СПЕЦИФІЧНІ ШЛЯХИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІПІДІВ: КАТАБОЛІЗМ ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ, ФОСФОЛІПІДІВ, СТЕРИДІВ

МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ -1. nКАТАБОЛІЗМ ТРИАЦИЛГЛІЦЕРОЛІВ: ОКИСНЕННЯ І СИНТЕЗ ЖИРНИХ  КИСЛОТ ТА ГЛІЦЕРИНУ.

 

Ліпі́ди — це група органічних речовин, що входять до складу живих nорганізмів і характеризуються нерозчинністю у воді та розчинністю в nнеполярних розчинниках, таких як ефір, хлороформ та бензол. Це визначення об’єднує велику кількість сполук різних nза хімічною природою, зокрема таких як жирні кислоти, воски, nфосфоліпіди, стероїди та ін.

Ліпіди виконують такі функції:

Енергетична функція – ліпіди найбільш енергоємні nречовини і незамінне джерело поліненасичених ЖК та розчинних у жирах вітамінів nА, Д, Е, К. При окисненні в організмі 1 г жиру виділяється 9 ккал (37,66 nкДж). За рахунок жирів забезпечується 25-35% добової потреби в енергії.

Регуляторна nфункція – nліпіди є важливими факторами регулювання обміну води в організмі. При окисненні n100 г nжиру виділяється 107 г nендогенної води, що має особливе значення в екстремальних умовах (наприклад, nпри недостатньому надходженні води ззовні).

Пластична nфункція – nліпіди входять до складу клітинних і позаклітинних мембран усіх тканин у nвигляді ліпопротеїдів і таким чином беруть участь у окисно-відновних процесах – nбіосинтезі білка, транспорті речовин у клітині. Із ліпідів утворюються деякі nгормони (статеві, кори наднирників), а також вітаміни групи Д.

Захисна nфункція – nліпіди шкіри і внутрішніх органів захищають організм людини і тварин від nпереохолодження (заважають віддачі тепла), а також від механічних пошкоджень nорганів. Ліпіди, що виділяються сальними залозами, надають шкірі еластичність і nзахищають її від висихання.

Структурна nфункція – жир знаходиться в складних ліпідах або nутворює міцні сполуки з білками (ліпопротеїнові комплекси). Вони містяться у nкрові, беруть участь у побудові клітинних органел (ядра, рибосом, мітохондрій).

Ліпіди поділяються на прості, складні і похідні nліпідів. Прості nліпіди – це ефіри спиртів і жирних кислот. Сюди відносять жири, воски, стериди nта складні ефіри вітамінів А і D. Складні ліпіди містять, крім спирту і жирних кислот, ще nдодаткові компоненти.

Жирні кислоти

Жирні кислоти n— це карбонові кислоти, молекули яких містять від nчотирьох до тридцяти шести атомів карбону. Молекули всіх природних жирних кислот містять парну nкількість атомів карбону (це пов’язано із особливостями біосинтезу, який nвідбувається шляхом додавання двокарбонових одиниць), переважно від 12 до 24. nЇх вуглеводневі ланцюжки зазвичай нерозгалужені, зрідка вони можуть містити nтрикарбонові цикли, гідроксильні групи або відгалуження.

В залежності nвід наявності подвійних зв’язків між nатомами карбону всі жирні кислоти поділяються на насичені, які їх не місять, та ненасичнені, nдо складу яких входять подвійні зв’язки.

Мононенасичені жирні nкислоти (містять 1 подвійний зв’язок):

Поліненасичені nжирні кислоти (містять 2, 3, 4 подвійних зв’язки):

Лінолева та ліноленова кислоти не nсинтезуються в організмі, арахідонова синтезується із ліноленової кислоти за nучасті вітаміну В6, тому ці кислоти отримали назву – незамінні. Лінолева, nальфа-лінолева знаходиться в рослинних оліях (конопляна, льняна, соняшникова, nоливкова). Арахідонова (її також називають вітаміном F) знаходиться у тваринному жирі: nсвинному салі і яєчному жовтку.

Нейтральні жири (ацилгліцерини, nтригліцериди)

Нейтральні жири – це складні ефіри трьохатомного спирту nгліцерину і жирних кислот. Залежно від кількості приєднаних жирних кислот, nрозрізняють моно-, ди- і триацилгліцерини.

Фізичні nвластивості тригліцеридів залежать від жирнокислотного складу: чим більше вони nмістять залишків довгих ненасичених жирних кислот, тим більша в них температура nплавлення, і навпаки — чим більше коротких ненасичених, тим вона менша. Загалом nрослинні жири (олії) містять близько 95% ненасичених жирних кислот, і тому за nкімнатної температури перебувають у рідкому агрегатному стані. Тваринні жири, навпаки nмістять в основному насичені жирні кислоти (наприклад коров’яче сало nскладається в основному із тристеарину), тому за кімнатної температури тверді. nОсновної функцією ацилгліцеридів є те, що вони слугують для запасання енергії, nі є найбільш енергоємким паливом клітини.

Воски

Воски — це nестери жирних кислот та вищих одноатомних або двоатомних спиртів, із кількістю nатомів карбону від 16 до 30. Віск проявляє високі бактерицидні властивості і використовується в nмедицині, особливо у в поєднанні з медом. Завдяки наявності в ньому вітаміну A, який відіграє велику роль у відновленні клітин та бактерицидним властивостям, віск використовують при шкірних захворюваннях, лікуванні ран, опіків, язв, запальних процесів у порожнині рота (вітаміну A у воску вдвоє більше ніж у моркові).

Стероїди

В основі структури стероїдів лежить nконденсована система циклопентанпергідрофенантрену. Залежно від наявності nдодаткових метильних груп і довжини бокового ланцюга у положенні 17, вони nподіляються на ряд груп: стерини, жовчні кислоти, стероїдні гормони, серцеві nглікозиди тощо. Головний представник стеринів в організмі тварин і людини – холестерин.

На відміну від фосфоліпідів, nхолестерин проявляє слабо виражені амфіфільні властивості, оскільки містить nневеличку гідрофільну групу (один гідроксил), а основна циклічна система з nбоковим ланцюгом гідрофобна і досить жорстка, має витягнуту форму.

Фосфоліпіди

Фосфоліпіди поділяються на 2 групи: nгліцерофосфоліпіди, що містять як і жири, спирт гліцерин, так і nсфінгофосфоліпіди, що замість гліцерину містять аміноспирт сфінгозин. nГліцерофосфоліпіди можна розглядати як похідні фосфатидної кислоти n(діацилгліцеринфосфату):

Найбільш поширені холінфосфатиди і етаноламінфосфатиди, nякі, відповідно, містять залишки холіну й етанол аміну.

Найпоширенішими фосфогліцеридами, що входять до складу nмембран тварин та вищих рослин, є фосфатидилхоліни (лецетини), nв яких міститься залишок холіну, nта фосфатидилетаноламіни, що nмістять залишок етаноламіну.

Шляхом приєднання до гідроксилу сфінгозину залишка nфосфохо­ліну, фосфоетаноламіну чи фосфосерину утворюються сфінгомієліни. Сфінгомієліни nпроявляють амфіфільні властивості і є структурними компонентами мембран. nОсобливо багато їх у нервовій тканині.

Гліколіпіди

Гліколіпіди, як і nсфінгофосфоліпіди, містять сфінгозин, а відрізняються відсутністю фосфорної nкислоти й азотової основи та наявністю залишків вуглеводів. Розрізняють nпідгрупи гліколіпідів – цереброзиди і гангліозиди.

Гексозою частіше є галактоза. nВуглеводна частина може бути не тіль­ки моносахаридом, а й олігосахаридом, який nвключає залишки галак­този, глюкози, ацетильованих глюкозамінів і nгалактозамінів, ряд інших. Таким чином, гліколіпіди є вуглеводними похідними nцерамідів.

Травлення і всмоктування ліпідів

У ротовій порожнині ліпіди не nперетравлюються, оскільки у слині відсутні відповідні ферменти. В шлунку є nліпаза, яка каталізує гідроліз жиру до гліцерину і жирних кислот, але вона nпрактично неактивна при низьких значеннях рН. Оптимальне значення рН для дії nшлункової ліпази – 5,5. Тому розпад жирів під дією ліпази шлунка nвідбувається у дітей грудного віку, в яких рН шлункового соку близько 5,0. Крім nтого, ліпаза діє на емульговані жири, а жири молока є високомолекулярними. nОсновним місцем травлення жирів та інших груп ліпідів є верхні відділи тонкого nкишечника.

У дванадцятипалу кишку виділяються nжовч і сік підшлункової зало­зи. Вони мають слабколужну реакцію за рахунок nбікарбонатів і нейтралі­зують кислий хімус шлунка, що надходить у nдванадцятипалу кишку. Панкреатичний сік містить ліпазу і фосфоліпази, які nкаталізують гідроліз жирів і фосфоліпідів.

За хімічною структурою жовчні nкислоти відносяться до стероїдних сполук, похідних холанової кислоти.

Синтезуються жовчні кислоти у nпечінці із холестерину. Додаткові гідроксильні групи утворюються шляхом nмікросомального окиснення на мембранах ендоплазматичного ретикулуму nгепатоцитів. Спочатку синтезуються дві первинні жовчні кислоти – холева і nхенодезоксихолева.

Після виділення жовчі в кишечник nпід дією ферментів кишечної мікрофлори із первинних жовчних кислот утворюються nвторинні жовчні кислоти – дезоксихолева і літохолева. І первинні, і вторинні nжовчні кислоти в кишечнику всмоктуються, із ­кров’ю ворітної вени потрапляють у nпечінку і знову екскретуються в жовч. Функціонують жовчні кислоти не у вільній nформі, а у вигляді кон’югованих сполук із гліцином чи таурином. Утворення nкон’югатів, або парних жовчних кислот, відбувається у печінці

Такі кон’югати називають, наприклад для похідних холевої nкислоти, глікохолевою і таурохолевою кислотами.

Ліпаза адсорбується на поверхні nміцел, де і відбувається гідроліз молекул жиру, вона утворюється у підшлунковій nзалозі у формі проферменту – проліпази. У дванадцятипалій кишці проліпаза nперетворюється в активну ліпазу завдяки приєднанню білка коліпази і дії жовчних nкислот. У всмоктуванні беруть участь жовчні кислоти. Утворюються ­міцели із nжовчних кислот, моноацилгліцеринів, солей жирних кислот і ­невеликої кількості nінших речовин .

По-іншому вони називаються холеїнови­ми комплексами. Ці міцели nстійкі у водному середовищі, приблизно у сто разів менші за найдрібніші емульговані nкраплі жиру і здатні надходити у клітини слизової кишечника шляхом піноцитозу. nУ клітинах холеїнові комплекси розпадаються, жовчні кислоти надходять у кров, nпотім – у печінку і використовуються для утворення жовчі. Таким чином, має nмісце постійна циркуляція жовчних кислот між печінкою й ­кишечником n(кишково-печінкова циркуляція). За добу жовч­ні кислоти проходять nентерогепатичний круг 5 – 10 разів. І тільки невелика кількість – близько n0, 2 ‑ 0, 5 г – видаляється щодня з калом. Така ж кількість жовчних nкислот синтезується. Загальний фонд жовчних кислот у людини складає близько 2, n8  – 3, 5 г.

Гідроліз гліцерофосфоліпідів nкаталізують фосфоліпази А₁, А₂, С і D:

Фосфоліпаза А₂ nвиділяється в неактивній формі профосфоліпази А₂ і активується nтрипсином. Для дії цього ферменту необхідні жовчні кислоти й іони кальцію. Під nдією фосфоліпази А₂ відщеплюється залишок жирної кислоти у другому nположенні й утворюється  лізофосфоліпід – отруйна гемолітична сполука.

Жирні кислоти з довгим ланцюгом, nзокрема стеаринова, пальмітинова, олеїнова, пальмітоолеїнова, лінолева і nліноленова, а також моно­ацилгліцерини, які всмоктались у вигляді міцел, після nрозпаду останніх у клітинах слизової використовуються для синтезу специ­фічних nдля організму людини жирів і гліцерофосфоліпідів. Вільні жирні кисло­ти nспочатку переходять у активну форму під дією ацил-КоА-синтетаз.

Далі активні форми жирних кислот переносяться на nмоноацил­гліцерин з утворенням ді- і триацилгліцеринів. Реакції каталізують nацилтрансферази.

Цей процес називається ресинтезом жирів у стінці кишечника. Із вихідних nкомпонентів ресинтезуються і гліцерофосфоліпіди.

У клітинах слизової кишечника nновосинтезовані молекули жирів, фосфоліпідів і ефірів холестерину, з’єднуючись nіз специфічним білком (апопротеїном В), утворюють дрібненькі крапельки nдіаметром близько 1 мкм, які називаються хіломікронами. nВони містять близько 2 % білка, 7 % фосфоліпідів, 6 n% холестерину і його ефірів, 85 % жирів. Білки і фосфоліпіди утворюють nгідрофільну оболонку навколо гідрофобного ядра із жирів і ефірів холестерину. nГідрофобна частина білків і фосфоліпідів спрямована до середини, а гідрофільна n– до поверхні, стабілізуючи краплі хіломікронів.

Отже, для забезпечення нормального nтравлення і всмоктування продуктів розпаду ліпідів має значення взаємодія nчотирьох чинників:

1) секреція підшлунковою залозою nгідролітичних ферментів, які каталізують розрив складноефірних зв’язків;

2) надходження жовчних кислот, які nемульгують жири і забезпечують всмоктування продуктів їх гідролізу;

3) захоплення продуктів травлення nліпідів клітинами слизової оболонки кишечника;

4) перетворення продуктів травлення nу частинки для транспорту від клітин слизової у лімфатичні судини і далі – в nкров.

Порушення будь-якого із цих nпроцесів і ураження кишечника призводять до розладу всмоктування ліпідів. nГоловним симптомом таких розладів є виведення із калом великої кількості nнерозщепленого жиру або солей жирних кислот (мил). Кал у таких випадках має nхарактерний сірувато-білий колір. Цей симптом називається стеатореєю. Звичайно стеаторея супроводжується тяжкою діареєю, при nякій організм втрачає воду й електроліти. Одночасно порушується всмоктування nінших компонентів їжі, зокрема жиророзчинних вітамінів. І нарешті, при nтривалому захворюванні внаслідок недостатнього надходження в організм жирів як nджерела енергії розвивається кахексія. nДиференціальна діагностика причин порушення травлення і всмоктування ліпідів nпроводиться на основі аналі­зу вмісту в калі нерозщепленого жиру чи продуктів nйого розпаду, тобто мил.

Катаболізм  жирів

       Найбільшу nенергетичну роль в організмі людини та тварин відіграють нейтральні жири — триацилгліцероли (тригліцериди) — складні ефіри гліцерину та вищих nкарбонових (жирних) кислот, що є, разом з вуглеводами, головними  джерелами АТФ, необхідної для всіх nендергонічних функцій клітин та цілісного організму. Різні класи складних nліпідів та похідні стеринів виконують численні  nструктурні та регуляторні функції.

У стані спокою такі органи, як nсерце, скелетні м’язи і печінка, понад половину необхідної енергії отримують за nрахунок окиснення жирів. При фізичній роботі і станах організму, які потребують nпідвищених енергозатрат, а також при голодуванні споживання тригліцеридів nжирової тканини збільшується. Відзначимо, що мозок і нервова ­тканина не можуть nокиснювати жирні кислоти, забезпечення їх енергією відбувається за рахунок nокиснення вуглеводів. Тільки при тривалому голодуванні у мозку використовуються nяк джерело енергії кетонові тіла – продукт перетворень жирних кислот, але не nсамі жирні кислоти.

Близько 95 % всієї біологічно nдоступної енергії у молекулі три­ацилгліцеринів містять у собі залишки трьох nкислот із довгим вуглецевим ланцюгом, і лише 5 % енергії припадає на частку nгліцерину. Спочатку триацилгліцерини розпадаються на гліцерин і жирні кислоти. nОбидва компоненти окиснюються до СО₂ і Н₂О, що nсупроводжується виді­ленням енергії.

Молекулярні механізми регуляції ліполізу

 Процес ліполізу, що nвідбувається в адипоцитах жирової тканини, каталізується трьома ферментами — тригліцерид-, nдигліцерид- та моногліцеридліпазою. nАктивність двох останніх nферментів (E2 та E3) в декілька десятків разів перевищує активність першого nферменту (E1). Звичайно загальна швидкість багатоступеневого метаболічного nланцюга контролюється активністю ферменту, що каталізує найбільш повільну n(лімітуючу) стадію процесу. Тому такий фермент є регуляторним, і, дісно, активність тканинної тригліцеридліпази (ТГ-ліпази) nрегуляється багатьма гормонами, зокрема адреналіном, глюкагоном, інсуліном, соматотропіном.

Адреналін, глюкагон, nкортикостероїди і гіпофізарні гормони стимулюють процес гідролізу жирів. Через nаденілатциклазну систему адреналін і глюкагон активують триацилгліцеринліпазу, nмеханізм активації – як і при активації глікогенфосфорилази, тобто механізм каскадного nпідсилення, який включає синтез цАМФ, активацію протеїнкінази і фосфорилювання nліпази.

 Інсулін протидіє nактивації аденілатциклази цими гормонами і тим самим пригнічує ліполіз. Від­сутність nінсуліну при цукровому діабеті призводить до безконтрольної стимуляції ліпази nглюкагоном, адреналіном, гіпофізарними гормонами і мобілізації жирних кислот із nжирових депо.

Соматотропін n— гормон nпередньої частки гіпофіза, який також стимулює ліполіз у жировій тканині за nумов голодування, але його ліполітична дія суттєво відрізняється від дії nкатехоламінів та глюкагону. Метаболічні ефекти соматотропіну розвиваються nповільно, що свідчить про його значення в поступовій адаптації до голодування.

Молекулярної nосновою регуляції активності тригліцеридліпази адипоцитів є її ковалентна nмодифікація шляхом оберненого фосфорилювання —дефосфорилювання.

Фосфорильована форма ТГ-ліпази є каталітично активною, nдефосфорильована — неактивною. Фосфорилювання відповідного білка здійснюється nза рахунок АТФ при участі ферменту цАМФ-залежної протеїнкінази. У свою чергу, збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ nє результатом взаємодії зі специфічними рецепторами плазматичних мембран nадипоцитів адреналіну або глюкагону, що призводить до активації nмембранозв’язаної аденілатциклази. Дефосфорилювання каталітично активної ТГ-ліпази фосфатазою призводить до утворення неактивної молекулярної nформи ферменту.

Окиснення nгліцерину

     Гліцерол, що утворюється при розщепленні nтриацилгліцеролів або гліцерофосфоліпідів, може вступати на шлях катаболізму n(окиснення) або знову використовуватися для біосинтезу різних класів nгліцеридів.

Гліцерин захоплюється переважно печінкою. Тут під дією nгліцеролкінази він перетворюється у гліцерофосфат, який окиснюється до nдіоксіацетонфосфату гліцеролфосфатдегідрогеназою.

Діоксіацетонфосфат – проміжний продукт гідролізу і nглюконеогенезу і тому може або окиснюватися в реакціях гліколізу і далі по nзагальному шляху катаболізму до СО₂ і Н₂О, даючи при nцьому енергію, або вступати у реакції глюконеогенезу, перетворюючись у глюкозу nчи глікоген. Окиснення гліцерину в анаеробних умовах приводить до виділення nдвох молекул АТФ (як і в гліколізі), але враховуючи, що одна молекула АТФ була nвикористана для активації гліцерину, енергетичний баланс рівний одній молекулі nАТФ.

При повному окисненні гліцерину в nаеробних умовах до СО₂ і Н₂О енергетичний баланс складає n22 молекули АТФ. Із них 9 АТФ утворюються в дихальному ланцюзі з 3-х молекул nНАДН₂. Одна молекула НАДН₂ – при окисненні nгліцерофосфату, друга – з гліцеральдегідтрифосфату, а третя молекула НАДН₂ nутворюється під час перетворення піровиноградної кислоти в ацетил КоА. nОкиснення останнього до СО₂ і Н₂О супроводжується nвиділенням 12 АТФ.

Окиснення nжирних кислот

На початку ХХ століття Кнооп дослідив, що відщеплення nдво­вуглецевих фрагментів відбувається за бета-схемою, коли окиснюється бета‑атом nвуглецю жирної кислоти і в результаті утворюються бета-кетокислота, яка далі nзазнає розщеплення з утворенням двовуглецевого фрагмента (напевно, оцтової nкислоти) і жирної кислоти, коротшої на 2 атоми вуглецю за вихідну кислоту. Тому nКнооп назвав цей процес бета-окисненням жирних кислот.

А. Реакція активації жирних кислот під дією nацил-КоА-синтетаз і за рахунок використання енергії АТФ:

Цей процес відбувається в nцитоплазмі. Відомо декілька ферментів, локалізованих у зовнішній мембрані nмітохондрій і в ендоплазматичній сітці, які специфічні для жирних кислот із nрізною довжиною вуглеводневого ланцюга.

Б. Перенесення ацильних залишків із nцитозолю у матрикс мітохондрій, де локалізовані ферменти бета-окиснення. Цей nпроцес здійснюється за допомогою низькомолекулярного карнітину:

В. Реакції  бета-окиснення.

1. Дегідрування по альфа– і бета-вуглецевих атомах nжирної кислоти за допомогою ФАД-залежної ацил-КоА-дегідрогенази:

2. Гідратація еноїл-КоА; фермент еноїл-КоА-гідратаза.

3. Друга реакція дегідрування; nфермент – НАД⁺-залежна бета-оксіацил-КоА-дегідрогеназа.

4. Тіолазна реакція; фермент – nтіолаза, або ацетил-КоА-ацилтранс­фераза.

Ці чотири реакції складають один nцикл бета-окиснення. nАцил-КоА, який став на два атоми вуглецю коротшим, знову вступає у цикл бета-окиснення з nнаступним відщепленням ацетил-КоА. Так повторюється до повного розпаду жирної nкислоти на ацетил-КоА. Наприклад, при бета-окисненні пальмі­тинової кислоти n(С₁₅Н₃₁СООН, число атомів вуглецю n=16) ­утворюються 8 nмолекул ацетил-КоА (n/2) і мають місце 7 циклів (n/2-1), тому що ацил із 4 nатомів вуглецю (бутирил-КоА) окиснюється і розпадається до двох молекул nацетил-КоА. Сумарне рівняння для пальмітинової кислоти таке:

Енергетичний баланс окиснення nжирних кислот

Відновлені коферменти передають атоми водню на дихальний nланцюг, де за рахунок окиснювального фосфорилювання утворюються АТФ (1 ФАДН₂ n– 2 АТФ, 1 НАДН₂ – 3 АТФ). Оскільки при кожному циклі утворюються 1 nФАДН₂ і 1 НАДН₂, а при розпаді пальмітинової кислоти nвідбуваються 7 циклів, то утворюється 7×5=35 молекул АТФ. На другому nетапі окиснення всі молекули ацетил-КоА окиснюються у циклі лимонної кислоти і nацетил-КоА дає при цьому 12 молекул АТФ. При розпа­ді пальмітинової кислоти nутворюються 8 ацетил-КоА, що забезпечують синтез 8 ×12=96 молекул АТФ. Звідси вихід АТФ nпри повному окисненні 1 молекули пальмітинової кислоти до СО₂ і Н₂О nскладе 96+35-1 (для активації)=130 молекул.

Порівняймо вихід АТФ при окисненні nвуглеводів і жирних кислот. Для порівняння візьмемо стеаринову кислоту, яка має n18 атомів вуглецю (С₁₇Н₃₅СООН), і 3 молекули глюкози, щоб nбула однакова кількість атомів вуглецю. При окисненні 1 моля глюкози nутворюються 38 АТФ, із 3 молів – 38 ×3=114 молів АТФ. При окисненні n1 моля стеаринової кислоти утворюються n[(8 ×5)+(9 ×12)-1]=147 молів АТФ.

Таким чином, енергетична ємність жирних кислот значно nбільша, ніж глюкози.

Окиснення ненасичених жирних кислот

Механізм окиснення такий же, як при nокисненні насичених кислот, але процес включає додаткові реакції. Поступове nвідщеплення ацетил‑КоА від ненасиченої жирної кислоти призводить до nутворення ­еноїл­‑КоА, в якому подвійний зв’язок розміщений у положенні nміж 3 і 4 атомами вуглецю і має цис-конфігурацію. Еноїл-КоА, який утворюється nпри окисненні насичених жирних кислот, як розглянуто вище, має подвій­ний nзв’язок між 2 (альфа) і 3(бета) атомами вуглецю, причому у транс-конфігурації. nІснує специфічна ізомераза, яка переміщає подвійний зв’язок із положення 3‑4 nу положення 2-3, а також змінює конфігурацію подвій­ного зв’язку із цис- у nтранс-конфігурацію. Утворений еноїл-КоА перетворюється далі шляхом nбета-окиснення.

Окиснення nжирних кислот із непарним числом атомів вуглецю

Більшість природних ліпідів містять жирні кислоти з nпарним числом атомів вуглецю. У ліпідах багатьох рослин і деяких морських nорганізмів наявні жирні кислоти із непарним числом вуглецевих атомів. Вони піддаються  бета-окисненню, але в останньому циклі nутворюється не ацетил-КоА, а пропіоніл-КоА, що має три атоми вуглецю. nПропіоніл-КоА через ряд проміжних продуктів перетворюється до сукциніл-КоА, nякий окиснюється у циклі Кребса:

Першу реакцію каталізує пропіоніл-КоА-карбоксилаза з nкоферментом біотином, а другу – метилмалоніл-КоА-мутаза, яка містить дезо­ксіаденозилкобаламін n– коферментну форму вітаміну В₁₂. Фермент сприяє переносу  групи на метильний радикал. При порушенні nактивності метилмалонілмутази внаслідок нестачі в організмі вітаміну В₁₂ nабо спадкового дефекту апоферменту в крові і сечі з’являються великі кількості nметилмалонової і пропіонової кислот.

Синтез nжирних кислот

       Біосинтез вищих nжирних кислот із подальшим їх включенням до складу триацилгліцеролів жирової та nінших тканин — ліпогенез — nє метаболічним шляхом, що дозволяє акумулювати в організмі людини та тварин nзначні енергетичні резерви метаболічного палива.

Процес розпаду жирних кислот, тобто nбета-окиснення, nполягає у поступовому відщепленні ацетильних груп у вигляді ацетил-КоА. Проте nсинтез жирних кислот не є зворотним процесом поступового приєднання ацетильних nгруп за допомогою таких же ферментативних реакцій, а здійснюється іншим шляхом n– за участю інших ферментів, коферментів і в іншій частині клітини.

Ферментні реакції біосинтезу жирних кислот з ацетил-КоА, на nвідміну від їх окиснення, відбуваються в цитоплазмі клітин; основним продуктом nцього синтезу є пальмітинова кислота С15Н31СООН.

Вихідна речовина для синтезу жирних nкислот – ацетил-КоА. Джерелами ацетил-КоА є розпад глюкози (шляхом гліколізу й nокиснювального декарбоксилювання пірувату), бета-окиснення жирних кислот, а також nрозпад вуглецевих скелетів аміноксилот. Молекули ацетил-КоА не можуть проникати nчерез мітохондріальну мембрану, тому спочатку ацетил-КоА перетворюється в nречовину, яка переноситься через мембрану. Такою речовиною є цитрат:

ацетил-КоА + оксалоацетат  ® цитрат + КоАSH

Це реакція, з якої починається цикл nлимонної кислоти. В тих умовах, коли nцикл Кребса загальмований, що має місце за умов достатнього нагромадження АТФ, nцитрат проникає із мітохондрій у цитозоль за допомогою спеціальної транспортної nсистеми і тут розпадається до ацетил-КоА і оксалоацетату під дією ферменту nцитратліази:

цитрат + АТФ + КоАSH  ® ацетил-КоА + оксалоацетат + АДФ + Ф_н

Перенесення оксалоацетату назад у nмітохондрії здійснюється за допомогою піруват-малатного циклу. Функціонування nцього циклу призводить також до відновлення НАДФ⁺ до НАДФН, який nвикористовується під час синтезу жирних кислот.

Але безпосереднім субстратом для nсинтезу жирних кислот служить не ацетил-КоА, а речовина, яка утворюється при nкарбоксилюванні ацетил-КоА і називається малоніл-КоА. Тому попередньо молекула nацетил-КоА під дією ферменту ацетил-КоА-карбоксилази перетворюється у nмалоніл-КоА:

Коферментом у цій реакції служить nбіотин, який переносить СО₂ на субстрат:

            СО₂ n+ АТФ + Е-біотин + Н₂О  ® nкарбокси-біотин-Е + АДФ + Ф_н

            карбокси-біотин-Е+Ацетил-КоА  ® малонін-КоА + Е-біотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним nферментом і активується цитратом. Таким чином, як тільки в мітохондріях зростає nкількість цитрату, він виходить із мітохондрій у цитоплазму і одночасно nвиступає як попередник ацетил-КоА і активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Безпосередній синтез жирних кислот nзабезпечує складний ферментативний комплекс – синтетаза жирних кислот n(пальмітилсинтетаза). До складу цього комплексу входять 6 ферментів і nспеціальний ацилпереносний білок, який має 2 вільні НS-групи. Одна HS-група nналежить активному залишку цистеїну, а друга – простетичній групі n4-фосфопантотеїну, похідному пантотенової кислоти. Функція ацилпереносного nбілка в біосинтезі жирних кислот аналогічна функції коензиму А у бета‑окисненні nжирних кислот.

Побудова ланцюга жирної кислоти починається з того, що nдо однієї HS-групи nацилпереносного білка приєднується ацетильна група із ацетил-КоА, а до другої HS-групи – малонільна група із nмалоніл-КоА.

Ацетильна й малонільна група взаємодіють у реакції nконденсації, при цьому від малонільної групи відщеплюються СО₂, nзавдяки чому двовуглецевий фрагмент, що залишається, швидко з’єднується із nацетильною групою і утворюється ацетоацетильна група, приєднана до одної HS-групи, а друга HS-група стає вільною. Атоми вуглецю із nацетилу стають крайніми в ацетоацетильній групі, а далі – і в цілій жирній nкислоті. СО₂, який відщеплюється від малоніальної nгрупи, – це той же СО₂, що був приєднаний під час синтезу nмалоніл-КоА. Таким чином, вуглець із вуглекислого газу в ланцюг жирної кислоти nне включається.

Наступні реакції синтезу протилежні nдо реакцій бета-окиснення жирних nкислот. Кетогрупа у бета-положенні nвідновлюється до гідроксильної ­групи (реакція гідрування), далі відбувається nдегідратація з утворенням подвійного зв’язку між 2 і 3 положеннями і знову реакція nвідновлення подвійного зв’язку. Відновником служить НАДФН. У результаті nутворюється залишок жирної кислоти із чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до nферменту. Тепер починається новий цикл реакцій, що приводить до зростання nланцюга до 6 атомів вуглецю:

– перенесення малонільної групи, nзв’язаної з КоА, на HS-АПБ;

– конденсація із nвивільненням СО₂, утворенням бета-кетоацилу із 6 nатомів вуглецю;

– послідовні реакції відновлення, nдегідратації і відновлення.

Далі цикл повторюється і після семи nтаких циклів утворюється 16-ти-вуглецевий пальмітил, зв’язаний з ферментом, із nякого під дією гідролази вивільняється пальмітинова кислота.

Таким чином, вуглецевий скелет nжирної кислоти послідовно нарощується від метильного кінця до карбоксильного. А nпри бета-окисненні ланцюг nукорочується на двовуглецеві фрагменти у зворотному напрямку.

Сумарне рівняння процесу утворення nпальмітинової кислоти таке:

Якщо ж враховувати, що малоніл-КоА nутворюється з ацетил-КоА із затратою АТФ, а також, що для перенесення однієї nмолекули ацетил-КоА із мітохондрій у цитоплазму теж затрачається одна молекула nАТФ (для розщеплення цитрату), тоді сумарне рівняння синтезу пальмітинової nкислоти можна подати в такому вигляді:

Синтез жирних кислот вимагає nзатрати енергії макроергічних зв’язків АТФ і відновленого потенціалу НАДФН₂. nТаким чином, одночасно з синтезом повинен перебігати катаболічний екзергонічний nпроцес (окиснення вуглеводів чи жирів). Також повинні перебігати процеси, які nзабезпечують клітини відновленим НАДФН₂. Такими процесами є nпентозофосфатний шлях окиснення вуглеводів і малатдегідрогеназна реакція, які nзабезпечують в середньому по 50 % необхідного НАДФН₂.

Регуляція синтезу й окиснення жирних nкислот

Регуляторний фермент у процесі nсинтезу жирних кислот – ацетил-КоА-карбоксилаза, яка каталізує утворення nмалоніл-КоА. Активується вона цитратом, тобто тоді, коли в мітохондріях nнакопичується цитрат, який не надходить у цикл лимонної кислоти, а виходить у nцитоплазму. Поява цитрату в цитоплазмі служить сигналом, що цикл лимонної nкислоти заповнений “паливом” і надлишок ацетил-КоА повинен запасатися nу вигляді жиру.

Гальмує активність nацетил-КоА-карбоксилази пальмітил-КоА, тобто кінцевий продукт синтезу жирних nкислот. Пальмітил-КоА гальмує активність і пальмітилсинтетази. Таким чином, nнакопичення продукту синтезу жирних кислот автоматично блокує процес їх nсинтезу. Жирні кислоти у вигляді ацил-КоА використовуються для синтезу жирів і nфосфоліпідів. Регуляція через вплив на активність ферментів короткочасна. В nорганізмі здійснюється і довготривала регуляція шляхом зміни кількості nферментів. Так, при переході організму на раціон, багатий вуглеводами чи бідний nжирами, в печінці зростає синтез ферментів ацетил-КоА-карбоксилази, nпальмітилсинтетази, цитратліази, а також ферментів пентозофосфатного шляху, що nзабезпечують утворення відновленого НАДФН₂.

Наступним фактором, що контролює nсинтез і розпад жирних кислот, є рівень енергії в клітинах (енергетичний заряд nклітини). Так, високі концентрації АТФ гальмують окиснення жирних кислот та nстимулюють синтез жирних кислот і далі утворення із них жирів і фосфоліпідів. І nнавпаки, коли клітинні запаси енергії низькі (висока концентрація АДФ), nзбільшується швидкість окиснення жирних кислот та пригнічується їх синтез.