Тема: Ароматичні сполуки як лікарські препарати (похідні п-амінофенолу, хінони). Кислоти ароматичноо ряду, їх солі, естери та аміди як субстанції лікарських речовин; лікарські форми вищезазначених сполук. Похідні арилаліфатичних і о-амінобензоатної кислот, що використовуються у медичній практиці.

 

План

1.                              Ароматичні сполуки як лікарські засоби: феноли (фенол, резорцин, тимол, ксероформ); оксолін та його лікарські форми; похідні п-амінофенолу (парацетамол).

2.                              Лікарські засоби з групи кислот ароматичного ряду та їх солей: кислота бензойна і натрію бензоат, кислота саліцилова і натрію саліцилат.

3.                              Естери ароматичних кислот як лікарські препарати: бензилбензоат, метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова.

4.                              Аміди ароматичних кислот та їх похідні: саліциламід, саліциланілід, оксафенамід.

5.                              Похідні арилаліфатичних (ібупрофен, натрію диклофенак) і о-амінобензойної кислот (кислота мефенамінова та її натрієва сіль).

 

 

Лікарські препарати – похідні фенолів

Феноли – це похідні ароматичних вуглеводнів, які містять у молекулі одну або більше гідроксогруп –ОН, які безпосередньо зв’язані з ароматичним ядром. За  кількістю гідроксогруп феноли поділяють на одно-, двох- і трьохатомні. Наприклад,

                                                                                                     

                                фенол                                                         резорцин                                           пірогалол

Залежно від взаємного розташування фенольних гідроксилів у молекулах двох- і трьохатомних фенолів, можуть існувати різні ізомери (орто-, мета- і пара-). Наприклад:

                                                                                         

   пірокатехін                                        резорцин                                                   гідрохінон

   о-діоксибензен                                м-діоксибензен                                      п-діоксибензен

Властивості. Більшість фенолів являє собою кристалічні речовини із сильним характерним запахом. Одноатомні феноли мало розчинні у воді, а двохатомні, на відміну від одноатомних, легко розчиняються у воді.

Хімічні властивості фенолів зумовлені, з одного боку, наявністю в молекулі гідроксогрупи –ОН з рухливим атомом Гідрогену, а з іншого боку – ароматичними властивостями бензенового циклу.

1. Кислотні властивості фенолів виражені сильніше, ніж у спиртів внаслідок взаємодії електронної пари атома Оксигену групи –ОН з p-електронами ароматичного кільця. В зв’язку з кислотними властивостями феноли легко розчиняються в розчинах лугів. Тому, на відміну від спиртів, які за звичайних умов з лугами не реагують, феноли  при цьому утворюють солі – феноляти, які у воді сильно гідролізують:

С₂Н₅ОН  + NaOH ≠

С₆Н₅ОН  + NaOH = С₆Н₅ОNa + H₂O

Підкреслюючи кислотні властивості, фенол називають карболовою кислотою. Однак кислотні властивості виражені настільки слабко, що навіть така слабка кислота, як карбонатна Н₂СО₃, витісняє фенол з їх солей (фенолятів):

2С₆Н₅ОNa + H₂O + СО₂ = 2С₆Н₅ОН  + Na₂СО₃

Тому на відміну від кислот, феноли не взаємодіють з карбонатами лужних металів.

2. Реакції заміщення, які зумовлені наявністю ароматичного ядра, відбуваються в орто- і пара-положенні до фенольного гідроксилу: галогенування (бромопохідні фенолів випадають в осад), нітрування (нітросполуки забарвлені в жовтий колір), сульфування та ін.

3. Реакції конденсації з альдегідами в присутності сульфатної кислоти з утворенням ауринових барвників.

Приклад – реакція з реактивом Маркі (суміш формальдегіду і конц. (Н₂SO₄):

 

4. Сполучення із солями діазонію в лужному середовищі з утворенням азобарвників.

Як реактив звичайно беруть 0,1 % розчин сульфанілової кислоти і 1 % розчин натрій нітриту в кислому середовищі:

 

5. Утворення забарвлених комплексних сполук із солями важких металів, зокрема з ферум(ІІІ) хлоридом. Структура комплексів, що утворюються, і їх забарвлення можуть бути різними: С₆Н₅ОFeCl₂ ; (С₆Н₅О)₂FeCl;    (С₆Н₅О)₃Fe та ін.

6. Окиснення фенолів (бромна вода, хлорне вапно) у присутності амоніаку з утворенням індофенолу, забарвленого в синій колір.

                         Фенол                        хінон                   хінонімін                         індофенол

Кількісне визначення фенолів

Найчастіше кількісне визначення фенолів проводять методом броматометрії. З цією метою можна використовувати як метод прямого, так і зворотного титрування.

1. Броматометрія, пряме титрування

Досліджуваний розчин фенолу підкислюють хлоридною кислотою HCl, додають калій бромід KBr і титрують стандартним розчином калій бромату  KBrО₃ до зникнення жовтого забарвлення, характерного для надлишку брому в реакції. Як індикатор у цьому методі використовують метиловий оранжевий, який знебарвлюється в точці еквівалентності від надлишку брому.

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

2. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До досліджуваного розчину додають калій бромід KBr, розчин хлоридної кислоти HCl і надлишок стандартного розчину калій бромату KBrО₃.

KBr₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

Частина брому реагує з фенолом, а не прореагований бром визначають йодометрично: додають калій йодид KI і йод І₂, що виділився, титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Фармакологічна дія. Феноли виявляють антисептичну дію, яка грунтується на їх здатності звертати білки. Феноли мають бактерицидну дію, тобто здатні вбивати мікроорганізми або створювати несприятливі умови для їх життєдіяльності.

 У медичній практиці застосовують: фенол, резорцин, тимол, ксероформ, фенолфталеїн, нітрофунгін та ін.

Фенолфталеїн

Phenolphthaleinum

 

 

Хімічна назва: a,a-ди-(4-оксифеніл)-фталід.

Це білий або слабко жовтуватий дрібнокристалічний порошок без запаху і смаку, дуже мало розчинний у воді, розчинний у спирті (1:12).

Виявляє проносну дію (в основному на товстий кишечник) і застосовують (рідко) при хронічному закріпі у вигляді таблеток “Пурген” по 0,1 г (для дорослих) або 0,05 г (для дітей) фенолфталеїну.

У фармацевтичеком аналізі фенолфталеїн – широко застосовуваний індикатор у вигляді спиртового розчину, інтервал переходу якого лежить в інтервалі рН 8,0 (безб.) – 9,8 (малин.).

 

        Нітрофунгін

          Nitrofungin

Нітрофунгін – розчин, що містить: 2-хлор-4-нітрофенолу – 1 г,

                                                            триетиленгліколю  –   10 г,

                                                            спирту 50 %            –    до 100 мл.

Це рідина лимонно-жовтого кольору із запахом спирту, забарвлює шкіру в слабко-жовтий колір.

Діюча речовина – 2-хлор-4-нітрофенол            

 

 

який виявляє протигрибкову дію. Застосовують для лікування грибкових захворювань шкіри: епідермофітії, трихофітії, кандидозів шкіри та ін. шляхом змазування уражених грибком місць 2–3 рази в день, а з профілактичною метою – 1–2 рази в тиждень.

 

 

 

                                           Фенол                                             ДФУ

Phenolum

PHENOL

Acidum carbolicum

Кислота карболова                                       

С₆Н₆О                                                                                                                         М. м. = 94,1 г/моль

Хімічна назва: гідроксибензен, оксибензол.

Фенол містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % С₆Н₆О. 

Одержання

1. З кам’яновугільної смоли

 При сухій перегонці (коксуванні) кам’яного вугілля без доступу повітря при температурі 1000 °С одержують кокс – тверду порувату речовину, що містить Карбон і золу, а також леткі продукти, при охолодженні яких до 25–70 °С виділяється кам’яновугільна смола. При переробці кам’яновугільної смоли одержують різні продукти (олії), у тому числі і фенол. З цією метою обробляють лугом; утворюється фенолят С₆Н₅ОNa, який легко розчинний у воді і легко відокремлюється від нерозчинних у воді домішок та інших компонентів кам’яновугільної смоли:

С₆Н₅ОН +  NaОН = С₆Н₅ОNa + Н₂О

Одержаний розчин феноляту обробляють вуглекислим газом СО₂ або розведеною мінеральною кислотою, наприклад, хлоридною   кислотою HCl. При цьому одержують фенол, який частково розчиняється у воді:

С₆Н₅ОNa + Н₂О + СО₂ = С₆Н₅ОН + NaНСО₃

С₆Н₅ОNa + HCl = С₆Н₅ОН + NaCl

Одержаний продукт переганяють і збирають фракцію, що кипить при 180–200 °С.

2. Безуглий. Синтетичний метод з бензену, який складається з ряду стадій.

      а) Сульфування бензену за допомогою сульфатної кислоти Н₂SO₄ з утворенням бензенсульфокислоти:

 

     б) Нейтралізація продукту кальцій гідроксидом Са(ОН)₂ з утворенням кальцієвої солі   бензенсульфокислоти:

Надлишок вапна усувають за допомогою сульфатної кислоти:

Са(ОН)₂  + Н₂SO₄ = СаSO₄¯ + 2Н₂О

   в) Після фільтрування фільтрат обробляють розчином натрій карбонату Na₂CO₃; утворюється натрієва сіль бензенсульфокислоти (натрій бензенсульфонат):

   г) Одержаний розчин випарюють і сплавляють з лугом NaOH; утворюється натрій фенолят:

   д) При обробці феноляту сульфатною кислотою Н₂SO₄ одержують фенол:

Одержаний продукт переганяють і збирають фракцію, що кипить при 178–182 °С.

3. Черних. Синтез з бензену за схемою:

                                  Н₃РО₄                       О₂                               H₂SO₄

С₆Н₆ + Н₂С=СН–СН₂ ® С₆Н₅СН(СН₃)₂ ® С₆Н₅С(ООН)(СН₃)₂  ® С₆Н₅ОН + (СН₃)₂СО

               пропен              ізопропілбензен

4. Черних. Синтез з хлорбензену за схемою (Cu²⁺, p):

С₆Н₅Сl + НOH ® С₆Н₅ОH + HCl

5. Черних. Синтез з бензолсульфокислоти за схемою:

С₆Н₅SO₃H + 2NaOH  ®  С₆Н₅ОNa  + NaHSO₃ + H₂O

С₆Н₅ОNa + HCl ®  С₆Н₅ОH  + NaCl

Властивості

   Опис. Безбарвні або блідо-рожеві або блідо-жовтуваті тонкі голчасті кристали або кристалічна маса з характерним запахом, що розпливається на повітрі.

      N: На поверхні субстанції допускається наявність окремих або зрощених голчастих кристалів.

    Розчинність. Розчинний у воді Р, дуже легко розчинний у 96 % спирті Р, гліцерині Р, метиленхлориді Р.

         Черних та ін. літ-ра. Фенол – безбарвні тонкі довгі голчасті кристали або безбарвна кристалічна маса, яка на повітрі розпливається і поступово рожевіє. Запах препарату специфічний. Температура плавлення 42,3 °С. Температура замерзання не нижче 39,5 °С. Розчинний  у воді, легко розчинний в спирті, хлороформі, ефірі, гліцерині, ацетоні.

Ідентифікація

А. ДФУ, Черних. Окиснення препарату натрій гіпохлоритом у присутності амоніаку (індофенолова реакція)

Субстанцію розчиняють у розчині амоніаку концентрованого Р NH₃ і додають розчин натрій гіпохлориту NaClО концентрованого Р; утворюється синє забарвлення, яке згодом стає інтенсивнішим.     

                                                                                                          

В. ДФУ, Черних. Реакція з нейтральним розчином ферум(ІІІ) хлориду (реакція на фенольний гідроксил)

При додаванні до водного розчину препарату розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃ з’являється фіолетове забарвлення, яке зникає при додаванні 2-пропанолу Р:

 

Цією реакцією можна відрізнити розчин фенолу від розчину саліцилової кислоти (фенолокислоти); у цьому випадку забарвлення зберігається в присутності ацетатної кислоти.                                                                                              

С. ДФУ, Черних. Реакція з бромною водою (реакція на бензенове кільце)

 При додаванні до водного розчину фенолу бромної води Br₂  утворюється осад блідо-жовтого кольору 2,4,6-трибромфенолу:

ДФУ. N

            Перша ідентифікація: D

            Друга ідентифікація: А, В, С.

D. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр поглинання розчину субстанції в карбон тетрахлориді ССl₄ для хроматографування має відповідати еталонному спектру ДФУ фенолу.

 Не фармакопейні реакції

1. Утворення азобарвника із солями діазонію

 Лужний розчин фенолу із солями діазонію утворює азобарвники, забарвлені у вишнево-червоний або оранжево-червоний колір. Азосполучення протікає, в основному, у пара-положенні від НО–групи (орієнтант І роду), а якщо це положення зайняте, то заміщення відбувається в орто-положенні:

2. Взаємодія з нітратною кислотою

При взаємодії з нітратною кислотою HNO₃ залежно від її концентрації і кількості можуть утворюватися мононітропохідні (орто- або пара-) або 2,4,6-тринітрофенол (жовтий барвник – пікринова кислота):

а) з 20 % розчином нітратної кислоти:

б) з концентрованою нітратною кислотою:

 

3. Реакція з реактивом Маркі (розчин формальдегіду НСНО в концентрованій сульфатній кислоті H₂SO₄); утворюється ауриновий барвник червоного кольору.

Випробування на чистоту (ДФУ)

1. Прозорість розчину S (розчин субстанції у воді Р). Розчин S має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивнішим за відповідний еталон.

3. Кислотність. При додаванні до розчину S розчину метилового оранжевого Р одержаний розчин має мати жовте забарвлення.

4. Температура твердненя. Не менше 39,5 °С.

5. Сухий залишок. Не більше 0,05 %. 5,000 г субстанції випарюють на водяному нагрівнику досуха, потім сушать при температурі від 100 ° до 105 °С протягом 1 години.

6. N. Крезоли та інші леткі домішки. Визначення проводять методом газової хроматографії, використовуючи тимол Р як внутрішній стандарт.

7. N. Загальні домішки  хлоридів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

8. N. Вода. Не більше 0,5 %. Визначення проводять з 0,8 г субстанції напівмікрометодом (метод Фішера).

Реактив Фішера – це розчин сульфур діоксиду SO₂, йоду I₂ і піридину C₅H₅N у метанолі. В основі методу лежить окиснення  SO₂  йодом I₂ у присутності води:

SO₂ + I₂ + 2Н₂О ® H₂SO₄ + 2HI

Для того, щоб зв’язати йодидну кислоту HI, а також зменшити летючість SO₂, реакцію треба проводити в присутності піридинуу, який, як слабка основа, зв’язує їх у нелеткі сполуки:

Кінець титрування визначають візуально за зміною забарвлення від жовтого до червонувато-коричневого або  потенціометрично.

Кількісне визначення

1. ДФУ, Черних. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

 До певного об’єму досліджуваного водного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату ( 0,0167 М розчин КBrO₃, KBr), кислоти хлоридної Р, закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично перемішуючи і залишають на 15 хв. Потім додають розчину калій йодиду KI, перемішують і титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ до появи слабко-жовтого забарвлення. Потім додають 0,5 мл крохмалю Р, 10 мл хлороформу Р і продовжують титрування, енергійно перемішуючи до повного знебарвлення розчину.

Хімізм процесів можна зобразити такими рівняннями.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 Бром Br₂, що виділився,  реагує з фенолом С₆Н₅ОН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу:

                                             1 моль    6 екв.

Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився, титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності індикатора крохмалю і хлороформу до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2Na + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

                                    Е_m(C₆Н₆О) = М. м./6;               k(KBrO₃) = 6        

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Антисептичний, дезинфікуючий засіб

Розчини фенолу володіють сильною бактерицидною активністю відносно вегетативних форм мікроорганізмів; на спори впливає незначно. Чистий фенол може спричинити опіки. Застосовують фенол у вигляді 3 % або 5 % розчину для дезинфекції і дезинсекції приміщень, дезинфекції предметів домашнього і лікарняного побуту, інструментів, білизни, виділень; у вигляді 0,1 % розчину для консервування лікарських засобів, сироваток. Для дезинфекції приміщень застосовують мильно-карболовий розчин.

Іноді призначають при деяких шкірних захворюваннях  і при запаленні середнього вуха.

Виявляє подразнюючу і припікаючу дію на шкіру і слизові оболонки, легко адсорбується харчовими продуктами.

Інтервал разових терапевтичних доз: 2,0–5,0 %.

Форма випуску: 3 % і 5 % розчини фенолу в гліцерині; 2 % мазь фенолова.

Входить до складу розчину “Фукорцин” (разом з кислотою борною, резорцином, ацетоном, спиртом, водою, фуксином основним); застосовується  як зовнішній антисептичний і протигрибковий засіб.

Випускають “Орасепт” (США) – аерозоль для змазування слизової оболонки горла (містить 1,4 % фенол, гліцерол, воду). ”Фармасептик” – розчин такого самого складу; застосовують для полоскання горла.

Виробник: США.

 

 

Резорцин                          ДФУ

Resorcinolum

RESORCINOL

Resorcinum

С₆Н₆О₂                                                                                                                   М. м. = 110,11 г/моль

Хімічна назва: бензол-1,3-діол, бензен-1,3-діол, 1,3-діоксибензол, м-діоксибензол

Резорцин містить не менше 98,5 % і не більше 101,0 % бензол-1,3-діолу, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Синтез з бензену шляхом сульфування за допомогою H₂SO₄ з наступним сплавленням з лугом NaOH, а потім дією кислоти за такою схемою:

 

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний порошок або кристали безбарвні, або блідого рожево-сірого кольору. Червоніють під дією світла і повітря.

    Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р і 96 % спирті Р, легко розчинний в ефірі Р.

  Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Білий або білий зі слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок або безбарвні кристали зі слабким характерний запахом і слабкосолодкуватим смаком.  При нагріванні сублімується. Температура плавлення 109–112 °С. Температура кипіння 276,5 °С. Під дією світла і повітря поступово забарвлюється (окиснюється) у рожевий  або бурий колір. Дуже легко розчинний у воді (на відміну від інших фенолів), спирті, легко розчинний в ефірі, дуже мало розчинний у хлороформі, розчинний у гліцерині і жирних оліях.

Ідентифікація

А. ДФУ. Температура плавлення. Від 109 °С  до 112 °С.

В. ДФУ. Взаємодія з хлороформом у лужному середовищі

 До водного розчину субстанції додають розчин натрій гідроксиду NaOH концентрований Р і хлороформ Р,  нагрівають і охолоджують; з’являється інтенсивне темно-червоне забарвлення, яке при додаванні невеликого надлишку кислоти хлоридної Р переходить у блідо-жовте.

 

 

 

 

С. ДФУ. Сплавлення з калій гідрофталатом з утворенням флуоресцеїну в лужному середовищі (специфічна реакція)

Ретельно змішують однакові кількості роздрібнених порошків субстанції і калій гідрофталату Р до одержання однорідного порошку. Одержану суміш нагрівають на полум’ї до появи оранжево-жовтого забарвлення. Потім охолоджують, додають розчин натрій гідроксиду NaOH розведений Р, воду Р і струшують до розчинення. В одержаному розчині виявляється інтенсивна зелена флуоресценція.

Методика в підр. Черниха. При нагріванні субстанції з фталевим ангідридом утворюється плав жовто-оранжевого кольору. Після розчинення плаву в розчину натрій гідроксиду NaOH з’являється інтенсивно-зелена флуоресценція (утворення гідроксиду флуоресцеїну).

 

 

Інші реакції ідентифікації

Дає всі реакції, характерні для фенолів (див. фенол).

1.      ДФ Х, Черних. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом

  При додаванні до водного розчину субстанції розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃ утворюється синьо-фіолетове забарвлення, яке при додаванні розчину амоніаку NH₄OH переходить у бурувато-жовте.

 

Випробування на чистоту (ДФУ)

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від СО₂) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону або не змінюватися при нагріванні на водяному нагрівнику протягом 5 хвилин.

3. Кислотність або лужність. До розчину S додають індикатор бромфеноловий синій; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,05 мл 0,1 М розчину кислоти хлоридної або 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

4. Супутні домішки визначають методом тонкошарової хроматографії, використовуючи тонкий шар силікагелю G P. На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння.

5. Пірокатехін (о-діоксибензол). До розчину S додають розчин амоній молібдату  (NH₄)₂MoО₄ і перемішують; жовте забарвлення має бути не інтенсивніше за забарвлення еталону, приготованого аналогічно випробовуваному розчину з використанням розчину пірокатехіну Р.

Відповідно до методики ДФ Х, до розчину препарату додають розчин плюмбум ацетату (CH₃COO)₂Pb, який утворює з пірокатехіном, а не з резорцином, білий осад:

 

 

 

У вигляді цієї плюмбумової солі пірокатехін відокремлюють від резорцину і гідрохінону.

6. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 1,0 %. 1,00 г субстанції сушать в ексикаторі протягом 4 годин.

7. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

8. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1.      ДФУ, ДФ Х. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До певного об’єму досліджуваного водного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають кристалічний калій бромід KBr Р, надлишок стандартного (0,0167 М) розчину калій бромату КBrO₃, хлороформ Р і кислоту хлоридну HCl Р1, закривають корком, струшують і залишають у захищеному від світла місці протягом 15 хв, періодично струшуючи. Потім додають розчин калій йодиду KI Р, ретельно перемішують, витримують протягом 5 хв і титрують стандартним (0,1 М)  розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю.

Хімізм процесів, що відбуваються в процесі досліду, можна зобразити такими рівняннями.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 Бром Br₂, що виділився, реагує з резорцином С₆Н₄(ОН)₂ з утворенням 2,4,6-трибромрезорцину:

 

                                          1 моль            6 екв.

Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод, що виділився, титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

E_m(С₆Н₆О₂) =М. м./6;                     k(KBrO₃) = 6        

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, у банках з оранжевого скла, у захищеному від світла місці.

Застосування. Антисептичний і протигрибковий засіб

Застосовують зовнішньо в дерматології для лікування екземи, себореї, сверблячки, грибкових захворювань у вигляді 2–5 % водних і спиртових розчинів і 5–10–20 % мазей. Разом з фенолом входить до складу розчину “Фукорцин”, який застосовують як антисептичний і противогрибковий засіб.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,001–0,002.

Лікарські форми: розчин для зовнішнього застосування.

Виробники: Україна (Львівська фарм. фабрика), Росія (Томський ХФЗ).

 

 

 

 

 

 

                                                          Тимол                             ДФУ, доповн.1

                                                        Thymolum

THYMOL

Acidum thymicum                              

 

C₁₀Н₁₄О                                                                                                               М. м. = 150,22 г/моль

                                                                                                                                                      N. Не менше 99,0 %       

Хімічна назва: 5-метил-2-(метилетил)фенол; 2-ізопропіл-5-метилфенол, п-ізопропіл-м-крезол.

Одержання

                1. З чебрецевої ефірної олії, яка містить 25–50 % фенолів, борнеол, цимол та інші природні сполуки. Оскільки частина тимолу міститься у вигляді естерів, олію кип’ятять з розчином лугу NaOH і відокремлюють речовини, що не розчинилися у водній фазі. При підкисленні водного розчину фенолятів хлоридною кислотою HCl випадають феноли у вигляді рідини, яку зневоднюють і піддають фракційній перегонці у вакуумі, відокремлюючи в такий спосіб тимол від інших фенолів. Одержаний препарат додатково очищають кристалізацією з розведеного спирту.

2. Черних. Синтетичний метод з 3-метилфенолу (м-крезолу)

м-Крезол сульфують за допомогою сульфатної кислоти H₂SO₄; сульфокислоту, що утворилася, конденсують з ізопропанолом при наявності 100 %-ної сульфатної кислоти і одержаний сульфотимол гідролізують перегрітою водяною парою до тимолу.

3. Безуглий. Синтетичний метод з 3-метилфенолу (м-крезолу)

м-Крезол естерифікують по фенольному гідроксилу за допомогою ацетангідриду (СН₃СО)₂О; естер, що утворився, конденсують з ацетоном СН₃С(О)СН₃ і одержаний продукт відновлюють до тимолу.

Схема синтезу:

 

 

4. Черних. Синтетичний метод з п-ізопропілтолуену (п-цимолу)

п-Цимол нітрують за допомогою нітратної кислоти HNO₃; отриманий 2-нітроцимол відновлюють електролітично до гідроксиламінового похідного, яке перегруповується в 5-окси-2-аміно-п-цимол. Останній продукт діазотують за допомогою натрій нітриту NaNO₂ і хлоридної кислоти HCl і продукт діазотувания відновлюють SnCl₂ до тимолу.

Cхема синтезу:

 

Властивості

  Опис.  ДФУ, доповн. 1. Безбарвні кристали.

      Черних. Великі безбарвні кристали або кристалічний порошок з характерним запахом і пряно-пекучим смаком. Леткий з водяною парою. Температура плавлення 49–51 °С. При розтиранні з камфорою, ментолом і хлоралгідратом утворює рідини.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Дуже мало розчинний у воді Р, дуже легко розчинний у 96 % спирті Р і ефірі Р, легко розчинний в ефірних і жирних оліях, помірно розчинний у гліцерині Р.

(Розчиняється в розведених розчинах гідроксидів лужних металів).

Черних. Мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, хлороформі, ефірі, жирних оліях, кислоті ацетатній безводній, а також у розчинах лугів з утворенням тимолятів.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: В.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Температура плавлення. Від 48 °С  до 52 °С.

В. ІЧ-спектроскопія. ІЧ–спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ тимолу.

С. Реакція з натрій гідроксидом при нагріванні в присутності хлороформу

0,2 г субстанції розчиняють при нагріванні у 2 мл розчину натрій гідроксиду розведеного  Р NaOH, додають 0,2 мл хлороформу Р і нагрівають на водяному нагрівнику; з’являється фіолетове забарвлення.

D. Реакція із сумішшю концентрованих сульфатної і нітратної кислот (специфічна реакція)

 До розчину 2 мг субстанції в 1 мл кислоти ацетатної безводної CH₃COOH  додають 0,15 мл кислоти сульфатної Р H₂SO₄ і 0,05 мл кислоти нітратної Р HNO₃; з’являється синьо-зелене забарвлення (ДФ Х – у відбитому світлі спостерігають синьо-зелене забарвлення, у світлі, що проходить, – темно– червоне).

Не фармакопейні реакції

1. Черних. Поведінка у воді. У холодній воді тимол занурюється в воду; при підвищенні температури до 45 °С плавиться і спливає на поверхню.

2. ДФ Х, Черних. Тривале нагрівання тимолу з розчином натрій гідроксиду

            Препарат нагрівають на водяному нагрівнику з розчином натрій гідроксиду NaOH; утворюється безбарвний прозорий розчин, який набуває при подальшому нагріванні жовтувато-рожеве забарвлення. До підігрітого розчину додають декілька крапель хлороформу і збовтують; з’являється червоно-фіолетове забарвлення.

3. Тимол дає всі реакції ідентифікації на феноли, крім реакції з ферум(ІІІ) хлоридом.

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн.1)

1. Прозорість розчину. Розчин субстанції у натрій гідроксиді розведеному  за ступенемм каламутності не має перевищувати відповідний еталон.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину субстанції у натрій гідроксиді має бути не інтенсивнішим за забарвлення відповідного еталону

3. Кислотність. 1,0 г субстанції поміщають у конічну колбу місткістю 100 мл із притертим скляним корком, додають 20 мл води Р, кип’ятять до повного розчинення, охолоджують, закривають колбу та інтенсивно струшують протягом 1 хв. Потім до одержаного розчину додають декілька кристалів субстанції до початку кристалізації, інтенсивно струшують протягом 1 хв і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 0,05 мл розчину метилового червоного Р і 0,05 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH; розчин має бути жовтим.

4. Супровідні домішки. Визначення проводять методом газової хроматографії. Поперемінно хроматографують випробовуваний розчин і розчини порівняння. На хроматограмі випробовуваного розчину сума площ усіх піків, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а). Не враховують піки, площа яких менше площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с).

5. Сухий залишок. Не більше 0,05 %. 2,00 г субстанції випарюють на водяному нагрівнику та сушать при температурі від 100 °С   до 105 °С протягом 1 год.

Кількісне визначення

ДФУ, доповн. 1. N, Черних. Броматометрія, пряме титрування

0,500 г субстанції розчиняють у 5,0 мл розчину 100 г/л натрій гідроксиду Р NaOH і доводять об’єм розчину водою Р до 100,0 мл. 10,0 мл одержаного розчину переносять у колбу із скляним притертим корком, додають 0,5 г калій броміду Р  KBr, 45 мл  кислоти хлоридної розведеної Р  HCl, 0,3 мл розчину 1 г/л метилового оранжевого Р і, інтенсивно збовтуючи, титрують 0,02 М розчином калій бромату  KBrО₃ до зникнення рожевого забарвлення. Наприкінці титрування додають ще 0,2 мл того самого індикатора.

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 

 

                                           1 моль         4 екв.

Зайва крапля брому Br₂ (окисник) знебарвлює індикатор метиловий оранжевий.

E_m(C₁₀Н₁₄О) = М. м./4

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, який охороняє від дії світла.

Застосування. Антисептичний, дезинфікуючий і протигельмінтний засіб. Гомеопатичний засіб.

Приймають як антигельминтний засіб при лікуванні анкілостомідозів, трихоцефальозу і некаторозу. Максимальна разова доза – 1,0 г. Як антисептичний засіб застосовують при проносах і метеоризмі в дозах по 0,1 г декілька разів в день. Зовнішньо застосовують для дезинфекції і полоскань ротової порожнини, зіву і носоглотки. Входить до складу препаратів “Тимоліцид” і ”Олігосепт”.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,1–4,0.

Лікарські форми: таблетки.

Виробник: Канада.

                                                         Ксероформ                                               ДФ Х

Xeroformium

Bismuthi tribromphenolas basicus

 

С₁₂Н₅ Bi₃Br₆О₆                                                                                                      М. м. = 1351,6 г/моль

                                                                            Не менше 50,0 %  і не більше 55,0 %  Bi₂O₃   

Хімічна назва: бісмуту трибромфенолят основний з бісмуту оксидом.

Одержання

Синтетичний метод з фенолу шляхом бромувания, взаємодії з лугом, а потім з 10 % розчином бісмут нітрату за схемою:

 

          Осад ксероформу відфільтровують, промивають водою і сушать.

Властивості

  Опис. Дрібний аморфний порошок жовтого кольору зі слабким своєрідним запахом.          Розчинність. Практично нерозчинний у воді, 95 % спирті, ефірі, хлороформі. Розкладається при взаємодії із сильними кислотами і лугами.

Ідентифікація

1. Реакції на йони Бісмуту Bi³⁺

     а) ДФУ, ДФ Х. Реакція з розчином натрій сульфіду в середовищі хлоридної кислоти

Методика в ДФУ. Випробовувану субстанцію розчиняють у кислоті хлоридній розведеній Р HCl. Одержаний розчин кип’ятять протягом 1 хв, охолоджують і, якщо необхідно, фільтрують. До частини одержаного фільтрату додають води Р; утворюється білий або світло-жовтий осад BiOCl, колір якого після додавання розчину натрій сульфіду Na₂S змінюється на коричневий (Bi₂S₃):

BiCl₃ + 2HOH ®BiOCl¯ + 2HCl

2Bi³⁺ + 3S^2–  ® Bi₂S₃¯

Методика в ДФ Х. При збовтуванні препарату з водою і розчином натрій сульфіду Na₂S з’являється чорне забарвлення:

2Bi³⁺ + 3S^2–  ® Bi₂S₃¯

б) ДФУ. Реакція з тіосечовиною у середовищі нітратної кислоти  

Методика. Досліджувану субстанцію розчиняють у розведеній нітратній кислоті HNO₃, кип’ятять протягом 1 хв, охолоджують і, якщо необхідно, фільтрують. До частини одержаного розчину додають розчин тіосечовини; утворюється жовтувато-оранжеве забарвлення або утворюється оранжевий осад. Потім додають розчин натрій флюориду NaF; розчин не знебарвлюється протягом 30 хвилин.

                                                   жовте заб.

в) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з розчином калій йодиду

 При додаванні до підкисленого розчину препарату розчину калій йодиду KI утворюється чорний осад BiІ₃, який розчиняється в надлишку реактиву з утворенням комплексної солі калій тетрайодобісмутату  K[Bi₄]:

Bi³⁺ + 3I^– ® BiI₃¯

BiI₃ + KI = K[BiI₄]

2. Реакція з розчином натрій гідроксиду (на залишок трибромфенолу)

 Препарат збовтують з розчином натрій гідроксиду NaOH і фільтрують. При підкисленні фільтрату хлоридною кислотою HCl виділяється білий пластівчастий осад трибромфенолу.

 

 

Осад фільтрують, промивають водою, висушують і ідентифікують за температурою плавлення (92 °С). 

Випробування на чистоту

1. Вільний  трибромфенол (недопустима домішка)

            Препарат збовтують з 95 % спиртом (у спирті трибромфенол розчиняється) і фільтрують. При змішуванні фільтрату з водою розчин має залишатися прозорим протягом 15 хв. У випадку присутності домішки спиртовий розчин при розведенні водою каламутніє.

2. Недопустимі домішки Арсену і Телуру.

Кількісне визначення

ДФУ, ДФ Х. Комплексонометрія, пряме титрування,  після попередньої мінералізації

Субстанцію попередньо мінералізують у колбі К’єльдаля сумішшю нітратної кислоти HNO₃ і перхлоратної кислоти HClО₄.

Пряме титрування підігрітого до 70 °С досліджуваного розчину стандартним розчином Na-едетату в середовищі амоніаку концентрованого NH₄OH  і присутності індикаторної суміші ксиленолового оранжевого (1 ч. ксиленолового оранжевого і 99 ч. KNO₃) до переходу забарвлення від блідо-рожево-фіолетового (комплекс BiInd ) до жовтого (колір вільного індикатора H₃Ind).

У методиці, наведеній в ДФ Х, як індикатор використовують пірокатехіновий фіолетовий і титрують стандартним розчином натрій едетату до переходу забарвлення від синього до жовтого.

Хімізм процесів можна зобразити у вигляді рівнянь:

Bi³⁺ + H₃Ind ® BiInd + 3H⁺

 

Розрахунок ведуть на Bi₂O₃,  якого має бути 50,0–55,0 %.       

E_m = М. м./2 Bi₂O₃

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, який оберігає від дії вологи і світла.

Застосування. В’яжучий, підсушуючий і антисептичний засіб

Застосовують зовнішньо як антисептичний, вяжучий і підсушуючий засобу у вигляді порошку, присипки, мазі (3-10 %).  Мазь 3 % застосовують при очних хворобах, 10 % – при захворюваннях шкіри (можна разом з цинку оксидом). Входить до складу бальзаму (мазі) Вишневського (разом з березовим дьогтем, касторовою олією), який застосовують для лікування ран, виразок, пролежнів, а також пасти Розенталя.

 

Хінони

        Хінони – сполуки, які містять своєрідну систему спряжених зв’язків – хіноїдне угруповання, яке складається із двох подвійних зв’язків в циклі і двох карбонільних груп =С=О.  Один з найпростіших хінонів  – 1,4-бензохінон:

 

При окисненні нафталіну одержують 1,4-нафтохінон:

 

 

 

            Хінони широко поширені в природі і відіграють роль стимуляторів росту, антибіотиків, а також беруть участь в окисно-відновних процесах, що супроводжують дихання. Приймаючи 2 електрони і 2 протони, хінони відновлюються у відповідні гідрохінони:

 

 

Система хінон-гідрохінон бере участь в процесах переносу електронів від субстрату до кисню.

Похідними 1,4-нафтохінону є вітаміни групи К і їх синтетичний водорозчинний аналог – вікасол (2,3-дигідро-2-метил-1,4-нафтохінон-2-сульфонат натрію), який підвищує здатність крові до зсідання:                                                  

 

 

          Високу К-вітамінну активність має 2-метил-1,4-нафтохінон – менадіон (вітамін К₃):

До похіних хінонів належить сучасний противірусний препарат – оксолін.

 

                 Оксолін                        Безугл., С. 171; Машк., Т. ІІ

                                                            Oxolinum

 

 

 

Хімічна назва: 1,2,3,4-тетраоксо-1,2,3,4-тетрагідронафталіну дигідрат.

Властивості

   Опис. Білий, іноді з кремовим відтінком кристалічний порошок.

    Розчинність. Легко розчинний у воді. Водні розчини нестійкі, у лужному середовищі швидко темніють.

Ідентифікація

 При нагріванні оксоліну з 30 % розчином натрій гідроксиду NaOH з’являється синє забарвлення.

Зберігання

                Список сильнодіючих препаратів. Порошок  зберігають у холодильнику за температури

–4°С. Мазь може зберігатися протягом терміну придатності при кімнатній температурі.

Застосування. Противірусний засіб для місцевого застосування

Володіє вірусоцидною активністю щодо вірусів грипу, простого герпесу, Herpes zoster та ін. Нетоксичний.

Застосовують препарат при вірусних захворюваннях очей (аденовірусний кон’юнктивіт, вірусні кератити та ін.), герпесах, захворюваннях шкіри (дерматози, бородавки, герпетиформний дерматит, лусочковий лишай та ін.), при вірусних ринітах, а також для профілактики грипу.

Використовують 0,25 % оксолінову мазь, якою щодня (вранці і ввечері) змазують слизову оболонку носа або закладають за повіки. Можна також закапувати в ніс 0,25 % розчин. Для лікування аденовірусного кератокон’юнктивіту призначають свіжоприготований 0,2 % розчин, який закапують у кон’юнктивальний мішок по 2 краплі 5–6 разів в день.

Протипокази: підвищена чутливість до оксоліну.

Побічна дія: можлива короткочасна пекучість слизових оболонок. Такий самий ефект може спостерігатись при аплікації мазі на патологічно змінену шкіру.

Виробник: Україна (“Дарниця”, ”Житомирська фармфабрика”, ”Завод хім. реактивів”, ”Лубнифарм”).

Похідні n-амінофенолу

Похідні n-амінофенолу в основі хімічної структури містять молекулу аніліну С₆Н₅–NH₂, який має здатність знижувати температуру тіла, але внаслідок токсичності у медичній практиці не застосовується.

Як жарознижуючий засіб використовувався ацетанілід С₆Н₅–NH–СОСН₃. Він менш токсичний, але при тривалому застосуванні викликає отруєння, мабуть, через гідролітичний розпад з утворенням аніліну С₆Н₅–NH₂ :

С₆Н₅–NH–СОСН₃ + НОН ® С₆Н₅–NH₂ + СН₃СООН

Встановлено, що в подальшому анілін окиснюється в організмі до n–амінофенолу, який менш токсичний і порівняно легко виводиться з організму. На основі вивчення фармакологічної активності похідних n-амінофенолу був створений препарат фенацетин:

Н₅С₂–О–С₆Н₄–NH–СОСН₃

  1-етокси-4-ацетамінобензол,

 а потім парацетамол. Створення нових лікарських засобів на основі досліджень продуктів перетворення аніліну в організмі відомо за назвою “принцип фенацетину”.

 

                                                     

                                                      Парацетамол     ДФУ, доповн. 1

Paracetamolum

PARACETAMOL*

Панадол

Тайленон

Ефералган

С₈Н₉NO₂                                                                                                                                                         М. м. = 151,17 г/моль

 

HO–C₆H₄–NH–COCH₃

Парацетамол містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % N-(4-гідроксифеніл)ацетаміду, у перерахунку на суху речовину.

Хімічна назва: N-(4-гідроксифеніл)ацетамід; n-ацетамінофенол.

          Одержання

1. Черних. Синтез з аніліну

В основі синтезу лежить реакція ацилування за допомогою ацетангідриду (СН₃СО)₂О:

НО–С₆Н₄–NH₂ + (CH₃CO)₂O ® HO–C₆H₄–NH–C(O)–CH₃ + CH₃COOH

 

2. Черних. Синтез з фенолу  

Синтез з фенолу проводять шляхом нітрозувания (розчином натрій нітриту NaNO₂ в присутності хлоридної кислоти HCl) з наступним відновленням (H₂S, NH₃) і ацилуванням ацетангідридом (CH₃CO)₂O):

 

 

 

 

 

 

                  

               

 

      Фенол                          п-нітрозофенол         п-амінофенол             парацетамол

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний порошок білого кольору.

          Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Білий або білий із кремуватим або рожевуватим відтінком дрібнокристалічний порошок без запаху. Температура плавлення 168–172 °С (у межах 3 °).

   Розчинність. ДФУ. Помірно розчинний у воді Р, легко розчинний у 95 % спирті Р, дуже мало розчинний в метиленхлориді Р.

           Черних, ДФ Х та ін. л-ра.  Мало розчинний у воді, легко розчинний в етанолі (» 750 г/л) , розчинний в ацетоні і розчинах лугів, практично нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація (ДФУ)

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: А, В, D, E.

А. Температура плавлення. Від 168 °С до 172 °С.

В. УФ-спектроскопія

0,1 г субстанції розчиняють в метанолі Р і доводять об”єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. До 1,0 мл одержаного розчину додають 0,5 мл розчину 10,3 г/л кислоти хлоридної Р HCl і доводять метанолом Р СН₃ОН до об”єму 100 мл. Одержаний розчин захищають від яскравого світла і відразу вимірюють оптичну густину в максимумі за довжини хвилі 249 нм. Питомий показник поглинання у максимумі має бути від 860 до 980.

С. ІЧ-спектроскопія

ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний в дисках, має відповідати спектру ФСЗ парацетамолу.

D, ДФ Х, Черних. Індофенолова проба після кислотного гідролізу (на первинну ароматичну аміногрупу)

До 0,1 г субстанції додають 1 мл кислоти хлоридної Р HCl, нагрівають до кипіння протягом 3 хв, додають 1 мл води Р і охолоджують в льодяному охолоджувачі; не має утворитися осад. До одержаного розчину додають 0,05 мл розчину 4,9 г/л калій дихромату K₂Cr₂O₇; з’являється фіолетове забарвлення, яке не переходить у червоне (відмінність від фенацетину):

Парацетамол                 п-амінофенол                             хінонімін                                 індофенол (фіолет. забарвл..)

 

Е. Реакція на ацетил (ДФУ)

Нагрівання проводять на відкритому полум”ї.

Методика в ДФУ. Близько 15 мг субстанції поміщають у пробірку довжиною близько 180 мм і зовнішнім діаметром 18 мм і додають 0,15 мл кислоти фосфатної Р Н₃РО₄. Пробірку закривають корком, крізь який пропущено невелику пробірку довжиною близько 100 мл і зовнішнім діаметром 10 мм, яка містить воду Р і виконує роль холодильника. На зовнішню поверхню меншої пробірки поміщають 1 краплю розчину лантан нітрату Р La(NO₃)₃. Якщо субстанція відносно легко гідролізує, пристрій поміщають на 5 хв у водяний нагрівник, потім виймають меншу пробірку. Для субстанцій, які важко гідролізують, суміш повільно нагрівають на відкритому полум”ї до кипіння. Краплю знімають, змішують на фарфоровій пластинці з 0,05 мл 0,01 М розчину йоду І₂. На край краплі наносять 0,05 мл розчину амоніаку розведеного Р2 NH₄OH; через 1–2 хв в місці злиття двох крапель з”являється синє. забарвлення, яке посилюється і зберігається протягом короткого проміжку часу.

            Синє забарвлення з’являється за рахунок адсорбції йоду основним ацетатом лантану:

LaOH(CH₃COO)₂  +  I₂  =  LaOH(CH₃COO)₂×I₂

Інші реакції ідентифікації

1. ДФУ. Реакція діазотування з наступним утворенням азобарвника (ідентифікація первинної ароматичної аміногрупи після кислотного гідролізу)

Випробовуваний розчин підкислюють кислотою хлоридною розведеною Р HCl, додають 0,2 мл розчину натрій нітриту Р NaNO₂ і через 1–2 хв додають 1 мл розчину b-нафтолу Р; з’являється інтенсивне оранжеве або червоне забарвлення і, як правило, утворюється осад такого самого кольору:

 

 

 

 

 

          

 

                          Парацетамол                 п-амінофенол              сіль діазонію                азобарвник (червоне забарвл.)

2. Утворення азобарвника із солями діазонію (ідентифікація фенольного гідроксилу після кислотного гідролізу парацетамолу)

При взаємодії із солями діазонію відбувається реакція азосполучення е в орто-положенні від фенольного гідроксилу –ОН (орієнтант І роду) з утворенням азобарвника червоного кольору:

 

 

 

 

 

 

 

 

                          п-амінофенол      сіль діазонію             азобарвник (червоне забарвл.)

 

3. Черних, ДФ Х. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

0,1 г препарату збовтують з 10 мл води і додають декілька крапель ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється синьо-фіолетове забарвлення (суміш комплексних сполук):                                                 

СН₃СО–NH–С₆Н₄–OH + FeCl₃ = СН₃СО–NH–С₆Н₄–O FeCl₂  +  HCl

                                            (СН₃СО–NH–С₆Н₄–O)₂ FeCl

                                                                                         (СН₃СО–NH–С₆Н₄–O)₃ Fe

            4. Черних, ДФ Х. Кислотний гідроліз препарату з наступною ідентифікацією ацетатної кислоти

0,1 г препарату обережно кип’ятять у відкритій чашці з 2 мл розведеної сульфатної кислоти H₂SO₄ протягом 2 хв; з’являється запах ацетатної кислоти СН₃СООН:

С₆Н₄–NH–СОСН₃  + НОН ®  НО–С₆Н₄–NH₂  +  СН₃СООН

Випробування на чистоту

1. ДФУ, доповн. 1. Супутні домішки продуктів напівсинтезу (4-амінофенол, 4-нітрофенол, хлорацетанілід) визначають методом рідинної хроматографії. На рідинному хроматографі з УФ-детектором хроматографують випробовуваний розчин і розчини порівняння. Колонка заповнена силікагелем для хроматографії октилсилильним Р; рухома фаза – фосфатний буфер–метанол–тетрабутиламоній гідроксид (375:375:250). Домішки проявляються на хроматограмі відповідними піками (в ДФУ наведена хроматограма з піками парацетамолу і 10 домішок).

2. ДФ Х. п-Амінофенол (специфічна домішка) визначають методом нітритометрії. Препарат підкислюють хлоридною кислотою HСІ, фільтрують, потім додають калій бромід KBr і титрують розчином натрій нітриту NaNO₂ до появи плями синього кольору на йодкрохмальному папері. На титрування розчину, приготованого з 2 г препарату, має витратитися не більше 0,05 мл 0,05 М розчину натрій нітриту NaNO₂.

3. Загальні домішки сульфатів, хлоридів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

4. Втрата у масі при висушуванні 0,5 г препарату при 100–105 °С до постійної маси не має перевищувати 0,5 %.

5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %.Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповн. 1. Цериметрія

0,300 г субстанції розчиняють в суміші 10 мл води Р і 30 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄. Одержаний розчин кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 1 год, охолоджують і доводять об”єм розчину водою Р до 100,0 мл. До 20 мл одержаного розчину додають 40 мл води Р, 40 г льоду, 15 мл кислоти хлоридної розведеної Р HCl, 0,1 мл фероїну Р і титрують 0,1 М розчином церій сульфату Сe(SO₄)₂ до зеленувато-жовтого забарвлення.

Хімізм процесів, що тут відбуваються, можна зобразити такими рівняннями.

1. Кислотний гідроліз препарату при кип’ятінні з кислотою хлоридною з утворенням п-амінофенолу (звільнення первинної ароматичної аміногрупи):

 

 

 

 

 

                       Парацетамол                            п-амінофенол

 

 

 

 

 

 

 

 

      п-Амінофенол                                                      хінонімін

Паралельно проводять контрольний дослід.

Е_m (С₈Н₉NO₂) = М. м./2

Теоретичне обґрунтування методики визначення

Цериметрія – один із методів окисно-відновного титрування, у якому як титр ант використовують розчин церій(IV) сульфату Сe(SO₄)₂ у присутності сульфатної кислоти H₂SO₄, який за окисними властивостями наближається до калій перманганату КМnO₄ (Е₀ = +1,44 В). Тому даним методом можна кількісно визначати лікарські речовини, які володіють відновними властивостями (кислота аскорбінова, броміди, розчин гідроген пероксиду, вікасол та ін.), у тому числі парацетамол. Сульфатнокислі розчини Се⁴⁺ дуже стійкі; реакція завжди протікає з утворенням Се³⁺:

Се⁴⁺ + 1е ® Се³⁺

 

Точку еквівалентності можна визначити за допомогою фізико-хімічних методів (напр., потенціометрично) або з використанням окисно-відновних індикаторів (дифеніламін, фероїн).

Фероїн (індикатор червоного кольору) одержують розчиненням о-фенантроліну в розчині ферум(ІІ) сульфату FeSO₄. В момент еквівалентності зайва крапля титранта Се⁴⁺ окиснює Fe²⁺ до  Fe³⁺, який з о-фенантроліном утворює комплекс голубого кольору:

 

 

 

 

 

 

 

 

            Червоне забарвл.                 жовте забарвл.                  голубе забарвл.

У процесі титрування розчину парацетамолу (після кислотного гідролізу) стандартним розчином церій(IV) сульфату Сe(SO₄)₂ ×2Н₂О – окисник) відбувається окисно-відновна реакція, продуктом якої є хінонімінне похідне:

 

            

 

 

 

              п-Амінофенол                                                          хінонімін

 

С₆Н₇NO – 2е ® С₆Н₅NO + 2Н⁺

Се⁴⁺ + 1е ® Се³⁺

С₆Н₇NO  + 2Се⁴⁺ ® С₆Н₅NO  +  2Се³⁺ + 2Н⁺

Е_m (С₈Н₉NO₂) = М. м./2

Титрують до появи зеленувато-жовтого забарвлення, яке утворюється за рахунок змішування голубого забарвлення комплексу індикатора із надлишковою краплею титранта жовтого кольору.

2. ДФ Х, Черних. Нітритометрія після попереднього кислотного гідролізу

Близько 0,25 г (точна наважка) препарату вносять у конічну колбу місткістю 100 мл, додають 10 мл  кислоти хлоридної розведеної HCl і кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім холодильник промивають 30 мл води,  вміст колби кількісно переносять у склянку для діазотування, промивають колбу 30 мл води, додають 1 г калій броміду KBr і при постійному перемішуванні повільно титрують 0,1 М розчином натрій нітриту NaNO₂, додаючи його спочатку із швидкістю 2 мл/хв, а в кінці титрування (за 0,5 мл до точки еквівалентності) по 0,05 мл через хвилину.

Точку еквівалентності визначають потенціометрично або з використанням зовнішнього індикатора* – йодкрохмального паперу (титрують до появи синього забарвлення на папері).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Е_m (С₈Н₉NO₂) = М. м./2

Хімізм процесів, що тут відбуваються, можна зобразити такими рівняннями.

1. Кислотний гідроліз препарату при кип’ятінні з кислотою хлоридною з утворенням п-амінофенолу (звільнення первинної ароматичної аміногрупи):

 

 

 

 

 

                       Парацетамол                            п-амінофенол

2. Діазотування п-амінофенолу в процесі титрування розчином натрій нітриту NaNO₂ у присутності каталізатора калій броміду KBr з утворенням солі діазонію:

 

 

 

 

 

                     

                      п-Амінофенол                                                     сіль діазонію 

 

3. Після точки еквівалентності надлишкова крапля титранта натрій нітриту реагує з калій йодидом KI йодкрохмального паперу (фільтрувальний папір, змочений розчинами крохмалю і калій йодиду KI) з утворенням йоду I₂ і тому спостерігається посиніння крохмалю індикаторного паперу:

2NaNO₂  +  2KI  +  4HCl  ®  I₂  +  2NO  +  2KCl  +  2NaCl  +  2H₂O

*У нітритометрії можна також використовувати внутрішні окисно-відновні індикатори, такі як дифеніламін; барвники – тропеолін 00, сафраніл, як індивідуально, так і в суміші з метиленовим синім (на тлі останнього чіткіше видима зміна забарвлення індикатора).

Е_m (С₈Н₉NO₂) = М. м.

Зауваження 

1. Для збільшення стійкості діазосполук нітритометричне визначення виконують при низькій температурі (0–10 °С) у присутності подвійного надлишку хлоридної кислоти HCl.

2. Для прискорення протікання реакції діазотування використовують каталізатор – кристалічний калій бромід KBr.

3. Титрування розчином натрій нітриту NaNO₂ проводять повільно, при постійному перемішуванні розчину.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупорених контейнерах, у захищеному від світла місці.

В. р. д. всередину 0,5 г;

В. д. д. всередину 1,5 г;

 

Застосування. Жарознижуючий, протизапальний і болезаспокійливий засіб

Застосовують при головних болях, простудних захворюваннях по 0,5 г 3 рази в день.

Парацетамол хімічно близький до фенацетину (останній вилучений з номенклатури лікарських засобів) і очевидно, зумовлює його анальгетичний ефект. Порівняно з фенацетином, менш токсичний, в меншій мірі сприяє утворенню метгемоглобіну, однак також має побічну дію – при тривалому застосуванні може виявляти нефротоксичну і гепатотоксичну дію. Можливі алергічні реакції.

Форма випуску: таблетки по 0,25  г.

За кордоном випускається в різних лікарських формах: у виді таблеток, капсул, мікстури, сиропу, “шипучих” порошків. Широко застосовується в комбінованих препаратах в комбінації з кофеїном, кодеїном, мезатоном, аскорбіновою кислотою та ін. під назвами: “Колдрекс”, ”Мілістан-синус” (з фенілефрином), „Ефералган” (таблетки, супозиторії, дитячий сироп), „Калпол” (сироп), „Солпадеїн”, ”Панадеїн”, ”Панадол-екстра солюбіле” – “шипучі” таблетки із натрію гідрокарбонатом і лимонною кислотою. Препарат ”Цитропар” – цитрамон, що містить замість фенацетину парацетамол. Випускаються лікарські форми парацетамолу для дітей – ”Дитячий панадол” у вигляді суспензії.

У поєднанні з міорелаксуючим препаратом хлорзоксазоном парацетамол випускається у вигляді готового лікарського препарату ”Міолгін”, який застосовують при м’язових, поперекових болях та ін.

                Інтервал разових терапевтичних доз: 0,05–1,0.

Лікарські форми: таблетки; таблетки жувальні; таблети “шипучі”; капсули; супозиторії ректальні; сироп; суспензія; порошок для суспензії; краплі; еліксир; порошок дозований.

Виробники: 30 країн, з них США (15 фірм), Україна (17), Росія (8), Індія (9), Німеччина (8) та ін.

 

 

 

Лікарські засоби з групи ароматичних кислот та їх солей

Ароматичні кислоти – похідні ароматичних вуглеводнів, у молекулах яких в ароматичному ядрі один або кілька атомів Гідрогену заміщено на карбоксильну групу –СООН.

Властивості. Ароматичні кислоти – кристалічні речовини, звичайно, мало розчинні у воді і легко розчинні в органічних розчинниках (спирті, бензолі, хлороформі). Константи їх кислотності К_а трохи більші, ніж у жирних кислот. Зокрема, бензойна кислота С₆Н₅СООН є сильнішою кислотою порівняно з ацетатною СН₃СООН, що пояснюється ефектом спряження групи –СООН із бензеновим ядром –С₆Н₅. Кислоти ароматичного ряду володіють загальними хімічними властивостями, характерними для карбонових кислот: утворюють солі, ангідриди, галогенангідриди, естери, аміди та ін.

Фармакологічна дія і медичне застосування. Введення карбоксильної групи у молекулу ароматичного вуглеводню знижує токсичність сполуки й одночасно зумовлює появу припікаючої, подразнюючої дії на тканини. Застосовують ароматичні кислоти як слабкі антисептичні засоби, а їх солі – як носії специфічних аніонів. Солі цих кислот легко розчинні у воді, що зменшує подразнюючу дію.

Бензойна кислота в організмі легко реагує з амінокислотою гліколем (кислота a-аміноацетатна) з утворенням гіпурової кислоти, кількість якої свідчить про функціональний стан печінки.

            У медичній практиці застосовують бензойну і саліцилову кислоти, а також натрію бензоат і натрію саліцилат.

                                                    

 

                                  Кислота бензойна      ДФУ, доповн. 1

Acidum benzoicum

BENZOIC ACID

C₆H₅COOH                                                                                                           М. м. = 122,12 г/моль

С₇Н₆О₂                                                                                                         

Хімічна назва: бензенкарбонова кислота, бензолкарбонова кислота, бензойна кислота, бензоатна кислота.

Кислота бензойна містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % бензенкарбонової кислоти.

Поширення в природі

Кислота бензойна вперше була відкрита в бензойній камеді Resina Benzoe у 1608 році. Зустрічається у вільному вигляді в деяких смолах і бальзамах (перуанському і толуанському), у журавлині.

У великій кількості кислота бензойна знаходиться у вигляді естеру в бензойній смолі. Однак одержання кислоти бензойної шляхом перегонки бензойної смоли тепер не застосовується.

Одержання

В даний час кислоту бензойну одержують кількома синтетичними методами.

1. Окиснення толуену

У молекулі толуену (метилбензен) завдяки впливу бензенового кільця метильна група –СН₃ легко окиснюється до карбоксильної групи –СООН.

Толуен окиснюють у кислому середовищі сульфатної кислоти H₂SO₄ за допомогою манган діоксиду MnО₂ або калій дихромату K₂Cr₂O₇ відповідно до рівняння:

С₆Н₅СН₃ + 3MnО₂ + 3H₂SO₄ = С₆Н₅СООН + 3MnSO₄ + 4Н₂О

С₇Н₈  +  2Н₂О – 6е  ®  С₇Н₆О₂  +  6Н⁺

MnО₂ + 4Н⁺ + 2е  ®  Mn²⁺ +  2Н₂О

С₆Н₅СН₃ + 3MnО₂ + 6H⁺ ® С₆Н₅СООН + 3Mn²⁺ + 4Н₂О

            2. Хлорування толуену з подальшим гідролізом бензентрихлориду за схемою:

3. Декарбоксилювання фталевої кислоти, яке складає з кількох стадій.

              а) Нейтралізація (омилення) фталевої кислоти вапняною водою Са(ОН)₂ з утворенням кальцій фталату:

     б) Піроліз кальцій фталату при 330–350 °С з утворенням кальцій бензоату (С₆Н₅СОО)₂Са:

 в) Взаємодія кальцій бензоату з хлоридною кислотою HCl з утворенням бензойної кислоти:

(С₆Н₅СОО)₂Са + 2HCl = 2С₆Н₅СООН + СаCl₂

Спрощений запис процесу декарбоксилювання фталевої кислоти в середовищі вапняної води Са(ОН)₂, яка зв’язує СО₂:

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали, без запаху або з дуже слабким специфічним запахом.

     Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Безбарвні голчасті кристали або білий дрібнокристалічний порошок, без запаху або із слабким характерним запахом. При нагріванні сублімує, переганяється з водяною парою. Температура плавлення 120–124 °С.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1.  Мало розчинна у воді Р, розчинна в киплячій воді Р, легко розчинна в 96 % спирті Р, ефірі Р і жирних оліях.

      Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Мало розчинний у воді (1:1000), розчинний у киплячій воді (1:30), легко розчинний у спирті (1:25), хлороформі, ефірі, бензолі, розчинний у жирних оліях (1:10). Водний розчин має рН 2,5–3,0.

Ідентифікація

А. ДФУ, ДФУ, доповн. 1. Визначення температури плавлення. Препарат після перекристалізації з теплої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 121 °С (120 °С – ДФУ) до 124 °С.

В. Реакція на бензоати. Розчин S (розчин кислоти бензойної в 96 % спирті Р) дає реакцію (а) на бензоати.

   а) ДФУ. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом

 До 1 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 0,5 мл розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; утворюється блідо-жовтий осад, розчинний в ефірі Р.

       ДФ Х. Препарат розчиняють у розчині натрій гідроксиду NaOH (реакція має бути нейтральною, тому що в кислому середовищі осад основної солі розчиняється, а в лужному середовищі випаде осад Fe(OH)₃). При додаванні розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃ утворюється основний ферум(ІІІ) бензоат (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O у вигляді осаду блідо-жовтого кольору (у ДФ Х – рожево-жовтого кольору), який розчиняється в ефірі Р.

C₆H₅COOH + NaOH = C₆H₅COONa + H₂O

6C₆H₅COONa + 2FeCl₃ + 10H₂O = (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O¯ + 3C₆H₅COOH + 6NaCl

    в) ДФУ. Сублімація препарату

Декілька кристалів подрібненої субстанції змочують кислотою сульфатною Р H₂SO₄, обережно нагрівають дно пробірки; на стінках пробірки утворюється білий наліт C₆H₅COOH.

             с) Нефармакопейна реакція. Реакція з розчином аргентум нітрату

При додаванні розчину аргентум нітрату AgNO₃ утворюється білий осад аргентум бензоату C₆H₅COOAg:

C₆H₅COOH + AgNO₃ = C₆H₅COOAg¯ + HNO₃

Випробування на чистоту

1. ДФУ, доповн. 1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р ) має бути прозорим і безбарвним.

2. ДФ Х. Фталева кислота (специфічна домішка). 0,5 г препарату мають цілком розчинятися в 10 мл бензену при помішуванні протягом 5–10 хвилин.

3. ДФУ, доповн.1. Речовини, що відновлюють (недопустима домішка). Субстанцію розчиняють у киплячій воді Р, охолоджують, струшують і фільтрують. До отриманого фільтрату додають сульфатної кислоти розведеної H₂SO₄ і 0,2 мл 0,02 М розчину калій перманганату KMnО₄; рожеве забарвлення розчину має залишатися протягом не менше 5 хв.

4. ДФУ, доповн. 1. Домішки, що легко обвуглюються. Препарат розчиняють у кислоті сульфатній Р і залишають на 15 хв. Забарвлення розчину не має бути інтенсивніше певного еталону.

5. ДФУ, доповн. 1. Галогенопохідні і галогеніди. Визначають методом спектрофотометрії, вимірюючи оптичну густину випробовуваного розчину і розчину порівняння за довжини хвилі 460 нм.

6. Загальні домішки важких металів, Феруму (N), сульфатів (N) – у межах відповідних еталонів.

7. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Кількісне визначення

 ДФУ, доповн. 1; Черних. Алкаліметрія у спиртовому розчині, пряме титрування

Наважку препарату (близько 0,2 г) розчиняють у 20 мл 96 % спирту Р (у воді субстанція мало розчинна) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до переходу забарвлення від жовтого до фіолетово-червоного, використовуючи як індикатор 0,1 мл розчину фенолового червоного Р.

C₆H₅COOH + NaOH = C₆H₅COONa + H₂O

Е_m(C₆H₅COOH) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. Зовнішній антисептичний, фунгіцидний засіб

Застосовують зовнішньо як протимікробний і фунгіцидний засіб при шкірних захворюваннях, мікозах у вигляді мазей 6 % (разом з кислотою саліциловою 3 %, наприклад, при мікозах). При прийомі всередину посилює секрецію слизових оболонок дихальних шляхів. Як відхаркувальний засіб застосовують натрію бензоат.

Інтервал разових терапевтичних доз: 6 %.

Лікарські форми: мазь.

Виробник: Росія.

 

 

 

 

                                              Натрію бензоат       ДФУ, доповн. 1

   

Natrii benzoas

SODIUM BENZOATE  

   C₆H₅COONa                                                                                                        М. м. = 144,11 г/моль

С₇Н₅NaО₂                                                                                                         

Хімічна назва: натрій бензенкарбоксилат, натрій бензоат, натрієва сіль бензойної кислоти, натрієва сіль бензоатної кислоти.

Натрію бензоат містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % натрію бензенкарбоксилату, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Розчинення кислоти бензойної в гарячому розчині натрій карбонату Na₂CO₃ (соди).

2С₆H₅COOH + Na₂CO₃ = 2С₆H₅COONa + H₂O + CO₂­

Одержаний розчин згущують до кристалізації, виділені кристали відфільтровують і висушують.

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний або гранульований порошок або пластівці білого кольору. Слабко гігроскопічний.

      Черних, ДФ Х. Білий кристалічний порошок без запаху або з дуже слабким запахом, солодкувато-солоний на смак.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний у спирті 90 % (об/об) Р.

     Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Легко розчинний у воді (1:2), важко розчинний у спирті (1:45), розчинний у гліцерині (1:9).

Розчини мають слабколужну реакцію внаслідок гідролізу:

С₆H₅COONa + HOН « С₆H₅COOH + NaOН

С₆H₅COO^–  + HOН « С₆H₅COOH + ОН^–   (рН > 7)

Ідентифікація

1. Реакції на йони Натрію (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакцію (а) на Натрій)

   а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V)

До досліджуваного розчину, що містить йони Натрію Na⁺, додають розчин калій карбонату K₂CO₃ і нагрівають до кипіння; осад не утворюється. Потім додають розчин калій гексагідроксостибату(V) K[Sb(OH)₆] і нагрівають до кипіння. Після охолодження в льодяному охолоджувачі утворюється густий осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^– ® Na[Sb(OH)₆]

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

в) ДФУ. Реакція з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин кислоти метоксифенілацетатної у розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку NH₄OH :

                                                                                                           білий осад

   с) ДФУ, N. Пірохімічна реакція. Сіль Натрію, змочена кислотою хлоридною Р і внесена в безбарвне полум’я, забарвлює його в жовтий колір:

Na⁺  + hn   ®   *Na⁺    ® Na⁺  +   hn₁

   d) Нефармакопейна реакція. Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOН; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми):

Na⁺  + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COO^– + 9H₂O  ®

® NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]× 9H₂O¯

2. Реакції на бензоат-іони (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакції (в) і (с) на бензоати, див. кислота бензойна)

    а) ДФУ. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом FeCl₃; утворюється осад блідо-жовтого кольору:

6C₆H₅COONa + 2FeCl₃ + 10H₂O = (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O¯ + 3C₆H₅COOH + 6NaCl

   в) ДФУ. Сублімація кислоти бензойної

Декілька кристалів подрібненого препарату змочують кислотою сульфатною Р H₂SO₄, обережно нагрівають дно пробірки; на стінках пробірки утворюється білий наліт C₆H₅COOH.

2C₆H₅COONa + H₂SO₄ = 2C₆H₅COOH + Na₂SO₄

   с) ДФУ. Визначення температури плавлення продукту взаємодії з хлоридною кислотою (кислоти бензойної)

До розчину препарату додають кислоти хлоридної Р HCl; утворюється осад, який після перекристалізації з теплої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 120 °С до 124 °С.

C₆H₅COONa + HCl = C₆H₅COOH¯ + NaCl

   d) Нефармакопейна реакція. Реакція з розчином аргентум нітрату

При додаванні розчину аргентум нітрату AgNO₃ утворюється білий осад аргентум бензоату C₆H₅COOAg:

C₆H₅COONa + AgNO₃ = C₆H₅COOAg¯ + NaNO₃

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин препарату у воді, вільній від СО₂, Р), має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

3. Кислотність або лужність. До розчину S додають воду, вільну від карбон діоксиду СО₂, Р, декілька крапель фенолфталеїну; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH або 0,1 М розчину кислоти хлоридної HCl.

4. Галогенопохідні (хлорид-іони, загальний Хлор)

Рекомендується для даного випробування використовувати окремий скляний посуд, вільний від хлоридів.

Визначення проводять спектрофотометричним методом, вимірюючи оптичну густину випробовуваного розчину і розчину порівняння за довжини хвилі 460 нм.

5. Загальні домішки важких металів, Феруму (N), сульфатів (N) – у межах відповідних еталонів. Домішку Феруму визначають додатково в субстанції натрію бензоату, яку використовують для приготування ін’єкційних розчинів.

6. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 2,0 %. 1,0 г субстанції сушать при температурі від  100 °С  до 105 °С  до постійної маси.

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

            Наважку препарату розчиняють у кислоті ацетатній безводній Р CH₃COOH, якщо необхідно, нагріваючи до температури 50 °С. Одержаний розчин охолоджують і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ до зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор розчин нафтолбензеїну Р.

Хімізм процесу можна зобразити двома рівняннями:

C₆H₅COONa  +  СН₃СООН  ®  C₆H₅COONaН⁺×СН₃СОО^–

                                                         протогенний розчинник

СН₃СООН  + HClО₄ = СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–

                                                                                 кислота

Підсумовуючи ці рівняння, одержимо вираз:

C₆H₅COONaН⁺×СН₃СОО^– + СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–  =  NaClО₄ + C₆H₅COOН + 2СН₃СООН

У загальному вигляді хімізм процесу можна зобразити рівнянням:

C₆H₅COONa + HClО₄ = NaClО₄ + C₆H₅COOH

Е_m(C₆H₅COONa) = М. м.

2. Черних, ДФ Х. Ацидиметрія, пряме титрування в присутності ефіру

Наважку препарату розчиняють у воді в колбі з притертим корком, додають ефір (екстрагує бензойну кислоту, яка утворилася; остання може впливати на рН розчину і змінювати забарвлення індикатора раніше точки еквівалентності), 2-3 краплі змішаного індикатора (розчину метилового оранжевого і метиленового синього) і титрують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl до появи бузкового забарвлення у водному шарі. Наприкінці титрування вміст колби ретельно струшують.

С₆H₅COONa + HCl = С₆H₅COOH + NaCl

Е_m(C₆H₅COONa) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. Протикашлевий (відхаркувальний) засіб. Для дослідження фнкціонального стану печінки

Застосовують орально як відхаркувальний засіб при бронхітах, гострих і хронічних трахеїтах та інших захворюваннях верхніх дихальних шляхів у вигляді порошків і мікстур (частіше в мікстурах) у дозах по 0,2–0,5 г декілька разів в день. Часто поєднують з іншими відхаркувальними засобами (травою термопсису, алтейним сиропом, нашатирно-ганусовими краплями).

При абсцесі легень, гнійному бронхіті вводять внутрішньовенно 15 % розчин препарату.

Натрію бензоат застосовують також для дослідження антитоксичної функції печінки. Принцип застосування полягає в тому, що гліцин (аміноацетатна кислота) H₂NCH₂COOH, яка утворюється в печінці, реагує з кислотою бензойною С₆H₅COOН з утворенням гіпурової кислоти:

C₆H₅COO^– + Н⁺ ® C₆H₅COOН

C₆H₅COOН + H₂N-CH₂-COOH  ® C₆H₅CONHCH₂COOH + H₂O

За кількістю гіпурової кислоти, яка виділилася, роблять висновок про функціональний стан печінки. У нормі виділяється 65–92,5 % натрію бензоату (при оральному введенні) і 55,4–79 % (при внутрішньовенному введенні) у вигляді гіпурової кислоти.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,2–0,5.

Лікарські форми: порошок, мікстура.

Виробник: Росія.

 

 

                                                             Кислота саліцилова             ДФУ, доповнення 2

           Acidum salicylicum

 

C₆H₄(OH)COOH                                                                                                  

С₇Н₆О₃                                                           

                                                       М. м. = 138,12 г/моль      

          Не менше 99,5 %

Хімічна назва: о-оксибензойна кислота, 2-гідроксибензоатна

Поширення в природі

                Саліцилова кислота широко поширена в рослинних організмах як у вільному стані (квіти ромашки), так і у вигляді ефірних олій (гвоздикова, туберозова олія та ін.).

Одержання

Вихідна речовина – фенол, з якого одержують фенолят.

Метод Кольбе-Шмідта. Взаємодія  твердого  натрій  феноляту з вуглекислим газом  за температури 125 °С 

Реакцію проводять в автоклаві під тиском 6 атм. При цьому відбувається внутрішньомолекулярне перегрупування.

Схема синтезу:

C₆H₅OН    ®   C₆H₅ONa   C₆H₄(OH)COONa   C₆H₄(OH)COOH

Для очищення препарат перекристалізовують з води.

За вищих температур (250–300  °С) і особливо з калій феноляту утворюється п-ізомер.

Властивості

   Опис.. Білі або безбарвні дрібні голчасті кристали або легкий дрібнодисперсний кристалічний порошок без запаху, солодкувато-кислий на смак. Леткий з водяною парою.  Температура плавлення 158–161 °С. При обережному нагріванні сублімується. При сильному нагріванні розкладається (декарбоксилювання) з утворенням фенолу (запах) і вуглекислого газу:

C₆H₄(OH)COOH ® C₆H₅ОН + CO₂­

    Розчинність. Мало розчинний у воді (1:500), розчинний у киплячій воді (1:15), легко розчинний у спирті (1:3), ефірі (1:2), мало розчинний у хлороформі. Водний розчин має кислу реакцію.

Хімічні властивості

У хімічному відношенні кислота саліцилова є сильнішою за кислоту бензойну, п-оксибензойну  і м-оксибензойну. Її константа дисоціації дорівнює 1,06×10^–3. Це пояснюється  виникненням водневого зв’язку між фенольним гідроксилом –ОН і карбонільною групою =С=О, що знаходяться в о-положенні:

Ідентифікація

1. Черних. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ кислоти саліцилової.  

2. Черних. Визначення температури плавлення.  Від 158 °С до 161 °С.

3. Черних, ДФ Х. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (на саліцилат-іон)

До водного розчину препарату додають 1 краплю розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється синьо-фіолетове або червоно-фіолнтове забарвлення, яке зникає від додавання кількох крапель кислоти хлоридної розведеної HCl і не зникає від додавання кількох крапель кислоти ацетатної  розведеної CH₃COOH.

  

 4. Черних, ДФ Х. Декарбоксилювання субстанції при нагріванні з натрій карбонатом

При нагріванні препарату вище 160 °С або з натрію карбонатом (натрію цитратом,  сухим натрію ацетатом, для попередження сублімації) відчувається запах фенолу:

C₆H₄(OH)COOH ® C₆H₅ОН + CO₂­

Утворений вуглекислий газ СО₂ ідентифікують за помутнінням вапняної (баритової) води:

СО₂ + Са(ОН)₂ = СаСО₃¯ + Н₂О

   5. Черних, ДФ Х. Декарбоксилювання при нагріванні з кислотою сульфатною концентрованою:

                                                                                                фкенілсаліцилат

Утворення вуглекислого газу СО₂ підтверджується утворенням каламуті при пропусканні продуктів реакції крізь вапняну воду Са(ОН)₂ (див. вище).

6. Нефармакопейна реакція. Реакція утворення ауринового барвника з реактивом Маркі (на фенольний гідроксил)

            При додаванні до субстанції реактиву Маркі (розчин формальдегіду НСНО в кислоті сульфатній концентрованій H₂SO₄) утворюється ауриновый барвник червоного кольору:

 

 

Випробування на чистоту (ДФ Х)

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин препарату в спирті має бути прозорим і безбарвним.

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

4. Органічні домішки. Забарвлення розчину препарату в концентрованій сульфатній кислоті не має бути інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

5. Барвні речовини і фенол. Препарат розчиняють у 95 % спирті, спирт випаровують при кімнатній температурі; залишок має бути білого кольору.

6. Оксидифеніл (специфічна домішка). Під час синтезу кислоти саліцилової може утворитися оксидифеніл С₆Н₅–С₆Н₄–ОН. Його визначають за такою методикою. Препарат розчиняють у розчині натрій карбонату Na₂CO₃ (у соді оксидифеніл не розчиняється); одержаний розчин має бути прозорим. Цей розчин струшують з однаковим об’ємом ефіру (екстрагує домішку оксидифенілу), водний шар відокремлюють, а ефірний шар промивають водою, ефір випаровують, висушують при температурі 50–60 °С і зважують. Залишок не має перевищувати 0,1 %.

            7. Сульфатна зола, важкі метали і Ферум. Сульфатна зола з 0,5 г препарату має бути невагомою, витримувати випробування на важкі метали і не має давати реакції на Ферум.

Кількісне визначення

1. Алкаліметрія, пряме титрування в середовищі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту

Наважку субстанції розчиняють у певному об’ємі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту (оскільки препарат мало розчинний у воді) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH з тим самим індикатором до рожевого забарвлення.

НО–С₆Н₄–СООН + NaOH ® НО–С₆Н₄–СООNa + H₂O

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м.

            2. Черних. Алкаліметрія водно-спиртового розчину

            Водно-спиртовий розчин субстанції титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH в присутності індикатора фенолового червоного.

НО–С₆Н₄–СООН + NaOH ® НО–С₆Н₄–СООNa + H₂O

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м.

3. Черних. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою НОС₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу  (відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂)):

                   1 моль                 6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним (0,1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м./6;  k(KBrО₃) = 6

3. Безуглий. Йодохлорометрія, зворотне титрування

 До певного об’єму досліджуваного розчину додають надлишок стандартного розчину йодомонохлориду ICl , який реагує з кислотою саліциловою відповідно до рівняння (йодування йде в о– і п–положеннях від фенольного гідроксилу –ОН):

                      

                                 1 моль              4 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калій йодид KI. Не прореагований йодомонохлорид ICl реагує з калій йодидом  KI з утворенням йоду I₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ (індикатор – крохмаль, який додають наприкінці титрування).

ICl + KI = I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м./4;  k(ICl) = 2;  k(Na₂S₂O₃) = 1

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, що оберігає від дії світла, у захищеному від світла місці.

Застосування. Зовнішній антисептичний, подразнюючий, кератолітичний засіб

Кислоту саліцилову застосовують зовнішньо як антисептичний, відволікаючий, подразнюючий, кератолітичний, ранозагоювальний засіб у вигляді присипок (2–5 %), мазей (1–10 %), паст, спиртових розчинів (1 % і 2 %).

Застосовують для лікування ран, опіків, жирної себореї, вугрів, екземи, псоріазу, дискератозів, іхтіозів, бородавок, мозолів.

Входить до складу пасти Лассара (разом з цинку оксидом і крохмалем), мозольної рідини (Liquor ad clavos), мозольного лейкопластиру “Саліпод“, присипки “Гальманін“ (пригнічує секрецію сальних і потових залоз, застосовують при пітливості ніг), лініменту “Камфоцин“ (при ревматизмах, артритах), рідини “Персалан“, “Перкасалан“ (разом з настойкою стручкового перцю, нафтою нафталанською, спиртом та ін., застосовують для лікування жирної себореї). Випускаються вушні краплі “Отинум“ (містять холінсаліцилат), які виявляють дезинфікуючу і протизапальну дію.

Інтервал разових терапевтичних доз: 1–10 %.

Лікарські форми: мазь, розчин для зовнішнього застосування.

Виробники: Україна (21 підприємство), Білорусь, Росія.

                                               

      Натрію саліцилат     ДФУ, доповн. 1

Natrii salicylas

SODIUM SALICYLATE

Natrium salicylicum

Enterosal

НОС₆H₄COONa                                                                                                             

     

    

                                           М. м. = 160,11 г/моль

С₇Н₅NaО₃       

Хімічна назва: натрію 2-оксибензенкарбоксилат; натрію 2-гідроксибензолкарбоксилат; натрієва сіль о-оксибензойної кислоти; натрієва сіль саліцилової кислоти.

Натрію саліцилат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % натрію 2-гідроксибензолкарбоксилату, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

1. Нейтралізація саліцилової кислоти еквівалентною кількістю натрій гідрокарбонату  або натрій гідроксиду

НОС₆H₄COOH + NaHCO₃ = НОС₆H₄COONa + CO₂­ + H₂O

                                  НОС₆H₄COOH + NaОH = НОС₆H₄COONa + H₂O

2. Метод Кольбе-Шмідта. Взаємодія  твердого  натрій  феноляту з вуглекислим газом  в автоклаві при температурі 125 °С і тиску 6 атм (див. кислота саліцилова).

При цьому відбувається внутрішньомолекулярне перегрупування:

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору, або дрібні безбарвні кристали,  або блискучі лусочки.

        Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Білий кристалічний порошок або дрібні лусочки, без запаху, солодкувато-солоного смаку.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний у 96 % спирті Р.

         Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Дуже легко розчинний у воді (1:1), легко розчинний у гліцерині, розчинний у спирті (1:6), практично нерозчинний в ефірі. Розчини (рН  6,0–7,0) стерилізують при +100 °С протягом 30 хв.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: В, С.

 А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ натрію саліцилату.

 В. Реакції на саліцилати (див. кислота саліцилова)

 Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р, приготованої з води дистильованої Р) дає реакції на саліцилати.

  а) ДФУ. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду

 До розчину, зазначеному в окремій статті, додають розчин ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення, яке не зникає після додавання кислоти ацетатної  Р CH₃COOH.

      Методика в ДФ Х. До нейтрального розчину саліцилату додають 1–2 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється синьо-фіолетове або червоно-фіолетове забарвлення, яке зберігається при додаванні невеликої кількості ацетатної кислоти CH₃COOH, але зникає при додаванні розведеної хлоридної кислоти HCl. При цьому виділяється білий кристалічний осад саліцилової кислоти.

 

 

   в) ДФУ. Визначення температури плавлення продукту взаємодії з хлоридною кислотою (кислоти саліцилової)

До водного розчину препарату додають кислоти хлоридної HCl Р; утворюється осад, який після перекристалізації з гарячої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 156 °С до 161 °С.

НОС₆H₄COONa + HCl = НОС₆H₄COOH¯ + NaCl

                  Методика в ДФ Х. До водного розчину препарату додають кислоти нітратної розведеної  HNO₃.  Білий кристалічний осад, що виділився, (кислота саліцилова) відфільтровують, промивають 3-4 рази водою, висушують в ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄ протягом 4 годин і визначають температуру плавлення.

     с) Нефармакопейна реакція. Реакція утворення ауринового барвника з реактивом Маркі; утворюється червоне забарвлення (див. кислота саліцилова).

            С. Реакції на йони Натрію (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакцію (в) на Натрій).

     Методики визначення і хімізми реакцій – див. натрію бензоат.

   а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V) K[Sb(OH)₆]; утворюється густий осад білого кольору.

 в) ДФУ. Реакція з метоксифенілацетатної кислоти реактивом; утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку NH₄OH.

 с)  ДФУ, N. Пірохімічна реакція. Забарвлення безбарвного полум’я у жовтий колір.

   d) Нефармакопейна реакція. Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOН; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми).

Випробування на чистоту

   1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин препарату у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р, приготованої з води дистильованої Р), має бути прозорим.

   2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

   3. Кислотність. До розчину S додають декілька крапель розчину фенолового червоного Р; з’являється жовте забарвлення, яке переходить у червонувато-фіолетове  при додаванні не більше 2,0 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду.

  4. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

  5. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,00 г субстанції сушать при температурі від  100 °С  до 105 °С до постійної маси.

Кількісне визначення

   1. ДФУ, доповн. 1; Черних. Ацидиметрія, неводне потенціометричне титрування

            Наважку субстанції  розчиняють у кислоті ацетатній безводній СН₃СООН Р і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної  HClО₄ потенціометрично.

            HOC₆H₄COONa + СН₃СООН  ®  HOC₆H₄COONaН⁺×СН₃СОО^–

СН₃СООН  + HClО₄ = СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–

HOC₆H₄COONaН⁺×СН₃СОО^– + СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–  =  NaClО₄ + HOC₆H₄COOН + 2СН₃СООН

У загальному вигляді хімізм процесу можна зобразити рівнянням:

HOC₆H₄COONa + HClО₄ = NaClО₄ + HOC₆H₄COOH

Е_m(C₇Н₅NaО₃) = М. м.

     2. Черних, ДФ Х. Ацидиметрія, пряме титрування в присутності ефіру.  Методика титрування аналогічна визначенню натрію бензоату.

Наважку препарату розчиняють у воді в колбі з притертим корком, додають ефір (екстрагує саліцилову кислоту, яка утворилася; остання може впливати на рН розчину і змінювати забарвлення індикатора раніше точки еквівалентності), 2-3 краплі змішаного індикатора (розчину метилового оранжевого і метиленового синього) і титрують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl до появи бузкового забарвлення у водному шарі. Наприкінці титрування вміст колби ретельно струшують.

 

НОС₆H₄COONa + HCl = НОС₆H₄COOH + NaCl

E_m(С₇Н₅NaО₃)  = М. м.

    3. Броматометрія, зворотне титрування з йодометричним закінченням (див. кислота саліцилова)

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою С₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу  (відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂)):

                   1 моль                 6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним (0,1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₇Н₅NaО₃) = М. м./6; k(KBrO₃) = 6;  k(Na₂S₂O₃) = 1

    4. Йодохлорометрія, зворотне титрування (див. кислота саліцилова)

До певного об’єму досліджуваного розчину додають надлишок стандартного розчину йодомонохлориду ICl , який реагує з кислотою саліциловою відповідно до рівняння (йодування йде в о– і п–положениях від НО-групи):

                       

                1 моль              4 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калій йодид KI. Не прореагований йодомонохлорид ICl реагує з калій йодидом  KI з утворенням йоду I₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ (індикатор – крохмаль, який додають наприкінці титрування).

ICl + KI = I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₇Н₅NaО₃) = М. м./4;  k(ICl) = 2;  k(Na₂S₂O₃) = 1

Зберігання

У повітронепроникному контейнері, у сухому захищеному від світла  місці.

Застосування. Протиревматичний, протизапальний, болезаспокійливий, жарознижувальний засіб

Натрію салицилат належить  до нестероїдних протизапальних засобів. Застосовують при гострому ревматизмі, ревматичному ендокардиті і міокардиті. Призначають дорослим всередину (після їжі) по 0,5–1 г на прийом 2–3 рази в день або вводять внутрішньовенно (повільно) по 5–10 мл 10 % розчину 1–2 рази в день.

Курс лікування ревматизму саліцилатами тривалий – доза на курс для дорослих 300 – 350 г.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5–1,0.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,25 і 0,5 г (Tabulettae Natrii salicylatis 0,25 aut 0,5); 10 %  розчин для ін’єкцій  в ампулах по 5 і 10 мл.

Виробник: Росія.

 

 

 

 

 

Лікарські препарати з групи естерів карбонових кислот

Естери карбонових кислот мають загальну формулу RCOOR₁.

Одержання. Їх одержують у результаті реакції естерифікації – взаємодії спиртів або фенолів з карбоновими кислотами в присутності водовідбірних засобів (конц. H₂SO₄, сухий HCl, ZnCl₂):

 

Реакція естерифікації є оборотною. Вона протікає швидше і буде необоротною, якщо замість карбонової кислоти використовувати її ангідрид або хлорангідрид.

Зворотну реакцію – реакцію омилення – найчастіше проводять у присутності лугів або оксидів металів (ZnО, PbО), щоб зв’язати карбонову кислоту:

 

Властивості. У багатьох випадках естери – це рідини з приємним, іноді фруктовим запахом. Нижчі гомологи розчинні у воді; зі збільшенням молекулярної ваги розчинність у воді зменшується.

Характерними реакціями на естери є реакція омилення, утворення амідів при взаємодії з концентрованим розчином амоніаку NH_3., а також солей гідроксамових кислот.

Фізіологічна дія. Фізіологічна активність естерів залежить від атомів і груп атомів, що входять до складу їх молекул. Зокрема, наявність атомів Йоду зумовлює рентгеноконтрасні властивості; залишок бензойної і саліцилової кислот – антисептичні або знеболювальні властивості та ін.

До естерів належать жири і воски, які широко застосовуються в технології мазей, супозиторіїв.

Застосування у медичній практиці. Широко в медичній практиці застосовуються такі естери.

1. Естер ізовалеріанової кислоти  СН₃СН(СН₃)СН₂СООН з ментолом  (гексагідротимол):

                                     ментилізовалеріанат

 

25–30 % розчин ментолу в ментилізовалеріанаті застосовують під назвою “Валідол” при стенокардії, неврозах як засіб з рефлекторною судинорозширювальною дією, седативною дією на центральну нервову систему .

2. Етиловий естер a-бромізовалеріанової кислоти

входить до складу:

–  валокордину (заспокійливий засіб при спазмах судин і мускулатури кишечника; приймають по 5–30 крапель кілька разів у день);

–  корвалолу (седативний засіб при неврозах, тахікардії, безсонні, спазмах судин, кишечника та ін., приймають по 15–30 крапель (до їди) 2–3 рази в день).

3. Бензиловий естер бензойної кислоти (бензилбензоат)

4. Естери саліцилової кислоти:

      а) по карбоксильній групі –  метилсаліцилат і фенілсаліцилат;

      б)  по фенольному гідроксилу –  кислота ацетилсаліцилова.

Естери ароматичних кислот (бензойної і саліцилової) будуть розглянуті більш детально: бензилбензоат, метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова.

 

 

 

Естери ароматичних кислот

 

 

                                                   Бензилбензоат                           ДФУ, доповн. 1

Benzylis benzoas

BENZYL BENZOATE

Бензоцид

C₆H₅COOCH₂C₆H₅                                                                                              М. м. = 212,2 г/моль

C₁₄H₁₂O₂

Хімічна назва: фенілметилбензоат, бензиловий естер бензойної кислоти

Бензилбензоат містить не менш 99,0 % і не більш 100,5 % фенілметилбензоата.

Одержання

Нагрівання  натрій бензоату С₆Н₅СООNa з бензилхлоридом  С₆H₅CH₂Cl за схемою:

C₆H₅COONa   +  Cl CH₂С₆H₅   =   С₆Н₅СООСН₂С₆Н₅  +  NaCl

Властивості

               Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристали безбарвні або майже безбарвні, або безбарвна або майже безбарвна оліїста рідина. Температура плавлення  21 °С.

               Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Практично нерозчинний у воді Р, змішується з 96 % спиртом Р, ефіром Р, метиленхлоридом Р, жирними й ефірними оліями. Кипить при температурі близько 320 °С.

Ін. л-ра. Рідина світло-жовтого кольору з приємним запахом, гостра і пекуча на смак. Температура плавлення  21 °С, температура кипіння  324 °С. Практично нерозчинна у воді, змішується зі спиртом, ефіром, хлороформом.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: А.

Друга ідентифікація: В, С.

 А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції має відповідати еталонному ІЧ-спектру ДФУ бензилбензоату.

 В. Визначення температури плавлення продукту лужного гідролізу після підкислення хлоридною кислотою

До субстанції додають розчин калій гідроксиду спиртовий Р и кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Етанол випарюють на водяному нагрівнику, додають води Р і відганяють. Відгін* залишають для випробування С, а іншу рідину в дистиляційній колбі підкислюють  кислотою хлоридною розведеною Р HCl; утворюється білий осад**, який промивають водою Р і сушать у вакуумі. Температура плавлення одержаного залишку має бути від 121 °С до 124 °С.

* Відгін – бензиловий спирт С₆Н₅СН₂ОН

**Осад білого кольору – бензойна кислота С₆Н₅СООН.

 

С. Визначення температури плавлення продукту окиснення бензилового спирту (до бензойної кислоти С₆Н₅СООН).

 До відгону, одержаному у випробуванні В, додають кристалічний калій перманганат Р KMnО₄ і розчин натрій гідроксиду розведений Р NaOH. Кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 15 хв, охолоджують і фільтрують. Одержаний фільтрат підкисляють кислотою хлоридною розведеною Р HCl; утворюється білий осад, який промивають водою Р і сушать у вакуумі. Температура плавлення одержаного залишку має бути від 121 °С до 124 °С (бензойна кислота).

С₆Н₅СН₂ОН + 4КMnO₄ + 4NaOH = C₆H₅COOH + 2K₂MnО₄ + 2Na₂MnО₄  + 3H₂O

C₇Н₈О  + 4ОН^–  – 4е  ®  С₇Н₆О₂ + 3Н₂О

MnO₄ ^– + 1е  ® MnО₄ ^2–

D. Нефармакопейна реакція. Гідроксамова реакція

При лужному гідролізі естерів в присутності гідроксиламіну NH₂OH утворюються гідроксамові кислоти (солі гідроксамових кислот), які із солями важких металів (найчастіше Fe³⁺) утворюють нерозчинні у воді гідроксамати червоного кольору.

                                                                                  червоний осад

 

Випробування на чистоту

   1. Кислотність. До розчину субстанції в 96 % спирті Р додають розчин фенолфталеїну Р; рожеве забарвлення розчину має з’явитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

   2. Відносна густина. Від 1,118 до 1,122 г/см³.

   3. Показник заломлення. Від 1,568 до 1,570.

   4. Температура затвердіння. Не менше 17,0 °С.

   5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

   6. N. Супутні домішки продуктів напівсинтезу (бензальдегід, бензилхлорид, спирт бензиловий) визначають методом газової хроматографії. Поперемінно хроматографують випробовуваний розчин і розчин порівняння; обчислюють вміст домішок за відповідною формулою, маючи середні значення площі піків.

Кількісне визначення

ДФУ, доповн. 1. Зворотне кислотно-основне титрування

До 2,000 г субстанції додають 50,0 мл 0,5 М розчину калій гідроксиду спиртового КОН і обережно кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Гарячий розчин титрують 0,5 М розчином кислоти хлоридної HCl, використовуючи як індикатор 1 мл розчину фенолфталеїну Р.

С₆Н₅СООСН₂С₆Н₅ + КОН  = С₆Н₅СООК + С₆Н₅СН₂ОН

                                                                 надлишок

КОН  +  НСl  =  KCl  +  H₂O

                                                    не прореаг.

Паралельно проводять контрольний дослід.

Е_m(C₁₄H₁₂O₂) = М. м.

Зберігання

У повітронепроникному, максимально заповненому контейнері, у захищеному від світла місці. Суспензію можна зберігати за кімнатної температури протягом 7 днів після приготування.

Застосування. Для лікування корости

Діє на коростяних кліщів (Acarus scabiel) і застосовується (під спостереженням медичного персоналу) для лікування усіх форм корости у вигляді  20 %  водно-мильної суспензії. Суспензією змочують марлевий або ватний тампон і втирають в шкіру у певному порядку (крім шкіри голови, обличчя і шиї): спочатку в ліву і праву руку, у тулуб, потім у ліву і праву ногу, підошви і пальці ніг. Потім роблять 10-хвилинну перерву і процедуру повторюють у тому самому порядку.

Після втирання хворий одягає чисту білизну, знезаражений верхній одяг, використовує іншу постіль. До обробки хворий ретельно миє руки теплою водою з милом; після обробки руки не слід мити протягом 3 годин. Через 3 дні після лікування хворий миється у ванні або лазні і знову змінює білизну. При необхідності і при відсутності подразнення шкіри проводять повторне лікування.

                                                          

                                                      Метилсаліцилат                                         ДФ Х

Methylii salicylas

Methylis salicylas*

Methylium salicylicum

C₈H₈O₃                                                                                                                                                                            М. м. = 152,15 г/моль

HOC₆H₄COOCH₃                                                                                                                                    Не менше 99,0 %      

Хімічна назва: метилсаліцилат, метиловий естер 2-оксибензойної кислоти, метиловий естер саліцилової кислоти.

Поширення в природі

Метилсаліцилат міститься в ефірних оліях деяких рослин, наприклад, берези Betula lenta, гаультерії  Gaultheria procumbens.

Одержання

Реакція естерифікації: кип’ятіння  саліцилової кислоти  з метанолом у присутності кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ :

HOC₆H₄COOH + HOCH₃ = HOC₆H₄COOCH₃ + H₂O

Залишок метанолу (отруйна речовина!) цілком відганяють, а продукт реакції відмивають водою від вихідних речовин і переганяють у вакуумі.

Властивості (ДФ Х)

   Опис. Безбарвна або жовтувата рідина з характерним ароматичним запахом. Густина 1,176–1,184 г/мл. Температура кипіння 219–225 °С.

    Розчинність.  Дуже мало розчинний у воді; змішується зі спиртом і ефіром в усіх співвідношеннях. Розчиняється в розчині калій гідроксиду (наявність фенольного гідроксилу).

Ідентифікація

1.      ДФ Х. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

1–2 краплі препарату збовтують з 10 мл води, додають 1 краплю розчину феррум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення:

СН₃ОСОС₆Н₄ОН + FeCl₃  = СН₃ОСОС₆Н₄ОFeCl₂ + HCl

2. ДФ Х. Лужний гідроліз з наступною ідентифікацією саліцилової кислоти

 Препарат розчиняють у розчині натрій гідроксиду NaOH, розводять водою і підкислюють розведеною хлоридною кислотою HCl.  Білий кристалічний осад, що виділився (кислота саліцилова), відфільтровують, промивають водою і сушать у ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄. Температура плавлення виділеної саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH 156–161 °С.

HOC₆H₄COOCH₃ + 2NaOH = NaOC₆H₄COONa + CH₃OH + H₂O

NaOC₆H₄COONa + 2HCl = HOC₆H₄COOH¯ + 2NaCl

Утворення саліцилової кислоти (фенолокислота) можна підтвердити реакцією з реактивом Маркі; утворюється ауриновий барвник червоного кольору (ідентифікація фенолів).

 

3. Густина. Від 1,176 г/см³ до 1,184 г/см³.  

4.  Показник заломлення. Від 1,535 до 1,538.

5.  Не фармакопейна реакція. Гідроксамова реакція

При лужному гідролізі естерів в присутності гідроксиламіну NH₂OH утворюються гідроксамові кислоти (солі гідроксамових кислот), які із солями важких металів (найчастіше Fe³⁺) утворюють нерозчинні у воді гідроксамати червоного кольору.

червоний осад

 

Випробування на чистоту

  1. Кислотність. 5 мл препарату енергійно струшують з 25 мл свіжопрокип’яченої і охолодженої води і негайно титрують 0,05 М розчином натрій гідроксиду NaOH до рожевого забарвлення водного шару (індикатор – фенолфталеїн). На нейтралізацію має витрачатися не більше 0,8 мл 0,05 М розчину натрій гідроксиду.

             2. Леткі ефірні олії, вуглеводні (недопустима домішка). При збовтуванні препарату з розчином калій гідроксиду КОН має одержатися безбарвний або злегка жовтуватий розчин. На поверхні рідини і на дні не має бути оліїстих крапель.

  3. Вода (недопустима домішка). 10 мл препарату охолоджують до 3 °С; рідина не має мутніти.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Ацидиметрія після попереднього лужного гідролізу

Методика. Наважку препарату (близько 1 г) розчиняють у конічній колбі місткістю 100 мл у 25 мл 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH, кип’ятять на водяному нагрівнику (зі зворотним холодильником) протягом 10–15 хв. Розчин охолоджують і надлишок лугу відтитровують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності фенолфталеїну (до появи рожевого забарвлення).

HOC₆H₄COOCH₃ + 2NaOH = NaOC₆H₄COONa + CH₃OH + H₂O

NaOC₆H₄COONa + 1HCl = HOC₆H₄COONa + 2NaCl

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

Е_m(C₈H₈O₃) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, що охороняє від дії світла.

Застосування. Зовнішній протиревматичний, протизапальний, болезаспокійливий засіб. Належить до нестероїдних протизапальних засобів.  

Застосовують зовнішньо як знеболювальний і протизапальний засіб для втирань при суглобному і м’язовому ревматизмі, артритах, ексудативному плевриті. Входить до складу багатьох готових лікарських форм: мазі Бом-Бенге (разом з ментолом, парафіном), бальзаму “Санітас” (разом з олією евкаліптовою і камфорою), “Капсину” (з настойкою стручкового перцю), лініменту ”Нафтальгін”, “Салініменту“ (разом із хлороформом і олією блекоти) та ін.

 

 

                                                 Фенілсаліцилат                                         ДФ Х

Phenylii salicylas*

Phenylium salicylicum

Salolum

Салол

C₁₃H₁₀O₃                                                                                                                                                                  М. м. = 214,22 г/моль

HOC₆H₄COOC₆H₅                                                                                                                                  Не менше 99,0 %      

Хімічна назва: фенілсаліцилат, феніловий естер 2-оксибензойної кислоти, феніловий естер саліцилової кислоти.

Одержання

Нагрівання суміші натрій феноляту й натрій салицилату з фосфор(V) хлороксидом  до температури 120–125 °С:

2С₆Н₅ONa + 2HOC₆H₄COONa + POCl₃ ® 2HOC₆H₄COOС₆Н₅ +  3NaCl + NaPO₃

Продукт реакції промивають водою й перекристалізовують зі спирту.

Властивості

   Опис. Білий кристалічний порошок або дрібні безбарвні кристали зі слабким специфічним запахом. Температура плавлення 42–43 °С. При розтиранні з метанолом, камфорою або фенолом може утворювати рідкі евтектичні суміші.

    Розчинність.  Практично не розчинний у воді, розчинний в 10 ч. спирту, легко розчинний у хлороформі, дуже легко розчинний в ефірі. Розчиняється в розчинах лугів.

Ідентифікація

1. ДФ Х. Реакція спиртового розчину фенілсаліцилату з розчином ферум(ІІІ) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

            Субстанцію розчиняють у спирті й додають 1 краплю розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + FeCl₃  = С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОFeCl₂ + HCl

 

 

 

 

 

2. ДФ Х. Кислотний гідроліз із наступною ідентифікацією продуктів гідролізу

            При додаванні до фенілсаліцилату декількох крапель сульфатної кислоти концентрованої H₂SO₄ і води відчувається запах фенолу. Потім додають 1–2 краплі формаліну; з’являється рожеве забарвлення:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + НОН  ®  С₆Н₅ОН + НОC₆H₄COOН

            Утворення ауринового барвника рожевого (червоного) кольору підтверджує утворення при гідролізі саліцилової кислоти (хімізм реакції – див. кислота саліцилова).

3. Лужний гідроліз із наступною ідентифікацією продуктів гідролізу

При кип’ятінні препарату з розчином натрій гідроксиду NaOH утвориться динатрієва сіль саліцилової кислоти NaОC₆H₄COONa і натрій фенолят С₆Н₅ОNa :

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 3NaОН  ®  NaОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

 

При підкисленні продуктів гідролізу хлоридною кислотою HCl утворюється білий кристалічний осад (кислота саліцилова) і чути запах фенолу:

NaOC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa +  3HCl = HOC₆H₄COOH¯ + С₆Н₅ОН­ + 3NaCl

Осад відфільтровують, промивають водою й сушать в ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄. Температура плавлення виділеної саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH 156–161 °С.

Утворення саліцилової кислоти можна підтвердити також реакцією з реактивом Маркі; утвориться ауриновий барвник червоного кольору (див. кислота саліцилова).

 

 

4. Нефармакопейна реакція. Гідроксамова реакція (на естерну групу) (див. бензилбензоат й ін. естери)

            При лужному гідролізі естерів у присутності гідроксиламіну NH₂OH утворяться гідроксамові кислоти, які із солями важких металів (найчастіше Ферум (ІІІ)) утворять нерозчинні у воді, пофарбовані в червоні кольори солі – гідроксамати:

 

Випробування на чистоту

1. Кольоровість і реакція розчину. Препарат збовтують зі свіжоприкип’яченою й охолодженою водою й фільтрують. Фільтрат повинен бути безколірним і мати нейтральну реакцію.

2. Саліцилова кислота, натрію саліцилат, фенол (специфічні домішки). Той же фільтрат не повинен фарбуватися від додавання 1 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду.

 3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів –  у межах еталонів.

 4. Сульфатна зола й важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1 % і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001 %).

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Ацидиметрія після попереднього лужного гідролізу

Методика. Близько 1 г препарату (точна наважка) вносять у конічну колбу ємністю 100 мл, додають 25 мл (надлишок) 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH, кип’ятять на водяному нагрівачі (зі зворотним холодильником) до зникнення маслянистих крапель (1–1,5 години). Розчин охолоджують і надлишок лугу відтитровують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності бромкрезолового пурпурового (до стійкого жовтого забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Хімізм процесів можна представити такими рівняннями:

1. Лужний гідроліз фенілсаліцилату в надлишку натрій гідроксиду NaОН з утворенням динатрієвої солі саліцилової кислоти NaО₆H₄COONa і натрій феноляту С₆Н₅ОNa :

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 3NaОН  ®  NaОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

2. Надлишок натрій гідроксиду NaОН  і натрій фенолят С₆Н₅ОNa титрують розчином хлоридної кислоти HCl  при індикаторі бромкрезоловому пурпуровому:

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

C₆H₅ONa + HCl = C₆H₅OН + NaCl

          Динатрій саліцилат при бромкрезоловому пурпуровому  не титрується, тому що має щодо нього нейтральну реакцію.

Таким чином, з наведених вище рівнянь видно, що на реакцію з 1 моль фенілсаліцилату витрачається тільки 1 моль хлоридної кислоти HCl.

Е_m(C₁₃H₁₀O₃) = М. м.

2. Броматометрія, зворотне титрування, після кислотного гідролізу (у присутності сульфатної кислоти)

Кислотний гідроліз фенілсаліцилату:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + НОН  ®  С₆Н₅ОН + НОC₆H₄COOН

Метод оснований на взаємодії продуктів гідролізу – саліцилової кислоти   НО₆H₄COOН і фенолу  С₆Н₅ОН із бромом Br₂, що утвориться в результаті реакції:

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 а)  Бром Br₂  реагує з кислотою саліцилової З₆Н₄СООН з утворенням  білого осаду 2,4,6-трибромфенола й відбувається декарбоксилювання (відщіплення СО₂):

 

                   1 моль                 6 екв.

б) Бром Br₂ реагує також з фенолом С₆Н₅ОН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу:

                                      1 моль     6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калію йодид KI. Не прореагувавший бром Br₂ реагує з калію йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод, що виділився, I₂ титрують стандартним (0, 1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₁₃Н₁₀О₃) = М. м./12

3. Ацидиметрія після омилення препарату (по натрій саліцилату) в присутності ефіру

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 2NaОН  ®  НОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

Надлишок натрій гідроксиду NaOH і натрій фенолят C₆H₅ONa нейтралізують хлоридною кислотою HCl у присутності метилового червоного (до рожевого забарвлення). Натрій саліцилат НО₆H₄COONa титрують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl (індикатор – метиловий оранжевий, до рожевого забапрвлення) у присутності ефіру (для екстрагування нерозчинної у воді саліцилової кислоти).

НОC₆H₄COONa + HCl = НОC₆H₄COOH + NaCl

E_m(С₁₃Н₁₀О₃) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці, при температурі не вище 40 °С.

Застосування. Антисептичний, дезінфікуючий засіб, приймається усередину

“Принцип салолу”. Фенілсаліцилат уперше був отриманий і запропонований в ролі дезінфікуючого шлунково-кишковий тракт засобу М. В. Ненцьким в 1886 р. Ставилася мета створити препарат, який би, зберігаючи антисептичні властивості фенолів, не мав би подразнюючої  дії саліцилової кислоти. Тому був синтезований їх естер. Проходячи крізь шлунок (кисле середовище), фенілсаліцилат не змінюється, а тільки в лужному середовищі кишечника повільно гідролізує до фенолу (діє пригнічуююче на патогенну мікрофлору кишечника) і саліцилової кислоти (жарознижуюча й протизапальна дія), забезпечуючи тривалу й м’яку дію на кишкову флору.

Принцип введення в організм речовин із дратівну дію у вигляді їх эстеров одержав назву  “принцип салолу” і з’явився одним з перших досвідів створення пролекарств. Надалі він використався для синтезу багатьох лікарських препаратів, зокрема, ацетилсаліцилової кислоти й ін.

Застосовують фенілсаліцилат при легких формах захворювань кишечника (коліти, ентероколіти), при циститах, піеєлітах, пієлонефритах, часто в поєднанні з іншими антибактеріальними препаратами. Виявляє антисептичну дію на кишкову флору. Продукти гідролізу – кислота саліцилова й фенол – частково виділяють нирки, дезінфікуючи сечові шляхи.

Приймають усередину по 0,3–0,5 г 3–4 рази в день, часто в комбінації зі спазмолітичними й в’яжучими засобами.

Форма випуску: порошок, таблетки по 0,25 г і 0,5 г, а також комбіновані таблетки: “Бесалол” (з екстрактом беладони), ”Уробесал” (з гексаметилентетраміном й екстрактом беладони), ”Тансал” (з танальбіном) та ін.

Іноді фенілсаліцилат використовують як оболонку для покриття таблеток для того, щоб діючі інгредієнти звільнялися тільки в кишечнику.

 

 

 

 

 

 

Кислота ацетилсаліцилова              ДФУ

            Acidum acetylsalicylicum

ACETYLSALICYLIC ACID

Aspirinum

Аспро

Анопирин

С₉Н₈О₄                                                                                                                                                            М. м. = 180,2 г/моль               

Хімічні назва: 2-(ацетокси)бензойна кислота,          саліциловий естер оцтової (ацетатної) кислоти (естерифікація по фенольному гідроксилу саліцилової кислоти).

          Кислота   ацетилсаліцилова   містить   не   менше   99,5 %  і  не  більше   101,0 %    

2-(ацетокси)бензойної кислоти, у перерахунку на суху речовину.                                                                  Одержання                                                              

1. Черних. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетангідридом в присутності концентрованої сульфатної кислоти

З цією метою нагрівають суміш саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH, оцтового ангідриду (CH₃CO)₂O і концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ спочатку до температури 50–60 °С, а під кінець – до 90  °С:

HOC₆H₄COOH + (CH₃CO)₂O H₃CCOOC₆H₄COOH + CH₃COOH

Після охолодження препарат відфільтровують і промивають невеликою кількістю холодної води і толуолу.

2. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетатною кислотою

 Для цього нагрівають саліцилову кислоту  HOC₆H₄COOH з ацетатною кислотою CH₃COOH у присутності водовідбірних речовин (ZnCl₂, РСl₃):

HOC₆H₄COOH + CH₃COOH H₃CCOOC₆H₄COOH + H₂O

3HOC₆H₄COOH + 3CH₃COOH + РCl₃ ® 3H₃CCOOC₆H₄COOH + Н₃РО₃ + 3HCl

(нагрівання до температури 50 °С)

3. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетангідридом можна проводити також у бензольному розчині без присутності сульфатної кислоти.

4. Взаємодія саліцилової кислоти з кетеном СН₂=С=О.

HOC₆H₄COOH + СН₂=С=О  ®  H₃CCOOC₆H₄COOH

 

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний           порошок білого кольору або безбарвні кристали.

        Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Безбарвні кристали, білі голчасті кристали, білі пластинки  або білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким запахом, слабкокислого смаку. Плавиться при температурі 133–138 °С. Препарат стійкий у сухому повітрі, у вологому поступово гідролізує з утворенням оцтової і саліцилової кислот.

   Розчинність. ДФУ. Мало розчинна у воді Р, легко розчинна в 96 % спирті Р, розчинна в ефірі Р.

(Плавиться за температури близько 143 °С (миттєвий метод)).

       Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Мало розчинний у воді (розчинний у гарячій воді), легко розчинний у спирті (5 ч.), розчинний у хлороформі, ефірі,бензолі. Розчини мають кислу реакцію. Легко розчинний у розчинах їдких і вуглекислих лугів з утворенням натрієвої солі:

H₃CCOOC₆H₄COOH + NaOH = H₃CCOOC₆H₄COONa + H₂O

Ідентифікація (ДФУ)

            Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: В, С, D.

А. ДФУ, Черних. ІЧ-спектроскопія.. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ- спектру ФСО кислоти ацетилсаліцилової.

В.  ДФУ, Черних. Лужний гідроліз препарату і ідентифікація саліцилової кислоти за температурою плавлення .

До 0,2 г субстанції додають 4 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р NaOH, кип’ятять протягом 3 хв, охолоджують і додають 5 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄; випадає кристалічний осад. Одержану суміш фільтрують, осад примивають, потім сушать за температури від 100 °С до 105 °С.  Температура плавлення одержаного залишку має бути від  156 °С до 161 °С (саліцилова кислота HOC₆H₄COOH).

H₃CCOOC₆H₄COOH + 3NaOH = CH₃COONa + NaOC₆H₄COONa + 2H₂O

NaOC₆H₄COONa + H₂SO₄ = HOC₆H₄COOH¯ + Na₂SO₄

С.  ДФУ, Черних. Взаємодія з кальцій гідроксидом і розчином нітробензальдегіду

У пробірці змішують 0,1 г субстанції з 0,5 г кальцій гідроксиду Р Ca(OH)₂. Суміш нагрівають і у випарах, що утворилися, витримують смужку фільтрувального паперу, просоченого 0,05 мл розчину нітробензальдегіду Р; поступово папір забарвлюється в  жовтувато-зелений або синьо-зелений колір. Потім папір змочують кислотою хлоридною розведеною Р HCl; папір забарвлюється в блакитний колір.

Хімізм процесів, що відбуваються, можна зобразити за допомогою таких рівнянь.

  1. Лужний гідроліз препарату з утворенням кальцій салицилату і кальцій ацетату:

 

 2. Термічне розкладання кальцій ацетату з утворенням ацетону:

  3. Взаємодія ацетону з о-нітробензальдегідом з утворенням індиго:

D.  ДФУ, Черних. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (на саліцилат-іон)

 Близько 20 мг осаду, одержаного у випробуванні В (саліцилова кислота), розчиняють при нагріванні в 10 мл води Р і охолоджують. Одержаний розчин дає реакцію (а) на саліцилати.

 До розчину, зазначеному в окремій статті, додають розчин ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення, яке не зникає після додаванні кислоти ацетатної  Р CH₃COOH.

Хімізм реакції – див. кислота саліцилова.

Інші реакції ідентифікації

    1. ДФ Х. Ідентифікація ацетатної кислоти після попереднього лужного гідролізу субстанції   

Після проведення лужного гідролізу і підкислення розчину (див. реакцію В) розчин зливають в іншу пробірку і додають етилового спирту C₂H₅OH і  концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄; утворюється етилацетат, що має специфічний запах (запах груш).

H₃CCOOC₆H₄COOH + 3NaOH = CH₃COONa + NaOC₆H₄COONa + 2H₂O

2CH₃COONa + H₂SO₄ = 2CH₃COOH + Na₂SO₄

CH₃COOH + C₂H₅OH H₃CCOOC₂H₅­ + H₂O

    2. ДФ Х. Взаємодія з реактивом Маркі (після кислотного гідролізу препарату, на саліцилову кислоту).

0,2 г препарату поміщають у фарфорову чашку, додають 0,5 мл концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄, перемішують і додають 1–2 краплі води; відчувається запах оцтової кислоти CH₃COOH. Потім додають 1–2 краплі формаліну НСНО; з’являється рожеве забарвлення (ауриновий барвник).

Випробування на чистоту

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин препарату в 96 % спирті Р має бути прозорим і безбарвним.

2. Супутні домішки (проміжні продукти синтезу) визначають методом рідинної хроматографії. Випробовуваний розчин (розчин субстанції в ацетонітрилі Р) і розчин порівняння готують безпосередньо перед використанням. На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піка, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння.

3. Загальні домішки важких металів – у межах еталону.

4. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,000 г субстанції сушать у вакуумі.

5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

6. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1.      ДФУ. Ацидиметрія, після омилення спиртового розчину препарату

Методика. 1,000 г субстанції поміщають у колбу з притертим скляним корком, розчиняють у 10 мл 96 % спирту* Р і додають 50,0 мл 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH. Колбу закривають і витримують протягом 1 год. Одержаний розчин титрують 0,05 М розчином кислоти хлоридної HCl, використовуючи як індикатор 0,2 мл розчину фенолфталеїну Р.

Паралельно проводять контрольний дослід.

H₃COOCC₆H₄COOH + 2NaOH = HOC₆H₄COONa + CH₃COONa + H₂O

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м./2

* Спиртове середовище необхідне для попередження гідролізу препарату.

2. ДФ Х. Алкаліметрія, пряме титрування в середовищі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту

Наважку препарату розчиняють у певному об’ємі нейтралізованого за фенолфталеїном і охолодженому до 8–10 °С спирту (щоб не відбувався гідроліз препарату) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH з тим самим індикатором до рожевого забарвлення.

У цих умовах титрується тільки карбоксильная група –СООН.

H₃COOCC₆H₄COOH + NaOH = H₃COOCC₆H₄COONa + H₂O

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м.

3. Броматометрія,  зворотне титрування, з йодометричним закінченням (після кислотного гідролізу, по саліциловій кислоті)

H₃COOCC₆H₄COOH + НOH ®  HOC₆H₄COOН + CH₃COOН

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою НОС₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу і відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂):

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м./6

            Зберігання

            У щільно закупореному повітронепроникному контейнері. При зберіганні у вологому повітрі препарат має гострий запах оцту (внаслідок гідролізу). З деякими речовинами основного характеру (натрію гідрокарбонатом, хініном, антипірином) кислота ацетилсаліцилова дає суміші, що відволожуються. Суха кристалічна натрієва сіль кислоти ацетилсаліцилової дуже нестійка і при зберіганні навіть у сухому місці повільно розкладається.

Застосування. Протизапальний, жарознижуючий, болезаспокійливий, протиревматичний засіб

У шлунку кислота ацетилсаліцилова не змінюється, а в кишечнику під впливом лужного середовища розпадається з утворенням кислот саліцилової й оцтової. Застосовують як жарознижуючий і болезаспокійливий засіб при навралгіях, мігрені, невритах, головних болях при грипі, гарячкових станах у дозах по 0,25–1 г (після їди) 3–4 рази в день. При гострому ревматизмі, ревматоїдних ендо- і міокардитах приймають по 4–5 г в день.

Застосовують для попередження утворення тромбів (антиагрегациійна дія на тромбоцити), при тромбозі сітківки ока, порушенні мозкового кровообігу, для попередження ускладнень і зменшення приступів стенокардії при ішемічній хворобі серця.

Протипоказання. Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (ульцерогенна дія, можливі шлункові кровотечі), при порушеннях зсідання крові, у початкових стадіях вагітності. Не рекомендується давати дітям як жарознижуючий засіб (спостерігались випадки розвитку синдрому Рэя (гепатогенна енцефалопатія).

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,1–2,0.

Лікарські форми: таблетки; таблетки жувальні; таблетки “шипучі”; порошки; порошок для приготування ін’єкційних розчинів; супозиторії ректальні.

Застосовують кислоту ацетилсаліцилову самостійно і в комбінації з іншими лікарськими засобами. Існує цілий ряд готових лікарських форм, що містять кислоту ацетилсаліцилову, зокрема, таблетки:

–        “Кофицил” (з фенацетином і кофеїном),

–        ”Цитрамон” (з фенацетином, кофеїном, какао, кислотою лимонною),

–        ”Седальгін” (з фенацетином, фенобарбіталом, кофеїном і кодеїн-фосфатом) і ін.

Закордонні комбіновані лікарські препарати, до складу яких входить ацетилсаліцилова кислота:

–                     ”Алька-Зельтцер” (”шипучі таблетки”, містять ще натрію гідрокарбонат і кислоту лимонну), 

–                     ”Аспірин диспергуючий” (”шипучі таблетки”, разом з кальцію карбонатом і кислотою лимонною),

–                     ”Аспірин плюс ”С” (”шипучі таблетки”, разом з кислотою аскорбіновою, натрію гідрокарбонатом і натрію цитратом),

–                     ”Аспірин з вітаміном С УПСА”, “Джаспирин” (”шипучі таблетки”, разом з кислотою аскорбіновою),

–                     ”Аспро С форте” (гранулят у пакетиках, для розчинення у воді, разом з кислотою аскорбіновою, сахарозою, сахарином),

–        ”Томапирин” (таблетки, разом з парацетамолом, натрію кофеїну бензоатом ) та ін.

Виробники: 32 країни, зокрема  США (35 фірм), Україна (17 ), Німеччина (14), Росія (11) та ін.

 

 

 

 

 

 

Аміди ароматичних карбонових кислот та їх похідні

Аміди карбонових (в т. ч. ароматичних) кислот – це похідні карбонових кислот, у яких кислотний гідроксил (група –ОН в карбоксильній групі –СООН) заміщений на аміногрупу –NH₂. Атоми Гідрогену в амідній групі –СО–NH₂ можуть бути заміщені різними радикалами.

За рахунок взаємодії неподіленої електронної пари атома Нітрогену з p-електронами поляризованого подвійного зв’язку карбонільної групи =С=О  зв’язок –С–N– в амідах має частково подвійний характер.

Більшість амідів нерозчинна у воді. Вони виявляють амфотерні властивості: можуть реагувати з сильними основами, наприклад, амідом натрію, з утворенням відповідних солей.

 Утворення р,p-спряженої системи призводить до зниження основності амідів порівняно з амінами. Аміди тільки з дуже сильними кислотами утворюють солі неміцні, що легко гідролізують.

При кип’ятінні з лугами або з 50 % сульфатною кислотою аміди гідролізують з виділенням амоніаку або амінів (гідроліз заміщених амідів) і карбонових кислот або їх солей.

У медичній практиці застосовують амід саліцилової кислоти – саліциламід і його  похідні – оксафенамід, саліциланілід та ін.

 

                           Саліциламід                                             ДФ Х

Salicylamidum

Salicylamidе

  Algamon

  Salamide

  Salіamide                                                                                                       

   НОС₆Н₄СОNH₂

 С₇Н₇NО₂                                                                                                             М. м. = 137,14 г/моль

                                                                                                                              Не менше 99,0 %

Хімічна назва: амід 2-гідроксибензойної кислоти; амід саліцилової кислоти; саліциламід.

Одержання

Вперше саліциламід одержаний у 1843 р. дією амоніаку на гаультерову олію, яка містить метилсаліцилат.

1. Синтез саліциламіду з метилсаліцилату взаємодією з розчином амоніаку концентрованим (25 %) за такою схемою:

НОС₆Н₄СООСН₃ + NH₃ ® НОС₆Н₄СОNH₂ + CH₃OH

 

 

Властивості

   Опис. Білий кристалічний порошок без запаху. При нагріванні сублімує. Температура плавлення 140–142 °С.

    Розчинність.  Дуже мало розчинний у воді, розчинний у 95 % етанолі, ефірі, мало розчинний у хлороформі.

   Ідентифікація

1. ДФ Х. Взаємодія з розчином ферум(Ш) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

0,1 г препарату струшують протягом 1 хвилини з 10 мл водии і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 3 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється червоно-фіолетове забарвлення:

 

 

           

2. ДФ Х. Реакція з бромною водою (на бензеновое кільце).

0,05 г препарату розчиняють в 2 мл 95 % спирту, розводять 3 мл води і додають 1 мл бромної води Br₂; утворюється білий  пластівчастий осад (дибромпохідного):

 

 

           

 

 

3. Лужний гідроліз з наступною ідентифікацією амоніаку (на амідну групу)

До 0,05 г препарату додають 5 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH і кип’ятять 1 хвилину; виділяється амоніак NH₃, який виявляють за специфічним запахом і за посинінням вологого лакмусового паперу:

 

 

 

Випробування на чистоту (ДФ Х)

1. Кислотність. 0,75 г препарату розчиняють в 15 мл киплячої води і після охолодження фільтрують. 5 мл фільтрату мають забарвлюватися в жовтий колір від додавання не більше 0,15 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH (індикатор – метиловий червоний).

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

3. Амоніак (недопустима домішка). 0,5 мл фільтрату, розведеного водою до 5 мл, не мають давати реакції на амоніак NH₃.

            4. Сульфатна зола. Сульфатна зола із  0,5 г препарату не має перевищувати  0,1 %.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Модифікований метод К’єльдаля, встановлюючи вміст утвореного при лужному гідролізі амонаку.

Близько 0,2 г субстанції (точна наважка) завертають у пакетик із фільтрувального паперу і вносять у колбу К’єльдаля. Колбу приєднують до приладу для визначення Нітрогену, додають 40 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH і відганяють амоніак NH₃ у приймач, що містить 15 мл борної кислоти. Збирають два відгони (400 і 200 мл), які титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl, використовуючи змішаний індикатор.

Паралельно проводять контрольний дослід, збираючи також два відгони.

Хімізм процесів можна зобразити такими рівняннями.

1. Субстанцію гідролізують 30 % розчином лугу NaOH:

НОС₆Н₄СОNH₂ + NaOH =  НОС₆Н₄СООNa  + NH₃

2. Аміак NH₃, що виділився, відганяють у приймач з борною кислотою H₃BO₃: 

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

3. Суміш метаборатів NH₄BO₂ і тетраборатів (NH₄)₂B₄O₇ відтитровують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl:

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Е_m(НОС₆Н₄СОNH₂) = M. м.

ДФУ. Зміни в методиці визначення Нітрогену після мінералізації сульфатною кислотою

Згідно ДФУ, близько 40 мл відгону збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Відгін титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду  NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2–6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене. 

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовувіаної речовини 50 мг глюкози Р.

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою: % N = 0,01401(n₂–n₁)/m,

де:

m  – маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах; 

n₁  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мілілітрах;

n₂  – об’єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду  NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мілілітрах.

 

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Болезаспокійливий, жарознижувальний і протиревматичний засіб

За хімічною будовою і дією на організм близький до інших саліцилатів, проте рідше спричиняє диспепсичні явища і краще переноситься. Порівняно з кислотою ацетилсаліциловою, яка в організмі легко гідролізує зі звільненням саліцилової кислоти, саліциламід важко піддається гідролізу й у значній кількості виділяється з організму в незміненому виді.

Призначають всередину як жарознижувальний і болезаспокійливий засіб по 0,25–0,5 г 2–3  рази в день. При ревматизмі призначають, починаючи з 0,5 г 3–4 рази в добу, потім по 1 г  3–4 рази в добу. Для зменшення побічних явищ приймають після їжі, запиваючи великою кількістю води.

Форми випуску: порошок і таблетки по 0,25 і 0,5 г.

 

 

                                                     

                                                      Оксафенамід                                              ДФ Х

Oxaphenamidum

Osalmid*

Auxobil

Driol

Дренамід

Епідран                                                                                                       

                                                                            НОС₆Н₄СОNHС₆Н₄ОН

  С₁₃Н₁₁NО₃                                                                                                        М. м. = 229,24 г/моль

                                                                                                                               Не менше 99,0 %

Хімічна назва: n-оксифенілсаліциламід.

Одержання

1. Сплавлення фенілсаліцилату з n-амінофенолом за схемою:

HOC₆H₄COOC₆H₅ + H₂NC₆H₄OH  ®  HOC₆H₄CONHC₆H₄OH  +  C₆H₅OH

Властивості

   Опис. Білий або білий з лілувато-сірим відтінком порошок без запаху. Температура плавлення 175–178 °С.

    Розчинність.  Практично нерозчинний у воді, легко розчинний у спирті, розчинах лугів, важко розчинний в ефірі.

   Ідентифікація

1.      ДФ Х. Взаємодія з розчином ферум(Ш) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

0,01 г препарату розчиняють в 5 мл 95 % спирту. До 1 мл одержаного розчину додають 10 мл води і 2 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється червоно-фіолетове забарвлення:

 

 

 

2.  ДФ Х. Кислотний гідроліз препарату з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу

а) ДФ Х. Ідентифікація n-амінофенолу (індофенольна проба)

До 0,05 г препарату додають 3 мл концентрованої хлоридної кислоти HCl, кип’ятять 3 хв, потім додають 2 мл 0,5 % розчину резорцину  (м-діоксибензен, НОС₆Н₄ОН) і 10 мл розчину натрій гідроксиду NaOH; з’являється червоно-фіолетове забарвлення.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б) Нефармакопейна реакція. Ідентифікація саліцилової кислоти

При додаванні до субстанції реактиву Маркі (розчин формальдегіду НСНО в кислоті сульфатній концентрованій H₂SO₄) утворюється ауриновый барвник червоного кольору:

 

Випробування на чистоту (ДФ Х)

1. Прозорість розчину. 0,5 г препарату розчиняють в 5 мл 95 % спирту; розчин має бути прозорим або допускається опалесценція, яка не перевищує певний еталон мутності.

          2. п-Амінофенол (недопустима специфічна домішка). 1 г препарату збовтують з 25 мл води  протягом 5 хв, фільтрують крізь лійку Бюхнера, на яку поміщають фільтр і паперову масу. До 3 мл фільтрату додають 3 мл 0,25 % розчину резорцину. Після підлужування кількома краплями розчину натрій гідроксиду NaOH не має бути фіолетового забарвлення протягом 2 хв.

3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відровідних еталонів.

4. Загальна зола.  Загальна зола із 0,5 г препарату не має перевищувати 0,1 %.

Кількісне визначення

1. Метод К’єльдаля класичний (див. амінокислоти аліфатичного ряду)

    а) Субстанцію мінералізують кип’ятінням (2,5–3 години) в спеціальному приладі (колбі К’єльдаля)  в присутності калій сульфату  K₂SO₄ (10 ч.), купрум сульфату CuSO₄ (1 ч.) і   кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ (7 мл). В результаті мінералізації субстанції Нітроген утворює амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄:

 

 

 

  б) Додають 30 % розчин натрій гідроксиду NaOH; утворюється NH₃:

NH₄HSO₄ + NaOH =  Na₂SO₄ + NH₃­ + 2H₂O

НОС₆Н₄СОNH₂ + NaOH =  НОС₆Н₄СООNa  + NH₃

    в) Амоніак, що виділився, відганяють у приймач з борною кислотою H₃BO₃; утворюються солі – амоній метаборат  NH₄BO₂ і амоній тетраборат  (NH₄)₂B₄O₇:

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

    г) Суміш метаборату NH₄BO₂ і тетраборату (NH₄)₂B₄O₇ відтитровують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl при змішаному індикаторі (суміш метилового червоного і метиленового синього 2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Е_m(НОС₆Н₄СОNHС₆Н₄ОН) = M. м.

Зміни в методі К’єльдаля згідно вимог ДФУ – див. саліциламід.

 

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Жовчогінний засіб

Оксафенамід посилює утворення і виділення жовчі, виявляє спазмолітичну дію і знімає або зменшує спазми желчовивідних шдяхів. Має также здатність знижувати вміст холестерину в крові.

Призначають при хронічних холециститах, холангітах, холецистогепатитах, жовчокам’яній  хворобі, а також для посиления жовчовиділення при дуоденальному  зондуванні.

Приймають всередину в таблетках по 0,25–0,5 г 3  раза в день перед їжею.

При гострих запальних процесах в жовчовивідних шляхах і жовчному міхурі рекомендують комбінувати оксафенамід з антибактеріальними препаратами.

При сильних спазмах і супровідних їх болях доцільно одночасно призначати холінолітики, папаверин або інші спазмолітичні засоби і промедол.

Звичайно добре переноситься і не спричиняє побічних явищ.

Протипокази: гострі запальні і виражені дистрофічні процеси в печінці.

Форма випуску: таблетки по 0,25 г.

                                                             Саліциланілід                                              Турк.

             Salicylanilidum

 

                                                                                                                   М. м. = 213,24 г/моль

 

Хімічна назва: фенілсаліциламід, анілід саліцилової кислоти

Одержання

1. Взаємодія аніліну з метилсаліцилатом за схемою:

 

 

 

Властивості

    Опис. Білий або жовтуватий кристалічний порошок, пекучий на  смак. Температура плавлення 134 °С.

   Розчинність. Нерозчинний у воді, розчинний в спирті і в розчині натрій борату.

   Застосування. Антибактеріальний засіб

Активний відносно багатьох бактерій та грибів. Застосовують як антибактеріальний засіб при захворюваннях слизової оболонки рота. Випускають в порошках для застосування  при дріжджовому ураженні слизової оболонки рота у вигляді 2–5 % мазей або водно-борних розчинів.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лікарські засоби – похідні арилаліфатичних кислот

До цієї групи препаратів належить ібупрофен – похідне 2-фенілпропіонової кислоти і натрію диклофенак (вольтарен) – похідне 2-фенілацетатної кислоти.

                      

    Ібупрофен               ДФУ, доповн. 1

      Ibuprofenum

IBUPROFEN

Ibuprof

  Бурана                                                                                                         і енантіомер

  Долгит

  C₁₃H₁₈O₂                                                                                                                    М. м. = 206,3 г/моль

Хімічна назва: (2RS)-2-[4-метилпропіл)феніл]пропанова кислота; (RS)-2-(4-(2-ізобутил)фенілпропіонова кислота.

У молекулі субстанції міститься хіральний (асиметричний) атом Карбону і ця речовина є оптично активною, проте в медичній практиці застосовують оптично неактивну рацемічну суміш.

Ібупрофен містить не менше 98,5 % і не більше 101,0 % (2RS)-2-[4-метилпропіл)феніл]пропанової кислоти.

          Одержання

Властивості

Опис. ДФУ, доповн. 1, Черних. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали.

  Ін. л-ра. Білий або майже білий кристалічний порошок.  Температура плавлення 75–78 °С.

Розчинність. ДФУ, доповн. 1.  Практично не розчинний у воді Р, легко розчинний в ацетоні Р, метанолі Р і метиленхлориді Р.

(Розчиняється в розведених розчинах гідроксидів і карбонатів лужних металів).

    Черних, ін. л-ра. Практично не розчинний у воді, легко розчинниий в органічних розчинниках (ефір, ацетон, метанол і ін.), розчинний в розведених розчинах гідроксидів лужних металів і карбонатів.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: А, В, D.

А. Визначення температури плавлення.  Від 75 °С до 78 °С.

В.  УФ-спектроскопія. Знімають УФ-спектр лужного розчину субстанції в ділянці від 240 нм до 300 нм. На спектрі мають бути два максимуми при 264 нм і 272 нм.

С. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції, одержаний в дисках, має відповідати спектру ФСЗ ібупрофену.

D. Тонкошарова хроматографія. Знімають хроматограмму на пластинці з тонким шаром силікагелю Р в системі розчинників кислота ацетатна безводна Р – етилацетат Р – гексан Р (5:24:71). На хроматограмі випробовуваного розчину має виявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, яка відповідає їй за розміром і забарвленням.

Випробування на чистоту (ДФУ, доповн. 1)

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин S (розчин субстанції в метанолі Р) має бути прозорим і безбарвним.

2. Кут оптичного обертання. 0т –0,05 до +0,05 . 0,50 г субстанції розчиняють в  метанолі Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 20,0 мл.

Досліджувана речовина практично оптично неактивна, оскільки використовується рацемічна суміш.

3. Супутні домішки напівпродуктів синтезу і інших оптичних ізомерів визначають методами рідинної і газової хроматографії.

4. Загальні домішки  важких металів – в межах еталону (не більше 10 ppm).

5. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,0 г субстанції сушать у вакуумі над фосфор(V) оксидом Р.

6. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Кількісне визначення

ДФУ, доповн. 1, Черних. Алкаліметрія метанольного розчину, пряме титрування

0,450 г субстанції розчиняють в 50 мл метанолу Р і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NаOH до червоного забарвлення, використовуючи як індикатор 0,4 мл розчину фенолфталєїну Р1.

Е_m(C₁₃H₁₈O₂) = М. м.

Зберігання

Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в сухому, захищеному від світла місці.

Застосування. Сучасний нестероїдний протизапальний засіб

Має протизапальну, знеболювальну і помірну жарознижувальну активність. Виявляє пригнічуючу дію на біосинтез простагландинів; стимулює утворення ендогенного інтерферону (імуномодулююча дія) і підвищує резистентність організму.

Застосовують для лікування ревматоїдного артриту (особливо в початковій стадії без змін у суглобах), деформуючого остеоартрозу, при запальних ураженнях периферичної нервової системи. За силою дії дещо поступається натрію диклофенаку (ортофену), індометацину, але краще переноситься організмом.

Приймають всередину по 0,2 г 3–4 рази на день. Рекомендують першу дозу приймати вранці до їжі (для швидшого всмоктування), запиваючи чаєм, а решту доз – протягом дня після їжі (для більш поступового всмоктування).

Порівняно із саліцилатами, не спричиняє подразнення слизистої оболонки шлунка. Проте протипоказаний при перенесеній виразці шлунка, гастриті, коліті та ін.

Інтервал развових терапевтичних доз: 0,4–0,8.

Форма випуску: таблетки по 0,2 г, покриті оболонкою рожевого кольору.

Лікарські форми: драже; таблетки, покриті оболонкою; сироп; крем; таблетки ”шипучі”; таблетки ретард; гель; капсули пролонгованої дії; супозиторії ректальні; завись для прийому всередину; суспензія для перорального застосування.

“Солпафлекс” – ібупрофен пролонгованої дії (дія триває 12 годин).

Для зовнішнього застосування випускається крем ”Долгит” (20 %), який наносять на запалені суглоби.

Виробники: 30 країн, з них найбільше фірм в Японії (27), Німеччині (10), США (9), Великобританії (7), Україні (6), Росії (1).

 

 

 

 

 

 

 

 

Лікарські засоби – похідні фенілацетатної кислоти

Гомологом N-феніл-о-амінобензойної (N-фенілантранілової) кислоти є N-феніл-о-амінофенілацетатна кислота. До її похідних належить широко вживаний у медичній практиці нестероїдний протизапальний засіб натрію диклофенак (вольтарен).

 

Натрію диклофенак                       ДФУ

Diclofenacum natricum

SODIUM DICLOFENAC

Диклофенаку натрієва сіль                    

Diclofenac–natrium

Diclofenacum natricum

Вольтарен

Ортофен

C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂                                                                                                    М. м. = 318,1 г/моль

Хімічна назва: натрію 2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]феніл]ацетат

Натрію диклофенак містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % натрію 2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]феніл]ацетату, у перерахунку на суху речовину.

 

Властивості

  Опис. ДФУ, Черних. Кристалічний порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, дещо гігроскопічний.

Розчинність. ДФУ, Черних. Помірно розчинний у воді Р, легко розчинний в метанолі Р, розчинний в 96 % спирті Р, мало розчинний в ацетоні Р, практично нерозчинний в ефірі Р.

(Плавиться при температурі близько 280 °С  з розкладанням).

Ідентифікація (ДФУ, Черних)

Перша ідентифікація: А, D.

Друга ідентифікація: В, С, D.

А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції, одержаний в дисках, має відповідати спектру ФСЗ натрію диклофенаку.

В.  Тонкошарова хроматографія. Визначення проводять з використанням тонкого шару силікагелю Р; система розчинників: амоніаку розчин концентрований–метанол–етилацетат (10:10:80); проявник – УФ-світло за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину має виявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматорамі розчину порівняння, яка відповідає їй за розміром.

С.  Окиснення препарату з подальшим утворенням берлінської блакиті

Декілька кристалів випробовуваної субстанції розчиняють в 10 мл 96 % спирту Р. До 1 мл одержаного розчину додають 0,2 мл свіжоприготованої суміші однакових об’ємів розчину 6 г/л калій фериціаніду Р K₃[Fe(CN)₆] і розчину 9 г/л ферум(ІІІ) хлориду Р FeCl₃. Розчин витримують протягом 5 хв в захищеному від світла місці, додають 3 мл розчину 10 г/л кислоти хлоридної Р HCl і витримують протягом 15 хв в защищеному від світлі місці; розчин поступово забарвлюється в синій колір і утворюється синій осад.

Можливий хімізм процесу:

 

D. Реакція на йони Натрію

Декілька кристалів субстанції розчиняють в метанолі Р і додають 0,5 мл води Р. Розчин дає реакцію (b) на Натрій.

ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом Р (розчин метоксифенілацетатної кислоти  в розчині тетраметіламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний в розчині амоніаку:

 

білий осад

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин субстанції в метанолі Р має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Оптична густина розчину субстанції в метанолі Р, виміряна за довжини хвилі 440 нм, не має перевищувати 0,05.

3. Супутні домішки напівпродуктів синтезу визначають методом рідинної хроматографії.

4. Загальні домішки  важких металів – в межах еталону (не більше 10 ppm).

5. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,0 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 3 годин.

Кількісне визначення

1. ДФУ, Черних. Ацидиметрія, неводне потенціометричне титрування

0,250 г субстанції розчиняють в 30 мл кислоти ацетатної льодяної Р СН₃СООН і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClO₄ потенціометрично.

 

Диклофенак-Na +  HClO₄        ®       Диклофенак-Na ×H⁺ + ClO₄^–

Е_m (C₁₄H₁₀C_l2NNaO₂) = М. м.

2. Ацидиметрія у присутності ефіру, пряме титрування

0,2 г (точна наважка) субстанції поміщають в конічну колбу місткістю 50 мл, додають 10 мл води Р і розчиняють при легкому нагріванні (близько 50 °С) на водяному нагрівнику. До розчину додають 10 мл ефіру Р і відразу титрують при інтенсивному перемішуванні 0,1 М розчином кислоти хлоридної HCl (індикатор – розчин метилового оранжевого Р) до появи рожевого забарвлення.

Е_m (C₁₄H₁₀C_l2NNaO₂) = М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У повітронепроникному контейнері, в захищеному від світла місці.

Застосування. Нестероїдний протизапальний засіб

Препарат виявляє     характерну для нестероїдних протизапальних засобів анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну дію.

За силою протизапальної дії перевершує кислоту ацетилсаліцилову і бутадіон. За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтєрева не поступається преднізолону і індометацину.

Застосовують при гострому ревматизмі, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондилоартриті, невралгії, міалгії, подагрі, артрозі, спондилоартрозах.

Призначають всередину дорослим у вигляді таблеток  по 0,025–0,05 г 2–3 рази в день. Таблетки покриті оболонкою оранжевого кольору, розчиняються в кишечнику. Їх проковтують, не розжовувавши, під час їжі або безпосередньо після їжі.

Вводять внутрішньом’язово по 3 мл 2,5 % розчину (75 мг) 1–2 рази в день.

За кордоном випускають диклофенак-натрій пролонгованої дії (протягом доби) під назвою “Вольтарен ретард 100”. Препарат зручний для застосування в лікуванні хворих з хронічними запальними захворюваннями.

Випускається також для місцевого застосування при запальних захворюваннях суглобів у вигляді мазі і 1 % гелю вольтарену  “Емульгель”. Наносять тонким шаром, не втираючи, 2 рази на день на ділянку уражених суглобів.

Не рекомендується приймати диклофенак-натрій разом з кислотою ацетилсаліциловою, а також хворим з виразковою хворобою і при вагітності (у перші три місяці).

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,025–0,15.

 Лікарські форми: драже; крем; гель; розчин для ін’єкцій; супозиторії ректальні; капсули пролонгованої дії; таблетки; таблетки, покриті оболонкою; таблетки форте; емульгель; краплі очні; желе. 

Виробники: 30 країн, в т. ч. Індія (29 фірм), Україна (18), Німеччина (11), Росія (7) та ін.

 

 

 

 

 

 

 

Лікарські засоби – похідні о-амінобензойної (антранілової) кислоти

У медичній практиці застосовуються заміщені похідні N-фенілантранілової кислоти:

 

 

 

 

 

          

                       Антранілова (о-амінобензойна) кислота                             N-фенілантранілова кислота

До цієї групи препаратів належать кислота мефенамова і мефенаміну натрієва сіль.

 

   Кислота мефенамова                       

Acidum mefenamicum

 

  Mefenamic acid

Кислота мефенамінова

Acidum mephenaminicum

 

C₁₅H₁₅NO₂                                                                                                              М. м. = 241 г/моль

Хімічна назва: 2-[(2,3-диметилфеніл)аміно]бензойна кислота; N-(2′,3′-диметилфеніл)-антранілова кислота.

Одержання

Черних. Конденсація калій 2-бромбензоату з 2,3-диметиланіліном

Властивості

   Опис. Черних. Білий дрібнокристалічний порошок. Температура плавлення 230 °С.

         Ін. л-ра. Кристалічний порошок сірувато-білого кольору, без запаху, гіркого смаку.

   Розчинність. Черних. Практично нерозчинний у воді, розчинний в етанолі (1:185), хлороформі (1:150), ефірі (1:80), розчинний у розчинах лугів.

         Ін. л-ра. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний в спирті, ацетоні і хлороформі.

Ідентифікація (Черних)

1. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції, одержаний в дисках калій броміду,  має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ мефенамової кислоти.

2. УФ–спектрофотометрія. Знімають УФ-спектр субстанції в суміші метанолу СН₃ОН і 1 М розчину хлоридної кислоти HCl в ділянці 250–380 нм; спостерігаються максимуми поглинання при 279 нм і 350 нм.  В розчині натрій гідроксиду спостерігаються максимуми поглинання при 285 нм і 322 нм.

3. Флуоресценція розчину

  а) Розчин субстанції в метиленхлориді при розгляданні в УФ-променях при 365 нм дає стійку зеленувато-жовту флуоресценцію.

  б) Розчин кислоти мефенамової в хлороформі СНСl₃ в УФ-світлі дає блідо-голубу флуоресценцію.

  в) Розчин кислоти мефенамової в концентрованій сульфатній кислоті H₂SO₄ після нагрівання набуває жовтого забарвлення із зеленою флуоресценцією.

4. Окиснення субстанції з утворенням барвника синього кольору (на наявність залишку дифеніламіну)

При окисненні субстанції розчином калій дихромату K₂Cr₂O₇ в середовищі концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ (або з нітрит-іонами NO₂^– в середовищі концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄)  утворюється органічний барвник яскраво-синього кольору:

 

 

 

 

 

 

                                                похідне дифенілбензидину

 

 

 

 

 

 

                              сульфоімонієва сіль похідного дифенілбензидину (барвник синього кольору)

 

Випробування на чистоту

            1. Супутні домішки продуктів напівсинтезу (2,3-диметиланіліну, Купруму(ІІ)) визначають методом атомної абсорбційної спектрометрії.

Кількісне визначення

 1. Алкаліметрія, неводне титрування

 Субстанцію (проявляє слабкокислотні властивості) розчиняють в диметилформаміді ДМФА (протофільний, основний розчинник, який посилює кислотні властивості субстанції) і титрують розчином натрій гідроксиду NаOH в суміші метанолу СН₃ОН і бензену С₆Н₆ у присутності індикатора тимолового синього  до синього забарвлення.

 

 

 

 

 

 

 

Е_m(C₁₅H₁₅NO₂) = М. м.

2. Черних. Алкаліметрія, пряме титрування спиртового розчину

Спиртовий розчин субстанції титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NаOH в присутності індикатора фенолового червоного до переходу забарвлення від жовтого до червоного.

Рівняння реакції – див. метод 1.

Е_m(C₁₅H₁₅NO₂) = М. м.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в сухому, захищеному від світла місці.

Застосування. Анальгезуючий, жарознижувальний і провозапальний засіб

Кислота мефенамова  як похідне антранілової кислоти, яка близька до саліцилової кислоти, також виявляє анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну дію. При цьому протизапальна активність перевищує дію саліцилатів, анальгезуюча – рівноцінна бутадіону і перевищує саліцилати, жарознижувальна – рівноцінна дії цих препаратів.

За механізмом дії кислота мефенамова нагадує інші нестероїдні протизапальні засоби. За здатністю пригнічувати біосинтез простагландинів займає проміжне місце між бутадіоном і індометацином. Стимулює утворення інтерферону, загоєння ран, виявляє антикоагулянтну дію.

Застосовують при ревматизмі, поліартриті, невралгії, головному і зубному болях, простудному і гарячковому станах, інфекційно-алергічному міокардиті, грипі та ін.

Призначають всередину (після їжі) по 0,5 г 3–4 рази в день, запиваючи таблетки молоком. Зазвичай добре переноситься. В окремих випадках можливі алергічні явища.

Протипокази: виразкова хвороба шлунка, дванадцятипалої кишки та інші запальні захворювання шлунково-кишкового тракту.

Форма випуску: таблетки сірувато-білого кольору по 0,25 г; 0,35 г і 0,5 г в упаковці по 50 шт.

За кордоном (Індія) випускають комбінований препарат “Ланагесик” (0,25 г кислоти мефенамової і 0,5 г парацетамолу).

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,25–0,5 г.

Лікарські форми: сироп,  таблетки, капсули.

Виробники: 7 країн, в т. ч. Україна (3 заводи), Німеччина (2), Росія (1) та ін.

 

 

 

Мефенаміну натрієва сіль

Mefenaminum natrium

 

 

 

 

 

 

C₁₅H₁₄NO₂Na                                                                                              М. м. = 263 г/моль

 

Хімічна назва: натрій 2-[(2,3-диметилфеніл)аміно]бензоат; натрію N-(2′,3′-диметилфеніл) –антранілат.

Властивості

   Опис. Дрібнокристалічний порошок сірувато-білого кольору, без запаху.

Розчинність. Легко розчинний у воді, розчинний в спирті.

Ідентифікація

1. УФ-спектроскопія. Знімають УФ-спектр субстанції в суміші метанолу СН₃ОН і 1 М розчину хлоридної кислоти HCl.

2. Окиснення субстанції з утворенням барвника синього кольору (на наявність залишку дифеніламіну) (аналогічно кислоті мефенамовій)

При окисненні субстанції розчином калій дихромату K₂Cr₂O₇ в середовищі концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ (або з нітрит-іонами NO₂^– в середовищі концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄)  утворюється органічний барвник яскраво-синього кольору:

 

 

 

 

 

 

                                   похідне дифенілбензидину

 

 

 

 

 

 

 

                              сульфоімонієва сіль похідного дифенілбензидину (барвник синього кольору)

 

3. Флуоресценція розчину субстанції

   а) Розчин мефенаміну натрієвої солі у хлороформі СНСl₃ після підкислення (кислота мефенамова)  в УФ-світлі дає блідо-голубу флуоресценцію.

   б) Розчин мефенаміну натрієвої солі у концентрованій сульфатній кислоті H₂SO₄ (кислота мефенамова) після нагрівання набуває жовтого забарвлення із зеленою флуоресценцією.

5. Реакції на катіони Натрію

а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V) K[Sb(OH)₆] (ДФУ – калій піроантимонат); утворюється осад білого кольору, розчинний в мінеральних кислотах і  розчинах лугів:

Na⁺  +  [Sb(OH)₆]^–  ®  Na[Sb(OH)₆]¯

      б) ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин метоксифенілацетатної кислоти  в розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний в розчині амоніаку:

білий осад

         в) ДФУ, N. Пірохімічна реакція.  Сіль Натрію, змочена кислотою хлоридною Р HCl   і внесена в безбарвне полум’я, забарвлює його  в жовтий колір:

Na⁺  +  hn  ®  *Na⁺  ®   Na⁺  +   hn₁

      г) Нефармакопейна реакція. Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату в середовищі ацетатної кислоти; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми):

Na⁺   +  Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈]  +  CH₃COO^–  +  9H₂O  ®   NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]×9H₂O¯

            Кількісне визначення

Гравіметрія

 При додаванні до наважки препарату (m_солі) надлишку мінеральної кислоти (НСІ) в осад випадає кислота мефенамова, яку після фільтрування, висушування до постійної маси, зважують (осаджувана і вагова (гравіметрична) форми) (m_к–ти).

Мефенаміну натрієва сіль  +  HCl  ®  кислота мефенамова¯  +  NaCl

          За масою осаду ведуть перерахунок на натрію мефенамінат.

Обчислюють вміст чистої кислоти мефенамової в препараті за формулою:

,

 

де F – гравіметричний фактор, який розраховують за формулою:

                                                                              

 

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупореному контейнері, в сухому, захищеному від світла місці.

Застосування

Мефенаміну натрієву сіль застосовують зовнішньо при парадонтозах, виразкових ураженнях слизистої оболонки ротової порожнини.