Антибіотики. Сульфоніламідні та протитуберкульозні засоби. Противірусні та протигрибкові засоби

Антибіотики

Антибіотики (грецьк. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні аналоги, що мають здатність вибірково пригнічувати в організ­мі хворого збудників інфекційних захворювань та пухлинні клітини.

До препаратів, що використовуються в лікарській практиці, ставляться певні вимоги. Вони повинні проявляти високу вибірковість антимікробного ефекту в дозах, нетоксичних для організму, забезпечувати ефективні антибактеріальні концентрації в рідинах і тканинах протягом тривалого часу. Збудники захворювань повинні бути чутливими до антибактеріальних препаратів, під час застосування яких не повинна швидко розвиватися резистентність мікроорганізмів. Засоби повинні бути зручними для застосування.

 

ПРИНЦИПИ РАЦІОНАЛЬНОЇ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ

І. Наявність обґрунтованих показань до призначення антибіотика.

Ретельний підбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо важливий в амбулаторній практиці при інфекційних процесах, які часто зустрічаються. Зокрема, при гострих респіраторних вірусних інфекціях антибактеріальні антибіотики, які не впливають на віруси, хворим не  показані. Вони застосовуються при виникненні бактерійних ускладнень або ж для їх профілактики при хронічних процесах (наприклад, при хронічному бронхіті), коли є значний ризик їх загострення на фоні пригнічення активності імунної системи вірусними агентами. Невиправдано часто антибіотики застосовують для лікування ікцій верхніх дихальних шляхів у дітей. При цьому лікар виходить із помилкової точки зору, що слизово-гнійні виділення з носа є незаперечною ознакою бактерійної інфекції. Не потрібне призначення антибіотиків у багатьох випадках при запаленні середнього вуха. Визнана помилковою тривала терапія тетрациклінами або макролідами пацієнтів із вугрями.

Селективна деконтамінація шлунково-кишкового тракту, яка набула поширення  в пацієнтів відділень інтенсивної терапії, як свідчать результати останніх досліджень, не тільки не покращує результатів лікування, але призводить до поширення антибіотикорезистентних грампозитивних мікроорганізмів. Тому її необхідно використовувати лише за строгими показаннями.

Надто широко використовують антибіотики і для профілактики інфекцій у хірургії. Зокрема, у США за останні  15 років призначення їх з цією метою у 40-75 % випадків було необґрунтованим. На сьогодні помилковою вважається антибіотикопрофілактика у таких випадках: при проведенні УЗД-контрольованої трансректальної біопсії простати, при проведенні ендоскопічної ретроградної холецистопанкреатографії, для попередження менінгіту при переломах основи черепа, за наявності постійного катетера сечового міхура в дітей, при неускладнених ранах, при передчасних пологах, при лікуванні дітей з інфекціями верхніх дихальних шляхів, при лікуванні гострих бронхітів у дорослих без супровідної патології.

При хронічних гнійних процесах (хронічному абсцесі, остеомієліті, емпіємі тощо) призначення антибіотиків переслідує мету попередження поширення інфекції внаслідок руйнування тканинних бар’єрів при хірургічних методах санації гнійного вогнища.

При деяких гострих інфекціях у разі їх легкого перебігу (наприклад, при гастроентериті) віддають перевагу симптоматичному лікуванню, тому що призначення антибіотиків може сприяти формуванню носійства.

ІІ. Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату та своєчасність його призначення хворому.

Препарати, що є найефективнішими при певному виді інфекції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найчутливіший саме до них. Препарати резерву використовують лише у крайніх випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків); як правило, вони викликають багато ускладнень.

Список антибіотиків, які є препаратами першого вибору й альтернативними для різних видів мікроорганізмів, що викликають інфекційні процеси, представлений у додатку 2.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження (кров, екскрети та  ін.) – провести визначення збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). Якщо забір матеріалу здійснено навіть після одного введення антибіотика або іншого антибактеріального засобу, справжнього збудника визначити часто не вдається.

При деяких інфекціях вибір антибактеріального засобу повністю ґрунтується на клінічному діагнозі. Це можливо тоді, коли мікроорганізм, що викликає захворювання, є типовим для даної патології: при крупозній пневмонії в  осіб молодого віку – це найчастіше пневмокок; при скарлатині, бешиховому запаленні – гемолітичні стрептококи та ін.

Особливо важливою і відповідальною є емпірична терапія інфекцій з тяжким перебігом, коли неможливо відкласти початок призначення антибіотика до отримання результатів антибіотикограми. При цьому антибіотик обирають, ґрунтуючись на найчастішій етіології інфекцій різної локалізації (додаток 1) і на узагальнених даних щодо чутливості збудників інфекційних захворювань до  антибактеріальних препаратів (додаток 2). Найкращі результати лікування дає тоді, коли одночасно враховують дані з етіологічної структури захворювань  та резистентності мікроорганізмів у даному регіоні, ще оптимальніше – у конкретному лікувальному закладі. Надзвичайно  важливою є оцінка цих факторів у терапії госпітальних інфекцій. Водночас, все необхідне для бактеріологічного аналізу (кров, гній, сечу, харкотиння, ліквор) беруть до першого введення лікарського засобу. За  необхідності, після отримання результатів антибіотико–грами, у випадку, коли протягом 3 днів попередньо призначений препарат не дає лікувального ефекту, його замінюють більш ефективним.

При емпіричній терапії тяжких інфекцій надзвичайно важливе значення має своєчасність призначення  антибіотиків. Найоптимальнішим вважається варіант, при якому перше введення антибактеріального засобу проводиться вже у приймальному відділенні, одразу після встановлення діагнозу. Така тактика дозволяє істотно зменшити відсоток смертності. Добрі результати вдається отримати й у випадку, коли антибактеріальна терапія розпочинається у перші 8 год після  госпіталізації хворого.

Хірургічна антибіотикопрофілактика повинна здійснюватись не раніше ніж за 2 год до початку операції, найкраще – приблизно за 30 хв до розрізу, під час ввідного наркозу.

ІІІ. Введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та  врахуванням тяжкості інфекційного процесу.

Чутливість  бактерій до антибіотиків у процесі мікробіологічного дослідження визначається  МІК, що виражається у мг/л (або ОД/л) і є тією кількістю антибіотика, яка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника.

Як правило, для отримання оптимальної лікувальної дії СТК антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 рази. Але у хворих з імунодефіцитом, при важкодоступних вогнищах інфекції (абсцеси, менінгіт) антибіотики необхідно використовувати у дозах, які набагато перевищують МІК.

Якщо дози підібрані неправильно, не створюється СТК препарату в  тканинах. Це може зумовити неефективність  лікування та формування  резистентності мікроорганізмів до препарату. Переривчастий спосіб застосування антибіотиків (певна кількість  прийомів на добу) традиційно вважається більш доцільним, ніж їх безперервна інфузія. Кратність введення препарату залежить від часу, протягом якого зберігається його СТК у тканинах (крові, лікворі, інших рідинах і тканинах, де локалізована інфекція). Період напіввиведення антибіотика з організму може бути лише умовним орієнтиром для визначення проміжків часу між його введенням. Разом з тим, визначаючи кратність введення антибактеріальних  препаратів, необхідно враховувати механізм їх дії, наявність постантибіотичного ефекту, деякі особливості й умови для оптимального прояву їх антибактеріальної активності.

Звичайно антибактеріальні препарати використовують у дозах, які створюють у тканинах макроорганізму концентрацію, яка перевищує МІК (МПК) для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, багато антибіотиків здатні зберігати свою антимікробну активність в концентраціях, які нижчі, ніж МПК (суб-МПК ефект). Крім того, після виведення антибіотика з організму життєдіяльність (ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюватись не одразу, а через певний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного ефекту. Наявність в антибіотика постантибіотичного ефекту дозволяє зменшити кратність його застосування протягом доби.

Останнім часом прийнятий розподіл антибіотиків на дозозалежні та часозалежні (табл. 1). До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метроні-дазол, амфотерицин В, до других – бета-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.

 

Таблиця 1. Дозо- та часозалежні антибіотики (И.Г. Березняков, 2002)

Дозозалежні антибіотики	Часозалежні антибіотики
Аміноглікозиди „Нові” макроліди (азитроміцин, кларитроміцин) Фторхінолони Амфотерицин В Метронідазол Кетоліди (телітроміцин) Стрептограміни (хінупристин/дальфопристин)	Бета-лактами Еритроміцин та інші “старі” макроліди Глікопептиди Кліндаміцин

Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, які близькі до токсичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є  їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після повторних визначень концентрації препаратів у крові). Ефективність часозалежних антибіотиків найбільше визначається тим проміжком часу, протягом якого концентрація препарату в крові перевищує МІК для даного збудника. Причому  для найкращої реалізації антибактеріальної дії необхідно, щоб це перевищення зберігалося не менше 40 % інтервалу часу,  який проходить між окремими введеннями антибіотика. Саме тому при застосуванні часозалежних препаратів так важливо вводити їх з певною визначеною кратністю протягом доби або ж, у деяких випадках, шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Враховуючи залежність дії бета-лактамних антибіотиків від часу, їх нерідко призначають їх введення методом постійної інфузії.

IV. Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості та локалізації інфекційного процесу й особливостей фармакокінетики даного антибіотика.

Парентеральний шлях введення антибіотиків при емпіричній терапії використовують у тяжкохворих пацієнтів з порушенням функції шлунково-кишкового тракту. Таким способом вводять також препарати, що мають низьку біодоступність при прийманні всередину.

У новонароджених при будь-якій локалізації процесу антибіотики призначають переважно внутрішньовенно або внутрішньом’язово; пероральне, ректальне або підшкірне введення в дітей менш ефективне.

При лікуванні неускладнених пневмоній антибіотики доцільно використовувати перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно, при наявності деструкції легень, абсцесів – шляхом ендобронхіального введення.

У наш час набула поширення ступенева (етапна) терапія антибіотиками: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, після стабілізації стану хворого, переходом на їх пероральне приймання. Для ступеневої терапії використовують препарати, які існують у лікарських формах для  парентерального та перорального застосування (табл. 2).

При неускладнених інфекційних діареях антибактеріальні засоби призначають перорально, при проникненні збудника з просвіту кишечника в його стінку, тим більше в системний кровотік, – парентерально.

 

Таблиця 2. Препарати, які  можна використовувати для ступеневої терапії

Препарат	Фармакологічна група	Біодоступність  при перора- Льному введенні(%)	Період напів-виведення (год)
Амоксицилін	Амінопеніциліни	75-90	1-1,5
Цефрадин	Цефалоспорини І	90	1,3
Кларитроміцин	Макроліди	50-55	5-6
Еритроміцин	Макроліди	35-45	1-1,5
Спіраміцин	Макроліди	65-80	6-8
Азитроміцин	Азаліди	37	20-40
Ципрофлоксацин	Фторхінолони	70-80	4
Левофлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Офлоксацин	Фторхінолони	98	5-7
Ко-тримоксазол	Сульфаніламіди	85-100	9-12
Доксициклін	Тетрацикліни	90-100	18-22
Кліндаміцин	Лінкозаміди	90	1,5-3,5
Фосфоміцин	Фосфонати	60	2,2
Фузидієва кислота	Стероїдні антибіотики	90	16
Хлорамфенікол	Хлорамфеніколи	80	1,5-3,5
Метронідазол	Антианаеробні	95	8
Флуконазол	Протигрибкові	90-100	30

При лікуванні менінгітів, енцефалітів внутрішньовенно  вводять  препарати, що добре проникають через гематоенцефалічний бар’єр, у деяких випадках – безпосередньо в шлуночки мозку (нейрохірургічне втручання).

При деяких інфекціях враховують вплив рН тканин та рідин на прояв активності антибіотиків (табл. 3), зокрема при інфекціях сечовивідних шляхів необхідно враховувати рН сечі.

Пеніциліни ефективні при рН 5,0-6,5, макроліди та аміноглікозиди – при рН 7,5-8,5. При шкірних інфекціях антибіотики використовують місцево, при локалізації процесу в підшкірній клітковині, м’яких  тканинах їх вводять у вену або в м’яз.

У разі глибоких тканинних інфільтратів, пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів для введення антибіотиків іноді користуються методом електрофорезу: з негативного полюса проникає ампіцилін, ампіокс, оксацилін, пеніцилін, метицилін, диклоксацилін, карбеніцилін, еритроміцин; із позитивного – гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, канаміцин, неоміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, поліміксин В.

Таблиця 3. Вплив рН на активність антибіотиків (И.Г. Березняков, 2002)

Антибіотики	Активність при рН
	< 5	6	7
Бета-лактами	–	++	+++
Аміноглікозиди	–	+	+++
Хлорамфенікол	–	+	+++
Тетрацикліни	+	+++	++
Рифампіцин	+++	++	++
Еритроміцин	–	+	+++
Фторхінолони	–	+	+++

 

V. Встановлення тривалості курсу антибіотикотерапії.

Тривалість  лікування залежить від виду збудника, вибраного протимікробного препарату, локалізації інфекційного процесу, стану захисних сил організму і в середньому коливається від 5-7 до 14-21 дня. Вважається, що лікування препаратом проводиться до одужання хворого і ще приблизно протягом 3 днів після цього для профілактики рецидиву захворювання. При тифоїдних захворюваннях, інфекційному ендокардиті, туберкульозі лікування триває значно довше, так як вони можуть рецидивувати через значний проміжок часу після клінічного одужання.  Одноразове введення антибіотика з метою профілактики при більшості хірургічних втручань є цілком достатнім. Пересічна тривалість курсів антибактеріального   лікування   при    різних інфекційних    процесах      наведена   у додатку 8.

VІ. Контроль за виліковуванням.

При деяких інфекціях (наприклад, сечовивідних шляхів, туберкульозному процесі тощо) після проведеного курсу лікування необхідно проводити бактеріологічний контроль санації організму (його звільнення від збудника).

VII. Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій і ускладнень.

VIII. Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з урахуванням явищ синергізму та антагонізму між препаратами.

Максимально об’єктивізувати результати бактеріологічного дослідження допомагають сучасні методи забору біологічного матеріалу. Але навіть при їх застосуванні у 30-50 % випадків не вдається ідентифікувати  причинний мікроорганізм. Крім того, рутинні мікробіологічні дослідження не дають  можливості визначати більшість збудників, які  є актуальними в наш час.

Тому значного поширення в Україні й за кордоном отримала емпірична антибактеріальна терапія.

Сучасна класифікація хіміотерапевтичних препаратів, яка враховує особливості хімічної будови, механізму та спектра дії, включає такі групи цих засобів:

Антибіотики

І. Бета-лактамні антибіотики:

А. Пеніциліни.

Б. Інгібітори бета-лактамаз і комбіновані препарати, до складу яких вони входять.

В. Цефалоспорини.

Г. Монобактами.

Д. Тієнаміцини (карбапенеми).

ІІ. Макроліди, азаліди, стрептограміни, пристинаміцини.

ІІІ. Лінкозаміди.

IV. Тетрацикліни.

V.          Аміноглікозиди.

VI.            Хлорамфеніколи.

VII.         Глікопептиди.

VIII.      Циклічні поліпептиди (поліміксини).

IX.            Фторхінолони.

X.               Інші антибіотики.

XI.            Протипухлинні антибіотики:

Нітроімідазоли

Нітрофурани

Сульфаніламіди

Диамінопіримідини

Антимікобактеріальні препарати

Протигрибкові препарати

Противірусні препарати

 

У даній темі ми обмежимося розглядом антибактеріальних антибіотиків (I–X групи вищевказаних препаратів).

Незважаючі на різні механізми дії антибіотиків (http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0064.jpg), результати їх впливу на бактерійну клітину проявляється затримкою росту чи розмноження бактерій (бактеріостатична дія) або загибеллю мікроорганізмів (бактерицидна дія).

 

Бета-лактамні антибіотики (бета-лактами) – найбільша група антимікробних препаратів, які об’єднує наявність в їх хімічній структурі бета-лактамного кільця, яке відповідальне за антимікробну активність (http://intranet.tdmu.edu.ua/www/tables/0063.jpg). При руйнуванні бета-лактамного кільця антимікробна дія зникає. Залежно від будови другої частини біциклічного кільця бета-лактами поділяються на пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми і монобактами.

 

П Е Н І Ц И Л І Н И

Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:

І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:

1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни  (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);

3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін,  тикарцилін);

4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піпераци-лін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);

5)     амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);

6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни        (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).

 Механізм дії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати  комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами    (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що мембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між внутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають і руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою бактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета-лактамних антибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) до ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу бета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не перешкоджають проникненню бета-лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через ліпополісахаридну ж  оболонку грамнегативних бактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність бета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх неефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними збудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у клітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до антибіотиків з групи бета-лактамів. Порівняльна чутливість мікроорганізмів до пеніцилінів представлена у табл. 4.

Біосинтетичні пеніциліни

До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін (біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5. Біцилін-1 є дибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю біциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у співвідношенні 1:1:1. Біцилін-5 – суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у співвідношенні 1:4. Перераховані сполуки, за винятком феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий,  його лікарські форми приймають лише всередину.

Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими грампозитивними і грамнегативними бактеріями.

Усі біосинтетичні пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого – висока активність  відносно  грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій  (табл. 5).

Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього менінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Більшість штамів

S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його резистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який  у таких випадках залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема   S. pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають високу чутливість до БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus spp. стійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує бета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції зберігається і в наш час. Тим більше, що при менінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.

Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (бензатин бензил-пеніцилін, біциліни-3, -5, новокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.

Орієнтовні схеми введення природних пеніцилінів подано у таблиці 6.

 

Таблиця 6. Орієнтовні схеми введення  природних пеніцилінів

	Разова доза
Антибіотики	Дорослі та діти, старші 14 років	Діти до 14 років
Натрієва або калієва солі бензилпеніциліну, вм, вв*	0,5-2 млн ОД кожних       6-8 год, при тяжкому перебігу інфекцій –          10 млн ОД кожних 6 год	Діти до 1 року – 50-100 тис. ОДкг на добу, старші 1 року – 50 тис. ОДкг, при тяжких інфекціях – 200-400 тис. ОДкг (розподіляється на 4-6 введень)
Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, в/м	0,3-0,6 млн ОД кожних 6-8 год (максимальна добова доза 1,2 млн ОД)	25 000 ОД/кг кожних 12 год (максимальна добова доза 50 000 ОД/кг)
Біциліни **, в/м  – бензатин бензилпе–ніцилін      – біцилін-3    – біцилін-5	0,3-0,6 млн ОД 1 раз на тиждень або 1,2 млн. ОД 1 раз на 2 тижні   0,6 млн ОД 1 раз на тиждень 1,5 млн. ОД 1 раз на місяць	5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень або 20 000 ОД/кг 1 раз на 2 тижні   5000-10 000 ОД/кг 1 раз на тиждень До 8 років – по 0,6 млн ОД 1 раз на 3 тижні, після 8 років – 1,2 млн ОД 1 раз на місяць
Феноксиметилпеніцилін	0,25-0,5 г кожних 4-6 год	До 1 року – 25-30мг/кг, від 1 року  до 12 років – 15 мг/кг, старші 12  років – дози для дорослих

 

Примітки: * – в/в призначають тільки натрієву сіль БП; ** – не рекомендують вводити дітям до 1 року.

 

Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії. БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими  до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Він показаний при інфекціях, викликаних S. рyogenes, –  при стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу активність БП  відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Використовується для лікування та профілактики клостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі. Продовжує залишатися засобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При інфекційному ендокардиті БП комбінують з гентаміцином, при абсцесі легень – з метронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis,  – з гентаміцином.

Феноксиметилпеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.

Біциліни (-1, -3, –5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу  відповідно  до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко  застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони.

Величина доз природних пеніцилінів змінюється  залежно від тяжкості перебігу, виду і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції застосовують невеликі дози БП (1-4 млн ОД на добу), при абсцесах легень та ентерококових інфекціях – до 10 млн ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінігіту, ендокардиту – 20-30 млн ОД на добу.

Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. Однак деколи відмічаються побічні ефекти та ускладнення антибіотикотерапії.

Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і  після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).

Для профілактики алергічних реакцій у хворого необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у нього колись спостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків даному пацієнту протипоказане.

Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10 000-20 000 ОД БП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат її не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, вона сприяє сенсибілізації хворого.

Безпечними для хворого є тести, які проводять in vitro: серологічний (дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.

Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками. Зокрема, при наявності гіперчутливості до пеніцилінів, алергічна реакція на цефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів. Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі алергічні реакції на пеніцилін (анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), призначення інших бета-лактамних антибіотиків йому протипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення пеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної необхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При цьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу  у разі розвитку алергічної реакції.

Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції    Яриш – Герксгеймера, яка виникала у хворого на сифіліс при введенні йому БП (за рахунок вивільнення ендотоксинів  – ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).

Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише за збереженої функції нирок, оскільки в хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.

Масивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених мозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.

Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше     10 млн ОД БП на добу), тромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни, БП зокрема, належать до часозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними тепер віддають перевагу не застосуванню мега-доз, а збільшенню частоти введення препаратів, у випадку БП – це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне введення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні пеніцилінів у добовій дозі понад 10 млн ОД, у такому випадку можна вважати неактуальними.

Взаємодія. Результати взаємодії біосинтетичних пеніцилінів з іншими лікарськими засобами представлено у таблиці 7.

 

Напівсинтетичні пеніциліни

а) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

До препаратів цієї групи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін.

Спектр антибактеріальної дії.  Найбільшу природну активність проявляють щодо грампозитивних коків (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus). Не впливають на ентерококи, менінго-, гонококи, грамнегативні збудники, анаеробів. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз, які продукуються Staphylococcus spp., зумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає b-лактамний зв’язок від впливу на нього ферменту. Активність оксациліну стосовно стафілококів-продуцентів пеніциліназ перевищує активність пеніциліну у 50-250 разів.

Фармакокінетика. Істотною перевагою напівсинтетичних пеніцилінів, порівняно з біосинтетичними, є кислотостійкість, що дозволяє застосовувати їх всередину.

При всмоктуванні оксациліну, клоксациліну і диклоксациліну з шлунково-кишкового тракту їх максимальна концентрація в крові дорівнює ¹/₃ тієї концентрації, що створюється після внутрішньом’язового введення, тому при стафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати парентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

Показання до застосування. Ізоксазолілпеніциліни показані при підтвердженій стафілококовій інфекції. Вони не тільки стійкі до бета-лактамаз стафілококів, але деякі з них (оксацилін) їх пригнічують, підсилюючи ефект інших пеніцилінів. Їх ефективність проти стафілококів більша, ніж в еритроміцину, лінкоміцину, аміноглікозидних антибіотиків, тетрацикліну або левоміцетину, й прирівнюється до ефективності “захищених” пеніцилінів, карбапенемів та цефалоспоринів. Вони діють й на інші бактерії, відносно яких активний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, ефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.

Ці препарати також показані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності стафілококової інфекції (гострий гнійний артрит, гострий остеомієліт, фурункули, карбункули, панариції, катетер-асоційований сепсис, гострий мастит тощо).

Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років, і дорослих – 0,25-0,5 г (середня добова доза – 3 г, при тяжких інфекціях – до          6-8 г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4 ін’єкції на добу).

б) амінопеніциліни

 Ампіцилін. Препарат має широкий спектр протимікробної активності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі антибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами  E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. До ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % штамів H. influenzae, 30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.

Фармакокінетика. Препарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа знижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази. Добре всмоктується при внутрішньом’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або лідокаїном (але не  новокаїном!). Для внутрішньовенного введення  ампіцилін розчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду.

    

При зберіганні розчинів понад 1 год активність препарату різко знижується. Пероральний приймання ампіциліну при лікуванні більшості інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у зв’язку з низькою біодоступністю препарату. Приблизно ¹/₃ дози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Препарат має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту (залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних хірургічних інфекцій.

Доза для приймання всередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз – по 500 мг через 4-6 год.

Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна застосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином.

Талампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін є ефірами ампіциліну, які мікробіологічно неактивні (англ. prodrugs – проліки). Після приймання всередину вони деестерифікуються у слизовій кишечника та в печінці, після чого вільний ампіцилін надходить у системний кровотік. Ефір легше всмоктується, ніж сам ампіцилін, що забезпечує вищі концентрації останнього в крові при введенні еквівалентних доз. Препарати менше, ніж ампіцилін, пригнічують кишкову мікрофлору при застосуванні всередину  і рідше викликають діарею.

Амоксицилін відрізняється від ампіциліну за фармакодинамічними  та фармакокінетичними параметрами (табл. 9).

   

 

Таблиця 9. Відмінності амоксициліну та ампіциліну

Параметри	Ампіцилін	Амоксицилін
Активність відносно –         пневмококів; –         H. Pylori; –         Сальмонел; –         шигел Біодоступність при прийманні per os Вплив їжі на біодоступність Рівень у харкотинні Рівень у сечі Поява діареї	++ + ++/+++ +++ 40 %       зменшує у 2 рази невисокий високий часто	+++ +++ +++ + 90 % не впливає високий дуже високий рідко

Спектр дії. Руйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні мікроорганізми (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., B. anthracis,             C. diphtheriae, L. monocytogenes). Амоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) відносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. До препарату чутливі  грамнегативні аеробні мікроорганізми (B. burgdorferi, E. coli, H. influenzae, більшість штамів Klebsiella spp., Leptospira spp., M. catarrhalis, N. gonorrhoeae,  N. meningitidis, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp.). Амоксицилін має помірну антианаеробну дію відносно  С. perfringens, C. tetani, Peptostreptococcus spp.,  Peptococcus spp., S. faecalis, мікроаерофільних стрептококів (табл. 10). На відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.

 

Таблиця 10. Розподіл мікроорганізмів залежно від МІК амоксициліну

Мікроор-ганізми	Чутливість мікроорганізмів (МІК, г/л)
	Дуже висока                         (<0,1)	Висока       (0,1-1,0)	Помірна        (1-5)	Слабка        (6-15)
Грампози-тивні	Streptococcus spp. S. pneumoniae C.  diphtheriae	Staphylococcus spp. Enterococcus spp. B. anthracis L.monocytogenes
Грамнега-тивні	N. gonorrheae N. meningitidis	H. influenzae B. pertussis Salmonella spp.	E. coli Shigella spp. P. mirabilis	Klebsiella spp. M. catarrhalis
Анаероби	C. tetani	P. anaerobius Leptospira spp. Borrelia spp.	Actinomyces spp. C. perfringens C. tetani S. faecalis Peptococcus spp.

Фармакокінетика. Амоксицилін краще, ніж ампіцилін,  всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при прийманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній  порожнині  (особливо  при  перитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його         3 рази на добу.

На відміну від ампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у ньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він у його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.

Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит),  інфекціях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостатевої системи, травного тракту (у схемах ерадикації

H. pylori). Може бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при стоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.

Ситуації, в яких амоксицилін використовують як засіб вибору та альтернативний препарат, представлено у табл. 11.

 

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % зв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % – цефалоспоринів, 15 % – фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та макролідів.

При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).

Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).

При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.

Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).

Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).

При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні високих доз препаратів одночасно призначають cибазон або фенобарбітал.

 

ІНГІБІТОРИ БЕТА–ЛАКТАМАЗ.

КОМБІНОВАНІ  ПРЕПАРАТИ

Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл

(К. pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких  бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабко b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter. Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна  концентрація  в  крові  спостерігається  через годину після приймання, Т ¹/₂ – 1 год; погано проникає через ГЕБ.

                    

Клавуланова кислота

 

Сульбактам, поряд з мінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні та деякі хромосомні бета-лактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім того, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно  Acinetobacter baumanii – збудника, який часто спричиняє тяжкі інфекційні процеси у (ВІТ).

До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних антибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, аугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), тикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам (сульперазон).

Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам  зареєстровано в Україні.

Амоксицилін/клавуланат (ко-амоксиклав, аугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) – комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).

 

Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом називається сультаміцилін (уназин) (для внутрішньовенного введення та для застосування всередину). Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Використовують ампіцилін/сульбактам при ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких тканин, кiсток і суглобів; сепсисі, при гонококових та анаеробних інфекціях.

Тиментин – комбінація тикарциліну з клавулановою кислотою, активний відносно більшості грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Активність відносно P. aeruginosa зростає при комбінації тиментину з аміноглікозидами. Вводять  внутрішньовенно при бронхітах, пневмонії; інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, органів малого таза; абдомінальних інфекціях, сепсисі. Зокрема, у хірургічній практиці тиментин доцільно застосовувати у таких випадках: вторинному перитоніті будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, особливо з клінічними ознаками сепсису (аеробно-анаеробні інфекції, діабетична стопа, флегмони тощо); нозокоміальній пневмонії, особливо на тлі штучної вентиляції легень (вентилятор-асоційована пневмонія); при  післяопераційному перитоніті та нозокоміальній пневмонії з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин); при інфекціях, викликаних S. maltophilia.

Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають “захищеними” (“екранованими”) пеніцилінами.

Порівняно недавно створено поки що єдиний “захищений” цефалоспорин  – сульперазон, який складається з цефалоспорину ІІІ покоління – цефоперазону та інгібітора бета-лактамаз – сульбактаму.

Спектр антибактеріальної активності сульперазону. Препарат високо активний відносно широкого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій – S. aureus, в тому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А), S. agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних Streptococcus spp., E. faecalis;

2)     грамнегативних бактерій – E. coli, Klebsiella spp.,  Enterobacter spp., Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgerі, Providencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa,

A.   calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів – B. fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета–лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно  мікроорганізмів, які продукують ці ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).

Показання до застосування сульперазону:

 1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.

2. Інфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.

3. Абдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо;

4. Інфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, пієлонефрит, гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.

5. Інфекції шкіри та м’яких тканин: піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, лімфаденіт, лімфангіт.

6. Інфекції кісток та суглобів, в тому числі остеомієліт.

7. Сепсис, менінгіт.

8. Може бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних втручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній хірургії).

Препарат ефективний при найтяжчих формах позалікарняних та нозокоміальних інфекційних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах,  нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, пневмонії. При  процесах з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин).

Сульперазон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2-4 г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза може бути збільшена до 8 г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей – 6-12 год).

Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені ампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які входять до складу препаратів.

Ц Е Ф А Л О С П О Р И Н И

 

Цефалоспорини – ряд природних і численних напівсинтетичних бета-лактамних антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з

Таблиця  14. Класифікація цефалоспоринів (С.В. Яковлев, 1999; зі змінами)

Ш л я х в в е д е н н я	П о к о л і н н я   ц е ф а л о с п о р и н о в и х                                         а н т и б і о т и к і в
	І	ІІ	ІІІ	ІV
Ін’єкційний	Цефазолін* Цефрадин* Цефалексин Цефадроксил Цефалоридин Цефалотин Цефапірин Цефтезол Цефацетрил Цефазедон Цефазалфур Цефпрозил	Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим* Цефотетан Цефоранід Цефметазол Цефотіам Цефоніцид Цефроксадин Цефмінокс Цефузонам Цефтетрам	Цефотаксим* Цефтріаксон* Цефоперазон* Цефтазидим* Цефтизоксим Цефменоксим Цефлузидин Латамоксеф Цефіксим Цефподоксим Цефетамет Цефодизим Цефпірамід Цефтибутен Цефдинір Лоракарбеф	Цефпіром* Цефепім* Цефклідин Цефквіном Цефозопран Цефозеліз Цефлупренам
Всередину	Цефалексин * Цефадроксил* Цефрадин	Цефуроксим аксетил* Цефаклор *	Цефіксим * Цефтибутен* Цефетамет Цефподоксим	–

Так, для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі госпітальних штамів).  Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що препарати легко гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.

Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами I покоління, притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії (насамперед Haemophilus influenzae) та анаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони недостатньо впливають на ряд грамнегативних мікроорганізмів – збудників госпітальних інфекцій: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp., P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну резистентність до Ц ІІ покоління мають Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.

Цефалоспорини ІІІ генерації  мають високу активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів  мікроорганізмів, які  резистентні  до інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp.); деякі цефалоспорини ІІІ покоління проявляють антисиньогнійну активність. За силою впливу на P. aeruginosa цефалоспорини ІІІ генерації можна розмістити  у  такий  ряд:  цефтазидим > цефоперазон > цефтріаксон > цефотаксим. Цефалоспорини ІІІ покоління недостатньо впливають на стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини ІІІ покоління призначати не слід).

Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління відносно грамнегативних мікроорганізмів (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) та специфічну дію препаратів цефалоспоринів I і II генерацій щодо грампозитивних мікроорганізмів (метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких грампозитивних анаеробів, не впливають на Bacteroides spp.  Їх активність  щодо грамнегативних бактерій не поступається найбільш ефективним цефалоспоринам ІІІ генерації, фторхінолонам та карбапенемам. Не дивлячись на активність цефалоспоринів ІV покоління відносно деяких анаеробів, вони не діють на найчастіших збудників анаеробних інфекцій черевної порожнини та ран, тому в таких випадках їх необхідно  поєднувати із антианаеробними засобами (лінкозамідами, метронідазолом).

Стійкі до b-лактамаз, в тому числі розширеного спектра дії, в зв’язку з чим цефалоспорини ІV генерації активні відносно штамів, які резистентні до цефалоспоринів ІІІ генерації.

До цефалоспоринів із значною антианаеробною активністю (цефаміцинів) належать цефокситин, цефотетан, цефметазол. Найбільш активними цефалоспоринами відносно P. aeruginosa та інших неферментуючих мікроорганізмів є цефтазидим, цефоперазон, цефепім та сульперазон.

Відомо, що вторинна резистентність до цефалоспоринів розвивається повільно. Це твердження не стосується цефалоспоринів III покоління, які мають властивість індукувати продукцію бета-лактамаз і, за існуючими прогнозами,  у першому десятиріччі ХХI століття стануть малоефективними, особливо у лікуванні нозокоміальних інфекцій. Так, у 80-ті роки ХХ ст. більшість госпітальних штамів мікроорганізмів проявляли високу чутливість до цефалоспоринів ІІІ генерації. В останнє десятиліття спостерігається зростання резистентності грамнегативних мікроорганізмів до цефалоспоринів ІІІ покоління. У цих процесах відіграє важливу роль поява штамів збудників, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії. Зокрема, у процесі лікування цефалоспоринами ІІІ генерації пацієнтів з тяжкими госпітальними пневмоніями або сепсисом, які викликані Enterobacter spp. i Serratia marcescens, вже протягом 3-5 днів можуть виникати штами цих мікроорганізмів – гіперпродуценти хромосомних бета-лактамаз. В основі розвитку цього явища лежать мутації у регуляторних відділах геному, що призводить до дерепресії синтезу ферментів. Такі штами Enterobacter spp., нечутливі до цефалоспоринів ІІІ генерації, на сьогодні зустрічаються у європейських клініках у 30-60 % випадків. Інший механізм резистентності до всіх цефалоспоринів ІІІ покоління – це продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного спектра, який найчастіше реєструється у Klebsiella spp. (у 30 % випадків).

Показання до застосування. Антибіотики цефалоспоринового ряду в наш час посідають провідне місце у лікуванні різноманітних інфекцій в умовах стаціонару. У більшості випадків їм віддається перевага у схемах початкової емпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Це зв’язане з широким спектром їх антибактеріальної активності, оптимальними фармакокінетичними характеристи-ками, порівняно доброю переносимістю хворими, навіть при застосуванні максимальних доз препаратів. Їх можна поєднувати для розширення спектра антибактеріальної активності з іншими антибіотиками, особливо у разі тяжких інфекційних процесів, спричинених асоціаціями полірезистентних мікроорганізмів.  Цефалоспорини ІV покоління, насамперед, показані для емпіричної терапії тяжких госпітальних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр та порівняно невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів. До таких інфекцій належать пневмонія з тяжким перебігом, у тому числі вентилятор-асоційована, сепсис, інтраабдомінальні та гінекологічні інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), інфекції у відділенні інтенсивної терапії, інфекції в онкологічних хворих, інфекції у хворих з агранулоцитозом (у поєднанні з аміноглікозидом амікацином).

Цефалоспорини ІV генерації стають засобами вибору у разі інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, які мають високий рівень резистентності до цефалоспоринів ІІІ покоління, насамперед, Enterobacter spp.,   S. marcescens та інших Enterobacteriaceae.

Цефазолін (золфін, іфізол, кефзол, рефлін, тотацеф, цезолін, цефазолін-КМП, цефазолін-ТЕВА, цефамезин, цефазолін “Біохемі”) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно оксациліночутливих стафілококів, стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та Р. vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, пеніцилінорезистентні пневмококи, ентерококи, H. Influenzae, на інші грамнегативні ентеробактерії, бактероїди, стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P. morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Зруйновується бета-лактамазами грамнегативних бактерій.  

Показання до застосування. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних чутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин, гострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових інфекціях (у комбінації з аміноглікозидами),  гострому остеомієліті, – для передопераційної профілактики у хірургії, при стафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну штамами.

Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год – при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожних              12 год.

Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з обережністю його використовують у хворих з нирковою недостатністю та при захворюваннях кишечника.

Взаємодія. При  поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які блокують канальцеву секрецію, зростає ризик токсичних реакцій, з непрямими антикоагулянтами – підсилюється антикоагулянтний ефект.

Цефалексин (лексин-125, лексин-250, лексин-500, орацеф, оспексин, споридекс, цефабене, цефаклен, цефалексин-250, цефалексин-ТЕВА, кефексин, піасан, палітрекс) – цефалоспориновий антибіотик І генерації широкого спектра дії.

Спектр антибактеріальної активності: грампозитивні коки – S. pyogenes,          S. viridans, S. agalactiae, S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами), S. aureus, Staphylococcus spp.(оксациліночутливі штами), стрептококи (за винятком ентерококів), паличка дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишечної палички (в наш час більшість госпітальних штамів E. coli не чутливі до цефалексину). Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій на стадії розмноження.

Показання до застосування цефалексину: ЛОР-інфекції (отити, синусити, стрептококові тонзиліти, фарингіти), гострий пієлонефрит, цистит, простатит, нетяжкі позалікарняні інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.

Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді пероральної суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від вживання їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у холодильнику протягом тижня.

Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам, під час лактації, дітям віком до 6 місяців. З обережністю його використовують при порушенні функції нирок, при псевдомембранозному коліті в анамнезі.

Цефуроксим аксетил (зинацеф, зиннат, йокель, цефуроксим “Біохемі”) – цефалоспорин ІІ покоління, призначений для перорального приймання. Діє бактерицидно.

Має широкий спектр антимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і які є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Найбільш активний відносно грампозитивних коків – стафілококів, в тому числі на S. aureus, Staphylococcus spp.  (за винятком оксацилінорезистентних штамів); S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами) та  інших b-гемолітичних стрептококів, стрептококів групи В; деяких грамнегативних бактерій (Н. іnfluenzae, М. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp.,               P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); анаеробів (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).

Цефотаксим (клафоран, спірозин, талцеф, тарцефоксим R, факоцеф, цефантрал, цефотаксим-КМП, цефотам, цефотаксим-МІЛІ) – цефалоспорин               ІІІ генерації, широкого спектра дії.

 

Спектр дії. Найбільш активний відносно грамнегативної мікрофлори:              N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae          (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.). Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі,         S. epidermidis), стрептококи  (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis.  Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі         ( 30-50 %) та у вигляді активних метаболітів.

Застосовують цефотаксим при позалікарняній пневмонії з тяжким перебігом, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), при госпітальних інтраабдомінальних інфекціях з нетяжким перебігом, гнійному менінгіті, гострій гонореї, післяопераційних інфекціях шкіри та м’яких тканин, генералізованому сальмонельозі.

Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової дози 12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.

Взаємодія. З аміноглікозидами та іншими антибіотиками спостерігається фармацевтична несумісність (не застосовувати в одному шприці або крапельниці). При поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами та антиагрегантами зростає ризик кровотеч; з ліками, що блокують канальцеву секрецію, – гальмується виведення цефотаксиму.

Цефтріаксон (іфіцеф, лендацин, офрамакс, роцефін, цефтріаксон-КМП, мегіон, терцеф, цефтріаксон-МІЛІ, тефтріаксон) – цефалоспорин ІІІ покоління. Має широкий спектр дії: найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii). Діє на стрептококи, в тому числі на пеніциліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.

                 

Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.

Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при інфекціях середньої тяжкості та до 4 г на добу – при тяжкій формі захворювань. Для профілактики післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При порушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.

Цефепім (максипім) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. Influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii), грампозитивних коків – стрептококів, зокрема пневмококів (в тому числі пеніцилінорезистентних штамів), S. aureus. Цефепім проявляє помірну активність відносно коагулазонегативних стафілококів, грампозитивних анаеробів, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. Не впливає на оксацилінорезистентні стафілококи, бактероїди.

Препарат застосовують внутрішньовенно у добовій дозі 1-2 г (у дві ін’єкції), при нейтропенії – 2 г (у три ін’єкції).

З обережністю препарат необхідно призначати при вагітності і під час лактації, новонародженим, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при коліті в анамнезі.

Цефпіром (цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та анаеробних). Більшою мірою, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, штами Serratia, E. coli, Bacteroides, Klebsiella. Активний відносно пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну.  Ефективно діє на мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, левоміцетину, аміноглікозидів.  Застосовують цефпіром для емпіричної терапії госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих з агранулоцитозом при появі температурної реакції, при процесах, спричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ генерації.

Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по 0,5-1,0 г 2 рази на добу.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків.

 

Побічна дія цефалоспоринів

Найбільше значення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції, гематологічні реакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та суперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на центральну нервову систему.

Алергічні реакції при застосуванні цефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів. Відповідно до ступеня ризику побічної дії препарати можна розмістити у такий ряд: цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин  > цефтазидим > цефотаксим  > цефуроксим. Найчастіше розвиваються макуло-папульозні чи кіроподібні висипки на шкірі, лихоманка. Рідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо при призначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий інтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, цефуроксим) поколінь, ймовірність генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при застосуванні засобів III покоління є нижчою. При проведенні терапії будь-яким цефалоспорином слід враховувати можливість перехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-18 % випадків і завдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця) антибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого спостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є мінімальною для засобів III–IV генерацій. Разом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались IgE-опосередковані алергічні реакції на пеніциліни (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, кропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані. Не можна відкидати можливість виникнення перехресної алергічної реакції між цефалоспоринами та іншими бета-лактамними препаратами: карбапенемами (тієнам, меропенем), монобактамами (азтреонам), карбацефемами (лоракарбеф), клавулановою кислотою та її похідними – амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав, енханцин,  аугментин) та ін.

Цефалоспорини, особливо I–II поколінь, можуть викликати геморагії, які є наслідком пригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції крові. Цефалоспорини III покоління, особливо цефотаксим, цефоперазон, латамоксеф, також цефотетан, цефамандол (II покоління) та цефалотин (I покоління) та ін., можуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову епоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних діатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У патогенезі підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів (найчастіше при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль утворення антитіл проти V, VIII згортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин. Зниження згортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів пацієнтам з недостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються низький вміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.

Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні цефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину, цефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів.  Зменшення кількості нейтрофілів може виникати раптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше – через 3 тижні. Після відміни препаратів кількість нейтрофілів у крові відновлюється.

У процесі призначення цефалотину, цефамандолу, цефотаксиму, цефтазиди-му нерідко спостерігаються позитивні результати проби Кумбса. При цьому у більшості пацієнтів автоімунна гемолітична анемія не розвивається, тому пишуть про “несправжню позитивну реакцію Кумбса”. При лікуванні цефалексином, цефуроксимом, цефоперазоном, цефтибутеном  описані випадки гострого внутрішньосудинного гемолізу.

При застосуванні цефалоспоринів (частіше цефалексину) всередину виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком нудоти, рідко – блювання, спотворення смакових відчуттів, діареї. Остання може зникати самостійно навіть при продовженні приймання препарату.

При внутрішньом’язовому введенні цефалоспоринів відмічається болючість і асептичне запалення у місці ін’єкції внаслідок подразнюючої дії. При внутрішньовенному введенні цефалоспоринів може спостерігатися флебіт та тромбофлебіт (особливо при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму). При застосуванні забуферених розчинів та внутрішньовенному повільному (протягом 5-10 хв), ще краще – краплинному, введенні препаратів частота цього ускладнення зменшується. Засоби III–IV покоління викликають цю побічну дію рідше.

Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються одними з найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше розвиваються при застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, цефуроксиму аксетилу та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному введенні препаратів. Описані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які вводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з інтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C. difficile). Для їх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін), метронідазол, для зв’язування їх токсину – холестирамін.

Для цефалоспоринів, особливо I покоління, які виділяються з організму шляхом екскреції нирковими канальцями, характерний негативний вплив на функцію нирок. У цьому випадку нефротоксичність  препаратів (цефаклору, цефалотину, цефазоліну) зв’язана з їх здатністю накопичуватись у клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати  в них мітохондріальне дихання. Цефалоридин затримується у клітинах епітелію ниркових канальців, перетворюючись за участю цитохрому Р-450 на цитотоксичні епоксиди. Результатом негативного впливу цефалоспоринів на нирки може бути розвиток гострого інтерстиціального нефриту, гострого канальцевого некрозу з наступною олігурією та уремією, які можуть бути як оборотними, так і необоротними. Цефалексин, який на 70-80 % екскретується із сечею і часто призначається при інфекціях сечовивідних шляхів, може спричинити розвиток гематурії та оборотну неолігуричну ниркову недостатність.

Гепатотоксичність цефалоспоринів (цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму, цефуроксиму) проявляється у вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів (амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного гепатиту і внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді виявляють псевдохолелітіаз (“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після відміни цефалоспоринів). Однак при наявності в анамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може загострюватись. У дітей до року описаний розвиток ядерної жовтяниці.

Застосування цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах може спричинити енцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При цьому відмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія; міоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є результатом антагонізму цефалоспоринів із ГАМК і припинення її гальмівного впливу  на передачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при застосуванні великих доз цефалоспоринів необхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал. Судомні реакції можуть виникати при застосуванні цефазоліну при нирковій недостатності, якщо не здійснити необхідну корекцію його дози.

Дисульфірамоподібна, або антабусоподібна, реакція (нудота, блювання, діарея, почервоніння обличчя, тахікардія, зниження артеріального тиску тощо) розвивається при вживанні алкогольних напоїв під час лікування цефалоспоринами і є наслідком гальмування активності дегідрогенази ацетальдегіду. Моксалактам, цефоперазон, цефменоксим такої реакції не викликають.

Застосування цефалоспоринів при вагітності не протипоказане. Разом з тим, в усіх випадках перед початком терапії небхідно зважити її користь і можливий ризик. Більшість препаратів з групи цефалоспоринів не впливають негативно на немовлят при виділенні з грудним молоком. Але слід бути обережним при застосуванні матерями цефоперазону, цефтріаксону, цефуроксиму. Оскільки для цефалоспоринів III генерації (півоксил, цефетамет, цефтибутен, цефіксим) відсутні відповідні клінічні дані, їх при лактації призначати не слід.

Взаємодія з препаратами інших фармакологічних груп. Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з поліміксинами, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином (зростає ризик нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі необхідності можна комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра і потенціювання антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути обґрунтованим і поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.

Цефалоспорини не можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної інфузії) з аміноглікозидами (хімічна взаємодія супроводжу-ється утворенням неактивних метаболітів) та з еуфіліном (препарати випадають в осад).

 

М А К Р О Л І Д И,  А З А Л І Д И,  К Е Т О Л І Д И,

С Т Р Е П Т О Г Р А М І Н И,  П Р И С Т І Н А М І Ц И Н И

 

Макроліди та азаліди

Зростання ролі макролідів у наш час зумовлене збільшенням питомої ваги інфекцій, що викликаються внутрішньоклітинними збудниками. Сучасні макроліди поділяються на такі групи:

І. Природні сполуки: еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин,  джозаміцин (йозаміцин), мідекаміцин.

ІІ. Напівсинтетичні сполуки: рокситроміцин, кларитроміцин, флуритроміцин, диритроміцин, міокаміцин, рокітаміцин.

Окремо виділяють групу азалідів (у лактонне кільце введений атом азоту), представником якої є азитроміцин, який відрізняється від інших макролідів за фармакокінетичними параметрами та спектром протимікробної активності.

За кількістю атомів вуглецю у лактонному кільці макроліди прийнято поділяти на такі групи:

Механізм дії. Препарати групи макролідів проявляють бактеріостатичну дію, зумовлену зв’язуванням з каталітичним пептидилтрансферазним центром

50S-субодиниці рибосом. У результаті  попереджується доступ комплексу транспортна РНК-амінокислота до комплексу інформаційна РНК-рибосоми і порушується процес формування та нарощування пептидного ланцюжка, що проявляється гальмуванням синтезу  білків у мікробних клітинах. На деякі мікроорганізми у підвищеній концентрації макроліди діють бактерицидно.

Спектр антибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, стрептококи,

гонококи, анаеробні коки,  ентеробактерії, штами Pseudomonas, H. influenzae, внутрішньоклітинно розміщені збудники (штами Campylobacter, Helicobacter, Chlamуdia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що звичайно стійкі до більшості антибіотиків (P. carinii, T. gondii, M. avium complex). Азитроміцин, на відміну від макролідів, проявляє значну активність відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів, зокрема Acinetobacter, Pasteurella, істотніше впливає на H. іnfluenzae  та M. cattarrhalis.  Стійкими до макролідів є більшість грамнегативних бактерій, гриби та віруси.

Спіраміцин переважає інші макроліди за впливом на пеніцилінорезистентні зеленящі стрептококи, зокрема S. mitis, на T. gondii та  Cryptosporidium spp. Високу чутливість до нього та еритроміцину мають деякі анаеробні мікроорганізми (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides spp.), які мешкають у ротовій порожнині. Кларитроміцин проявляє вищу активність,  порівняно з іншими макролідами  та азитроміцином, відносно M. avium complex (частий збудник опортуністичних інфекцій у хворих на СНІД) та M. leprae.

Узагальнені дані чутливості мікроорганізмів до макролідів представлено у таблиці 19.

З відомих у наш час 6-ти механізмів розвитку резистентності мікроорганізмів до макролідів, азалідів та стрептограмінів найбільше значення мають ферментативна інактивація (за рахунок фосфорилювання гідроксильних груп їх цукрів), рибосомальне метилювання й активна елімінація з бактеріальної клітини. Швидкість  наростання резистентності  до макролідів в процесі їх клінічного застосування  не має істотних відмінностей, порівняно з іншими групами антибіотиків. Мікроорганізми виявляють перехресну стійкість до препаратів цієї групи.

При нирковій недостатності може істотно сповільнюватись виділення кларитроміцину і рокситроміцину: при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв їх доза повинна бути зменшена вдвічі або збільшені проміжки між призначеннями.

                                       

                   

Показання до застосування макролідів та азалідів:  інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів (гострі бронхіти, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія); лор-інфекції (отит, якщо він не спричинений

H. influenzae, гострий стрептококовий тонзиліт, синусити, фарингіти); гінекологічні інфекції; інфекції органів малого таза; неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, викликані стафіло- або стрептококами (піодермія, фурункули, ранова інфекція та ін.), токсоплазмоз у вагітних і новонароджених; атипові мікобактеріози у ВІЧ-інфікованих людей; офтальмологічні інфекції, в тому числі трахома; коклюш, дифтерія,  лепра, муковісцидоз.

Макроліди є засобами вибору при мікоплазменій та хламідійній пневмоніях у новонароджених та дітей старшого віку. Вони показані дітям молодшого віку з хронічними інфекціями дихальних шляхів, які спричинені Ureaplazma urealyticum, інфікування якою дитини відбувається внутрішньо-утробно або під час пологів. До 87 % штамів U. urealyticum стійкі до еритроміцину, але зберігають чутливість до кларитроміцину та азитроміцину.

Макроліди є препаратами першого ряду (у комбінації з рифампіцином) у лікуванні хворих на легіонельоз (хвороба легіонерів). Застосування макролідів при позалікарняній пневмонії обґрунтоване їх широким спектром дії, в тому числі  активністю проти атипових патогенів. Разом з тим, їх дія на S. pneumoniae та H. influenzae поступається дії бета-лактамних антибіотиків. Достатню бактерицидну активність відносно цих патогенів мають кларитроміцин та азитроміцин, в тому числі проти штамів H. influenzae, які продукують бета-лактамази. Ці два антибіотики мають дві форми випуску: для перорального і внутрішньовенного введення – тому вони придатні для проведення “ступеневої” терапії.

Рокситроміцин, кларитроміцин та азитроміцин високоефективні при загостренні хронічного бронхіту.

Лікування при дифтерії (у тому числі при носійстві) і кашлюку слід починати з макролідів або тетрациклінів. При дифтерії обов’язково одночасно вводити специфічні сироватки.

Кларитроміцин і азитроміцин використовують як антихелікобактерні засоби при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки. Найбільш ефективними схемами їх застосування є комбінації з амоксициліном (або імідазолами) і омепразолом (або іншими інгібіторами Н⁺, К⁺-АТФази). Подібні схеми лікування забезпечують ерадикацію H. pylori більш ніж у 90 % випадків. Роль макролідів у лікуванні гелікобактер-асоційованої патології суттєво зростає у зв’язку з поширенням резистентності до метронідазолу (у багатьох регіонах цей  показник перевищує 50 %). При гастроентеритах, викликаних кампілобактеріями, макроліди сприяють зникненню мікроорганізмів у випорожненнях, хоча не завжди скорочують тривалість клінічної симптоматики.

Еритроміцин призначають 4 рази на добу протягом 10-15 днів. Сучасні макроліди, в зв’язку з пролонгованою дією, можна застосовувати  2 рази на добу (азитроміцин – 1 раз на добу) при меншій  тривалості  курсу терапії. Курс  лікування  азитроміцином  може становити 1-3-5 днів,  залежно від нозологічної форми захворювання. Навіть при пневмонії азитроміцин можна використовувати 3-5 днів завдяки високій концентрації антибіотика в альвеолярних макрофагах та його вивільненню звідти протягом 72-96 год (до 7 днів) після припинення лікування. За своєю ефективністю триденний курс лікування азитроміцином   інфекцій нижніх  дихальних шляхів прирівнюється до 10-денних курсів лікування іншими пероральними антибіотиками. Він також є засобом вибору у лікуванні пневмоній, викликаних атиповими збудниками, у дитячий практиці (понад 30 % інфекцій нижніх дихальних шляхів у дітей асоціюється  з   M. pneumoniae і майже 15 % – з C. pneumoniae).

Напівсинтетичні макроліди високоефективні при негонококових інфекціях сечостатевої системи, зокрема викликаних C. trachomatis, M. chominis,                         U. urealyticum; азитроміцин, крім того, і при гонореї. Ефективність останнього проявляється навіть при одноразовому застосуванні у дозі 1,0 г. Рокситроміцин використовують при негонококових захворюваннях статевих шляхів по 300 мг на добу протягом 10 днів. Спіраміцин (роваміцин) при гінекологічних захворюваннях, простатитах, уретритах різної етіології, інфекціях, що передаються статевим шляхом, зокрема при генітальному та екстрагенітальному хламідіозі, токсоплазмозі (в тому числі у вагітних), застосовують у добовій дозі 6-9 млн (у 2-3 приймання). Еритроміцин є альтернативним засобом лікування сифілісу при непереносимості пеніциліну.

 Відмічено 100 % клінічну та бактеріологічну ефективність при застосуванні азитроміцину у хворих на черевний тиф (по 500 мг на добу протягом 7 днів).  Зважаючи на значну токсичність хлорамфеніколу, який традиційно вважається засобом вибору при даному захворюванні, висока чутливість до азитроміцину черевнотифозних бактерій робить його препаратом I ряду для лікування черевного тифу.

Макроліди високо активні при зоонозних інфекціях: Ку-лихоманці, марсельській лихоманці (й інших рикетсіозах), хворобі “котячої подряпини” (викликається B. henselae) та ін.

Побічні ефекти. Макроліди – одні з найменш токсичних препаратів. Разом  з тим, вони можуть викликати диспепсичні розлади – нудоту, блювання, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на колонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що нерідко спостерігається при лікуванні іншими антибіотиками, особливо широкого спектра дії. Найкраще переноситься азитроміцин, що значною мірою зумовлено короткими курсами лікування цим антибіотиком.

Для всіх макролідів характерні перехресні алергічні реакції. Алергічна реакція, яка виникла на фоні застосування азитроміцину, може поновлюватись після припинення її симптоматичного лікування через 3-4 тижні, що насамперед зв’язане з повільною елімінацією цього засобу з тканин.

Макроліди стимулюють  мотилінові рецептори шлунково-кишкового тракту, що супроводжується підсиленням перистальтики і розвитком  діареї. Найбільше така дія властива  еритроміцину, меншою мірою – спіраміцину, мідекаміцину. В азитроміцину вплив на моторику шлунково-кишкового тракту відсутній.

Макроліди (еритроміцин, олеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин, спіраміцин) можуть спричинити холестаз і навіть гострий холестатичний гепатит. Ураження печінки найчастіше зустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту (у нашій країні не використовується) і зв’язане з утворенням під час біотрансформації еритроміцину гепатотоксичних нітрозоалканових сполук. Інші макроліди метаболізуються іншим шляхом і тому негативного впливу на печінку не мають.

 Призначення разом з макролідами (еритроміцином, олеандоміцином) теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до токсичних проявів – порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної нервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок).  За ступенем пригнічення активності мікросомальної ферментної системи макроліди можна розмістити у такий ряд: кларитроміцин > еритроміцин = олеандоміцин > рокситроміцин > азитроміцин > спіраміцин.

При використанні макролідів може виникати оборотне зниження слуху.

При застосуванні еритроміцину, спіраміцину, телітроміцину  у високих дозах може спостерігатися подовження інтервалу PQ і виникати порушення серцевого ритму – шлуночкова тахікардія (пірует-тахікардія – типу “torsades de pointes”).

 Субінгібіторні концентрації еритроміцину сприяють продукції b-лактамаз і розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього, але й до інших макролідів та до лінкозамідів. Ця резистентність пов’язана з активністю плазмід у стафілококів та стрептококів і може передаватися від одного виду до іншого. Опосередкована плазмідами резистентність до еритроміцину і кліндаміцину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, еритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують створення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.

Взаємодія. Комбіноване застосування макролідів з бета-лактамними антибіотиками, аміноглікозидами, рифампіцином, фторхінолонами є синергічним. У таких випадках макроліди здебільшого включають у схеми комбінованого лікування для впливу на атипові збудники інфекцій.

Макроліди можуть зменшити бактерицидну дію пеніцилінів при менінгіті, сепсисі, тому в таких випадках їх краще не поєднувати. Рифампіцин, який застосовують разом з кларитроміцином для лікування інфекцій, викликаних Mycobacterium spp., Legionella spp., прискорює метаболізм і зменшує сироваткову концентрацію останнього. Небажаним є поєднання макролідів з хлорамфеніколом та лінкозамідами (ідентичний механізм антимікробної дії), з астемізолом та терфенадином (також проявляють аритмогенну активність). До серйозних наслідків може призвести, як зазначалось вище, комбіноване застосування макролідів з препаратами, що мають малу широту терапевтичної дії і метаболізуються системою цитохрому Р450 (його ізоформою CYP3А4). До таких засобів належать карбамазепін, циклоспорин, ксантини, вальпроєва кислота, непрямі антикоагулянти, цизаприд тощо.

Кларитроміцин протипоказаний при вагітності. Можна використовувати  у вагітних жінок еритроміцин, джозаміцин, спіраміцин, з обережністю – азитроміцин, рокситроміцин, мідекаміцин.

Краще уникати призначення азитроміцину, кларитроміцину, мідекаміцину при лактації (не вивчено наслідки для немовляти).

На жаль, розповсюдженість серед мікроорганізмів резистентності до макролідів та азалідів на сьогоднішній день досягла рівня, який позначається на результатах лікування. Одним із шляхів подолання резистентності є створення нових препаратів на основі хімічної трансформації молекули еритроміцину. Дослідженнями, які проведено в останнє десятиліття, показано потенційну невичерпність можливостей модифікації його молекули. Кількість синтезованих похідних еритроміцину, які проходять доклінічне вивчення та клінічну апробацію, є досить значною. Одними з таких  препаратів є кетоліди та ангідроліди.

 

А М І Н О Г Л І К О З И Д И

Аміноглікозиди є однією з найстаріших груп антибіотиків. Перший препарат цієї групи – стрептоміцин – був запропонований З. Ваксманом у 1943, а з 1946 р. його почали використовувати у клінічній практиці.  Протягом наступних десятиліть і у наш час він залишається одним із ефективних засобів для лікування туберкульозу.

Загальна назва “аміноглікозиди” для даної групи речовин застосовується у зв’язку із спільною хімічною будовою: їх  молекула містить аміноцукри, які з’єднуються глікозидним зв’язком з агліконом (нецукровим фрагментом).

Залежно від часу виникнення та впровадження у клінічну практику аміноглікозиди поділяють на 3 групи:

 І покоління: стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин.

 ІІ покоління: гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, нетилміцин.

 ІІІ покоління: амікацин.

 

Механізм дії аміноглікозидів пов’язаний з такими моментами: а) реагують з 30S рибосомною субодиницею на стадії ініціації білкового синтезу, що призводить до припинення синтезу білків; б) реагують з 30S рибосомною субодиницею на стадії елонгації поліпептидного ланцюга, що призводить до синтезу неповноцінних протеїнів, що викликає порушення проникності клітинних мембран та інших функцій, необхідних для нормальної життєдіяльності мікроорганізмів; в) перешкоджають реплікації ДНК. Для прояву антибактеріальної дії аміноглікозидів необхідне їх зв’язування з мембранними структурами бактеріальної клітини та  респіраторними хінонами. Останні забезпечують транспорт аміноглікозидів всередину клітини та доставку до рибосом.

Спектр дії аміноглікозидів широкий. У таблиці 26 подано порівняльну антибактеріальну активність деяких препаратів I, II та III поколінь.

 Аміноглікозиди пригнічують, в основному, грамнегативні бактерії (кишкову паличку, сальмонели, клебсієли, особливо K. рneumoniae, протей, ієрсінії, бруцели, кампілобактери, гелікобактери, серації, шигели тощо), хоча впливають і на деякі грампозитивні мікроорганізми, зокрема на стафілококи, які резистентні до інших антибіотиків. Стрептоміцин, канаміцин, амікацин активні відносно M. tuberculosis і деяких атипових мікобактерій; АГ II (гентаміцин, тобраміцин, нетилміцин) і III (амікацин) поколінь більш активні відносно P. aeruginosa. У наш час до амікацину чутливі 77 % штамів стафілококів, 76 % штамів ентеробактерій, 84 % штамів псевдомонад.

 

Стрептоміцин, канаміцин призначають хворим на туберкульоз, на туляремію, чуму.

На основі численних досліджень розроблено узагальнені показання для застосування аміноглікозидів у клініці:

– на початковій стадії інфекційних процесів невідомої етіології при їх тяжкому перебігу (у поєднанні з бета-лактамними антибіотиками);

– при  значному  гнійно-запальному компоненті тяжких інфекцій (перитоніт,   сепсис, медіастиніт, абсцеси та флегмони  м’яких тканин тощо);

–  при загостренні хронічних гнійно-запальних захворювань та ускладнень, в тому   числі при  формуванні вторинних імунодефіцитів;

–  на ранній стадії розвитку вторинних бактерійних менінгітів;

–  в урологічний практиці (концентрація аміноглікозидів у сечі значно перевищує МІК для більшості збудників інфекцій сечовивідних шляхів) – при тяжких формах пієлонефриту, інфекції сечовивідних шляхів, спричиненої грамнегативними збудниками (за умови неефективності інших антибіотиків);

– для здійснення профілактики післяопераційних гнійних ускладнень (у поєднанні з бета-лактамними антибіотиками, метронідазолом або іншими антианаеробними препаратами);

–         при інфекціях шкіри та  підшкірної клітковини при опіках;

–         при септичному артриті, який викликаний грамнегативними збудниками;

–         при особливо небезпечних інфекційних захворюваннях (чума, туляремія).

При перелічених процесах перевагу  віддають амікацину та нетилміцину. При виділенні штамів  мікроорганізмів, що мають резистентність до гентаміцину, тобраміцину і сизоміцину, антибіотиком вибору серед аміноглікозидів є нетилміцин. Частота виділення резистентних до нього збудників на сьогоднішній день не перевищує 8-12 %.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації кишечника їх застосовують протягом 1-2 днів.

Гентаміцину сульфат (гараміцин), порівняно з аміноглікозидами І покоління активніше впливає на стафілококи, кишкову паличку, бруцели. Діє на синьогнійну паличку. Його використовують у добовій дозі 0,8-1,2 мг/кг маси тіла хворого, при тяжких інфекціях – до 3,0 мг/кг. Препарат вводять внутрішньом’язово, при цьому застосовують готовий розчин в ампулах або готують розчин ex tempore з порошку, що міститься у флаконах. Внутрішньовенно краплинно вводять лише ампульований розчин. Добову дозу препарату розподіляють на 2-3 ін’єкції.

При захворюваннях шкіри гентаміцину сульфат використовують у вигляді

0,1 % мазі, якою змащують уражені ділянки 2-3 рази на день.

Гентаміцин має здатність до кумуляції при повторних ін’єкціях через 8 год, ризик якої зростає при нирковій недостатності. Тому для попередження токсичних ефектів у процесі застосування препарату необхідний моніторинг його концентрації у сироватці крові.

 

Амікацин за антибактеріальною дією переважає гентаміцин й інші аміноглікозиди, особливо відносно родин Klebsiella i Providencia. Діє бактерицидно. Після внутрішньом’язового введення препарату через 1 год спостерігається максимальна концентрація у сироватці крові. На 4-10 % зв’язується з білками плазми крові. Проникає через плацентарний бар’єр. Через нирки виводиться майже 90 % препарату. Амікацин показаний при бронхо-легеневих захворюваннях (бронхіти, пневмонії, плеврити, емпієма плеври), ендокардиті, менінгіті, перитоніті, сепсисі (в тому числі викликаному P. aeruginosa); захворюваннях сечостатевої системи (пієлонефрит, цистит, уретрит, простатит, епідидиміт, параметрит), шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів (артрит, остеомієліт), інфікованих опіках та ін.

Амікацин застосовують внутрішньом’язово у добовій дозі 15 мг/кг (2-3 ін’єкції). У тяжких випадках і при інфекціях, викликаних P. aeruginosa, препарат вводять по 500 мг 3 рази на добу або по 750 мг 2 рази на добу. При ожирінні, асциті, набряках дозу амікацину й інших аміноглікозидів необхідно розраховувати за ідеальною вагою (див. додаток 17).

Препарат має меншу токсичність порівняно з гентаміцином або тобраміцином.

Неоміцину сульфат  у зв’язку з високою токсичністю застосовують місцево, зрідка – всередину. Місцево препарат призначають при гнійних захворюваннях шкіри, інфікованих ранах, кон’юнктивітах, кератитах у вигляді розчинів (5 мг в        1 мл) або мазей. Кількість 0,5 % мазі на одне змащування не повинна перевищувати 25-50 г, 2 % – 5-10 г. Пероральне призначення неоміцину сульфату (по 0,1-0,2 г 2 рази на добу) проводять при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, зокрема при ентеритах, викликаних стійкими до інших антибіотиків мікроорганізмами, іноді – для санації кишечника перед оперативним втручанням на травному каналі.

Тривалість терапії аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів. Для деконтамінації кишечника неоміцин застосовують 1-2 дні.

Побічний вплив аміноглікозидів доволі серйозний. Насамперед, для них характерна  ототоксична, нефротоксична дія та здатність провокувати нервово-м’язову блокаду.

Ототоксична дія аміноглікозидів  зустрічається у 10-25 % хворих і є наслідком їх інтенсивного зв’язування з фосфоінозитидами клітинних мембран структур внутрішнього вуха і проявляється необоротним порушенням структури і функції волоскових клітин і еферентних волокон у внутрішньому вусі з розвитком часткової або повної втрати слуху, в дітей раннього віку розвиток глухоти тягне за собою і виникнення німоти.

При застосуванні стрептоміцину та гентаміцину першими проявами ототоксичної дії бувають вестибулярні розлади: запаморочення, зміни ходи тощо, кохлеарні ж ураження (виникнення глухоти) виникають пізніше. Часто першими ознаками ототоксичності є дзвін у вухах (спостерігається не завжди) та зміна сприйняття високих частот (понад 4000 гц) при аудіометрії. При прогресуванні змін хворі починають відмічати погіршання сприйняття розмовної мови. Нерідко ототоксичні зміни бувають оборотними, але, як правило, на довший час зберігаються залишкові явища, іноді глухота залишається до кінця життя, особливо якщо аміноглікозиди використовують у пацієнта із вже існуючим зниженням даної функції.  Більша небезпека розвитку ототоксичної дії є при парентеральному застосуванні мономіцину, канаміцину, амікацину. Вона може спостерігатися і при місцевому застосуванні неоміцину, який вважається найбільш ототоксичним аміноглікозидом, у разі його всмоктування з поверхні рани, виразки тощо.

Появі ототоксичної дії аміноглікозидів сприяють:

1) Застосування їх у великих дозах та, відповідно, наростання рівня їх концентрації в крові, що перевищує допустимі величини. Зокрема, для амікацину, канаміцину ототоксична концентрація в крові становить 35-40 мкг/мл, для гентаміцину і тобраміцину – понад 10-12 мкг/мл.

2) Наявність у хворого отиту, менінгіту, травм черепа, в тому числі пологової травми, гіпоксії під час пологів.

4) Перевищення допустимих термінів лікування аміноглікозидами. Порівняно безпечним вважається їх застосування протягом 7-10 днів. При тривалішому призначенні (понад 2-3 тижні) ризик токсичних ефектів істотно зростає.

5) Попереднє або одночасне застосування інших АГ.

6) Попереднє або одночасне з аміноглікозидами призначення потужних діуретиків (фуросеміду, кислоти етакринової, маніту, тіазидів).

7) Дегідратація.

8) Похилий та старечий вік пацієнта.

У процесі лікування аміноглікозидами і ще протягом 2-3 тижнів після його припинення не можна застосовувати препарати, що також мають ототоксичну дію (інші аміноглікозиди, фуросемід, етакринову кислоту тощо).

Нефротоксична дія аміноглікозидів реєструється у 8-26 % пацієнтів і виникає внаслідок їх накопичення у кірковій речовині нирок, звідки вони екскретуються іноді протягом 11 діб після відміни препарату.

Порушення функції нирок при застосуванні аміноглікозидів проявляється зниженням процесів фільтрації і секреції, концентраційної здатності, протеїнурією,  розвитком неолігуричної ниркової недостатності. Найбільш небезпечним є ураження нирок при застосуванні гентаміцину, амікацину, канаміцину, тобраміцину.

Факторами ризику ураження нирок при лікуванні АГ є низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, одночасне або попереднє призначення “петльових” діуретиків (фуросеміду й етакринової кислоти), інших аміноглікозидів, цефалоспоринів, ванкоміцину, амфотерицину В, нестероїдних протизапальних агентів, кліндаміцину, піперациліну, метоксифлурану, верапамілу, внутрішньовенних радіоконтрастних засобів, поліглюкіну, фоскарнету. Ризик нефротоксичності більший при похилому віці хворого. Разом з тим, він є меншим, ніж у дорослих, у дітей перших 3-х місяців життя, ніж у дорослих, що пов’язують з незрілістю у них механізмів захоплення антибіотиків клітинами канальцевого епітелію. Не дивлячись на значну небезпечність нефротоксичної дії і розвитку гострої ниркової недостатності при поєднанні АГ з цефалоспоринами, така комбінація препаратів у наш час використовується досить часто при емпіричній терапії тяжких госпітальних інфекцій для потенціювання та розширення спектра антибактеріального впливу. Зрозуміло, що таке лікування є фактично “терапією відчаю”.

 

Х Л О Р А М Ф Е Н І К О Л И   (Ф Е Н І К О Л И)

Представниками цієї групи антибіотиків є хлорамфенікол (левоміцетин),  синтоміцин та тіамфенікол.

Левоміцетин використовується у клініці близько 60 років.

Механізм дії. Діє на синтез білка у мікробних клітинах, пригнічуючи фермент пептидилтрансферазу, який сприяє елонгації поліпептидного ланцюга на рибосомах. Має бактеріостатичну активність  відносно більшості мікроорганізмів. На деякі бактерії (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae) діє бактерицидно.

Спектр антибактеріальної активності широкий. Активний відносно грампозитивних (стафіло- і стрептококи) і грамнегативних коків (гонококи, менінгококи), багатьох бактерій (кишкова і гемофільна палички, сальмонели, шигели, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), рикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність  відносно  штамів збудників, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів.

 У літературі останніх років є повідомлення про невисоку чутливість, нерідко резистентність (20-60 % випадків), до левоміцетину ряду штамів шигел, сальмонел, особливо S. thyphimurium, що, очевидно, зв’язано з тривалим, часто неконтрольованим застосуванням препарату. У грампозитивних коків, менінгоко-ків, нейсерій рівень резистентності до хлорамфеніколу не перевищує 1 %.

Показання до застосування. Левоміцетин для системної дії (всередину, в/м, в/в) використовують лише як засіб резерву у випадках, коли менш токсичні антибіотики не ефективні або протипоказані. Він може бути застосований при:

– бактерійному менінгіті, спричиненому H. influenzae, N. meningitidis,                       S. pneumoniae, в тому числі у новонароджених та недоношених дітей;

–         абсцесі мозку, який викликаний B. fragilis та іншими чутливими патогенами;

– черевному тифі, паратифі, дизентерії за умови, що у даному регіоні 80 % штамів цих збудників чутливі до левоміцетину;

– бруцельозі, туляремії, чумі;

– висипному тифі та інших рикетсіозах;

– тяжких гнійно-септичних процесах, в тому числі у черевній порожнині та порожнині малого таза;

–         анаеробній інфекції, газовій гангрені;

–         плямистій лихоманці Скелястих гір, Ку-лихоманці.

Левоміцетин призначають іноді місцево: при гнійно-запальних процесах шкіри та м’яких тканин, тріщинах сосків у матерів-годувальниць, бактерійних інфекціях очей (трахома, кон’юнктивіт, блефарит, кератит).

Препарат застосовують всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год. Для парентерального введення його використовують у вигляді хлорамфеніколу сукцинату натрієвої солі. Останній препарат є фармакологічно неактивним. Для прояву антимікробної дії необхідний його попередній гідроліз із вивільненням активного левоміцетину, який відбувається у плазмі крові, печінці, нирках та легенях. Швидкість гідролізу препарату, яка визначає інтенсивність його антимікробної дії, істотно варіює, особливо у новонароджених та в дітей раннього віку. Тому, за необхідності призначення їм левоміцетину, кожних 48 год треба контролювати його рівень у плазмі крові, який не повинен перевищувати допустимі величини (25-30 мг/л).

Побічна дія. Левоміцетин проявляє токсичний вплив на систему крові. Може розвиватись гіпохромна анемія в зв’язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5 днів від початку лікування): супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня гемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові. Левоміцетин може також бути причиною виникнення нейтропенії, тромбоцитопенії (розвиваються частіше на 10-14-й день лікування).  Вказані гематологічні реакції є дозозалежними (виникають при передозуванні препарату – при перевищенні сироваткового рівня понад 25-30 мг/л) і, як правило, оберненими.

Надзвичайно тяжким ускладненням при застосуванні левоміцетину є фатальна апластична анемія, яка у більшості хворих призводить до смерті (частота її виникнення становить 1:24000-1:40000), розвивається відразу, іноді після приймання однієї дози антибіотика, або через декілька тижнів (місяців) після припинення його приймання  (частіше через 2-5 тижнів). Вважають, що це ускладнення пов’язане з генетичними особливостями метаболізму левоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок).

При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів під впливом хлорамфеніколу може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі його призначення  кожних 3 дні лікування робити аналіз крові.

 Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого віку, можуть викликати тяжку кардіоваскулярну недостатність – “сірий синдром плода” (синдром “сірого колапсу”).  В основі  його розвитку  лежить накопичення хлорамфеніколу в організмі дитини у результаті вікової недостатності печінкової системи глюкуронокон’югації (знижена активність глюкуронілтрансферази) та видільної функції нирок. Симптоматика: метаболіч-ний ацидоз, здуття живота, блювання, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть, яка є наслідком тяжких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60 % таких дітей. Показані реанімація, гемосорбція, замінне переливання крові. Гемодіаліз малоефективний.

 Призначення левоміцетину провокує розвиток дисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту.

Великі дози препарату можуть спричинити  психомоторні розлади (сплутаність свідомості, зорові й слухові галюцинації). Можуть спостерігатися зниження гостроти зору і слуху, ретробульбарний неврит зорового нерва, периферичні неврити (слабкість м’язів кінцівок, відчуття поколювання, жару, болю в м’язах).

Неприпустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, призначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною метою. У дітей до 3-річного віку він може бути використаний лише за життєвими  показаннями. Левоміцетин протипоказаний при вагітності та лактації. Незважаючи на те, що він не має тератогенної дії, його застосування у вагітних жінок не проводять у зв’язку з великою ймовірністю мієлотоксичної дії в плода та розвитку “сірого синдрому ” в новонародженого. Левоміцетин протипоказаний при захворюваннях печінки та нирок, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, захворюваннях органів кровотворення.

СУЛЬФАНІЛАМІДИ

Одним з найбільших досягнень медичної науки і практики минулого століття є хіміотерапія, яка відкрила можливості для лікування інфекційних хвороб за допомогою хімічних засобів.

Новий етап у розвитку хіміотерапії пов’язаний з пошуком речовин, ефективних проти кокової флори – мікробів, що спричинюють такі захворювання, як ангіна, сепсис, менінгіт, пневмонія, гонорея тощо.

У 1934 р. трест “І.Г.Фарбеніндустрі” запатентував речовину під назвою стрептозон, яку синтезували І.Кларер та Ф.Мітч. У 1940 році Д.Вудс і П.Філдс висунули гіпотезу про те, що ПАБК – потрібна речовина для росту мікроорганізмів. Сульфаніламіди конкурують з ПАБК за місце у ферментній системі бактерії, оскільки вони дуже близькі за хімічною структурою до кислоти.

Стрептозон

Подальші дослідження дали змогу точніше визначити роль ПАБК у рості й розмноженні мікроорганізмів. Виявилося, що для нормального функціонування деяких бактерій потрібна не сама ПАБК, а дигідрофолієва кислота. Вона синтезується в бактеріях із ПАБК, глутамінової кислоти й дигідроптерину. Поглинаючись мікробною клітиною з живильного середовища замість ПАБК, сульфаніламіди гальмують синтез дигідрофолієвої кислоти й перешкоджають цим самим ростові і розмноженню мікроорганізмів. У таких умовах захисні сили макроорганізму легко справляються з інфекційним процесом.
Тріумф, що супроводив клінічне застосування сульфаніламідних препаратів у перші роки після відкриття їхніх лікувальних властивостей, був затьмарений у 1937 році появою повідомлень про ускладнення під час лікування хворих білим стрептоцидом та іншими похідними параамінобензойної кислоти. У 1955 році був синтезований препарат сульфапіридазин – білий стрептоцид, у молекулу якого введено метоксипіридазин. З 1954 року у медичній практиці почали застосовувати сульфадиметоксин, білий стрептоцид, до сульфаніламідної групи якого введено диметоксипіримідин – складову частину білка організму.

Сульфаніламіди мають одну спільну формулу.

 

Сульфапіридазин і сульфадиметоксин спричиняють значно менше ускладнень.

Сульфаніламіди були першими хіміотерапевтичними (системними) антибактеріальними засобами кошт , які знайшли широке застосування вживання в практичній медицині. З із появою пеніциліну і інших антибіотиків, а останнім часом фторхінолонів , їх використання дещо скоротилося, однак значення препарати цієї групи не втратили згубити,змарнувати,загубити і у ряді випадків успішно призначаються при інфекційних захворюваннях, викликаних спричинених чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди пригнічують придушувати ріст грампозитивних і грамнегативних бактерій, деяких найпростіших (збудники малярії, токсоплазмозу ), хламідій, збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).

Механізм дії пов’язаний головним чином з порушенням утворення необхідних для розвитку мікроорганізмів фолату і дигідрофолату , в молекулу яких входить пара-амінобензойна кислота: сульфаніламиди близькі по хімічній будові споруда до пара-амінобензойної кислоти, вони захоплюються мікробною клітиною замість пара-амінобензойної кислоти і тим самим порушують перебіг в ній обмінних змінний процесів.

Класифікація сульфаніламідних препаратів

І. Препарати, які добре абсорбуються з травного каналу, у зв’язку з чим їх призначають для системного лікування при захворюваннях, що викликані чутливими мікроорганізмами. Т ¹_/2 цих препаратів у крові різна, тому їх можна поділити на окремі підгрупи.

За часом циркуляції в організмі після потім одноразового однократний прийому  ці сульфаніламіди розділяють на 4 групи:

а) короткої дії (стрептоцид, норсульфазол, етазол , сульфадимезин і ін.); їх призначають 4 — 6 разів на добу, добова доза 4—6 г, курсо­ва – 20-30 г.

б) середньої дії (сульфазин і ін.); їх призначають по 1—3 г на добу 2 рази; курсова доза 10— 15 г.

Препарати короткої та середньої тривалості дії використовують переважно при гострих інфекційних процесах.

в) тривалої дії (сульфапіридазин , сульфамонометоксин , сульфадиметоксин і ін.); Призначають першої доби 1—2 Г, далі по 0,5- 1 г 1 раз на добу.

г) надтривалої дії (сульфален і ін.). Сульфален призначають у дозі 1 г першої доби, далі по 2 г раз на тиждень або по 0,2 г за ЗО хв до їди, щодня при хронічних захворюваннях.

Майже 65-річний період застосування вживання зумовив появу великої кількості мікробних штамів, стійких до сульфаніламідів . Подолати здолати стійкість вдається, поєднуючи сполучаючи сульфаніламіди з із триметопримом . Останній інгібує дигідрофолат-редуктазу і гальмує перетворення такї, що з’явилася появилася в мікробній клітині (не дивлячись на незважаючи на присутність сульфаніламідів ) дигідрофолієвої кислоти в її коферментну форму – тетрагідрофолієву , блокується перенесення перенос одновуглецевих фрагментів в синтезі пуринів і піримідинів , результатом чого стає порушення продукції РНК і ДНК. Створені високоефективні комбіновані препарати, сульфаніламіди , що містять утримувати , у поєднанні з триметопримом . Одним із ефективних синтезованих сульфаніламідних препаратів є бактрим (бісептол), що містить дві діючі речовини – сульфаметоксазол і похідну діамінопіридину – триметоприм. Виражена протимікробна активність бактриму зумовлена вдалим поєднанням складових дії двох препаратів. На жаль, сьогодні очевидним є той прикрий факт, що абсолютна більшість мікроорганізмів звикла до сульфаніламідних препаратів. Водночас слід висловити цілком обґрунтоване припущення, що пошуки нових сульфаніламідних препаратів дадуть змогу винайти невідомі досі ефективні хіміотерапевтичні засоби, які продовжать славу сульфаніламідів і ще довго стоятимуть на захисті людства від інфекційних захворювань.

Спектр протимікробної дії сульфаніламідних препаратів досить широкий: грам-позитивні та грамнегативні коки, кишкова паличка, шигели, холерний вібріон, клостридїї, найпростіші (збудники малярії, гшевмоцисти, токсоплазми), хламідії (збудники орнітозу), збудники сибірки, дифтерії, чуми, патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії), великі віруси (збудники трахоми, пахової гранульоми).

Метаболіти сульфаніламідів не мають протимікробної активності. Виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і частково канальцевої секреції. Препарати тривалої і надтривалої дії мало інактивуються в організмі і в значних кількостях реабсорбуються в канальцях, чим і пояснюється тривалість їх дії.

Побічна дія при застосуванні сульфаніламідних препаратів може бути різною і небезпечною, але за правильного лікування трапляється рідко. Ускладнення загальні для всієї групи: алергічні реакції, вплив на кров тощо. Вони зумовлені передозуванням препаратів або підвищеною чутливістю хворого. Передозування частіше трапляється у дітей і осіб похилого віку, особливо після 10—14-ї доби лікування препаратами тривалої дії. Мо­жуть розвиватися ознаки інтоксикації (нудота, блювання, запаморочення), ушкодження епітелію канальців нирок, утворення в них кристалів (олігурія, білок, еритроцити в сечі), гепатит. Щоб запобігти утворенню кристалів у сечових шляхах, слід призначати значну кількість лужного питва (до 3 л) або натрію гідрогенкарбонат, мінеральні лужні води. Призначення сульфаніламідних препаратів потребує обережності при захворюваннях нирок і пе­чінки.

Ускладнення, що пов’язані з підвищеною чутливістю організму, можуть бути алергічного характеру (висип, дерматит, ексудативна еритема, сироваткова хвороба, ураження судин, інколи — анафілактичний шок). Спостерігаються ураження крові — гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, зрідка — апластична анемія, пригнічувальний вплив на ЦНС.

Показання до застосування сульфаніламідів — захворювання, то викликані чутливими до них мікроорганізмами. Сульфаніламіди, що добре абсорбуються, застосовують при інфекційних захворюваннях сечової системи, жовчних шляхів, вуха, горла, носа, легень, призначають хворим на трахому, актиномікоз, токсоплазмоз, малярію, менінгіт тощо. Якщо збудник чутливий до препарату, лікувальний ефект виявляється протягом 1 —3 діб: зникають ознаки інфекційного токсикозу (га­рячка, порушення кровообігу, дихання), поліпшується загальний стан.

Сульфаніламіди, що погано абсорбуються, застосовують при кишкових інфекціях (ентерит, коліт, дизентерія, черевний тиф тощо).

Антибактеріальна активність сульфаніламідних препаратів значно слабша порівняно з антибіотиками. Зважаючи на це, а також враховуючи зростання кількості стійких штамів, останнім часом сульфаніламідні препарати застосовують менше. їх можна призначати разом з антибіотиками.

Щоб запобігти утворенню сульфаніламідостійких штамів мікроорганізмів, застосовують комбінації сульфаніламідних препаратів з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Наприклад, комбінований препарат бактрим (бісептол, ко–тримоксазол) містить 5 частин сульфаніламідного препарату сульфаметоксазолу І 1 частину триметоприму.

Сульфаметоксазол і триметоприм кожний окремо здійснюють бактеріостатичну дію. Одночасне за­стосування їх у вигляді комбінованого препарату підсилює протимікробну дію і за­безпечує високий бактерицидний ефект на­віть відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідних препаратів,

Сульфаметоксазол блокує біосинтез кислоти дигідрофолієвої бактерій на рівні ПАБК. Триметоприм блокує наступну фазу метаболізму — відновлення кислоти дигідрофолієвої в тетрагідрофолієву шляхом пригнічення редуктази кислоти дигідрофолієвої. Триметоприм у 5 000 –10 000 разів більше споріднений з редук-тазами дигідрофелату мікроорганізмів, ніж з функціонально аналогічними редуктазами ссавців. Триметоприм має протимік­робний спектр, подібний до інших сульфаніламіді», але він у 20 — 100 разів актив­ніший, Бактрим пригнічує розвиток більшості (близько 95%) штамів стафілокока, піогенного та зеленого стрептокока, різних видів протею, кишкової палички, сальмонел, шигел. Резистентність до бактриму формується досить повільно.

При введенні всередину максимальна концентрація в крові визначається через  1 —3 год і зберігається протягом 7 год. Т¹ _/2 триметоприму становить 16 год, сульфаметоксазолу — 10 год. За наявності сульфаметоксазолу триметоприм у малій кіль кості зв’язується з білками плазми кроні і швидко надходить до тканин, де концентрація його перевищує концентрацію у сироватці крові. Сульфаметоксазол до 65 % зв’язується з альбумінами плазми крові. Сульфаметоксазол і триметоприм у значній кількості містяться в жовчі, хар­котинні, молоці матері, амніотичній рідині, середовищах ока, кістковому мозку, внут рішньоклітинно. Протягом доби з сечею виводиться з організму 60 % триметоприму та 25 — 50 % сульфаметоксазолу, при чому понад 60 % виводиться в незміиено-му стані.

Показання. Бактрим призначають при інфекційних захворюваннях сечостатевої системи, жовчних шляхів, вуха, гор­ла, носа, верхніх дихальних шляхів, легень, для профілактики менінгіту в колективах, де є носії менінгокока, для лікування при інфекційних захворюваннях, що викликані гемофільною паличкою інфлюенци, хворим на бруцельоз, черевний тиф, холеру. може розвиватися лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія. Можлива мегабластна реакція кісткового мозку у вагітних, хворих на алкоголізм (усувається кислотою фолієвою). Ця реакція відбувається за типом гіперчутливості і звичайно є протипоказанням до призначення. Можливі перехресні реакції алергії у осіб, які сенсибілізовані до сульфаніламідів. Описано випадки порушення репродуктивної функції у чоловіків. Інколи розвивається кандидоз ротової порожнини і дисбактеріоз, особливо у тяжко хворих та осіб похилого віку.

ГІДРАЗИД КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ, ЙОГО ПОХІДНІ

Найбільшу протитуберкульозну активність має гідразид кислоти ізонікотинової – ізоніазид (тубазид, ГІНК). Синтезовано також його похідні: фтивазид, салюзид та ін. Найчастіше застосовують ізоніазид. Фармакокінетика, Ізоніазид добре абсорбується з травного каналу. Через 30 хв створює бактеріостатичну концентрацію, яка зберігається в крові протягом 6 — 24 год. Ізоніазид легко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, у різні ткани­ни, створюючи бактеріостатичну концентрацію. Найвищу концентрацію ізоніази­ду визначають у нирках, легенях, печінці, м’язах. Добре

Протитуберкульозні лікарські засоби

проникає у плевральну та цереброспінальну рідину. У печінці аце-тилюється, гідролізується, окиснюється. Екскретує з сечею в незміненому вигляді (10-50%). Фармакодинаміка. Ізоніазид високоефективний відносно мікобактерії туберкульозу, які розташовані як поза-, так і внутрішньоклітинно, діє на мікобактерії туберкульозу в стадії розмноження. Препарат утворює хелатні сполуки з йонами металів, пригнічуючи активність ферментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікроорганізмів. Порушує будову фосфоліпідів та синтез міконієвої кислоти у клітинній мембрані. Вступає в конкурентні зв’язки з вітамінами: тіаміном, піридоксином, кислотою нікотиновою. У ділянці туберкульозного запа­лення посилює фагоцитоз.

 

Туберкулоцидний ефект можливий за наявності в молекулі гідразидної групи, її носієм є кислота ізонікотинона, яка є мало токсичною для організму і забезпечує проникнення препарату в клітину. Залежно від концентрації в організмі ізоніазид може розширювати периферичні та вінцеві судини, через що знижується артеріаль­ний тиск, підвищується секреторна функ­ція шлунка, поліпшується апетит, підвищується утворення і виділення жовчі.

Похідні ГІНК призначають незалежно від приймання їжі. До них виробляється толерантність, тому найбільшої ефективності досягають комбінованим застосуван­ням похідної ГІНК із протитуберкульозними антибіотиками, препаратами ПАСК та засобами інших хімічних груп. При прийманні похідних ГІНК в організмі розвивається недостатність піридоксину, тому його призначають у помірних дозах.

Показання: усі форми активного туберкульозу у дорослих і дітей.

Препарат має найбільший ефект у випадках свіжого процесу з гострим перебігом. При змішаній інфекції разом з ізоніазидом слід призначати інші антибактеріальні препарати: антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламідні препарати.

Слід мати на увазі, що в організмі різних хворих препарати кислоти ізонікотинової інактивуються шляхом ацетилювання з різною швидкістю. Ступінь інактивації визначають за вмістом активного ізоніазиду в крові та сечі. Чим швидше препарат інактивуеться, тим більше його потребує організм для забезпечення туберку-лостатичної концентрації в крові. Тому хворим, в організмі яких відбувається швидка інактивація, призначають препарат у більших дозах. Добова доза для дорослих становить 10 мг/кг, за доброї переносності — 15 мг/кг (в середньому відповідно 0,6 — 0,9 г). Залежно від швидкості ацетилювання розрізняють швидкі та повільні ацетилятори.

Побічна дія: головний біль, порушення сну, ейфорія, нудота, блювання, алергічні реакції, психоз, гепатит, у чоловіків — гінекомастія, у жінок — менорагії. У таких випадках добову дозу препарату зменшують.

Протипоказання: епілепсія, схильність до судомних нападів, перенесений поліомієліт, порушення функції печінки та нирок, виражений атеросклероз.

Близькими за ефектом до ізоніазиду — тубазиду є метазид, салюзид, фтивазид.

Флуренізид — новий протитуберку­льозний препарат тривалої дії з Імуномо-дулюючими нластивостями.

 

Противірусні засоби

Противірусні засоби – це лікарські препарати, які використовуються для профілактики і лікування захворювань збудниками яких є патогенні віруси. Розрізняють специфічні, тобто вакцино-сироваткові імунобіологічні засоби (наприклад, вакцини), і неспецифічні препарати. До останніх належать засоби, які отримують переважно хімічним шляхом, тобто без використання будь-яких структурних фрагментів вірусів. Вони мають властивість активно впливати на ті чи інші фази репродукції збудників вірусних захворювань в клітинах макроорганізму, практично не впливаючи на функціональний стан цих клітин. Більшість неспецифічних противірусних засобів представляють собою хіміопрепарати, інтерферони, їх індуктори (знаходяться на стадії вивчення), а також препарати, які підвищують неспецифічну реактивність організму. Це, перш за все, аномальні нуклеозиди, синтетичні амінокислоти, похідні адамантана і тіосемікарбазона, природні і генно-інженерні інтерферони, нуклеїнові кислоти тощо .

 

Мішенями для дії противірусних засобів можуть бути численні біохімічні процеси в інфікованих клітинах організму, які забезпечують репродукцію вірусів, але суттєво не зв’язані з життєдіяльністю клітин хворої людини. Це, зокрема, селективне фосфорилювання вірусспецифічних білків, інактивація вірусних ферментів, інгібірування синтезу вірусних глікопротеїдів і нуклеїнової  кислоти, а також процесів трансляції .

Структура та механізм дії деяких антивірусних препаратів

Практичне значення в наш час мають препарати:
а) протиретровірусні, б) протигерпетичні, в) протигрипозні і г) інші противірусні засоби.

П р о т и р е т р о в і р у с н і  препарати – це такі засоби, які пригнічують життєдіяльність ретровірусів імунодефіциту людини (ВІЛ), тому використовуються для лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). По характеру впливу на збудників цього захворювання вони є інгібіторами зворотньої транскриптази чи протеаз ретровірусів. Так, похідне нуклеозидів азидотимідин (зідовудин), фосфорилюючись в клітинах організма, у вигляді трифосфата інгібує активність ДНК-полімерази, тим самим перешкоджає утворенню ДНК із вірусної РНК. А це призводить до пригнічення синтезу иРНК і вурусних білків, значно понижує реплікацію вірусів.

Цей препарат добре абсорбується в ШКТ, легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізується в печінці до глюкуроніду азидотимідина, виділяється нирками.

Лікування СНІДу зідовудином слід починати якомога раніше. Терапевтична дія у вигляді затримки розвитку захворювання проявляється в основному в перші 6-8 міс. Після цього ефект зменшується через появу стійкості збудника ВІЛ-інфекції.

Лікувальний ефект зідовудину проявляється продовженням життя хворих, а також зменшенням частоти і тяжкості супутніх інфекційних захворювань, збудниками яких можуть бути умовно-патогенні мікроорганізми. Раніше всього зникають неврологічні і інші прояви у хворих СНІДом. З цією метою зідовудин призначається перорально по 0,2 г 3-5 разів на день.

В процесі лікування препарат нерідко викликає такі ускладнення зі сторони кровотворення як анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, а також ураження нирок, міалгії тощо.

Зідовудин не слід комбінувати з нестероїдними протизапальними засобами і сульфаніламідами, бо при цьому зростає його токсичність.

               Механізм дії азидотимідину

Вичерпавши можливості зідовудину лікування СНІДу продовжують препаратом ставудином – також синтетичним аналогом  тимідину. Механізм його противірусної дії аналогічний зідовудину. Він в   меншій мірі уражує кровотворення, але може викликати периферичну нейропатію, головний біль, диспепсичні порушення, безсоння, алергічні реакції.

З аналогічною метою використовується діданозид і зальцитабін.

В лікуванні ВІЛ-інфекцій застосовуються також інгібітори протеаз ВІЛ, які пригнічують розмноження ретровірусів, бо при їх недостатності утворюються незрілі попередники вірусів. Вони невзмозі забезпечити нормальні процеси синтезу вірусних білків і ферментів.

До препаратів цієї групи відносяться такі похідні пептидів як санквінавір, нельфінавін, індинавір тощо. Так, санквінавір вибірково інгібує протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2, що призводить до пригнічення життєдіяності ретровірусів.

П р о т и г е р п е т и ч н і  засоби – це такі похідні нуклеозидів, які здатні пригнічувати життєдіяльність збудників багатьох вірусних захворювань, зокрема, простого герпесу, герпетичних уражень очей, геніталей, оперизуючого герпесу та ін. Серед них найбільш ефективними виявились ацикловір, валацикловір, відарабін тощо.

Ацикловір  – найбільш ефективний засіб лікування простого герпесу і інших герпетичних уражень. Проявляє деяку імуностимулюючу дію. Механізм протигерпетичної дії полягає в інгібуючому впливові на ДНК-полімеразу вірусів, що призводить до пригнічення реплікації вірусної ДНК.

Механізм дії ацикловіру

Застосовують ацикловір перорально, внутрішньовенно та місцево. При герпесі він попереджує появу нових елементів, прискорює регенерацію, при оперізуючому герпесі, крім цього, зменшує біль. Тривалість лікування герпетичних захворювань звичайно 5 днів, при оперизуючому  герпесі – ще 3 дні після зникнення проявів захворювання. Крем ацикловіру використовують при інфекціях шкіри і слизових оболонок, в тому числі при герпесі губ, статевих органів. Наносять його на уражену поверхню 5 разів на день протягом 5-10 днів. Внутрішньовенне введення препарату (у вигляді натрієвої солі) проводиться при тяжкому перебігу вірусних інфекцій, у хворих з порушеннями імунної системи.

Герпетичне ураження шкіри

 При ентеральному введенні може виникнути нудота, блювання, пронос, головний біль; після уведення в вену – недостатність нирок, енцефалопатія, флебіт тощо.

Ізоксуридин (керицид) – противірусний засіб, який застосовується для лікування кератитів, викликаних вірусом простого герпесу. Призначають його у вигляді 0,1 % розчину – по 2 краплі в кон’юнктивальний мішок кожну годину упродовж дня і через кожні дві години вночі.

Герпетичне ураження очей

 До  п р о т и г р и п о з н и х  засобів відносять мідантан, ремантадин, оксолін.

Мідантан – синтетичний противірусний і протипаркінсонічний препарат. Застосовується лише для профілактики грипу, викликаного вірусом типу А₂. При вже розвиненому захворюванні він неефективний, але може дещо скоротити тривалість лихоманки. Призначається всередину по 1 таблетці (0,1 г) 2 рази на день. В окремих осіб можуть з’явитися диспепсичні розлади, шкірна висипка, сухість у роті, тремор пальців тощо. Препарат протипоказаний при захворюваннях печінки і нирок, а також при вагітності.

Ремантадин – похідне мідантану, є більш активним противірусним засобом. Він ефективний щодо вірусів групи А, проявляє також антитоксичну дію при грипі, викликаному вірусом В. Аналогічно мідантану, ремантадин неефективний при інших гострих респіраторних вірусних інфекціях. Застосовується для профілактики і раннього лікування грипу, особливо викликаного вірусом типу А₂. Для профілактики призначають усередину  по 1 таблетці щоденно протягом 10-15 днів, після їди а для лікування – за схемою: в перший день по 2 таблетки 3 рази на день, на 2-3-й дні по 2 таблетки 2 рази і 4-й – 2 таблетки. В деяких хворих може з’явитись відчуття печії в шлунку. Ремантадин протипоказаний при гострих захворюваннях печінки і нирок, тиреотоксикозі, вагітності.

Оксолін – препарат, що застосовується для лікування вірусних захворювань очей, шкіри і носа. Випускається в порошку, який використовується для виготовлення розчинів, і в мазях.

Для профілактики грипу використовують 0,25 % оксолінову мазь, якою двічі на день (ранком і ввечері) змащують слизову оболонку носа в період підйому і максимуму спалаху захворювання. Для лікування вірусного кон’юнктивіту, кератокон’юнктивіту чи кератиту з виразками рогівки також використовують цю мазь або розчин такої самої концентрації. При цьому може виникати відчуття печії з боку слизової оболонки очей чи шкіри.

Серед інших противірусних засобів особливе значення мають інтерферони. В 1957 році було встановлено, що клітини людей, інфікованих грипом, продукують і виділяють в кров особливий білок, який здатний гальмувати розмноження вірусів. Цей білок був названий інтерфероном. Він є ендогенним фактором захисту людей від вірусної інфекції. Вважають, що чим більше виробляється інтерферону в організмі, тим краще він захищений від такої інфекції.

Біосинтез інтерферонів починається з появою ознак вірусного захворювання (або навіть раніше), поступово зростаючи. Після виздоровлення утворення їх припиняється і вони зникають з крові.

За імунної реактивності, лабільності в кислотному середовищі, виду продукуючих клітин і гомології антикислотних послідовностей інтерферони складають 3 класи речовин: a-, b– і √-інтерферони. a-Інтерферони отримують із суспензійних культур лейкоцитів донорської крові або лімфобластних клітин. Тому його називають лейкоцитарним. На сьогодні цей клас інтерферонів представлений  більш як 22 підкласами, зокрема людський – 12 підкласами. b-Інтерферони (фібробластний) має біля 40 % гомологічних структур a-інтерферонів. Отримують його з культур первинних фібробластів шкіри ембріонів людей. γ-Інтерферон (імунний) продукується в суспензіях лейкоцитів донорів у відповідь на дію мутагенів чи антитіл, тобто до яких вони сансибілізовані. Від інших  ці інтерферони відрізняються лабільністю в кислотному середовищі.

Характерною особливістю інтерферонів у порівнянні з іншими противірусними засобами є їх унікальна властивість пригнічувати розмноження більшості відомих вірусів, зокрема більш ніж 100 видів тих, які у людей викликають грип і інші гострі респіраторні захворювання. Вони ефективні також при герпесі, гепатиті, СНІДі. Їх використовують також для лікування деяких онкологічних хворих (стор.), особливо важких вірусних хвороб тощо. Стійкість у вірусів до інтерферонів не розвивається.

Безпосередньо інтерферони не впливають на життєдіяльність сформованих  патогенних вірусів. Вони здатні підвищувати стійкість клітин макроорганізму до пошкоджуючої дії вірусів. Встановлено, що після приєднання їх до рецепторів, які локалізуються на оболонці відповідних клітин людини, активуються гени хромосоми 21, внаслідок чого продукується понад 12 нових внутрішньоклітинних білків. Деякі з них мають здатність каталізувати біосинтез олігомерів аденілової кислоти, які пригнічують утворення вірусних білків чи розщеплюють вірусні РНК. В результаті цього нові вірусні часточки або зовсім не формуються, або кількість їх різко зменшується. Таким чином інтерферони пригнічують розмноження багатьох видів вірусів, тобто за рахунок змін в обмінних процесах, синтезі РНК і білків.

Як білкові субстанції з молекулярною масою від 15000 до 25000 інтерферони застосовуються для лікування таких вірусних інфекцій, як  герпетичні кератити, герпетичні ураження шкіри і статевих органів, вірусний гепатит В і С, СНІДу, гострі вірусні респіраторні інфекції та ін. Найбільші успіхи досягнуті в лікуванні всіх клінічних форм герпесу, включаючи герпетичний менінгіт, а також грипу, вірусних гепатитів, цитомегаловірусної інфекції, аденовірусних уражень органу зору тощо. Мало ефективне виявилось лікування особливо небезпечних вірусних геморагічних лихоманок, енцефалітів, інших захворювань.

Деякі препарати інтерферону при ранньому приміненні можуть попередити дисемінацію оперизуючого герпесу у хворих на злоякісні пухлини, зменшувати розповсюдження цитомегаловіруса після пересадки нирки. При хронічних гепатитах типів В і С вони можуть тимчасово полегшувати їх перебіг. Введення інтерферону в ділянки пошкодження при генітальних кондиломах може сприяти відновленню нормальної структури. Інтерферони покращують стан хворих і при деяких злоякісних захворюваннях.

Крім противірусної дії інтерферони мають протиклітинні і протипухлинні властивості, мабуть, через здатність пригнічувати поділ клітин. “Імунний інтерферон” проявляє протипроліферативну дію, підвищує фагоцитарну активність макрофагів і цитотоксичність природніх клітин-кілерів.

У процесі лікування хворих препаратами інтерферону можуть появитись такі побічні ефекти і ускладнення як лихоманка, ерітема і болючість в ділянці ін’єкції, зменшення маси тіла, прогресуюча втома, анорексія, анемія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

Виходячи з цього до противірусних засобів пред’являються наступні вимоги. Поряд з високою селективною дією вони повинні бути нетоксичними для хворих людей, не пригнічувати імунітет, легко доступними для синтезу, розчинятися у воді, хімічно стабільними, доступними для поєднання з іншими лікарськими засобами.

Інтерферон лейкоцитарний – препарат, який отримують з донорської крові людей. Використовується в розчинах для профілактики і лікування грипу, інших гострих респіраторних вірусних захворювань, як і вірусних захворювань очей. Розчин готують на дистильованій або кип’яченій воді кімнатної температури.

Для профілактики грипу і гострих вірусних захворювань розчин інтерферону закапують у носові ходи по 5 крапель 2 рази на добу з інтервалом не менше 6 год до тих пір, доки не зникне загроза захворіти. З лікувальною метою його використовують при перших проявах хвороби, доцільніше інгаляційним методом. Для цього вміст 3-х ампул інтерферону розчиняють у 10 мл води. Інгаляцію проводять двічі на день, попередньо підігрівши розчин до 37 ^оС. Його можна вводити і в носові ходи по 5 крапель через кожні 1-2 год (не менше 5 разів на добу) протягом 2-3 днів. При вірусних захворюваннях очей розчин інтерферону вводять в кон’юнктивальний мішок.