Тема 2. Хромосомні захворювання.

 

Хромосоми

      Генетична інформація кожної людини зберігається у 23 парах хромосом, які дуже відрізняються розмірами і формою. Хромосома 1 – найбільша, її розмір більш, ніж у тричі більший за розмір 22 хромосоми. Двадцять третя пара хромосом – це дві спеціальні хромосом, X і Y, які визначають нашу стать. Жінки мають пару Х-хромосом (46, XX), в той час як в чоловіків ця пара складається з однієї Х і однієї Y хромосоми (46, XY).
     Основною складовою кожної хромосоми є ДНК, а гени – це основні складові хромосомної ДНК. Молекула кожної хромосоми дуже довга, тому для компактності вона щільно намотана на специфічні білки-гістони. Це явище має назву суперскручування або суперкомпактизація. Для порівняння можна собі уявити, що уся ДНК, яка міститься у ядрі кожної клітини у розкрученому вигляді мала б довжину близьку до трьох метрів. Якщо порахувати, яка довжина усієї ДНК організму людини, то, якщо ці нитки скласти по довжині, то цією подвійною ниткою можна було б з’єднати Землю і Сонце близько 70 разів. Довжина ДНК однієї хромосоми складає в середньому 5 см.

     Майже в центрі кожної хромосоми міститься її центромера, невелика ділянка, яка ділить хромосому на дві частини, утворюючи при цьому довге плече (q) і коротке плече (р). Крім того, для більш детального та точного дослідження хромосом використовується метод забарвлення хромосом спеціальними барвниками. Використання яких спричиняє утворення характерної смугастої структури. Кожна хромосома має унікальну чітку смугасту структуру, а кожна смужка має номер який допомагає визначити (локалізувати) конкретну частину хромосоми (локус). Цей метод, при якому положення певного гена визначається розміщенням його на конкретній смузі хромосоми називається цитогенетичним картуванням. 

     Наприклад, ген бета-гемоглобіну (HBB) розміщений на хромосомі 11p15.4. Це означає, що ген HBB розташований на короткому плечі (р) хромосоми 11 і знаходиться на 4 смузі 15 ділянки цієї хромосоми.
     Поява нових методів аналізу ДНК, дає змогу більш детально вивчити структуру хромосом. Метод цитогенетичного картування, можна назвати поглядом з «висоти пташиного польоту» по відношенню до тих  технік, які доступні зараз для генетичного дослідження. Так, основною метою проведення відомого проекту «Геном людини» є виявлення та визначення послідовності більш ніж 30000 генів ДНК людини.
          Хромосомні спадкові захворювання зумовлені зміною кількості хромосом або їхньої структури, що видно в світловому мікроскопі. До них належать зміни плоїдності, наприклад потроєний набір хромосом (Зп), або кількості хромосом будь-якої однієї пари (анеуплоїдія) — моносомія чи трисомія. Структурні зміни хромосом можуть виявлятися відривом частини хромосоми (делецією), Переміщенням однієї частини хромосоми на іншу (транслокацію) поворотом хромосоми на 180° (інверсією), утворенням хромосоми тільки з одного плеча (короткого або довгого) — такт званої ізохромосоми.
Дівчинка з синдромом Дауна

      При багатьох із зазначених хромосомних змін ембріон і плід не життєздатні. Ці змін” хромосом часто виявляються у абортусів (абортований викидень), а також у новонароджених, які незабаром після народження помирають.
       Сумісними з життям є трисомія за окремими аутосомами і статевими хромосомами, моносомія за статевою Х-хромосомою, а також відносно невеликі структурні зміни хромосом. Однак і при цих змінах хромосом відзначається ряд дефектів в організмі.
       Хромосомні хвороби найчастіше не успадковуються, вони від батьків до дітей не передаються, каріотип баїоків цих хворих звичайно нормальний, а аномальні хромосомні зміни відбуваються в гаметах, з яких розвивається хворий організм. Проте тому, що власне в хромосомах міститься спадкова інформація, хромосомні хвороби належать до спадкових захворювань; в основі їх лежить порушення апарату спадковості.
        Для зручності вивчення хромосомні хвороби можна розділити на захворювання, викликані змінами статевих хромосом (гонсосомні хромосомні захворювання), і захворювання, викликані змінами аутосом.

Аутосомні хромосомні захворювання

        Хвороба Дауна  – один з найпоширеніших хромосомних розладів, що легко розпізнається і який характеризується порушеннями розумового розвитку. Синдром спричинюється хромосомними розладами: внаслідок порушення в розвитку клітини, в ній нараховується 47 (замість 46 хромосом – як це буває при нормальному розвитку). Ця додаткова хромосома змінює перебіг розвитку організму і, зокрема, мозку. У більшості випадків Синдром Дауна діагностують під час хромосомного аналізу, одразу після народження.

        Історія

         Хвороба Дауна, яка вперше була описана англійським лікарем Л. Дауном у 1866 р. У 1959 р. французький вчений І. Лежен виявив у каріотипі хворих зайву 21-у аутосому. В наступні роки інші вчені в різних країнах підтвердили цей факт. Пізніше було встановлено, що хвороба Дауна може бути зумовлена не тільки трисоміею 21 ї хромосоми, але й трапслокащєю 21-ї хромосоми на інші, частіше на 13-у або 22-у, а також мозаїцизмом, коли одна частина клітин має 46 хромосом (нормальний каріотип), а друга — 47. Тепер встановлено, що трисомія при хворобі Дауна спостерігається в 94 % випадків, транслокація — в 4 %, а мозаїцизм — в 2%.
         За статистичними даними із синдромом Дауна щорічно народжується 1 дитина на кожні 800–1000 новонароджених.

        Частота народження дітей, хворих на хворобу Дауна, за сумарними даними багатьох авторів становить 1,15—5/1000.  Причини народження дітей з хворобою Дауна остаточно не з’ясовані. Припускається, що причиною захворювання можуть бути перенесені матір’ю перед заплідненням інфекційні захворювання (гепатит, токсоплазмоз тощо) Встановлено також, що із збільшенням віку матері ризик народження дитини з хворобою Дауна збільшується. Так, емпіричний ризик народження дитини з хворобою Дауна жінкою в 19 років становить —1:1640, у віці 40—41—1:84, а після 45 років—1:31(Г.І.Лазюк,1979).

Дитина з синдромом Дауна: епікантус, плоске обличчя, маленький ніс, великий язик, відкритий рот.

       Частіше причиною хвороби Дауна при трисамії є порушення овогенезу у жінок. В останній час завдяки флюоресцентному аналізу хромосом встановлено, що нерозходження хромосом відбувається і при сперматогенезі, тобто і батько може бути “винним” у появі трисомії і народженні дітей з хворобою Дауна (в 20— 25% випадків). Особливо великий ризик народження дитини з хворобою Дауна в сім’ї, де чоловікові більше 50 років, а жінці більше 35 років.

         За статистикою Світової організації охорони здоров’я, у світі з синдромом Дауна народжується кожне 700-е немовля. Це співвідношення однакове в різних країнах, кліматичних зонах і соціальних прошарках.          Генетичний збій відбувається незалежно від способу життя батьків, їхнього здоров’я, звичок і освіти.

         Відомо, що ризик народження дитини з синдромом Дауна залежить від віку матері. Для жінок у віці до 25 років імовірність народження хворої дитини дорівнює 1/1400, до 30 — 1/1000, в 35 років ризик зростає до 1/350, в 42 роки — до 1/60, а в 49 років — до 1/12. Проте, оскільки молоді жінки в цілому народжують значно більше дітей, більшість (80%) всіх дітей з синдромом Дауна насправді народжена молодими жінками у віці до 30 років.

            Дослідження, проведене ученими Університету міста Майсор (Індія), дозволило виявити чотири чинники, що впливають на ймовірність синдрому Дауна у дитини. Це вік матері, вік батька, близькоспоріднені шлюби, а також, як не дивно, вік бабусі по материнській лінії. Причому останній з чотирьох чинників виявився найзначимішим. Чим старше була бабуся, коли народжувала дочку, тим вище ймовірність, що та народить їй онука або внучку з синдромом Дауна. Ця ймовірність зростає на 30% з кожним роком, «упущеним» майбутньою бабусею.

         Для дослідження, опублікованого онлайн в Британському Медичному журналі (British Medical Journal), фахівці аналізували дані національного регістра, який містив інформацію про 26 тисяч виявлених випадків синдрому Дауна в Англії і Уельсі, діагностованого і в допологовій, і в післяродовій стадіях розвитку. Вони виявили, що число дітей з таким діагнозом зросло на три чверті з 1989 року, але кількість народжених дітей зменшилася. Наочно це виглядає так: у 1989–1990 роках — 1075 діагностованих випадків, в 2007–2008 — 1843 діагностованих випадки, кількість народжених скоротилося на 1%: з 752 до 743.

          Щодня, в середньому три жінки в Англії роблять аборт через виявлення у їхніх ненароджених дітей синдрому Дауна. В середньому 9 з 10 жінок вирішують перервати вагітність після того, як дізнаються, що їхня дитина хвора. Дослідження показують, що близько 1100 дітей в Англії і Уельсі щорічно не народжуються через виявлений синдром Дауна. Ця цифра значно зросла за останні два десятиліття (у 1989 році вона складала 30 немовлят). Якби жінки не проходили процедуру скринінгу, то кількість народжених дітей з синдромом Дауна збільшилася б удвічі і склала б зараз в Англії і Уельсі 1422 чоловік.

     Клініка.

       У перші дні життя дитини діагностика хвороби Дауна важка. У більш старшому віці вона діагностується легко. Такі діти мають деякі загальні риси. Вони бувають подібні один на одного більше, ніж на своїх батьків. Так, у хворих спостерігаються характерні зміни обличчя і голови. У них кругла голова, зі сплющеною потилицею, покатим вузьким лобом, плоским обличчям, монголоїдним розрізом очних щілин, який іде до середини і вниз, з епікантом, товстими губами, широким сплющеним язиком з глибокою поз-довжньою борозною. Вушні раковини зменшені у вертикальному напрямку, з прирослою мочкою. У маленьких дітей різко виражена м’язова гіпотонія, внаслідок чого в лежачому положенні живіт набуло форми жаб’ячого, відмічається розхитаність суглобів, куряча або лійкоподібна грудна клітина.

      Існує понад 50 клінічних ознак синдрому Дауна, проте дуже рідко можна зустріти в однієї особи всі або більшість з них . Клінічна картина хвороби Дауна, яка спричинена трисомією і транслокацією, не розрізняється. При хворобі Дауна, спричиненій мозаїцизмом, симптоми хвороби проявляються менше, ніж при трисомії і транслокації.

Новонароджена дівчинка з синдромом Дауна

          Найхарактерніші риси такі:

• ослаблений м’язовий тонус;

• очі скошені та мають з внутрішньої сторони склади шкірі (епікантальні складки);

• плоске перенісся;

• плоске обличчя;

• короткі, широкі кисті руки з однією складкою через долоню на одній або обох руках;

• широкі ступні ніг та короткі пальці;

• маленькі, низько посаджені вуха;

• коротка шия зі складками;

• невелика голова;

• маленький рот і великий язик.

          Характерні зміни кінцівок: укорочення і розширення кисті і ступні (акромікрія). Через гіпоплазію середньої фаланги викривлений мізинець (клинодактилія). На ньому є тільки одна згинальна борозна, а на долоні — одна поперечна борозна (чотирьохпальцсва). На райдужній оболонці є світлі плями (плями Брушфільда), які з віком стають менш (чотирьохпальцева) На райдужній оболонці є світлі плями (плями Брушфільда), які з віком стають менш помітними. Рано розвивається катаракта. Відзначається неправильний ріст зубів, високе піднебіння, рум’янець на щоках. Волосся на голові м’яке, рідке, пряме, з низькою межею росту на потилиці. Порушені і внутрішні органи, особливо серце, шлунково-кишковий канал, зокрема стеноз або атрезія дванадцятипалої кишки.

 

        

Вкорочені фаланги, поперечна шкірна складка.

       У хворих спостерігається глибока розумова відсталість — від імбецильності до ідіотії. Вони слухняні, добре піддаються навіюванню. Писати і читати вони ще можуть навчитися, але лічити не вміють. При вивченні мсзку померлих відзначається його недорозвинення, мала вираженість иорозн і звивин, розширення мозкових шлуночків.
     При задовільному догляді такі хворі можуть жити довго. Описано випадки вагітності і родів у жінок, які хворіли на хворобу Дауна, спричинену трисомією. Приблизно у половини їхніх дітей також розвивалася хвороба Дауна.
   

Клинодактилія – викривлення мізинця

     Проте і при нормальному каріотипі дитини, яка народилась у хворої жінки, у неї відмічалися відхилення від норми, тому що цей плід розвивався в утробі матері з лишньою 21-ю хромосомою і, як наслідок, із зміненим білковим складом її рідини в кількісному і якісному співвідношенні.
      Каріотип батьків дітей, хворих на хворобу Дауна, яка спричинена трисомією 21-ї хромосоми, як правило, нормальний. При хворобі Дауна, яка спричинена транслокацією, звичайно виявляється транслокація 21-ї хромосоми на одну із хромосом групи D або на 22-у хромосому одного з батьків. При цьому частота народження дітей, хворих на хворобу Дауна, можедосягти33%.   

     При хворобі Дауна, яка спричинена мозаїцизмом, останній можна виявити у одного з батьків, проте мозаїцизм може виникнути і на ранніх стадіях поділу зиготи. В цьому випадку у батька — носія мозаїцизму — можна виявити деякі, елементи, характерні для хвороби Дауна, а саме: акромікрію, мікроцефалію, чотирьохпяльпеву долонну борозну тощо.

       Під час дерматогліфічного дослідження батьків дітей, які хворі на хворобу Дауна, виявлено деякі особливості за фенотипом: осьовий трирадіус t“, петлі на гіпотенарі, радіальні петлі на IV і V пальцях, аномальні долонні борозни. Отже, в осіб з такими особ-ливостями дерматогліфіки є підвищений ризик народити дітей з хворобою Дауна, а тому для них не бажана пізня вагітність.
       У літературі описано декілька десятків випадків пологів у жінок, хворих на хворобу Дауна. Половина їхніх дітей не були хворі, а останні успадкували цей синдром. Батьківство у чоловіків, які хворіють на хворобу Дауна, не описано. Напевно, трисомія 21-ї хромосоми у чоловіків призводить до безплідності.

    50 % немовлят мають вроджені аномалії серця, шлунка і кишківника. Раніше вони жили до 40 років, бо ці захворювання не лікували. Зараз тривалість життя становить 60-65 років.

      Такі діти — візуали, 80 відсотків інформації сприймають очима. Більшість пізно починають говорити, тому показують усе руками. Буває, що до 6 років не вимовляють жодного слова. А деякі вже у 2 роки щебечуть.

 Дитина з синдромом Дауна

       Вони легко закохуються й ніколи не зраджують, часто створюють сім’ї. Діти в таких родинах не народжуються, майже всі чоловіки із синдромом Дауна безплідні. У жінок вагітність закінчується викиднем або передчасними пологами.

       У Штатах такі люди працюють офіціантами в кафе, ремонтують взуття. Їм вигідно доручати роботу, що потребує педантичного підходу — розкладати літературу в бібліотеці, розносити пошту. В Україні знайти роботу таким людям важко.

Синдром Шерешевського-Тернера

       Історія

     Шерешевського-Тернера синдром (синонім: синдром Тернера, синдром Ульріха,сексогенная карликовість та інших.) – генетично обумовлена форма первинної агенезії чи дисгенезії гонад, належить до хромосомним хворобам, супроводжується аномаліями соматичного розвитку та низькорослістью.

       Вперше ця хвороба як спадкова була описана в 1925 р. М. А.Шерешевським, який вважав, що вона обумовлена недорозвитком статевих залоз і передньою частки гіпофізу і узгоджується з вродженими вадами внутрішнього розвитку. В1938 р. Тернер виділив властиву для цього симптомокомплексу тріаду симптомів: статевий інфантилізм, шкірні криловидні складки на бічних поверхнях шиї і деформацію ліктьових суглобів. І цей синдром прийнято називати синдромом Шерешевського – Тернера. У 1959 р. К. Форд встановив, що у цих хворих є тільки одна статева Х-хромосома. Каріотип їх визначається формулою 45, ХО.

       Частота серед новонароджених становить в середньому 0,03% (серед хворих олігофренією частота його удвічі більше).

   Чіткого зв’язку виникнення синдрому Тернера із віком і певними захворюваннями батьків не виявлено. Проте вагітності зазвичай ускладнюються токсикозом, загрозою викидня, а пологи часто бувають передчасними і патологічними. Особливості вагітностей та пологів,заканчивающихся народженням дітей з синдромом Тернера, – слідство хромосомної патології плоду.

        Причина

        Причина народження дітей з синдромом Шерешевського — Тернера не з’ясована. Вік батьків при цьому значення не має. Проте такі діти частіше народжуються у батьків низького зросту, в яких каріотип при звичайному дослідженні нормальний. Втрата Х-хромосоми, напевно, відбувається на перших етапах розвитку зиготи.

    
       Шляхом визначення групи крові Xq (ген, який її визначає, міститься у короткому плечі Х-хромосоми) було встановлено, що Х-хромосома у цих хворих може бути як батьківська, так і материнська, тобто «винними» в народженні такої дівчинки можуть бути як батько, так і мати. Опубліковані випадки народженню хворих на синдром Шерешевського — Тернера жінкою, яка в період вагітності перенесла корову краснуху (В. Макк’юсик, 1976).      

      У більшості обстежених хворих виявлено моносомію 45, Х. Виявлено також варіанти зі структурними дефектамиХ-хромосоми (делеція короткого плеча Х-хромосоми, ізо-Х-хромосома довгого плеча, кільцева Х-хромосома та інших.) і з хромосомним мозаїцизмом 45,Х/46, ХХ; 45,X/46,XY; 45,Х/46,ХХ/47, ХХХ та інших.

     Синдром Шерешевского-Тернера зустрічається багато рідше, ніж трисомія Х, синдром Клайнфельтера (ХХУ,ХХХУ), і навітьХУУ, що на наявність сильного відбору проти гамет, які містять статевих хромосом, або протизигот МО. Це підтверджується досить часто моносомією Х серед спонтанно абортованих зародків. У зв’язку з цим допускається, що виживші зиготи МО результат немейотичного, амітотичного нерозходження , чи втрати X-хромосоми на ранніх стадіях розвитку.

Моносомії УО в людини немає.

       Патогенез

      Порушення формування статевих залоз зумовлено відсутністю чи структурними дефектами однієї статевої хромосоми. Це спричиняє виражену естрогенну недостатність, статевий недоразвиток в багатьох хворих – до первинної аменореї та безплідності. Хромосомний дисбаланс внаслідок відсутності одній з статевих хромосом або частиниХ-хромосоми причина виникнення різних дефектів соматичного розвитку. Можливе також, що супутні аутосомні мутації грають певну роль появу вад розвитку, оскільки існують соматичноподібні до хворих, але не матимуть видимої хромосомної патології та без статевого недорозвитку, наприклад Нунен синдром, окремі випадки синдрому Шерешевського-Тернера чоловіки. ВідсутністьХ-хромосоми призводить до прояву в ряді хворих рецесивних генів, розміщених у Х-хромосомі, що, наприклад причиною дальтонізму таким хворих жінок.

      Клініка

     Відставання хворих у фізичному розвитку помітно вже від народження. Для доношених новонароджених характерні мала довжина (42-48 см) і маса тіла 2800-2500 р і менше), тобто затримка фізичного розвитку носить внутрішньоутробний характер. Для течії постнатального періоду характерно загальне занепокоєння новонароджених, порушення смоктального рефлексу, зригування фонтаном, блювота. У ранньому віці частина хворих відзначають затримку статичного розвитку, що свідчить про патології ембріогенезу нервової системи. Приблизно в 15-20% хворих затримка розвитку зокрема у пубертатному періоді.

     Для дитини ще у ранньому віці характерний типовий зовнішній вигляд:

· пропорційно низьке зростання (кінцевий зріст хворих до 150 см);

·мікрогнатія;

· настовбурчені низько розташовані вуха;

· коротка шия з криловидними складками, що йдуть від голови до плечам (шия сфінкса), де відзначається низький  ріст волосся;

· широка грудна клітка з далеко розставленими втягнутими сосками;

· часто спостерігається викривлення рук у сфері ліктьових суглобів;

· укорочені 4 і п’ятипястні кістки, що робить пальці рук короткими;

· опуклі нігті;

·лимфостаз пензлів і стоп;                                        

        Можливі вади розвитку із боку інших органів  та систем:

· серцево-судинна – коарктація аорти, незаращення боталлової протоки, дефект міжшлуночкової  перегородки, стеноз гирла аорти, ниркових артерій;

· сечових шляхів – недорозвиток нирок, подвоєння сечоводів, балій, нирок, підковоподібна  нирка;

· органу зору -птоз, косоокість, епіканта;

·кістково-суглобової  системи –spina bifida, деформація суглобів;

      Побічні статеві ознаки виражені слабко (іноді взагалі відсутні) і виявляється у наступному:

· недорозвинення молочних залоз;

·геродермія  і калитко подібний  вигляд великих статевих губ, висока промежина, недорозвиток малих статевих губ, дівочої цноти і клітора, воронкоподібний вхід у піхву, гіпоплазія матки;

· яєчники не визначаються (недиференційовані сполучнотканинні тяжі);

·аменорея;

· може бути виявлено елементи яєчок і рудименти сімявивідного  протоку.

·оволосіння на лобку й у пахвових впадинах не виражено.

    У той самий час частина хворих є ознаки маскулінізації як гіпертрофії клітора, що часто узгоджується вірильним оволосінням  на тілі.

     На відміну від гіпофизарного нанізму спостерігають високу гіпоталамо-гіпофізарную активність, що виявляється  виявляється  схильністю до підвищення АТ що в осіб молодого віку і її до ожиріння з порушенням трофіки тканин,  характерних змінах ЕЕГ.

    Нерідко в людей, котрі страждають даним синдромом, зустрічатимуться такі захворювання, як цукровий діабет, запалення товстого кишечника і шлунково-кишкові кровотечі, зоб і тиреоїдити.

   Інтелект більшості хворих збережений, іноді є  інтелектуальна недостатність, що виражена нерізко. У психічному статусі хворих головну роль грає своєрідний психічний інфантилізм з ейфорією при хорошій практичній  та соціальній адаптації.

     Ці жінки низького зросту, з статевим інфантилізмом. У них аномальні статеві органи, вузька піхва, недорозвинуті матка і яєчник, гіпертрофований клітор, мізерне оволосіння на лобку. У них не буває менструацій або вони одноразові. Грудні залози відсутні. На місці їх інколи є склятки жиру. Соски недорозвинуті, ореоли втягнуті, широко розставлені і непігментовані. Вушні раковини деформовані, низько розміщені, шия коротка, з її боків видно широку шкірну зморшку, яка йде від соскоподібних відростків до надпліччя. Волосся на потилиці росте низько. Часто відмічалася епікант, мікро- і ретрогнатія, вузьке і високе тверде піднебіння.
       Спостерігаються зміни кінцівок: вальгусна позиція ліктьових суглобів, широкі долоні, коротиш безіменний палець, короткий викривлений мізинець, деформовані глибоко посаджені нігті, розширений кут atd. На кінчиках пальців переважають кругові візерунки. Нігті короткі, товсті, 3-й, 4-й і 5-й пальці ніг вкорочені викривлені, неправильно розміщені.
     Може спостерігатись каорктація аорти, стеноз легеневого стовбура, незарощення міжшлункової перегородки серця, підковоподібна нирка. 
       З боку нервової системи значних змін не відзначається, інтелект у хворих порушений мало або зовсім не порушений.
      Характерна затримка окостеній: довгих кісток, хоча ріст хворих жінок припиняється у 15—18 років, а злиття епіфізів і метафізів немає навіть у 25-річ:;о-му віці. Визначається збільшення медіальних виростків стегнових кісток і зменшення великогомілкових, потовщення латеральних кінцівок ключиці, остеопороз кісток, особливо метафізів трубчастих кісток.
       Не всі із зазначених симптомів спостерігаються у одного й того самого хворого. У хворих різко знижене виділення естрогенів і підвищене виділення гонадотропіну.
        При народженні дитини не завжди можна встановити правильний діагноз захворювання. Нерідко у таких дітей відзначається лімфатичний набряк кінцівок і «надлишок» шкіри на шиї, яка потім преетворюється в шкірну зморшку. Діти народжуються часто недоношеними, малого зросту. Звичайно діагноз встановлюється пізніше, коли спостерігається відставання дівчини в рості і статевий інфантилізм.

Лімфатичний набряк стоп при синдромі Шерешевсько-Тернера

       Важливим для діагностики синдрому Шерешевського — Тернера є дослідження статевого хроматину в щічному епітелії. Там його не виявляють, що свідчить про моносомію за Х-хромосомою. Рідше виявляється мозаїцизм, коли в одних клітинах-каріотип нормальний (46, XX), а в інших — моносомія за Х-хромосомою (45, ХО). Клінічно мозаїчні випадки протікають більш м’яко. У таких жінок можуть бути менструації і зони можуть ставати матерями.

Програма обстеження при синдромі Шерешевського-Тернера.

     Для встановлення діагнозу пацієнт проходить повне обстеження, що містить у собі:

1. Загальний аналіз крові й сечі;

2. Добове виділення з сечею гонадотропінів і естрогенів (підвищену гонадотропінів і знижену естрогенів);

3. Визначення вмісту у крові гонадотропінів і естрогенів (зниження естрогенів і підвищення гонадотропінів, особливо фоллітропіну)

4.Консультация гінеколога.

5. Визначення статевого хроматину і кариотипу (тільця Барра відсутні, або зменшено)

6. УЗД матки і яєчників.

7.Рентгенологічне  дослідження кісткової системи (остеопороз й різні аномалії розвитку скелета).

Лікування

1) Соматотропін (можна досягнути  збільшення кінцевого зростання пацієнта на 4-6 см);

2) Анаболичні стероїди (мінімально ефективними дозами з перервами при регулярному гінекологічному контролі);

3)Естрогени (після досягнення віку 12-13 років)

4)Кальцій-вмісні препарати

       Допоміжні репродуктивні технології можуть допомогти жінці з синдромом Тернера завагітніти.

    При синдромі Шерешевського-Тернера чоловікам при гіпогонадизмі застосовується замісна терапія чоловічими статевими гормонами.

    Прогноз для життя сприятливий, виняток становлять лише хворі із важкими вродженими вадами серця й великих судин, з ренальною гіпертензією. Лікування естрогенами робить хворих здатними до сімейного життя, проте абсолютна більшість їх залишаються безплідними.

  Хворі можуть успішно учитися й учитися виконувати будь-яку роботу,  не пов’язану з фізичним і великим нервово-психічним навантаженням.

 

 

Синдром Клайнфельтера

   Синдром Клайнфельтера включає в себе цілу групу патологій. Дане захворювання було описано однойменною вченим в 1942 році. Опис полягало в тому, що Клайнфельтера з колегами опублікували звіт про обстеження 9 чоловіків, об’єднаних загальними симптомами, такими як слабке оволосіння тіла, евнухоідний тип статури, високий зріст і зменшені в розмірах яєчка.

    На жаль, літературні джерела, розходяться в думці, коли і ким була доведена цитогенетична природа виникнення синдрому Клайнфельтера. Так само існує безліч варіантів частоти  захворювання.

      Мабуть, єдине в чому не виникло суттєвих розбіжностей у авторів книг і статей – це те, що люди, страждаючі даною патологією можуть вести нормальний спосіб життя, нічим не відрізнятися від решти в разі своєчасної діагностики та призначення лікування.

      У зв’язку з погіршенням екологічної обстановки, кількість дітей народжується з різними патологіями зростає. При Синдромі Клайнфельтера діагностика утруднена, це пов’язано з тим, що дитина народжується з вигляду нормальним, симптоми захворювання починають проявлятися, як правило, тільки в препубертатному періоді, коли лікування вже не настільки ефективно. Діагностика захворювання до препубертатного періоду можлива тільки цитогенетичними методами. Як відомо, в нашій країні немає можливості каріотипування всіх новонароджених дітей і як правило до генетичному аналізу каріотипу вдаються лише тоді, коли вже виявляються видимі симптоми.

У зв’язку з вище сказаним, я вважаю вивчення даної патології та ін захворювань пов’язаних з утрудненою діагностикою в ранньому віці дуже актуальним.
         Історія відкриття

      Як вже зазначалося вище, Синдром Клайнфельтера був описаний в 1942 році, на основі схожої симптоматики групи пацієнтів (первинний чоловічий гіпогонадизм), було запропоновано лікування гормонами, але цитогенетичні основи захворювання залишалися невідомі.

       За одними даними, цитогенетична основа синдрому Клайнфельтера вперше в 1956 році була описана Бріге і Баром. В каріотипі хворих вони виявили зайву Х-хромосому (полісоми по Х-хромосомі), таким чином, їх каріотип являв собою 47 XXY.

        За іншими відомості цитогенетична основа синдрому Клайнфельтера була доведена в 1959 році Джакобс і Стронгом. Ними було встановлено наявність додаткової Х-хромосоми при синдромі Клайнфельтера.

   Активні дослідження даної патології велися в 70-х роках у США. Всіх новонароджених хлопчиків піддавали каріотипування, в результаті чого вдалося достовірно виявити частоту зустрічальності і генетичні особливості синдрому. Було встановлено, що далеко не завжди синдром Клайнфельтера викликаний порушеннями кількості хромосом.

        Не дивлячись на відмінності в хронології, відкриття були зроблені і цитогенетичні основи захворювання були встановлені, що дало можливість здійснювати діагностику на підставі методики дослідження каріотипу.

Діагностика синдрому Клайнфельтера

     Діагностика синдрому Клайнфельтера утруднена, у зв’язку з тим, що в основному симптоматика проявляється в препубертатному періоді, а в разі мозаїчних форм (найчастіше з каріотипом 46, XY/47, XXY) симптоми можуть не проявлятися взагалі. Хворі мозаїчними формами в деяких випадках можуть мати потомство.

     Діагностика будь хромосомної патології може здійснюватися кількома способами (в нашому випадку мова йде про цитогенетичних методах і про діагностику по симптомах). Слід пам’ятати, що на основі симптоматичної діагностики можна тільки припустити синдром Клайнфельтера, а не однозначно його діагностувати.

Пренатальна діагностика здійснюється методом амніоцетеза або боіпсіі хоріона.

   Амніоцентез – це одне з найважливіших досягнень пренатальної діагностики. З його допомогою отримують навколоплідну рідина для дослідження. Клітини плоду, хімічні сполуки і мікроорганізми в рідині, що оточує плід, несуть великий обсяг інформації про новий людській істоті. За допомогою аналізу можна з’ясувати генетичну структуру плоду, стан його здоров’я, а також ступінь розвитку.

Проведення цієї процедури рекомендується, якщо:

Ø    мати у віці старше 35 років (амніопункція проводиться зазвичай з метою визначення синдрому Дауна);

Ø     сім’я вже має дитину з синдромом Дауна або з синдромом Хантера. Пара має дитину або близького родича з порушеннями нервової системи;

Ø     мати є носієм гемофілії, яку вона може передати тільки синам (за допомогою амніопункцій можна визначити стать дитини, але не факт успадкування гена, що несе гемофілію);

Ø     обоє батьків страждають хворобою Тей-Сакса або серпосерповидно-клітинною анемією;

Ø     потрібне визначення ступеня розвитку легенів дитини, так як вони починають самостійно функціонувати останніми;

Ø     відомо, що один з батьків хворий хореєю Гентінгтона;

Ø     дослідження навколоплідної рідини в цьому випадку необхідно для визначення порушень плода.

       Діагностична амніопункція вагітності проводиться зазвичай в термін вагітності між 16 тижнями, іноді навіть вже на 14-й, а буває – і на 20-му тижні. Але вчені розробляють можливості проведення амніопункціі в більш ранні терміни – між 10 і 14 тижнями.

        Амніопункцію можна також робити в останньому періоді вагітності з метою визначення ступеня розвитку легенів у плода.

Біопсія хоріона

        Як метод пренатальної діагностики біопсія хоріона може визначити вроджені дефекти плоду на дуже ранніх термінах вагітності, коли аборт може бути менш складним, тому вона знаходить все більшу популярність. Хоріон – це плодова оболонка.

      Біопсія хоріона може застосовуватися експериментально замість амніопункціі. Бувають такі випадки, коли через малу кількості навколоплідної рідини неможлива амніопункція. До того ж біопсія хоріона дозволяє значно швидше одержати результат, і в майбутньому вона зробить можливим лікування та корекцію багатьох порушень розвитку плода ще в матці.

    Біопсія хоріона застосовується для виявлення тільки таких порушень, як синдром Тей-Сакса, синдром Клайнфельтера, серповидно-клітинна анемія, більшість видів муковісцидозу та синдром Дауна в тих випадках, коли ця хвороба вже виявлялася насамперед у родині або відомо, що батьки є носіями цієї хвороби.

      Це дослідження проводиться по тим же вказівкам, що і у випадку амніопункціі, тільки для оцінки розвитку легенів у плода біопсія хоріона не застосовується. Піхвова біопсія хоріона проводиться між 8 і 12 тижнями вагітності, а також між 9 і 11 тижнями при очеревинної біопсії. Брюшинную біопсію можна застосовувати у виняткових випадках в другому і третьому триместрі вагітності.

  Це дослідження проводиться тільки в центральних медичних установах через піхву, шийку матки і черевну стінку. Ці процедури болючі. Вони можуть викликати легке або серйозне нездужання.

    Методи пренатальної діагностики при направільном проведенні маніпуляції можуть завдати істотної шкоди плоду .

Постнатальная діагностика

       Визначення Х-і Y-хроматину часто називають методом експрес діагностики статі. Досліджують клітини слизової оболонки ротової порожнини вагінального епітелію або волосяної цибулини. У ядрах клітин жінок в диплоїдний набір присутні дві хромосоми X, одна з яких повністю інактивована (спіраль, щільно упакована) вже на ранніх етапах ембріонального розвитку і видна у вигляді брилки гетерохроматину, прикріпленого до оболонки ядра. Інактивована хромосома X називається статевим хроматином або тільцем Барра. Для виявлення статевого Х-хроматину (тільця Барра) в ядрах клітин мазки забарвлюють ацетарсеіном і препарати переглядають за допомогою звичайного світлового мікроскопа. У нормі у жінок виявляють одну грудочки Х-хроматину, а у чоловіків її немає.

      Для виявлення чоловічого Y-статевого хроматину (F-тільце) мазки забарвлюють акрихином і дивляться за допомогою люмінісцентного мікроскопа. Y-хроматин виявляють у вигляді сильно світної точки, за величиною і інтенсивності світіння відрізняється від решти хромоцентри. Він виявляється в ядрах клітин чоловічого організму.

    Відсутність тільця Барра у жінок свідчить про хромосомному захворюванні – синдромі Шерешевського-Тернера (Каріотип 45, ХО). Присутність у чоловіків тільця Барра свідчить про синдром Клайнфельтера (каріотип 47, XXY).

    Визначення Х-і Y-хроматину – Скринінговий метод, остаточний діагноз хромосомної хвороби ставлять тільки після дослідження каріотипу.

      Каріотипування

       Для вивчення хромосом найчастіше використовують препарати короткочасної культури крові, а також клітини кісткового мозку і культури фібробластів. Доставлену в лабораторію кров з антикоагулянтом піддають центрифугированию для осадження еритроцитів, а лейкоцити інкубують в культуральному середовищі 2-3 дні. До зразком крові додають фитогемагглютинин, так як він прискорює аглютинацію еритроцитів і стимулює поділ лімфоцитів. Найбільш відповідна фаза для дослідження хромосом – метафаза мітозу, тому для зупинки розподілу лімфоцитів на цій стадії використовують колхіцин. Додавання цього препарату до культури призводить до збільшення частки клітин, що знаходяться в метафазі, тобто в тій стадії клітинного циклу, коли хромосоми видно найкраще. Кожна хромосома реплікується (Виробляє свою копію) та після відповідної забарвлення видна у вигляді двох хроматид, прикріплених до Центромера, або центральної перетяжки. Потім клітини обробляють гіпотонічним розчином хлориду натрію, фіксують і забарвлюють.

     Для фарбування хромосом частіше використовують барвник Романовського-Гимзе, 2% ацеткармін або 2% ацетарсеін. Вони забарвлюють хромосоми цілком, рівномірно (рутинний метод) і можуть бути використані для виявлення чисельних аномалій хромосом людини.

       Для отримання детальної картини структури хромосом, ідентифікації (визначення) окремих хромосом або їх сегментів використовують різні способи диференціального фарбування. Найбільш часто застосовують методи Гимзе, а також G-і Q-бендінг. При мікроскопії препарату по довжині хромосоми виявляється ряд забарвлених (гетерохроматин) і нефарбованих (еухроматин) смуг. Характер поперечноїсмугастість, одержуваний при цьому, дозволяє ідентифікувати кожну хромосому в наборі, так як чергування смуг і їх розміри строго індивідуальні і постійні для кожної пари.

      Застосування додаткового фарбування, а також нові методи отримання хромосомних препаратів, що дозволяють розтягувати хромосоми в довжину, значно збільшують точність цитогенетичної діагностики.

        Для опису каріотипу людини розроблена спеціальна номенклатура. Нормальний каріотип чоловіка та жінки позначають як 46, XY і 46, XX відповідно. У хворих синдромом Клайнфельтера в каріотипі присутня додаткова Х чи У хромосома (у деяких випадках додаткових хромосом може бути декілька) [6].

Клінічні прояви

    Синдром Клайнфельтера відноситься до групи хромосомних хвороб. Під описані однойменною вченим симптоми підходить ціла група захворювань, тому синдром Клайнфелтера поділяють на істинний (хроматінположітельний) і помилковий (хроматінотріцательний).

    Хроматинпозитивний синдром Клайнфельтера характеризується тим, що в Буккальная мазках визначається статевої хроматин за жіночим типом. Таких пацієнтів іноді називають ХХУ-чоловіками, для більш точного опису синдрому. Як уже зазначалося, захворювання обумовлене хромосомною аномалією. У хворих найчастіше є одна зайва X-хромосома, рідше – кілька Х-хромосом (каріотип 47XXY; 48XXXY; 49XXXXY). Інтелект хворих синдромом Клайнфельтера часто знижений, припускають, що ступінь його порушення пропорційна числу додаткових Х-хромосом в каріотипі.

   Зустрічається також хроматиннегативна форма синдрому Клайнфелтера з каріотипом 46 XY, що характеризується постпубертатном атрофією яєчок і природженою відсутністю гермінативних клітин. Описаний ще синдром Клайфелтера з каріотипом 47 XYY, при якому дисгенезия сім’яних канальців спостерігається дуже рідко; розпізнавання його можливо на основі визначення чоловічого статевого хроматину по Y-тесту флюоресцентним методом (Gasperson і співавт., 1969; Lech, 1969). При цьому виявляються два флюоресцирующих тільця чоловічого статевого хроматину. Існують дві різновиди хроматінотріцательной форми синдрому Клайнфелтера. Перша характеризується постпубертатном атрофією яєчок. Відзначаються гіаліноз канальців, позбавлених семяродного епітелію, велика кількість в них еластичної тканини, канальцевий фіброз, скупчення інтерстиціальних ендокріноцітов. Для другого різновиду типово відсутність гермінативних елементів, хоча в канальцях яєчка містяться підтримуючі (сертоліевим) клітини. Гіаліноз канальців зустрічається рідко, періканальцевий фіброз не розвивається.

    У свою чергу в істинному (Хроматинпозитивному) синдромі по клінічному прояву виділяють дві основні форми: ендоморфну та екзоморфну. Ендоморфна форма характеризується нормальним розвитком статевих органів і вторинних статевих ознак, наявністю гінекомастії і деяким відставанням росту. При екзоморфній формі відзначається евнухоідна статура, недорозвинення статевих органів (статевий член часто буває малих розмірів, яєчка щільні і маленькі) і вторинних статевих ознак [8].

    У ряді випадків виявляється полісомія по Y-хромосомі при моносомії по Х-хромосомі, а також полісоми по Х-і Y-хромосомі (Г. Г. Мірзаянц). У хворих з мозаїцизмом статеві хромосоми можуть бути різними в різних тканинах. У зв’язку з цим захворювання може виявлятися і при негативному статевому хроматині. Найбільш часто мозаїцизм представлений 46XY/47XXY. В ембріональний період формування яєчок і чоловічих статевих органів відбувається нормально, що обумовлено наявністю в каріотипі Y-хромосоми.

       Клінічна картина синдрому змазана, проте існує цілий ряд симптомів характеризують дану патологію. Для початку необхідно привести статистичні дані про частоту зустрічальності.

       Статистичні дані неоднозначні, частота зустрічальності відзначається як 1 випадок на 500-1000 живонароджених хлопчиків. Відзначається, що частота захворюваності у чоловіків з нормальним фенотипом становить 1:1100 чоловіків, серед хворих на шизофренію – 1:300, олігофренією 1:95 випадків. Т.к. синдром Клайнфельтера практично в 100% випадків супроводжується безпліддям, за статистикою у 1 з 10 чоловіків страждають безпліддям виявляється синдром Клайнфельте

  Хворі характеризуються високим зростанням (як правило вище 1,95 м), статура евнухоідний (вузькі плечі, широкі стегна), молочні залози також сформовані за жіночим типом, часто збільшені (гінекомастія), оволосіння на тілі слабо або відсутній. Мабуть, найважливішим симптомом є зменшення гонад, при цьому мошонка і статевий член нормального розміру.

    Гістологічно виявляються дегенерація гермінативного епітелію і гіаліноз сім’яних канатиків. Хворі безплідні (азооспермія, олігоспермія).

Підводячи підсумок, патологія характеризується:

Ø    змазана клінічна картина;

Ø     характерний високий зріст;

Ø     гінекомастія;

Ø     слабке оволосіння особи, пахвових западин і лобка;

Ø     безплідність;

Ø     в мазках букального епітелію виявляються грудочки хроматину;

Ø     гіперплазією лейдіговскіх клітин з нормальною або помірно зниженій їх функцією і збільшенням секреції фолікулостимулюючого гормону та ін.

При синдромі Клайнфельтера нерідко можна спостерігати негативні риси в поведінці хворих. Характерними для них є млявість, пасивність, втрата ініціативи, відсутність вираженого інтересу до навколишнього, ознаки безвольний, замкнутість, недовірливість, схильність до афектних спалахів. У деяких випадках проявляється тенденція до бродяжництва-відхід з будинку, зловживання алкоголем, вчинення антигромадських вчинків і правопорушень (крадіжка, підпал). Гальмування переважає над збудженням.

 

 

Синдром Патау

        Трисомій за іншими аутосомами описано значно менше. Діти з трисоміями мають значні дефекти скелета і внутрішніх органів, вони маложпттездатні і незабаром після народження вмирають.

       Частіше зустрічається трисомія за 13-ю хромосомою, описана в 1960 р. К. Патау.

                                     

При синдромі Патау відмічаються значні дефекти будови черепа: мікроцефалія, низький спадистий лоб, вузькі очні щілини, низьке розташування вушних раковин, розщеплені верхня губа і піднебіння, полідактилія, дефекти серцево-судинної системи і внутрішніх органів, недорозвинуті передні відділи мозку. Такі діти вмирають у перші три місяці життя або протягом року.

Синдром Едвардса

          Трисомія за 18-ю хромосомою називається синдромом Едвардса. Частіше цей синдром спостерігається у хлопчиків.

       Як і при синдромі Патау у дітей спостерігаються великі дефекти черепа і скелета. Такі діти звичайно народжуються переношеними, в асфіксії, з доліхоцефалією, вузьким лобом, виступаючою потилицею, розщепленим піднебінням, недорозвинутою нижньою щелепою, деформованими і- низько розміщеними вушними раковинами.

 

                                 

 

       Відмічаються великі дефекти пальців рук, сплющення склепіння стопи, через що стопа має форму качалки, пальці ніг укорочені. Шкіра дуже рухлива, через що утворюються зморшки на шиї та інших частинах тіла. Очі маленькі. Значні дефекти внутрішніх органів (серця, шлунково-кишкового каналу), у хлопчиків відмічаться крипторхізм, а у дівчаток—гіпертрофія клітор. Хлопчики звичайно помирають незабаром після народження, а дівчатка живуть до року.

 

 

       Колаген – це основний компонент кісток, шкіри та інших органів. Він є найпоширенішим білком у людському організмі, і займає чверть від усієї маси білків. Колаген має унікальну структуру, що складається з трьох ланцюгів обернених один навколо одного, звідси і назва – потрійна спіраль. Мутації у колагені спричиняють розгортання потрійної спіралі, приводячи до таких хвороб, як небездоганний остеогенез (Osteogenesis imperfecta) і синдром Елерса-Данлоса (Ehlers-Danlos). В цих проектах ми досліджуємо механізм згортання і як на нього впливають мутації.

     Небездоганний остеогенез (Osteogenesis imperfecta) – це рідкісне захворювання сполучної й опорної тканини, що проявляється ненормальною ламкістю костей. В основі захворювання лежать мутації в одному із двох генів, що кодують колаген тип I. 

    Синдром Елерса- Данлоса ( CЕД ) (Ehlers–Danlos)  являє собою гетерогенну групу спадкових сполучнотканинних захворювань, загальними клінічними ознаками яких є гіпермобільність суглобів, підвищена розтяжність шкіри і крихкість тканин. Ці зміни пов’язані з різними дефектами ряду колагенових білків, внаслідок яких змінюються опорно-механічні властивості сполучної тканини. Колаген входить до складу практично всіх органів і тканин, тому при СЕД клінічно відзначається полісистемність уражень. Дані про частоту СЕД значно коливаються – від 1:5000 до 1:560000. Проте деякі автори припускають, що СЕД, можливо, є найпоширенішим спадковим сполучно -тканинних захворюванням.

     У різні періоди вивчення СЕД існували класифікації, згідно з якими виділяли від 3 до 11 типів синдрому. У міру накопичення молекулярно – генетичних даних виникла необхідність і можливість переглянути колишні варіанти підрозділів СЕД , і в 1997 році була запропонована класифікація, що включає 6 типів синдрому. Дана класифікація на сьогоднішній день максимально наближена до етіологічних факторів.

    За сучасними уявленнями, всі типи СЕД відносяться до коллагенопатій. Колагени – це сімейство структурних білків екстраклетинного матриксу сполучної тканини. Вони є переважаючим компонентом екстраклетинного матриксу шкіри, сухожиль, кісткової, хрящової тканини, строми всіх паренхіматозних органів, базальних мембран, стінок кровоносних судин і кишечника. На сьогоднішній день відомі понад 20 типів колагенових білків. При СЕД встановлено залучення принаймні трьох типів: I , III і V .

Загальна клінічна характеристика.

       Основними клінічними проявами при СЕД є різні зміни з боку шкіри і суглобів. Відзначається гіперрозтягнення  шкіри. Загоєння ран, навіть незначних порізів, протікає тривало. Особливо це стосується післяопераційних швів, можливо їх розходження. У зв’язку з розходженням країв рани відбувається формування атрофованих рубців (по типу ” цигаркового паперу “) . Зазвичай рубці маніфестують, коли дитина починає повзати або ходити, з локалізацією на місцях, схильних до механічної дії – коліна, лікті, лоб . Шкіра при СЕД зазвичай тонка .

   В одній третині випадків виявляються маленькі щільні підшкірні кістоподібні вузлики, які на рентгенівському знімку проявляються як кальцифіковані. Їх можна промацати на передньо-внутрішній поверхні гомілок і передпліч. Можливо, їх виникнення пов’язане з фіброзуванням підшкірних жирових часточок внаслідок порушення кровообігу і подальшої кальцифікації. Дефект судинної стінки є причиною утворення екхімозів, гематом і кровотеч. На місцях повторних підшкірних крововиливів можуть формуватися особливі припухлості – “підшкірні псевдопухлини”, з виникненням характерної коричневої пігментації. Найчастіше вони з’являються на ліктях і колінах. Геморагічні зміни виникають при нормальному коагуляційному статусі, що важливо при диференціальній діагностиці. Даний аспект захворювання повинен враховуватися при оперативних втручаннях .

  Іншим кардинальним симптомом СЕД є гіпермобільність суглобів. Вона визначається на підставі оцінки рухливості суглобів за шкалою Бейгтона (Beighton et al . , 1983).

                  

Гіпермобільність суглобів

Шкала включає в себе 5 ознак – 4 парних і 1 непарний :

• пасивне тильне згинання мізинця більше 90 ° (по 1 балу для кожної руки);

• пасивне приведення великого пальця до згинальної  поверхні передпліччя

(по 1 балу для кожної руки) :

• пере розгинання  ліктьових суглобів більше 10 ° (по 1 балу для кожної руки);

• перерозгинання  колін більше 10 ° (по 1 балу для кожної ноги) ;

• нахил вперед , не згинаючи колін, з торканням підлоги долонями (1 бал) .

  Гіпермобільністю вважається наявність 5 балів і більше за даною шкалою.

    Крім цього характерні вивихи і підвивихи суглобів, у тому числі вроджений вивих стегна. Відзначаються хронічні артралгії (без запальних змін суглобів) . Відзначаються сколіоз, кіфоз та їх поєднання. При СЕД в патологічний процес нерідко залучаються інші органи і системи. Наприклад, спостерігаються зміни з боку очей: міопія, кератоконус, блакитні склери, відшарування сітківки. Особливе значення мають зміни з боку серця і великих артерій. Типовою ознакою є пролапс мітрального клапана. До інших, більш рідкісних змін, відносяться пролапс інших клапанів серця і проксимальна дилятація аорти.

     М’язова гіпотонія, що виявляється затримкою моторного розвитку і швидкою втомлюваністю, також є симптомом СЕД . Типові грижі, опущення внутрішніх органів (зокрема, пролапс органів малого тазу у жінок і випадання прямої кишки у маленьких дітей). До акушерських проблем СЕД відносяться передчасний розрив плодових оболонок, що приводить до передчасних пологів і післяпологової кровотечі.

    Клінічні варіанти СЕД згідно останньої класифікації і їх критерії діагностики.

    1 . Класичний тип .

    Цей варіант включає I і II типи згідно старої класифікації . Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Основні діагностичні критерії: гіперрозтягнення  шкіри, характерні атрофічні рубці, гіпермобільність суглобів.

     Додаткові діагностичні критерії: гладкість, бархатистість шкіри, підшкірні псевдопухлини, підшкірні вузлики, ускладнення гіпермобільність суглобів (розтягнення, вивихи і підвивихи, плоскостопість), м’язова гіпотонія і затримка моторного розвитку, легке виникнення екхімозів, прояви підвищеної розтягненості  і крихкості тканин (грижі, цервікальна недостатність , опущення внутрішніх органів та ін) , хірургічні ускладнення ( наприклад, післяопераційні грижі, розходження швів, кровотечі під час і після операцій). Крім того, діагностичну цінність має наявність родичів з аналогічними клінічними проявами .

    Зміни з боку шкіри варіюють за ступенем тяжкості (важкі, середньої тяжкості, помірні) . Повторні підвивихи найбільш характерні для плечових, скронево-нижньощелепних суглобів і надколінника. Частою скаргою є підвищена втомлюваність.

    Незважаючи на те, що класичний тип становить близько 90 % серед випадків СЕД всіх типів  етіологія цього захворювання до цих пір остаточно не встановлена. За останні кілька років з’явилися повідомлення про виявлення мутацій в генах колагену V типу, що відіграє важливу роль в фібрилогенезі і регуляції діаметра колагену I типу. Крім мутацій в генах колагену, причиною захворювання можуть бути мутації в генах білків екстра клітинного матриксу, серед яких – декорін, люмікан, тенасцін Х. Таким чином, на сьогоднішній день можна констатувати генетичну гетерогенність класичного типу СЕД .

2 . Гіпермобільний тип СЕД .

      Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Основні діагностичні критерії: прояви з боку шкіри (гіперрозтягнена  і/або гладка, оксамитова шкіра); генералізована гіпермобільність суглобів.

     Додаткові діагностичні критерії : повторні вивихи суглобів, хронічні болі в суглобах або кінцівках; виявлення сімейних випадків. Відповідно до колишньої класифікації, цей підтип називався “доброякісний гіпермобільний тип”, що підкреслює домінування вираженої гіпермобільності суглобів за відсутності скелетних і відносно незначних шкірних проявів. Шкірна розтяжність варіабельна, атрофічні рубці не характерні. Болі в суглобах і м’язах починаються рано, носять хронічний і виснажливий характер. Молекулярний дефект, що лежить в основі цього типу, на сьогоднішній день остаточно невідомий. Можна припускати залучення колагену III і I  типів колагену, проте необхідні подальші дослідження.

3 . Васкулярний тип .

       Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Основні діагностичні критерії: тонка, прозора шкіра, розриви стінки артерій, кишечника та/або матки, великі крововиливи, характерний фенотип.

   Додаткові діагностичні критерії : гіпермобільність дрібних суглобів, розрив сухожиль і м’язів, клишоногість, варикозне розширення вен з ранньою маніфестацією, артеріовенозні каротидно-кавернозні фістули, пневмоторакс / пневмогідроторакс, атрофія ясенного краю; позитивний сімейний анамнез, випадки раптової смерті у близьких родичів (багато пацієнти не доживають до 50 років через розрив артерій або, що рідше кишечника ) . Наявність двох і більше головних критеріїв з великою ймовірністю вказує на діагноз васкулярного типу СЕД і є показанням для лабораторної діагностики. Нерідко відзначається характерний фенотип (вузький ніс, тонкі губи, натягнута шкіра, запалі щоки і екзофтальм, обумовлений, в основному, зниженням підшкірно-жирового шару) . Треба відзначити, що такий фенотип характерний для дорослих хворих, а у дітей він практично не виражений. Гіпермобільність суглобів звичайно обмежена суглобами пальців.

    Максимальна частота спонтанних артеріальних розривів припадає на третю-четверту декади життя, але вони можуть виникати і раніше. Найчастіше залучені артерії середнього калібру. Вагітність і пологи можуть ускладнюватися розривом матки і матковими кровотечами, а також розривом піхви і промежини. Саме артеріальні розриви є найбільш частою причиною раптової смерті. Тому в якості діагностичних заходів рекомендуються, по можливості, неінвазивні процедури. При цьому типі СЕД порівняно добре вивчені зміни на молекулярно-білковому рівні. Етіологічним фактором є мутації в гені колагену III типу .

 

    4 . Кіфосколіотичний тип .

      Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Основні діагностичні критерії: генералізована гіпермобільність суглобів, виражена м’язова гіпотонія при народженні, прогресуючий (з народження) сколіоз, кіфоз, крихкість склер, розриви очного яблука. Додаткові діагностичні критерії: крихкість тканин, іноді атрофічні рубці, схильність до крововиливів, розриви артерій, марфоноідний фенотип, мікрокорнеа, рентгенологічно виявляється виражена остеопенія , позитивний сімейний анамнез (у тому числі хворі сібси).

    Слід зазначити, що наявність трьох основних критеріїв є підставою для припущення діагнозу і вимагає лабораторного обстеження. Причому м’язова гіпотонія може бути дуже вираженою і обумовлює затримку моторного розвитку . Виражений сколіоз призводить до того, що в другій-третій декаді життя хворі втрачають здатність пересуватися самостійно. Крихкість тканин ока є причиною розриву очного яблука при найменшій травмі . Згідно з останніми даними , важкі очні ускладнення зустрічаються набагато рідше, ніж передбачалося раніше.

   При цьому типі СЕД дефект у синтезі колагену полягає в зміні ферменту лізил-гідроксилази, яка каталізує гідроксилювання бічних лізінових ланцюгів, необхідних для перехресних зв’язків між сусідніми колагеновими молекулами при формуванні потрійної спіралі.

    5 . Артрохалазія .

   Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Основні діагностичні критерії: важка генералізована гіпермобільність суглобів з повторними вивихами (підвивихами), вроджений вивих стегна.

       Додаткові критерії: гіперрозтягнення шкіри, крихкість тканин, атрофічні рубці, часті крововиливи, м’язова гіпотонія, кіфосколіоз, рентгенологічно виявляється помірно виражена остеопенія. Вроджений вивих стегна був присутній у всіх хворих з біохімічним підтвердженням діагнозу. Низький зріст є наслідком вираженого кіфосколіозу і / або вивиху стегна.

     Причиною даного варіанту СЕД є мутації в генах a1 і a2 ланцюгів колагену I типу, які виникають відповідно при А і В підтипах . У результаті структурної мутації коллагенового гена стає неможливим функціонування N -термінальної пептідази, що призводить до аномального фібріллогенезу колагену I типу.

6 . Дерматоспараксіс .

      Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Основні діагностичні критерії: виражена крихкість шкіри, надлишкова і відшаровується шкіра.           Додаткові діагностичні критерії: м’яка, тістоподібна консистенція шкіри, передчасний розрив плодових оболонок, грижі (пупкові, пахові) , як правило великих розмірів. Крихкість шкіри і утворення крововиливів яскраво виражені, у той час як загоєння ран відбувається зазвичай, без атрофованих рубців. Надлишок шкіри на обличчі призводить до фенотипу, що нагадує cutis laxa .

      Назва цього підтипу було взято за аналогією із захворюванням у великої рогатої худоби, овець та інших тварин з аналогічною зміною шкірних покривів. До теперішнього часу описано невелика кількість пацієнтів, і клінічний спектр, мабуть, може розширюватися. Захворювання пов’язане з мутаціями в гені, що кодує N– термінальну пептідази проколлагена I, що призводить до дефіциту даного ферменту і порушення фибриллогенеза .

     Діагностика синдрому Елерса- Данлоса 

        Діагностика синдрому Елерса- Данлоса грунтується на обстеженні хворого. При цьому вивчається стан його опорно-рухового апарату, оцінюється рухливість суглобів, стан шкіри. Крім корисно буде проведення наступних досліджень:

    Біопсія шкіри – після забору зразків шкірного покриву вони доставляються в лабораторію, де вивчається мікроскопічний склад шкіри Ультразвукове дослідження внутрішніх органів – необхідно для виявленні патології , пов’язаної з недостатність зв’язкового апарату;

    Консультація офтальмолога-при проведенні біомікроскопії, фундус –графії, комп’ютерної томографії очного яблука можна виявити патологію і попередити подальше її прогресування .

Синдром Елерса- Данлоса  (лікування в Ізраїлі)

      Етіологічного лікування захворювання на сьогоднішній день не існує. Лікування, як правило, симптоматичне. Ізраїльські хірурги успішно проводять операції, які допомагають зміцнити суглоби у пацієнтів з синдромом  Елерса- Данлоса. Стабілізація суглоба досягається за допомогою імплантації синтетичних або аутологічних матеріалів таким чином, щоб запобігти надмірне перерозгинання кінцівки. Операції, що проводяться на внутрішніх органах, допомагають боротися з їх опущенням . Судинні хірурги успішно проводять ендоскопічні операції, спрямовані на вимикання аневризм з кровотоку або зміцнення їх стінки, що запобігає їх розрив.

Ізраїльська медицина має прекрасні можливості в лікуванні проявів синдрому Елісона – Данлоса !

Лікування синдрому Елерса – Данлоса .

Не існує специфічного лікування .

      З огляду на те, що відомо сприятлива дія вітаміну С в процесі синтезу і підтримки нормальної трофіки сполучної тканини, рекомендується його призначення у великих дозах від 500 до 1000 мг / день всередину, або в / м – довгий час.

    З цією ж метою і через ті ж фізіопатологіческіх міркувань рекомендується призначення вітаміну А в дозах 40.000 – 100.000 од./добу, внутрімязево або 50-120 крапель/день, як початкова доза з подальшою дозою, зменшеною приблизно на 1/3 по відношенню до початкової .

    Хоча теоретично прийнято вважати, що поєднання вітаміну С і А впливає на синтез основної речовини і, особливо, на розвиток волокон, практично результати не завжди задовільні .

     Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome, хвороба Марфана) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та ураженням серцево-судинної системи, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти.

 Хлопчик із синдромом Марфана

 

      Це захворювання успадковується за домінантним типом і спричинюється аномалією гена FBN1, який кодує білок фібрилін-1. У кожної особи є пара таких генів. Оскільки успадкування відбувається за домінантним типом, то люди, які успадковують один аномальний ген FBN1 від будь кого з батьків будуть уражені зазначеним захворюванням. Синдром Марфана може появлятися у помірній та важкій формах. Особи, з цим захворюванням, як правило, високі, з довгими кінцівками та довгими худими пальцями. Найбільш серйозними ускладненнями хвороби є порушенням структури стінок аорти у вигляді її розширення та розшарування стінок а також пошкодження клапанів серця. Також захворювання може впливати на легені, очі, тверду оболонку спинного мозку, скелет і тверде піднебіння.
      Окрім функцій сполучного білка, який слугує опорою для тканини за межами клітини, білок фібрилін пов’язується з іншим білком, внаслідок чого утворюється трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). TGF-β має негативний вплив на судинний тонус гладких м’язів і порушує розвиток цілісного позаклітинного матриксу. Ще однією причиною розвитку хвороби внаслідок мутації гену відповідального за синтез фібриліну, на сьогодні вчені називають накопичення надмірної кількості TGF-β в легенях, клапанах серця та в аорті, що послаблює тканини і викликає симптоми хвороби Марфана. Оскільки блокатори рецеторів ангітоензину зменшують кількість TGF-β, що було продемонстровано з допомогою фармакологічних засобів, які блокують функцію цих рецепторів (напр. лозартан, та ін.). У невеликому клінічному дослідженні за участю молодих осіб із важкою формою хвороби Марфана, котрі застосовували блокатири рецептоів до ангіотензину ІІ у деяких пацієнтів насправді зростання аорти суттєво скоротилося, і відповідно ризик важких серцево-судинних ускладнень знижувався.

      Хвороба отримала назву від імені Антуана Марфана, французького педіатра, який вперше описав симптоми захворювання у 1896 році, помітивши риси синдрому у п’ятирічної дівчинки. Ген, що спричинює хворобу був вперше виявлений Франческо Раміресом в центрі Маунт Синай (Нью-Йорк) у 1991 р.

 

Симптоми 

      Хоча немає жодних унікальних симптомів синдрому Марфана, проте, поєднання таких ознак як довгі кінцівки, ектопія кришталика, аневризма аорти,  достатньо для того, щоб запідозрити захворювання та скерувати на консультацію до лікаря-генетика. Проте, є більш ніж 30 інших клінічних ознак, які пов’язані з цим синдромом. Більшість з них характеризуються змінами скелету, шкіри і суглобів. Існує також порівняно висока ймовірність того, що в різних сім’ях спостерігатимуться ідентичні мутації.

     Ураження кісткової системи  

Більшість видимих ознак синдрому Марфана, пов’язані з кістковою системою. У багатьох людей із синдромом Марфана ріст значно вище середнього. Деякі з них мають довгі кінцівки з довгими тонкими пальцями рук та ніг (арахнодактилія).
      Окрім диспропорцій розвитку кінцівок та надмірного росту хвороба Марфана викликає й інші порушення у функціонуванні кісткової системи. Особливо поширеними є викривлення хребта (сколіоз), лійковидна (всередину) та килеподібна (назовні) деформація грудної клітки, надмірна гнучкість суглобів, високе піднебіння, неправильний прикус, плоскостопість, молотоподібна деформація пальців ступні (коли суглоби пальців на ногах зігнуті і нагадують через це молоток), сутулість, поява безпричинних розтяжок на шкірі (стрії). У деяких пацієнтів може з’являтися біль у суглобах, кістках та м’язах. Також у хворих з синдромом Марфана іноді виникають розлади чи порушення мови (через високе піднебіння і малі розміри щелепи). Також існує ймовірність розвитку в ранньому віці остеоартриту.                                                                                                        

Очі і зір

Часто хворі із синдромом Марфана зкаржаться на порушення зору та ураження очей. Зазвичай у пацієнтів спостерігається астигматизм та короткозорість, проте іноді виявляють далекозорість. Порушення положення кришталика в одному або обох очах (ектопія кришталика), спостерігається у 80% хворих. Виявити ці проблеми зі здоров’ям може офтальмолог (окуліст) з допомогою щілинної лампи (метод біомікроскопії). При синдромі Марфана ектопія кришталика переважно має суперотемпоральний характер (вгору та назовні), тоді як при подібному стані гомоцистеїнемії – інфероназальний (донизу та досередини). Іноді проблеми з зором виникають лише після виникнення порушень сполучної тканини, яке викликане розшаруванням сітківки. Ще однією з офтальмологічних проблем, пов’язаних із синдромом Марфана можна назвати ранню (у молодому віці) глаукому.

 Система кровообігу

         Найбільш серйозними ознаками та симптомами хвороби Марфана, є порушення діяльності серцево-судинної системи. Надмірна втома, задишка, порушення ритму серця, тахікардія (прискорене серцебиття), стенокардія (яка супроводжується виникненням больових відчуттів у спині, плечі або руці) – це ті порушення, які спостерігаються при синдромі Марфана. Часто у пацієнтів, через порушення кровообігу кінцівки (руки, ноги) холодні. Причиною для подальших обстежень такого пацієнта можна назвати присутність шумів у серці, зміни на ЕКГ (електрокардіограма) або присутність симптомів стенокардії. Однією з причин регургітації (руху крові в напрямку протилежному до нормального), є пролапс аортального чи мітрального клапанів серця.

     Проте, основною ознакою для подальшого детального дослідження та вивчення захворювання є розширення і розшарування аорти або аневризма аорти (випинання стінки аорти). Проте, іноді, очевидних проблем з серцевою системою не спостерігається, але послаблення сполучної тканини (через кістозну дегенерацію середньої стінки аорти – медії) викликає аневризму або розшарування висхідної частини аорти, що потребує хірургічного лікування. Розшарування аорти часто супроводжується болями в спині або грудях, призводячи до виникнення відчуття надриву. Через порушення функціональності сполучної тканини (що є патогенетичним механізмом розвитку синдрому Марфана) збільшується частота випадків, при яких штучний мітральний клапан не приживається в організмі хворого. Саме тому, необхідно проявляти надзвичайну обережність при лікуванні клапанів серця. Перевагу слід надавати таким заходам, які спрямовані на відновлення функціональності хворого клапана, а не на негайну його заміну.

      Під час вагітності, у жінок з синдромом Марфана, навіть за відсутності видимих відхилень у роботі серцево-судинної системи, існує високий ризик розшарування аорти, що може призвести до летальних наслідків, навіть при вчасному лікуванні. Саме тому, якщо у жінки присутнє це захворювання, то перед зачаттям необхідно пройти ретельне дослідження та отримати консультацію лікаря. А під час самої вагітності кожні шість-десять тижнів потрібно проводити ехокардіографію для визначення діаметру аорти. У багатьох випадках можливі природні пологи без ускладнень, проте у більшості випадків у хворих із певним ступенем розширення аорти проводиться кесарський розтин. Природні пологи рекомендують лише після вичерпного медичного обстеження і оцінки усіх можливих ризиків.

Порушення з боку легень

     Хвороба Марфана є одним з чинників ризику для спонтанного виникнення пневмотораксу, при якому повітря виходить з легень і займає плевральну порожнину між грудною кліткою та легенями, внаслідок чого легені стискаються. Хворий пневмотораксом відчуває різкий біль у грудях, дихає часто і поверхнево, спостерігається виражена задишка. Часто проявляється блідість або синюшність шкірних покривів, зокрема обличчя (ціаноз). Якщо захворювання не лікувати, то воно може призвести до смерті хворого.

     Крім цього, синдром Марфана може бути пов’язаний з такими захворюваннями легень як апное уві сні (це припинення вентиляції легень під час сну, більш ніж на 10 секунд) та іншими ідіопатичними (із невстановленою причиною) обструктивними хворобами легень.

Вплив на центральну нервову систему

     Одним з наслідків хвороби Марфана, який може негативно вплинути на якість життя людини (хоча він не становить загрози життю) є дуральна ектазія. Це послаблення і розтягування твердої оболонки мозку, а точніше сполучної тканини дурального мішка – мембрани, яка огортає спинний мозок.
      Протягом тривалого часу симптоми дуальної ектазії (біль в попереку, в ногах, в області живота і тазу, інші неврологічні симптоми в нижніх кінцівках або головний біль) можуть не проявлятися. Або ж різко зникають, коли людина лежить на плоскій рівній поверхні на спині. При болях такого типу лікарі зазвичай призначають рентген поперекового відділу хребта, хоча, як правило дуральну ектазію неможливо помітити за допомогою рентгену на ранніх стадіях. Саме тому, погіршення симптомів та відсутність будь якої іншої причини болю створює необхідність проведення дослідження з допомогою магнітно резонансної томографії (МРТ) поперекового та крижового відділів хребта. Дуральну ектазію, яка спричинює такі симптоми буде добре видно на вертикальному зображенні МРТ. Вона матиме вигляд розширених відростків, які спрямовані до поперекових хребців. Інші неврологічні проблеми, пов’язані з синдромом Марфана – це дегенеративні захворювання між хребцевих дисків та кісток спини. Також синдром Марфана є важливим фактором який спричиняє розвиток дисфункції автономної нервової системи.

 

Патогенез захворювання

      Синдром Марфана викликається мутаціями в гені FBN1 (15 хромосома), який кодує глікопротеїн фібрілін-1, що є компонентом позаклітинного матриксу. Білок фібрілін-1 має важливе значення для правильного формування позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі та впливає на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини, та виконує роль резервуара для факторів росту (клас невеликих природних пептидів та білків, головною метою яких є стимулювання росту клітин). Еластинових волокон дуже багато в усьому організмі людини, але сконцентровані вони в основному в аорті, зв’язках, зокрема в цінновій зв’язці (особлива зв’язка, з допомогою якої кришталик прикріпляється до циліарного тіла), саме тому ці частини організму пошкоджуються при хворобі Марфана найбільше. Для вивчення механізму розвитку хвороби Марфана було взято так звану трансгенну мишу в організмі якої в єдиному екземплярі містився мутований фібрілін-1 (мутації були аналогічні тим, які відбуваються при зміні гена, що кодує цей глікопротеїн), що, як відомо, є причиною розвитку синдрому Марфана. Цей вид мишей дасть змогу вивчити патогенез синдрому Марфана, адже у них риси хвороби аналогічні людським. У мишей зниження нормального рівня фібріліну-1 призводить до розвитку розладів, які пов’язані з хворобою Марфана.

             Синдром Марфана суттєво впливає на трансформуючий фактор росту бета (TGF-β). Адже фібрілін-1, непрямо зв’язує неактивну форму TGF-β, ніби поглинаючи її, що в свою чергу призводить до зниження біологічної активності цього фактору. Відповідно до найпростішої схеми розвитку хвороби Марфана, можна припустити, що зниження рівня фібріліну-1 призводить збільшення кількості TGF-β через недостатнє його поглинання. І, хоча не доведено, що підвищення рівня TGF-β призводить до виникнення патологій, які пов’язані з синдромом Марфана, але, як відомо, внаслідок запальної реакції звільнення протеаз відбувається поступове погіршення функціональності еластинових волокон та інших компонентів позаклітинного матриксу.

 

  

     Достовірність даної гіпотези було підтверджено після відкриття подібного синдрому під назвою Синдром Лойса-Дітца (Syndrome Loeys–Dietz), який розвивається за участю гена TGF–βR2 (3 хромосома), що кодує рецептор до TGF–β. Через схожі клінічні риси ці два захворювання часто плутають між собою.

 

Діагностика

     Критерії, відповідно до яких діагностують хворобу Марфана були узгоджені на міжнародному рівні у 1996 році. Діагностика синдрому Марфана базується на історіях сімей та на поєднанні основних і другорядних ознак хвороби, які в сукупності рідкісні серед населення, але у поодинокому варіанті можуть проявлятися в окремої особи. Наприклад – 4 порушення з боку скелетно-м’язової системи поєднуються з патологіями інших органів (органів системи зору чи серцево-судинної системи) у однієї людини – що може бути ймовірною ознакою синдрому Марфана.

     Перераховані нижче ознаки можуть бути спричинені синдромом Марфана, або ж можуть виникнути у людей у яких будь-які порушення відсутні:

• аневризма аорти або її розшарування;
• арахнодактилія;
• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);
• двостулковий аортальний клапан;
• кісти;
• кістозний медіа некроз;
• дефекти перетинок серця;
• дуальна ектазія;
• рання катаракта;
• рання глаукома; 
• ранній остеоартрит;
• ектопія кришталика;
• емфізема легень;
• колобома райдужної оболонки;
• плоскостопість;
• ріст – вище середнього;
• прискорене серцебиття;
• грижа;
• дисплазія суглобів;
• кіфоз (викривлення верхнього відділу хребта);
• пролабування клапанів серця;
• неправильний прикус;
• мікрогнатія (маленька нижня щелепа);
• пролапс мітрального клапана;
• міопія (короткозорість);
• обструктивні хвороби легень;
• остеопенія (знижена щільність кісткової тканини);
• лійковидне чи килевидне викривлення грудної клітки;
• пневмоторакс (колапс легень);
• відшарування сітківки;
• сколіоз;
• синдром апное;
• поява розтяжок без причини (не від вагітності, синдрому Кушинга або ожиріння);
• порушення росту зубів;
• вузьке, худе обличчя;
• артроз нижньощелепного суглоба.

 Арахнодактилія

Диференціальна діагностика

                Наступні захворювання мають схожі до синдрому Марфана ознаки і симптоми, а тому з ними слід диференціювати це захворювання:
 

• вроджені конрактурна арахнодактілія чи синдром Білса;
• синдром Елерса-Данло;
• гомоцистонурія;
• синдром Лойса-Дітца (Loeys-Dietz); 
• MASS фенотип (відхилення, яке включає в себе пролапс мітрального клапана, скелетні аномалії і ділянки субатрофіі шкіри);
• синдром Шпрінтцена – Гольдберга;
• синдром Стіклера;
• множинна ендокринна неоплазія типу 2В (МЕН ІІ).
 

Лікування

     На сьогодні ліків від синдрому Марфана не існує, проте за останні десятиліття тривалість життя з цим захворюванням значно зросла, а клінічні випробування, які проводяться спрямовані на отримання нових методів лікування і, на сьогодні, є досить багатообіцяючими. Синдром Марфана лікується в міру розвитку хвороби, але особливо важливим є профілактика захворювання, навіть для маленьких дітей, яка повинна бути спрямована на сповільнення розвитку аневризми аорти.

 

     Регулярні огляди у кардіолога необхідні для контролю за станом здоров’я серцевих клапанів та аорти. Мета лікування полягає в уповільненні процесів прогресування аневризми аорти і пошкодження серцевих клапанів шляхом фармакологічного усунення аритмій, зменшення частоти серцевих скорочень (для чого можуть бути використані напр. бета блокатори) і зниження кров’яного тиску. Для його мінімізації без зниження частоти серцевих скорочень, використовуються інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II (також відомі під назвою блокатори рецепторів ангіонтензину або сартани). Якщо діаметр розширення аорти стає суттєвим і розвивається аневризма аорти, то це може стати причиною розшарування або розриву аорти, або ж призводить до недостатності аортального чи іншого клапана. У такому випадку необхідно проводити операцію (можливим, є трансплантація аортального клапана або ж проведення процедур для збереження функціональності існуючого клапана). Хоча хірургічна пересадка аорти, як і будь-яка операція на судинах є досить серйозним завданням, проте більшість з них можна вважати успішними, якщо пацієнт добровільно вчасно погоджується на операцію.
 

      Операція в ситуації гострого розшарування аорти або її розриву є значно небезпечнішою і складнішою. Вчасним вважається проведення операції на аорті, якщо діаметр її кореня складає 50 мм, але кожен випадок унікальний і потребує детальної оцінки кваліфікованого кардіолога

На сьогоднішній день все більш поширеними стають операції, з допомогою яких здійснюється лікування клапанів. Також все поширенішими стають методи лікування  інших серцево-судинних захворювань (спадної аневризми грудної аорти та аневризми інших кровоносних судин). Саме тому, хворі на синдром Марфана сьогодні живуть довше, ніж раніше.
 

     Порушення діяльності скелетної системи та системи зору внаслідок впливу хвороби Марфана також серйозні, хоча й не є небезпечним для життя. Ці симптоми зазвичай лікуються у звичайному режимі, з допомогою різних видів болезаспокійливих засобів або міорелаксантів. Дуже важливою в такому випадку є робота фізіотерапевта, який застосовує TENS терапію (лікування струмом), ультразвук і різноманітні способи покращення діяльності скелетної системи, що здійснює вплив на ріст, довжину рук і тривалість життя. Фізіотерапевт може також допомогти поліпшити функціональність опорно рухової системи і зменшити травматизм у осіб з хворобою Марфана. Для корекції килеподібного чи лійкоподібного викривлення грудної клітки на заході застосовуються так звані «Nuss-процедури». Так, як дуже часто хвороба Марфана призводить до патологій хребта, то будь яке хірургічне втручання при здійсненні операції у пацієнта з синдромом Марфана потребує ретельного планування та детальної візуальної діагностики різноманітних відхилень сучасними методами.
 

      Лікування спонтанного пневмотораксу, залежить від об’єму повітря в плевральній порожнині і є унікальним для кожної хворої особи. Якщо пневмоторакс незначний, то його можна вилікувати без активного втручання протягом одного-двох тижнів. Якщо ж пневмоторакс постійно повторюється, то хворому може бути необхідне хірургічне втручання на грудній клітці. Для лікування пневмотораксу середнього розміру потрібно поставити грудний дренаж на декілька днів, звісно лікування повинно здійснюватися кваліфікованим лікарем.

Якщо ж пневмоторакс великий, то, ймовірно, буде надана швидка медична допомога, у вигляді невідкладної декомпресії.
 

      Після дослідження проведеного на мишах в лабораторних умовах було запропоновано припущення, що антагоніст рецепторів ангіотензину II лозартан, який, ймовірно, блокує активність TGF-бета, може уповільнити або зупинити розвиток аневризми аорти у хворих із синдромом Марфана. Для порівняння ефекту дії лозартану і атенололу на аорту хворих синдромом Марфана в 2007 році почалося масштабне клінічне випробування під егідою Національного інституту здоров’я (США; http://www.nih.gov/). діяльність якоого координується Університетом Джона Хопкінса (http://www.jhu.edu/).
 

     Також для допомоги людям з синдромом Марфана та членам їх сімей діють спеціалізовані клініки та медичні центри, проводяться генетичні консультації.

Епідеміологія 

     Синдромом Марфана хворіють як чоловіки так і жінки, при цьому немає жодних етнічних чи географічних особливостей даного захворювання. Згідно з оцінками науковців одна людина з 3000-5000 осіб хворіє на синдром Марфана. Через аутосомно-домінантний характер захворювання кожен з батьків може передати дефектні гени дитині з ймовірністю 50%. Більшість людей із синдромом Марфана мають когось в родині, хто вже вражений цим захворюванням, а 15-30% всіх випадків пов’язані з новими генетичними мутаціями, які виникають у однієї дитини на 20000 новонароджених. Синдром Марфана – це приклад домінуючої негативної мутації і гаплонедостатності. Що спричинені змінною експресивністю, тоді як неповна пенетрантність на сьогодні не є добре задокументованою.

 

 Діагностичні ознаки синдрому Марфана.

Система	Головні критерії	Малі критерії
Скелетная	Наявність, по крайнього заходу, чотири з наступних ознак:  · Килевидная деформація грудної клітини;  · Воронкообразная деформація груд-ной клітини, потребує хирургичес-кого лікування; · Ставлення довжини верхнього сегмента тіла до нижньому < 0,86, чи розмаху рук до зростання > 1,05; · Сколиоз (> 20про) чи спонділолістез;  · Обмеження розгинання в ліктьовому суглобі (<170про);  · Плоскостопие; · Протрузия вертлужной западини.	Наявність двох головних ознак, чи одного головного і двох із нижченаведених:  · Воронкообразная деформація грудної клітини;  · Гиперподвижность суглобів;  · Високе небо і нерівно ростучі зуби;  · Характерне обличчя.
Орган зору	Вывих кришталиків (эктопия кришталиків)	Сплощення роговиці; Збільшення аксіального розміру очного яблука (причина міопії); Гипоплазия райдужної оболонки чи целиарной м’язи (причина звуження зіниці).
Серцево-судинна	Дилатация кореня аорти; Розшарування висхідній аорти.	Пролапс мітрального клапана; Дилатация легеневої артерії після сорокарічного віку; Кальцификация мітрального кільця пізніше років; Дилатация чи розшарування інших ділянок аорти.
Дихальна	Ні	Спонтанный пневмоторакс; Апикальные бульки.
Покровная [шкіра]	Ні	Атрофические стрии; Рецидивирующие грижі.
Тверда мозкова оболонка	Эктазия попереково-крижового відділу.	Ні
Генетичні ознаки	Наявність незалежних критеріїв від батьків, цих діток або сибсов. Мута-ции, характерні для синдрому Мар-фана в гені фибриллина 1. Наследо-вание маркерного гаплотипа ДНК, зчепленого з синдромом Марфана, у ній.	Ні
Всім, крім кістякової системи, достатня умова вважається наявність одного головного критерію чи одного малого критерію.

 

 

 

      Фенілкетонурія («Феніл-» — від слова фенілаланін, «-кетон-» — від слова кетони, «-урія» — виділення продуктів обміну з сечею) — спадкова хвороба, яка зумовлена дефектом гена ферментуфенілаланінгідроксилази, що знаходиться на довгому плечі 12 хромосоми (12q 22-24). Діти, народжені з фенілкетонурією, не здатні метаболізувати фенілаланін (частина протеїну), який через це накопичується в крові. Така ненормальна висока кількість фенілаланіну перешкоджає нормальному розвитку мозку. За умови відсутності лікування, призводить до розумової відсталості.

       Це спадкове захворювання ,яке характеризується головним чином ураженням нервової системи.

      Етіологія і патогенез: в результаті мутації гену, контролюючого синтез фенілаланінгідроксілази, розвивається метаболічний блок на етапі перетворення фенилаланіну в тирозин, внаслідок чого основним шляхом перетворення фелаланіну стає дезамінування і синтез токсичних похідних – фенілпіровиноградної, феніл – молочної і фенілоцтової кислот. У крові і тканинах значно збільшується фенілаланін (до 0,2 г /л і більше при нормі 0,01 – 0,02 г/л). Велику роль в патогенезі хвороби грає роль недостатній синтез тирозину, який є попередником катехоламінів і меланіну. Захворювання успадковується по аутосомно – рецесивному типу.

     Фенілкетонурія – важке спадкове захворювання, яке настає внаслідок вродженого дефекту ферменту, який відповідає в організмі людини за нормальний обмін фенілаланіну(одна з незамінних амінокислот, які входять в склад білка). При захворюванні порушуються обмінні процеси, особливо важливі для мозку дитини, що розвивається. В крові та в інших рідинах організму накопичується в великій кількості феналаланін і сильно утворюються такі речовини як фенілпіровиноградна, фенілмолочна, фенілоцтова кислоти, які виділяються у великій кількості із сечею. Наслідком порушеного обміну в мозку є тяжка психічна недорозвиненість. Якщо не почати вчасне лікування, то хворі на все життя залишаються інвалідами. Фенілаланін, який надходить в організм, використовується для будування білкового ланцюга або перетворюється в тирозин. Відсутність в печінці ферменту фенілаланінгідроксидази перешкоджає нормальному перетворенню фенілаланіну їжі в тирозин. Тому фенілаланін використовується лише при синтезі білка, а надлишок накопичується в клітинах печінки і попадає в кровопотік, де кількість фенілаланіну є токсичним для клітин мозку. Нирки не справляються з його реабсорбцією, в результаті чого він виводиться із сечею. Саме наявність цього фенілкетону в сечі дає основу назвати відповідний патологічний стан фенілкетонурією.

     Варіанти фенилкетонурії: Фенілкетонурія 1 Класична фенілкетонурія описана в 1934 році А.Фоллінгом. Захворювання успадковується аутосомно – рецессивно і визвано мутацією гену, який локалізується в довгому плечі 12 хромосоми. В основі хвороби лежить дефіцит ферменту фенілаланін – 4 – гідроксилази, що забезпечсує перетворення фенілаланіну в тирозин. В результаті метаболістичного блоку відбувається значне накопичення в тканинах і рідинах хворого організму фенілаланіну і таких його похідних, як фенілпіровиноградна, фенілмолочна, фенілоцтова кислоти, фенілетиламін, фенілацетилглютамін та ін.

      В патогенезі ФКУ мають значення такі механізми:

 – Пряма токсична дія на ЦНС фенілаланіну і його похідних.

 – Порушення в обміні білків, липо – і глікопротеїдів.

– Порушення метаболізму гормонів.

 – Порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів і серотоніну).

 – Порушення функції печінки – диспротенїнемія, генералізована гіпераміноацидемія, збільшення БФА, метаболічний ацидоз, порушення окислювальної і білковосинтезованої функції клітинних органел.

      Частота класичної ФКУ серед новонароджених за даними масового скринінгу в середньому коливаються від 1:5000 до 1:10000 . Материнська фенілкетонурія. Захворювання розвивається у нащадків жінок, що хворіють ФКУ. Тяжкість ураження плоду корелює з рівнем в плазмі матері. Так як ембріон особливо чуттєвий до тератогенних впливів, рекомендується почати дієту ще до настання вагітності. В добовому раціоні використати менше 15 – 20 мг/кг фенілаланіну. При цьому важливо уникати дефіциту незамінних амінокислот.

       Клінічна фенілкетонурія. При народженні хворі фенілкетонурією не відрізняються від інших новонароджених. Маніфестація ФКУ відбувається зазвичай у віці 2 – 6 місяців.

     Клінічні прояви.

       Діти з фенілкетонурією народжуються без яких–небудь ознак хвороби. Але вже на другому місяці можна помітити деякі фізичні ознаки: посвітління волосся, радуг очей, що особливо помітно у дітей, які народилися з темним волосся. У більшості дітей дуже рано заростає великий роднічок. Частіше всього явні ознаки хвороби виявляються на 4 – 6 місяці життя, коли діти перестають реагувати радістю при спілкуванні з ними, перестають взнавати матір, не фіксують погляд і не реагують на яскраві іграшки, не перевертаються на живіт , не сидять . Протягом багатьох років відповідним діагностичним тестом служить реакція між фенілпіровиноградною кислотою , яка виділяється із сечею дитини, і хлорним залізом. При позитивній реакції з’являється типове зелене забарвлення . Крім того, утворюються із сечею інші аномальні метаболіти, такі як фенілмолочна і фенілоцтова кислота. Останнє з’єднання пахне мишами так що така хвороба легко діагностується по запаху, саме так вона і була вперше виявлена. По мірі прогресування хвороби можуть спостерігатись епілептіформові приступи – розвернуті судорожні типи кивків, поклонів, здригувань, тимчасових втрат свідомості. Гіпертонія окремої групи м’язів проявляється своєрідною позою кравця (підібраніі ноги і зігнуті руки). Можуть спостерігатися гіперкінези, атаксія, тремор рук, іноді парези по центральному типу. Діти нерідко біляві з світлою шкірою і блакитними очима, у них часто відмічаються екзема, дерматити . Виявляються схильність до артеріальної гіпотензії.

    Першими проявами захворювання служать :

 – В’ялість дитини, відсутність інтересу до оточуючих.

– Посилена збудженість, неспокій.

– Відрижка , рвота.

– Судороги – рефлекс Моро, спонтанний рефлекс Бабинського, смоктальні автоматизми, пріапізм у хлопчиків, атетозні рухи.

– Судорожний синдром.

– Запліснявілий, мишиний, вовчий запах сечі і поту. При відсутності лікування формується затримка статико – моторного і психорозмовного розвитку, розумова відсталість досягає, як правило , глибокого ступеню (ідіотія або імбецильність).

       Спадковість.

       Хвороба успадковується по рецесивному типу:хворіють сестри і брати з однієї сім’ї , а батьки здорові, хоча і є гетерозиготними носіями гену ФКУ.Ген фенілкетонурії зустрічається в середньому у 1 – 2 на 100 людей, але хвороба може виникнути лише в тому випадку, коли і мати і батько дитини є носіями цього гену, і дитина успадкує його у подвійному наборі. Тому хвороба зустрічається значно рідше, ніж розповсюджений ген. Хворі ФКУ (носії подвійного набору генів) можуть мати дітей з фенілкетонурією тільки при одруженні з носіями таких же генів. При одруженні з лицями вільними від гену ФКУ діти не хворіють цим захворюванням.

Аналіз крові новонародженого на ФКУ

Лікування фенілкетонурії.

     Якщо нічого не робити, фенілкетонурія призводить до дуже тяжких наслідків – розвивається олігофренія. Але цього можна запобігти , якщо при народженні поставити правильний діагноз. В наші дні це легко виконати при ході обстеження (скринінгу)новонароджених з ціллю виявлення ФКУ. Головним способом лікування є , обмеження надходження в организм фенілаланіну, перейти до неї потрібно відразу ж після установленого діагнозу. При ранній диагностиці це гарантує нормальний психічно– нервовий стан дитини ормальний психічно Дієтотерапія – це єдиний спосіб лікування ФКУ, повинна виконуватись з перших днів дитини, тоді ураження мозку не відбудеться. Важливо зменшити кількість вживаного фенілаланілу таким чином, щоб забезпечити його надходження в організм в кількостях, обмежених і достатніх для розвитку організму, але попередивши його накопичення в рідинах організму. Крім дієтотерапій необхідний постійний медичний контроль за розумовим і фізичним розвитком дитини. ДУЖЕ ВАЖЛИВО! Використання дієтотерапії на пізньому етапі , не поверне дитині нормального інтелекту. Діти , у яких не діагностують зразу при народженні цю хворобу,а виявляють по розумовій відсталості, не можуть бути вилікуваними. При досягненні 12 – 14 років, такі діти можуть переходити на нормальне харчування і ніяких признаків отруєння їх феніллаланіном не вияаляється. Але жінка, яка в дитинстві перехворіла на ФКУ, повинна знову перейти на дієту і вживати тільки продукти з пониженим вмістом фенілаланіну перед зачаттям дитини, і залишатись на цій дієті протягом вагітностіі годування груддю. Якщо вона не зробить цього , то дитина піддасться ризику повільного фізичного і розумового розвитку , також якщо його батько не є носієм гену ФКУ.

Дієтотерапія

          Єдиним лікуванням, здатним попередити розвиток слабоумства або зменшити його ступінь ,є дієта, яка виключає надходження в організм фенілаланіну зверх тієї мінімальної кількості, яка потрібна для утворення особистих білків організму і його росту. Тому зміст дієтичного лікування зводиться до різкого зменшення надходження білка з їжею. Для такого обмеження приходиться повністю виключити із харчування дитини такі багаті білками продукти як м’ясо, ковбаси, рибу, бульйони, яйця, творог, сир, випічку, каши з натуральних круп, квасоля, горіхи, шоколад. Меню для дітей складається із фруктів, овочей, крохмальних блюд, жирів, з чітким урахуванням вмісту в них фенілаланіну.

        Призначають білкові гідролізати(цимогран, лефанолак, берлофен, гипофенат або аминокислотні суміші, без фенілаланіну, які стають головними продуктами харчування, які забезпечують потребу у білку: ’’ Лофенолак’’, ‘’Фенілірі(США)’’, ‘’Берлофен’’, ‘’Апонти’’, ‘’Гипофенат’’ у дітей 4 – 5 років і ‘’Нофелан’’ – у дітей старших 5 років. Білкові гідролізи вводять з з фруктовими і овочними соками , пюре, супами. Лікування проводять під наглядом вмісту фенілаланіну в крові, досягаючи підтримуючого рівня його 0,03 – 0,04г/л. Суворе зменшення білків тваринного походження , вимагається напртязі перших 2 – 3 років життя. Найраціональнішим є відміна дієтичного харчування у віці 7 – 8 років. – Препарати з промедіаторною дією : 1. Наком (комбінація корбідофу і ліводофу) – доза – 100 – 375 мг/д пртягом 3 – 4 тижнів , перерив між курсами 1,5 – 2 тижні. 2. Лево – дофа – доза – 10 – 15 мг/д. 3. 5 – окситриптопан – доза – 10 мг/д. – Ноотропні препарати. – Вітаміни. – ЛФК, масаж. При дієторезинстентних формах лікуваннявключає призначення тетрагідробіоптерин – доза – 10 -20 мг/д.

 

    Профілактика фенілкетонурії.

1. Виявлення гетерозиготних носіїв . Велике значення має спеціальне спостереження за сім’ями групи ризику, тобто , де вже були діти з фенілкетонурією . Новонароджені з цих сімей повинні бути направлені на біохімічне обстеження і при при виявах – до раннього лікування.

 2. Впровадження програм масового скринінгу новонароджених для раннього виявлення ФКУ і своєчасне призначення дієтотерапії. Виявлення і лікування дітей по програмам масового скринінгу, також дозволяє запобігти розвиток тяжкої психічної інвалідності. 3. Пренатальна діагностика: Запропонований ДНК – зонд для пренатальної діагностики фенілкетонурії в сім’ях високого ризику.

http://www.ibis-birthdefects.org/start/drophealth.htm

Целіакія

     Целіакія – одне із найбільш поширених генетичних захворювань, що вражає тонкий кишечник і приводить до порушення всмоктування поживних речовин з їжі. Люди з діагнозом целіакії не переносять білок глютен, який є у пшениці, житі, ячмені і, можливо, вівсі. Коли хворі на целіакію вживають продукти, що містять глютен, їх імунна система відповідає на це пошкодженням тонкого кишечника. На внутрішній його поверхні відмирають крихітні пальцеподібні ворсинки, так звані “віллі”, які виконують у кишечнику важливу роль: через них поживні речовини з їжі всмоктуються в кров. Без цих ворсинок організм виснажується незалежно від кількості вживаної їжі. Поверхня кишечника пошкоджується місцями. На внутрішній поверхні тонкого кишечника одночасно можуть знаходитися одна чи кілька “мертвих” плям.

     Целіакію розглядають як аутоімунний розлад, оскільки власна імунна система викликає пошкодження. ЇЇ також класифікують і як “порушене засвоювання”, так як поживні речовини не всмоктуються в кров.

      Целіакія – найчастіше генетичне захворювання у Європі. В Італії приблизно 1 людина із 250, в Ірландії – 1 з 300 страждають целіакією. У осіб китайського, японського і африканського походження хвороба виявляється рідко. В США целіакія виявляється з частотою 1 на 4700 мешканців.

Симптоми хвороби

      Прояви целіакії різноманітні, як і час дебюту захворювання (дитинство, дорослий вік). Одним із факторів, від яких залежить клінічна картина целіакії, є грудне вигодовування: чим довше мати годує дитину грудьми, тим пізніше може проявитися захворювання і тим більш нетиповими і маловиразними можуть бути симптоми. Іншими факторами є вік, в якому дитину почали годувати продуктами, що містять глютен, і вміст глютену в них.

      Основними симптомами хвороби є розлади травлення. Але захворювання може проявлятися і по-іншому. Наприклад, в одного хворого можуть з’явитися діарея і болі в черевній порожнині, тоді як у іншого – депресія або надмірна збудженість. Надмірна дратівливість – також один із характерних симптомів у дітей.

        

Симптоми захворювання

• відчуття здуття та болю в черевній порожнині, що має постійний характер;

• хронічна діарея;

• втрата у вазі;

• слабо забарвлений стілець з неприємним гнилісним запахом;

• анемія (мала кількість червоних тілець у крові);

• м’язові судоми;

• хронічна втома;

• відставання у рості;

• відхилення розвитку у дітей;

• біль у суглобах;

• поколювання та оніміння в ногах (через пошкодження нерва);

• бліді виразки в роті (aphtus ulcers);

• хвороблива висипка на шкірі (dermatitis herpetiformіs);

• декальцинація зубів або стирання емалі;

• збої в менструальному циклі (часто через надмірну втрату у вазі);

• безпліддя як у жінок, так і в чоловіків.

       Анемія, відставання в рості і втрата ваги – це ознаки виснаження, дефіциту поживних речовин в організмі. Виснаження – серйозна проблема для усіх, але особливо для дітей, яким для повноцінного розвитку необхідна певна кількість поживних речовин.

        У деяких людей може не бути жодних очевидних симптомів. Це зв’язано з тим, що неушкоджена частина їх тонкого кишечника всмоктуючи достатню для організму кількість поживних речовин, маскує ураження інших ділянок. Однак у хворих, які тимчасово не мають симптомів целіакії, ризик виникнення її ускладнень не менший.

Діагностика  целіакії

        Целіакія – хвороба, яку важко діагностувати. Це пояснюється неспецифічністю симптомів, їх схожістю з іншими захворюваннями, наприклад, синдромом подразнення кишківника, хворобою Крона, виразковим колітом, кишковими інфекціями, синдромом хронічної втоми та депресії. Нещодавно дослідники виявили, що хворі на целіакію мають підвищений вміст у крові певних антитіл: антигліадину, антиендомізиуму і антиретикуліну. Вони виробляються імунною системою у відповідь на чинники, які організм сприймає як загрозливі для здоров’я подразники.

Для діагностики целіакії лікарі досліджують кров і визначають рівень антитіл до глютену. Якщо результати тесту і симптоми вказують на целіакію, лікар може взяти крихітну частину тканини тонкої кишки, щоб з’ясувати , чи не пошкоджені ворсинки. Це робиться під час процедури, яка називається біопсією тонкого кишечника: вводять довгу тонку трубку (ендоскоп) через рот і шлунок в тонку кишку і потім беруть потрібний зразок тканини за допомогою інструмента, пропущеного через ендоскоп.

Ускладнення целіакії

Пошкодження тонкої кишки при целіакії і, як наслідок, порушення засвоєння, поживних речовин підвищують ризик виникнення деяких хвороб та інших проблем зі здоров’ям:

• лімфома і аденокарцинома – ці типи раку можуть виникнути в кишечнику;

• остеопороз – крихкість кісток, що підвищує ризик їх переломів. Погане засвоєння кальцію – фактор, який сприяє остеопорозу;

• порушення внутрішньоутробного розвитку (дефекти нервової трубки) у дітей жінок, які під час вагітності мали порушення засвоєння поживних речовин;

• низькорослість, якщо хвороба проявилась у дитячому чи підлітковому віці та не була адекватно пролікована.

Оскільки целіакія є аутоімунною хворобою, то у хворих на неї осіб можуть виникати і інші аутоімунні розлади, як от:

• герпетиформний дерматит;

• аутоімунний тиреоїдит;

• системний червоний вовчак;

• інсулінзалежний діабет;

• аутоімунний гепатит;

• аутоімунні захворювання судин (васкуліти);

• ревматоїдний артрит;

• синдром С’єгрена (загальна сухість слизових оболонок).

Причини помилкової та запізнілої діагностики целіакії:

• симптоми целіакії приписуються іншим хворобам;

• багато лікарів недостатньо інформовані відносно цієї хвороби;

• є дуже мало лабораторій, де можуть якісно зробити відповідні аналізи.

       Профілактика целіакії

       З метою ранньої діагностики рекомендується проведення тестування – визначення антитіл до глютену людям без симптомів захворювання. Оскільки целіакія – захворювання спадкове, повинні бути перевірені члени родини хворого, особливо найближчі родичі. В 10% випадків целіакія виявляється і у них. Слід мати на увазі, що чим довше не виявляється і не лікується це захворювання, тим вища ймовірність розвитку виснаження організму та інших незворотних ускладнень.

        Наприклад, в Італії, де целіакія – захворювання дуже поширене, проводиться профілактичне обстеження усіх дітей у віці 6 років. Завдяки такій пильності італійців з моменту появи симптомів до моменту встановлення діагнозу проходить звичайно 2-3 тижні. В США – біля 10 років.

Лікування  целіакії

      Єдиним ефективним методом лікування целіакії сьогодні є безглютенова дієта – повне виключення усіх продуктів, що містять глютен. Вона допомагає поступово відновити пошкоджену частину кишечника, захистити його від нового пошкодження і позбавитись від важких симптомів. Покращення настає з перших же днів застосування дієти, а повноцінно ворсинки починають працювати через 3-6 місяців у дітей і майже через 2 роки у дорослих.   

      Дотримання безглютенової дієти – пожиттєва вимога до хворого, тому що навіть найменша кількість глютену може викликати нові пошкодження кишечника. Ця вимога однакова для усіх хворих на целіакію, включаючи і тих, у кого немає очевидних симптомів. Вважається, що залежно від віку, в якому встановлений діагноз, від деяких проблем, таких як відставання в рості і декальцинація зубів, позбавитись вже неможливо.

       Варто знати, що деяким хворим на целіакію безглютенова дієта не допомагає: у них настільки пошкоджений кишечник, що вже не в змозі відновитися навіть після виключення з раціону продуктів з вмістом глютену. Ці люди можуть потребувати внутрішньовенного введення поживного розчину, а їх стан розцінюється як ускладнення захворювання.

      Якщо організм пацієнта реагує на безглютенову дієту, лікар може підтвердити, що діагноз целіакії встановлений правильно.

     Безглютенова дієта

      Вона означає виключення з раціону всіх продуктів, які містять пшеницю, жито, ячмінь і, можливо, овес, а це значить, хліб, макарони, каші і багато інших похідних продуктів. Однак хворі на целіакію можуть харчуватися при добре збалансованій дієті, яка включає хліб і макарони із спеціального борошна. Наприклад, замість пшеничного можна використовувати картопляне, рисове або бобове. Безглютенові продукти можна купувати в спеціалізованих магазинах.

     Безглютенова дієта складна. Вона вимагає абсолютно нового підходу до харчування, що ускладнює життя людини. Хворі діти повинні бути дуже обережні, купуючи обід в школі, дорослі – при виборі закусок на званих вечірках і т.д. Прийом їжі – іспит для хворого целіакією: мусиш ретельно вивчати меню і випитувати у офіціанта точний склад блюда, щоб уникнути глютену. Тим не менше, така пильність стає другою натурою, і людина вчиться розпізнавати допустиму і недопустиму для неї їжу.

Перелік основних безпечних і небезпечних продуктів
для хворих на целіакію

 

      Синдром недостатності дисахаридаз (лактози, мальтози, ізомальтози, сахарози, тригалози та ін.) – зниження активності або відсутність одного або декількох дисахаридаз вродженого або набутого характеру, яке призводить до порушення травлення і всмоктування дисахаридів.

Частіше зустрічається лактозна недостатність.

     У європейської раси зустрічається в 5-15%, частіше на тлі захворювань кишковика – хронічного ентериту, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, прийому антибактеріальних препаратів і пероральних контрацептивів і ін.

  

Причини захворювання

         Лактозна недостатність – найпоширеніша форма дисахаридазної недостатності, яка проявляється синдромом інтолерантності, непереносимості молока.

          Причиною первинної лактозної недостатності є дефіцит лактози, який передається по аутосомно-рецесивному типу. Вторинна лактозна недостатність розвивається в результаті дифузних ушкоджень слизової тонкої кишки при хронічних ентеритах, дисбактеріозі тонкої кишки, хворобах Уіпла, Крона, виразковому коліті, гастродуоденітах, у хворих на алкоголізм.

Згідно МКБ Х перегляду це захворювання відноситься до рубриці Е 73 –

Непереносимість лактози, яка поділяється на:

* Вроджена недостатність лактози

* Вторинна недостатність лактози

* Інші види непереносимості лактози

* Непереносимість лактози, не уточнена

 

Механізми виникнення і розвитку захворювання (Патогенез)

       Вроджену гіполактазію намагаються пояснити мутацією структурного гена, відповідального за синтез лактози, внаслідок цього цей фермент взагалі не синтезується, утворюється в неактивній формі. При гіполактазії дорослих має місце мутація генів операторів і регуляторів, контролюючих функції структурних генів. В результаті чого утворюється нормальний по структурі ензим, але цей процес проходить дуже повільно.

 

Клінічна картина захворювання (симптоми та синдроми)

      На даний момент виділяють три форми лактозної недостатності:

1. Спадкова вроджена лактозна недостатність у новонароджених (ранній тип):

а) доброякісна форма, не проявляється лактозурією (типу Холцел);

б) злоякісна форма з лактозурією (типу Дюранд).

2. Вроджена лактозна недостатність у дорослих (тип з уповільненим початком).

3. Вторинна лактозна недостатність.

Біль у животі спастичного характеру, виражений метеоризм, діарея (водянисті проноси через 0,5 – 3 години після вживання нестерпного дисахариду), поліфекалія.

Клінічні симптоми

Орган, система	Симптом або ознака	Патофізіологічна основа
Травні шляхи	Діарея   Стеаторея   Метеоризм   Абдомінальний біль, анорексія, нудота	Порушення абсорбції або збільшення секреції води Порушення порожнинного гідролізу жирів   Бактеріальна ферментація вуглеводов, які не абсорбовані Накопичення в просвіті кишки харчових речовин, які не всмоктались, газів, порушення моторики
Жовчновивідні шляхи	ЖКХ (жовчокам’яна хвороба)	Порушення ентеро-гепатической циркуляції жовчних кислот
Метаболічні порушення	Білково-енергетична недостатність Порушення водно-електролітного обміну Ознаки гіповітамінозу	Мальдигестія, мальабсорбція, мальассиміляція   Внутрішньо- і поза клітинний дефіцит води та електролітів Зменшення асиміляції жиророзчинних вітамінів внаслідок порушення утворення змішаних міцел
Система кровотворення	Анемія   Геморагічні симптоми	Порушення всмоктування заліза, вітаміну В12, фолієвої кислоти Порушення всмоктування вітаміну К з гіпотромбінемією
Кістково-м’язова система	Біль в кістках, парестезії, остеопороз	Порушення всмоктування кальцію, магнію, вітаміну Д
Нирки	МКБ (сечокам’яна хвороба)	Оксалатурія
Ендокринні органи	Гіпоталамо-гіпофизарна  недостатність, гіпофункція щитовидної залози, кори наднирників і статевих залоз	Порушення всмоктування основних нутрієнтів

 

Діагностика захворювання

     Клінічні симптоми з’являються після вживання молока або інших дисахаридів.

    Копрологічне дослідження – кислі випорожнення – рН менше 6,0.

    Морфологічне дослідження – в біоптаті тонкої кишки гістохімічним методом підтверджують низьку активність або відсутність лактози.

    Для діагностики лактозної недостатності має значення анамнез (вказівка на непереносимість молока і молочних продуктів в дитинстві). Поява проносів після навантаження лактозою або молоком з паралельним дослідженням фекалій – pH, рівня лактози, молочної кислоти в калі.

    Тест на толерантність до лактози (підвищення вмісту цукру в крові на 1,1 ммоль / л і більше при навантаженні лактозою, в дозі 5 г/м2 у дітей і 50 г у дорослих у поєднанні з характерними симптомами.

    Визначення рівня водню в повітрі, що видихається після навантаження лактозою (рівень водню вище 20 пг / мл вважається достовірним критерієм лактозної недостатності).

    Зникнення симптомів лактозної недостатності після виключення з раціону молока і молочних продуктів.

    Рентгенологічне дослідження шлунково-кишкового тракту після додавання до барієвої суміші дисахаридів.

    Визначення активності дисахаридаз в біоптатах слизової оболонки тонкої кишки і в змивах, а також перфузата надепітеліального слизового шару тонкої кишки.

 

 

 

Лікування захворювання

     Безмолочна дієта.

     При наявності синдрома мальабсорбції проводять замісну і коригувальну терапію.

        Консервативне лікування

1. Базисна дієта – підвищений вміст тваринного білка (130-135 г), деяких вітамінів і мінеральних речовин, нормальний вміст жирів і вуглеводів. Виключаються речовини, що містять грубу клітковину.

2. Еліментна дієта – суміші сбалансованих по хімічному складу і добре розчинних, без баластних речовин, з елемінацією неприйнятних для речовин, містять середнєланцюгові тригліцериди (Нутрізан, Ізокал, Філотакт, Оволакт).

3. Синтетичні дієти – суміші, що складаються з амінокислот, ненасичених жирних кислот, не антигенних полімерів глюкози з низькою осмолярністю (енпіти, Інпітан, Оволакт)

4. Медикаментозна терапія:

– Інфузійна терапія, спрямована на компенсацію білкової недостатності (сольові розчини, розчин амінокислот, альбумін, свіжозаморожена плазма; корекція водно-електролітних порушень – сольові розчини, глюкоза, аспартам, панангін, глюконат кальцію; корекція гіповітамінозу і анемії – препарати заліза, вітаміни гр.В, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, Ессенціале);

– Корекція гемостазу – свіжозаморожена плазма, діцинон, вікасол та ін.;

– Імуностимулююча терапія – тактивін, тімоген, імунал;

– Поліпшення процесів травлення і всмоктування – поліферментні препарати, для вирішення вираженого метеоризму (еспумізан, метеоспазміл);

– Нормалізація моторики – спазмолітики або прокінетики.

У разі мальабсорбції, при розвитку якої переважає посилена моторика, призначають лоперамід (імодіум). Хороший антидіарейний ефект дає сандостатин.

– Ентеросорбенти – поліфекан, смекта, ентеросгель, секвестранти жовчних кислот (холестирамін).

 

         Вітамін Д-резистентний рахіт – це група спадкових захворювань, які за клінічною симптоматикою нагадують вітамін-Д-дефіцитний рахіт. В цю групу відносять фосфат-діабет, синдром де Тоні-Дебре-Фанконі, тубулярний ацидоз нирок, гіпофосфатазію.

 

Фосфат-діабет   (синдром Олбрайта-Батлера-Блумберга) – спадкове захворювання, передається за домінантним типом, яке обумовлене знижен-ням реабсорбції фосфатів в ниркових канальцях, характеризується розвитком рахітоподібних змін, гіперфосфатурією, гіпофосфатемією та резистент-ністю до лікування вітаміном Д. Хворіють частіше дівчатка.

          Клінічні прояви:

     полідипсія, поліурія, субфебрилітет, м’язова гіпотонія, деформація кісток, особ-ливо нижніх кінцівок ( О-подібна деформація), затри-мка росту. Рахітичні зміни особливо виражені після року, характерні спонтанні переломи. Неорганічний фосфор в сироватці крові значно знижений, збіль-шене виділення фосфору з сечею, підвищена акти-вність лужної фосфатази, вміст кальцію в сироват-ці крові нормальний. Подібне захворювання мають інші члени сім’ї.

                     

Хвора на  фосфат-діабет віком 13 років і здорова дівчинка віком 13 років, рентгенограма нижніх кінцівок даної хворої

 

Лікування.

         Терапія містить збалансоване хар-чування, щоденні прогулянки на свіжому повітрі, призначення препаратів фосфору (1-2 г на добу), магне-В6 (1/2 таблетки 2-3 рази на день), вітаміни (С, А, групи В), стимулювальні засоби (апілак, пентоксил, метилурацил, алое, каланхое, лимонник, елеутерокок, левзея та ін.). Показані препарати, які поліпшують обмінні процеси в тканинах (АТФ, АТФ-лонг, кокарбоксилаза, оротат калію, панангін, рибо-ксин, карнітин хлорид, мілдронат, предуктал, кра-тал та ін.). Широко використовують озокеритові, па-рафінові, грязеві аплікації, ароматичні та інші лікувальні ванни, масаж, лікувальну гімнастику, фі-тотерапію. Призначають вітамін Д3 (2000-5000 ОД) на добу або рокальтроль (0,25 мкг на добу). Реко-мендують остеохін (іпріфлавон) 20-50 мг на добу протягом декількох місяців.

 

      Хвороба де Тоні-Дебре-Фанконі – спадкова патологія, яка передається за аутосомно-рецисив-ним типом, характеризується порушенням синтезу ферментів в ниркових канальцях, які відповідають за транспорт амінокислот, фосфатів, глюкози і реа-бсорбцію бікарбонатів.

          Клінічні прояви:

полідипсія, поліурія, ексикоз, затримка росту, значно виражені рахітоподібні зміни кісткової системи, м’язова гіпотонія. Діти відстають у фізичному і психічному розвитку, іноді виникають спонтанні переломи. Характерні фосфатурія, гіпофосфатемія, амінацидурія, гіпокаліємія, підвищена активність лужної фосфатази. Часто, у віці 15-20 років виникає хронічна ниркова недостатність.

                                               

Хвороба де Тоні-Дебре-Фанконі

        

Хвора 16 років з хворобою Фанконі-Дебре-де-Тоні і рентгенограма її нижніх кінцівок   

        Лікування містить

   –збалансоване харчування з включенням калієвмісних продуктів (картопля, курага, родзинки та ін.), лужних мінеральних вод. Призначають вітаміни (нейровітан, С, А, Е, групи В), фізіотерапевтичні ( лікувальні ванни, озокеритові, парафінові, грязеві аплікації на деформовані кістки), стимулювальні (апілак, пентоксил, метилурацил, женьшень, лимонник, елеутерокок) засоби і препарати, які нормалізують обмін речовин (АТФ, АТФ-лонг, рибоксин, кокарбок-силаза, мілдронат, карнітин хлорид, предуктал, оро-тат калію та інші). Показаний унітіол. Вітамін Д3 при-значають по 5000-15000 МО на добу протягом 30-45 днів або рокальтрол (0,25 мкг на добу, потім 0,01-0,1 мкг на кг на добу). При тяжких формах остеопорозу призначають остеохін. З метою активації функції не-рвової системи показані інстенон (15 мг на кг маси на добу), фезам, цереброкурин, пікамілон, пірацетам (50 мг на кг на добу), амінолон, піридитол та інші пре-парати. Ефективні масаж, лікувальна гімнастика.

 

       Тубулярний ацидоз нирок  (хвороба Лайтвуда-Батлера-Олбрайта) – спадкова патологія з порушен-ням синтезу або транспорту водневих іонів, харак-теризується остеопорозом, остеомаляцією та неф-рокальцинозом.

         Клінічні прояви:

        полідипсія, поліурія, ексикоз, м’язова гіпотонія, періодичне блювання, субфебрилітет, затримка фізичного розвитку. Виникають кіс-ткові деформації (велика голова, Х-подібне викрив-лення ніг, деформація грудної клітки та інше). Пізні-ше, до 3-7 років виникає двобічний нефрокальци-ноз. Це, в свою чергу, сприяє розвитку вторинного пієлонефриту. Лабораторно виявляють гіперхлоре-мію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпофосфатемію, гі-перкальціурію, метаболічний ацидоз. При оглядо-вій рентгенографії органів черевної порожнини ви-являють нефрокальциноз.

 

       Лікування:

   дієта з обмеженням білків тваринного походження з включенням овочів і фруктів, признача-ють велику кількість соків. Показані препарати калію, цитратна суміш (щоденно 10 % розчин цитрату калію і натрію по 2-3 мл на кг маси), гіпотіазид, лужні міне-ральні води. Призначають щоденно бікарбонат на-трію (2-3 ммоль/кг). При значному остеопорозі по-казані невеликі дози вітаміну Д (не більше 2000-5000 МО) короткими курсами (10 днів). Проводиться не-специфічна терапія (масаж, лікувальна гімнастика, лікувальні ванни, озокеритові, парафінові, грязеві аплікації, вітаміни, стимулювальні засоби, а також препарати, які нормалізують обмінні процеси).

 

          Мукополісахаридози – група спадкових захворювань сполучної тканини, що протікають з ураженням нервової системи, очей, внутрішніх органів та опорно-рухового апарату, що виникають внаслідок накопичення кислих гликозамингликанов, тобто мукополісахаридів. Порушення в обміні призводять до різних симптомокомплекс, що має ряд загальних клінічних проявів. Клінічна картина. Виявляється непропорційно малий зріст, затримка якого починається до кінця першого року життя. Звертають на себе увагу грубі риси обличчя: нависає лоб, великий язик, гіпертелоризм, деформація вух і зубів. Грудна клітка деформована, виражений кіфоз грудного та поперекового відділів хребта. Характерні обмеження рухливості суглобів, гепатоспленомегалія, пупкові і пахові грижі. Рентгенологічно виявляються раннє окостеніння потилично-тім’яної шва, «риб’ячі хребці». Формування ядер окостеніння не порушено. У неврологічному статусі відзначаються дифузна м’язова гіпотонія, загальна рухова загальмованість. Зниження інтелекту і ослаблення слуху різного ступеня характерні для різних типів мукополісахарідозов.

За ступенем вираженості кісткових змін і порушення психіки, а також швидкості прогресування обмінних порушень розрізняють сім основних типів мукополісахарідозов.

 

–I тип – синдром Гурлер. Спадкування аутосомно-рецесивне. Захворювання швидко прогресує. У сечі хворих визначається підвищена кількість хондроітінсульфата В (дерматансульфату) і гепарітінсульфата (гепарансульфату).

–II тип – синдром Гунтера. Характерні приглухуватість, пігментний ретиніт. Перебіг повільне. Спадкування рецесивне, зчеплене з підлогою. У сечі також визначається хондроітінсульфат В і гепарітінсульфата, але в менших кількостях.

 

У дитини мукополісахаридоз I тип – синдром Гурлера.

 

–III тип – синдром Санфіліппо. Важке недоумство. Спадкування аутосомно-рецесії-ве. У сечі багато гепарітінсульфата.

–IV тип – синдром Морков.

–V тип – синдром Шейе.

–VI тип – синдром Марото-Ламі.

–VII тип обумовлений дефіцитом р-глюкуронідази.

 

 Діагноз.

        Ставиться на підставі даних клінічного, генеалогічного та біохімічного досліджень.

Прогноз.

         У зв’язку з неухильним прогрессиро-ристанням прогноз найбільш серйозний при синдромі Гурлер, так як летальний результат наступає до досягнення віку 10-15 років від приєднання респіраторних захворювань і серцево-судинної недостатності.

Лікування.

        Призначають гормональні препарати: АКТГ для придушення синтезу мукополісахаридів, тиреоїдин, преднізолон. Використовують великі дози вітаміну А, серцеві препарати; робляться спроби лікування цитостатичними засобами.