Тема 2: Розподіл лікарських засобів в організмі

Тема 2: Розподіл лікарських засобів в організмі. Біодоступність за різних шляхів введення. Біотрансформація лікарських засобів в організмі людини.Кінетика лікарських засобів при захворюваннях внутрішніх органів. Молекулярні основи взаємовідношення фармакотерапевтичного ефекту і кінетики ліків. Екскреція лікарських засобів.

Більшість лікарських засобів розподіляється в організмі нерівномірно. Одні ліки проходять через ендотелій капілярів і не здатні проникати через інші біологічні мембрани, а тому розподіляються тільки в міжклітинній рідині; інші вільно проходять через мембрани і розподіляються по всьому організмові.

Результатом процесів розподілу, є доставка лікарського засобу в місце його дії, де він зв’язується зі специфічними клітинними рецепторами, відповідальними за здійснення специфічного ефекту препарату.

Невеликі молекули лікарських засобів вступають у взаємодію з водою навколишнього середовища. Для більш великих молекул основною умовою абсорбції і розподілу в тканинах є розчинність у жирах. Нерозчинні в жирах і у воді молекули лікарських препаратів можуть бути засвоєні лише тоді, коли вони здатні проходити усередину клітини через пори клітинних  мембран чи за допомогою транспортних систем.

Вміст лікарського засобу в тій чи іншій тканині в довільний момент часу визначається алгебраїчною сумою потоків речовин із крові в тканину і з тканини в кров. Потік препарату з крові в тканину може складати будь-яку частину від загальної його кількості, яка міститься в  артеріальній крові, у залежності від співвідношення швидкостей надходження речовини з кров’ю і його дифузії в клітини тканин. Якщо препарат не проникає в тканини, то відповідна частка загального потоку речовини, що надходить у клітини, дорівнює нулю. Якщо ж потенційно можлива швидкість надходження препарату в клітину вища за швидкість потоку крові через дану тканину, то реальне поступлення препарату в тканину буде дорівнювати швидкості потоку крові через неї.

Розподіл буде залежати від того, що є лімітуючою стадією – транспорт в клітини чи приток препарату з кров’ю. У першому випадку залежність величини розподілу від фракції незв’язаного препарату в крові безсумнівна. В другому випадку, у принципі, залежність та ж, але швидкість надходження вільної речовини настільки висока, що зв’язана в плазмі речовина повинна постійно дисоціювати для відновлення рівноваги між вільними і зв’язаними формами.

Надходження препаратів у тканини лімітується їхньою доставкою з кров’ю, зв’язування з білками може прискорити розподіл, а для препаратів, що повільно дифундують у тканину, збільшення зв’язування з плазменими білками призведе до зниження швидкості надходження.

У місці дії молекули лікарської речовини можуть включатися в різні кінетичні процеси:

–         зв’язуватися її специфічними рецепторами, що і визначає фармакотерапевтичний ефект даного препарату;

–         зв’язуватися з неспецифічними, неактивними ділянками, звичайно білками тканин;

–         залишатися у вільній розчиненій формі;

–         повертатися в плазму крові в незмінному виді;

–         піддаватися реакції біотрансформації;

–      екскретуватись в незмінному виді.

Фактори, що збільшують градієнт концентрації між внутрі- і позаклітинним середовищем, будуть прискорювати зниження внутрішньоклітинного рівня речовини, а фактори, що знижують цей градієнт, – приводити до нагромадження препарату в клітинах. Отже, якщо процес розподілу лімітований по мембранному транспорту, то зв’язування з внутрішньоклітинними компонентами збільшує концентрацію. Якщо ж розподіл лімітований по потоку крові, то концентрація препарату в крові буде близька до його кількості в крові і змінюватися синхронним чином.

У будь-якому випадку зменшення концентрації вільної форми лікарського засобу в плазмі крові нижче рівня препарату в тканині призводить до зміни напрямку процесу розподілу препарату, тобто з тканин – у кров.

Таким чином, стан гемодинаміки є визначальним чинником у розподілі лікарських засобів. Порушення геодинаміки можуть істотно змінювати кінетику розподілу лікарських препаратів. Так, при геморагічному  шоку чи застійній серцевій недостатності перфузія більшості органів зменшується. Перфузія головного мозку і міокарда знижується в меншій мірі. Крім того, порушення швидкості гломерулярної фільтрації і ниркового кровотоку ведуть до зниження відповідно ниркового і печінкового кліренсу. У результаті концентрація лікарських засобів у плазмі крові, особливо після внутрішньовенного введення, буде зростати. При цьому, якщо ефект даного препарату залежить від його концентрації, то інтенсивність і тривалість його дії також будуть збільшуватися. Наприклад, тривалість дії тіопентал-натрію при шокові зростає.

Зв’язок лікарських засобів з білками

 

Білки плазми крові мають специфічну структуру і своїми активними групами можуть зв’язуватися з різними хімічними сполуками. Швидкість, ступінь і міцність зв’язування залежать від конформації і комплементарності /відповідності/ цих центрів і характеру виникаючих при взаємодії хімічних зв’язків. По ступені “міцності” останні можна розташувати в наступній послідовності: ковалентна, іонна, воднева, вандервальсова; можливі також іондипольні, дипольдипольні й інші форми зв’язку.

Надзвичайно рідко зв’язування лікарської речовини з біологічними макромолекулами відбувається тільки за рахунок утворень одного типу зв’язків. У більшості випадків неспецифічної взаємодії існують два і більш механізми хімічних зв’язків. Так гідрофобне зв’язування стабілізує іонний зв’язок і робить її більш міцним і довговічним; катіони первинних, вторинних і третинних амінів  утворять з аніонами карбонових кислот також і водневі зв’язки; при взаємодії ароматичних груп білка і ліганда, у даному випадку ліків, гідрофобна взаємодія доповнюється комплексоутворенням з переносом заряду і т.д. Міцність комплексу, утвореного взаємодією декількох комплементарно розташованих центрів білка і лікарського засобу, очевидно, тим вища, чим просто сума окремих зв’язків, які беруть участь укомплексоутворенні, що обумовлено їхнім взаємовпливом. Природно, що повна комплементарність усіх потенційних центрів зв’язування лікарських препаратів з біомакромолекулою визначається максимальною їхньою специфічністю. Прикладом цього є взаємодія антитіл з  антигенами чи з їхніми окремими компонентами –гаптенами. Встановлено, наприклад, що антитіло несе електричний заряд, протилежний за знаком і близький по величині заряду гаптенової групи. Виражена специфічність антитіл обумовлена наявністю в них ділянки, структура якої строго комплементарна, відповідає структурі антигену і розміру усього гаптена з точністю до 0,1 нм, що менше діаметра атома. Зв’язувальна ділянка антитіла має тверду конформацію, що не підганяється до структури гаптена.

Взаємодія між ліками і білком є оборотним процесом і підкоряється закону дії мас. Час цієї реакції дуже короткотривалий і період T_1/2 складає близько 20мілісекунд і не може бути лімітуючим фактором при видаленні речовини з плазми крові. Тільки незв’язані речовини можуть дифундувати в тканини, оскільки комплекс білок+ліки не здатен пройти через мембрану клітини. Рівновага між фазами лікарського засобу наступає при його розподілі тоді, коли кількість препарату, що вводиться, еквівалентна його виведенню. Проходячи через легені, печінку, нирки, мозок, лікарська речовина може зв’язуватися з їхніми білками. Ступінь дисоціації в цьому випадку не завжди буває рівною комплексу альбумін+ліки. Тому спостерігається нагромадження ряду препаратів у тканинах і навпаки. Так апренолол, пропранолол, гідралазин метаболизуються в печінці при першому її проходженні в якій би фазі вони не знаходилися. У цьому випадку, чим міцніший зв’язок з білком, тим менше ліків надходить у тканини і швидше вони метаболизуються у печінці. І природно, чим більший об’єм розподілу препарату, тим менше його концентрація в плазмі.

У більшості випадків білок відіграє роль депо, що регулює баланс між зв’язаним препаратом і його вільною біологічно активною формою. Оборотність взаємодії ліків з білком призводить до того, що кожна вилучена з циркуляції молекула активного препарату відшкодовується за рахунок дисоціації білкового комплексу. Найбільш часте видалення активного комплексу відбувається за рахунок зв’язку з білками органів. Так, наприклад, тіопентал-натрій зв’язаний з білками плазми на 75% і вище, але, потрапляючи в головний мозок чи жирову тканину, препарат активніше зв’язується з жировою тканиною і його активна форма заповнюється за рахунок дисоціації з білками плазми. Тому може наступити період, коли в плазмі препарату немає і вся його кількість знаходиться в головному мозку чи жировій тканині.

 При насиченні ділянки зв’язування надлишок препарату зв’язується з іншими неспецифічними ділянками білків плазми.

Таким чином, як зв’язувальні  речовини можуть виступати практично усі білки, а також формені елементи крові. Набір зв’язувальних  компонентів у тканинах, очевидно, ще більший, але і менш вивчений.

Ряд тканинних структур здатні активно зв’язувати певні хімічні речовини. Наприклад, тканина щитовидної залози накопичує  сполуки міді, кісткова тканина – тетрацикліни і т.д.

З рецепторами взаємодіють тільки незв’язані лікарські засоби, тому швидкість і ступінь взаємодії визначається не загальною концентрацією препаратів у біофазі, а тільки їх вільних незв’язаних форм. Оскільки рівень незв’язаних ліків у біофазі й у плазмі крові вважається однаковим, велике значення надається зв’язку ліків з білками і клітинними елементами. Наприклад, зниження зв’язаної з білками частини препарату з 98% до 96% означає збільшення концентрації вільної його фракції в крові у 2 рази, що пояснює різку зміну фармакологічного ефекту. Якщо зв’язок з білком лікарського засобу менший 80%, то зміна цього зв’язку не може вірогідно впливати на рівень концентрації активної його форми, а отже і на фармакологічний рівень.

Зменшення кількості білків плазми крові, що зв’язують  ліки на 10-15% спостерігається при старінні. Характерно, що ці зміни, поряд зі зниженням швидкості кровотоку через  органи, що елімінують ліки,  і з погіршенням функції останніх, приводять до сповільнення виведення речовин, особливо для тих лікарських засобів, для яких лімітуючим фактором є кровотік через орган. Це сприяє збільшенню концентрації в плазмі крові лікарських речовин у людей похилого віку при стандартній дозі і розвитку побічних ефектів.

            Порушення зв’язування лікарських засобів з білками крові при деяких захворюваннях,    обумовлене головним чином змінами їхньої концентрації.

Цікаво, що порушення зв’язування лікарських засобів з білками плазми крові при захворюваннях спрямовані як у бік зниження, так і підвищення. Наприклад, зв’язування хінідину при за стійкій серцевій недостатності знижується з 86 до 82 % і піідвищується при хронічній дихальній недостатності з 84 до 93 % чи в післяопераційному періоді з 78,5 до 87,5 %. Останнє обумовлене очевидно, конформаційними змінами білків, при яких великі кількості ділянок зв’язування стає доступним для хінідину.

Особливо часто і в значній мірі зв’язування лікарських засобів із білком порушується при захворюваннях печінки і нирок (табл.).

Так, у хворих зі зниженою функцією нирок відсоток зв’язування з альбуміном кислих лікарських засобів, таких як дифенін, бугадіон, барбітурати, саліцилати, сульфаніламіди, менший, ніж у здорових людей.

У результаті зниження зв’язування лікарських засобів з білками плазми крові при захворюваннях печінки і нирок, концентрація незв’язаної форми препарату може збільшуватися, у зв’язку з чим іноді приходиться зменшувати  дозування чи збільшувати інтервал між введеннями ліків. Істотне значення в ступені звязуваннямають конкурентна дія ендогенних субстратів, що накопичуються при різних захворюваннях – вільних жирних кислот, білірубіну тощо. Доказом цього є відновлення зв’язувальної  здатності плазми хворих після гемосорбції, наприклад, від ліпофільних ендогенних інгібіторів.

Таблиця 4. Порушення зв’язування деяких лікарських засобів /у %/ з білками плазми крові при захворюваннях печінки і нирок

 

 

Тема: Біологічна доступність лікарських препаратів. Фактори які впливають на біологічну доступність.

 

Поняття про біологічну доступність лікарських препаратів

В останні роки в Україні значно зросло число як закордонних, так і вітчизняних лікарських препаратів, пропонованих для реєстрації. Більшість з них (до 80%) складають препарати генерики – лікарські засоби, вироблені різними фармацевтичними фірмами після припинення терміну дії патенту на оригінальний препарат. Генеричні препарати містять ту ж активну речовину у тій же дозі й у тій же лікарській формі, що і відповідний оригінальний засіб. У той же час, клінічна практика показала, що препарати, що мають ті ж самі активні речовини в однаковій дозі, але випускаються різними виробниками, істотно розрізняються як по терапевтичній ефективності, так і по частоті і виразності викликуваних ними побічних ефектів.

Біологічна дія лікарських речовин у значній мірі визначається особливостями їхнього влучення в системний кровотік, а також у ті органи і тканини, у яких відбувається їхня специфічна дія. Це властивість препаратів характеризує поняття біодоступності. Саме з розходженнями в біодоступності в більшості випадків зв’язані розходження в терапевтичній ефективності препаратів, що містять ті самі активні речовини.

Біодоступність (БД) – частина введеної лікарської речовини, що попадає в системний кровоток при пероральному, внутрім’язевому, інгаляційному й інших шляхах уведення. Очевидно, що при внутрісудинному введенні БД речовини буде дорівнювати  100%, а при інших шляхах уведення (пероральному, ректальному,внутрім’язевому і т.д.) – значно нижче і майже ніколи не досягає 100%.

Відповідно до рекомендацій ВОЗ ООН мірою біологічної приступності є відношення (у відсотках) кількості лікарської речовини, що всмокталося, призначеного в досліджуваній лікарській формі (А), до кількості речовини, що всмокталася того ж лікарського, призначеного в тій же дозі, але у виді стандартної лікарської форми (Б), тобто БД = А :• Б 100. Найчастіше біодоступність ліків визначають шляхом порівняльного вивчення змін концентрації лікарської речовини в плазмі крові і/або сечі при призначенні досліджуваних і стандартної лікарських форм. Якщо в якості стандартної лікарської форми використовується розчин для внутрішньовенного введення (внутрішньовенні ін’єкції, інфузії), що забезпечує 100% біодоступність, можна визначити абсолютну біодоступність (АБД).) Вона визначається шляхом виміру площі під кривою (зміни концентрації речовини в плазмі або сироватці крові в часі. Площа під кривою  «концентрація – час» (AUC – абревіатура від англ. area under curve – площа під кривою) – площа фігури, обмеженої фармакокінетичною кривою й осями координат (AUC = 3₀/Ке1, де 3₀ – початкова концентрація речовини в сироватці крові, КеІ – константа швидкості елімінації). При лінійності кінетики препарату в організмі величина AUC_tпропорційна загальній кількості (дозі) препарату, що потрапив у системний кровотік. Часто визначають площу під частиною кривої (від нуля до деякого часу t).Цей параметр позначають як AUQ , наприклад від 0 до 8 годин – AUC₈. Абсолютна біодоступність дорівнює відношенню AUC після введення досліджуваним методом (перорально, внутрішньом’язево й ін.) до AUC після внутрішньовенного введення.

Важливим показником є також відносна біодоступність (ВБД), що визначає відносний ступінь усмоктування лікарської речовини з випробуваного лікарського препарату і препарату порівняння. ЩД визначається для різних серій лікарських препаратів при зміні технології виробництва і для препаратів, зроблених різними фірмами. Звичайно ВБД установлюють для лікарських препаратів при тому самому шляху введення, але можна визначати ВБД і при різних шляхах уведення. Для визначення ВБД використовуються дані про рівень змісту лікарської речовини в крові або його экскреції із сечею після одноразового або багаторазового введення. Вірогідність отриманих результатів значно збільшується при використанні перехресного методу дослідження, що дозволяє усунути розходження, зв’язані з впливом фізіологічного і патологічного стану організму на біодоступність лікарської речовини.

ВБД також визначається для порівняння біодоступності двох різних лікарських форм для позасудинного введення тої самої лікарської речовини.

Для препаратів, що значною мірою  піддаються метаболізмові в печінці, при пероральному прийомі, використовується поняття загальна біодоступність. Загальна біодоступність – частина прийнятої усередину дози препарату, що досягла системного кровотоку в незміненому виді й у виді метаболітів, що утворилися в процесі усмоктування в результаті пресистемного метаболізму («ефекту першого проходження»).

Основні показники біологічної приступності лікарських препаратів

При вивченні біодоступності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні параметри:

– максимум (пік) концентрації лікарської речовини в крові;

– час досягнення максимальної концентрації;

– площа під кривою зміни концентрації лікарської речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Важлившим параметром є час досягнення максимальної концентрації речовини в біологічній рідині , оскільки відбиває швидкість усмоктування речовини і швидкість настання терапевтичного ефекту.

Найбільш важливим параметром біодоступності є площа під кривою «концентрація – час» (AUC), що відбиває кількість лікарської речовини, що поступила в кров після однократного введення препарату.

Фактори, що впливають на біологічну доступність лікарських препаратів

Лікарський препарат відразу попадає в системний кровоток тільки при внутрісудинному введенні. При всіх інших способах уведення цьому передує цілий ряд різноманітних процесів. Насамперед, лікарська речовина повинна вивільнитися з лікарської форми – таблетки, капсули, суппозиторія і т.д. Таблетки спочатку руйнуються, тільки після цього лікарська речовина переходить у розчин. У капсулі спочатку розчиняється оболонка, потім вивільняється лікарська речовина, що тільки після цього переходить у розчин. При введенні у виді суспензії лікарська речовина розчиняється під впливом рідин організму (слина, шлунковий сік, жовч і т.д.). Основа суппозиторіїв тане або розчиняється в ректальній рідині, потім ліки стають здатними до розчинення й усмоктування. Швидкість усмоктування може зменшуватися, а тривалість дії збільшуватися, якщо препарат вводиться у виді нерозчинних комплексів, що потім розпадаються в області введення, утворити форму, розчинну у воді. Як приклад можна привести бензилпеніциліна натрієву сіль, протамін-цинк-інсулін.

Коли ліки перейшли в розчинну, придатну до поглинання з місця уведення форму, йому ще потрібно перебороти ряд мембран, перед тим як проникнути в капілярне русло і потрапити в системний кровотік. У залежності від місця поглинання проникнення в капілярне русло не завжди еквівалентно влученню в системний кровотік. Препарат, уведений перорально або ректально, поглинається капілярами ШКТ, після чого через мезентериальні вени попадає в портальну вену і печінку. Якщо препарат швидко метаболізуєтья в печінці, то визначена його частина перетворюється в метаболіти ще до того, як він виявиться в системному кровотоці. Це положення ще більш справедливе для препаратів, що метаболізуются в просвіті кишечнику, його стінці або мезентеріальних венах.

По оцінках фізіологів, найбільша відстань, на яку клітини в тканинах віддадені від капілярів, складає близько 0,125 мм. Тому що клітнии організму людини мають середній діаметр 0,01 мм, молекула лікарського препарату після влучення в системний кровотік повинна перебороти біологічний бар’єр, що складається приблизно з 10-12 клітин, перш ніж вступити в специфічну взаємодію з рецептором. Для того, щоб потрапити в мозок, око, грудне молоко і ряд інших органів і тканин, лікам необхідно перебороти також спеціальні біологічні бар’єри, такі як гематоенцефалічний, гематоофтальмічний, плацентарний.

 

Біотрансформація (метаболізм) лікарських препаратів – процес хімічної модифікації лікарських речовин в орга­нізмі. В організмі більшість лікарських речовин піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, з утворенням полярних, тобто водорозчинних сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Іноді утворені метаболіти є актив­нішими, ніж уведені речовини. Так, ненаркотичні анальгетики бутадіон і ацетилсаліцилова кислота в процесі біотрансформації перетворюються відповідно на оксифенбутазон і саліцилову кислоту, які мають вищу фармакологічну активність, ніж початкові речовини. Лікарські речовини, в т.ч. ксенобіотики, піддаються біотрансформації у різних органах і тканинах організму, проте найактивніше — у печінці (особливо коли препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар’єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінках кишок та ін. Деякі лікарські речовини — високогідрофільні, іоні­зовані, окремі ліпофільні сполуки (засоби для інгаляційного наркозу) — виводяться з організму різними шляхами (нирками, легенями, через травний канал) у незмінному вигляді. Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі: мікросомне окиснення, немікросомне окиснення, реакції кон’югації.

Мікросомне окиснення. Ферментативні реакції біотрансформації, відбуваються пере­важно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах проходить у 2 фази. У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікар­ська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення парних сполук (кон’югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв’язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчистої або оцто­вої кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з орга­ніз­му. Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою системи окиснено-відновлених ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення в цих реакціях має цитохром Р-450.

Реакції    мікросомального окиснення: ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, хлорпромазин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.); дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін); дезалкілування (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін); ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат); сульфоокиснення (ДМСО); реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран). Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАНДФН-залежний флавопротеїд з мол. м. 70 000. Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р-450, може функціонувати цитохром В₅. Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з СО з максимумом поглинання при 450 мн. Цитохром Р-450 у системі оксидного гідроксилювання виконує дві функції: зв’язує гідрофобні субстрати й активує молекулярний кисень­, який бере участь у процесі гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, нікотинамід, карбамазепін, дифенгідрамін, хлоропірамін, нікетамід, пероральні протидіабетичні, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих ліків знижується ефективність тих препаратів, біо­трансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450. В низьких дозах деякі ЛП, напр. фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати, можуть стимулювати свій метаболізм (ауто­індукція). Індукцію мікросомальних фермен­тів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біо­транс­фор­мації призводить до утворення неактивних або менш активних поєднань та зниження терапевтичного ефекту. Напр., рифампіцин може знизити результативність ліку­­вання глюкокортикостероїдами, що потребує підвищення дози гормонального препарату. Введення ЛП і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення шляхом пригнічення електронного транспорту або ушкодження мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується подовженням дії на організм багатьох ЛП і підвищенням їх токсичності. До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, хлорамфенікол, метро­нідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін. внаслідок комбінації ЛП, один із яких інгібує ферменти печінки, сповільнюється швидкість метаболізму іншої лікарської речовини, підвищується її концентрація в крові і ризик побічної дії. Описано розвиток гіпо­глікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом і тольбутамідом. Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і підвищується лише на 6–8-му тижні життя. Актив­ність ферментів мікросомного окиснення й метаболізму знижується в процесі старіння.

Немікросомне окиснення. Розрізняють такі шляхи немікросомного окиснення лікарських речовин: реакція гідролізу (ацетилхолін, прокаїн, атропін); реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) — окиснюються МАО мітохондрій до відповідних альдегідів; реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альдегідів каталізують ферменти цитозолю клітин — алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду).

Реакції кон’югації (комплексоутворення) — це біосинтетичні процеси, в яких лікарські речовини або їх метаболіти взаємодіють з ендо­генними субстратами, такими, як глюкуронова кислота, гліцин, глутамін та ін., і утворю­ють кон’югати. Утворені сполуки виводяться з організму шляхом екскреції. Роз­різняють такі реакції кон’югації: глюкуронування — в реакції бере участь активна форма глюкуронової кислоти — уридиндифосфат­глюкуронова кислота (глюкуронуванню підлягають, напр., хлорамфенікол, такі ендогенні речовини, як білірубін, тироксин, естрон, тестостерон); гліцинова кон’югація відбувається з утворенням гіпурових кислот, ароматичні карбонові кислоти (бензойна, саліцилова, нікотинова) утворюють гліцинові кон’югати; ацетилювання — основний шлях біотрансформації сульфаніламідів, гідразиду ізонікотинової кислоти, аніліну та інших ароматичних амінів.

Перетворення (біотрасформація) ліків у організмі.

Більшість лікарських засобів зазнає в організмі метаболічних змін. Даний процес має назву біотрансформації. Суть метаболічних перетворень полягає в тому, щоб чужорідний, небезпечний для організму засіб перетворився у висоководорозчинну сполуку, яка може бути легко виведена із сечею, жовчю або потом. Такі полярні метаболіти погано розчиняються у ліпідах і мають низьку здатність взаємодіяти з білками плазми крові і тканин. Метаболіти, як правило, погано проникають через біологічні мембрани і не зазнають реабсорбції у нирках і кишечнику.

Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно у мікросомальному апараті печінки. Деякі метаболічні перетворення певних ліків можуть відбуватися у кишечнику, легенях, шкірі та плазмі крові. Лише деякі препарати виводяться із організму в незміненому вигляді.

Розрізняють два основних види метаболізму лікарських засобів:

метаболічна трансформація;

кон`югація.

Метаболічна трансформація – це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.

Окиснення є одним із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці з участю мікросомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. В реакції беруть участь НАДФ та кисень.

Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро – та азоредуктази і ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.

Гідроліз – це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази), проявляють субстратну специфічність.

Кон`югація – це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до зростання тривалості дії препаратів, розвитку явищ передозування.

Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти (антихолінестеразні засоби, інгібітори МАО та ін.). У таких випадках дія ліків, метаболізм яких відбувається за участю відповідних ферментів, подовжується. В той самий час існують сполуки (фенобарбітал та ін.), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних ферментів.

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися (елі­мінувати) з організму різними шляхами. Екскреція — етап виведення лікарської речовини (або її метаболітів) різними органами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час годування грудьми) залозами тощо. Основним шляхом виведення бага­тьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, в якій беруть участь клубочкова фільтрація, канальцева секреція й реабсорбція. Фільтруються у ниркових клубочках вода, глюкоза, амінокислоти, білки (з мол. м. до 60 000), деякі інші речовини. На швидкість фільтрації впливає ступінь зв’язування речовин з білками плазми крові, оскільки здатність до екскреції зберігає лише їх вільна фракція. Можливе порушення клубочкової фільтрації в разі розладу мікроциркуляції в нирках (колапс, шок, гломерулонефрит тощо). Шляхом канальцевої секреції з організму виводяться органічні основи (дофамін, хінідин, гістамін), кислоти (фуросемід, фенілбутазон, пеніцилін). У цих процесах беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані переважно в проксимальних канальцях нефрону. У разі патологічних змін ниркової паренхіми, що призводить до порушення енергетичних процесів (гіпоксія, інфекції, інтоксика­ції), можливі розлади канальцевої секреції. У процесі виділення речовин з організму деяка частина їх піддається зворотному транспорту, тобто канальцевій реабсорбції, в основі якої лежить механізм активного транспорту. Крім того, у проксимальних і дистальних канальцях нефрону можлива дифузія неіонізованих форм лікар­ських речовин (напр. слабких кислот і лугів), добре розчинних у ліпідах. На канальцеву реарбсорбцію впливає рН сечі. Зміщення цього показника в бік кислої реакції викликає підвищену реарбсорбцію речовин, які є слабкими кислотами. Внаслідок цього екскреція таких речовин, як барбітурати, сульфаніламіди, саліцилати, може знижуватися. Якщо реакція сечі лужна, навпаки, підвищується реабсорбція основ (напр. деяких ненаркотичних анальгетиків, антигістамінних препаратів), що спричиняє зниження­ їх екскреції. Це враховують, коли необхідно прискорити елімінацію з організму від­по­від­них ЛП при їх пере­дозуванні. При отруєнні ЛП та іншими речовинами, які виділяються через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу (підсилення сечовиділення) за допомогою сечогінних препаратів (фуросеміду, кислоти етакринової) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини. Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін в орга­нізмі. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція нирок, як правило, знижена, що може призводити до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальному ураженні нирок (напр. гломерулонефрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива їх кумуляція та розвиток токсичних ефектів. Виведення лікарських речовин слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії й активної секреції. Крізь слизову оболонку шлунка у просвіт його з крові виділяються алкалоїди і деякі основи, що в кишках можуть частково підлягати зворотному транспорту. Печінкою з жовчю у дванадцятипалу кишку екскретуються лікарські речовини та їх метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. При цьому на процес виділення речовин впливає їх молекулярна маса, зі зниженням якої (менше 300) екс­креція ускладнюється, а також фізико-хімічні властивості (напр. здатність розчинятися у воді й ліпідах). Високополярні речовини актив­ніше виводяться з жовчю (строфантин), ліпофільні частіше реабсорбуються в кишках (напр. фенол­фталеїн, дигітоксин), здійснюючи кишково-печінковий кругообіг (кишково-печінкова, або ентеропатична циркуляція). Завдяки ентерогепатич­ній циркуляції в організмі може довший час підтримуватися діюча концентрація лікарської речовини. Деякі ЛП частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (антибіотики групи тетрацикліну, еритроміцину), при цьому в жовчі створюються їх високі концентрації. Це дає можливість використовувати їх при лікуванні інфекційних процесів жовчо­вивідних шляхів. За наявності у пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ЛП, що виділяються через пе­чін­ку та мають гепатотоксичну дію. На процеси печінкової екскреції значною мірою впливають функціональний стан гепатоцитів і жовчних шляхів, а також ступінь фіксації лікарських речовин та їх метаболітів у печінці. Через кишки виводяться речовини, що не адсорбувалися з їх просвіту (фта­лілсульфазол, вісмуту субцитрат), а також ті, що виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок. Транспорт лікарських речовин та їх метаболітів через стінки кишок відбувається лише шляхом пасивної дифузії, при цьому особливо активно виділяються ліпофільні речовини. Легенями виводяться леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (азоту закис, циклопропан, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії та залежить від частоти і глибини дихання. Деякі легкі речовини, що мають місцево-подразнювальні властивості (хлор, скипидар), проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення та набряк. Сльозовими залозами виводяться деякі антибіотики, сульфаніламіди, що призначають при бактеріальному зараженні очей. Через потові залози виділяються саліцилати, бромі­ди, йодиди, барбітурати та інші ЛП. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук йоду і брому), дефі­цит в організмі віта­мінів і мікроелементів. Молочними залозами в період годування грудьми шляхом пасивної дифузії виводяться різноманітні препарати (анти­коагулянти, транквілізатори, цитостатики, тетрацикліни, хлорамфенікол тощо) у невеликій кількості. Проте концентрація речовин, які мають властивості слабких основ, у молоці матері може досягати значного рівня, небезпечного для здоров’я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кислі­ша (рН 6,4–7,0) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення іонізації основ і екскреції їх у процесі годування грудьми. На виділення молочними залозами лікарських речовин, які не є електролітами, рН середовища не впливає. Виведення лікарських речовин та їх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що забезпечує пов­ну елімінацію їх з організму.

Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як константа швидкості елімінації (Кел), період напівжиття (напіввиведення) — Т_1/2, та кліренс (СІ). Константа швидкості елімінації (Кел) — це відсоток зниження концентрації ЛП за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Чим вища Кел, тим швидше ЛП видаляється з крові. Період напівжиття (напіввиведення) — Т_1/2 — характеризує час, протягом якого концентрація ЛП у крові знижується у 2 рази (на 50%). Період напівжиття обернено пропорційний константі елімінації. Разом з тим Т_1/2 визначається не лише величиною Кел, але й швидкістю біотрансформації та ступенем депонування ЛП в організмі. Кліренс (СL) — об’єм плазми крові, який очищується від ЛП за одиницю часу. Виражається в об’ємних одиницях (л/год). Розрізняють тотальний кліренс (СLт), нирковий (СLн) та печінковий (СLп). Нирковий кліренс (СLн) залежить від процесів фільтрації, реабсорбції та секреції. Печінковий кліренс (СLп) визначається ступенем захоплення ЛП гепатоцитами, швидкістю його біотрансформації в печінці та виведення з жовчю.

Особливості фармакодинамік. ЛП дозволяють ґрунтовно обирати шляхи введення ліків в організм, ра­ціо­­нально їх дозувати, запобігати побічним ефектам, передозуванню.