенням вільних радикалів. Таке незвичайне перетворення реалізується в умови зниженого парціального тиску кисню в тканинах.

Метаболізм поліциклічних і ароматичних вуглеводнів супроводжується утворенням реакційно-здатних проміжних продуктів метаболізму, зокрема ареноксидів, здатних викликати некроз клітин і що є канцерогенами. Таким чином здійснюється, зокрема, перетворення бенз(а) пірену або нафталену:

Епоксид, що виникає в процесі метаболізму, може піддаватися неензиматичному гідролізу з утворенням нафтанола, або, взаємодіючи з епоксидгідролазою, перетворюватися на дигідродіол, а також утворювати конъюгати з глутатіоном, які виділяються з організму у вигляді похідних меркаптуринової кислоти.

Епоксидування аліфатичних і алициклічних сполук.

Багато аліфатичні і алициклічні з’єднання, що містять в молекулі неграничні зв’язки метаболізуються з  надзвичайно стабільних епоксидів (перетворення алдрина в диалдрин). Це ж перетворення лежить в основі утворення канцерогенних продуктів метаболізму афлатоксинів:

N-окислення.

Перетворенню можуть піддаватися такі речовини, як анілін і його похідні, ацетамінофлюорен і ін. В результаті окислення атома азоту можуть утворюватися гідроксиламіни, оксиміни і N-оксиди:

Оксими утворюються в процесі гідроксилювання амінів або первинних амінів:

Десульфурірування і розщеплювання ефірів.

Фосфати , що є представниками великої групи інсектицидів, набувають здатності пригнічувати активність ацетилхолінестерази (за рахунок цього реалізується їх біологічна активність) в результаті ферментативного перетворення сполук:

Х = О (1); Х = S (2).

Процес руйнування ефірних зв’язків при атомі фосфору ФОС також багато в чому обумовлений дією Р-450, хоча процес може йти і за участю гідролитичних ензимів.

Оксилювальне деалкілування.

Класичним прикладом перетворення даного типу є О-деалкилування р-нітроанізола. Оскільки продукт перетворення легко визначається, реакцію нерідко використивують для оцінки активності Р-450:

 Іншим прикладом може служити метаболізм інсектициду етоксихлору:

В результаті діяльності монооксигеназ можливо і N-деалкілування ксенобіотиків:

Окислення тіоефірів.

За участю цитохрома Р-450 і інших монооксигеназ відбувається окислення тіоефірних зв’язків, в молекулах таких ксенобіотиків як хлорпромазин, альдикарб, метиокарб і ін. Цей вид перетворення характерний також для метаболізму сірчистого Іприту.

Встановлено, що при цьому токсичність речовини зростає. Флавінвмісні монооксигенази (ФМО)

Флавінвмісні монооксигенази (ФМО) також локалізуються в ендоплазматичному ретикулумі. У відмінності від Р-450, ФМО зустрічається в тканинах у формі одного, властивого вигляду, ензима, що не піддається індукції. ФМО, отримуючи електрон безпосередньо від НАДФН, окисляє ксенобіотики лише певної будови, головним чином азотвмісні речовини основного характеру (гидразини, ариламіни) і тіокарбамільні з’єднання (тіоацетамід і т.д.) Приклади деяких перетворень представлені на малюнку 8. Багато хто з субстратів ФМО одночасно є субстратами і Р-450.

 Простагландинсинтетаза-гідропероксидаза і інші пероксидази

Обширна група пероксидаз бере участь в руйнуванні перекису водню і інших перекисів, перетворюючи їх на воду і спирти. В ході цих реакцій виникають побічні продукти, що володіють окислювальними властивостями, здатні взаємодіяти з різними хімічними речовинами, такими як ароматичні аміни, феноли, гідрохінони, алкени, поліциклічні ароматичні вуглеводні:

Наприклад, лейкоцитарна пероксидаза, пероксидаза еозинофілів руйнуть перекис водню, що продукується в легенів клітинами крові при їх контакті з киснем. Тому ці ензими можуть брати участь в біоперетворенні чужорідних речовин в легенях.

Простогландинсинтетаза активує утворення простогландинів (гідроперекисів жирних кислот) з арахідонової кислоти. В ході подальшого відновлення гідроперекисів окислюються інші субстрати і серед них ксенобіотики, що містяться в тканинах. Такий механізм окислення речовин називається кооксидація. В ході процесу споживається арахідонова кислота і ксенобіотики, а продукуються простогландини і окислені форми цих ксенобіотиків. Широке розповсюдження ПГС в тканинах ссавців дозволяє припустити, що цей механізм може лежати в основі цілого ряду реакцій біоперетворення чужорідних сполук, особливо в тканинах з низькою активністю Р-450, наприклад, мозковому шарі нирок, ендотелії сечового міхура і т.д.

Дегідрогенази

Крім мікросом, ензими, що беруть участь в окисленні ксенобіотиків, виявляються також в мітохондріях і розчинній фазі цитозоля. Процес дегидрування ксенобіотиків проходить в організмі частіше у формі гідроксилювання. Серед інших речовин такому перетворенню піддаються численні спирти і альдегіди за участю алкоголь- і альдегіддегідрогеназ. Завдяки високій активності цих ензимів, печінка – основний орган метаболізму спиртів. Ензими ідентифіковані також в нирках і легенях.

НАД-залежна алкогольдегідрогеназа печінки володіє невисокою субстратною специфічністю. Так, під впливом цього ензима метаболізуються не тільки первинні і вторинні аліфатичні спирти, але і ароматичні спирти, а також такі з’єднання, як р-нітробензиловий спирт і т.д. В результаті окислення утворюються відповідні альдегіди:

Алкогольдегідрогеназа існує в множинній формі з перехресною субстратною специфічністю. Її активність індукується етанолом і пригнічується альдегідами.

У перетворенні альдегідів на відповідні кислоти бере участь НАД-залежні альдегіддегідрогенази.

Специфічна формальдегіддегідрогеназа як кофактора використовує ще і відновлений глутатіон. У організмі гризунів (миші, щури, кролики) метаболізм деяких альдегідів (наприклад, перетворення хлоралгідрату на трихлороцтову кислоту) проходить за участю альдегіддегідрогеназ з іншими властивостями.

Серед речовин, які метаболізуються за участю даних ензимів найбільше токсикологічне значення мають метанол, етиленгліколь, алліловий спирт. В процесі метаболізму цих речовин утворюються високо токсичні проміжні (формальдегід, гліколієвий альдегід) і кінцеві (мурашина кислота, оксалат) продукти.

Процес дегідрування лежить в основі перетворень цілого ряду ароматичних сполук. Так, в ході метаболізму бензойної кислоти утворюється гіппурова кислота. Ензими, що беруть участь в перетворенні, локалізуються в мітохондріях.

 Флавопротеїнредуктази.

Флавопротєїнредуктази беруть участь в метаболізмі деяких ксенобіотиків, причому перетворення зокрема хінонів приводить до генерації вільних радикалів в клітинах. Продукти перетворення хінонів можуть переносити електрони на молекулярний кисень, що супроводжується регенерацією початкового субстрау і ініціацією утворення каскаду кисневих радикалів. Утворення вільних радикалів – один із загальних механізмів цитотоксичност.

Перетворення субстратів, що активуються таким чином, дає початок утворенню кисневих радикалів, позначається як “оксидно-відновний цикл”. Крім хінона по такому механізму метаболіються нітроароматичні з’єднання, біспиридини і т.д. До токсикантів, що активують вільнорадикальні процеси в клітині в процесі метаболізму за участю флавопротеінредуктаз, відносяться зокрема пестицид паракват, протипухлинний засіб адриаміцин, антибіотик нітрофурагін, комплексні з’єднання заліза і міді.

 

 Відновлення

 

У тканинах людини і інших ссавців містяться ферменти, поновлюючі молекули деяких ксенобіотиків. До їх числа відносяться, зокрема, нітрозоредуктази (перетворюють групи NO2- на NH2-), нітроредуктази (відновлюють нітрати до нітриту), азоредуктази (активують відновне розщеплювання азогруп з утворенням первинних аміногруп), дегалогенази (контролюють відновні дегалогенування таких речовин як гексахлоран, ДДТ і ін.).

 

 Гідролітичні перетворення

 Розщеплювання ефірів

У тканинах людини і тварин, а також в рідинах організму, наприклад крові, містяться ензими, що володіють естеразною активністю. Їх низька специфічність забезпечує гідроліз ефірів різної будови. Так, в плазмі крові містяться естерази, що руйнуть ефіри холіну, прокаіну, похідних прокаіну і ін. Серед найбільш вивчених: карбоксилестераза і арилестераза. Ефіри фосфорної кислоти в крові і тканинах також розщеплюються естеразами. Гідроліз ефірів змінює біологічну активність речовин.

 Розщеплювання амідів кислот

Токсиканти, що містять ефірні зв’язки розщеплюються в організмі з великою швидкістю.  Результатом такого розщеплювання є зміна токсичності ксенобіотиків. При синтезі нових токсикантів (пестицидів) для підвищення їх стабільності в організмі в молекулу замість ефірної олії, вводять амідні зв’язки.

Деякі тканини містять ензими, що руйнуть і амідні угрупування (печінка: дезамінідази). Проте активність ферментів, що руйнуть амідні зв’язки в тканинах ссавців, низька і тому процес метаболізму таких сполук проходить поволі.

Епоксидгідролази

Епоксидгідролази активують перетворення епоксидів в трансдигідродіоли. Описані мікросомальна і цитозольна фракції ензиму. Для здійснення перетворення ксенобіотиків не потрібна присутність в середовищі кофакторів. Під впливом ензиму здійснюється гідроліз моноепоксидів поліциклічних ароматичних вуглеводнів. Що утворюються при цьому дигідродіоли є субстратами Р-450, які перетворюють їх на диепоксиди:

 

 

 

Діепоксиди є активнішими канцерогенами, ніж початкові моноепоксиди.

Інші гідролази

У 1955 році Mounter і ін.. виявили в різних тканинах і крові ссавців ензим (флюорогідролаза), що активує відщеплювання від атома фосфору високотоксичних фосфорорганічних сполук (ДФФ, зарин, зоман і т.д.) атом фтору. Токсичність речовин, в процесі такого перетворення, різко знижується.

Найвища активність ензима визначається в печінці, найменша в мозку. Іони Mg+2, похідні піридину і імідазолу підвищують активність флюорогідролази. Солі ртуті, мідь пригнічує активність ксенобіотиків.

 

Друга фаза метаболізму. Кон’югація

 

Перетворення молекул в першій фазі біотрансформації підсилює їх полярність, зменшує здатність розчинятися в ліпідах. Вже тільки завдяки цьому цілий ряд чужорідних сполук краще виділяється з сечею. Ефект ще більш посилюється, коли до продуктів, що утворилися в ході I фази метаболізму, приєдну.ться такі ендогенні речовини, як ацетат, сульфат, глюкуронова кислота, глутатіон і т.д. Як і ензими I фази метаболізму ксенобіотиків, ензими II фази володіють слабкою субстратною специфічністю і беруть участь в перетвореннях великої групи хімічних речовин.

Дану групу ензимів можна класифікувати таким чином:

 

1. Ензими, формуючі ефірні або амідні зв’язки з проміжними метаболітами:

 

Ø     ацетил КОА: амін N-ацетилтрансфераза;

 

Ø     сульфотрансфераза;

 

Ø     Удф-глюкуронозілтрансфераза.

 

2. Ензими, що активують кон’югацію речовин з глутатіоном:

 

Ø     глутатіон S-трансферази.

 

3. Ензими, що активують кон’югацію речовин з цистеїном:

 

Ø     цистеїн-кон’югуючі -ліази.

 

У ряді випадків, в ході метаболізму ксенобіотиків в II фазі також утворюються токсичні продукти (токсифікація).

 

 Ацетилювання

 

Аміногрупи ароматичних сполук часто піддаються ацетилюванню. Оцтова кислота переноситься на аміногрупу у формі ацетил-КоА за допомогою відповідних трансфераз, зокрема – ацетил-КоА:амін-N- ацетилтрансферази.

Ацетилюванню можуть піддаватися ариламінгрупи, сульфамідні групи, аліфатичні аміни, групи гідразину. У людей виражені генетично обумовлені відмінності в здібності до реакції N-ацетилювання. Сповільнене ацетилювання наголошується у гомозиготних по рецесивному типу індивідів. Висока активність ацетилювання наголошується у гетерозиготних індивідів або людей, гомозиготних по домінантному типу.

Інші реакції ацилювання

Не тільки оцтова кислота, але і інші органічні кислоти здатні перетворюватися в організмі в активну форму, вступаючи у взаємодію з КОА (жирні кислоти, карболова кислота, бензойна кислота, феніоцтова кислота і ін.). У цій формі речовини вступають в реакцію взаємодії із з’єднаннями, що містять аміногрупу (гліцином, глутаматом), з утворенням конъюгатів. Так, відомо, що під час вступу до організму бензойної кислоти з сечею виділяється гіпурова кислота. Гіпурова кислота є конъюгат бензойної кислоти з гліцином. В даному випадку ендогенна молекула гліцина виступає як рецептор, з яким зв’язується бензойна кислота, активована КОА. У організмі людини активована форма фенілоцтової кислоти зв’язується з глутаматом.

 

4.3. Кон’югація з глюкуроновою кислотою

 

Глюкуронова кислота має велике значення в механізмі біотрансформації ксенобіотиків.Вона активно приєднується до молекул аліфатичних і ароматичних спиртів, органічних кислот, сірковмісних сполук. Процес кон’югації приводить до утворення ефірів глюкуронової кислоти – глюкуронідів.

У реакцію кон’югації глюкуронова кислота вступає в активній формі урідиндифосфоглюкуронової кислоти (УДФГК) і переноситься на молекулу-акцептор за допомогою відповідної трансферази: Удф-глюкуронозілтрансферази (УДФ- ГТ). Ензим ідентифікований в мікросомальній фракції клітин печінки, нирок, інших органів. УДФГК утворюється в процесі взаємодії глюкозо-1-фосфата з урідинтрифосфорною кислотою (УТФ) в розчинній фракції цитозоля клітин. УДФ-ГТ індукується під час вступу до організму таких речовин, як фенобарбіталу, ПАУ, діоксин, полігалогенізовані біфеніли.

За допомогою кон’югації з глюкуроновою кислотою метаболізуються і деякі ендогенні речовини, наприклад стероіди і білірубін.

У кишечнику під впливом глюкуронідази, ензима кишкової мікрофлори, глюкуроніди можуть розщеплюватися з утворенням речовин, здатних  до реабсорбції і зворотнього надходження в кров (явище кишково-печінкової циркуляції ксенобіотика).

 

 Кон’югація з сульфатом

 

Різні з’єднання, що містять фенолові групи виділяються з організму у вигляді конъюгатів з сульфатом. Ендогенні сульфати можуть взаємодіяти також з ароматичними амінами. Процес взаємодії проходить у декілька етапів. На першому етапі утворюється активна форма сульфату – 3-фосфоаденазин-S-фосфосульфат (ФАФС). Перенесення сульфогрупи на молекулу-акцептор (фенол, стероиди і ін.) здійснюється за допомогою ензима сульфотрансферази:

Залежно від будови молекули-акцептора до процесу залучаються різні сульфотрансферази. Ензими не індукуються ксенобіотиками. Їх активність може бути пригнічена пентахлорфенілом, 2,6-дихлор-4-нітрофенолом. Сульфотрансферази володіють  високою субстратною специфічністю. Система кон’югації сульфату локалізується головним чином в цитозольнй фракції гепатоцитів. Запаси ФАФС в печінці незначні, легко виснажуються, що при високих токсичних навантаженнях приводить до перемикання метаболізму на інші шляхи, зокрема у бік утворення продуктів глюкуронідування. Сульфатація, таким чином, є системою з “високою спорідненістю, але малою потужністю”, глюкуронідування, навпаки – з “малою спорідненістю, але високою потужністю”.

 

 Кон’югація з глутатіоном і цистеїном

 

Органічні речовини, що містять в молекулі лабільні атоми водню, галогенів і ін., в організмі можуть взаємодіяти з ендогенними з’єднаннями, що SH-містять: цистеїном, ацетилцистеїном, глутатіоном і т.д.

Реакції кон’югації відновленого глутатіону з електрофільними субстратами каталізують ензими глутатіон-S- трансферази (GST). Хоча GST виявлені практично у всіх тканинах організму ссавців, рівень ензимів в печінці – максимальний. У цьому органі GST складає до 10% загальної кількості цитозольних протеїнів. GST – велике сімейство ензимів, в якому набір ізоформ часто специфічний для окремих тканин. Їх активність індукується під час вступу до організму різних ксенобіотиків. У переважній більшості випадків взаємодія ксенобіотиків з глутатіоном приводить до їх детоксикації. Проте відомі приклади біоактивації. Так, кон’югація глутатіона з 1,2- дигалогеналканами (дихлоретан, диброметан) приводить до утворення продукту: S-(2-галогеналкан), який надалі перетворюється на активний циклічний еписульфонум-іон.

Глутатіон, що вступив в реакцію кон’югації з речовиною піддається розщеплюванню В результаті з організму виділяється метаболіт в пов’язаній з N-ацетилцистеїном формі (меркаптурові кислоти).

Аналогічним чином відбувається взаємодія ксенобіотиків з цистеїном і ацетилцистеїном:

 

 Метилювання

 

Для багатьох речовин, процес перетворення завершується етапом метилювання молекули.

Метилиюованню можуть піддаватися молекули, гідроксильні, що містять, сульфгідрильні і аміногрупи в структурі. Як донор метильної групи виступає метіонін у формі S-аденозилметіоніну (SАМ). Перенесення радикала здійснюють відповідні O-, S-, N-метилтрансферази:

Серед ендогенних речовин, таким чином, за участю ферменту Катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) метаболізуються адреналін, норадреналін, дофамін. При цьому утворюються малоактивні 3-метоксипохідні  катехоламінів.

 

Ензими кишкової флори

 

За участю кишкової флори також можливий метаболізм хімічних сполук. Дія бактерійних ензимів супроводжується розщеплюванням продуктів II  фази метаболізму, що поступають в кишечник з жовчю, і утворенням початкових метаболітів. Цей процес проходить за участю гідролаз, руйнучих глюкуронsди і сульфати. Реабсорбція речовин, що утворилися, замикає цикл внутрішньопечінкової рециркуляції ксенобіотиків. Крім того, анаеробне середовище кишечника забезпечує можливість відновлення деяких хімічних речовин бактеріями. Наприклад, відновлення нітроароматичних сполук супроводжується утворенням амінів, які, поступаючи в печінку, знов піддаються метаболізму. Бактерійні -глюкуронідаза і нітроредуктаза грають виключно важливу роль в процесі багатоетапної біоактивації 2,6-динітротолуола.

Чинники, що впливають на метаболізм ксенобіотиків

Здатність органів і тканин метаболізувати  ксенобіотики залежить від набору і активності ензимів, що беруть участь в процесі. В значній мірі активність ензимів є внутрішньою характеристикою конкретної тканини, визначається генетичними особливостями організму і залежить від статті і віку. Додатковими чинниками, деколи істотним чином що впливають на зміст і активність ензимів, є умови навколишнього середовища. Це перш за все хімічні речовини, виступаючі як індуктори або інгібітори ензимів, живлення і дія патогенних чинників.

Генетичні чинники

Особи одного і того ж виду живих істот деколи значно розрізняються по здатності метаболізувати ксенобіотики. Це багато в чому детерміновано генетично. Так, в популяції людей виявляються особи, що володіють зниженою активністю цитохромР-450 залежних оксидаз. “Слабкі метаболізанти” можуть відрізнятися відсутністю деяких ізоензимів, необхідних для каталізу ряду перетворень ксенобіотиків.

Поліморфізм метаболізму ксенобіотиків відмічений для процесів ацетилювання ароматичних речовин, аміно-, що містять, сульфо-, амідну групу. Сполуки  із слабкою напруженістю процесів ацетилювання більш схильні до деяких алергічних реакцій, що викликаються хімічними речовинами. З іншого боку, зайве напружений процес ацетилювання ксенобіотиків може мати згубні наслідки в результаті біоактивації арилгідразинів.

 

Стать і вік

 

У дослідах на лабораторних тваринах, в основному гризунах, показано, що статеві гормони беруть участь в регуляції активності ензимів метаболізму ксенобіотиків і перш за все монооксигеназ. Так, дорослі самці щурів швидше метаболізують такі речовини, як гексабарбітал, амінопірин, амінофенол і т.д. Разом з тим анілін і його аналоги піддаються біоперетворенню в організмі самців і самок з однаковою швидкістю. Кастрація нерідко супроводжується зниженням швидкість метаболізму ксенобіотиків. У людини статеві відмінності виражені не так істотно.

Відмінності метаболізму ксенобіотиків, обумовлені віком, найвиразніше виявляються у новонароджених і осіб літнього віку. Добре відомо, що недостатньо розвинена система метаболізму ксенобіотиків у новонароджених робить їх особливо чутливими до ряду токсикантів. Токсичний процес може стати наслідком як початкових продуктів, що накопичуються в організмі, так і проміжних метаболітів, що не піддаються подальшій біотрансформації.

У старечому віці спостерігається зниження кліренсу ксенобіотиків частково обумовлене пониженням інтенсивності метаболізму. Порушення метаболізму ксенобіотиків в печінці в старечому віці може бути наслідком зменшення інтенсивності печінкового кровотоку, хронічних патологічних процесів в печінці, пов’язаного з віком зниження активності ферментів.

 

Вплив хімічних речовин

 

Ксенобіотики, що поступають в організм, можуть робити вплив на процеси метаболізму як самих цих речовин, так і інших сполук, що поступають в організм одночасно або услід за ними. Теоретично можна виділити три групи хімічних сполук, що по-різному впливають на метаболізм чужорідних речовин:

1. Що практично не впливають на активність ензимів метаболізму;

2. Що підвищують активність ензимів – індуктори;

3. Пригнічуючи  активність ензимів – інгібітори.

Важливо мати на увазі, що одна і та ж речовина може виступати і як індуктор і як інгібітор метаболізму іншої речовини, залежно від того в якому порядку ксенобіотики поступають в організм.

 Індукція ензимів

Багато хімічних речовин, як ендогенних, так і екзогених, які  поступають з навколишнього середовища, володіють здатністю підсилювати синтез в організмі ензимів біотрансформації ксенобіотиків. Цей феномен, що отримав назву індукції ензимів, істотним чином визначає чутливість живих істот до дії токсикантів. Декілька сотів хімічних речовин абсолютно різної будови, як встановлено, є індукторами монооксигеназ і інших ферментативних систем. До сильних індукторів мікросомальних ферментів належать багато ліків і промислові токсиканти. Всі індуктори – жиророзчинні органічні речовини. Їх дія, як правило, неспецифічна, тобто індуктор викликає підвищення активності більш ніж одного ензима. Індукція можлива, як правило, при повторному введенні з’єднання.

 Індуктори метаболізму

 

Численні індуктори монооксигеназних систем можна віднести до одного з двох класів. Представником першого класу є фенобарбітал, інші барбітурати, деякі ліки і інсектициди. До другого класу індукторів відносяться в основному поліциклічні вуглеводні: ТХДД, 3-метилхолантрен, бенз(а) пирен і т.д. Найсильнішим з відомих індукторів монооксигеназ є 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксин (ТХДД). Його ефективна доза складає 1 мкг/кг маси. У переважній більшості випадків ксенобіотики проявляють властивості індукторів, діючи в значно великих дозах (більше 10 міліграма/кг).

Фенобарбітал викликає виражену проліферацію гладкого ендоплазматичного ретикулума в гепатоцитах і збільшенні активності Р-450. В результаті зростає потужність таких процесів, як деметилювання ксенобіотиків (нітроанізол), гідроксилювання (барбітурати), епоксидування (альдрин).

Індукція, що викликається поліциклічними вуглеводнями не супроводжується проліферацією гладкого ендоплазматичного ретикулума, але при цьому істотно зростає активність Р-450, УДФГ-трансферази, гідроксилаз.

Деякі індуктори здатні специфічно активувати окремі ізоформи Р-450. До таких належать, зокрема, прегненолол-16 -карбонітрил (ПКН), що активує 3А1 ізоформу Р-450, етанол, що індукує 1А2 ізоформу Р-450, клофибрат – 4А ізоформу.

Оскільки ксенобіотики, як правило, викликають індукцію більш ніж однієї ферментативної системи (барбітурати, полігалогеновані біфеніли одночасно викликають індукцію Р-450, УДФГТ, GST і ін.), передбачити вплив індукторів на токсикокінетику і токсикодинаміку ксенобіотиків практично не можливо. Ефект може бути визначений тільки експериментально. Завдання ускладнюється ще і тим, що індукція того або іншого ензима, викликана різними індукторами, не однаково позначається на швидкості метаболізму різних ксенобіотиків.

 

Механізми індукції

 

Індукція припускає синтез додаткової кількості того або іншого ензима в органах і тканинах de novo. Інгібітори синтезу білка (пуромицин, етіонін, циклогексимид), а також інгібітори синтезу РНК (актиноміцин Д) блокують індукцію мікросомальних ензимів. Оскільки блокатори синтезу ДНК (гідроксисечовина) не ефективні, можна зробити висновок, що феномен індукції ензимів біотрансформації ксенобіотиків реалізується на рівні транскрипції генетичної інформації.

Механізм феномена повністю не вивчений. Одна з перших гіпотез була запропонована S. Granick в 1966 році для пояснення індукторних властивостей стероідів. Автор вважав, що індукція ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів, що містить цитохроми, регулюється концентрацією в клітині вільного гема, що вивільняється в ході обмінних процесів в ендоплазматичному ретикулумі. Гем взаємодіє з внутріядерним апорепресором. При цьому утворюється репресор, який у свою чергу пригнічує ген-оператор. В той момент, коли ген-оператор знаходиться в неактивній формі, на відповідній ділянці ДНК не здійснюється синтез мРНК, необхідного для синтезу ензиматичних білків, що входять в структуру ендоплазматичного ретикулума. За відсутності вільного гема або в тих випадках, коли гем не може приєднатися до апорепрессору, відбувається активація синтезу мРНК і виражена проліферація ендоплазматичного ретикулума. Природними інгібіторами утворення репрессора і є стероіди, що активно взаємодіють з апорепресором. Відповідно до цієї моделі близько 300 ксенобіотиків (далеко не всі структурні аналоги стероідів) здатні вибірково взаємодіяти з апорепресором і блокувати тим самим утворення репресора. Ці речовини проявляють властивості індукторів мікросомальних ферментів. Крім того, оскільки більшість індукторів є, як і стероіди, жиророзчинними речовинами вони активно захоплюються мембранними структурами цитоплазми гепатоцитів, витісняючи при цьому з відповідних сайтів скріплення “депонуючі” стероіди. Концентрація останніх підвищується в цитоплазмі, а потім і в ядрі клітин. Пов’язання з апорепресором посилюється, активується процес синтезу ензимів метаболізму ксенобіотиків.

у відповідність з пізнішими уявленнями механізм дії стероїдних гормонів, поліциклічних ароматичних вуглеводнів, 2,3,7,8, -тетрахлордибензо-п-діоксину, полягає у взаємодії з цитозольними рецепторними білками. Комплекси, що утворюються, мігрує в ядро клітини, де викликають дерепресію регуляторних генів і, тим самим, активує синтез того або іншого ензима. У разі ТХДД такий рецепторний цитоплазматичний протеїн ідентифікований, принаймні, в гепатоцитах лінії мишей, чутливих до ароматичних вуглеводнів. Встановлено, що синтез гідроксилази ароматичних вуглеводнів (aryl hydrocarbon hydroxylase) регулюється локусом єдиного домінантного гена, Ah, і може бути посилений при введенні ТХДД. Цитозольний білок-регулятор гена отримав назву Ah-рецепторний протеїн.

Інші індуктори, такі як барбітурати, ймовірно діють за допомогою іншого механізму. Хоча відомо, що в основі процесу також лежить індукція синтезу білка, до кінця не з’ясовано яким чином клітина розпізнає індуктор і як здійснюється дія на процес транскрипції. Індуктори класу фенобарбіталу належать до малоактивних сполук. Для реалізації ефекту потрібні дози препаратів на декілька порядків ефективні дози ТХДД, що перевищують. Рецепторний білок для фенобарбіталу поки не ідентифікований.

Крім посилення синтезу ензимів додатковим механізмом індукції є стабілізація інформаційної РНК і білкових молекул в клітині.

 

Вплив індукторів на токсичність ксенобіотиків

 

Достатньо часто посилення метаболізму ксенобіотиків призводить до зниження їх токсичності. Так, повторне введення фенобарбіталу білим щурам самцям приводить до збільшення резистентності тварин приблизно в півтора рази до таких високо токсичним ФОС, як зарин, зоман, ДФФ і ін. Знижується чутливість експериментальних тварин до ціанидів. Разом з тим токсичність інших речовин, при цьому, істотно зростає. Наприклад, посилюється гепаттоксична дія алкалоїду монокротолина і циклофосфаміда, канцерогенна активність 2-нафтиламіна. Унаслідок індукції посилюється також токсичність четирьоххлористого вуглецю, бромбензола, іприту і ін.

Іншим наслідком індукції може бути зміна співвідношення інтенсивності метаболізму ксенобіотиків в різних органах і тканинах, внаслідок чого основним органом біоперетворення ксенобіотика у експериментальної тварини, що отримувала індуктори, стає інший орган, чим у інтактних тварин. Так, після введення щурам 3- метилхолантрена (індуктор) основним органом метаболізму 4-іпомеанола (токсичний дериват фурана) стають не легені (як в нормі), а печінка.

 

Індуктори з групи похідних барбітурової кислоти здатні одночасно активувати синтез одних ізоферментів (наприклад, цитохромР-450 залежних оксидаз) і пригнічувати активність інших. В зв’язку з цим i важко передбачити наслідки впливу індукторів на токсичність ксенобіотиків.

У людини індукція мікросомальних ферментів нерідко стає наслідком різних звичок (куріння, прийом алкоголю і т.д.), професійного і екологічного контакту з речовинами (ПАУ, органічні розчинники, дігоксин, галогени, інсектициди і т.д.), тривалого прийому деяких ліків (барбітурати, антибіотики типу ріфампіцин і т.д.).

 Пригніченя активності ензимів

Багато речовин здатні пригноблювати активність ферментів, що каталізують метаболізм ксенобіотиків.

Група інгібіторів метаболізму включає:

– конкурентні інгібітори ферментів (альтернативні субстрати). Наприклад, етиловий спирт – інгібітор метаболізму метанолу або етиленгликоля; нікотинамід – пригнічує N-деметилування амінопирена і т.д.;

– неконкурентні інгібітори. Це, як правило, алкілуючі агенти, які пригнчуючують  активність ензима, але ще не конкурують з субстратом. Наприклад, метирапон є добре відомим інгібітором монооксигеназних реакцій біоперетворення. До цієї ж групи відноситься речовина SKF-525 – відомий інгібітор Р-450;

– “суіцидні інгібітори” – речовини, що утворюються в процесі метаболізму ксенобіотика за участю даного ферменту і що одночасно є його інгібіторами. Наприклад, інгібіторами Р-450 такого роду є дигідропиридини; метаболіти піперонілбутоксида пригнічують мікросомальне окислення багатьох ксенобіотиків в печінці, таких як альдрин, анілін, амінопирен, карбарил і др;

– реакційноздатні проміжні метаболіти, що інгібірують активність ензимів декількох типів в місці їх дії:  метаболіти четирьоххлористого вуглецю, дихлоретана і т.д.;

– інгібітори синтезу кофакторів і простетичних груп ензимів. До таких належать, наприклад,  блокуючий синтез гема, що є простетичною групою цитохром Р-450 залежних оксидаз; речовини, які виснажують запаси глутатіона в клітинах.

Інгібітори ферментів метаболізму не знайшли в даний час практичного застосування. Проте в умовах лабораторії для дослідницьких цілей деякі з них використовуються достатньо часто.

Якщо ксенобіотик піддається в організмі детоксикації, пригніченя його метаболізму приведе до підвищення токсичності, якщо відбувається біоактивація, токсичність речовини знижується. Наприклад, дисульфірам (антабус), будучи інгібітором альдегіддегідрогенази, викликає різке підвищення змісту оцтового альдегіду в крові і тканинах людини того, що прийняв етанол. Це супроводжується нудотою, блювотою і іншими симптомами. На цьому ефекті засновано практичне використання речовини для боротьби з алкоголізмом. Пригніченя ензима незворотня і його активність відновлюється в результаті синтезу ензиму. Ідентична ситуація складається при отруєнні грибами роду Coprinus. Через 3 – 6 годин після їх прийому розвивається підвищена чутливість до алкоголю, що продовжується до 3 діб. Після прийому алкоголю протягом 20 хвилин – 2 годин з’являються нудота, блювота, почервоніння шкірних покривів, різкий головний біль, тахікардія, зниження артеріального тиску. У важких випадках можлива та, що непритомніє. Явища обумовлені тим, що в грибах міститься термостабільний токсин – протокоприн. У організмі речовина перетворюється на коприн – могутній інгібітор альдегиддегідрогенази.

Канцерогенна дія деяких сполук обумовлена їх здатністю пригноблювати процеси детоксикации канцерогенів. Так, піперонілбутоксид (інгібітор Р-450) є коканцерогеном фреонів 112 і 113.

Найбільш простим методом виявлення здатності речовин впливати на метаболізм ксенобіотиків є досвід з визначенням тривалості сну лабораторних тварин, викликаного гексобарбіталом. Ця речовина  швидко руйнується печінковими мікросомальними ензимами і тому ефект може бути оцінений протягом відносного короткого проміжку часу. Інгібітори метаболізму, введені до наркотичного препарату, подовжують тривалість сну. Так, хлорамфенікол в дозах 5 – 200 міліграм/кг, при введенні за 0,5 -1,0 ч до гексобарбітала дозо-залежно збільшує тривалість сну миші (у високих дозах – десятиразово).

 

6.3.3. Двофазний ефект: пригніченя і індукція

 

Багато інгібіторів мікросомальних ензимів одночасно викликають і їх індукцію. Інгібірування, як правило, процес швидкий, такий, що полягає в прямій взаємодії ксенобіотика з ензимом. Індукція – пролонгований в часі процес. В зв’язку з цим нерідко після дії речовини спостерігається період короткочасного зниження активності монооксигеназ, що змінявся періодом щодо стійкого підвищення їх активності. Найбільш відомою речовиною, що діє так само, є пиперонилбутоксид.

 

7. Активні метаболіти і їх роль в ініціації токсичного процесу

 

Багато тканин є мішенню для ушкоджувальної дії продуктів метаболізму деяких ксенобіотиків, тому  в основі ініціації різних форм токсичного процесу може лежати дія реактивних проміжних продуктів метаболізму.

Деякі речовини активуються вже в ході одноразового перетворення, інші в результаті багатоетапних перетворень, що локалізуються деколи в різних органах і тканинах. Одні метаболіти проявляють свою згубну дію безпосередньо в місці дії, інші здатні мігрувати, створюючи пошкодження в  інших органах. Зазвичай розглядають три моделі механізмів, що зв’язують явище метаболізму ксенобіотиків і процеси формування пошкодження органів і систем.

Модель N1. Ця модель є найбільш простою. Орган – мішень дії токсиканта містить весь набір ензимів, необхідних для біоактивації ксенобіотика. В результаті дії цих ензимів утворюється реактивний метаболіт, який і викликає пошкодження органу. Як правило, таким чином діють надзвичайно активні метаболіти, не здібні до дифузії за межі клітин, в яких вони утворилися.

Модель N2. Орган мішень не в змозі біотрансформувати початковий токсикант в реакційнноздатний метаболіт, але може брати участь в біоактивації проміжних продуктів, що утворилися в інших органах. Ця модель застосовна до речовин, які первинно метаболізуються в печінці. Проте обов’язковим етапом їх метаболізму є перетворення в інших органах, наприклад кишечнику і т.д. Орган-мішень містить ензими, що відсутні в печінці, наприклад, ензими катаболізму конъюгатів глутатіона (нирки), пероксидази (нирки, лейкоцити, кістковий мозок), деякі підтипи цитохромР-450. Первинні метаболіти – хімічно інертні речовини, вторинні, – володіють високою реакційною здатністю, достатньою для того, що б викликати пошкодження органу в якому вони утворюються.

Модель N3. Орган-мішень може взагалі не брати участь в процесі біоактивації токсиканта, але володіє при цьому високою чутливістю до метаболіту, що утворюється в інших органах (малюнок 20). Ця модель прикладена до хімічних сполук, що викликають пошкодження органів і тканин  або взагалі не беруть участь, або  беруть участь в мінімальному ступені, в біоактивації ксенобіотиків  Органами-мішенями можуть бути і периферичні нервові стівбури, що практично не містять ензимів метаболізму ксенобіотиків, і легені, що відрізняються достатньо високою метаболічною активністю, і ін. Загальним між ними є те, що вони не в змозі метаболізувати конкретні хімічні речовини.Основою для розвитку токсичного процесу є: надходження великої кількості метаболіта з кров’ю, що притікає, активне захоплення метаболітів, недостатність механізмів детоксикації, висока чутливість клітин органу до метаболіту, недостатність механізмів репарації пошкоджень. Встановлення такого механізму дії токсикантів вимагає проведення глибоких досліджень.

Тема: Принципи діагностики гострих отруєнь

Виділяють ІІІ етапи діагностики:

1.     Клінічна діагностика

2.     Лабораторна діагностика

3.     Патоморфологічна діагностика

    І. Клінічна діагностика базується на даних:

                                  а) огляду місця події (виявлення речових доказів отруєння – посуд з-під алкогольних напоїв або сурогатів, упаковка від домашніх хімікатів або ліків, запах хімічних речовин, характер блювотних мас тощо);

                                  б) анамнезу із слів потерпілого чи оточуючих – вигляд або назва токсичної речовини, прийнятої постраждалим, час прийому токсичної речовини, доза прийнятої токсичної речовини, шляхи надходження отрути в організм, обставини, супутні розвитку отруєння і ін. (отримані відомості повинні бути зафіксовані в спрямовуючому документі);

                                  в) вивчення клінічної картини захворювання для виділення специфічних симптомів отруєння, характерних для дії на організм певної речовини або групи речовин за принципом “вибіркової токсичності”.

                                  На догоспітальному етапі надзвичайно важливо зареєструвати основні клінічні симптоми (синдроми) і їх зміну під впливом специфічної (антидотної) і інших видів терапії.  

    ІІ. Лабораторна токсикологічна діагностика направлена на якісне або кількісне визначення (ідентифікацію) токсичних речовин в біологічних середовищах організму (кров, сеча), проводиться хіміками-експертами в спеціальних лабораторних центрів з лікування отруєнь або бюро судово-медичної експертизи.

За останні роки в світовій практиці спостерігається широке впровадження нових все більш швидких і точних методів визначення токсичних речовин в біологічних середовищах.

Імунохімічні методи при використанні автоаналізаторів дозволяють швидко ідентифікувати якісно і напівкількісно (техніка EMIT) і кількісно (TDX):

Ø      бензодіазепіни,

Ø     барбітурати,

Ø     трициклічні антидепресанти,

Ø     теофіліни

Ø     саліцилати,

Ø     парацетамол,

Ø     алкоголь,

Ø     серцеві глікозиди в крові;

Ø     бензодіазепіни, барбітурати, наркотичні речовини (опіати, кокаїн, канабіноїди), амфетаміни в сечі.

Методи не володіють високою специфічністю детекції.

Хроматографічні методи високо чутливі і специфічні. Рідиннофазова хроматографія високого розрішення дозволяє ідентифікувати в крові і в сечі:

    різні барбітурати,

    бензодіазепіни,

    нейролептики,

    трициклічні антидепресанти,

    b-блокатори,

    анальгетики,

    саліцилати.

Газова хроматографія, суміщена з мас-спектрометрією, дозволяє ідентифікувати:

    метанол,

    етиленгліколь,

    феноли,

    карбамати,

    амфетаміни,

    місцевоанестезуючі засоби тощо

Атомно-абсорбційна спектрометрія дозволяє визначати в біологічних середовищах метали. 

 

    ІІІ. Патоморфологічна діагностика необхідна для виявлення специфічних посмертних ознак отруєння якими-небудь токсичними речовинами: вона проводиться судово-медичними експертами.

Фактори, що використовуються в процесі діагностики гострих отруєнь.

В процесі діагностики важливо знати основні моменти токсикокінетики і токсикодинаміки отрути. Термін “токсикокінетика” об’єднує процеси абсорбції, розподілу, екскреції і метаболізму медикаментозних (чи інших) засобів, прийнятих у токсичних дозах. Термін “токсикодинаміка” використовується для оцінки шкідливої їх дії, особливо на життєво важливі функції, порушення, які можуть стати фатальними для організму.

Спеціальними аспектами токсикокінетики, які мають велике практичне значення, є об’єм розподілу і кліренс. Зокрема, об’єм  розподілу (Vd) визначається як такий об’єм внутрішнього середовища організму, в якому розподіляється будь-яка хімічна речовина. Його розраховують за введенною дозою речовини і кінцевою концентрацією її в плазмі, тобто Vd = доза : концентрація. Якщо ця речовина легко зв’язується тканинами або швидко видаляється із плазми, то її концентрація в ній буде низькою, а Vd — дуже великим. У такій ситуації досліджувана речовина буде важкодоступною для заходів, спрямованих на очищення крові, зокрема для гемодіалізу, і навпаки. До препаратів з великим об’ємом розподілу (> 5-10 л/кг) належать антидепресанти, похідні фенотіазину тощо, відносно малим Vd (< 1 л/кг) —  теофілін, саліцилати, фенобарбітал, сполуки літію, дифенін.

Кліренс — це величина об’єму плазми, який очищається від хімічної речовини за одиницю часу. Для більшості із таких речовин загальна кількість будь-якої з них, що виділяється з організму, як і кліренс, визначається концентрацією в плазмі. Загальний кліренс — це сума кліренсів через екскрецію нирками, метаболізм у печінці, видалення з потом, фекаліями і з видихуванням повітрям. Звідси при плануванні стратегії детоксикації лікарю важливо знати долю кожного органа в загальному кліренсі. Наприклад, якщо 95 % якоїсь токсичної речовини знешкоджується в печінці і лише 5 % виводиться шляхом ниркової екскреції, то навіть значне підвищення сечовиділення суттєво не збільшить його елімінацію. В такому випадку стимуляція нирок сечогінними засобами буде зайвою.

Необхідно враховувати і те, що передозування окремих засобів може порушувати звичні фармакокінетичні процеси. Цим слід враховувати, прогнозуючи оцінку кінетики препарату в потерпілої людини. Наприклад, якщо час розпаду таблетки або час евакуації її зі шлунка затримується, то в такому випадку ймовірність ушкодження ШКТ значно зростає, а ознаки інтоксикації з’являються пізніше. Якщо перевищена здатність печінки метаболізувати медикаментозний засіб, то його надлишок швидко потрапляє в загальний кровотік. Суттєве збільшення концентрації медикаментозного засобу в крові призведе до насичення зв’язуючих можливостей тканин і білків, зростання фракції вільного препарату, до більш токсичної дії.

У терапевтичних дозах більшість лікарських препаратів елімінується з швидкістю, яка прямо пропорційна концентрації їх у плазмі (кінетика першого порядку). Якщо концентрація засобу в крові дуже висока, а можливості нормального метаболізму перевершені, швидкість елімінації може стати фіксованою (кінетика нульового порядку). Такі зміни кінетики можуть значно продовжити період напіввиведення речовини і таким чином підвищити її токсичність.

Знання в галузі загальної фармакології — основа діагностики і попередження серйозних наслідків отруєння людей медикаментозними засобами. Розглядаючи залежність доза-ефект слід враховувати як терапевтичний індекс, так і перетин кривих терапевтичної і токсичної дії, тобто межу безпечності. Для деяких медикаментозних засобів, наприклад гіпноседативних, токсичний ефект є прямим продовженням терапевтичної дії. У свою чергу, для багатьох препаратів характерне накладання різних за механізмом дії терапевтичних і токсичних ефектів. Зокрема, інтоксикація препаратами атропіноподібної дії (наприклад, трициклічними антидепресантами) супроводжується пригніченням потовиділення, затримкою тепла в організмі, чому сприяє підвищення м’язової активності або судоми. Це призводить до ще більшої продукції тепла, що може закінчитися летальним перегрівом.

Передозування засобів, які пригнічують серцево-судинну систему, наприклад, b–адреноблокаторів, хлоралгідрату та ін., може порушувати не тільки функцію цієї системи, але й інших органів і систем, через недостатній кровотік.

Отже, знання токсикодинаміки тієї чи іншої отрути в значній мірі сприяє розумінню сутності інтоксикації, як і виробленню тактики надання невідкладної допомоги.

 

 КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ГОСТРИХ ОТРУЄНЬ

 

Гострі отруєння хімічними агентами можуть проявлятися ураженням будь-яких органів і систем, особливо дихальної і серцево-судинної, у вигляді характерних симптомокомплексів. Багатьом токсичним речовинам властива значна вибіркова токсичність, тому в клінічній картині викликаних ними отруєнь провідними симптомами є ураження відповідного органа чи системи. Так, речовини зі значною гепатотоксичністю, справляючи негативний вплив і на інші органи та системи,  порушують структуру і функцію печінки (токсична гепатопатія). До таких речовин належать чотирихлористий вуглець, солі гідразину, парацетамол, ізоніазид, тетрациклін, отрути блідої поганки тощо. Метгемоглобінутворюючі засоби (амілнітрит, фенацетин) мають властивість окислювати гемоглобін в метгемоглобін, що негативно позначається на транспорті і засвоєнні кисню тканинами, спричинює порушення обміну речовин у всіх органах і тканинах організму. Через це в клінічній картині гострого отруєння такими речовинами на передній план виступають прояви гіпоксії і гіперкапнії.

У клінічному перебігу гострих отруєнь хімічними агентами розрізняють дві стадії.

 Перша, токсикогенна, характеризується наявністю ознак специфічної дії отрути, яка циркулює в організмі, або її токсичних метаболітів на відповідні структури (рецептори) організму. В цій стадії чітко проявляється вибіркова токсичність будь-яких хімічних речовин. Отже, токсикогенна стадія гострого отруєння буде тривати доти, доки токсичний агент знаходиться в організмі. Друга, соматогенна, стадія починає розвиватися в міру руйнування токсичного агента до нетоксичних метаболітів або виведення  їх з організму. Клінічним проявом цієї стадії є наслідки ураження токсичною речовиною тих чи інших органів і систем, зокрема, життєво важливих, знешкоджуючих, захисних, репаративних тощо. При цьому токсикологічна специфічність отрути втрачається, тому цю стадію розглядають як ускладнення отруєнь, наприклад, ниркова, печінкова чи дихальна недостатність, набряк легенів, пневмонія тощо.

Виділення вказаних стадій гострого отруєння має істотне практичне значення, оскільки воно визначає лікувальну тактику медичних працівників. На першій стадії лікувальні заходи спрямовуються, по-перше, на недопущення подальшого проникнення отрути в організм; по-друге, на знешкодження токсичного агента, прискорення його елімінації з організму; в-третє, на забезпечення функціонування життєво важливих органів і систем з урахуванням вибіркової токсичності отрути. У другій стадії гострого отруєння лікування спрямовують на відновлення структури та функцій уражених органів і систем.

Порушення функції серцево-судинної системи проявляються практично при всіх гострих отруєннях. Токсичні речовини, що проникли в організм у значній кількості, можуть спричинити гостру судинну або серцеву недостатність, порушення ритму і провідності серця тощо.

Гіпотензія, що нерідко зустрічається, може бути наслідком прямого пригнічення скоротливої функції міокарда, гіповолемія —  перерозпроділу рідини або втрати її, периферичний судинний колапс – блокади a-адренорецепторів судин, браді- чи тахіаритмій через прямий кардіальний вплив отрути. Це, зокрема, характерно для гострих інтоксикацій трициклічними антидепресантами, b–адренолітиками, блокаторами кальцієвих каналів, теофіліном, фенобарбіталом і іншими гіпноседативними засобами. Гіпотензія може бути і результатом гіпотермії, яка виникає через ушкодження температурної регуляції. Вона часто посилюється швидким уведенням у кров’яне русло рідин кімнатної температури (нижче 24^о С). При передозуванні багатьох кардіоактивних засобів, зокрема амфетаміну, кокаїну, трициклічних антидепресантів, серцевих глікозидіз, зустрічаються летальні аритмії (шлуночкова тахікардія, фібриляція тощо). Судинна недостатність, яка швидко зростає, може призвести до загибелі потерпілого.

Часто у потерпілих спостерігається підвищення артеріального тиску, що може бути наслідком специфічної збудливої дії отрути на відповідні структури нервової системи або проявом стрес-реакції на хімічну травму чи гіпоксію.

Ураження органів дихання також нерідко бувають проявом гострої інтоксикації. Особливо небезпечним є розвиток гострої дихальної недостатності. Це такий патологічний стан, при якому різко утруднюється обмін газів між організмом і навколишнім середовищем, у зв’язку з чим не забезпечується нормальний газовий склад крові. Він характеризується швидким зростанням симптомів кисневого дефіциту (гіпоксії) і раннім виникненням порушень психіки (гіпоксична енцефалопатія). Розрізняють три стадії гострої дихальної недостатності: початкову, глибокої гіпоксії та гіпоксичної коми. Початкова стадія проявляється неспокоєм, ейфорією, інколи сонливістю і загальмованістю. Може розвинутись гіперемія і ціаноз шкіри, акроціаноз, різке підвищення секреторної функції потових залоз. Дихання прискорене, крила носа роздуваються. Спостерігається тахікардія, помірне підвищення АТ. У стадії глибокої гіпоксії стан хворих характеризується різким збудженням. Відмічаються дифузний ціаноз, тахікардія і артеріальна гіпертензія, в акті дихання беруть участь допоміжні м’язи. Інколи з’являються судоми, мимовільні сечовиділення і дефекація. У стадії гіпоксичної коми хворий непритомний, спостерігаються розширення зіниць, різкий ціаноз шкіри, арефлексія, патологічне дихання, що може перейти в агональне.

Крім того, розрізнюють такі види розладів дихання: центральні, аспіраційно-обтураційні і зумовлені патологічними процесами в легенях. Центральні розлади дихання виникають у зв’язку з дією нейротоксичних агентів на центральні механізми цієї життєво необхідної функції організму, внаслідок чого різко зменшується збудливість дихального центру. Дихання стає поверхневим, аритмічним, може зовсім зупинитись. Аспіраційно-обтураційні порушення проявляються у вигляді механічної асфіксії. Вони звичайно виникають у хворих, що перебувають у коматозному стані, у зв’зку з закриттям дихальних шляхів через западання язика, аспірацію блювотних мас, бронхорею, слинотечу. З’являються ціаноз, великопухирчасті вологі хрипи понад ділянкою трахеї і великих бронхів. Однією з форм механічної асфіксії є стеноз гортані, спричинений хімічним опіком верхніх дихальних шляхів. При цьому виникають охриплість голосу або зниження його сили, задишка, ціаноз; дихання стає переривчастим тощо. Наслідком безпосереднього ушкодження легеневої мембрани ток­сичними агентами може бути токсичний набряк легень. Інгаляція газів і парів таких речовин призводить до опіку верхніх дихальних шляхів, а відтак до запалення, на тлі якого розвивається це тяжке ускладнення. Нерідко розвивається гостра серцево-судинна недостатність, шкіра набуває землистого кольору (сіра гіпоксія). Наслідком токсичного опіку верхніх дихальних шляхів може бути і гостра пневмонія, особливо у потерпілих, які перенесли кому.

Дуже часто при гострих отруєннях хімічними агентами виникає, так званий, екзотоксичний шок. Він характеризується різкими порушеннями функцій практично всіх життєво важливих систем. Особливо небезпечною є гостра недостатність кровообігу. Розвиток екзотоксичного шоку супроводжується психомоторним збудженням або, навпаки, пригніченням хворого. Шкіра його бліда із синюшним відтінком, холодна на дотик. Характерні задишка, тахікардія, артеріальна гіпотензія й олігурія. Цій формі шоку властиві також ранні порушення обміну речовин. Все це зумовлює швидке зростання проявів шоку і високу летальність.

У соматогенній стадії гострої інтоксикації може розвинутись, так званий, вторинний соматогенний колапс як наслідок виснаження компенсаторних можливостей серцево-судинної системи на тлі тяжкого ураження печінки, нирок, органів дихання. Інтоксикація кардіотоксичними хімічними агентами часто проявляється різноманітними порушеннями провідності і ритму серця. В осіб похилого віку може розвинутись набряк легень.

Психоневрологічні розлади при гострих отруєннях хімічними агентами (токсична енцефалопатія) трапляються дуже часто. Це симптоми психічних, неврологічних і соматовегетативних порушень. Характер і ступінь їх визначаються, з одного боку, біологічними властивостями отрути і тяжкістю інтоксикації, з іншого – індивідуальними особливостями і станом організму на час проникнення отрути. Найбільш тяжкими формами психоневрологічних розладів є токсична кома й інтоксикаційні психози.

Токсична кома нерідко виникає при отруєннях снодійними, транквілізуючими і седативними засобами. Вони в токсичних дозах пригнічують функцію кори головного мозку і життєво важливі центри, особливо дихальний. Спочатку з’являються млявість, утруднення мови, потім атаксія, прогресуюча сонливість аж до глибокого сну і коми. Температура тіла знижується, шкіра стає блідою або блідо-синюшною; м’язи гіпотонічні, зіниці звужені. Дихання нечасте, поверхневе, інколи аритмічне, з довгими періодами апное. Пульс частий, слабкий, АТ знижений, діурез зменшений. Характерні гіпо-, навіть арефлексія, метаболічний або респіраторний ацидоз.

Інтоксикаційні психози —  це різноманітні за глибиною та тяжкістю психічні розлади, які спостерігаються при гострих отруєннях токсичними агентами. Їх часто викликають речовини, що використовуються в промисловості і сільському господарстві (свинець, інсектициди, пестициди тощо), в побуті (світильний газ), ті що містяться в їжі (гриби, паразитичний грибок злакових рослин – ріжки);  речовини, які призводять до виникнення наркоманій і токсикоманій тощо. Багаточисельність таких речовин і різноманітність механізмів їх дії на ЦНС зумовлюють багатогранність клінічних проявів інтоксикаційних психозів. У разі важкого перебігу гострих отруєнь нерідко спостерігаються кома, сопор або приголомшення, водночас на цьому тлі можуть виникнути хаотичне рухове збудження, галюцинації. У випадках менш тяжких інтоксикацій, особливо викликаних атропіном, бромідами, препаратами наперстянки, часто трапляється затьмарення свідомості; при отруєнні свинцем і пеніциліном – судомні напади, трициклічними анти­депресан­та­ми і акрихіном – маніакальні синдроми; резерпіном, аміназином, леводо­пою – депресивні стани тощо.

В осіб, які зловживають алкоголем, у відповідь на чергову інтоксикацію цією отрутою, можуть розвинутися алкогольні психози: алкогольний делірій, алкогольний галюциноз, алкогольні маячні психози (переслідування, ревнощів), алкогольна епілепсія тощо.

Соматовегетативні розлади з’являються при отруєнні етиловим спиртом, барбітуратами, фосфорорганічними сполуками (ФОС). Вони проявляються – міозом, пітливістю, бронхореєю, гіперемією; при отруєнні алкалоїдами беладони, астматолом, аероном та ін. – мідріазом, гіперемією, сухістю шкіри, гіпертермією. Токсична міастенія, тобто порушення нервово-м’язової провідності з подальшим розвитком парезів і паралічів, характерна для отруєнь ФОС, пахікарпіном, бромистим метилом тощо. Гострі порушення зору аж до сліпоти можливі при отруєнні метиловим спиртом і хініном; невиразність бачення на фоні міозу —  при отруєнні ФОС; мідріаз – при отруєнні атропіном та іншими М-холінолітиками, нікотином, пахікарпіном; “кольоровий зір” – при отруєнні саліцилатами. Розлади слуху трапляються при інтоксикації хініном, деякими антибіотиками (канаміцином, неоміцином, стрептоміцином).

Дуже часто при гострих отруєннях, особливо у випадку надходження отрути пероральним шляхом, виникають диспепсичні розлади – нудота, блювання, втрата апетиту, біль у ділянці шлунка та ін. Такі розлади мають місце при ураженні як травного каналу, так і інших органів. Нерідкими є випадки опіку, стравохідно-шлунково-кишковних кровотеч. Вони спостерігаються при отруєнні кислотами, лугами та іншими хімічними агентами, що мають деструктивні властивості.

Блювання, яке виникає на ранніх етапах гострого отруєння, часто вважають проявом захисної реакції, бо воно сприяє видаленню отрути з організму. Однак блювання може бути і небезпечним проявом у зв’язку з можливістю аспірації блювотних мас, особливо при коматозному стані, отруєнні припікаючими отрутами у дітей, набряку легень тощо. Деякі прояви ураження травного каналу самі по собі сприяють різкому погіршанню стану людини, яка потерпіла від хімічного ураження. Так, токсичний гастроентерит супроводжується дегідратацією організму і порушенням електролітного балансу.

Нерідко в клінічній картині інтоксикацій на перший план виступають прояви ураження печінки і нирок, так званих, токсичних гепато- і нефропатій. За тяжкістю розрізняють три ступені такої патології. Легкий ступінь гепато- і нефропатії не має клінічних проявів, а діагностується лише за допомогою відповідних біохімічних досліджень. При ураженні середньої тяжкості  збільшення печінки, її болючість при пальпації; характерні також жовтяниця, геморагічний діатез. При ураженні нирок спостерігається біль у попереку, олігурія. Тяжкий ступінь проявляється розвитком гострої печінкової і (або) ниркової недостатності.

Серед вказаних проявів гострого отруєння хімічними агентами багато з них мають важливе діагностичне значення (табл.1).

Таблиця 1. Діагностичне значення проявів гострого отруєння хімічними агентами

 

Прояви гострого отруєння	Хімічні агенти, які викликали цей прояв
Гіпертеннзія і тахікардія	Амфетаміни, кокаїн, нікотин, М-холіноміметики
Гіпотензія і брадикардія	Наркотики, клофелін, гіпноседативні засоби, b–адреноблокатори
Гіпотензія і тахікардія	Трициклічні антидепресанти, похідні фенотіазину, теофілін
Часте дихання	Амфетамін та інші симпатоміметики, саліцилати,  та інші засоби, які викликають ацидоз
Гіпертермія	Симппатоміметики, М-холінолітики і засоби, які викликають судоми і м’язеву ригідність
Гіпотермія	Значна передозировка наркотиків, фенотіазинів і седативних засобів, особливо при поєднанні отруєння із перебуванням на холоді або з інфузіями розчинів кімнатної температури
Звуження зіниць	Значна передозировка наркотиків, фенотіазинів, фосфорорганічних інсектицидів та інших інгібіторів холінестерази; глибока кома, яка розвинулась на фоні інтоксикації седативними засобами
Розширення зіниць	Амфетамін, кокаїн, ЛСД, атропін, інші М-холінолітики
Горизонтальний ністагм	Етиловий спирт, барбітурати, інші седативні засоби
Кольоровий зір	Саліцилати, серцеві гікозиди
Птоз і офтальмоплегія	Характерно для ботулізма
Характерний запах з рота	Дими, етиловий спирт, синтетичні розчинники, параальдегід чи аміак, часник (при інтоксикації миш’яком чи ФОС)
Червона, гаряча і суха шкіра	Атропін, інші М-холінолітики
Гіперсалівація	ФОС, нікотин, симпатоміметики
Ціаноз	Засоби, які викликають гіпоксію чи метгемоглобінемію
Іктеричність	Парацитамол, бліда поганка, які викликають ураження печінки
Прояви ілеуса	М-холінолітики, наркотичні і седативні засоби
Абдомінальні спазми і діарея	ФОС, препарати заліза, сполуки миш’яка, теофілін, отрути блідої поганки
Ністагм, дизартрія і атаксія	Етиловий спирт, барбітурати, седативні засоби
Ригідність і гіперактивність м’язів	Галоперидол, фенциклідин, метаквалон, симпатоміметичні засоби
Судоми	Трициклічні антидепресанти, теофілін, ізоніазид, похідні фенотиазину, стрихнін тощо

 

Ці прояви токсичної дії хімічних агентів у поєднанні з даними анамнезу і лабораторних досліджень, якщо їх є можливість отримати, постійно використовуються в токсикологічній діагностиці.