ФАРМАЦЕВТИЧНІ НЕСУМІСНОСТІ
1. Визначення затруднених прописів і шляху їх усунення.
2. Характеристика “удаваних” несумісностей.
3. Випадки неправильного прописування рецептів, що надходять в аптеки.
Права й обов’язки провізора-технолога.
4. Несумісні сполучення в прописах рецептів. Передумови їх виникнення.
5. Класифікація несумісностей.
6. Фізичні (фізико-хімічні) несумісності.
7. Хімічні несумісності.
8. Поняття про фармакологічні несумісності.
Лікарські препарати в рецептах можна розділити на 2 групи: раціональні і нераціональні (несумісні
ВИЗНАЧЕННЯ ЗАТРУДНЕНИХ ПРОПИСІВ І ШЛЯХИ ЇХ УСУНЕННЯ
Затруднені прописи – це такі сполучення лікарських речовин по яких фармацевт у силу своїх професійних знань може приготувати лікарський препарат, вдаючись до особливих технологічних прийомів, у такий спосіб виключити виникнення несумісностей і відпустити хворому повноцінний лікарський препарат.
Усі затруднені прописи розділяються на дві групи:
а) прописи, що виконуються без узгодження з лікарем. До них відносятьсятакі прописи, у яких затруднення носять технологічний характер і можуть бути переборені шляхом зміни порядку готування чи застосування інших технологічних прийомів (подрібнення, нагрівання й ін.), не змінюючи сполуки і дії препарату. Затруднені випадки такого типу дуже часто зустрічаються в аптеках, у технологічному відношенні вони більш важкі і для свого виконання вимагають кілька великих теоретичних знань і практичних навичок.
З ними ви також зустрічалися на лабораторних заняттях. Це такі лікарські препарати, як розчини борної кислоти, фурациліну, етакридину лактату, рибофлавіну йоду, міді сульфату, калію перманганату, мікстури кислоти хлороводневої з пепсином, краплі Зеленіна, масляний розчин камфори з ментолом і ін.
Для ілюстрації приведемо кілька прикладів.
Rp.: Natrii benzoatis 4,0
Cаlcii chloridi 5,0
Aquae purificatae 150 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Технологія: у підставку відмірюють воду очищену, додають необхідну кількість концентрованого розчину кальцію хлориду, а потім розчиняють натрію бензоат, утвориться каламуть з наступним виділенням осаду за рахунок утворення важкорозчинної сполуки кальцію бензоату. Якщо ж розчиняти інгредієнти кожний окремо в половинній кількості води, а потім розчини злити, то мікстура залишиться прозорою.
Розчин кислоти хлороводневої з пепсином вимагає особливого розчинення пепсину (розчиняти його треба в розведеному розчині хлороводневої кислоти при рН 2,0-3,5), інакше він втрачає активність.
При готуванні крапель Зеленина, до складу яких входить калію бромід, настойки конвалії і валеріани, необхідно калію бромід додатково розчинити в рівній кількості води.
Розчин Люголя 1 % (йоду – 0,25; калію йодида – 0,5; води очищеної – 25 мл). Йод у прописаній кількості води не розчиниться. Його необхідно розчинити в концентрованому розчині калію йодиду, при цьому утвориться розчинна комплексна сполука КІ3.
Розчин фурациліну (1:5000) готують на ізотонічному розчині натрію хлориду, що відіграє роль солюбілізатора, що поліпшує розчинення фурациліну.
У суспензіях з гідрофобними речовинами лікар не виписує стабілізатор. Фармацевт має право вводити його самостійно.
У лініментах ментол краще розчиняться в хлороформі чим в олії. При цьому також усуваються його невиправдані втрати при нагріванні з олією. Сіль новокаїну не розчиняється в хлороформі, тому раціональніше новокаїн додати в 10 % розчин аміаку, у результаті чого випадає основа новокаїну, добре розчинна в хлороформі.
У прописі, що містить ментол і камфору, утвориться евтектичний сплав. У мазях вводити їх в основу необхідно послідовно, тобто розчинити в розплавленій основі одне після іншого, то при цьому евтектика не утвориться і мазь буде гарної якості.
б) прописи, виконувані за узгодженням з лікарем,
для готування яких потрібно змінити кількість діючих речовин, робити заміну одних інгредієнтів іншими, вводити додатково допоміжні речовини й ін.
Нижче приведені приклади прописів, що виконуються за узгодженням з лікарем.
Rp.: Acidi salicylici 2,0
Ichthyoli 10,0
Spiritus aethylici 40 ml
Misce. Da.
Signa. Розтирання
Для розчинення іхтіолу необхідно за узгодженням з лікарем половину спирту (20 мл) замінити ефіром.
Rp.: Iodi 0,1
Kalii iodidi 1,0
Chloroformii 5,0
Olei Vaselini 5,0
Misce. Da.
Signa. Розтирання
Уводити калію йодид у даний пропис нераціонально, тому що йод добре розчиняється в хлороформі. Варто підкреслити, що лікарю
потрібно виключити з пропису калію йодид, для розчинення якого необхідно додавати воду, що незмішується з хлороформом і вазеліновою олією.
Rp.: Mentholi 0,2
Natrii hydrocarbonatis 0,4
Spiritus aethylici 96 % 50 ml
Misce. Da. Signa. Розтирання
Натрію гідрокарбонат не розчинний у 96 % спирті, тому необхідно рекомендувати лікарю замінити 96 % спирт на 70 %.
Підводячи підсумок по затруднених прописах необхідно відзначити, що вони відносяться до раціональних прописів. По них лікарські препарати готують в аптеках і відпускають хворим.
ХАРАКТЕРИСТИКА “УЯВНИХ” НЕСУМІМНОСТЕЙ
“УЯВНІ” несумісності – це такі прописи, у яких антагоністичні сполучення препаратів по фармакологічній дії хімічна взаємодія між інгредієнтами, а також зміна фізичного стану лікарських засобів передбачається лікарем, як лікувальний фактор.
Прикладом терапевтично раціональної комбінації лікарських речовин, що діють антагоністично, є мікстура Павлова. Кофеїн-бензоат натрію діє збуджуючи на кору головного мозку, натрію бромід – пригнічує ЦНС. Видатний учений-фізіолог И.П. Павлов вказував, що в багатьох випадках захворювання ЦНС є результатом порушення правильного співвідношення процесів порушення і гальмування в корі головного мозку. У зв’язку з цим, змінюючи дозування бромідів і кофеїну в залежності від типу вищої нервової діяльності, можна домогтися зрівноважування цих процесів.
Інший приклад «удаваної» фармакологічної несумісності. Сполучення в одній лікарській формі новокаїну й адреналіну гідрохлориду є також раціональним. Такий пропис подовжує анестезуючу дію новокаїну, тобто звуження судин адреналіном гідрохлоридом перешкоджає швидкому усмоктуванню новокаїну, що одночасно зменшує його токсичну дію на організм.
У мазі Дар’є антимікробна дія підсилюється в результаті взаємодії резорцину з ртуті оксидом жовтої. Металева ртуть, виділяється, у високодисперсному стані і робить лікувальну дію.
Утворення евтектической суміші в порошках небажано, але в зубних краплях – виправдане і доцільно. Тому важливо, перш ніж робити висновок про несумісність, перевірити спосіб застосування.
Як приклад можна привести наступні сполучення:
Rp.: Camphorae
Chlorali hydrati ana 3,0
Misce. Da.
Signa. Зубні краплі
#
Rp.: Acidi carbolici crystallisati 2,0
Mentholi
Thymoli
Phenylii salicylatis ana 4,0
Misce. Da.
Signa. Зубні краплі
Лікарські препарати підлягають відпустці і пропису вважаються сумісними. Якби в цих випадках передбачалися препарати у вигляді порошків, тоді дані прописи кваліфікувалися б як фізичні несумісності. Але тому що прописані зубні краплі, препарат відноситься до сумісних прописів і підлягає готуванню.
Висновок: «УЯВНІ» несумісності – лікарські препарати відпускаються хворому.
ВИПАДКИ НЕПРАВИЛЬНОГО ПРОПИСУВАННЯ РЕЦЕПТІВ.
ПРАВА Й ОБОВ’ЯЗКИ ПРОВІЗОРА-ТЕХНОЛОГА
Дотепер в аптечній практиці мають місце випадки надходження рецептів, що не відповідають тим чи іншим вимогам: завищення дозування речовин отруйних, сильнодіючих лікарських речовин для дітей і людей літнього віку, виписування рецептів російською мовою, відсутність печаток, неправильний порядок прописування, неправильне медичне призначення, несумісність прописів.
Контроль правильності прописування рецептів покладається на провізора-технолога, що повинний керуватися наказом МОЗ України «Про порядок виписування рецептів і відпустки лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек», що передбачають права й обов’язки фармацевта у відношенні неправильно виписаних чи нераціональних рецептів.
Рецепт, що не відповідає хоча б одному з вимог даного наказу, чи маючий несумісні лікарські речовини, вважається недійсним. Усі неправильно виписані рецепти, погашаються штампом “Рецепт не дійсний” і реєструються в спеціальному журналі “Журнал обліку неправильно виписаних рецептів”. Рецепт віддають хворому, повідомляють керівнику відповідного лікувально-профілактичного закладу. Провізор-технолог зобов’язаний зв’язатися з лікарем в поліклініці, що виписав рецепт, уточнити назву препарату, його дозування, сумісністність, після чого відпусти ліки хворому. У випадку відсутності призначеного препарату, порадити можливість його заміни аналогом.
Керівники органів охорони здоров’я і керівники медичних закладів зобов’язані у всіх випадках порушення правил виписування рецептів вживати термінових заходів дисциплінарного впливу до медичних працівників, що порушують існуючі Правила.
НЕСУМІСНІ СПОЛУЧЕННЯ В ПРОПИСАХ РЕЦЕПТІВ. ПЕРЕДУМОВИ ЇХ ВИНИКНЕННЯ
В останнє десятиліття арсенал лікарських препаратів значно збільшився. У медичній практиці використовується понад чотири тисячі лікарських засобів.
Сучасні рецепти є складними прописами, тому що відомо, що продумане сполучення декількох лікарських речовин одночасно часто дає більш яскраво виражений терапевтичний ефект, чим використання їх порізно. У своїй сполуці пропис може містити 4-5 і більш інгредієнтів, іноді до 10-15. Прописуючи складну сполуку, лікар в одних випадках передбачає посилення специфічної дії інгредієнтів, що називається фармакологічним синергизмом (від грецького слова sinergia – спільна дія).В інших – ослаблення чи навіть повне знищення побічної дії одного з прописаних компонентів, тобто передбачає розумне використання фармакологічного антагонізму деяких лікарських речовин для досягнення бажаної терапевтичної дії. При цьому лікар звертає серйозну увагу на сумісність лікарських речовин у прописаній лікарській формі.
Однак, дотепер в аптечній практиці мають місце випадки надходження рецептів, що не відповідають тим чи іншим вимогам. Це стається тому, що лікар вирішує задачу підбору потрібних лікарських речовин односторонньо, тобто враховує тільки фармакологічну сторону і не враховує можливість сполучення лікарських речовин у залежності від фізико-хімічних властивостей у тій чи іншій лікарській формі. У результаті чого з’являються несумісні (нераціональні) прописи.
У раніше відомих джерелах літератури терміни «нераціональні» і «несумісні» прописи розділялися і позначали різний ступінь непридатності лікарського препарату. Нераціональними прописами називали такі, у яких при взаємодії вхідних інгредієнтів послаблялося чи зовсім губилася фармакологічна дія лікарського препарату, випадали осади неотруйних речовин, тобто такі, які не робили шкідливої дії на організм хворого. Деякі автори називали “нераціональними” скрутні прописи, але відносили до них і несумісні теж (Гурвич З.Г., 1960). “Несумісними” називали прописи, у яких у результаті взаємодії прописаних лікарських засобів між собою за допомогою організму змінювався ефект дії убік его посилення, виявлялися нові фізико-хімічні властивості лікарського препарату, часто сильнодіючі чи отруйні речовини, що згубно діють на організм хворої людини. В даний час таку границю між цими прописами не проводять, тому що чітко це зробити неможливо, а фармацевт повинний дотримувати однієї, єдино вірної позиції: з аптек можна відпускати тільки повноцінні лікарські препарати, тому всі інші прописи називаються несумісними чи нераціональними.
Несумісностями (Incompatibilita pharmaceutica) називаються такі сполучення лікарських речовин, що приводять,в одних випадках, до часткового, а іноді і повній втраті лікувальних властивостей лікарського препарату чи до посилення токсичного ефекту, в інших випадках – до утворення нових неотруйних чи отрутних сполук, а так само до зміни фізичного стану, тобто до розходжень факторам, не передбаченим лікарем. Іншими словами несумісностями називають такі прописи, при готуванні яких змінюються фізико-хімічні властивості лікарських речовин, а також відбуваються різні хімічні реакції чи в складі яких лежить антагонізм препаратів по дії.
Лікарю усе важче враховувати можливі виникнення несумісностей при сполученні різних інгредієнтів. Тому при складанні складних прописів необхідна взаємна консультація лікаря і кваліфікованого провізора.
КЛАСИФІКАЦІЯ НЕСУМІСНОСТІ
Як провізору, так і лікарю потрібно бути добре інформованому про лікарські препарати не тільки в терапевтичному відношенні, але і знати їх фізико-хімічні властивості, розчинність, рН середовища, леткість і температуру плавлення, можливі взаємодії, реакційну здатність і інші характеристики, щоб вирішувати питання їх сумісності.
У залежності від характеру змін, що можуть виникнути в прописах при сполученнях лікарських засобів, розрізняють три види несумісностей:
– фізичні (фізико-хімічні);
– хімічні;
– фармакологічні.
Характер наслідків, ступінь ваги для хворого після готування лікарських препаратів, що містять несумісні сполучення може бути різні: одні не принесуть зовсім користі, інші – принесуть шкоду, а треті можуть привести до летального результату.
Тому в прописах, що міститять несумісні сполучення інгредієнтів, фармацевт не має право готувати лікарські препарати для хворих. Права й обов’язки провізора-технолога у відношенні таких рецептів викладені вище.
ФІЗИЧНІ НЕСУМІСНОСТІ
Фізичні несумісності – це несумісності при який відбувається зміна тільки фізичного стану лікарських речовин, що входять у препарат.
Причинами фізичних несумісностей можуть бути наступні:
1. Нерозчинність чи погіршення умов розчинності.
2. Незмішуваність інгредієнтів.
3. Відволоження суміші твердих речовин.
4. Розтоплення смеси твердих речовин (евтектика).
5. Коагуляція колоїдних розчинів і ВМС.
6. Розшарування емульсій.
7. Адсорбція діючих лікарських речовин.
Дуже часто поряд з фізичними явищами в подібних прописах протікають і хімічні реакції: коагуляція колоїдних розчинів під впливом електролітів і утворення солей металів з білковими кислотами одночасно; втрата властивостей сипкості порошків у результаті реакції нейтралізації між речовинами кислотного і лужного характеру і т.д. Тому більш правильно цю групу несумісностей називати фізико-хімічними.
1. Нерозчинність чи погіршення умов розчинності
Нерозчинність інгредієнтів спостерігається в тому випадку, якщо прописана нерозчинна лікарська речовина, у якій перевищена межа розчинності чи ж неправильно підібраний розчинник.
Наприклад:
Rp.: Mentholi 0,1
Glycerini 10,0
Misce. Da.
Signa. Вушні краплі
Даний пропис – фізична несумісність.
Ментол розчиняється в гліцерині в співвідношенні 1:500, у рецепті співвідношення 1:100. Препарат відпустці не підлягає.
Осади можуть утворитися при змішуванні розчинів, що відбувається найчастіше.
Rp.: Solutionis Iodi spirituosae 10 % 0,5 ml
Solutionis Acidi borici 2 % 100 ml
Misce. Da. Signa. Примочка
При змішуванні спиртового і водного розчину змінюються умови розчинності йода, що виділяється у виді дрібних кристалів, що роблять припікальну дію. Очні краплі чи примочки з осадом не відпускаються.
Зниження розчинності може відбуватися в присутності однойменних іонів і при явищах, що нагадують висолювання.
Rp.: Sol. Calcii chloridi 10 % – 200 ml
Papaverini hydrochloridi 0,2
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У даному випадку в осаді буде знаходитися папаверину гідрохлорид (сильнодіюча речовина), у результаті зниження розчинності під впливом кальцію хлориду (вплив однойменного іона).
2. Незмішуваність інгредієнтів
Є цілий ряд речовин, які не можна сполучити один з одним, тому що вони не утворять гомогенної системи. У практичній роботі необхідно пам’ятати, що касторова олія не змішується з вазеліном, парафіном і ін. нафтопродуктами, етиловим спиртом концентрації менше 90°. Нафтопродукти не змішуються з речовинами, що утворять між собою евтектику.
Нафталанська нафта і дьоготь не змішуються з водою і спиртом. Гліцерин не змішується з жирними оліями, іхтіол – зі спиртом.
Rp.: Sulfuris 1,0
Olei Ricini 10,0
Spiritus aethylici 70 % 20 ml
Misce. Da.
Signa. Зовнішньо
У даному випадку несумісність викликана тим, що касторова олія не змішується з 70 % спиртом, необхідно виписати 96 % спирт.
3. Відволоження чи розтоплення суміші твердих речовин
Відволоження чи розтоплення суміші твердих речовин спостерігається досить часто при прописуванні порошків, у результаті чого губиться їхня сипкість.
Причинами відволоження можуть бути:
А) Коли порошкова суміш сухих лікарських речовин більш гігроскопічна, чим складові її компоненти окремо.
Наприклад. Чистий натрію хлорид – речовина не гігроскопічна, а домішка незначних кількостей кальцію чи хлориду магнію дає дуже гігроскопічну суміш. Калію бромід і натрію бромід, узяті окремо, не розплавляються на повітрі, а суміш розплавляється, тому що відносний тиск пар суміші стає менше тиску водяних пар навколишнього середовища, суміш притягає вологу на повітрі.
Б) Відволоження спостерігається у випадку утворення подвійних солей з меншим змістом кристаллізаційної води.
Наприклад, у результаті фізико-хімічних процесів при змішуванні кристалічного натрію сульфату (10 Н2О) із кристалічним магнію сульфатом (7 Н2О) утвориться подвійна сіль астраханіт, що містить тільки 4 молекули води, а 13 молекул води виділяються і суміш відсирює.
В) Виділення води може спостерігатися й у результаті реакції чи нейтралізації утворення гігроскопічних продуктів (фізико-хімічна несумісність). Виділення води може спостерігатися і при старінні емульсій.
Наприклад, аміачний лінімент у процесі збереження твердне за рахунок відщіплення молекули води від амонію олеата. Лінімент стає непридатним до використання.
На швидкість відволоження впливають різні фактори, а саме:
1. Вологість вихідних інгридієнтів.
2. Відносна вологість приміщення.
3. Температура повітря приміщення.
4. Характер і тривалість перемішування.
5. Ступінь здрібнювання.
6. Упакування.
Наприклад. Якщо готувати порошки з речовин, що мають підвищену вологість, то вони відволожуються в кілька разів швидше, ніж виготовлені із сухих речовин.
Rp.: Hexamethylentetramini 0,3
Natrii salicylatis 0,5
Coffeini–natrii benzoatis 0,05
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 10.
Signa. По 1 порошку 3 рази в день
При готуванні порошків із сухих речовин суміш відволожується на другий день. Якщо в пропис ввести злегка відсирений уротропін (волога до 3%), то суміш втрачає сипкість вже в ступці.
Характер змішування інгредієнтів також впливає на відволоження речовин. Чим енергійніше змішувати речовини, тим скоріше суміш відсирює. Основний вплив на відволоження речовин у приміщенні робить відносна вологість повітря. Найбільша кількість сумішей відволожується при відносній вологості вище 60 %.
Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3
Natrii hydrocarbonatis 0,2
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 10.
Signa. По 1 порошку 3 рази в день
Якщо ці порошки виготовити в літню пору в суху погоду при відносній вологості 30-40 %, вони залишаються без змін у простих капсулах протягом 10 днів. Ті ж порошки, приготовлені при відносній вологості 70-80 %, відволожуються до кінця першої доби.
Температура повітря в приміщенні також впливає ни швидкість відволоження, тому що температура приміщення впливає на відносну вологість повітря.
Пакувальний матеріал впливає. Наприклад, порошки, поміщені у вощені капсули в меншому ступені піддавані впливу вологи. Виходячи з цього, лікарські речовини, що утворять суміші, що відволожуються, раціонально відпускати чи окремо попередньо висушити і суміш упакувати в капсули, які не пропускають вологу (вощені чи парафіновані).
У випадку прописування сполучень, схильних до відволоження, питання про можливість їх готування повинне щораз зважуватися в індивідуальному порядку. При цьому треба враховувати, які зміни лікарських речовин відбувається в результаті відволоження. Нижче приведений приклад фізико-хімічної несумісності в порошках. При сполученні ацетилсаліцилової кислоти з натрію гідрокарбонатом спочатку утвориться гігроскопічний натрію ацетилсаліцилат, що гідролизуючи, утворить натрій саліцилат і кислоту оцтову. Порошки на цій стадії мають запах
|
оцту. Кислота оцтова далі перетворюється в натрій ацетат.
Аспірин дає суміші, що відволожуються, з багатьма речовинами, такими як: антипірин, анальгін, гексометилентетрамін. При такому сполученні через якийсь час виходить зволожена і липка маса.
Велика кількість відволоження порошкоподібних сумішей спостерігається з введенням до складу еуфилліна. Еуфиллин гігроскопічний при змішуванні його з препаратами, що мають кислий характер, вступає з ними у взаємодію. Еуфіллін не можна сполучити з кислотою аскорбіновою, солями сильних кислот і слабких основ (солі алкалоїдів чи солі азотистих основ: ефедрина гідрохлорид, спазмолітин, димедрол).
Однак у літературі маються рекомендації з готування порошків, до складу яких входить еуфиллін у комбінації з різними лікарськими речовинами (по запитах практичних працівників Фарм. журнал. № 2, 1977). Якщо подібні лікарські речовини прописані в малих дозах, то сипкість порошку зберігається в плині 7 днів, у всіх інших випадках необхідно еуфиллін за узгодженням з лікарем відпускати по окремому рецепті.
Rp.: Dimedroli
Papaverini hydrochloridi ana 0,03
Natrii nitritis 0,02
Acidi ascorbinici 0,3
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 12
Signa. По 1 порошку 3 рази в день
У даному випадку відбувається зволоження суміші і через якийсь час суміш фарбується в жовтий колір. Якщо ж до складу порошку додати аеросил марки «А-175» з розрахунку 0,02 М на порошок чи висушений крохмаль з розрахунку 0,05 на порошок, суміш зберігається без змін напротязі 10 днів.
При сполученні аскорбінової кислоти з лужними речовинами також спостерігається відволоження, наприклад, з натрію гідрокарбонатом, еуфилліном етиминіалом натрію. Суміш аскорбінової кислоти з вітаміном Р, також відволожується, тому що останній притягає вологу з повітря.
Відволоження суміші твердих інгредієнтів може з’явитися безпосередньо в процесі чи змішування при збереженні. У цьому випадку необхідно відпустити порошки окремо, попередивши хворого про порядок прийому порошків.
Rp.: Dimedroli 0,1
Natrii hidrocarbonatis 0,3
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 10.
Signa. По 1 порошку 3 рази в день
У пропис входить димедрол і натрію гідрокарбонат, при змішуванні яких утвориться суміш, що відволожується. Це робиться в наслідок того, що натрію гідрокарбонат, створює лужну реакцію, у присутності слідів вологи виділяється димедрол-підстава маслянистої консистенції, вода і вуглекислий газ. Але швидкість реакції залежить від кількісного співвідношення інгредієнтів.
Наприклад, якщо в суміші буде димедролу 0,1 – то через добу утвориться липка маса.
Якщо 0,05 – то суміш через добу буде волога. Якщо 0,03 – то суміш відволожується тільки на 6 добу.
Для того, щоб запобігти відсирюванню треба в суміш ввести аеросил марки «А-175» (0,03 М на порошок) чи ж відпустити інгредієнти окремо, за узгодженням з лікарем. Лікар повинний виписати рецепт на димедрол окремо.
Rp.: Phenobarbitali 0,02
Euphyllini 0,15
Coffeini–nitrii benzoatis 0,1
Ac. ascorbinici 0,1
Glucosi 0,2
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 10.
Signa. По 1 порошку 3 рази в день
Порошки по цьому прописі відволожуються й фарбуться в жовтий колір. Це пояснюється тим, що при взаємодії етилендиаміна і дегідроаскорбінової кислоти, що завжди є у виді слідів у кислоті аскорбінової утворяться продукти, пофарбовані в жовтий колір. Відволоження можна уникнути в плині 10 днів, якщо додати аеросил «А-175» у кількості 0,03 м на порошок. У даному випадку заміна еуфилліна теофиллином нераціональна, тому що фенобарбітал з теофилліном утворить важкорозчинна сполука. Після узгодження з лікарем необхідно з пропису виключити еуфиллин чи відпустити його окремо. Лікар повинний виписати новий рецепт.
4. Утворення евтектики
Евтектический сплав – це суміші визначеної сполуки з постійною температурою правління, більш низькою, чим кожної речовини окремо (від грецького слова eutektas – добре плавиться).
У результаті взаємодії між речовинами утворяться густі малорухомі рідини, що важко кристалізуються і схильні до значного переохолодження.
Легко утворять евтектичні суміші при кімнатній температурі такі речовини как: антипірин, ментол, фенацитин, тимол, камфора, хлоралгідрат, резорцин, фенілсалицилат, бромкамфора, фенол і ін. Найбільш повний список представлений у таблиці сумішей, що відволожуються, запропонованої И.А. Муравйовим і В.Д.Козьміним. Швидкість утворення рідини також у значній мірі залежить від:
– природи вихідних речовин;
– поверхні зіткнення між частками речовин;
– температури навколишнього середовища;
– механічного впливу до т.д.
На швидкість плавлення сильно впливає температура в приміщенні. Чим вище температура, тим скоріше відбувається плавлення.
Що стосується відносної вологості повітря приміщень, вологості препаратів, те ці фактори на швидкість плавлення суміші не роблять істотного впливу.
У випадку прописування речовин, що утворять евтектику, рецепти не підлягають виконанню, за винятком тих випадків, коли евтектика передбачається чи лікарем використовується для удосконалювання технологічної операції.
Наприклад явище евтектики може бути використане для одержання рідкого препарату чи для більш рівномірного розподілу лікарської речовини в суміші порошків.
Rp.: Thymoli 0,1
Mentholi 1,5
Acidi borici 10,0
Boli albae
Talci ana 15,0
Misce, fiat pulvis.
Da.
Signa. Присипка
Для готування даної присипки тимол і ментол у вигляді евтектики рівномірно розподіляється в суміші порошків, чим при введенні їх у кристалічному виді. Мала кількість рідини, що утвориться, у результаті евтектики не вплине на сипкість порошків.
З метою усунення несумісності в порошкових сумішах рекомендуються наступні технологічні прийоми:
1. Виведення реакційно-здатного компонента (крім групи отруйних наркотичних і сильнодіючих речовин).
2. Заміна за узгодженням з лікарем реакційноздатного компонента фармакологічно активною частиною, а саме, кофеїн-бензоат натрію можна замінити кофеїном у кількості 40 %, кодеїну фосфат – кодеїном (75 %), еуфеллін – теофилліном (80 %).
3. Введення в суміш допоміжних речовин – вологорегуляторів, ціль яким адсорбують вологу. У якості таких застосовують: глинисті мінерали, аеросил, магнію карбонат, крохмаль підсушений, кількість і вид вологорегулятора підбирають експериментально з урахуванням сумісності інгредієнтів.
4. Фракційне змішування.
5. Підсушування кристаллогідратов перед виготовленням порошків.
6. Підбір пакувального матеріалу.
У кожному окремому випадку усунення несумісностей інгредієнтів зважується за узгодженням чи без узгодження з лікарем.
5. Коагуляція колоїдних розчинів і ВМС
До фізико-хімічних несумісностей відносяться також такі явища как коагуляції колоїдних розчинів і ВМС.
Процеси коагуляції колоїдних часток у розчинах можуть відбуватися під впливом різних факторів, а саме: при старінні колоїдів, гідролізі, висолюванні й ін.
В аптечній практиці чаще зустрічаються випадки висолювання колоїдних часток, що відбуваються під впливом електролітів, кислот, основ і спирту. Ці процеси залежать від природи речовини і концентрації колоїдного розчину.
Наприклад, висолююча дія можна спостерігати при сполученні розчинів протарголу, колларголу, іхтіолу з електролітами. Коагуляція в цьому випадку супроводжується реакцією обміну.
Rp.: Solutionis Protargoli 2 % 100 ml
Zinci sulfatis 0,5
Misce. Da.
Signa. Очні краплі
У даному випадку коагуляція протарголу обумовлена зняттям електричного заряду з часток протарголу. Одночасно буде утворюватися осад цинку альбуміната. Очні краплі відпустці не підлягають.
Розчин іхтіолу також піддаються коагуляції при введенні препаратів срібла, заліза, міді, ртуті, свинцю, кальцію. У цьому випадку відбувається реакція обміну, у результаті чого утвориться нерозчинний осад солей сульфоіхтиоловой кислоти і виділення тіофенів у вигляді маслянистої маси.
Rp.: Solutionis Ichtyoli 5 % 200 ml
Zinci sulfatis 4,0
Glycerini 10,0
Misce. Da.
Signa. Для спринцювання
Виділяється нерозчинний осад цинку іхтиолсульфата. Пропис несумісний, тому що губиться терапевтична цінність лікарського препарату.
Часткова коагуляція спостерігаються при додаванні електролітів чи міцного спирту до розчинів слизів, білкових речовин, крохмального клейстеру й особливо при додаванні їх одночасно. У зв’язку з цим електроліти необхідно вводити дуже обережно й обов’язково в розчиненому вигляді. Спиртові рідини також вводять в останню чергу (може відбутися зміцнення часток при впливі рідини на колоїдні розчини).
До випадків фізико-хімічних несумісностей варто віднести також висолювання ВМС при додаванні великих кількостей електролітів. Висолювання викликається тим, що іони нейтральних солей, гідролізуючи, віднімають воду в названих сполук. Чим вище заряд іонів, тим більш висолююча дія. Наприклад, у прописі, приведеної нижче вже при розведенні водою з’являється каламуть (заміна розчину), а під впливом кальцію хлориду утвориться пластівчастий смолистого виду осад, що прилипає до стінок флакона.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi 5 % 180 ml
Extracti Polygoni hydropiperis fluidi 20 ml
Misce. Da.
Signa. Через 1 годину по столовій ложці
6. Розшарування емульсій
Однією з причин фізико-хімічних несумісностей є коалесценція (розшарування) емульсій.
Що стосується процесів розшарування емульсій, то і цей процеси відбуваються під впливом електролітів, температурних умов, концентрованих сиропів і інших речовин.
Rp.: Emulsi Olei Ricini 100,0
Sirupi Cerasi 10,0
Misce. Da. Signa. По 1 стол. ложці 3 рази в день
Ягідні сиропи (малиновий, вишневий) є кислореагуючими рідинами, що викликають звурдження емульсій. У даному випадку, якщо навіть прописаний сироп замінити на простій, відбудеться процес руйнування емульсії, де внаслідок гідролізуючої дії концентрованих розчинів цукру. Такі емульсії відпустці не підлягають.
7. Адсорбція діючих лікарських речовин
Ученими було встановлено, що високодисперсні порошки, такі як: вугілля, алюмінію гідроксид, біла глина й особливо рослинні порошки, значно знижують терапевтичну активність лікарських препаратів при прописуванні їх одночасно з алкалоїдами і глікозидами. Це підрозумівається частковою чи повною адсорбцією алкалоїдів і глікозидів. З явищами адсорбції діючих речовин приходиться зустрічатися при сполученні солей алкалоїдів і рослинних порошків у пілюльних масах. Зважаючи на те, що рослинні порошки не переварюються, а отже не засвоюються організмом, є небезпека втрати коштовних лікарських речовин. В окремих випадках рослинні порошки з лікарськими речовинами утворять важко розчинні сполуки, у результаті чого також губляться лікувальні властивості препаратів. Це небажане явище легко усунути, якщо замінити рослинні порошки сумішшю цукру, глюкози і крохмалю.
Явище адсорбції може спостерігатися при виділенні в мікстурах неотруйних осадів, що на своїй поверхні можуть адсорбувати вхідні до складу мікстури цінні лікарські речовини. Це особливо небезпечно, коли до складу лікарського препарату входять отрутні чи сильнодіючі речовини.
Rp.: Codeini 0,2
Infusi radicis Valerianae ex 10,0 200 ml
Calcii chloridi 10,0
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У даному випадку в результаті взаємодії кальцію хлориду з органічними кислотами, що містяться в настої кореня валеріани, випадає осад і, крім того, відбувається коагуляція екстрактивних речовин і крохмалю сильним електролітом. Осад сам по собі не отрутний, але може частково адсорбувати кодеїн, виводячи його з розчину. Тому, лікарський препарат являє собою несумісність, тому що порушується дозування сильнодіючої речовини кодеїну.
ХІМІЧНІ НЕСУМІСНОСТІ
Хімічними несумісностями називаються такі несумісності, що супроводжуються непередбаченими хімічними реакціями між лікарськими речовинами, наслідком яких є прояв нових властивостей (іноді шкідливих і отрутних), что приведе до чи ослаблення повної втрати лікувальної дії препарату.
Можуть бути випадки, коли хімічна реакція передбачається лікарем при виписуванні рецепта (наприклад, мазь Дар’є, мазь Микулича й ін.), такі несумісності називаються “удаваними”, їхні приклади були розглянуті у відповідному розділі. Група хімічних несумісностей найпоширеніша, тому що хімічна взаємодія між лікарськими речовинами може відбуватися не тільки в рідких лікарських формах, що спостерігається найбільш часто, але й в інших лікарських формах, таких як мазі, порошки.
Зміни, що відбуваються в рідких лікарських формах при несумісних сполученнях виявляються по-різному. Хімічні реакції в окремих випадках можуть відбуватися без видимих зовнішніх змін лікарських препаратів, що зобов’язує фармацевта бути особливо уважним.
Характер взаємодії між лікарськими речовинами може бити всіляким і залежить від фізико-хімічних властивостей речовин, лікарської форми, дисперсійного середовища, ее властивостей і характеру взаємодії з лікарськими речовинами. От чому дуже важливо враховувати, до якої групи сполук відноситься лікарська речовина, яка буде реакція середовища при його розчиненні у воді, можливість взаємодії з вуглекислотою, розчиненої у воді і т.д.
Класифікувати хімічні несумісності можна двояко:
а) по візуальних ознаках хімічних реакцій, що протікають:
– утворення осадів;
– зміна кольору;
– зміна запаху лікарського препарату і виділення газів;
– зміни, що протікають без видимих зовнішніх проявів.
Розберемо кожну групу окремо.
б) по типі хімічної реакції:
Нагадаємо, що з лікарськими речовинами можуть протікати процеси окислювання-відновлення, обміну, розкладання, нейтралізації, гідролізу і витиснення. Хімічні реакції, супроводжують видимими зовнішніми чи проявами без таких. Приведемо деякі приклади.
– окислювально-відновні.
– обміну;
– гідролізу;
– витиснення;
– нейтралізації.
1. Окислювально-відновні процеси
Rp.: Argenti nitratis 0,5
Cocaini hydrochloridi 0,25
Anaesthesini 1,0
Vaselini 25,0
Misce fiat unquentum
Da. Signa. Наносити на уражену ділянку
Анестезин у даному сполученні окисляється, а срібла нітрат відновлюється до металевого. Мазь чорніє. Відбувається реакція окислювання-відновлення.
Rp.: Iodi 0,05
Kalii iodidi 0,1
Zinci oxydi 0,5
Ichtyoli 0,1
Butyri Cacao q.s.
Misce fiat suppositorium.
Da tales doses numero 10.
Signa. По 1 свічі 2 рази в день
При взаємодії йода з іхтіолом має місце окислювально-відновна реакція, унаслідок чого суппозиторна маса темніє.
2. Реакції обміну і розкладання
Rp.: Solutionis Natrii benzoatis 2 % 100 ml
Acidi hydrochlorici diluti 1,0
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У результаті реакції обміну випадає білий кристалічний осад кислоти бензойної. Кислота бензойна дратує слизову шлунково-кишкового тракту, тому препарат відпустці не підлягає.
Rp.: Unquenti Kalii iodidi 30,0
Solutionis Plumbi subacetatis 2 ml
Misce fiat unquentum.
Da. Signa. Мазь
При змішуванні мазі з розчином свинцю ацетату основного вона здобуває яскраво-жовтий колір у результаті утворення свинцю йодиду.
Rp.: Natrii tiosulfatis 2,5
Acidi hydrochlorici diluti 25,0 ml
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У результаті хімічної реакції натрію тіосульфату з кислотою виділяється сірка і газоподібний продукт:
Na2S2O3 + HCl → 2NaCl + SO2↑ + S↓ + H2O
3. Реакції гідролізу
Rp.: Infusi foliorum Digitalis 0,5 – 200 ml
Acidi hydrochlorici 4 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Кислота хлороводнева сприяє гідролізу серцевих глікозидів, що містяться в настої листя наперстянки. Подібні реакції відбуваються із серцевими глікозидами і вітамінними препаратами, що мають кислу реакцію. Серцеві глікозиди піддаються гідролізу під впливом натрієвих солей барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів.
Rp.: Barbitali-natrii 3,0
Infusi herbae Adonidis vernalis 6,0 – 200 ml
Natrii bromidi 6,0
Coffeini-natrii benzoatis 1,0
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У даному випадку гідроліз серцевих глікозидів відбувається під впливом барбітал-натрія.
Rp.: Barbitali-natrii
Chlorali hydrati aa 2,0
Infusi radicis Althaeae
Aquae Menthae aa 60 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Унаслідок лужного середовища, обумовленої барбітал-натрієм, відбувається розкладання хлоралгідрату з утворенням хлороформу. Останній відчутний по чітко вираженому запаху.
4. Реакції витиснення
Rp.: Acidi nicotinici 1,0
Natrii nitritis 0,6
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Кислота нікотинова витісняє з натрію нітриту окиси азоту. Лікарю можна порадити нейтралізувати кислоту натрію гідрокарбонатом. У цьому випадку лікарський препарат можна приготувати.
5. Реакції нейтралізації
Останнім часом відзначається тенденція до ускладнення мікстури кислоти хлористоводневої з пепсином шляхом додавання настойок м’яти, полину, беладони, вітамінів, кислоти аскорбінової й ін.
Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml
Pepsini 4,0
Acidi ascorbinici 2,0
Tincturae Absinthii 5 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Прописана кількість кислоти аскорбінової сприяє інактивації пепсину.
Rp.: Zinci oxydi 10,0
Acidi salicilici 4,0
Glycerini 6,0
Aquae purificatae 40 ml
Misce. Da.
Signa. Втирати в шкіру (суспензія)
Відбувається реакція нейтралізації, у результаті утвориться цинку саліцилат, що швидко затвердіває.
По візуальних ознаках реакцій, що протікають:
1. Утворення осадів. Ця група несумісностей є самою розповсюдженою й в основному виявляється в рідких лікарських препаратах. Розрізняють утворення осадів отрутних і неотруйних. У кожному окремому випадку приходиться розглядати питання утворення осаду з погляду терапевтичної цінності лікарського препарату. Часто неотруйні осади не мають терапевтичну активність вихідних речовин і значно змінюють характер впливу лікарського препарату на організм. Тому, естественно, виникає питання, ли відпускати такі лікарські препарати? Відповідь однозначна – немає.
Причини утворення осадів можуть бути всілякі:
– осадження алкалоїдів, азотистих основ, серцевих глікозидів, дубильних речовин, похідних барбітурової кислоти, сульфаніламідних препаратів, сполук важких металів, антибіотиків;
– витиснення слабких кислот із солей більш сильними кислотами, реакції окислювання-відновлення, нейтралізація, обміну.
–
Розберемо ці випадки на прикладах сполучень найбільш трапляючихся в рецептурі аптек. Осадження алкалоїдів і азотистих основ відбувається під впливом лугів, дубильних речовин, солей важких металів, сполук йоду з калію йодидом і ін. Осади алкалоїдів і азотистих основ утворяться найбільше часто при сполученні солей чи алкалоїдів солей азотовмісних основ з речовинами лужного характеру. У цих випадках найчастіше виходять отрутні чи сильнодіючі речовини, що випадають в осад. Велика частина солей алкалоїдів, як правило, добре розчинна у воді. Що стосується основ алкалоїдів, то вони дуже важко розчинні у воді, за винятком: кодеїну (1:150), кофеїну (1:80), пілокарпіну, термопсина, цитазина, нікотину і деяких інших.
Тому, більшість солей алкалоїдів не можна сполучити з лугами лужнореагуючими речовинами такими як: розчином аміаку, натрію гідрокарбонатом, нашатирно-анісовими краплями, а також препаратами, що володіють основними властивостями: барбітал-натрієм, натрієвими солями сульфаніламідних препаратів, кальцію гліцерофосфатом, еуфілліном, гексаметилентетраміном і іншими подібними речовинами. Особливо чуттєвими до лужного середовища є солі папаверину, нікотину, стрихніну, апоморфіну, скополаміну й атропіну.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,15
Natrii hydrocarbonatis 5,0
Aquae purificatae 100 ml
Tincturae Valerianae 5 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У даному випадку в лужному середовищі випадає основа папаверину, витиснута натрію гідрокарбонатом. Частина натрію гідрокарбонату розпадається на нейтралізацію органічних кислот валеріани.
Погано розчинні основи можуть виділятися в осад, особливо при малому обсязі лікарського препарату (у краплях).
Rp.: Codeini 0,15
Solutionis Aethylmorphini hydrochloridi 1 % 10 ml
Misce. Da.
Signa. По 15 капель 2 рази в день
Кодеїн, що є сильною основою, яку не можна сполучити із солями алкалоїдів, утворених більш слабкими основами. У даному випадку під впливом лужно реагуючого кодеїну випадає в осад основа етилморфіну.
Подобно солям алкалоїдів поводяться соли слабких органічних азотистих основ у лужному середовищі. Зокрема, несумісні з основними речовинами такі синтетичні замінники морфіну как: лідол, промедол. Несумісні з речовинами лужного характеру і синтетичні замінники кокаїну: новокаїн, дикаїн, совкаїн.
Rp.: Dicaini 0,1
Solutionis Sulfacyli-natrii 30 % 10 ml
Misce. Da.
Signa. По 2 краплі 3 рази в день в обидва ока
При виготовленні лікарського препарату по даному рецепті рідина виявилася ополісцируйочую, а при стоянні випав мылкодисперсний осад. Причиною з’явилося те, що під впливом лужного середовища, створюваної натрієм сульфацилом, випав осад основи дикаїну. Одночасно випадає в осад і частину сульфацила, що мало розчинний (1:300).
У лужному середовищі хитливі також прозерин, спазмолітин, дибазол, промедол, димедрол, етакридина лактат і деякі інші речовини.
Rp.: Novocaini
Dimedroli ana 0,15
Glucosi 0,2
Norsulfazoli-natrii 2,5
Aquae purificatae 25 ml
Misce. Da.
Signa. По 2 краплі 3 рази в день в обидва ока
Натрієва сіль норсульфазолу створює лужне середовище, у якій димедрол розкладається з виділенням осаду основи димедролу.
Основи алкалоїдів можуть випадати не тільки в результаті витиснення их із солей, але також і в результаті розкладання солей.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,3
Coffeini–natrii benzoatis 1,0
Aquae pro injectionibus 10 ml
Sterilisa.
Misce. Da. Signa. По 1 мл в/м
Папаверину гідрохлорид – сіль слабкої основи і сильної кислоти. У результаті випадає в осад: основа папаверину, кофеїну (розчинність 1:80) і бензойна кислота (розчинність 1:400).
Витиснення слабких кислот сильними можна продемонструвати також на наступному прикладі:
Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 100 ml
Natrii benzoatis 3,0
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
Реакція супроводжується бурхливим виділенням газу, а потім утворенням осаду кристалічної бензойної кислоти.
Опади солей алкалоїдів спостерігаються в тих випадках, коли в результаті реакції обміну виходять важко розчинні солі алкалоїдів.
Rp.: Coсaini hydrochloridi 0,1
Chinini hydrochloridi 0,1
Zinci sulfatis 0,05
Solutionis Acidi borici 2 % 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 краплі в обидва
Утвориться осад важко розчинного хініну сульфату (розчинність 1:800) і нерозчинного у воді цинку хлориду, пропис відпустці не підлягає.
Утворення опадів може спостерігатися при сполученні солей алкалоїдів з дубильними речовинами, наприклад водяних известей з кореня кровохлебки, кореневища змійовика, кора дуба і солей алкалоїдів. Виключення складає хініну гідрохлорид, морфіну гідрохлорид, кодеїн. Властивість дубильних речовин давати нерозчинні опади з алкалоїдами у вигляді танатів алкалоїдів використовується для ідентифікації алкалоїдів.
Rp.: Decocti foliorum Uvae Ursi ex 6,0 – 200 ml
Omnoponi 0,1
Misce. Da. Signa. По 1 ст. ложці 3 рази в день
У даному випадку утворяться танати алкалоїдів опію – випадає осад. Лікарський препарат відпустці не підлягає.
При сполученні розчинів солей алкалоїдів з осадовими реактивами: розчином йоду в калію йодиді чи розчином ртуті йодиду в калію йодиді відбувається утворення осадів у вигляді полійодидів і йодомеркуриатів. Виключення складають кофеїн, теобромін і теофиллін.
Rp.: Tincturae Strychni 8 ml
Iodi 0,5
Каlii iodidi 5,0
Aquae purificatae 20 ml
Misce. Da. Signa. По 10 капель 3 рази в день
В осад випадають полійодиди стрихніну, бруцину й інших алкалоїдів чилибухи.
Rp.: Codeini 0,2
Hydrargyri diiodidi 0,1
Kalii iodidi 0,1
Aquae purificatae 180 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У даному випадку випадає кодеїн у виді йодмеркуріату.
Соли алкалоїдів і солі азотовмісних сполук не можна сполучити із солями важких металів, тому що утворяться нерозчинні осадки.
Rp.: Physostigmini salicylatis 0,1
Plumbi acetatis 0,05
Aquae purificatae 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 краплі в обидва ока
У результаті реакції обміну випадає в осад свинцю саліцилат.
Утворення осадів серцевих глікозидів часто спостерігається при їхньому сполученні із солями важких металів, дубильними речовинами, солями алкалоїдів і галогенами.
Що стосується утворення осадів при взаємодії серцевих глікозидів із солями алкалоїдів, то вони утворяться при порівняно високій їхній концентрації. Це найчастіше спостерігається в краплях.
Rp.: Omnoponi 0,3
Tincturae Strophanthi 5 ml
Coffeini 0,1
Tincturae Convallariae 15 ml
Misce. Da.
Signa. По 10 капель 3 рази в день
Утвориться бурий аморфний отрутний осад, тому лікарський препарат не може бути відпущений.
Серцеві глікозиди дуже чутливі до дії кислот, кислореагуючих рідин (сиропи, зокрема малиновий), лугів і окислювачів. У цьому випадку серцеві глікозиди частково чи цілком піддаються гідролітичному розщепленню з утворенням отрутних осадів.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2 % – 200 ml
Papaverini hydrochloridi 0,5
Analgini 3,0
Natrii nitritis 1,0
Adonisidi 8 ml
Tincturae Grataegi 10 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази всунь
У даному випадку в лужному середовищі, створюваної анальгіном, під впливом натрію нітриту і дубильних речовин настойки глоду випадає осад папаверину. Кислота, що утворилася, азотиста розкладається до окислів азоту, що окисляють серцеві глікозиди адонізиду. У лужному середовищі відбувається їхнє омилення. А під дією дубильних речовина-утворення осадів серцевих глікозидів. Лікарський препарат здобуває неприємний запах і містить отрутний осад.
Дубильні речовини осаджуються солями алкалоїдів, серцевими глікозидами, важкими металами. Приклади утворення танатів алкалоїдів і глікозидів приведені вище. При взаємодії солей важких металів з дубильними речовинами утворяться нерозчинні солі відповідних металів.
Rp.: Decocti corticis Quercus 200 ml
Plumbi acetatis 2,0
Misce. Da.
Signa. Примочка
Дубильні речовини кори дуба під дією свинцю ацетату випадають в осад у вигляді свинцю танату, при цьому в’яжуча і протизапальна дія лікарського препарату зберігається. Його можна відпустити за узгодженням з лікарем з етикеткою «Перед уживанням збовтувати».
Причини утворення осадів барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів аналогічні. Похідні барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів погано розчинні у воді, а їх натрієві солі – добре.
У зв’язку з цим вони утворять осади під впливом кислот, лужноземельних і важких металів, із солями алкалоїдів і азотистих основ.
Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3 % 100 ml
Acidi ascorbinici 1,0
Barbitali-natrii 2,0
Tincturae Valerianae 10 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У результаті взаємодії барбітал-натрію з кислотою аскорбінової випадає білий кристалічний осад барбіталу. Частина барбіталу буде витиснута кислотами настойки валеріани.
Несумісності похідних барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів досить рідкі.
Лікарі часто прописують наступний пропис:
Rp.: Solutionis Sulfacyli – natrii 30 % 10 ml
Zinci sulfatis 0,05
Misce. Da.
Signa. По 2 краплі 6 разів в день
В осад випадає цинку гідроксид.
Крім алкалоїдів, азотистих основ, дубильних речовин, серцевих глікозидів, похідних барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів солі важких металів утворять осади з галогенами, ферментами, барвниками, іхтіолом, солями лужних і лужноземельних металів.
У рецептах зустрічаються хімічні несумісності зі сполуками ртуті, срібла, цинку, свинцю й алюмінію. Наприклад:
Rp.: Argenti nitratis 0,4 – 200 ml
Natrii hydrocarbonatis 4,0
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 2 рази в день
Rp.: Natrii tetraboratis 4,0
Hydrargyri dichloridi 0,5
Spiritus aethylici 70 % 15 ml
Aquae purificatae ad 100 ml
Misce. Da.
Signa. Для дезінфекції
При готуванні лікарських препаратів у першому випадку утвориться пластівчастий осад срібла гідрокарбонату, у другому – жовтій ртуті оксид, що виходить при взаємодії ртуті дихлориду з їдким натром, останній виходить при гідролізі бури.
Крім етого солі важких металів можуть взаємодіяти з антибіотиками.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 3 % 20 ml
Zinci sulfatis 0,03
Benzylpenicillini–kalii 20 000 ED
Sol. Adrenalini hydrochloridi 0,1 % gtts. X
Misce. Da.
Signa. Краплі для носа
Під впливом цинку сульфату відбувається інактивація пеніциліну, утвориться осад бензилпеніцилінової кислоти.
Осадки в лікарських формах з антибіотиками утворяться також під впливом кислот і сполук лужного характеру.
Rp.: Benzylpenicillini-kalii 125 000 ED
Sol. Acidi ascorbinici 5 % 5 ml
Misce. Da.
Signa. По 2 краплі в праве око
У кислому середовищі, створюваним кислотою аскорбінової, утвориться осад бензилпеніцилінової кислоти.
Rp.: Streptomycini sulfatis 250 000 ED
Sol. Norsulfazoli-natrii 2 % 100 ml
Misce. Da.
Signa. По 1 столовій ложці 3 рази в день
У лужному середовищі норсульфазолу-натрію відбувається розкладання стрептоміцину сульфату до основи.
Підводячи підсумки по «Несумісностям, що супроводжується утворенням осадів», необхідно помітити, що нерозчинні сполуки можуть утворюватися в результаті реакцій обміну, витиснення слабких кислот більш сильними кислотами, окиснення-відновлення і нейтралізації. Приклади цих несовместимостей розглянуті у відповідних розділах.
2. Зміна кольору лікарських препаратів частіше відбувається в результаті процесів відновлення-відбудови-окиснення-відновлення, рідше в результаті утворення пофарбованих продуктів.
Зміна кольору відбувається при сполученні окисників з відновниками чи будь-якими речовинами органічного походження; комбінації резорцину й інших фенолів з лугами під дією повітря, у присутності оксиду водню; наявність кислоти аскорбінової, як відновника, у порошках і рідких лікарських формах у сполученні з речовинами лужного характеру, нітритів і т.д.
Прикладами утворення пофарбованих продуктів можуть служити:
– мікстура, що містить натрію нітрит і антипірин утвориться смарагдово-зеленого кольору нітрозоантипірин;
– лугу з лактатом заліза і кислотою аскорбіновою – фіолетового кольору заліза аскорбінат;
– мазь калію йодиду з розчином свинцю ацетату основного – яскраво-жовтого кольору (свинцю йодид);
– краплі розчину пероксиду водню й адреналіну гідрохлориду – бурі продукти розпаду.
3. Зміна запаху лікарського препарату і виділення газів може відбуватися в результаті реакції витиснення слабких кислот і лугів більш сильними, реакцій відбудови-окиснення-відновлення; при сполученні натрію нітриту, солей амонію, карбонатів і гідрокарбонатів, пероксиду водню з різними компонентами; при руйнуванні хлоралгідрату, гексаметилентетраміну і подібних їм речовин.
Наприклад, найбільше часто спостерігається виділення окислів азоту з натрію нітриту під впливом кислот (хлороводневої, аскорбінової, нікотинової) і речовин кислого характеру (солей алкалоїдів і ін.).
Під дією сильних чи лугів речовин лужного характеру із солей амонію виділяється аміак, з кислот – вуглекислий чи сірчанокислий газ. Пероксид водню несумісний з колларголом, жирами, резорцином, з лугами, у результаті хімічної реакції виділяється водень. При сполученні мазі Вількінсона з кислотою саліциловою в процесі збереження утвориться вуглекислий газ, при взаємодії кальцію карбонату, що входить до складу мазі, з кислотою саліциловою.
У присутності великої кількості кислот гексаметилентетрамін може гідролізувати з появою запаху формальдегіду; у лужному середовищі спостерігається розкладання хлоралгідрату з утворенням хлороформу і т.д.
4. Зміни, що протікають без видимих зовнішніх проявів можуть виникати в лікарських препаратах, що містить антибіотики, серцеві глікозиди, ферменти, вітаміни, солі алкалоїдів і азотистих основ, у результаті реакції гідролізу, відновлення-відбудови-окиснення-відновлення й ін.
З антибіотиків несумісні сполучення частіше утворяться з пеніциліном.
Пеніцилін є похідним тіазолідину, що містять дуже нестійке лактамне кільце, що легко піддається гідролізу під дією лугів, кислот, деяких спиртів, солей важких металів, ферментів, пероксиду водню.
У рідких лікарських формах і мазях пеніцилин не слід сполучити з гліцерином, резорцином, тіаміну бромідом, цинку оксидом, ефедрином, адреналіном, йодом і йодидами, глюкозою.
Активність стрептоциду знижується в присутності глюкози, нуклеїнових кислот, пептону, сироватки крові. Він осаджується алкалоїдними реактивами, барвниками, а також легко піддається окислюванню.
Тетрацикліни, в основному, стабільні в кислому і нейтральному середовищі і легко руйнуються в лужному, однак окситетрацикліни руйнуються в кислому середовищі.
Хлороводневі солі тетрациклінів утворюють несумісні сполучення, характерні для хлоридів і алкалоїдів. Натрієві солі у водяних розчинах через лужне середовище несумісні із солями органічних основ, кислотами і різними металами. Тетрацикліни легко піддаються окиснюванню: несумісні із солями кальцію, кислотами аскорбінової і нікотиновий, сульфаніламідними препаратами, натрію гідрокарбонатом, натрію тетраборатом, ефедрином, тіаміну бромідом, цинку сульфатом.
Левоміцетин легко інактивується в сильнолужному середовищі (рН=9,5), легко окисляються, його розчини хитливі при автоклавуванні.
У препаратах серцевих глікозидів під впливом кислот і лугів відбувається гідроліз, у результаті чого знижується активність серцевих глікозидів уже через кілька годин на 50-60 %; через добу – на 80 %, тому сполучення настоїв наперстянки і горицвіта з натрію гідрокарбонатом, натрієвими солями барбітурової кислоти і сульфаніламідних препаратів є несумісними.
З ферментних препаратів несумісними з лікарськими речовинами, в основному, є пепсин і панкреатин.
Що стосується вітамінів, то для жиророзчинних вітамінів потрібно враховувати їхній легку окиснюваність киснем повітря (вітаміни А, Е, Д).
Водорозчинний вітамін У1 (тіаміну хлорид і бромід) руйнується в лужних і нейтральних розчинах, інактивується під впливом окисників і відновників, особливо в лужному середовищі.
Рибофлавін у нейтральному середовищі є слабким окисником і сильним відновником. На світлі, особливо в лужному середовищі, розкладається.
Ціанкобаламін адсорбується тальком у таблетках. Його не можна сполучити з токоферолом ацетатом, аскорбіновою, фолієвою і нікотиновою кислотами, окисниками і відновниками.
В усіх розглянутих випадках контроль рецептів здійснюється фармацевтом, що зобов’язаний попередити приготування хімічно несумісного сполучення.
Інакша справа при змішуванні декількох лікарських речовин в одному шприці. У цьому випадку сторонній контроль відсутній і хворому може бути введене токсичне, несумісне сполучення препаратів. Ряд речовин, розчини яких неприпустимо змішувати в одному шприці (крапельниці), приведені в таблиці 2 на стор. 55 у книзі Максимовича Я.Б., Гайденко А.И. «Прописування, несумісність і побічна дія лікарських засобів», 1987 року видання й у таблиці 41 на стор. 94-99 «Довідкового навчального посібника по АТЛ»(1998).
Підсумовуючи даний розділ варто вказати, що в несумісностях може спостерігатися одночасно кілька типів хімічних реакцій, що супроводжуються як візуальними змінами, там і без видимих ознак.
ФАРМАКОЛОГІЧНІ НЕСУМІСНОСТІ
Фармакологічні несумісності – це таке сполучення лікарських речовин, що в одних випадках приведе до зниження чи повної втрати лікувального ефекту, в інших – до посилення його до токсичного чи до прояву небажаної побічної дії.
Питання про фармакологічні несумісності раніше зважувалося лікарем.
Прикладом часткового антагонізму є так званий синергоантагонізм, коли комбіновані лікарські речовини синергічні в одних ефектах і антагоністичні в інших. Це явище має позитивне значення для медичної практики. Наприклад, при лікуванні гострої пневмонії стрептоміцином і аскорбіновою кислотою не тільки помітно знижується токсичність антибіотика, але і поліпшується динаміка рентгенологічних, лабораторних і клінічних показників. Аналогічні результати відзначаються при комбінуванні протитуберкульозних препаратів з піридинвмісними вітамінами: нікотиновою кислотою і піридоксином. Широко розповсюджене призначення кортикостероїдних препаратів під захистом антибіотиків також засновано на явищі синерго-антагонізму.
Усе це говорить про те, що провізор, приймаючи рецепт від хворого, а лікар, виписуючи його, повинні максимально виявляти свої глибокі професійні знання.
У висновку необхідно відзначити, що несумісності, як хімічні, так і хіміко-фізико-хімічні і фармакологічні зустрічаються досить часто. Лікар і фармацевт повинні бути уважні і не допускати відпустку несумісних прописів хвор.
Тепер, коли в зв’язку з новою програмою навчання у вузі знання фармацевтів по біологічному циклі наук розширилися, відповідальність за відпустку несумісностей лягли і на провізора.
Провізор нарівні з лікарем повинний вміти правильно оцінити рецептурні прописи у фармакологічному відношенні.
Комбінація лікарських засобів застосовується з метою одержання більш сильного лікувального ефекту, одночасного їхнього впливу на різні тканини й органи, зменшення негативних побічних ефектів і коригування дії основного лікарського засобу.
Чим більше входить лікарських засобів у пропис, тим складніший їх вплив на організм.
Фармакологічна дія виявляється у вигляді синергізму й антагонізму. Нагадаємо, що синергізм – одночасна дія в одному напрямі двох чи декількох лікарських засобів, що забезпечують більш виражений лікувальний ефект, чим кожне окремо. Синергізм виявляється в двох формах – підсумовування (коли загальний ефект дорівнює сумі ефектів) і потенціювання (коли загальний ефект перевищує суму ефектів).
Однак, при комбінації лікарських засобів не виключена можливість чи ослаблення навіть повної втрати лікувального ефекту в результаті фармакологічної несумісності лікарських речовин.
Класифікація фармакологічних несумісностей:
1. Фармакодинамічні.
2. Фармакокинетичні.
3. Метаболичні.
Істотне значення мають, час і шляхи введення препарату. Так, значну роль грає фізична і хімічна взаємодія лікарських речовин у шлункво-кишечному тракті. Взаємодія лікарських речовин може виявлятися на етапах всмоктування, розподілення і виділення їх з організму і привести до ослаблення терапевтичного ефекту чи до посилення побічної дії. Прикладом останнього є сполучення тетрацикліну зі стрептоміцином, а також з пеніциліном приводить до посилення побічної дії.
У фармакологічних несумісностях частіше приходиться зіштовхуватися з явищем антагонізму – протилежної дії лікарських засобів на організм.
Іноді явище антагонізму використовуються для лікування хворих. Таким прикладом може служити мікстура Павлова, про яку ми уже говорили.
Розрізняють кілька видів антагонізму: прямий, непрямий, однобічний, двосторонній, конкурентний, частковий.
Прямий, однобічний і двосторонній антагонізм відбиває результат протилежних впливів різних речовин на ті самі рецептори. Конкурентний антагонізм демонструє ступінь спорідненості різних речовин з одними ж і тими рецепторами.
Прямий антагонізм можна назвати односистемним, тому що при цьому протилежна дія лікарських речовин реалізується в межах однієї і тієї ж системи. Прикладом може бути застосування атропіну сульфату при отруєнні мухоморами – грибна отрута мускарин збуджує М-холінорецептори, а атропін діє протилежно, блокуючи їх.
Різновидом прямого антагонізму є конкурентний антагонізм, що виявляється в тому випадку, якщо в організмі одночасно знаходиться дві сполуки, близькі по хімічній природі і просторовій структурі, внаслідок чого обидві речовини можуть зв’язуватися з тим самим рецептором клітки.
У такій конкурентній боротьбі перемагає речовина, що знаходиться в організмі в більшій концентрації, або швидше зв’язується з рецепторами. Прикладом можуть служити взаємини між морфіном і налорфіном – речовиною, застосовуваною для лікування гострого отруєння морфіном. Вони є структурними антагоністами, однак, налорфін має більшу спорідненість до опіатным рецепторів і зв’язується з ними, тим самим послабляючи токсичну дію морфіну на дихальний центр.
Досить часто на практиці зустрічається наступна несумісність. З метою лікування запальних захворювань лікар призначає антибіотики для ін’єкцій і сульфаніламідні препарати. Для розчинення антибіотиків застосовується розчин новокаїну (похідне параамінобензойної кислоти). Параамінобензойна кислота включається в структуру фолієвої кислоти, яку синтезують багато мікроорганізмів. У результаті чого зменшується бактеріостатична дія сульфаніламіду, тому що його механізм зв’язаний з конкурентним антагонізмом з параамінобензойною кислотою.
При непрямому антагонізмі лікарських речовин передбачається, что вони діють на різні фармакорецептори і діють при цьому ціленаправлено. Прикладами можуть служити сполучення кураре зі стрихніном для купирования судорг при гострому отруєнні стрихніном. Судорожна реакція, викликана порушенням однієї системи (внутрірецепторні зв’язки спинного мозку), знімається за рахунок пригноблення іншої системи (безпосередньо з нерва на м’яз).
Недоцільно вводити одночасно атропіну сульфат із промедолом через зменшення анальгізуючої дії промедолу під впливом атропіну. Не можна вводити аміназин з адреналіну гідрохлоридом, оскільки перший знижує судинозвужувальну дію другого. Аміназин не слід також призначати хворим із серцево-судинними захворюваннями, що одержують глюкозидвмісні препарати, тому що він знижує дію серцевих глікозидів, артеріальний тиск, сприяє виникненню тахікардії, можлива ішемія міокарда. При сполученні аміназину зі снотворними зменшується діурез, тому що змінюється зворотне всмоктування рідини канальцевим апаратом бруньки. Унаслідок фармакологічного антагонізму несумісність папаверину гідрохлорид із прозерином і т.д.
При двосторонньому антагонізмі лікарських препаратів ефекти взаємно послабляються незалежно від черговості їх прийому. Особливо яскраво це виражено на прийомі речовин збудливих і гнітючих ЦНС. Так, при отруєнні снотворними препаратами застосовують для лікування кофеїн, коразол, фенамін. В умовах попереднього прийому збудливих засобів ефект послабляється, що підтверджує двобічність антагонізму зазначених засобів.
Прикладом аналогічного антагонізму може служити вплив атропіну сульфату і пілокарпіну гідрохлориду на зіницю ока (звуження і навпаки його розширення).
У випадку однобічного антагонізму застосування одного лікарського засобу виключає можливість наступної дії іншого. Наприклад, аміназин цілком усуває ефекти норадреналіну й адреналіну. Додаткове введення цих речовин на тлі попереднього введення аміназину не буде супроводжуватися підвищенням артеріального тиску, тим самим підтверджуючи однобічну фармакологічну несумісність зазначених речовин.
Під терміном частковий антагонізм розуміють такий вплив, коли одна з речовин знімає не всі, а тільки окремі ефекти іншої речовини. Це є позитивним моментом медичної практики для зниження побічних ефектів деяких лікарських препаратів. Наприклад, при лікуванні шоку широко застосовується морфіну гідрохлорид, що, знімає явища перепорушення ЦНС, гнітить також і дихальний центр, що є вкрай небажаним. Одночасне введення атропіну сульфату попереджає пригноблення дихального центру, не знижуючи протишокового впливу морфіну на головний мозок.
Джерела інформації
n Державна Фармакопея України, 2001р.
n Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. – Харків: РВП “Оригінал”. 1995. – 600с.
n Тихонов О.І., Ярных Т.Г. Технология лекарств. – Харьков, Изд-во НФАУ «Золотые страницы» – 2002. – 704с.
n Учебное пособие по аптечной технологии лекарств / под ред. А.И. Тихонова .-Х.:Основа, 1998. – 336с.
n Медицинские и лечебно косметические мази. – Учебно-методическое пособие/ Авт.: Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999 – 404с.
n Асептичні лікарські форми: Екстемпоральна рецептура: Методичні рекомендації / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, та ін.; За ред. О.І. Тихонова.-Х.:Вид-во НФаУ; Золоті сторінки,2004.-250с.
