СПАДКОВІ МЕТАБОЛІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

СПАДКОВІ МЕТАБОЛІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

На межі тисячоліть nвідбулася епохальна подія: розшифрування молекули спадковості людини – nподвійної спіралі ДНК. Вперше людський розум проник у саму глибину живої природи n– структуру спадкового апарату, в якому зосереджена не лише програма nіндивідуального розвитку людини, а й історія всього людства. На думку багатьох nвчених, нове століття – це вік генетики – науки про спадковість та мінливість, nа тому, важливим напрямком сучасної медицини є молекулярна медицина, з якісними nвідмінностями від традиційної, з можливістю розшифрування молекулярних основ nетіопатогенезу багатьох нозологій, попередження їх розвитку та розробки nіндивідуальної фармакотерапії.

Еволюція захворюваності й nсмертності дітей характеризується зниженням росту інфекційних хвороб та виходом nна перший план вродженої, спадкової патології. Зростання даної патології nзумовлено досягненнями фундаментальних наук, з одного боку, та, з іншого, nфакторами зовнішнього і внутрішнього середовища, які мають мутагенні та nтератогенні впливи і, тим самим, сприяють виникненню вродженої та спадкової nпатології у дитини.

На сьогодні генетично nдетермінована патологія людини, а саме спадкові захворювання обміну речовин n(метаболічні хвороби) займають одне з визначних місць. Обмін речовин у nорганізмі людини забезпечується величезною кількістю послідовних етапів, які nрегулюються ферментами. Ферменти кодуються генами. В нормі ці гени забезпечують nможливість ферментних систем ефективно працювати, однак в процесі еволюції, з nпогіршенням умов зовнішнього і внутрішнього середовища, в геномі людини nвідбуваються різноманітні мутації (порушення спадкової інформації), які nспричиняють розвиток спадкової патології.

За nданими звітної документації МОЗ України в структурі причин смертності nновонароджених за 2006-2007 роки превалюють вроджені аномалії розвитку та nсиндром дихальних розладів. Вроджені аномалії розвитку, спадкова патологія nстановлять для суспільства складну соціально-економічну, медичну, а для сім’ї nще й психологічну проблеми.

Більшість nметаболічних порушень є результатом вродженої недостатності визначеного nферменту, викликаної генетичним блоком. Зниження або відсутність функціональної nактивності того чи іншого ферменту зумовлюють збої біохімічних реакцій в nорганізмі, що призводять до накопичення одних проміжних продуктів, утворення nнових метаболітів та дефіциту інших – кінцевих продуктів, і тим самим nспричинюють розвиток патологічного процесу.

Основні nклінічні ознаки метаболічних порушень спадкового характеру вже починають nяскраво проявлятися з неонатального періоду (після народження дитини). Однак, nспотворення метаболічних процесів розпочинається ще внутрішньоутробно, і nрезультати порушеного метаболізму плода, впливаючи на стан здоров’я вагітної, nзумовлюють особливості акушерського анамнезу, перебіг даної вагітності. nНаявність у вагітної багаторазового блювання, ознак порушення функції печінки, nгемолізу, тромбоцитопенії, багатовіддя, а також несприятливого перебігу nпопередніх вагітностей – спонтанний аборт або мертвонародження, можуть бути nпершими важливими ознаками розвитку патологічного процесу.

На nпревеликий жаль, метаболічні хвороби не мають специфічних клінічних проявів, а nтому часто перебігають під маскою інших захворювань – сепсис, вроджені вади nсерця, гепатит, неврологічні порушення. Варто зазначити, що в одних випадках nперші прояви спадкових порушень обміну речовин вже розпочинаються з моменту nнародження дитини у вигляді диспепсичних розладів (здуття живота, зниження nапетиту, відмова від годування, коліки, часті, рідкі випорожнення, відсутня nпозитивна динаміка маси), тривалої жовтяниці, збільшення розмірів печінки, nселезінки, неврологічної симптоматики у вигляді судомного синдрому, nпригнічення, порушення м’язового тонусу. В неонатальному періоді вже можна nзвернути увагу на дизморфічні риси обличчя немовляти, специфічність зовнішнього nвигляду (синдром Гурлер, Рефсума, Цельвегера, Сміта-Лемлі-Опитца, хвороба nТея-Сакса), а також на ранню появу інтоксикаційного синдрому, внаслідок накопичення nпроміжних продуктів обміну, метаболітів.

Особливістю nдеяких метаболічних захворювань є наявність так званого «світлого проміжку», nтобто безсимптомного періоду, коли типових специфічних ознак не має. Тривалий nчас такі діти знаходяться під спостереженням у дитячих неврологів з діагнозом n«перинатальна енцефалопатія». Однак, чим більше вникати у глибину метаболічних nтаємниць, тим більше з’являється ознак, що відображають “помилки” nобміну, які необхідно своєчасно виявити й адекватно оцінити. Дозволяють запідозрити nметаболічні порушення в ранньому віці такі ознаки, як незвичайний запах nвидихуваного повітря, своєрідний та незвичний запах тіла, сечі, а також колір nсечі, зміни з боку шкіри (попрілості, товста шкіра, пігментація), гірсутизм, nпристрасть або відраза до окремих продуктів. Встановлено, що високий рівень nспоживання білків або прискорений білковий катаболізм nініціюють прояви аміноацидопатій, органічних ацидурій, дефекти циклу сечовини; nзначне вуглеводне навантаження впливає на реалізацію nмітохондріопатій; споживання великої кількості фруктів реалізує nнепереносимість фруктози; молочних продуктів – галактоземії; nзначне жировенавантаження призводить до маніфестації порушень nокислення жирних кислот; зловживання ліками впливає на nманіфестацію порфірії, недостатності глюкозо-6-фосфат-1-дегідрогенази, порушень nокислення жирних кислот; зловживання фізичними навантаженнями ініціює nгемолітичний криз при прихованій мітохондропатії. Тригерними факторами запуску nметаболічних кризів при спадкових порушеннях обміну речовин (білкового, nвуглеводного, біоенергетичного) можуть бути: інфекції, оперативні втручання, nголодування, травми, стреси.

Клінічні nособливості обміну амінокислот різноманітні, але для них є характерні ураження nнервової системи, підвищений вміст тих чи інших амінокислот сечі, сироватки nкрові. Новонароджена дитини, на перший погляд, має здоровий вигляд, однак такі nперші ознаки, як сонливість, летаргія, утруднене годування, судоми, блювання nвиявляються вже з перших днів життя. Дуже важливим моментом в таких випадках є nз’ясування в анамнезі близько родинних шлюбів, або випадки смерті в nнеонатальному періоді в сім’ї. При об’єктивному обстеженні виявляють nнеспецифічні ознаки, які свідчать про ураження нервової системи, гепатомегалію nабо ж незвичайний запах («спітнілих» ніг, «мишачий», «кленового сиропу», n«котячої сечі», «капустяний», «гнилої риби», «хмелю» тощо). У дітей nпостнатального періоду формується відставання психічного та моторного розвитку, nщо є найбільш постійними ознаками при порушенні обміну амінокислот.

Труднощі nсвоєчасної діагностики метаболічних захворювань можуть бути пов’язані з деякими nобставинам: клінічний прояв однієї і тієї ж патології варіює навіть в межах nсім’ї; різна експресія патологічного гену при однакових мутаціях; різний nступінь пенетрантності супроводжується клінічним поліморфізмом; особливості nперебігу неонатального періоду у вигляді сепсису, пологової травми; наростання nневрологічної симптоматики, затримка психомоторного розвитку при динамічному nспостереженні, ознаки метаболічного кризу на фоні інтеркурентної інфекції.

Батьки nхлопчика Х., 1 рік життя, вперше звернулися в обласну дитячу поліклініку зі nскаргами на відставання дитини в розумовому розвитку. Дитина не стоїть, не nходить, не говорить, періодично з’являються судоми. З анамнезу відомо, дитина nнародилася від ІІІ вагітності, ІІІ пологів, з масою 3900 г, зростом 52 см. На nгрудному годуванні. Старші діти здорові. З генетичного анамнезу – батьки дитини nзнаходяться в кровному шлюбі (троюрідні брат і сестра). При огляді – малі nрозміри голови (мікроцефалія), деформація та низьке розміщення вушних раковин. nХлопчик не стоїть, не ходить, не розмовляє, в контакт не вступає. Спостерігався nу невролога з приводу дитячого церебрального паралічу, атонічно-астенічної nформи, затримки психомоторного розвитку. Оглянута лікарем-генетиком, nзапідозрено фенілкетонурію. Після проведення відповідних генетичних тестів nдіагноз підтверджено. Дитині призначено відповідне лікування, вона знаходиться nна обліку в медико-генетичному центрі, однак, позитивної динаміки в його nрозвитку не має, що свідчить про пізнє виявлення й діагностику даної патології.

Пізня nдіагностика спадкових порушень обміну речовин призводить до повної маніфестації nметаболічних захворювань та інвалідизації, тоді як рання діагностика за nдопомогою генетичних методів і сучасних технологій, дає можливість проводити nсвоєчасне та ефективне лікування – патогенетичну терапію, яка направляє nметаболізм в потрібне русло. Зважаючи на весь трагізм даної патології, nзростання показників дитячої інвалідності необхідним є активізація програми nпочаткового метаболічного скринінгу з метою ранньої діагностики спадкових nпорушень обміну речовин в неонатальному періоді. На превеликий жаль, на nсьогодні в Україні проводиться скринінг лише фенілкетонурії і гіпотиреозу.

 

Генетика nвийшла із медицини і, поєднавшись із сучасними технологіями, віддає медицині nсвої борги у вигляді нових знань про людину та її захворювання. Експансія nгенетики в медицину — позитивне явище, бо воно не дає загубитися 5000 nнозологічним формам спадкових захворювань серед 20000 загальних хвороб. І чим nраніше з’явиться у сучасних лікарів обізнаність у спадковій патології, тим nменше “органопатій” (перинатальна енцефалопатія, ендокринопатія і nт.і.) залишиться у діагностичному колі. А головне nз’явиться зовсім інший, патогенетичний підхід до лікування та реабілітації. Все nчастіше і частіше клінічні генетики почувають задоволеннявід від ефективного nлікування спадкових хвороб. Провідне місце серед тих, що можуть бути nвилікуваними, займають спадкові хвороби обміну речовин.

Саме тому інтеграція медицини і генетики є вкрай необхідною, особливо, коли nйдеться про невідкладні стани в акушерстві та неонатології.

Схема 1.

СХЕМА nМЕДИКО-ГЕНЕТИЧНОЇ СЛУЖБИ ТА ЇЇ ЗВ’ЯЗКІВ ІЗ ПРАКТИЧНОЮ МЕДИЦИНОЮ

 

 

Медичною nустановою яка повинна координувати етапи інтеграції генетики і медицини, є, на nнашу думку, медико-генетичні центри (консультації), які повинні встановлювати nозначені зв’язки з медичними установами (схема 1).

Необхідність nінтеграції вибігає із частоти генетичної та частково генетичної патології nлюдини у різних вікових групах (табл, 1). Спадкова патологія залишається з людиною на протязі життя, а різні її форми nманіфестують у різному віці. Тільки розуміння того, що плід і новонароджений є nчастиною сім’ї із її генетичною конституцією та зовнішньосередовищними nвпливами, створить логіку точного діагнозу.

Таблиця 1. Типи та частоти генетичних захворювань.

n

Тип	Частота до 25 років (/1,000 живонарод-жених)	Частота після 25 років	Частота протягом усього життя
Хромосомні порушення	1,8/1,000	2/1,000	3,8/1,000 ‘
Порушення одного гену	3,6/1,000	16,4/1,000	20/1,000 2
Мультифакторіальні (частково генетичні) порушення	46,4/1,000	600/1,000	646,4/1,000 3
Генетичні порушення соматичних клітин	».	240/1,000	240/1,000 4

1.     Виключені nносії збалансованого структурного перегрупування, що не викликають nсимптоматики, зокрема числові статеві хромосомні порушення, більшість з яких не nдіагностовано.

2.     Виключені nносії премутацій та інших мутацій з декількома симптомами або без них, зокрема nмітохондріальні генні мутації.

3.     Для nприроджених вад розвитку, включаючи тільки доведений частково-генетичний nвнесок, зокрема хронічні порушення дозрівання, що є загальною оцінкою частоти.

4.     Припускається, nщо всі ракові пухлини являють собою накопичувальні генетичні мутації і nвиключено успадковані синдроми ракової пухлини одного гену.

Спадкові nпорушення обміну речовин, які мають 700 нозологічних форм і, здебільшого, nуспадковуються аутосомно-рецесивно, стають особливим прикладом, який демонструє nважливість інформації про батьків при пошуку причини “катастрофи nнеонатального періоду”.

“Нова генетика” внесла суттєві корективи в уяви про успадкування nгенетичних хвороб. Такі нові групи хвороб як мітохондріальні, хвороби nімпринтінгу, експансії тринуклеотидних повторів, гонадний мозаїцизм змінили nпогляд на етіологію та патогенез багатьох спадкових захворювань, Але саме ці nзнання дозволили більш ефективно допомагати хворим.

Разом з тим великого значення набувають знання клінічної генетики, в основі nякої лежить семіотика та діагностика спадкових захворювань. Саме клініцист nповинний першим запідозрити спадкові захворювання, а підтвердження можливе за nдопомогою сучасних та класичних генетичних технологій. Тому важливим є nвизначення загальних ознак порушень метаболізму (табл. 2).

Згідно принципу провідних порушень обміну речовин спадкові захворювання nобміну (СЗО) розподіляють на такі тип:

• СЗО амінокислот;

• СЗО вуглеводів;

• СЗО ліпідів;

• СЗО пуринів та піримідину;

• СЗО біосинтезу кортикостероїдів;

• СЗО порфіринового (порфірин) та білірубінового обміну;

• СЗО сполучної тканини;

• СЗО металів;

• СЗО еритрону;

• СЗО лімфоцитів та лейкоцитів;

• СЗО транспорту систем нирок;

• СЗО шлунково – кишкового тракту;

n

За клінічними проявами СЗО можуть nбути поділені таким чином:

• нейро – м’язові (міопатії);

• ендокринні (ендокронопатії);

• печінкові (токсичні енцефалопатії з порушенням азотистого, білірубінового обміну, глікогенні захворювання);

• сполучної тканини;

• кишкові (синдром порушеного кишкового поглинання);

• еритроцитарні (гемоглобінопатії);

• лейкоцитарні (імунодефіцити);

• репарації ДНК (синдроми з високим ризиком злоякісних захворювань);

• лізосомні – захворювання накопичення.

n

Таблиця 2.

Ознаки порушень nметаболізму

n

1.	Поява симптомів захворювання у зв’язку зі зміною дієти.
2.	Зупинка чи затримка фізичного розвитку
3.	Хворі з сильними пристрастями чи відразою до деяких продуктів
4.	Кровне споріднення батьків
5.	Затримка розумового розвитку, судоми чи нез’ясована смерть сібса.
6.	Нез’ясована затримка розвитку.
7.	Незвичайний запах видихуваного повітря
8.	Порушення росту волосся, особливо алопєція
9.	Мікроцефалія чи макроцефалія
10.	Порушення м’язового тонусу.
11.	Органомегалія
12.	Грубі риси обличчя, товста шкіра, обмеження рухомості суглобів, гірсутизм.

У малюків особливого значення nнабувають запахи сечі (табл.З) для підозри на порушення метаболізму.

Таблиця 3.

Запахи сечі та nпорушення метаболізму

n

Запах	Метаболічні порушення
Капусти	Тирозинемія, тип І
Котячої сечі	Дефіцит 3-метилкротоніл-КоА-карбоксилази
Риби	Триметиламінурія
Хмелю	Хвороба Оастхауза (Oasthouse)
Кленового сиропу	Хвороба кленового сиропу
Миші або плісені	Фенілкетонурія
Пітних ніг або сира	Ізовалеріанова ацидемія; глутарова ацидурія, тип II

Основні ознаки порушень циклу сечовини

n

1. “Катастрофа неонатального віку”, надзвичайно схожа із сепсисом новонароджених.

• Судоми, гіпертонія, блювота, кома, смерть.

• Значне підвищення концентрації МІ ІЗ (>10 мг/л).

2. Підгострий перебіг захворювання.

• Повторювана блювота і затримка росту.

• Інтермітуюча атаксія.

• Судоми, затримка розумового розвитку, регресія загального розвитку.

3. Прояв захворювання в більш пізньому дитячому віці.

• Затримка психомоторного розвитку.

• Інтермітуюча атаксія.

• Блювота, не перенесення білків – в анамнезі погане харчування в період новонародженності.

• Поява виражених симптомів після легкого плину захворювання.

4. Безсимптомний варіант.

• Звичайно порушується обмін амінокислот без гіпераммоніемії.

Лікування порушень циклу сечовини.

• Тривала артеріовенозна гемофільтрація чи гемодіаліз.

• Стимуляція анаболізму інфузіями глюкози у високих концентраціях + інсулін.

• Інтенсивне лікування лихоманки.

• Корекція дефіциту амінокислот для запобігання вторинного катаболізму.

• Призначення бензойнокислого натрію або фенілбутірата натрію для підвищення виведення аміаку альтернативними шляхами.

 

Спадкові порушення обміну амінокислот можуть мати nгостру симптоматику в неона-тальному періоді (табл.9)

Таблиця 9

Спадкові хвороби амінокислот, що nмають гостру симптоматику в неонатальному періоді

Фенілкетонурія

Фенілкетонурія – це спадкове захворювання, яке, при nвідсутності лікування призводить до розумової відсталості. 1 з 50-70 людей є nносієм гена фенілкетонурії. Хоча ця хвороба не дуже поширена n(1 дитина на кожних 8-13 тисяч новонароджених), вона потребує великих витрат. В nСША, наприклад, щороку витрачається кілька мільйонів доларів на лікування nхворих дітей. Але навіть це не можна порівняти з тим горем, яке приходить в nсім‘ю з народженням хворої дитини.

Фенілкетонурія – це спадкова nхвороба, яка зумовлена дефектом гена ферменту фенілаланінгідроксилази, що знаходиться nна довгому плечі 12 хромосоми (12q 22-24). Саме це і призводить до порушення nобміну амінокислоти фенілаланіну – необхідної для життя амінокислоти, яку ми nотримуємо з їжі.

“Феніл” – від слова фенілаланін (назва однієї з 20 амінокислот, які входять у nсклад білкової молекули).

“Кетон” – від слова кетони (продукти обміну цієї амінокислоти).

“Урія” – виділення продуктів обміну з сечею.

Порушення nметаболізму фенілаланіну

В нормі фенілаланін nперетворюється на тирозин за допомогою ферменту гідроксилази фенілаланіну n(ФФГ). Для цього перетворення необхідний тетрагідробіоптерин (ВН₄). nВін необхідний також для біохімічних процесів в ході синтезу нейромедіаторів – nдопаміну, норепінефріну, і серотоніну. В нормі рівень фенілаланіну в крові nвідповідає 180 mmol/l (3 mg/dl) або менше.

Існує кілька причин підвищення nрівня фенілаланіну в крові (гіперфенілаланінанемія) (табл. 1). Тому, це nвідхилення потребує детального дослідження перед тим, як встановлювати nконкретний діагноз для немовляти з гіперфенілаланінамією та призначати nлікування. Нижче поданий перелік причин гіперфенілаланінамії та біохімічні nпоказники для їх диференціації.

Таблиця 1.
nПричини підвищення фенілаланіну.

 

1.     Дефіцит гідроксилази фенілаланіну.

Дефіцит активності ФФГ призводить nдо підвищення рівня фенілаланіну в крові. Ступінь підвищення залежить від nступеня ензимної недостатності. Класична форма ФКУ, яка в Сполучених Штатах та nЄвропі трапляється з частотою 1:13.000, зазвичай дає при обстеженні такі nпоказники: 1) концентрація фенілаланіну в крові 1200 mmol/l (20 mg/dl) і nвище у новонароджених при грудному вигодуванні або вживанні суміші; 2) nконцентрація тирозину в крові менше 250 mmol/l (5 mg/dl); 3) проба на nптерин у сечі, який вказує на недостатність ВН₄, в нормі. При класичній nформі ФКУ активність ФФГ печінки наближається до нуля. При м’яких формах ФКУ n(атипова ФКУ) спостерігається рівень фенілаланніну в крові у межах 600-1200 nmmol/l (10-20 mg/dl), нормальний або низький рівень тирозину, нормальна проба nна птерин у сечі; на цьому фоні проявляється незначна резидуальна/залишкова nактивність ФФГ.

Приблизно 20-50% немовлят, у яких nбула виявлена гіперфенілаланінанемія під час скрінінгу новонароджених, мали стійку nм’яко виявлену, не пов’язану з ФКУ гіперфенілаланінанемію (МГФ) з рівнем nфенілаланіну в крові 180-600 mmol/l (3-10 mg/dl) та стійкою активністю ФФГ до n10%. МФГ вважалась не шкідливою, але, грунтуючись на результатах останніх nдосліджень, було висунуто припущення, що стійке підвищення фенілаланіну в крові nвище 360 mmol/l (6mg/dl) може знижувати показник розумового розвитку IQ. Інші nдослідження, навпаки, показують, що стійке підвищення фенілаланіну в крові до nрівня 600 mmol/l (10mg/dl) не викликає ніяких проблем. Існує розбіжність в nпоглядах на те, чи призначати обмежуючу дієту немовлятам з рівнем фенілаланіну n360-600 mmol/l (6-10 mg/dl). У деяких клініках дієтичне лікування призначається nдітям з рівнем фенілаланіну вище 480 mmol/l (8mg/dl).

2.     Порушення, пов’язані з тетрагідробіоптеріном.

Порушення синтезу та переробки ВН₄ nпризводять до виникнення гіперфенілаланінанемії. Важливо відмітити, що діти з nцим відхиленням страждають на прогресуючу, часто у важкій формі, неврологічну nдеградацію, якщо їм помилково ставлять діагноз класичної ФКУ і лікують тільки nдієтою із зниженим вмістом фенілаланіну. Недостатність ВН₄ обмежує nперетворення фенілаланіну на тирозин, а пов’язане з діяльністю ЦНС перетворення nтирозину в DOPA та триптофану в 5-гідрокситриптофан. Таким чином, ці порушення nпризводять до підвищення фенілаланіну та порушень у синтезі нейромедіаторів. nРідко трапляються випадки, коли недостатність ВН₄ є тільки nпериферійною і не впливає на синтез медіаторів в ЦНС, де їх рівень залишається nв нормі. За останні роки в деяких країнах був налагоджений збір даних з nдіагностики та лікування цього рідкісного захворювання (1:1.000.000 або 1% від nусіх новонароджених з неонатальною гіперфенілаланінанемією). Лікування nпередбачає введення додаткового ВН₄ і медикаментів, які підвищують nрівень нейромедіаторів.

3.     Транзиторна гіперфенілаланінанемія.

Гіперфенілаланінанемія, виявлена nпід час скрінінгу новонароджених, може мати тимчасовий характер. Це, як nправило, відносно невисоке підвищення фенілаланіну, що спостерігається у перші nмісяці життя і не потребує спеціальної терапії. У деяких випадках nгіперфенілаланінанемія є вторинною як наслідок тимчасової гіпертирозинанемії. nОписані випадки більш важких форм тимчасової гіперфенілаланінанемії, при яких nспочатку виникала необхідність в лікуванні (рівень 480-840 mmol/l або 8-18 nmg/dl). Згодом видужання наставало само по собі в процесі росту дитини.

4.     Тирозинемія І-го типу (спадкова тирозинемія).

Гіперфенілаланінанемія часто nтрапляється при тирозинемії І-го типу. Це симптом вторинного характеру. nОчевидно, він виникає внаслідок важкого метаболічного ураження печінки. nОдночасне визначення рівнів фенілаланіну та тирозину дає змогу визначити nрезультатом тирозинемії чи ФКУ є гіперфенілаланінанемія.

5.     Галактоземія та інші захворювання.

Галактоземія та інші захворювання, які викликають nдисфункцію печінки, також можуть спричинити підвищення фенілаланіну в крові nвторинного характеру. У таких випадках гіперфенілаланінанемія супроводжується nпідвищенням в крові рівня метіоніну та тирозину. Щоб виявити такі вторинні nпричини гіперфенілаланінанемії, необхідно провести подальше обстеження дитини nта знати її клінічний фенотип.

Внаслідок порушення обміну nфенілаланін накопичується в крові і тканинах і стає “отрутою” для організму nдитини, що росте.

Діти, які народилися з nфенілкетонурією, в перші кілька місяців здаються цілком здоровими. Але, якщо nлікування не розпочате, вони через 3-5 місяців втрачають набуті навички, nінтерес до оточення. А коли їм виповнюється рік, вони вже мають розумову nвідсталість.

Діти з ФКУ мають знижений nм’язовий тонус, часто є дратівливими. Їх тіло і сеча мають характерний мишачий nзапах або запах плісняви. Шкіра у них буває суха, часті дерматити. В деяких nвипадках виникають судоми, характерні “кивки”. Як правило, хворі діти добре nрозвиваються фізично, мають надмірну вагу і світліше волосся, ніж їх родичі.

Фенілкетонурія є спадковою nхворобою. Вона проявляється лише тоді, коли обидва батьки мають ген хвороби і nпередають його дитині. Такий тип успадкування називається аутосомно – nрецесивним. Якщо в одній клітині є один нормальний ген і один ген nфенілкетонурії, то така людина називається носієм. Вона не має ніяких проявів nхвороби, але може передати хворобливий ген своїм нащадкам (Схема № 1).

Якщо обидва батьки є носіями, то nіснує 25% шансів, що кожен з них передасть дефектний ген дитині, викликаючи nтаким чином народження хворої дитини. Є також 25% шансів (1 з 4), що вони nпередадуть здорові гени і дитина народиться цілком здоровою. І, нарешті, є 50% nшансів, що у дитини буде один нормальний ген і один ген фенілкетонурії. В цьому nвипадку дитина буде носієм, як і її батьки.

За допомогою спеціального nтестування крові (потрібно лише кілька крапель, які висушують на nфільтрувальному папері) можна діагностувати хворобу, коли дитина має лише 5-6 nднів від народження і знаходиться в пологовому будинку. Проби крові nаналізуються на рівень фенілаланіну і визначається причина його підвищення, nякщо таке є.

Помилково позитивні результати nскрінінгу новонароджених – це тимчасові відхилення від норми, причиною яких є nне порушення обміну речовин, а інші фактори, наприклад, недоношеність. Вони nвикликають в сім’ях тривогу. Щоб полегшити переживання батьків, необхідно nпояснити їм результати аналізів та необхідність проведення повторного nобстеження.

Існує також тест сечі з трихлорним nзалізом, але він дає менш надійні результати. Причина полягає в тому, що в nперші дні життя фенілаланін не може накопичуватись на рівнях, які необхідні для nотримання позитивного результату тесту.

Молекулярна діагностика n(діагностика на рівні гена) можлива як для пренатальної (допологової), так і nпостнатальної (післяпологової) діагностики хвороби.

Обстеження дитини з ФКУ включає nвстановлення кількісних рівнів амінокислот в плазмі та сироватці при особливій nувазі до фенілаланіну та тирозину, а також збір проб крові та сечі на аналіз nптеріну. Паралельно з цим батьків інформують про особливості ФКУ та подібних nзахворювань та надають консультацію з генетичних питань. У деяких випадках, nособливо коли необхідність введення дієти стає більш нагальною, ніж видавалось nпісля перших аналізів, доцільно зробити аналіз на ФФГ – генотип, щоб переконати nбатьків в точності діагнозу і в необхідності тривалого медичного нагляду. nВизначення рівня фенілаланіну в крові кожного з батьків повинно бути зроблене nна початку обстеження дитини. Рідко трапляється так, що у когось з батьків nпідвищений рівень фенілаланіну.

Частою nі досить серйозною патологією дитячого віку є порушення вуглеводневого обміну n(галактоземія, гіпо-, алактазія, глікогенози, тощо), оскільки можуть nзакінчуватися летально. Спадковий дефект ферментів може спостерігатися на рівні nгідролізу й всмоктування вуглеводів, перетворення одного вуглеводу в інший.

Клінічна nкартина також починає проявлятися вже в періоді новонародженості у вигляді nдиспепсичних розладів – часті рідкі випорожнення, здуття живота, відсутність nпозитивної динаміки маси, розвиток гіпотрофії, зміни з боку нервової системи – nзниження рефлексів, млявість дитини, гіпоглікемічні напади, затяжна жовтяниця з nпорушенням функції печінки.

Дівчинка nО., 3 місячного віку поступила в клініку зі скаргами на матері на часте nзригування після годування, періодичне блювання «фонтаном», втрату маси, nжовтяницю. Мати вважає дитину хворою з 2 тижневого віку, коли зригування nпочалося після кожного годування, з’явилась блювота «фонтаном», жовтяниця, nдитина стала млявою. Впродовж двох-тижневого лікування в центральній районній nлікарні з приводу ентероколіту, стан дівчинки не покращався, в зв’язку з чим nпереведена в обласну дитячу клінічну лікарню з підозрою на пілоростеноз. З анамнезу nжиття, дитина від І вагітності, І пологів. Дитина народилася з масою 3200 г, nзріст – 50 см. На грудному годуванні. При огляді – дівчинка адинамічна, nвиснажена. Шкірні покриви сухі, жовтушні. Дефіцит маси більш 26 %. Голову не nтримає, погляд не фіксує, байдужа до оточення. Живіт збільшений, печінка nзбільшена, нижній край палькується на рівні клубової кістки, селезінка nзбільшена на 1,5 см. За допомогою додаткових методів дослідження діагностовано nгалактоземію І типу. Призначення адекватного лікування з корекцією харчування nсприяло покращанню стану дитини з відновленням маси тіла.

Діагностичними nкритеріями спадкових порушень вуглеводного обміну є проведення таких генетичних nтестів – для підтвердження галактоземії визначення активності галактозо-1-фосфат-уриділтрансферази n(І тип), часті мутації в гені GALT (І тип), повний аналіз гена GALT (І тип), nТХС моноцукрів у сечі та плазмі (І тип), повний аналіз гена GALК (ІІ тип). Для nверифікації різних типів глікогенозів проводиться повний аналіз гена АGL (ІІІ nтип), G6PT (тип Іа, Іb), GLUT2 (тип ХІ), часті мутації в гені PYGM (тип V), в nгені PYG1 (тип VІ), в гені GBE (тип ІV). Підтвердженням лактазної недостатності nє проведення аналізу поліморфізму в гені лактази (LCT).

Порушення nобміну речовин повинні розглядатися як можливий стан у будь-якої дитини, за nнаявності наступних ознак: непояснене нічим відставання психомоторного nрозвитку, судоми, психотичні стани, різноманітні неврологічні порушення, nзахворювання очей (катаракта), глухота, прогресуючі деформації скелета, nнезвичайний колір і запах сечі, поту, стійкі дерматози, патологія волосся, nнепереносимість окремих харчових продуктів, лікарських препаратів, відставання nу фізичному розвитку, гепатомегалія, ниркові камені, інтермітуючі епізоди nнезрозумілої блювоти, ацидозу, порушення психіки, коматозні стани.

Ефективний nсинтез клінічного підходу та застосування найсучасніших технологій дозволить nпопередити і дасть можливість своєчасно діагностувати, адекватно лікувати цілу nнизку спадкових захворювань та патологічних станів з спадковою схильністю.

Кожен nчас диктує свої вимоги, і важливим питанням медицини сьогодення є не лише nборотьба зі смертністю, боротьба за тривалість життя, але за якість цього nжиття. Ця ідея лежить в основі терагностичної медицини – нового напрямку nмедичної науки, основним принципом якого є підбір методів діагностики і nлікування відповідно до генетичних особливостей кожного пацієнта.

СПАДКОВІ ЕНЗИМОПАТІЇ

 

Причинами nпервинних, або спадкових, ензимопатій є зміни в генетичному коді синтезу nферментів, зокрема, аномальна структура ДНК, порушення транскрипції, змінена nструктура РНК, порушення трансляції. Причинами метаболічних розладів можуть nбути також генетично зумовлені порушення співвідношення природних активаторів nта інгібіторів ферментів. Таким чином, спадкові ензимопатії є результатом nмутацій, що призводять до змін активності відповідних ферментів: в одних nвипадках активність фермента може бути відсутня, в інших – знижена або (рідше) nпідвищена.

Механізм nпорушень активності ферментів при спадкових ензимопатіях такий:

·        nзменшене утворення продукту реакції;

·        nнакопичення субстрату;

·        nпосилене утворення інших метаболітів.

Так, nвідсутність або істотне зниження активності фермента спричиняє метаболічний nблок – переривання або сповільнення нормального перебігу певної ділянки обміну nречовин. Унаслідок цього відбувається накопичення невикористаного субстрату та nйого попередників, які у випадку їх токсичності можуть призвести до патологічних nпроявів та викликати вторинний метаболічний блок. Окрім того, результатом nметаболічного блока є зменшення утворення продуктів ферментативної реакції, які nчасто є джерелом для синтезу біологічно активних сполук. Так, наприклад, nтирозин використовується для синтезу тиреоїдних гормонів, катехоламінів, nмеланіну. При фенілкетонурії (дефект фенілаланінгідроксилази) спостерігається nнедостатнє утворення тирозину, а отже, знижується синтез важливих для організму nсполук.

На nрис. 2а наведено схему гіпотетичного метаболічного шляху, в якому продукт D nсинтезується із субстрату А шляхом послідовних реакцій, що каталізуються nферментами a, b і c. При цьому утворюються проміжні продукти В і С. Якщо nперетворення А у В, що каталізується ферментом а, є швидкість-лімітуючою nреакцією, то концентрації інтермедіатів В і С будуть у нормі низькими. nУтворення продукту Е із С, що каталізується ферментом с’, є в нормі другорядним nметаболічним шляхом, у результаті якого утворюється лише незначна кількість nпродукту Е .

За nвідсутності ферменту с продукт D не синтезується (рис. n2б). Якщо перетворення С у D заблоковано, концентрація проміжного продукту С nта, можливо, інших попередників може збільшитися (рис. 2в). Посилене утворення nметаболіту Е може спостерігатися внаслідок збільшення концентрації метаболіту С nта блокування перетворення інтермедіату С у продукт D (рис. 2г).

У nвипадку, коли накопичений неперетворений субстрат є нетоксичним, а продукт nферментативної реакції не використовується для синтезу біологічно важливих nсполук, ферментопатія може мати безсимптомний перебіг.

Залежно nвід ступеня клінічного прояву спадкові аномалії поділяють на три групи:

1. nБезсимптомні. В осіб із такими аномаліями не спостерігається nніяких функціональних розладів. Такі захворювання не мають клінічних проявів і nможуть бути виявлені випадково під час звичайного лабораторного обстеження. До nцієї групи можна віднести доброякісну фруктозурію, пентозурію, ниркову nглюкозурію, деякі аміноацидурії та ін.

2. nВідносно безсимптомні. Аномалії цієї групи також не дають ніяких nсуб’єктивних проявів, однак при дії провокуючих факторів можуть мати клінічний nпрояв. Так, наприклад, прихований дефіцит ХЕ виявляєтья при використанні nміорелаксантів як анестезуючих засобів (сколін); дефіцит Г6ФДГ – при лікуванні nпротималярійними та іншими лікарськими препаратами (примахін, сульфаніламіди), nвживанні в їжу кінських бобів (бобів фава).

3. nКлінічні. До цієї групи ферментопатій належать усі nаномалії, що супроводжуються вираженими клінічними ознаками (фенілкетонурія, nгалактоземія, глікогенози, мукополісахаридози, порфірії та ін.).

Частіше nпервинні ензимопатії класифікують за видом порушення обміну речовин.

Ензимопатії nобміну вуглеводів

 

1. nГалактоземії (дефіцит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази). nУспадковується за аутосомно-рецесивним типом. При цій патології у крові та nвнутрішніх органах хворих накопичуються у великих концентраціях галактоза та nгалактозо-1-фосфат. Відбувається порушення процесу ферментативного перетворення nгалактози на глюкозу з накопиченням галактози й продуктів її обміну в клітинах, nщо виявляє ушкоджувальну дію на функції печінки, головного мозку, кришталика nока, нирок. Патологія виявляється в ранньому дитячому віці при споживанні nмолока. У немовлят зникає апетит, з’являються в’ялість, блювання й пронос. nЗнижується маса тіла, поступово розвиваються гепатомегалія та жовтяниця. Часто nспостерігається катаракта, що приводить до сліпоти. Можуть з’являтися симптоми, nщо свідчать про ураження нирок (протеїнурія, гіпераміноацидурія) та центральної nнервової системи (затримка психофізичного розвитку). Розвиток захворювання може nбути призупинений змінами в дієті – вилученням із харчового раціону продуктів, nщо містять галактозу.

2. nФруктоземії (дефіцит фруктозо-1-фосфатальдолази, nфруктокінази або фруктозо-1,6-дифосфатальдолази). Недостатність nфруктозо-1-фосфатальдолази спричиняє накопичення в тканинах фруктозо-1-фосфату, nякий є інгібітором ферменту глікогенфосфорилази. Патологія проявляється nфруктоземією, фруктозурією та тяжкою гіпоглікемією, що розвивається після nспоживання дієти, яка містить фруктозу. Недостатність фруктокінази nхарактеризується порушенням клітинної утилізації фруктози без суттєвих nклінічних проявів. 

3. nГлікогенози – група спадкових ензимопатій, в основі яких nлежить зниження або відсутність активності ферментів, що каталізують реакції nсинтезу або розпаду глікогену, або порушення регуляції цих ферментів.

Глікогеноз nІ типу, гепаторенальний глікогеноз, хвороба Гірке (дефіцит nглюкозо-6-фосфатази); характеризується гіпоглікемією, гіпертриацилгліцеролемією, nацидозом (унаслідок накопичення лактату), гіперурикемією, у тяжких випадках nрезультатом гіпоглікемії можуть бути судоми. Глікогеноз І типу успадковується nза аутосомно-рецесивним типом. Уже в ранньому періоді найбільш помітна ознака – nгепатомегалія. У хворих дітей короткий тулуб, великий живіт, збільшені нирки, nвідставання у фізичному розвитку. При діагностиці цієї патології визначають nактивність глюкозо-6-фосфатази у біоптатах печінки. Крім того, використовують nтест зі стимуляцією глюкагоном або адреналіном, який у випадку хвороби дає nнегативний результат, тобто після ін’єкції гормона рівень глюкози в крові nзмінюється незначно.

Глікогеноз nІІ типу, генералізований глікогеноз, хвороба Помпе (дефіцит nα-1,4-глюкозидази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Перші nсимптоми захворювання виявляються через декілька днів або неділь (до 6 місяців) nпісля народження. Відзначають ціаноз, розлади дихання (прискорене, поверхневе), nнеспокій або адинамію. Поступово збільшується язик (макроглосія), розвивається nм’язова гіпотонія. Спостерігають відсутність апетиту, затримку росту. nЗбільшуються розміри печінки, селезінки, нирок, серця. У зв’язку з гіпертрофією nміокарда серце набуває кулеподібної форми, з’являються зміни ЕКГ. Часто nвиникають бронхіти, гіпостатичні пневмонії. Спостерігаються міодистрофія, nгіпорефлексія, спастичні паралічі. У сироватці крові підвищені вміст сечової nкислоти, активність трансаміназ і альдолази.

Глікогеноз nІІІ типу, печінково-м’язовий nглікогеноз, хвороба Корі (дефіцит nаміло-1,6-глюкозидази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. nСпостерігаються гепатомегалія з перших місяців життя, м’язова гіпотонія, nгіпертрофія окремих м’язових груп. Накопичуваний глікоген є аномальним за nструктурою, оскільки дефектним є фермент, який гідролізує глікозидні зв’язки у nмісцях розгалужень. У деяких хворих відмічають гіпертрофію міокарда, порушення nсерцевої провідності та кровообігу. Захворювання характеризується nгіпоглікемією, ліпемією, кетозом, підвищенням рівня глікогену в еритроцитах. На nвідміну від глікогенозу І типу, лактоацидоз і гіперурикемія не відзначаються. nПісля         5-річного віку і особливо в nпубертатному періоді розвиток захворювання значно сповільнюється.

Глікогеноз nIV типу, печінково-циротичний nендотеліальний глікогеноз, хвороба nАндерсена (дефіцит аміло-1,4->1,6-глюкозилтрансферази); успадковується nза аутосомно-рецесивним типом. Уміст глікогену в печінці збільшений незначно, nале його структура змінена, і це є перешкодою для його розпаду. Молекула nглікогену має мало точок галуження, а також дуже довгі бокові гілки. У той nсамий час гіпоглікемія виражена помірно. Хвороба проявляється з перших місяців nжиття, ускладнюється раннім цирозом печінки і практично не піддається nлікуванню. Хворі, як правило, помирають на першому році життя.

Глікогеноз nV типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Мак-Ардля (дефіцит м’язової nглікогенфосфорилази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У зв’язку з nглікогенною інфільтрацією скелетні м’язи збільшуються в об’ємі, стають дуже nщільними. Захворювання характеризується накопиченням у м’язах глікогену nнормальної структури. М’язова слабість, м’язові судоми, тахікардія при nфізичному навантаженні з’являються в перші десять років життя і прогресують. nХарактерна транзиторна міоглобінурія. Оскільки активність глікогенфосфорилази в nгепатоцитах нормальна, то гіпоглікемія не спостерігається (будова ферменту в nпечінці і м’язах кодується різними генами). При фізичних навантаженнях не nспостерігається гіперпродукція лактату. Хоча захворювання успадковується nнезчеплено зі статтю, більша частота захворювання характерна для чоловіків n(хворіють у 5 разів частіше).

Глікогеноз nVІ типу, печінковий глікогеноз, nхвороба Херса (дефіцит печінкової nглікогенфосфорилази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Проявляється, nяк правило, на першому році життя. Характерне значне збільшення печінки в nрезультаті глікогенної інфільтрації гепатоцитів. Накопичуваний глікоген печінки nмає нормальну структуру. У хворих спостерігають помірну гіпоглікемію, кетонурію nй ацидоз.

Глікогеноз nVІІ типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Томпсона (дефіцит nфосфоглюкомутази). Тип успадкування не встановлений. Клінічні та морфологічні nзміни відповідають м’язовому глікогенозу V типу. Після тривалого м’язового nнавантаження – м’язова слабкість, біль. Ферментна активність знижена також в nеритроцитах, що приводить до їх гемолізу.

Глікогеноз nVІІІ типу, м’язовий глікогеноз, хвороба Таруі (дефіцит м’язової nфосфофруктокінази). За клінічними проявами подібний до глікогенозу V типу. nХарактерні м’язова слабість, втомлюваність та відсутність гіперлактацидемії nпісля фізичного навантаження.

Глікогеноз nIX типу, печінковий глікогеноз, nхвороба Хага (дефіцит печінкової nкінази фосфорилази); зустрічається тільки у хлопчиків, оскільки це захворювання nуспадковується зчеплено з Х-хромосомою. У хворих спостерігають гепатомегалію nбез ознак гіпоглікемії.

Глікогеноз nX типу, печінковий глікогеноз, n(дефіцит протеїнкінази А); тип успадкування не встановлений. Глікогеноз Х типу nописаний у єдиного хворого. Спостерігалася гепатомегалія, через 6 років після nпочатку захворювання з’явилися м’язові болі та судоми м’язів після фізичних nнавантажень.

Глікогеноз nXІ типу, печінковий глікогеноз, nхвороба Фанконі-Бікеля (дефіцит фосфогексоізомерази); nтип успадкування не встановлений. Характеризується значним збільшенням печінки nта різкою затримкою росту. Активність трансаміназ та рівень ліпідів у сироватці nкрові можуть бути підвищені, вміст фосфатів знижений. Характерні генералізована nгіпераміноацидурія, галактозурія, глюкозурія, фосфатурія. Спостерігаються nсимптоми гіпофосфатемічного рахіту. У пубертатному періоді можливі зменшення nрозмірів печінки, прискорення росту, нормалізація рівня фосфору в крові.

Глікогеноз n0 типу, аглікогеноз (дефіцит nглікогенсинтази) характеризується різко вираженою гіпоглікемією в nпостабсорбтивному періоді, судомами, блюванням, порушенням розумового розвитку. n

4. nНепереносимість дисахаридів:

·                    nнепереносимість nлактози (дефіцит лактази); успадковується за автосомно-рецесивним nтипом. Патологія клінічно виявляється вже у перші дні життя немовляти при nхарчуванні материнським молоком. Основними симптомами є блювання, діарея, nспазми та біль у животі, метеоризм. Недостатність лактази можна діагностувати nвикористовуючи водневий тест, що являє собою визначення концентрації водню у nвидихуваному повітрі до і після навантаження лактозою. Водень утворюється в nрезультаті дії ферментів мікроорганізмів товстого кишечника на лактозу. У день nпроведення аналізу пацієнт випиває рідину, що містить лактозу (2 г/кг, але не nбільше 50 г, nу вигляді молочної суміші, розведеної у 200 мл води), після чого за допомогою nспеціального приладу вимірюють вміст водню у видихуваному повітрі кожні 30 nхвилин упродовж 3 годин після навантаження. Високий рівень водню – показник nнепереносимості лактози. Критерієм діагностики дефіциту лактази у дорослих nхворих є підвищення концентрації водню на 20 і більше частинок на мільйон (ppm) nчерез 3 години після навантаження порівняно з базовим рівнем (до харчового nнавантаження). У дітей до 3 років для забору повітря застосовують спеціальні nмаски. Недостатність лактази особливо часто трапляється у мешканців східних nкраїн та населення Північної Америки. Непереносимість лактози також nзбільшується з віком. Для людей із непереносимістю лактози існує декілька nваріантів харчування: деякі з них здатні вживати продукти, що пройшли процес nмолочнокислого бродіння (наприклад, сир, кефір), оскільки в цих продуктах nлактоза перетворена бактеріями на молочну кислоту. Ті, у яких непереносимість nрозвинена дуже сильно, можуть вживати спеціальні молочні продукти, що містять nдуже незначну кількість лактози. Так, наприклад, у молоко, призначене для людей nіз непереносимістю лактози, штучно додається фермент лактаза, який одержують із nдріжджів. Крім того, існує можливість приймати фермент лактазу у вигляді nтаблеток разом із молочними продуктами. Лактоза, гідролізуючись на галактозу та nглюкозу, є основним джерелом надходження галактози до організму дитини. nГалактоза входить до складу цереброзидів білої речовини мозку. Крім того, nлактоза є субстратом для росту молочнокислих бактерій кишечнику. Таким чином, nбезлактозна дієта не є оптимальною в дітей із лактазною недостатністю;

·                    nнепереносимість nсахарози (дефіцит сахарази); успадковується за аутосомно-рецесивним nтипом. Наслідком дефекту ферменту сахарази у слизовій оболонці кишечнику є nпорушення пристінкового травлення сахарози з утворенням глюкози і фруктози. nКлінічна картина нагадує симптоматику непереносимості лактози, однак зумовлена nвведенням до раціону харчування дитини сахарози (бурякового цукру), що nміститься в частково адаптованих молочних сумішах, фруктовому соці, фруктовому nпюре, овочевих стравах, випічці. Основним симптомом є профузна водяниста діарея nз кислим запахом, яка ускладнюється дегідратацією, підвищенням температури тіла nі колапсом. Діагноз підтверджується шляхом навантаження сахарозою (2 г/кг). nКінцевий діагноз ставлять на основі кількісного визначення активності сахарази nв біопсійному матеріалі з тонкого кишечника. Лікування полягає у призначенні nхворій дитині дієти, що не містить сахарози та з обмеженням у їжі крохмалю n(імовірне існування непереносимості й ізомальтози). Рекомендується широке nвикористання в раціоні овочів і фруктів, основним вуглеводним компонентом яких nє фруктоза (шпинат, цвітна та брюссельська капуста, зелений горошок, помідори, nсалат, стручкова квасоля, вишня, лимони). Як підсолоджувач можна nвикористовувати фруктозу або глюкозу;

·                    nнепереносимість nмальтози (дефіцит мальтази та ізомальтази). Мальтоза та ізомальтоза n– продукти гідролізу крахмалю і глікогену. Через відсутність відповідних nферментів продукти неповного розщеплення крохмалю накопичуються в кишечнику та nпіддаються бродінню, внаслідок чого розвивається діарея. Методом лікування є nвилучення із раціону мальтози, крохмалю та глікогену або додавання до їжі nферменту мальтози.

·                    nкомбіновані nформи непереносимості дисахаридів (комбінований дефіцит nдисахаридаз). Недостатність сахарази може виявлятися разом із недостатністю nізомальтази. Основними симптомами є метеоризм, діарея, новонароджені діти nвідстають у розвитку.

Для nдіагностики різних порушень перетравлювання використовують також проби з nнавантаженням певними вуглеводами. Недостатність дисахаридаз можна nдіагностувати за допомогою введення дисахариду та подальшого визначення nконцентрації глюкози в крові. Для більшої чутливості цей тест проводять вводячи nспочатку дисахарид (50 г), nа потім еквівалентну кількість моносахаридів, що входять до його складу (по 25 г кожного). Після nнавантаження концентрація глюкози в крові збільшується приблизно на 50 % nвідносно норми. При патології спостерігають незначну гіперглікемію.

Якщо nтест при навантаженні моносахаридом супроводжується адекватним підвищенням його nконцентрації в крові, а навантаження дисахаридом не дає нормальної реакції, то nце, швидше за все, свідчить про дефект кишкової дисахаридази, а не про nпорушення системи транспорту моносахариду.

5. nНепереносимість крохмалю (дефіцит амілази підшлункової nзалози). Амілаза підшлункової залози гідролізує полісахаридний ланцюг крохмалю nта інших довголанцюгових вуглеводів із утворенням дисахаридів. При дефіциті nамілази підшлункової залози гарний лікувальний ефект досягається шляхом nпризначення замісної терапії ферментними препаратами.

6. nМукополісахаридози – гетерогенна група захворювань, nвіднесених до спадкових захворювань обміну гетерополісахаридів, що є nструктурними компонентами протеогліканів. Мукополісахаридози супроводжуються nнадлишковим накопиченням у тканинах та підвищеною екскрецією певних nглікозаміногліканів із сечею. Для більшості мукополісахаридозів характерний nаутосомно-рецесивний тип успадкування, крім синдрому Гюнтера (зчеплений із nХ-хромосомою, рецесивний). Мукополісахаридози є тяжкими захворюваннями, які nпроявляються глибокими порушеннями з боку сполучної тканини багатьох внутрішніх nорганів, помутнінням рогівки, патологією кісток і суглобів (кіфоз, кіфосколіоз, nсколіоз, укорочення трубчастих кісток), затримкою росту та розвитку дитини, nранньою смертністю.

Серед nмукополісахаридозів виділяють ряд типів, кожен із яких зумовлений дефіцитом nспецифічної лізосомної гідролази, що бере участь у послідовному розщепленні nглікозаміноглікану:

I тип – синдром Гурлера (недостатність ферменту              α-L-ідуронідази). Виділяють nпідтипи: Гурлер, Шейє, змішаний варіант. Для всіх характерне накопичення в nтканинах і підвищена екскреція з сечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічна nсимптоматика проявляється вже з народження характерним зовнішнім виглядом nдитини – типові зміни черепа, “гротескні” риси обличчя, порушена рухливість nбагатьох суглобів, абдомінальні грижі. Захворювання прогресує, з’являються nгепатоспленомегалія, серцево-судинні порушення, дихальні розлади. Часті nреспіраторні інфекції. Характерні також помутніння рогівки, різке зниження nінтелекту і карликовий ріст. Перебіг захворювання злоякісний, призводить до nінвалідизації хворих упродовж декількох років. Це найбільш прогресуючий nмукополісахаридоз, тому діти гинуть, не досягнувши десятирічного віку.

II тип – синдром Хантера (Гюнтера) (недостатність ферменту nідуроносульфатсульфатази). Характерне відкладення у тканинах і екскреція з nсечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічні ознаки менш виражені, тривалість nжиття є більшою, ніж при інших типах мукополісахаридозів. Хвороба проявляється nу ранньому віці (2–4 роки) потовщенням ніздрів, губ, язика, порушенням nрухливості суглобів, затримкою росту. До двох років відмічають такі ознаки, як nшумне дихання (обструкція верхніх дихальних шляхів), повторні риніти, пахові та nпупкові грижі. Зовнішніми ознаками захворювання є поява грубих рис обличчя n(гаргоїлізм), з’являється низький грубий голос, виникають часті гострі nреспіраторні вірусні інфекції. Частими ознаками хвороби є потовщена шкіра, nкоротка шия, рідкі зуби.

III тип – синдром Санфіліппо (недостатність ферменту nгепарансульфатсульфатази). Залежно від природи первинного біохімічного дефекту nвиділяють чотири підтипи: А, В, С, D. Захворювання виявляють зазвичай на nдругому році життя дитини; при цьому соматичні зміни незначні: відставання nросту, легкі зміни скелета, іноді невелике збільшення печінки та селезінки, які nчасто не привертають уваги лікаря і хворому ставлять діагноз «неспецифічна nрозумова відсталість». Однак психічний розвиток дитини при цій формі починає nпомітно відставати і до третього року життя припиняється. Відзначається nпоступова втрата набутих моторних і психічних функцій. Черепно-лицьові аномалії nнезначні. У клінічній картині переважають психічні розлади: деменція, nагресивність. Тривалість життя не перевищує 20 років.

IV тип – синдром Моркіо (недостатність ферменту            N-ацетилгексозамін-6-сульфатсульфатази). nВиділяють підтипи А і В. У тканинах відкладається кератансульфат. Переважають nураження скелета й непропорційно низький зріст. На відміну від інших типів nмукополісахаридозів     IV тип nхарактеризується відсутністю зниження інтелекту, помутніння рогівки, nгепатоспленомегалії і “гротескних” рис обличчя.

V тип – синдром Шейє (див. I тип).

VI тип — синдром Маротто-Ламі (дефіцит ферменту арилсульфатази В). У nтканинах накопичується дерматансульфат. Фенотипово нагадує мукополісахаридоз I nтипу, але інтелект не знижений.

VII тип – синдром Слая (дефіцит ферменту β-глюкуронідази). У тканинах nнакопичуються дерматан-, гепаран- і хондроїтин-сульфати. Фенотипово нагадує nмукополісахаридоз I типу, але має більш доброякісний перебіг.

Діагностика nокремих типів мукополісахаридозів ґрунтується на сукупності даних nгенеалогічного аналізу, клінічних проявів, екскреції з сечею оксипроліну n(зниження), глікозаміногліканів та їх фракцій (перевищення в 5–10 разів). Точна nідентифікація типів мукополісахаридозів можлива тільки за допомогою визначення nактивності лізосомних гідролаз у лімфоцитах і лейкоцитах крові, культурі nфібробластів шкіри, біоптатів печінки, а також у сечі. Мукополісахаридози можна nдіагностувати й під час вагітності шляхом визначення активності відповідних nферментів у амніотичних клітинах.

7. nГемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом ферментів обміну nвуглеводів у еритроцитах:

·  дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. nАнемія, зумовлена дефіцитом Г6ФД, – найбільш поширена еритроцитарна nензимопатія. Гемоліз еритроцитів і скорочення тривалості їх життя при дефіциті nГ6ФДГ пояснюється посиленням перекисного окиснення ліпідів плазматичної nмембрани еритроцитів, оскільки знижується продукція НАДФН·Н⁺ і nвнаслідок цього порушується функціонування ферментної системи, що знешкоджує nперекиси (глутатіонредуктаза, глутатіонпероксидаза). У дорослих недостатність в nеритроцитах Г6ФД може проявлятися хронічною несфероцитарною гемолітичною nанемією, гострим внутрішньосудинним гемолізом, фавізмом або проходити nбезсимптомно. Характерним є виявлення в еритроцитах тілець Гейнца (частіше на nпочатку гемолітичного кризу), а також «надкушених» еритроцитів (дегмацитів). nДетальнішу характеристику Г6ФДГ подано в розділі 4.7;

·  дефіцит фосфоглюконатдегідрогенази. При nдефіциті цього ферменту пентозофосфатного шляху, як і при дефіциті Г6ФДГ, мають nмісце недостатність утворення відновленого НАДФН·Н⁺, дефіцит nвідновленого глутатіону, надлишкове утворення в еритроциті окиснювачів, що nруйнують ферментні та структурні білки еритроцитів. Це захворювання довго nпроходить латентно. Проявляється при надходженні в організм ліків із потужними nокисними властивостями;

·  дефіцит глутатіонредуктази. nКлінічно дефіцит антиоксидантного ферменту ГР у крові, еритроцитах і nтромбоцитах проявляється у затримці відновлення глутатіону, високій nконцентрації окисленого глутатіону і, таким чином, у зниженні резистентності nеритроцитів і тромбоцитів. Гемоліз еритроцитів зазвичай настає спонтанно, рідше n– провокується прийомом лікарських препаратів. Клініко-лабораторні прояви nзахворювання такі: нормохромна анемія з ретикулоцитозом у периферичній крові й nтільцями Гейнца в еритроцитах; жовтяниця з високим вмістом у крові nнекон’югованого білірубіну; гіперплазія червоного кісткового мозку (за даними nмієлограми); підвищення вмісту в крові заліза та зниження гаптоглобіну. nДетальнішу характеристику ГР подано в розділі 4.18;

·  дефіцит відновленого глутатіону. nВажливість трипептиду глутатіону в клітині визначається його антиоксидантними nвластивостями. Глутатіон є кофактором ферменту глутатіонпероксидази. Відновлена nформа глутатіону забезпечує знешкодження перекису водню й органічних перекисів. nКлітини зі зниженим вмістом відновленого глутатіону володіють підвищеною nчутливістю до гемолізу. Можливо, що за відсутності відновленого глутатіону nпримахін та ряд інших лікарських препаратів викликають зміни поверхні мембрани nеритроцитів за рахунок утворення токсичних перекисів;

·  дефіцит піруваткінази. nЗахворювання зустрічається з частотою 1 на 20 000 новонароджених, передається nза аутосомно-рецесивним типом. При дефіциті піруваткінази в еритроциті nпорушуються процеси гліколізу й утворення АТФ. Це, у свою чергу, порушує nтранспорт катіонів, відбувається втрата еритроцитом калію та води і збільшення nвмісту кальцію, знижується здатність еритроцитів змінювати свою форму, в nподальшому настає дегідратація еритроцита і його гемоліз. Захворювання nпроявляється вже в перші роки життя, характеризується симптоматикою хронічної nгемолітичної анемії з вираженим ретикулоцитозом, гіпербілірубінемією за рахунок nнекон’югованого білірубіну, спленомегалією. У загальному аналізі крові звертає nна себе увагу не різко виражений мікроцитоз із пойкілоцитозом, фрагментацією nеритроцитів, але мікросфероцитозу і тілець Гейнца немає. Досить часто nзахворювання прогресує і розвивається стійка і виражена анемія. Діагноз nверифікується за допомогою визначення зниженої активності піруваткінази в nеритроцитах. Осмотична стійкість еритроцитів нормальна;

·  дефіцит глюкозофосфатізомерази. Під nвпливом цього ферменту глюкозо-6-фосфат в еритроциті перетворюється на nфруктозо-6-фосфат. У гетерозигот хвороба проходить без клінічних проявів. У nгомозигот захворювання проявляється клінічно зі всіма ознаками хронічної nгемолітичної анемії, ступінь якої може бути різним. В аналізі периферичної nкрові визначається зниження вмісту еритроцитів і гемоглобіну, інколи nвиявляються шилоподібні еритроцити, овалоцити. Біохімічний аналіз крові виявляє nгіпербілірубінемію. У багатьох дітей хронічна гемолітична анемія, обумовлена nдефіцитом в еритроцитах глюкозофосфатізомерази, супроводжується м’язовою nслабкістю, затримкою розумового розвитку;

·  дефіцит гексокінази. При nдефіциті гексокінази знижується концентрація проміжних продуктів гліколізу, в nтому числі знижується концентрація 2,3-дифосфо-гліцерату. У таких еритроцитах nгемоглобін володіє дуже високою спорідненістю до кисню. Гемоліз еритроцитів nнастає, коли гемоглобін погано віддає кисень;

·  до nспадкових гемолітичних анемій, зумовлених ферментопатіями еритроцитів, nвідносять також дуже рідкісні аномалії: дефіцит nактивності фосфофруктокінази, альдолази, тріозофосфатізомерази, nфосфогліцераткінази і 2,3-дифосфогліцератмутази. Вони проявляються nсимптоматикою хронічної гемолітичної анемії, верифікуються за допомогою nвизначення активності зазначених ферментів в еритроцитах.

8. nМуковісцидози (дефіцит ферментів обміну глікопротеїнів). Це nспадкові захворювання, що характеризуються ушкодженням залоз внутрішньої секреції, nпатологічними змінами органів дихання й травлення, наявністю в’язкого слизу у nвивідних протоках екзокринних залоз (переважно підшлункової та бронхіальних). nФібробласти хворих на муковісцидоз продукують циліарний чинник, який належить nдо комплексу імуноглобулінів G і є продуктом протеолітичного розщеплення α₂-макроглобуліну. nУ дітей, хворих на муковісцидоз, спостерігається висока концентрація nімунореактивного трипсину в плазмі крові, цю властивість використовують для nскринінгового тесту в новонароджених.

 

Ензимопатії nобміну білків

 

1.            nФенілпіровиноградна олігофренія, або nфеніл-кетонурія (дефіцит фенілаланін-4-монооксигенази). nУнаслідок блока перетворення фенілаланіну на тирозин в організмі накопичується фенілаланін, nфенілпіруват. Надлишок фенілкетонів порушує нормальний розвиток мозку дитини і nє причиною розумової відсталості, судом. Концентрація фенілаланіну може бути nвиміряна в пробі капілярної крові, взятої з п’ятки дитини на 6–10-й день після nнародження. Ця методика придатна для масових скринінгових обстежень. nФенілпіровиноградна кислота сечі реагує з хлорним залізом, однак таке nтестування може дати позитивний результат тільки приблизно через             6 тижнів після народження, коли nвже можуть розвинутися незворотні ураження головного мозку. У багатьох дітей із nфенілкетонурією світле волосся і голубі очі, що пов’язано з недостатністю nсинтезу меланіну, оскільки тирозин, утворення якого заблоковане, є попередником nмеланіну. Лікування полягає в обмеженні споживання фенілаланіну з використанням nдієти, що базується на спеціальних білках і чистих амінокислотах. Фенілаланін – nнезамінна амінокислота, тому невелика її кількість усе ж повинна бути nприсутньою у дієті. У той же час необхідно вводити з їжею адекватну кількість nтирозину, оскільки тирозин стає незамінною амінокислотою у хворих на nфенілкетонурію. За дотримання вказаної дієти діти, яким діагноз фенілкетонурія nбуло поставлено одразу після народження, ростимуть і розвиватимуться нормально.

2.            nАлкаптонурія (дефіцит nгомогентизатоксидази) Унаслідок порушення катаболізму фенілаланіну nспостерігається підвищення вмісту гомогентизинової кислоти в тканинах, крові та nсечі. За наявності кисню утворюється чорний пігмент – алкаптон. Останній може nутворюватися в біологічних рідинах, накопичуватися в тканинах, шкірі, nсухожилках, хрящах носа, вух і суглобів. У разі значного відкладання пігменту в nсуглобах спостерігається порушення їх рухливості.

3.            nТирозиноз n(дефіцит п-гідроксифенілпіруват-оксидази). Порушується утворення гомогентизинової nкислоти, внаслідок чого в крові та сечі підвищується кількість тирозину і nп-гідроксифенілпірувату. У дітей спостерігається відставання у розвитку.

4.            nАльбінізм n(дефіцит тирозинази). Порушується перетворення тирозину на діоксифенілаланін n(ДОФА) і ДОФА-хінон, далі на меланін. Клінічними ознаками захворювання є слабка nпігментація шкіри, світле волосся, червонуватий колір райдужки ока (капіляри, nякі просвічуються). Відзначається прискорене розщеплення родопсину, наслідком nчого є поганий зір вдень і фотофобія. Малі дози сонячного світла можуть nпризвести до розвитку фотодерматозу.

5. nГіпергістидинемія (дефіцит гістидинази). Унаслідок порушення nокисного дезамінування гістидину спостерігається підвищення вмісту гістидину в nкрові, а в сечі підвищений вміст гістидину та його побічного метаболіту nімідазолпіровиноградної кислоти. Подібно до фенілпіровиноградної кислоти, що nекскретується при фенілкетонурії, імідазолпіровиноградна кислота реагує з nхлорним залізом, утворюючи синьо-зелений пігмент за наявності хлорного заліза. nУ хворих відзначають зниження інтелекту, порушується функція ЦНС (судоми, nневпевнена хода).

6. nГіперамоніємія (дефіцит будь-якого з п’яти ферментів синтезу nсечовини: карбамоїлфосфатсинтетази, орнітинкарбамоїлтрансферази, nаргініносукцинатсинтетази, аргініносукцинатліази, аргінази). Активність nдефектних ферментів може бути знижена різною мірою, аж до повної їх nвідсутності. Порушення реакцій знешкодження аміаку може викликати nгіперамоніємію, що виявляє токсичну дію на організм. Найбільш вираженою є nгіперамоніємія при дефекті 1-го і 2-го ферментів орнітинового циклу. У деяких nвипадках настає смерть упродовж перших місяців життя. Гіперамоніємія nсупроводжується появою нудоти, блювання, запаморочення, судом, втратою nсвідомості, набряком мозку (у тяжких випадках), відставанням розумового nрозвитку. Для діагностики різних типів гіперамоніємії визначають уміст аміаку в nкрові, метаболітів орнітинового циклу в крові та сечі, активність ферментів у nбіоптатах печінки.

До nспадкових ензимопатій орнітинового циклу належать:

–               nгіперамоніємія І nтипу – недостатність nкарбамоїлфосфатсинтетази І (нечисленні випадки, тяжка гіперамоніємія);

–               nгіперамоніємія nІІ типу – недостатність nорнітинкарбамоїлтрансферази (численні випадки). У крові, спинномозковій рідині nй сечі підвищується концентрація аміаку та глутаміну. Підвищення концентрації nаміаку призводить до підвищення активності глутамінсинтази;

–               nцитрулінемія – дефект nаргініносукцинатсинтетази (рідкісне захворювання). Із сечею екскретується nвелика кількість цитруліну, підвищується концентрація цитруліну в плазмі й nспинномозковій рідині;

–                nаргініносукцинатна nацидурія – дефект nаргініносукцинатліази (рідкісне захворювання). Підвищується концентрація аргініносукцинату в крові, спинномозковій рідині та сечі. Хвороба, як правило, розвивається рано й приводить до смерті в ранньому віці. Для діагностики цього захворювання використовують визначення наявності аргініносукцинату в сечі та еритроцитах. Пренатальну діагностику проводять шляхом амніоцентезу;

–                nаргінінемія – дефект аргінази. Спостерігається підвищення концентрації аргініну в крові та спинномозковій рідині (в еритроцитах низька активність аргінази). Якщо хворого перевести на малобілкову дієту, то концентрація аміаку в крові знижується.

7. nЦистиноз (дефіцит цистеїндіоксигенази). Унаслідок nпорушення реабсорбції майже всіх амінокислот у ниркових канальцях (за винятком nциклічних) зростає екскреція всіх амінокислот у 5–10 разів, із них цистину й nцистеїну – у 20–30 разів. Відбувається вибіркове відкладання цистину в nретикулярних клітинах кісткового мозку, селезінці, печінці й клітинах рогівки nока. Відомо три форми захворювання:

·     інфантильна n(нефротична), що характеризується розвитком ниркової недостатності в перші 10 nроків життя;

·     ювенільна n(проміжна), за якої ушкодження нирок виявляється впродовж подальших 10 років nжиття;

·     доросла n(доброякісна), що супроводжується відкладанням цистину в рогівці, але не в nнирках.

8. nЛейциноз, або хвороба кленового сиропу (дефіцит ферментів nокисного декарбоксилювання валіну, лейцину, ізолейцину). Відбувається nпідвищення в крові вмісту розгалужених амінокислот та їх кетопохідних, а також nвиділення їх із сечею, яка має специфічний запах кленового сиропу. При цьому nзахворюванні особливо патогенним є накопичення лейцину – істинно кетогенної nамінокислоти. Кетонові тіла відіграють велику роль у енергозабезпеченні мозку, nособливо при гіпоглікемії. Порушення обміну лейцину призводить до розвитку nрозумової відсталості, судом, блювання, м’язової ригідності, летаргії. Основним nметодом лікування дитини є спеціальна дієта.

9. nГомоцистинурія (дефіцит цистатіонінсинтетази). Унаслідок nпорушення перетворення гомоцистеїну на цистатіонін відбувається накопичення nгомоцистеїну в тканинах, крові та сечі. Клінічними ознаками є затримка nрозумового розвитку в дітей, періодичні судоми, остеопороз, сколіоз, nпатологічні переломи, ектопія кришталика, тромбоз судин, атеросклероз.

10. nГіперпролінемія (дефіцит проліноксидази). Характеризується nпорушенням обміну проліну, що супроводжується розумовою відсталістю та nпорушенням функцій нирок.

11. nГіпервалінемія (дефіцит валінамінотрансферази). nСупроводжується різким підвищенням концентрації валіну в плазмі крові та сечі. nЗахворювання виявляється в перші місяці життя. Клінічними проявами nгіпервалінемії є блювання, дегідратація і кома, а пізніше – виражена дистрофія. nРано виявляється неврологічна симптоматика – загальна м’язова гіпотонія, nгіперкінези, ністагм. Із віком все більш виразно виявляються ознаки відставання nв психічному розвитку. Діагноз ґрунтується на даних хроматографічного аналізу nкрові і сечі та результатах кількісного визначення валіну.

 

Ензимопатії nобміну нуклеїнових кислот

 

1. nГіперурикемія при синдромі Леша-Найхана (дефіцит в еритроцитах nгіпоксантингуанінфосфорибозил-трансферази). Унаслідок порушення реакції nповторного використання пуринів для синтезу нуклеотидів відбувається аномальне nнакопичення гіпоксантину та гуаніну, які перетворюються на сечову кислоту й nспричинюють розвиток гіперурикемії. Для дітей із таким генетичним дефектом nхарактерні подагричні симптоми, розумова відсталість, агресивність, часто nспрямована       на самого себе (спроби nушкоджувати свої губи, язик, пальці).

2. nКсантинурія (дефіцит ксантиноксидази). Захворювання nхарактеризується порушенням пуринового обміну, виявляється гематурією і болями nв попереку, підвищенням умісту ксантину в плазмі крові та сечі.

3. nОротатацидурія (дефіцит оротидин-5-фосфат-декарбоксилази і nоротидин-5-фосфатфосфорилази). Хвороба пов’язана із недостатністю ферментів, які каталізують утворення і декарбоксилювання nоротової кислоти при синтезі УМФ. У результаті спостерігається дефіцит nпіримідинових нуклеотидів, у крові підвищується концентрація оротової кислоти, nяка виводиться з сечею. У дитячому віці спостерігаються затримка фізичного та nпсихічного розвитку, мегалобластна анемія, лейкопенія, імунодефіцит. Ці nпорушення є наслідком «піримідинового голоду», а не токсичної дії оротової nкислоти. Для лікування застосовують уридин дозами 0,5–1 г на добу. Така терапія nусуває «піримідиновий голод» і триває без перерви впродовж усього життя.

 

Ензимопатії nгемумісних ферментів

 

1. nСпадкова метгемоглобінемія (дефіцит НАДН₂-метгемоглобінредуктази nв еритроцитах). За даного захворювання від 25 до 40 % усього гемоглобіну може перебувати nу вигляді метгемоглобіну, що супроводжується ціанозом.

2. nАкаталазія (дефіцит каталази). Таке захворювання часто nсупроводжується інфекціями та гінгівітами, випаданням зубів, виразковим nтонзилітом, атрофією альвеолярних перегородок.

 

Ензимопатії nобміну ліпідів

 

1. nСфінголіпідози – «лізосомальні захворювання», що викликані nгенетичними дефектами у синтезі гідролітичних ферментів катаболізму nсфінголіпідів.

Глюкоцереброзидоз, або хвороба Гоше (дефіцит            β-глюкозидази). Спостерігають nнакопичення гліколіпідів у клітинах ретикулоендотеліальної системи, збільшення nпечінки і селезінки, розумову відсталість у дітей, ерозію трубчастих кісток.

Лейкодистрофії – nгалактоцереброзидоз, сульфацидоз тощо (дефіцит nгалактоцереброзидази, сульфатази,         n    β-галактозидази). nХарактерна розумова відсталість, практично повна відсутність мієліну.

Гангліозидози, або хвороба Тея-Сакса (дефіцит         β,N-ацетилгексозамінідази). nХарактерне накопичення гангліозидів в аномальних кількостях у клітинах nголовного мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, nневрологічними розладами, макроцефалією; смерть хворих дітей звичайно настає у nвіці 3–4 років. Цей сфінголіпідоз найбільш поширений серед етнічних євреїв – nвихідців із Центральної та Східної Європи, де частота захворювання, зокрема в nпопуляції єврейського населення США, досягає 1 випадку на       3600 новонароджених.

Сфінгомієліноз, або хвороба Німана-Піка (дефіцит nсфінгомієлінази). Супроводжується накопиченням у головному мозку, селезінці та nпечінці хворих сфіногомієліну. Хвороба призводить до затримки психічного nрозвитку та смерті в ранньому дитячому віці.

Церамідоліпогексозидоз, або nхвороба Фабрі (дефіцит α-галактозидази). Спостерігаються ушкодження нирок n(протеїнурія, уремія, артеріальна гіпертензія ниркового походження), висипання nна шкірі.

2. nПорушення обміну жирних кислот:

Хвороба накопичення фітанової nкислоти, або хвороба Рефсума (дефіцит nα-оксидази фітанової кислоти). Захворювання виявляється периферійною nнейропатією, нічною сліпотою, глухотою, підвищеним умістом білка в nспинномозковій рідині.

Ізовалеріанова ацидурія n(дефіцит дегідрогенази ізовалеріанової кислоти). Симптомами захворювання є nзапах сиру у видихуваному повітрі та рідинах організму (сеча, піт), блювання, nацидоз і навіть кома; остання може виникнути при надмірному споживанні білка nабо як наслідок супутнього інфекційного захворювання. У трьох відомих випадках nспостерігалася помірна затримка розумового розвитку. Вміст амінокислот у плазмі nкрові та сечі нормальний, проте при спеціальних хроматографічних дослідженнях nвиявляється високий уміст ізовалеріанової кислоти.

3. nПорушення обміну стеролів:

Хвороба накопичення ефірів nхолестеролу та триацилгліцеролів, або хвороба Вольмана (дефіцит триацилгліцеролліпази, холестеролестерази). nХарактерне накопичення холестеролу та триацилгліцеролів у клітинах внутрішніх nорганів та шкірі. Спостерігають гепатоспленомегалію, ксантоматоз.

Сімейний дефіцит ефірів nхолестеролу в плазмі крові (дефіцит лецитинхолестеролацилтрансферази). nПроявами захворювання є дифузне помутніння рогівки, гемолітична анемія, nпротеїнурія і гіпертриацилгліцеролемія. У плазмі крові відбувається накопичення nвільного холестеролу та лецитину та зменшується кількість лізолецитину в усіх nфракціях ліпопротеїнів. Відмічені також відхилення в структурі ліпопротеїнів. nОдна з фракцій ЛПВЩ містить дискоїдальні структури, розташовані у вигляді n“монетних стовпчиків”, які являють собою новоутворені ЛПВЩ, не здатні включати nдо свого складу холестерол через відсутність лецитинхолестеролацилтрансферази. nЄ також субфракція ЛПНЩ (ліпопротеїн-X), яка в інших випадках виявляється nтільки у пацієнтів із холестазом. Окрім того, в цьому випадку ЛПДНЩ nвідрізняються від звичайних – при електрофорезі вони рухаються як nβ-ліпопротеїни.

 

Ензимопатії nобміну порфіринів

 

1. nЕритропоетичні порфірії:

Природжена еритропоетична nпорфірія, або хвороба Гюнтера (дефіцит nуропорфіриноген-ІІІ-косинтази). Клінічні прояви захворювання: різко підвищена nчутливість до сонячного опромінення (у новонароджених), глибокі ураження nшкірних покривів, контрактури, склеродермія, можлива сліпота, гемолітична nанемія (внутрішньо-клітинний гемоліз). Перебіг хвороби тяжкий, із невеликими nремісіями. Сеча червоного кольору, вміст уропорфіриногену І і nкопропорфіриногену І у сечі збільшений. Спостерігають укорочення тривалості nжиття еритроцитів та зниження їх осмотичної резистентності, ретикулоцитоз, nрізко збільшений вміст уропорфіриногену І і копропорфіриногену І в еритроцитах, nа також їх поява в плазмі крові.

Еритропоетична протопорфірія (дефіцит nферохелатази). Виявляється після 30 років. Підвищена чутливість шкіри до nдовгохвильової частини УФ-зони спектра. Перебіг доброякісний. Характерна nгіпохромна анемія з високим умістом заліза в сироватці крові. В еритроцитах nуміст протопорфірину ІХ значно збільшений.

Еритропоетична копропорфірія (дефіцит nкопропор-фіриногендекарбоксилази). Клінічні прояви такі самі, як і при nеритропоетичній протопорфірії. В еритроцитах уміст копропорфіриногену ІІІ nзначно збільшений, прото-порфірину ІХ – незначно підвищений.

2. nПечінкові порфірії:

Піролопорфірія, або гостра переміжна порфірія (дефіцит nуропорфіриноген-І-синтази, підвищена активність синтетази nδ-амінолевулінової кислоти). Виявляється в юнацькому віці. Провокується nлікарськими препаратами (барбітурати, сульфаміди, анальгін, валокордин), nвакцинацією, вагітністю, інсектицидами. Характерні ураження периферичної і ЦНС n(судоми, парези, необоротні деформації кистей і стоп, марення, галюцинації), nгострі болі в животі (симулюють виразку, панкреатит, кольки), порушення зору. nПеребіг хронічний з ремісіями. З сечею виділяється значна кількість nпорфобіліногену, а також δ-амінолевулінової кислоти.

Спадкова копропорфірія n(дефіцит копропорфіриноген-оксидази). У сечі й калі значно збільшується nкількість копропорфірину. Захворювання характеризується неврологічною nсимптоматикою, як і при гострій переміжній порфірії. Одночасно спостерігається nпідвищена чутливість до сонячного опромінення.

Природжена пізня шкірна nпорфірія (дефіцит уропорфіриногендекарбоксилази). Захворювання nвиявляється після 40 років. Характерна підвищена чутливість до сонячного nопромінення. Легкі механічні травми викликають садна, подряпини. Спостерігають nгіпертрихоз, пігментацію, псевдосклеродермію. Порушена функція печінки (клініка nгепатиту) , перебіг хронічний. Сеча червоного кольору, вміст у сечі nуропорфіриногену ІІІ значно збільшений, а копропорфіриногену ІІІ – незначно nпідвищений.

Змішана природжена порфірія n(дефіцит ферохелатази й уропорфіриногендекарбоксилази). Періодично відмічається nпідвищена чутливість до сонячного опромінення. Шкірна симптоматика (у nчоловіків). У жінок проходить за типом гострої переміжної порфірії, але nклінічні прояви слабші.

 

Ензимопатії nобміну жовчних пігментів

 

1. nЖовтяниця Жильбера (дефект захоплення білірубіну з крові nгепатоцитами, частковий дефіцит активності УДФ-глюкуронілтрансферази). nХарактерні іктеричність склер, підвищена втомлюваність, психоемоційна nлабільність. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Спостерігається у n2–5 % населення. Чоловіки  хворіють у 2–4 nрази частіше, ніж жінки. Перші nознаки порушення обміну білірубіну проявляються під час статевого розвитку, nтривають упродовж усього життя. При цьому відсутні зміни інших показників nфункції печінки, немає клінічних ознак печінкової патології. Провокуючими nфакторами можуть бути посилене фізичне, емоційне навантаження, голодування, nоперативні втручання, ряд лікарських засобів. Інтенсивність жовтяниці може бути nрізною: від помірної до вираженої. Завжди виявляється жовтяничність склер. nЛабораторна діагностика відмічає підвищення рівня вільного білірубіну в 2–3 nрази вище норми. Рівень загального білірубіну близько 30–           40 мкмоль/л (максимум до 140 nмкмоль/л). Із діагностичних тестів використовується проба з бромсульфталеїном. nУ нормі через 45 хвилин у крові залишається 5–6 % фарби. При хворобі Жильбера в nсироватці крові через зазначений проміжок часу після введення залишається 40–60 n% бромсульфталеїну. Як проби, що здатні встановити порушення діяльності nпечінки, заслуговують на увагу проба з нікотиновою кислотою, яка є позитивною у n80–85 % хворих, і проба з обмеженням енергетичної цінності їжі, яка позитивна у n90 % хворих. Спеціального лікування не потрібно. Прогноз сприятливий. У період nзагострення хвороби Жильбера можливе лікування фенобарбіталом, зиксорином, у nрезультаті якого підвищується синтез транспортного білка. Як правило, після n40–45 років у таких хворих гіпербілірубінемія зникає.

2. nФізіологічна жовтяниця новонароджених (швидкоперехідний nдефіцит УДФ-глюкуроніл-трансферази). Причинами її є прискорений гемоліз еритроцитів та незрілий стан nпечінкової системи поглинання та кон’югації білірубіну. До 7–10-го дня життя nдитини ця жовтяниця проходить. У зв’язку з тим що білірубін, який накопичується nв крові, знаходиться у некон’югованому (вільному) стані, коли його концентрація nв крові перевищує рівень насичення альбуміну (34,2–42,75 nмкмоль/л), він здатний долати гематоенцефалічний бар’єр. Це може привести до nгіпербілірубінемічної токсичної енцефалопатії. Для лікування такої жовтяниці nефективним є стимулювання системи кон’югації білірубіну фенобарбіталом. На nсьогодні найдієвішим і перевіреним методом для зниження токсичності білірубіну nпри фізіологічній жовтяниці є фототерапія. Шкіру малюка освітлюють спеціальною nустановкою (у середньому 96 годин на курс). Під впливом УФ-світла білірубін nперетворюється на нетоксичні похідні, основне з яких має назву «люмірубін». У nнього інший шлях виведення, і через    12 nгодин він виходить із організму з калом і сечею.

3. nЗлоякісна ядерна жовтяниця Криглера-Найяра n(виражений стійкий дефіцит УДФ-глюкуроніл-трансферази). Захворювання має дві nгенетично гетерогенні форми.

Хвороба nКриглера-Найяра типу І – відсутність nкон’югованого ферменту. Успадковується за nаутосомно-рецесивним типом. При дослідженні сироватки крові виявляється високий nрівень загального білірубіну за рахунок непрямого (вільного), який є токсичним nдля організму. Дефіцит УДФ-глюкуронілтрансферази приводить до того, що порушується перетворення в гепатоциті таких nсубстратів, як саліцилати, кортикостероїди та ін. Хвороба, як правило, nзакінчується летально впродовж декількох тижнів або місяців. Причиною смерті є nядерна жовтяниця.

Хвороба nКриглера-Найяра типу II успадковується за аутосомно-домінантним типом і nсупроводжується більш слабкою жовтяницею. Це захворювання зумовлене частковою nнедостатністю кон’югованого ферменту. Характеризується більш доброякісним перебігом nпорівняно з типом І. Концентрація білірубіну в сироватці крові не перевищує 42,75 мкмоль/л, nгіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну. Зменшення nконцентрації білірубіну сироватки досягається застосуванням фенобарбіталу та nфототерапії. При ІІ типі синдрому хворі часто доживають до зрілого віку.

4. Хронічні ідіопатичні жовтяниці: хвороби Дабіна-Джонсона та nРотора (дефект екскреції білірубіну з накопиченням пігменту в гепатоцитах). nХарактеризуються підвищенням рівня кон’югованого білірубіну в крові. Належать nдо рідкісних аутосомно-рецесивних доброякісних пігментних гепатозів.

При хворобі Дабіна-Джонсона nпорушується секреція й інших кон’югованих речовин (естрогенів та індикаторних nречовин). На цьому базується діагностика синдрому із застосуванням барвника nбромсульфталеїну. Порушення секреції кон’югованого бромсульфталеїну призводить nдо того, що він знову повертається в плазму крові, в якій спостерігається nвторинне підвищення його концентрації. Відзначають підвищення білірубіну, nкопропорфірину Іа та уробіліну в сечі; у калі підвищений стеркобілін. nФункціональні проби печінки найчастіше в нормі. З невідомої причини синдром nсупроводжується характерним порушенням процесу виділення з сечею nкопропорфіринів із реверсією нормального співвідношення ізомерів І та ІІІ. nСпостерігається накопичення коричневого ліпохромного пігменту в гепатоцитах, що nзумовлює їх забарвлення в зеленувато-коричневий колір за рахунок меланіну або nліпофусцину. Прогноз сприятливий. Тривалість життя нормальна.

Клінічні прояви хвороби nРотора подібні до тих, що спостерігаються при синдромі Дабіна-Джонсона. nКрім гіпербілірубінемії, ніяких інших ознак порушення функції печінки немає. nПрогноз сприятливий.