СИСТЕМНІ ХВОРОБИ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ

Системні хвороби сполучної тканини (системний червоний вовчак та системна склеродермія)

Системний червоний вовчак – багатосистемне захворювання сполучної тканини, яке характеризується наявністю багаточисленних аутоантитіл, циркулюючих імунних комплексів і великомасштабним ураженням тканин.

Етіологія захворювання невідома, провідну роль відводять вірусним, генетичним, імунологічним, гормональним або екзогенним факторам.

Класифікаційні критерії, запропоновані АСК (1982), оновлені ACR (1997).

1.                            Висипка на вилицях. Стійка еритема, плоска чи підвищена, на вилицях з тенденцією поширення на назолабіальні складки.

2. Дискоїдна висипка. Еритематозні підвищенні папули з прилеглими кератичними рубцями та фолікулярними бляшками; на місці старих пошкоджень може виникати атрофічний рубець.

3.Фотосенсибілізація. Шкірні висипання внаслідок незвичної реакції на інсоляцію в анамнезі пацієнта чи при огляді лікаря.

4. Виразки на слизовій ротової порожнини. Назофарінгеальні і ротові виразки, зазвичай безболісні, діагностовані лікарем.

5. Артрит. Неерозивнип артрит, який залучає 2 чи більше периферичних суглобів, який характеризується болючістю, набряком чи випотом.

6.Серозити:

а) плеврит: плевральний біль в анамнезі, шум тертя плеврипри обстеженні лікарем чи ознаки плеврального випоту

або

б) перикардит: встановлений за допомогою ЕКГ або шум тертя перикарду або перикардіальний випіт.

7. Ниркові розлади:

а) персистуюча протеїнурія: більше ніж 0,5 г/добу, або більше +++ при якісному визначенні

або

б) клітинні циліндри: можуть бути еритроцитарними, гемоглобіновими, гранулярними, тубулярними чи змішанними.

8. Неврологічні розлади:

а) епілептичні приступи

або

б) психози.

За відсутності ятрогенних впливів чи метаболічних розладів, таких як уремія, кетоацидоз, електролітний дисбаланс.

9. Гематологічні розлади:

а) гемолітична анемія з ретикулоцитозом

або

б) лейкопенія менше за 4000/мл у 2 чи більше випадках

або

в) лімфопенія менше за 1500/мл у 2 чи більше випадках

або

г) тромбоцитопенія менше за 100000/мл за відсутності ятрогенних впливів.

10. Імунологічні розлади:

а) анти-ДНК: підвищенний титр антитіл до нативної

або

б) антиSm: наявність антитіл до Sm ядерного антигену

або

в) антифосфоліпідні антитіла,про наявність яких свідчать:

1. патологічних рівнях в сиворотці антикардіоліпінових антитіл Ig G або ІgМ

2. позитивному результаті тесту на вовчаковий антикоагулянт при використанні стандартних методик

3 хибно-позитивному серологічному тесті на сифіліс, що спостерігається принаймні 6 місяців

11. Антиядерні антитіла

Патологічний титр антинуклеарних антитіл при імунофлюоресценції чи еквівалентній оцінці у будь-який  проміжок часу, за відсутності медикаментів, асоційо­ваних з синдромом «медикаментозно-індукованого вовчака».

Кількість потрібних критеріїв: 4 критерії послідовно або одночасно.

Ураження шкіри – типова ознака системного червоного вовчака (СЧВ), спостерігається у більш ніж 2/3 випадків захворювань. Класичні еритематозні висипання в ділянці спинки носа і щік (“метелик”) спостерігаються у 50 % хворих. Крім того можуть зустрічатись фотодерматози в ділянці відкритих ділянок тіла, дискоїдна еритема, кропивниця, випадіння волосся, сітчате ліведо, васкулітні висипання – пурпура, навколо нігтьова еритема  з ушкодженнями, що схожі на відморожені ділянки шкіри або з інфарктами в пальцях; часто спостерігається мармурова шкіра, зміни шкіри як прояв синдрому Рейно; у 50 % пацієнтів виникає локальна чи дифузна алопеція.

 Фотосенсибілізація – шкірні висипання внаслідок незвичайної реакції на інсоляцію.

Синдром ураження слизових оболонок: безболісні назофарінгеальні і ротові виразки,  афтозно-виразковий стоматит аж до і виразково-некротичного стоматиу.

Синдром ураження суглобів: артралгії, тендовагініти; справжній синовіт є нестійким і призводить до деформувань та контрактур, але ерозивні зміни зустрічаються дуже рідко.

Синдром ураження серця: явища перикардиту можуть бути незначними і не діагностуватися, проте виникає перикардит в третини хворих; первинне ураження міокарду може проявлятись збільшенням меж серця, яке виявляється при рентгенологічному обстеженні, іноді можливе порушення ритму і навіть прояви серцевої недостатності, хоча останні можуть зумовлюватись гіпертензією (через ураження нирок), анемією або тампонадою серця внаслідок перикардиту; поліпозний ендокардит (ураження мітрального клапана) Лібмана-Сакса звичайно не приводить до порушень геодинаміки; іноді у хворих розвивається легенева гіпертензія, найбільш ймовірно зумовлена тромбозом, асоційованим з антикардіоліпиновими антитілами.

Синдром ураження нирок: може обмежуватись незначною протеїнурією (субклінічна протеїнурія < 1 г/д) або наявність еритроцитів чи циліндрів у сечі, але поряд із цим може виникати гостра ниркова недостатність при злоякісному перебігу з нефротичним синдромом (із злоякісної гіпертензією); поступове прогресування вовчакового нефриту на фоні стертої клінічної симптоматики без адекватної терапії призводить до хронічної ниркової недостатності і з уремією. Підвищення рівня АТ відповідає ступеню активності патологічного процесу.

Синдром ураження дихальної системи: у 50 % хворих є клінічні ознаки плевриту (як прояв полісерозиту); обстеження легеневої функції показують ушкодження функції вентиляції та дифузії навіть коли відсутні очевидні клінічні чи рентгенографічні свідчення ураження легень; при гострому перебігу характерний гострий люпус-пневмоніт, при хронічному – фіброзуючий альвеоліт, синдром “зморщування” легень та лінійні рубці від рецидивуючих легеневих інфарктів.

Синдром ураження судин: у вигляді пурпури, синдрому Рейно (зустрічається рідше, ніж при ССД і менш виражений), дигітальні інфаркти, рецидивуючий тромбоз, який асоціюється з наявністю антикардіоліпінових антитіл.

Синдром ураження серозних оболонок (обов’язковий компонент класичної діагностичної тріади: дерматит, артрит, полісерозит) у вигляді полісерозиту: перікардит, плеврит, рідше асцит. Випіт помірний, з тенденцією до проліферативних процесів, що призводить до облітерації плевральних порожнин, перикарду.

Синдром ураження нервової системи: психоз, епілептичні приступи (виникнення цієї ознаки на багато років може випереджувати діагноз СЧВ), поліневрити, геміплегія. Для підтвердження вовчакового ураження ЦНС має значення виявлення антинейтронних антитіл.

Синдром ураження органів шлунково-кишкового тракту: 1) супутні захворювання ШКТ; 2) зміни пов’язані з основним патологічним процесом (ураження печінки із зміною печінкових проб); 3) ускладнення медикаментозної терапії.

Синдром ураження ретикулоендотеліальної системи: частіше помірне збільшення селезінки, лімфаденопатія.

Синдром гематологічних змін: панцитопенія – анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія.

Синдром аутоімунних змін: антинуклеарні антитіла, антитіла до ДНК, антикадіоліпінові антитіла, РФ, несправжньопозитивна реакція Вассермана, і т. д.

Синдром запальних змін: лихоманка, підвищення ШОЕ.

Можливе приєднання синдрому Шегрена.

Специфічні методи дослідження при СЧВ.

Дослідження на антинуклеарні антитіла (АНА).
Імунофлюоресцентний метод визначення антинуклеарних антитіл (АНА) більш специфічний для СЧВ, ніж LE-тест, і є найкращим діагностичним тестом (хоча АНА виявляються і при інших захворюваннях). Діагностично важливим титром АНА вважається 1:40 і більше. Якщо АНА не визначаються при наявності клінічних ознак СЧВ, доцільним є дослідження антитіл до двохспіральної  нативної ДНК, які є більш специфічними.

Клітини, які стають після відповідної обробки проникливими фіксуються до предметного скла та інкубуються з сироваткою хворого, що дозволяє АНА з»єднуватися з клітковими ядрами. Після промивання додаються другі антитіла, які здатні до флююресценції. Вони з»єднуються з атитілами хворого, а світіння  виявляється за допомогою флююресцентного мікроскопу. Характер світіння АНА свідчить про:
 – Гомогенний – СЧВ, лікарський вовчак.
 –  Краєвий (периферичний) – СЧВ, хронічний гепатит.
  – Крапчастий – СЧВ, склеродермія, змішане захворювання сполучної тканини.
  – Ядерцевий – склеродермія.
  – Центромерний – обмежена склеродермія

 

Протокол лікування системного червоного вовчака

а) пульс-терапія метилпреднізолоном 1000 мг  1 раз на добу внутрівенно протягом 3 днів у важких випадках (при високому ступеню активності процесу (активний нефрит, генералізований васкуліт, гематологічний криз інші органні ураження), з подальшим пероральним застосуванням високих доз преднізолону (1 мг/кг/добу);

б) високі дози преднізолону 1-2 мг/кг на добу протягом 3-6 місяців при ураженні ЦНС, люпус-нефриті; з поступовим переходом на і підтримуючі дози  – 5-15 мг на добу;

в) при неефективності – бетаметазон коротким курсом в еквівалентній дозі до досягнення клінічного ефекту, з наступним переходом на кредизолон; початкова доза – 1,0-2,5 мг, підтримуюча – 0,5-1,5 мг на добу.

3.  Застосування імунодепресантів та імуномодуляторів (при високій активності процесу в поєднанні з преднізолоном):

• циклофосфан (циклофосфамід) перорально 50-100 мг/добу протягом 10 тижнів, підтримуюча доза 25-50 мг.

• при люпус-нефриті та нейролюпусі 1000 мг циклофосфану в/в 1 раз на місяць кожні 3 місяці протягом 1,5 років;

• метотрексат 10-15 мг/тиждень протягом 4-6 тижнів;

• азатіоприн (імуран) 50-200 мг/добу не менше 10 тижнів;

• циклоспорин А 150 мг на добу з розрахунку2,5 мг/кг протягом 1 місяця.

Схеми комбінованого лікування:

• поєднана пульс-терапія 1000 мг метилпреднізолону в/в щоденно впродовж 3 днів,  + 1000 мг циклофосфану в/в одноразово в перший день;

• азатіоприн і циклофосфан по 2-2,5 мг/кг на добу;

• хлорбутин 0,2-0,4 мг/кг на добу і низькі дози (25 мг) або середні (40 мг) дози преднізолону;

• азатіоприн всередину + циклофосфан 1000 мг/м³ поверхні тіла кожні 3 місяці.

4. Амінохінолонові препарати при низькій активності процесу в поєднанні з глюкокортикостероїдами:

• делагіл 0,5 г/добу;

• плаквеніл 0,4 г/добу.

5. НПЗП при артритах, бурситах, поліміалгіях:

• диклофенак натрія 150 мг на добу;

• індометацин 150 мг на добу

6. Антиагреганти та антикоагулянти:

• гепарин 5000-10 000 ОД 4 рази на добу під шкіру (при васкулітах, ДВС-синдромі);

• діпіридамол 75-210 мг на добу;

• пентоксифілін 100-200 мг 3 рази на добу або 400 мг 3 рази на добу (анти ТНФ).

Ефективність є мало доведеною:

1. Циклоспорин А 150 мг на добу з розрахунку 2,5 мг/кг прогягом 1 місяця.

2. Імуноглобулін 0,4 г/кг протягом 5 днів щомісячно, курс 3-4 місяці

3. Людський лейкоцитарний інтерферон 100-300 тис. ОД впродовж 2 тижнів, далі 2 рази на тиждень від 3 до 6 місяців.

4. Т-активін 1 мл підшкірно щоденно 7-14 днів, потім 1 раз в тиждень протягом декількох місяці

5. спленін 1 мл внутрім’язово щоденно або через день № 15.

6. Екстракорпоральні методи на фоні вживання ГКС та цитостатиків:

• плазмаферез;

• імуносорбція.

Перспективи лікування:

• моноклональні антитіла. •

Лікування аутоімунного кризу

Кризові стани частіше розвиваються у хворих на СЧВ з гострим перебігом, високим ступенем активності процесу, цереброваскулітом, люпус-нефритом. При лікуванні кризів методами вибору є пульс-терапія і екстракорпоральні методи.

1. Пульс-терапія метилпреднізолоном 1000 мг  1 раз на добу внутрівенно протягом 3 днів;

2. Комбінована пульс-терапія — 1000 мг преднізолону + 1000 мг циклофосфану в перший день, 2-й і 3-й дні тільки метилпреднізолон 1000 мг;

5. Екстракорпоральні методи на фоні вживання ГКС та цитостатиків:

• плазмаферез;     

• імуносорбція.

Показами до призначення пульс-терапії є також активний нефрит, генералізований васкуліт.

Лікування при перебраних кризах:

1. Комбінована пульс-терапія — 1000 мг преднізолону + 1000 мг циклофосфану в перший день, 2-й і 3-й дні тільки метилпреднізолон 1000 мг;

1.                Циклофосфан внутрівенно 2 г 1 раз в тиждень протягом 4 тижнів 2 – 2,5 років.

2.                Плазмаферез

3.                Імуноглобулін внутрівенно 0,4 г/кг маси тіла протягом 5 днів.

         Системна склеродермія

Системна склеродермія – захворювання сполучної тканини і дрібних судин, яке характеризується поширеними фіброзно-склеротичними змінами шкіри, строми внутрішніх органів і симптоматикою облітеруючого ендартериїту в формі поширеного синдрому Рейно.

Класифікаційні критерії запропоновані АСК (1980)

А. Великий критерій:

Проксимальна склеродерма: симетричне потовщення, ущільнення та індурація шкіри пальців і шкіри проксимальніше п’ястно-фалангових або плесне-фалангових суглобів. Зміни можуть охоплювати всі кінцівки, обличчя, шию і тулуб (грудна клітка та живіт).

В. Малі критерії:

ü     Склеродактилія: вищезазначені зміни шкіри обмежені пальцям.

ü     Затвердіння пучок пальців чи втрата підшкірного прошарку на подушечках пальців: стиснення ділянокна кінчиках пальців або втрата підшкірної о прошарку пальцевих подушечок як результат ішемії.

ü     Двобічний базальний фіброз легень: білатеральне сітчасте, лінійне або лінійновузлове ущільнення легеневого рисунка найвираженіше в базальних ділянках легень на стандартних рентгенограмах органів грудної клітки; можлива поява дифузних плям різної форми чи «сотових легень». Ці зміни не слід відносити до первинного ураження легень.

Необхідна наявність 1 великого або 2 малих критеріїв.

Стадії ССД

I — початкова: синдром Рейно, суглобовий синдром, щільний набряк шкіри, зрідка — вісцерити;

II — стадія генералізації: відображає системний, полісиндромний характер процесу;

III — термінальна: далекосяжні периферичні та вісцеральні ураження, часто — недостатність функції органів.

За клініко-лабораторними показниками виокремлюють 3 ступеня активності запального процесу. Параметри класифікації є важливими для діагностики, вибору терапевтичної тактики і визначення прогнозу.

Клінічні синдроми:

– синдром ураження шкіри:  набряк, індурація, атрофія, гіпер- або депігментація, алопеція, кальциноз;

– синдром ураження судин: синдром Рейно (внаслідок якого виникають рубці, виразки, некрози, гангрена кінцівок, остеоліз нігтьових фаланг); телеангектазії (розширені капіляри та венули з характерною локалізацією на пальцях кистей, долонях та обличчі, у тому числі на губах, є пізньою ознакою хвороби);

феномен Рейно — симетричний пароксизмальний спазм дигітальних артерій, шкірних артеріол та артеріовенозних шунтів, індукований холодом або емоційним стресом, характеризується послідовною зміною забарвлення шкіри пальців (побіління, ціаноз, почервоніння). Вазоспазм часто супроводжується отерпінням пальців і болем. У багатьох хворих на ССД атаки вазоспазму мають пролонгований характер унаслідок структурних змін судин і перманентно зниженого кровотоку. У 70 % хворих ССД феномен Рейно є першим симптомом захворювання.

– суглобовий синдром: поліартралгії або поліартрити (неерозивні); анкілози виникають за рахунок ураження шкіри; акроостеоліз — резорбція кінцевих відділів дистальних фаланг кистей унаслідок тривалої ішемії, що виявляється укороченням і деформацією пальців.

– синдром ураження м’язів: поліміалгії, поліміозити, атрофія м’язів; лускоподібні пальці (при ураження як шкіри, так і м’язів);

–  синдром ураження легень: інтерстиціальний пневмоніт, фіброзуючий альвеолі, бібазальний пневмофіброз, плеврит, склеродермічна ізольована гіпертензія легеневої артерії; Клінічні прояви неспецифічні і включають задишку, сухий кашель і слабкість. Характерною аускультативною ознакою є двостороння базальна крепітація. Комп’ютерна томографія дозволяє диференціювати запалення й фіброз у легенях. Легенева гіпертензія розвивається в середньому у 10 % хворих, переважно на пізніх стадіях хвороби та при лімітованій формі ССД.

– синдром ураження серця: міокардит, кардіосклероз, аритмія, перикардит, легеневе серце;

В основі лежать процеси фіброзування та ураження дрібних судин (при інтактності основних коронарних артерій). Розвиваються інтерстиціальний міокардит, кардіофіброз (вогнищевий, дифузний), ішемія міокарда, порушення ритму, провідності, серцева недостатність. Дуже рідко формування пороків серця (недостатність або пролапс мітрального клапана).

– синдром ураження шлунково-кишкового тракту: дилатація або гіпомобільність стравоходу, або/і шлунку, або/і кишечника; рефлекс-езофагіт, кила стравохідного отвору діафрагми, надмірний ріст кишкової флори, мальадсорбція, некроз кишечника;

– синдром ураження нирок: гостра склеродермічна нирка, нефропатія;

Ознаки ниркової дисфункції (протеїнурія, гематурія, незначне підвищення креатиніну в крові, артеріальна гіпертензія) виявляються в середньому у 50 % хворих. Слід враховувати, що ці зміни можуть бути викликані також іншими причинами, зокрема серцевою недостатністю, легеневою гіпертензією та ін. Склеродермічний нирковий криз розвивається у 5–10 % хворих. Гостра нефропатія (істинна склеродермічна нирка) характеризується бурхливим розвитком ниркової недостатності внаслідок генералізованого ураження артеріол та інших судин нирок із виникненням кортикальних некрозів. Клінічно раптово з’являються зростаюча протеїнурія, зміни в осаді сечі, олігурія (часто в поєднанні з артеріальною гіпертензією, ретино- та енцефалопатією). Частіше при ССД відзначається ураження нирок на зразок хронічної нефропатії, що має субклінічний перебіг (переважно функціональні порушення) або з помірною лабораторною та клінічною симптоматикою. Морфологічно, крім судинної патології й ураження клубочків, виявляються помірні зміни канальців і строми.

–         синдром ураження нервової системи: тригемініт, полі невропатія;

Центральна нервова система уражається відносно рідко, її патологія пов’язана з вазоспазмом та органічним ураженням судин: поліневритичний синдром, головні болі, ішемічні та геморагічні інсульти. Ще рідше спостерігаються енцефаліт, психотичні розлади.

 синдром ураження ендокринної системи: тиреоїдит, гіпотиреоз.

ДІАГНОСТИКА ССД:

Рентгенологічне дослідження:

— остеоліз дистальних фаланг пальців, відкладення кальцію в підшкірній клітковині, звуження суглобових щілин, періартикулярний остеопороз;

— уповільнення пасажу контрастної речовини (частіше зависі сульфату барію) стравоходом, дилатація та атонія шлунка та кишечника;

— інтерстиціальний фіброз нижніх відділів легень (при тотальному фіброзі — «стільникова легеня»).

Зміни на електрокардіограмі та ехокардіографія відповідатимуть характеру ураження серця.

Лікування системної склеродермії .

Режим. Рекомендується уникати стресів, припинити тютюнопаління, виключити професійну шкідливість (контакт із хімічними речовинами, вібрацію). При синдромі Рейно слід виключити прийом кофеїну, β-адреноблокаторів.

Протокол лікування системної склеродермії.

1.  Лікування антифіброзними засобами;

 •  D-пеніциламін (купреніл); початкова доза 150-300 мг на добу протягом 2 тижнів, потім кожні 2 тижні дозу підвищують на 300 мг до максимальної— 1800 мг, цю дозу призначають протягом 2 місяців, потім повільно зменшують до підтримуючої 300-600 мг на добу;

•  піаскледин по 1 капсулі 3 рази на день протягом 2-3 місяців;

•  медекасол всередину 10 мі 3 рази на день протягом 3-6 місяців чи місцеве у виіляді мазі.

2.  НІІЗП при вираженому суглобовому синдромі в комбінації з амінохінолоновими препаратами чи ГКС:

•   диклофенак в добовій дозі 150 мг:

•   індометацин 150 мг/добу.

3.  Глюкокортикостероїди при підгострому та гострому перебігу ССД

з ІІ та III ступенем активності процесу;

• при III ступені активності початкова доза в середньому 30 мг преднізолону протягом 1,5-2 місяців, підтримуюча доза 10-20 мг;

•   при II ступені активності початкова доза в середньому 20 мг ;

•   при явищах фіброзуючого альвеоліту початкова доза 40 мг;

•   при враженнях м’язів по типу поліміозита початкова доза 50-60 мг.

4. Імунодепресанти при гострому та підгострому перебігу захворювань:

•   азатіоприн 100-200 мг/добу;

•   циклофосфан 100-200 мг/добу;

•   хлорбутин (хлорамбуцил) 8 мг/добу;

•   метотрексат 5-10 мг на тиждень.

5. Інгібітори АПФ:

•   каптоприл 50-150 мг/добу (максимально 450 мг/добу).

6. Блокаторів кальцієвих каналів:

•   ніфедипін 30-80 мг/добу при синдромі Рейно;

• верапаміл, дилтіазем при міокардитах, порушеннях серцевого ритму.

7. Антиагреганти:

•   пентоксифілін 200-600 (деколи до 1200) мг/добу перорально або 200-300 мг/добу в/в;

•   дипіридамол 150-200 мг/добу (інколи до 400 мг на добу).

8. Антикоагулянти:

– прямі:

•   гепарин (8-10 діб з поступовим зниженням дози) — в дозі 5-10 тис. ОД кожні 6 годин підшкірно;

– непрямі:

•   синкумар — в перший день 0,008-0,016 г 1 раз на добу, далі дозу зменшують в залежності від ІNR (= 2-3), підтримуюча доза 1-6 мг/добу;

•   фенілін -— в 1 –й день 0,12-0,18 г/добу, в 2-й — 0,09-0,15 г/ добу, потім 0,03-0,06 г/добу в залежності від ІNR = 2-3.

9. Унітіол 5 %-розчин по 5-10 мл в/м через день чи щоденно по 20-25 ін’єкцій на курс 2 рази на рік.

10. Ферментні препарати:

• лідаза курсами по 64 УО чи в/м через день № 12-14;

• ронідаза 0,5 г зовнішньо на 16-18 годин у вигляді компресів (15-60 днів).

11.           Лікувальна гімнастика, масаж, локальна терапія.

Ефективність мало доказова:

1. Ангіопротектори:

•   пармідин починають з добової дози 0,25 г 3 рази на добу, потім при добрій толерантності дозу збільшують до 0,75 г 3 рази на добу.

2. Простагландини:

•   вазапростан 20 мкг (1 ампула) в 250 мл фізіологічного розчину в/в крапельне протягом 3 годин через день або щоденно № 3—20 на курс.

3. Системна ензимотерапія:

• трипсин 5-10 мг в/м чи методом електрофорезу;

• хімотрипсин 5-10 мг в/м чи методом електрофорезу;

• папаїн 35-70 тис. ОД в/м чи методом електрофорезу.

Прогноз. П’ятирічна виживаність хворих становить 30–70 % залежно від форми захворювання. Несприятливий прогноз при дифузній формі ССД. Найбільш небезпечним клінічним проявом вважається нирковий склеродермічний криз. Предиктором несприятливого перебігу ССД є поєднання антитіл Scl-70 і HLA-DR3/DRw52

Джерела інформації:

А – Основні:

1.       Н.М. Середюк, Є.М. Нейко, I.П. Вакалюк та ін.; за ред. Є.М. Нейка. – К.: Медицина, 2009. – 1104 с.

2.       Передерий В.Г., Ткач С.М. – Основы внутренней медицины. Том 2, Учебник.-К., 2009. – 976 с.

3.       Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим . Наказ  Міністерства   охорони здоров’я України від 12.10.2006 р. №676.

4.       А.С.Свинціцький, О.Б.Яременко, О.Г. Пузанова та ін., Ревматичні хвороби та синдроми, Київ, «Книга плюс», 2006.

5.       Л.Т.Малая, В.Н.Хворостинка, Терапия  в 2-х томах, – Харьков: Фолио, 2005.

6.       Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб, під ред. В.М.Коваленка, Н.М.Шуби, – Київ,  2004.

7.       Пропедевтика внутрішніх хвороб з доглядом за терапевтичними хворими, за загальною редакцією проф.А.В.Єпішина, Тернопіль «Укрмедкнига», 2001.

8.        www.tdmu.edu.te.ua  

 В –  Додаткові:

1.       Клиническая  ревматология, Руководство для врачей; под. общей редакцией проф.В.И.Мазурова.Санкт-Петербург, ФОЛИАНТ, 2005.

2.       Ревматология. Клинические рекомендации. Асоциация ревматологов России, гл. Редактор чл.-кор. РАМН  Е.Л.Насонов.