Тема. Лікарські засоби похідні піридину. Похідні ізонікотинової кислоти як протитуберкульозні засоби

 

План

 

1. Лікарські засоби із групи шестичленних гетероциклів – похідних нікотинової кислоти (діетиламід нікотинової кислоти, кордіамін, нікодин).

 

2. Лікарські засоби із групи похідних ізонікотинової кислоти як протитуберкульозні засоби (ізоніазид, фтивазид, флуренізид).

 

 

 

До шестичленних гетероциклів з одним гетероатомом Нітрогену належить піридин.

Повністю гідрований піридин називають піперидин:

           

Будова і хімічні властивості піридину

У молекулі піридину атом Нітрогену знаходиться в стані sp²-гібридизації і надає в ароматичний секстет один р-електрон. Неподілена пара електронів на sp²-гібридній орбіталі зумовлює властивості піридину як основи. Атом Нітрогену з такою електронною будовою називають піридиновим.

В результаті більшої електронегативності порівняно з атомом Карбону піридиновий атом Нітрогену знижує електронну густину на атомах Карбону ароматичного ядра. Тому піридин та інші гетероциклічні сполуки з піридиновим атомом Нітрогену є електроно-дефіцитними. Вони значно важче, ніж бензол, вступають в реакції електрофільного заміщення, причому електрофіл займає b-положення щодо атома Нітрогену. Він окиснюється важче, але легше гідрується.

                               

  піридин                 β-нітропіридин

Низька реакційна здатність піридину зумовлена ще і тим, що в сильно кислих середовищах, у яких відбувається електрофільне заміщення, піридин існує у протонній формі у вигляді катіону піридинію, що істотно утруднює електрофільну атаку.

Піридин – це безбарвна рідина (температура кипіння 115 °С), отруйна, з характерним запахом, змішується з водою та органічними розчинниками. У невеликих кількостях піридин і його гомологи містяться в кам’яновугільній смолі. Має сильну бактерицидну дію, проте через токсичність у медицині не застосовується.

Водні розчини піридину забарвлюють лакмус в синій колір (основні властивості); при дії кислот утворюють кристалічні солі піридинію:

                                         основа піридину                     піридин                           сіль піридинію

 

Гомологи піридину легко окиснюються з утворенням відповідних піридинкарбонових кислот; при цьому піридиновий цикл не руйнується.

Наприклад, окиснення 3-метилпіридину (β-піколіну) і 4-метилпіридину (γ-піколіну) до відповідних кислот – нікотинової (піридин-3-карбонової або β-піридинкарбонової) і ізонікотинової (піридин-4-карбонової або g-піридинкарбонової) – можна зобразити такими схемами:

 

 

Нікотинова кислота (піридин-3-карбонова кислота, вітамін РР) була одержана ще в 1867 р., але її специфічна вітамінна дія була встановлена лише в 1937 р.

Це білий кристалічний порошок, важко розчинний в холодній воді, розчинний в гарячій воді. Виявляє амфотерні властивості, зважаючи на наявність атома Нітрогену в піридиновому циклі (основні властивості) і рухомого атома Гідрогену в карбоксильній групі (кислотні властивості), тому розчиняється у розчинах кислот і лугів.

Міститься нікотинова кислота в овочах, фруктах, гречці, печінці, молоці, рибі, дріжджах як продукт перетворення нікотинаміду.

Форми випуску: порошок, таблетки, розчин для ін΄єкцій. Детально кислоту нікотинову будемо розгдядати в групі вітамінів.

У медичній практиці застосовують не тільки кислоту нікотинову, але і ряд препаратів, які є її похідними: нікотинамід, діетиламід нікотинової кислоти, кордіамін (25 % розчин діетиламіду нікотинової кислоти), нікодин, коамід, ферамід та ін.

            Загальна формула препаратів похідних нікотинової кислоти

У препаратів, похідних нікотинової кислоти, переважають основні властивості, оскільки Гідроген в карбоксильній групі заміщений нітрогеновмісними радикалами.

Нікотинамід (Nicotinamidum) – амід піридин-3-карбонової кислоти

 

Це білий кристалічний порошок, легко розчинний у воді, спирті, розчинах кислот і лугів. Лікарські форми: таблетки, розчин для ін΄єкцій. Вітамін РР.

Ізонікотинова кислота (піридин-4-карбонова кислота) лежить в основі хіміотерапевтичних засобів протитуберкульозної дії, синтез яких почався в СРСР в 50-х років ХХ століття. Серед них: ізоніазид, фтивазид, флуренізид та ін.

Велику роботу із створення цих препаратів провели співробітники ВНДХФІ (Москва) під керівництвом проф. Р. Щукіної, а флуренізид синтезований і впроваджений проф. Петрух Л. І. у Львівському національному медичному університеті.

Хіміотерапевтичні засоби протитуберкульозної дії з’явилися значно пізніше за сульфаніламіди та ін. Це пояснюється особливостями протікання туберкульозу та його збудника. В результаті життєдіяльності туберкульозної палички та при її розпаді в організмі людини нагромаджуються речовини, під впливом яких розвиваються характерні для туберкульозу тканинні реакції: утворення гігантських клітин, вузлів, горбиків. Тому для дії на туберкульозний процес треба було створити такі засоби, які б не тільки гальмували розвиток туберкульозної палички, але й паралізували токсичну дію продуктів її розпаду і стимулювали захисні сили організму.

Першими препаратами в цій галузі були тіосемікарбазони:

 

(зокрема, тибон), проте вони важко переносяться організмом, і це значно обмежувало їх астосування.

З часом висока фізіологічна активність була виявлена у похідних ізонікотинової кислоти. До таких похідних належать:

Гідразид ізонікотинової кислоти

                       

проте у малих дозах він малоактивний, а у великих – токсичний.

Гідразони ізонікотинової кислоти:

            Гідразони – продукти взаємодії гідразиду ізонікотинової кислоти з альдегідами:

 

Вони не мають вільних гідразинових груп (Н₂N–NH₂), тому менш токсичні, виявляють високу терапевтичну активність проти туберкульозної палички, добре переносяться організмом.

 

 

 

                            Діетиламід нікотинової кислоти                        ДФ Х

Diaethylamidum acidi nicotinici

  Nicethamidum*

    С₁₀Н₁₄N₂O                                                                                                           М. м. = 178,24 г/моль

                                                                                                                      Не менше 98,0 %

Хімічна назва: діетиламід піридин-3-карбонової кислоти, діетиламід нікотинової кислоти або діетилнікотинамід.

Одержання

Конденсація нікотинової кислоти (або її хлорангідриду) з діетиламіном у присутності водовідбірних засобів (зазвичай використовують фосфор(V) оксохлорид POCl₃):

 

Нікотинову кислоту отримують з b-піколінової фракції кам’яновугільної смоли (окиснення b-піколіну (3-метилпіридину):

 

або окиснення алкалоїдів – нікотину (побічний продукт виробництва тютюну) або анабазину (міститься в анабазисі – дикорослій рослині Середньої Азії) з допомогою калій перманганату KMnO₄, нітратної кислоти HNO₃, хлорного вапна CaOCl₂, хромової суміші (суміш K₂Cr₂O₇ і H₂SO₄  конц.) та ін.

                               

   нікотин                    нікотинова кислота                        анабазин

                                                                                             

Властивості

               Опис. Безбарвна або злегка жовта оліїста рідина із слабким своєрідним запахом. Температура застигання 22–24 °С, температура кипіння 130 °С, густина при 20 °С дорівнює 1,0699–1,0684 г/мл, показник заломлення 1,524–1,526.

  Розчинність. Змішується у всіх співвідношеннях з водою, 95 % спиртом, ефіром і хлороформом. З водних розчинів висолюється лугами і карбонатами лужних металів.

25 % водний розчин діетиламіду нікотинової кислоти має назву кордіамін (див. нижче).

Ідентифікація

1. ДФ Х.  Лужний гідроліз препарату

При кип’ятінні 2–3 крапель препарату з 3 мл розчину  натрій гідроксиду NаOH виділяється діетиламін (С₂Н₅)₂N, який виявляється за характерним запахом (запах амоніаку NH₃).

За продуктами розкладання у сильнолужному середовищі можна відрізнити кислоту нікотинову від її похідних.

2. ДФ Х. Реакція з розчином купрум сульфату за наявності амоній тіоціанату

До 5 мл 10 % розчину препарату додають 5 мл розчину купрум сульфату CuSO₄; з’являється синє забарвлення; після додавання 3 мл розчину амоній тіоціанату NH₄SCN утворюється яскраво-зелений осад.

            Синє забарвлення має комплекс препарату з купрум сульфатом (типу аміакату купруму

[Cu(NH₃)₄]SO₄):

                                                                                                                                

            Яскраво-зелений осад – це комплекс препарату з купрум тіоціанатом:

 

3. ДФ Х. Реакція з розчином 2,4-динітрохлорбензолу в етанолі (на піридиновий цикл, реакція Цинке)

2–3 краплі препарату і 0,05 г 2,4-динітрохлорбензолу розчиняють в 3 мл 95 % спирту і кип’ятять протягом 1 хв, розчин забарвлюється в жовтий колір. Після охолодження і додавання 1 краплі розчину натрій гідроксиду NаOH з’являється фіолетове забарвлення, яке при подальшому додаванні декількох крапель розчину  лугу поступово переходить в буро-червоний колір.

            Це реакція ідентифікації похідних піридину, що мають вільні С₂ і С₆–положення щодо гетероатома Нітрогену. Суть реакції полягає в тому, що при дії 2,4-динітрохлорбензолу в лужному середовищі відбувається розкриття піридинового циклу з утворенням поліметинового похідного глутаконового альдегіду, яке в результаті гідролізу перетворюється на похідне глутаконового альдегіду, що існує в двох таутомерних формах.

4. Реакція з бромроданом (роданбромідним реактивом)

            Бром тіоціанат (бромродан) BrSCN одержують при взаємодії брому Br₂ з амоній тіоціанатом  NH₄SCN за реакцією:

                                                       Br₂ + NH₄SCN ® BrSCN + NH₄Br

При взаємодії похідних нікотинової кислоти з бромроданом утворюється сіль піридинової основи, потім проходить розкриття піридинового циклу і конденсація утвореного глутаконового альдегіду з ароматичним аміном з утворенням шиффових основ, забарвлених в жовтий, оранжевий або червоний колір.

 

5. Реакція із загальноалкалоїдними осаджувальними реактивами (характерна для усіх нітрогеновмісних органічних основ)

З розчинами сулеми HgCl₂, реактивом Драгендорфа K[BiI₄], реактивом Бушарда або Вагнера KI₃, реактивом Майера K₂[HgI₄], таніном, розчинами фосфорно-молібденової, силіцій-вольфрамової кислот та ін. утворюються нерозчинні у воді комплексні сполуки.

6. Визначення температури застигання: t °заст. = 20–25 °С.

7. Визначення густини: ρ²° = 1,0699–1,0684.

8. Визначення показника заломлення  n = 1,524–1,526.

Випробування на чистоту

1. Прозорість і кольоровість розчину. 5 мл препарату розводять водою до 20 мл; розчин має бути прозорим; забарвлення розчину не має бути більш інтенсивне за забарвлення відповідного еталону.

2. Лужність або кислотність. До 2 мл того ж розчину додають 3 мл води і 3 краплі розчину фенолфталеїну. Забарвлення розчину має змінюватися від додавання не більше 0,1 мл 0,1 М розчину хлоридної кислоти HCl або натрій гідроксиду NаOH.

3. Відновлюючі речовини. До 5 мл того ж розчину додають 0,05 мл 0,02 М розчину калій перманганату  KMnO₄. Забарвлення розчину має залишатися рожевим не менше 2 хвилин.

4. Органічні домішки. До 1 г препарату додають 6 мл води і 3 мл розведеної хлоридної кислоти HCl, розчин нагрівають на киплячому водяному нагрівнику 1 годину. Після охолодження додають 5 мл розчину натрій гідроксиду NаOH і порівнюють забарвлення з еталоном, що складається з 3 мл 5 % розчину ферум(ІІІ) хлориду  FeCl₃ в 0,5 М розчині хлоридної кислоти HCl і 12 мл води. Забарвлення випробовуваного розчину не має бути інтенсивніше за забарвлення еталону.

5. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 %.

 

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Модифікований метод К’єльдаля (після кислотного гідролізу)

Близько 0,3 г (точна наважка) препарату вносять в колбу з довгим горлом з термостійкого скла, додають 10 мл суміші однакових об’ємів концентрированої сульфатної кислоти H₂SO₄ і води і кип’ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім вміст колби охолоджують, розводять водою і колбу приєднують до приладу для відгонки діетиламіну HN(C₂H₅)₂ (аміаку NH₃). Додають 50 мл 20 % розчину  натрій гідроксиду NаOH і збирають 200 мл відгону в приймач, куди заздалегідь наливають 15 мл розчину борної кислоти Н₃ВО₃, додають 5 крапель змішаного індикатора. Відгін титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl.

Паралельно проводять контрольний дослід.

Різниця між об’ємом титранту HCl в основному і контрольному досліді, помножена на 0,0014, відповідає масі Нітрогену у взятій наважці.

(C₂H₅)₂NH + H₃BO₃ = [H₂N(C₂H₅)₂]BO₂ + H₂O

2(C₂H₅)₂NH ₊ 4H₃BO₃ = [H₂N(C₂H₅)₂]₂B₄O₇ + 5H₂O

[H₂N(C₂H₅)₂]BO₂ + HCl + H₂O = [H₂N(C₂H₅)₂]Cl + H₃BO₃

[H₂N(C₂H₅)₂]₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2[H₂N(C₂H₅)₂]Cl + 4H₃BO₃

E_m (С₁₀Н₁₄N_2O) = М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в захищеному від світла місці.

Застосування. Стимулятор центральної нервової системи, аналептик

Застосовують у вигляді кордіаміну – 25 % розчину діетиламіду нікотинової кислоти – при гострих і хронічних порушеннях кровообігу, при зниженні судинного тонусу і ослабленні дихання в інфекційних хворих і в період виздоровлення, при гострому колапсі та асфіксії, при шоковому стані під час хірургічних втручаннях та ін.

Вводять підшкірно, в/м або в/в по 1 мл 25 % розчину 1–2 рази на день. При отруєнні барбітуратами, морфіном, вуглекислим газом або ціанидами вводять 2–3 мл розчину.

Приймають всередину перед їдою по 15–40 крапель 2–3 рази на день.

Не застосовують при схильності до судомних реакцій.

 

 

 

 

Кордіамін

Cordiaminum

Розчин діетиламіду нікотинової кислоти 25 %

Склад:

   Діетиламіду нікотинової кислоти        –  250 г

   Води для ін΄єкцій                                   –  до 1 л

Розчин фільтрують, розливають в ампули нейтрального скла по 1 і 2 мл і стерилізують текучою парою при 100 ºС протягом 30 хвилин.

            Властивості. Безбарвна або злегка жовтувата рідина із своєрідним запахом. Змішується з водою і спиртом в усіх співвідношеннях.

Ідентифікація (див. діетиламід нікотинової кислоти).

Випробування на чистоту

1. Кислотність

До 2 мл препарату додають 2 мл води і 3 краплі розчину фенолфталеїну; розчин має залишатися безбарвним. Рожеве забарвлення має з’явитися від додавання не більше 0,1 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NаOH.

2. Кольоровість. Забарвлення препарату не має бути інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

 

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Рефрактометрія

На призму рефрактометра наносять декілька крапель води і за шкалою знаходять показник заломлення. Витирають призму насухо, наносять на неї декілька крапель випробовуваного розчину (кордіаміну) і знаходять показник заломлення випробовуваного розчину  (визначають 3–4 рази, беручи кожного разу нову порцію препарату; для розрахунку беруть середнє зі всіх значень).

Вміст діетиламіду нікотинової кислоти (Х %) обчислюють із формули:

    n = n₀ + CF                Звідси               

де     n – показник заломлення препарату;

                    n₀ – показник заломлення води;

         F – рефрактометричний фактор (для кордіаміну F = 0,002).

            Приклад розрахунку концентрації діетиламіду нікотинової кислоти в препараті кордіаміні.

            n_о = 1,333

            n  = 1,383

                                         

 

Можна розрахувати вміст діючої речовини (г)  в 1мл ін’єкційного розчину:

 

            Вміст С₁₀Н₁₄N_2O в 1 мл препарату має бути 0,240–0,258 г.

            Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в захищеному від світла місці.

В. р. д. всередину і під шкіру 2 мл.

В. д. д. всередину і під шкіру 6 мл.

В. р. д. під шкіру у вену при отруєннях наркотиками 5 мл.

Застосування. Стимулятор центральної нервової системи, аналептик

Випускають в ампулах по 1 мл і 2 мл для ін’єкцій, в шприц-тюбиках по 1 мл; у флаконах для прийому всередину (по 15–40 крапель 2–3 рази на день перед їдою).

Підшкірні та внутрішньом’язові ін’єкції кордіаміну болючі, тому заздалегідь в місце вводять ін’єкції новокаїну (1 мл 0,5–1 % розчину).

 

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Кордіамін належить до групи аналептичних засобів. Має стимулювальний вплив на ЦНС, і особливо на дихальний і судиноруховий центри (при їхньому зниженому тонусі). Механізм дії складається з двох компонентів – центрального і периферичного. Центральний пов’язаний з безпосереднім впливом на судиноруховий центр довгастого мозку, що приводить до його збудження й опосередкованого підвищення системного АТ (особливо при початковому пригніченні даного центру). Периферичний компонент механізму дії пов’язаний зі збудженням хеморецепторів каротидного синуса, що приводить до збільшення частоти і глибини дихальних рухів. Безпосереднього впливу на серцево-судинну систему не має.

Показання для застосування. Колапс, асфіксія, шоковий стан при оперативних втручаннях і в післяопераційний період, гостре і хронічне порушення кровообігу, зниження тонусу судин, пригнічення дихання при інфекційних хворобах і в період реконвалесценції.

Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла і недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 ^оС.

Термін зберігання – 5 років.

 

 

 

                   Нікодин                                             ДФ Х

Nicodinum

  Біламід

  Холамід

    С₇Н₈N₂O₂                                                                                                             М. м. = 152,15 г/моль

                                                                                    Не менше 98,0 %

Хімічна назва: N-оксиметиламід піридин-3-карбонової кислоти, N-оксиметиламід нікотинової кислоти.

Одержання

 Конденсація аміду нікотинової кислоти з формальдегідом:

Властивості

               Опис. Білий дрібнокристалічний порошок, без запаху. Температура плавлення 147–149 °С.

   Розчинність. Розчинний у воді, важко розчинний в 95 % спирті, практично нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація

1. ДФ Х.  Лужний гідроліз препарату

 0,1 г препарату нагрівають до кипіння з 5 мл розчину  натрій гідроксиду NаOH; виділяється амоніак NН₃, який виявляють за запахом і посинінням вологого червоного лакмусового папірця.

2. ДФ Х. Реакція з розчином 2,4-динітрохлорбензолу в етанолі (на піридиновий цикл, реакція Цинке)

До 0,1 г препарату додають 0,05 г 2,4-динітрохлорбензолу, 5 мл 95 % спирту і кип’ятять протягом 2–3 хв до повного розчинення. Після охолодження додають 0,5 мл розчину натрій гідроксиду NаOH; з’являється  оранжево-червоне забарвлення.

Механізм реакції описаний при розгляді діетиламіду нікотинової кислоти.

            3. Розкладання препарату з подальшим виявленням формальдегіду з динатрієвою сіллю хромотропової кислоти

До 5 мл 2 % розчину динатрієвої солі хромотропової кислоти додають 5 мл концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ і до суміші, що розігрілася, додають 1–2 мг препарату; з’являється червоно-фіолетове забарвлення (за рахунок утворення ауринового барвника).

Схема розкладання препарату з утворенням формальдегіду:

           

Реакція виявлення формальдегіду НСНО з динатрієвою сіллю хромотропової кислоти:

 

4. Визначення температури плавлення. Від 147 до 149 °С.

Випробування на чистоту

1. Прозорість і кольоровість розчину. 4 % розчин препарату має бути прозорим і безбарвним.

2. Кислотність. 0,4 г препарату розчиняють в 10 мл свіжопрокип’яченої і охолодженої води, додають 3 краплі розчину метилового червоного; рожеве забарвлення, що з’явилося, має перейти в жовте від додавання не більше 0,8 мл 0,05 М розчину натрій гідроксиду NаOH.

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, Арсену – в межах еталонів.

4. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 %.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Йодометрія, зворотне титрування, після лужного гідролізу

Близько 0,1 г (точна наважка ) препарату розчиняють в 20 мл води в колбі місткістю 500 мл з притертим корком, змоченим розчином калій йодиду KI. До розчину додають 20 мл (надлишок) 0,05 М розчину йоду  I₂, 7 мл 30 % розчину  натрій гідроксиду NаOH і залишають в темному місці на 20 хвилин. Вміст колби розводять 100 мл води, додають 50 мл розведеної

хлоридної кислоти HCl, охолоджують до кімнатної температури і йод I₂, що виділився, титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у

присутності крохмалю (додають під кінець титрування і титрують до зникнення синього забарвлення).

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₄O₆

E_m (С₇Н₈N₂O₂) = М. м.

 

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, в захищеному від світла і  вологості місці, при температурі не вище 20 °С.

Застосування. Жовчогінний, дезинфікуючий засіб

Нікодин є похідним аміду нікотинової кислоти і формальдегіду. Виявляє жовчогінну дію і одночасно володіє бактеріостатичними і бактерицидними властивостями, які пов’язані з відщепленням в організмі молекули формальдегіду, а залишок нікотинаміду виявляє властивості вітаміну РР і діє позитивно на функцію печінки.

            Застосовують при холециститі, гепатохолециститах, інфекціях сечових шляхів, особливо при інфекціях, спричинених кишковою паличкою, при поєднанні захворювань жовчовивідних шляхів з гастритами і колітом. Можна приймати одночасно з антибіотиками, спазмолітиками і анальгетиками.

Приймають всередину по 0,5–1,0 г 3–4 рази на день до їди, запиваючи півсклянкою води.

Форма випуску: таблетки по 0,5 г.

                                                     

 

 

 

Лікарські засоби із групи похідних ізонікотинової кислоти

 

                                       Ізоніазид                      ДФУ, доп. 2

Izoniazidum

  Tubazidum

  Тубазид

  Isonizid

  Nicozid

  ГИНК         

 С₆Н₇N_3O         

 М. м. = 137,14 г/моль

                                                                      Не меншого 98,0 %

Хімічна назва: , гідразид піридин-4-карбонової кислоти, гідразид ізонікотинової кислоти, ізонікотиногідразид.

 

Одержання

            Отримання метилового естеру ізонікотинової кислоти і його конденсація з гідразином

Вихідною речовиною для синтезу є ізонікотинова кислота (одержують окисненням піколінової фракції кам’яновугільної смоли), з якої отримують метиловий естер (у підр. Черниха – етиловий естер), а потім його конденсують з гідразином  H₂N–NH₂ з утворенням гідразиду.

Схема синтезу:

          4-метилпіридин            піридин-4-карбонова                метиловий естер                          ізоніазид

             (g-піколін)                         кислота                        ізонікотинової кислоти

Властивості

               Опис. Білий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак. Температура плавлення 170–174°С.

   Розчинність. Легко розчинний у воді (8 ч.), розчинний в 95 % спирті (50 ч.), дуже мало розчинний в хлороформі (750 ч.), практично нерозчинний в ефірі. рН водного розчину від 5,5 до 6,5.

Хімічні властивості

            Ізоніазид є амфотерною сполукою. Основні властивості пов’язані з наявністю в молекулі піридинового атома Нітрогену і аміногрупи в залишку гідразину –HN–NH₂; кислотні – з наявністю амідної групи –СО–NH–. За рахунок залишку гідразину –HN–NH₂ ізоніазид виявляє відновні властивості.

            На цих властивостях ізоніазиду основані реакції його ідентифікації і кількісного визначення.

 

Ідентифікація

Перша ідентифікація – А, В

Друга ідентифікація – А, С

А. Визначення температури плавлення. Від 170 до 174 °С.

В. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ ізоніазиду.

С. Взаємодія з розчином ваніліну

                                                                                 жовтий осад гідразону

                                                                                (температура плавлення від 226 до 231 °С)

 

Інші реакції

1. ДФ Х. Реакція з розчином купрум(ІІ) сульфату (спочатку, завдяки кислотним властивостям амідної групи –СО–NH–, утворюється комплексна сіль блакитного кольору, а при подальшому нагріванні відбувається окиснення субстанції, завдяки залишку гідразину –HN–NH₂, з утворенням брудно-жовтуватого забарвлення з одночасним виділенням бульбашок газу)

Методика. 0,1 г препарату розчиняють в 5 мл води і додають 4–5 крапель розчину купрум(ІІ) сульфату CuSO₄; утворюється блакитний осад; при струшуванні розчин забарвлюється в блакитний колір. При нагріванні розчин і осад набувають ясно-зелене, а потім жовто-зелене забарвлення і виділяються бульбашки газу.

Процеси, що відбуваються, можна зобразити такими реакціями.

1. Утворення блакитного осаду солі Cu²⁺ з енольною формою ізоніазиду з подальшим окисненням залишку гідразиду до вільного азоту N₂ і відновленням  Cu²⁺ до Cu⁺ (осад Cu₂O¯).

 

            2. Утворення комплексної солі Cu²⁺ з двома молекулами ізоніазиду (в енольній формі) блакитного кольору з подальшим окисненням залишку гідразиду до вільного азоту N₂ і відновленням  Cu²⁺ до Cu⁺ (осад Cu₂O¯).

 

2. ДФ Х. Реакція з 2,4-динітрохлорбензолом  в етанолі (на піридиновий цикл, реакція Цинке).

Реакція характерна для похідних піридину, які мають вільні положення 2 і 6 відносно гетеро атома Нітрогену

Методика. До декількох кристалів препарату додають 0,05 г 2,4-динітрохлорбензолу, 3 мл 95 % спирту і кип’ятять 1–1,5 хв. Після охолодження додають 2 краплі розчину натрій гідроксиду NаOH; з’являється червоно-буре забарвлення, яке швидко переходить в червоно-коричневе.

            Суть процесу полягає в тому, що атом Хлору Cl молекули 2,4-динітрохлорбензолу атакує атом N в піридиновому циклі, приєднується залишок динітробензолу з утворенням солі піридинію. При додаванні лугу відбувається розмикання піридинового циклу з утворенням похідного глутаконового альдегіду, забарвленого в бурий або червоний колір.

           

3. ДФ Х. Реакція “срібного дзеркала” (відновні властивості залишку гідразину)

Методика. 0,01 г препарату розчиняють в 2 мл води і додають 1 мл амоніачного розчину аргентум нітрату AgNO₃ (реактиву Толленса); з’являється жовтуватий осад, який при нагріванні на водяному нагрівнику темніє і на стінках пробірки утворюється “срібне дзеркало”.

 

4. Піроліз препарату (нефармакопейна реакція)

При нагріванні ізоніазиду в сухій пробірці з безводим натрій карбонатом Na₂CO₃ виникає характерний неприємний запах піридину.

5. Реакція з п-диметиламінобензальдегідом після лужного гідролізу (на гідразин, нефармакопейна реакція)

            Суть цієї реакції полягає в тому, що гідразин, що утворюється при лужному гідролізі ізоніазиду, вступає в реакцію з п-диметиламінобензальдегідом з утворенням продукту, який у присутності хлоридної кислоти HCl утворює сполуку хіноїдної структури жовто-оранжевого кольору.

 

6. Реакція з лужним розчином натрій нітропрусиду (нефармакопейна реакція)

З лужним розчином натрій нітропрусиду  Na₂[Fe(CN)₅NO] виникає інтенсивне оранжеве забарвлення, яке переходить у вишневе, а потім – в жовте при підкисленні хлоридною кислотою HCl.

 

Випробування на чистоту

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин 0,5 г препарату в 10 мл свіжопрокип’яченої і охолодженої води має бути прозорим і безбарвним.

2. Лужність або кислотність. Той самий розчин після додавання 5 крапель розчину фенолфталеїну має залишатися безбарвним. Рожеве забарвлення має з’явитися від додавання не більше 0,1 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NаOH.

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – в межах еталонів.

4. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 %.

5. Втрата у масі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 100–105 °С  до постійної маси. Втрата в масі не має перевищувати 0,5 %.

 

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповнення 2. Броматометрія, пряме титрування

Близько 0,25 г (точна наважка) субстанції розчиняють у воді Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100,0 мл. До 20,0 мл одержаного розчину додають 100 мл води Р, 20 мл кислоти хлористоводневої Р, 0,2 г калію броміду Р і титрують краплями, при постійному перемішуванні 0,0167 М розчином калію бромату Р до зникнення червоного забарвлення, використовуючи як індикатор 0,05 мл розчину метилового червоного Р.

1 мл 0,0167 М розчину калію бромату Р відповідає 3,429 мг С₆Н₇N₃O.

Метод ґрунтується на окисненні ізоніазиду бромом у кислому середовищі:

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl → 3Br₂ + 6KBr + 3H₂O

                       1 моль                4 еквіваленти

 

E_m (С₆Н₇N₃O) = М. m./4

k(KBrО₃)= 6

 

2. ДФ Х. Йодометрія в присутності натрій гідрогенкарбонату, зворотне титрування

Близько 0,1 г (точна наважка) препарату вносять в конічну колбу місткстю 500 мл з притертим корком, розчиняють в 100 мл води, додають 2 г натрій гідрогенкарбонату NaHCO₃, 50 мл 0,05 моль/л розчину йоду  I₂ і залишають на 30 хв при 38–40 °С в темному місці. Потім ставлять на 10 хв в льодяний охолоджувач і додають невеликими порціями 20 мл суміші концентрованої хлоридної кислоти HCl і води (1:2) (при охолоджуванні розчину). Надлишок йоду I₂ титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю (до зникнення синього забарвлення). Паралельно проводять контрольний дослід.

1 мл 0,05 моль/л розчину йоду  відповідає 0,003428 г С₆Н₇N₃O, якого в препараті, згідно ДФ Х, має бути не менше 98%.

 

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₄O₆

E_m (С₆Н₇N₃O) = М. м./4

k(I₂) = 2

 

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері з темного скла, в захищеному від світла місці за кімнатної температури; ампули – за температури не вище +10 °С.

В. р. д. всередину 0,6 г.

В. д. д. всередину 0,9 г.

Застосування. Протитуберкульозний засіб

Застосовують для лікування усіх форм туберкульозу у дорослих і дітей; найефективніший при свіжих процесах, що протікають гостро.

Призначають в комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами, іншими антибактеріальними засобами, сульфаніламідами, антибіотиками.

            Приймають ізоніазид всередину по 5–10 мг на 1 кг маси тіла в добу; вводять внутрішньовенно і внутрішньокавернозно 10 % розчин по 10–15 мг/кг маси; для інгаляцій застосовують 10 % розчин по 5–10 мг/кг в добу.

Не застосовують при епілепсії, порушеннях функції печінки і нирок, атеросклерозі, перенесеному поліомієліті.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,3–0,6.

Форми випуску: таблетки по 0,1; 0,2 або 0,3 г; порошок, 10 % розчин в ампулах по 5 мл, сироп.

Фармацевтичний маркетинг: США (20), Іспанія (13), Італія (7), Німеччина (6), Росія (6), Україна (3) та ін.

Фтивазид                                                       ДФ Х

Phthivazidum

Ftivazidum

  Vanicide

  Vanizide

  С₁₄Н₁₃N₃O₃Н₂О_×                                                                     

     М = 289,29 г/моль (водний)

     М = 271,28 г/моль (безводий)                                                                                                                     Не менше 98,0 %

Хімічна назва. 3-метокси-4-оксибензилиденгідразид піридину-4-карбонової кислоти гідрат або 3-метокси-4-оксибензилиденгідразид ізонікотинової кислоти гідрат

 

Одержання

 Конденсація ізоніазиду з ваніліном (М. Щуркина, 1953 р.) за схемою:

ізоніазид                            ванілін                                                    фтивазид

 

Властивості

   Опис. Світло-жовтий або жовтий дрібнокристалічний порошок із слабким запахом ваніліну, без смаку.

               Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, мало розчинний в 95 % спирті, легко розчинний в льодяній ацетатній кислоті, неорганічних кислотах і лугах.

Ідентифікація

1. ДФ Х. Кислотний гідроліз препарату і виявлення ваніліну

0,05 г препарату нагрівають з 10 мл розбавленою хлоридною кислотою НCl; з’являється сильний запах ваніліну.

 

 

2. ДФ Х. Реакція з 2,4-динітрохлорбензолом в етанолі (на піридиновий цикл, реакція Цинке)

До кількох кристалів (0,05 г) препарату додають 0,05 г 2,4-динітрохлорбензолу, 3 мл 95 % спирту і кип’ятять 1–1,5 хв. Після охолодження додають 2 краплі розчину натрій гідроксиду NаOH; з’являється червоно-буре забарвлення, зумовлене утворенням сполуки з хіноїдною структурою (механізм реакції див. ізоніазид).

 

3. ДФ Х. Реакція спиртового розчину препарату з лугом

0,05 г препарату розчиняють при слабкому нагріванні в 10 мл 95 % спирту і охолоджують. При додаванні 1 краплі розчину натрій гідроксиду NаOH світло-жовте забарвлення розчину переходить в оранжево-жовте. При подальшому додаванні 1 краплі розведеної хлоридної кислоти HCl розчин набуває жовте забарвлення, а потім при подальшому підкисленні забарвлюється в оранжево-жовтий колір.

Реакція підтверджує амфотерні  властивості фтивазиду.

 

4. Взаємодія з фосфорвольфрамовою і фосформолібденовою кислотами (реакція на ванілін)

Фосфорвольфрамова і фосформолібденова кислоти виділяють осади комплексних солей. Розчинення фосформолібату фтивазиду в лугах призводить до появи інтенсивного зеленого забарвлення; нагрівання його з камфорою і концентрованою сульфатною кислотою H₂SO₄ – до появи фіолетового забарвлення.

Випробування на чистоту

1. Гідразид ізонікотинової кислоти (ізоніазид, специфічна недопустима домішка)

0,5 г препарату збовтують з 30 мл  льодяної води і фільтрують. До фільтрату додають 0,5 мл розчину хлоридної кислоти HCl і 1 краплю 0,1 М розчину натрій нітриту NaNO₂. Проба, узята через 3 хвилини, має давати синю пляму на йодидкрохмальному папері.

            За наявності домішки ізоніазиду відбувається реакція:

            За відсутності цієї домішки спостерігається синя пляма на йодидкрохмальному папері за рахунок утворення йоду I₂ згідно реакції:

2NaNO₂ + 2KI + 4HCl → I₂ + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H₂O

2. Ванілін (специфічна недопустима домішка)

0,8 г препарату збовтують з 40 мл води протягом 2 хвилин і фільтрують осад, що не розчинився. 12,5 мл фільтрату, розведені водою до 25 мл, від додавання 2 крапель 0,05 М розчину натрій гідроксиду NаOН у присутності фенолфталеїну мають забарвитися в рожевий колір.

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – в межах еталонів.

4. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 %.

5. Втрата у масі при висушуванні. Близько 0,5 г препарату (точна наважка) сушать при 120  °С до постійної маси. Втрата в масі не має перевищувати 7 %.

Кількісне визначення

1. ДФ Х.  Ацидиметрія, неводне титрування

Близько 0,15 г (точна наважка) препарату вносять до конічної колби місткістю 100 мл, розчиняють в 5 мл льодяної ацетатної кислоти CH₃COOH, додають 40 мл безводого хлороформу CHCl₃, 8 крапель розчину кристалічного фіолетового і титрують з мікробюретки 0,1 М розчином перхлоратної кислоти HClO₄ до зміни забарвлення від червоно-коричневого до сіро-зеленого.

Паралельно проводять контрольний дослід (перехід забарвлення від фіолетового до синього).

Em (С₁₄Н₁₃N₃O₃·Н_2О) = ×М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері.

В. р. д. всередину 1,0 г.

В. д. д. всередину 2,0 г.

Застосування. Протитуберкульозний засіб

Фтивазид можна розглядати як похідне ізоніазиду. Порівняно з ізоніазидом легше переноситься організмом, менше всмоктується з шлунково-кишкового тракту і створюється менша концентрація в крові і його можна призначати при поганій переносимості ізоніазиду.

            Приймають всередину по 0,5 г 2–3 рази на день.

Не застосовують при стенокардії, вадах серця з декомпенсацією, органічних захворюваннях центральної нервової системи, захворюваннях нирок нетуберкульозного походження.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,1; 0,3 і 0,5 г (Tabulettae Phthivazidi 0,1; 0,3 aut  0,5) (таблетки світло-жовтого або жовтого кольору, із слабким запахом ваніліну).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Флуренізід

    Львів, нац. мед. ун-т, проф. Л.І. Петрух

                                                                   

    Flurenizidum                                                                 М = 299,33 г/моль                                                                   

Хімічна назва: N-(9-флуореніліден)-N’-ізонікотиногідразид.

Одержання

 Конденсація 9-флуоренону з ізоніазидом  за схемою:

          9-флуоренон                  ізоніазид                          флуренізид

 

Властивості

   Опис. Дрібнокристалічний порошок з кристалами голчастої форми або пластинки жовтого або зелено-жовтого кольору, без запаху.

               Розчинність. Розчинний в ацетатній кислоті, поволі розчиняється в хлороформі, практично нерозчинний у воді, мало розчинний в спирті.

Ідентифікація

1. Реакція з концентрованою нітратною кислотою (на флуоренове кільце)

До декількох кристалів (0,01 г) препарату на годинниковому склі додають декілька крапель (0,03 мл) концентрованої нітратної кислоти НNO₃; з’являється оранжево-червоне забарвлення, яке зникає при додаванні 0,04 мл води.

Залежно від умов, за даними літератури, можуть утворюватися різні нітропохідні: 2-нітро- (найлегше), 2,7-динітро-, 2,3,7-тринітро-, 2,3,6,6-тетранітропохідні флуоренів. Ці похідні застосовуються як сенсибілізатори електрофотографічних шарів.

Загалом механізм реакції можна подати таким рівнянням:

 

2. Реакція з лужним розчином купрум(ІІ) сульфату

До 0,1 г субстанції в пробірці додають 1,0 мл 96% спирту Р, 0,5 мл води Р, 0,08 мл розчину натрій гідроксиду NаOH і 0,15 мл розчину купрум сульфату Р CuSO₄; утворюється голубувато-зелений осад, який переходить в буро-зелений і виділяються бульбашки газу.

Пояснення механізму реакції.

Енольна форма препарату утворює сіль з йонами Cu²⁺:

 

Виділення бульбашок газу свідчить про окиснення гідразогрупи =N-NH- до вільного азоту N_2:

3. Реакція з 2,4-динітрохлорбензолом (на піридиновий цикл, реакція Цинке)

 До 0,1 г препарату в пробірці додають декілька кристалів 2,4-динітрохлорбензолу Р, 3 мл 96 % спирту Р, доводять до кипіння і кип’ятять 1,5 хвилини. Після охолодження додають 0,08 мл розчину натрій гідроксиду NaOH; виникає буро-червоне забарвлення, яке швидко переходить в червонувато-коричневе.

Механізм реакції Цинке загальний для всіх похідних піридину (див.ізоніазид, фтивазид та ін.).

4. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в етанолі має мати максимум поглинання при 250 нм і 260 нм.

5. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр випробовуваної субстанції, отриманий в дисках з калій бромідом KBr, має відповідати спектру ФСЗ флуренізиду.

Кількісне визначення

1. Ацидиметрія,неводне титрування

Близько 0,15 г (точна наважка) препарату вносять в конічну колбу місткістю 100 мл, розчиняють в 5 мл льодяної ацетатної кислоти CH₃COOH, додають 40 мл безводого хлороформу CHCl₃, 8 крапель розчину кристалічного фіолетового і титрують з мікробюретки 0,1 М розчином перхлоратної кислоти HClO₄ до зміни забарвлення від червоно-коричневого до сіро-зеленого.

Паралельно проводять контрольний дослід (перехід забарвлення від фіолетовго до синього).

 

Em  = М. м.

 

Зберігання. У щільно закупореному контейнері.

Застосування. Протитуберкульозний, протимікробний, антихламідійний засіб

Застосовують для лікування різних форм туберкульозу у дорослих і дітей при комплексній хіміотерапії (сприяє загоєнню порожнин розпаду, зникненню симптомів інтоксикації). Добрий ефект спостерігається при свіжих формах туберкульозу органів дихання, при рецидиві туберкульозу органів дихання, при хронічному туберкульозі легенів.

Має низьку токсичність і добре переноситься хворими. Можна застосовувати при непереносимості ізоніазиду. Побічної дії не виявлено.

Форми випуску: таблетки по 0,05 г і 0,15 г (Tabulettae Flurenizidi 0,05 aut 0,15) (виробництво Київського вітамінного заводу).