Тема. Класифікація гетероциклічних сполук на основі їх хімічної будови. Похідні 5-нітрофурану як протимікробні засоби

 

План

1.      Гетероциклічні сполуки, їх класифікація.

2.      Лікарські засоби із групи п’ятичленних гетероциклів: похідні 5-нітрофурану (нітрофурал, нітрофурантоїн, фуразолідон); похідне фурану (фуросемід).

 

            Гетероциклічні сполуки – це сполуки, в молекулах яких містяться цикли, до складу яких окрім атомів Карбону входять атоми інших елементів – гетероатоми (від греч. “гетерос” – різний) (найчастіше Оксиген, Нітроген, Сульфур). Такі з’єднання широко поширені в природі (вітаміни, антибіотики, ферменти, алкалоїди) і легко можуть бути отримані синтетично. Гетероциклічні з’єднання можуть містити цикли від трьох до шести, містити від одного до чотирьох гетероатомів, але найбільше практичне значення мають п’яти і шестичленні гетероцикли.

П’ятичленні гетероцикли з одним гетероатомом

 

 

     

 Фуран                                  Пірол                              Тіофен                                

П’ятичленні гетероцикли з двома гетероатомами:

 

 

 

Піразол             Імідазол              1,3-тіазол              1,3-Тіазолідин                1,3-оксазол

П’ятичленні гетероцикли з трьома і чотирьма гетероатомами:

 

 

 

1,2,3-Оксадіазол      1,3,4-Тіадіазол        1,2,4-тіадіазол       1,3,4-Тріазол      1,2,3,4-Тетразол

Конденсовані похідні з п’ятичленними циклами:

           

       

 

   Бензофуран            Бензімідазол                          Індол                         Пурин

 

Особливості хімічної будови і хімічні властивості п’ятичленних гетероциклів

Фуран – п`ятичленний гетероцикл з одним гетероатомом – атомом Оксигену:

 

 

 

П’ятичленні ароматичні гетероцикли (фуран, пірол, тиофен) відносяться до “багатих електронами” систем, так званих – надлишкових систем. Вони володіють властивостями ароматичних з’єднань, проте для них характерна велика легкість протікання реакцій електрофільного заміщення в порівнянні з бензеном. Найбільш реакційноздатним є a-положення. Для них характерні реакції галогенування, алкілування, ацилювання, сульфування, нітрування.

1. Реакція нітрування фурану за допомогою ацетилнітрату в піридині

2.      Реакція сульфування фурану за допомогою піридинсульфотриоксида:

 

 

 

1.       Гідрування фурану  у присутності Ni-каталізатора з утворенням тетрагідрофурану (розчинника, початкової сировини у виробництві найлона):

 

 

 

 – фурфурол (фуран-2-карбальдегід) містить  альдегідну групу (електроноакцепторна група), яка знижує електронну густину в ядрі фурану, що приводить до його стабілізації і дозволяє здійснювати хімічні перетворення, не зачіпаючи фуранового кільця.

По хімічних властивостях фурфурол нагадує бензальдегід: легко відновлюється до відповідного спирту; окислюється до кислоти; з амінами утворює основи Шиффа; нітрується нітратною кислотою у присутності ацетангідриду, який захищає альдегідну групу від окислення нітратною кислотою.

1.Схема реакції відновлення фурфурола:

 

2. Схема реакції окислення фурфурола:

 

 

 

 

3. Схема реакції нітрування нітратною кислотою HNO₃ у присутності ацетангідриду:

2.      Утворення основи Шиффа при взаємодії фурана з амінами:

 

 

 

 

При виборі реагентів необхідно враховувати ацидофобність, тобто нестабільність в сильнокислому середовищі фуранових і пірольних ядер; при цьому вони полімеризуються з розкриттям циклу, що супроводжується смолоутворенням.

 

 

 

Лікарські засоби – похідні фурану

У медичній практиці застосовуються похідні 5-нітрофурану   

                       

 

 

 

серед яких є група синтетичних похідних 5-нітрофурфуролу, що мають заступники в положенні 2.

Це загальна формула 5-нітропохідних фуранового ряду, що проявляють бактерицидну дію. До них відносяться: нітрофурал (фурацилін), нітрофурантоїн (фурадонін), фуразолідон.

Нітрофурани схожі по хімічній будові, фізичним і хімічним властивостям і фармакологічній дії.

Вивчення нітрофуранів і їх синтез почалосяв СРСР в 1947 р., коли акад. Гиллер і його співробітник Гудрінієце (м. Рига, АН Латв. РСР) синтезували фурацилін на основі досліджень з переробки фурфуролу – відходу деревообробної промисловості, виробництва паперу, з коробочок бавовнику, соломи, відходів соняшнику і ін.

 

 

 

                                                            Нітрофурал                                            ДФУ

        Nitrofuralum

Фурацилін (N)

NITROFURAL*

   Furacilinum

C₆H₆N₄O₄                                                         М. м. 198,1 г/моль

Хімічна назва: 5-нітро-2-фуральдегіду семікарбазон або семікарбазон 5-нітрофурфуролу.

Нітрофурал містить не менше 97,0 % і не більше 103,0 % 5-нітро-2-фуральдегіда семікарбазону, в перерахунку на суху речовину.

Одержання

Синтез фурациліна з фурфурола

Початкова сировина для отримання нітрофурала (фурациліна) і інших нітрофуранів – фурфурол (a-фурилальдегід) – продукт гідролізу полісахаридів пентозанів, що містяться у відходах деревини, соломі, лушпинні соняшника, коробочках бавовника і ін., шляхом нагрівання з розведеною сульфатною кислотою H₂SO₄ і відгонкою  водяною парою.

Синтез складається з ряду стадій.

1. Нітрування фурфуролу

Похідні фурана – ацидофобні речовини (див. вищий), тому для нітрування фурану використовують не чисту HNO₃,  а ацетилнітрат  CH₃COONO₂* або суміш HNO₃ і піридину С₅Н₅N. Спершу захищають альдегідну групу від окиснення за допомогою реакції ацилюванння ацетангідридом (СН₃СО)₂О з утворенням ацетатного естера форми гідрату фурфуролу (фурфуролдіацетата) з наступним нітруванням продукту і гідролізом 5-нітрофурфуролдіацетата розведеною H₂ SO₄ до 5-нітрофурфуролу:

а)

 

   Фурфурол             5-нитрофурфуролдиацетат                5-нитрофурфурол

 

Нітрування фурфуролу з допомогою нітратної кислоти HNO₃ в присутності ацетангідрида (CH₃CO)₂O (захищає альдегідну групу від окиснення) з утворенням діацетату 5-нітрофурфуролу  і наступним гідролізом до 5-нітрофурфуролу можна представити такою схемою:

 

 

 

 

 

 

 

 

*Ацетилнітрат –це ангідрид СН₃СООН і HNO₃:

 

 

 

2. Конденсація 5-нітрофурфурола з семікарбазиду гідрохлоридом

            При взаємодії альдегідів RCHO (або кетону RCOR₁) з семікарбазидом H₂N–NH–CO–NH₂ утворюються семікарбазони по схемі:

 

 

 

 

Тому при конденсації 5-нітрофурфуролу з семікарбазиду гідрохлоридом утворюється семікарбазон 5-нітрофурфуролу (нітрофурал):

 

 

 

 

Властивості

Опис.  ДФУ. Кристалічний порошок жовтого або коричнувато-жовтого кольору.

      ДФ Х. Жовтий або зеленувато-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху, гіркого смаку. Температура плавлення 230–236 °С (з розкладанням).

Розчинність. ДФУ. Дуже мало розчинний у воді Р, мало розчинний в 96 % спирті Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

ДФ Х. Дуже мало розчинний у воді, мало розчинний в 95 % спирті, практично нерозчинний в ефірі, розчинний в лугах.

Ідентифікація

  Перша ідентифікація: A.

  Друга ідентифікація: А, C, D.

А. УФ-спектроскопія. Випробування проводять в захищеному від яскравого світла місці.

УФ-спектр розчину субстанції в диметилформаміді в області від 220 нм до 400 нм повинен містити два максимуми при 260 нм і 375 нм. Відношення оптичної густини в максимумі при 375 нм до оптичної густини в максимумі при 260 нм повинно бути 1,15:1,30.

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, отриманий в дисках, повинен відповідати спектру ФСО нітрофуралу.

С. Тонкошарова хроматографія на силікагелі. Випробовуваний розчин – розчин субстанції в метанолі СН₃ОН; розчин порівняння – розчин ФСО нітрофуралу в метанолі; система розчинників – метанол–нітрометан (10:90); проявляють пляму розчином фенілгідразину гідр хлориду.

На хроматограмі випробовуваного розчину повинна виявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, відповідне йому за розміром і забарвленням.

D. Взаємодія розчину субстанції в ДМФА з спиртовим розчином лугу Декілька кристалів субстанції розчиняють в 1 мл диметилформаміду Р і додають 0,1 мл розчину калій гідроксиду спиртового Р;  з’являється фіолетово-червоне забарвлення:

 

Нефармакопейні реакції

1. ДФ Х. Взаємодія з розчином лугу.

  Декілька кристалів субстанції поміщають в конічну колбу місткістю 50 мл, розчиняють в суміші 5 мл води Р і 5 мл розчину натрій гідроксиду 10 %; з’являється оранжево-червоне забарвлення:

            Забарвлені продукти при взаємодії з лугами дають і інші нітрофурани, тобто ця реакція є груповою.    

При нагріванні отриманого розчину виділяється аміак NH₃, який виявляється по запаху або за посинінням вологого червоного лакмусового паперу:

2. Визначення температури плавлення. Температура плавлення від 230-236 ° С (з розкладанням).

3. Інші кольорові реакції

№ №	Реактив	Спостереження
1.	95 % етанол, 10 % р-н CuSO4, 10 % р-н NaOH	Темно-червоне забарвлення і осад
2.	Пергідроль (30 % р-н Н2О2),  30 % р-н NaOH	Блідо-жовте забарвлення
3.	95 % етанол, 5 % р-н натрій нітропрусиду  Na2[Fe(CN)5NO]	Червоне забарвлення і осад
4.	Реактив Несслера (р-н K2[HgI4]  в  KOH)	Червонувато-коричневе забарвлення

 

Випробування на чистоту

1. Вимірювання рН. Від 5,0 до 7,0. До 1,0 г субстанції додають 100 мл води, вільної від СО₂  Р, збовтують (N – протягом 15 хвилин) і фільтрують.

2. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом рідинної хроматографії. На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піку, окрім основного, не повинна перевищувати площу основного піку на хроматограмі розчину порівняння.

3. Семікарбазид – недопустима специфічна домішка. ЇЇ виявляють за допомогою реактива Фелінга (лужного розчину купрум(ІІ) сульфату CuSO₄ ), який відновлюється за наявності домішки з утворенням червоного осаду купрум(І) оксиду Cu₂O по схемі:

H₂N–NH–CO–NH₂ + Cu(OH)₂ ® Cu₂O¯ + N₂­ + NH₃­ + Na₂CO₃

Для цього випробовувану субстанцію збовтують з водою і отриману суспензію фільтрують. При додаванні до фільтрату реактиву Фелінга протягом години не повинен випадати червоний осад (Cu₂O), а розчин повинен мати темно-зелене забарвлення.

4. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, арсену – в межах еталонів.

5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

6. Втрата маси при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,00 г субстанції сушать у вакуумі протягом 18 годин.

7. Залишкові кількості органічних розчинників (N).

Кількісне визначення

Випробування проводять в захищеному від яскравого світла місці.

1. ДФУ. УФ-Спектрофотометрія

            60,0 мг субстанції розчиняють в 20 мл диметилформаміду Р (ДМФА) і доводять об`єм розчину водою Р до 500,0 мл. 5,0 мл отриманого розчину доводять водою Р до об`єму 100,0 мл. Аналогічно готують розчин порівняння з використанням 60,0 мг ФСЗ нітрофуралу.

            Вимірюють оптичну густину обох розчинів при довжині хвилі 375 нм.

            Вміст нітрофуралу обчислюють, виходячи із значень оптичної густини і концентрації розчинів:

, де

Х% – вміст нітрофуралу, у %

D – оптична густина розчину, що досліджується

D₀ – оптична густина розчину стандартного зразка

С – концентрація розчину, що досліджується

С₀ – концентрація розчину стандартного зразка.

Вміст нітрофуралу в субстанції повинен бути не менше 97,0 % і не більше 103,0 %.

 

            2. ДФ Х. Йодометрія, зворотне титрування

Близько 0,1 г (точна наважка) субстанції поміщають в мірну колбу місткістю 500 мл, додають 4,0 г натрій хлориду Р (для покращення розчинності нітрофуралу), 300 мл води Р і розчиняють при нагріванні до 70–80 °С на водяному огрівнику. Охолоджений розчин доводять водою до мітки і перемішують. У конічну колбу місткістю 50 мл вносять 5 мл 0,005 М розчину йоду, додають  0,1 мл розчину натрій гидроксиду 10 % і 5 мл випробовуваного розчину. Через 1–2 хв до отриманого  розчину додають 2 мл кислоти сульфатної  розведеної Р і йод, що виділився, титрують з мікробюретки 0,01 М розчином натрій тіосульфату, використовуючи як індикатора 1 мл  розчину крохмалю Р. Паралельно проводять контрольний дослід.

Хімізм процесу можна представити за допомогою таких рівнянь. У лужному середовищі йод окиснює нітрофурал з утворенням 5-нітрофурфуролу (кн. Мелентьевої, Безуглого, Арзамасцева і ін.)

           

У лужному середовищі йод I₂, що не прореагував, знаходиться у вигляді йодиду NаI і гіпойодиду NаIO (за рахунок реакції диспропорціонування):

I₂ + 2NaOH → NаI + NаIO + H₂O;

Після підкиснення розчину розведеною сульфатною кислотою H₂SO₄ виділяється йод I₂

NаIO + NаI + H₂SO₄ → I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату  Na₂S₂O₃:

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆.

Еm (C₆H₆N₄O₄)= М. м./4

3. Фотоколориметрія

Суть методу полягає у вимірюванні оптичної густини забарвленого в оранжево-червоний колір лужного розчину нітрофуралу.

4. УФ-Спектрофотометрія

Знімають УФ-спектр поглинання розчину нітрофуралу в 50 % розчині сульфатної кислоти.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в склянках з темного скла, в прохолодному, захищеному від світла місці. Таблетки зберігають в захищеному від світла місці. Порошок і розчини нітрофуралу при зберіганні буріють, але активність препарату при цьому не знижується.

B. р. д. всередину – 0,1 г

B. д. д. всередину  – 0,5 г

Застосування. Антибактеріальний засіб.

            Нітрофурани активні відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також деяких крупних вірусів, трихомонад, лямблій. У ряді випадків вони затримують ріст мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідів і антибіотиків.

Для фурациліну характерний вплив на грамнегативні і грампозитивні бактерії (стафілококи, стрептококи, дизентерійна паличка, кишкова паличка, сальмонела паратифу, збудник газової гангрени і ін.).

Призначають зовнішньо для лікування і попередження гнійно-запальних процесів (гнійні рани, пролежні, опіки, виразки, фурункули і ін.) у вигляді 0,02 % водних розчинів (1:5000, розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду або кип`ячій (гарячіше) воді), 0,066 % спиртових розчинів (1:1500, на 70 % спирті), 0,2 % мазі (1:500) і всередину (по 0,1 г) для лікування бактерійної дизентерії.

            Форми випуску: порошок, таблетки по 0,1 г (Tabulettae Furacilini 0,1) для прийому всередину або по 0,02 г  (Tabulettae Furacilini 0,02 ad usum externum, таблетка містить ще 0,8 г NaCl, який визначають аргентометричним методом) для приготування розчину для зовнішнього застосування; 0,2 % мазь.

 

 

 

                                                      Нітрофурантоїн                                      ДФ Х

   Nitrofurantoin

 Фурадонін                                                

 Furadoninum

 

  Furadantin

  Chemiofuran

 

C8H6N4O5H2O                                                М. м. = 256,18 г/моль

Хімічна назва: N-(5-нітро-2-фурфуриліден)-1-аміногідантоїн*.

Фурадонін містить не меншого 98,0 % і не більше 102,0 % N-(5-нітро-2-фурфуриліден)-1-аміногідантоїна, у перерахунку на суху речовину.

 

Отримання

Синтез фурадоніну з 5-нітрофурфуролу

Фурадонін синтезували С. Гиллер і Р. Калнберг в 1953 р. (м. Рига, Латвія) взаємодією 5-нітрофурфуролу з 1-аміногідантоїном в присутності великої кількості лугу:

 

 

 

 

 

*Гідантоїн (гліколілсечовина) отримують конденсацією аміноацетатної (H₂N–CH₂COOH) кислоти з сечовиною H₂N–CO–NH₂:

 

 

 

Властивості

   Опис. Жовтий або оранжувато-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху, гіркого смаку. Температура плавлення 258–263 °С (з розкладанням).

   Розчинність. ДФ Х і ін. л-ра. Дуже мало розчинний у воді (1:8000) і 95 % спирті (1:2000), мало розчинний в ацетоні.

Ідентифікація

1. ДФ Х. Взаємодія з водним розчином лугу

  Декілька кристалів (0,01 г) субстанції поміщають в конічну колбу місткістю 50 мл, розчиняють в суміші 5 мл води Р і 5 мл  розчину натрій гідроксиду 30 %; з’являється темно-червоне забарвлення:

 

 

 

 

2. ДФ Х. Взаємодія розчину субстанції в ДМФА з спиртовим розчином лугу

  Декілька кристалів (0,01 г) субстанції розчиняють в 3 мл заздалегідь перегнаного диметилформаміду (густина не більше 0,945); з’являється жовте забарвлення, яке після додавання 2 крапель 1 М розчину калій гідроксиду КОН в 50 % спирті переходить в коричнево-жовте.

Випробування на чистоту

1. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, арсену – в межах еталонів.

2. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 0,5 г субстанції.

3. Втрата маси при висушуванні. Не більше 7,5 %. Близько 0,5 г (точна наважка) субстанції сушать при 100–105 °С до постійної маси.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Фотоколориметрія

Метод ґрунтується  на вимірюванні поглинання світла у видимій області спектру, забарвленого в темно-червоний колір лужного розчину фурадоніну на фотоелектроколориметрі при фіолетовому світлофільтрі з довжиною хвилі 360 нм.

Під час проведення дослідів температура розчину повинна бути 20  ±1 °С. Місце приготування розчинів не повинно бути яскраво освітленим.

На основі одержаних результатів розраховують відсотковий вміст субстанції в препараті по певній формулі (наведена в ДФ Х).

2. Алкаліметрія, неводне титрування

Наважку субстанції розчиняють в протофільному розчиннику (диметилформамід, піридин, бутиламін) і титрують стандартним розчином натрій метилату CH₃ONa (натрій метоксида, літій метоксида – Міжнародна Фармакопея) в суміші диметилформаміду і діоксану  з використанням індикатора тимолового синього.

3. УФ-спектрофотометрія

            Вимірюють оптичну густину випробовуваного розчину фурадоніну в органічному розчиннику і розчину порівняння з використанням  ФСО фурадоніну при довжині хвилі 306 нм.

            Вміст фурадоніну обчислюють, виходячи із значень оптичної густину і концентрації розчинів.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в склянках з темного скла, в прохолодному, захищеному від світла і вологи місці.

B. р. д. всередину – 0,3 г

          B. д. д. всередину  – 0,6 г

Застосування. Антибактеріальний засіб.

Діє на грампозитивні і грамнегативні бактерії (стафілококи, стрептококи, дизентерійна паличка, кишкова паличка, збудники черевного тифу і ін.). Препарат ефективний для лікування інфекційних захворювань сечових шляхів (пієліт, пієлонефрит, цистіт, уретрит) для попередження інфекцій при урологічних обстеженнях і операціях.

Призначають всередину дорослим по 0,1–0,15 г 3–4 рази на день, запиваючи великою кількістю рідини. Не слід призначати фурадонін (і інші нітрофурані) одночасно з неграмоном, оскільки при цьому зменшується антибактеріальний ефект.

Форми випуску: таблетки по 0,05 г; таблетки фурадоніну по 0,03 г, розчинні в кишечнику (для дітей, Tabulettae Furadonini 0,03 enterosolubiles pro infantibus) і 0,1 г

(Tabulettae Furadonini 0,1 enterosolubiles).

 

 

 

                                                                   

   Фуразолідон                                            ДФ Х

Furazolidonum

 

   Furazolidone*

  Diafurone

  Furoxon

 

 

C₈H₇N₃O₅      М. м. = 225,16 г/моль

Хімічна назва: N-(5-нітро-2-фурфуриліден)-3-амінооксазолідон-2.

Фуразолідон містить не меншого 98,0 % і не більше 102,0 % N-(5-нітро-2-фурфуриліден)-3-амінооксазолідону-2, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Синтез фуразолідону з 5-нітрофурфуролу

Фуразолідон синтезований С. Гиллером і співробітниками в 1953 р. (м. Рига, Латвія) шляхом конденсації 5-нітрофурфуролу з 3-амінооксазолідоном-2 по схемі:

 

 

 

Властивості

   Опис. Жовтий або зеленувато-жовтий порошок без запаху, слабо гіркого смаку. Температура плавлення 253–258 °С (з розкладанням).

   Розчинність. ДФ Х і ін. л-ра. Практично нерозчинний у воді (1:25000) і ефірі, дуже мало розчинний в 95 % спирті, нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація

1. ДФ Х. Взаємодія з водним розчином лугу

  Декілька кристалів (0,05 г) субстанції поміщають в конічну колбу місткістю 50 мл, змішують з 20 мл води Р і 5 мл  розчину натрій гідроксиду 30 % і нагрівають; з’являється буре забарвлення:

 

 

 

 

 

2. ДФ Х. Взаємодія розчину субстанції в ДМФА із спиртним  розчином лугу

  Декілька кристалів (0,01 г) субстанції розчиняють в 3 мл заздалегідь перегнаного диметилформаміду (густина не більше 0,945); з’являється жовте забарвлення, яке після додавання 2 кр. 1 М розчину калій гідроксиду в 50 % спирті переходить у фіолетове забарвлення, а на стінках пробірки – синіше. 1 мл фіолетового розчину розводять водою до 10 мл; з’являється жовте забарвлення. Після додавання декількох крапель 1 М розчину калій гідроксиду КОН в 50 % спирті колір розчину не змінюється.

Випробування на чистоту

1. Сторонні речовини. 0,2 г препарату змішують з 1 мл води і 0,5 мл розведеної сульфатної кислоти. Суміш нагрівають до кипіння і обережно перевіряють запах пари, що виділилася; не повинно з’являтися ні запаху бензальдегіду, ні запаху ацетатної кислоти.

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, арсена – в межах еталонів.

3. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 0,5 г субстанції.

4. Втрата маси при висушуванні. Не більше 0,5 %. Близько 0,5 г (точна наважка) субстанції сушать при 100–105 °С до постійної маси.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Фотоколориметрія

Метод ґрунтується на вимірюванні поглинання світла у видимій області спектру забарвленої фіолетовому світлофільтрі з довжиною хвилі 360 нм.

Під час проведення дослідів температура розчину повинна бути 20  ±1 С.

А основі отриманих розраховують процентний вміст субстанції в препараті по певній формулі (наведена в ДФ Х).

2. УФ-спектрофотометрія

            Вимірюють оптичну густину випробовуваного розчину фуразолідону в органічному розчиннику (напр., ДМФА) і розчину порівняння з використанням  ФСО фурадоніну в максимумі при довжині хвилі 306 нм.

            Вміст фуразолідону обчислюють, виходячи із значень оптичної густини і концентрації розчинів.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в склянках з темного скла, в захищеному від світла місці.

B. р. д. всередину – 0,2 г

            B. д. д. всередину  – 0,8 г

Застосування. Антибактеріальний і антипротозойний засіб.

Діє на грампозитивні і грамнегативні бактерії, володіє протитрихомонадною  активністю і ефективний при лямбліозі. Із збудників кишкових інфекцій найбільш чутливі до фуразолідону – збудники дизентерії, черевного тифу і паратифов.

В порівнянні з нітрофуралом і фурадоніном, фуразолідон менш токсичний і активніший відносно грамнегативних бактерій. Відносно слабо діє на збудників гнійної і анаеробної інфекції.

Позитивним є те, що до фуразолідону стійкість мікроорганізмів розвивається поволі, а також він ефективний відносно ряду бактерій, які резистентні до антибіотиків і сульфаниламидних препаратів.

Призначають всередину дорослим по 0,1–0,15 г 4 рази на добу (після їжі) протягом 5–10 днів, запиваючи великою кількістю рідини.

Розчин фуразолідону (1:25000) застосовують для лікування опіків і інфікованих ран місцево у вигляді зрошувань і пов’язок.

При трихомонадних кольпітах використовують препарат всередину по 0,1 г 3–4 рази на день; вагінально (1:400,1:500 з молочним цукром), а в пряму кишку – свічки по 0,004–0,005 г препарату.

Форми випуску: таблетки по 0,05 г.

                                          

 

 

Похідне фурану

 

Фуросемід                                                     ДФУ

                                                      Furosemidum

FUROSEMIDE*                                               

Лазикс

Фурантріл

Urix                                                   

Urosemid

 

C₁₂H₁₁ClN₂O₅S                                                 М. м. = 330,7 г/моль

Хімічна назва: 4-хлор-2-(фурфуриламіно)-5-сульфамоілбензойна кислота або 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоілантранілова кислота.

Фуросемид містить не меншого 98,5 % і не більше 101,0 % 4-хлор-2-(фурфуриламіно)-5-сульфамоілбензойної кислоти, в перерахунку на суху речовину.

Властивості

   Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Температура плавлення близько 210 °C (з розкладанням).

   Розчинність. Практично нерозчинний у воді Р, розчинний в ацетоні Р, помірно розчинний в 96 % спирті Р, мало розчинний в ефірі Р, практично нерозчинний в метиленхлориді Р. Розчиняється в розведених розчинах гидролоксидів лужних металів.

Ідентифікація

 Перша ідентифікація: В.

  Друга ідентифікація: А, С.

А. Уф-спектроскопія

  УФ-спектр поглинання розчину субстанції в розчині 4 г/л натрій гідроксиду NаOH в області від 220 нм до 350 нм повинен містити три максимуми при 228 нм, 270 нм і 333 нм. Відношення оптичної густини в максимумі при 270 нм до оптичної густини в максимумі при 228 нм повинно бути 0,52:0,57.

В. ІЧ-спектроскопія

  ІЧ-спектр поглинання субстанції  повинен відповідати спектру ФСО фуросеміду.

С. Декілька кристалів субстанції розчиняють в 96 % спирті Р, додають води Р, нагрівають з кислотою хлоридной розведеною Р HCl в колбі із зворотнім холодильником протягом 15 хв, охолоджують, додають 1 М розчин натрій гідроксиду NаOH, розчин натрій нітриту NaNO₂, витримують протягом 3 хв, додають розчин кислоти  сульфамінової Р і перемішують. Потім додають розчин нафтилетилендіамину дигідрохлориду Р; з’являється фіолетово-червоне забарвлення.

Випробування на чистоту

            Розчини готують безпосередньо перед використанням і захищають від дії світла.

1. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом рідинної хроматографії з УФ-детектором при довжині хвилі 238 нм. На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піку, окрім основного, не повинна перевищувати площу першого піку на хроматограмі розчину порівняння.

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – в межах еталонів.

3. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

4. Втрата маси при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,00 г субстанції сушать при температурі від 100 C до 105 C.

5. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1. ДФУ. Алкаліметрія, неводне титрування

Наважку субстанції (0,250 г) розчиняють в 20 мл диметилформаміду Р (ДМФА) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NаOH у присутності індикатора розчину бромтимолового синього.

Паралельно проводять контрольний дослід.

Em (C₁₂H₁₁ClN₂O₅S)  = М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в захищеному від світла місці.

Застосування. Сильний діуретичний засіб швидкої дії.

 Після внутрішньовенного введення фуросеміду діуретичний ефект наступає через декілька хвилин; після прийому всередину – протягом першої години. Тому його використовують при невідкладних станах (набряках  легенів, набряках мозку і ін.).

Застосовують як діуретик при застійних явищах у зв’язку з серцевою і нирковою (гострою і хронічною) недостатністю і як антигіпертензивний засіб, оскільки окрім діуретичного ефекту проявляє судинорозширюючу дію на периферичні судини. Можливе комбінування з іншими гіпотензивними засобами.

Приймають всередину (у час або після їжі) по 20–40 мг 1 раз на день (вранці). Вводять в/в або в/м по 0,02 г (1 ампула – 2 мл 1 % розчину).

Форми випуску: таблетки по 0,04 г і ампули по 2 мл 1 % розчину.

Випускають в Польщі і Угорщині під назвою “Фуросемід“, в Болгарії –                   “Фурантріл“, в Югославії –  “Лазикс“.