Тема: Клінічна фармація в пульмонології (І).

 

Короткі анатомо-фізіологічні дані. Система органів дихання є однією із найважливіших систем людського організму, центральною ланкою якої є парний орган – легені, що сполучаються із зовнішнім середовищем і здійснюють свою функцію через дихальні шляхи, які, в свою чергу, поділяються на верхні (носові ходи, ротова порожнина, носоглотка, гортань), середні (трахея, головні та часткові бронхи) та нижні (сегментні бронхи та бронхіоли).

 

Рис. Носова порожнина

 

 

 

 

 

Рис. Дихальна система

Рис. Будова бронхів

 

Основні клінічні симптоми

Практика клінічної пульмонології показує, що при патології органів дихання хворі найчастіше (майже 100%) скаржаться на кашель.

Кашель (tussis) – складний рефлекторно-захисний акт, що виникає при подразненні кашлевих зон (слизова оболонка міжчерпаловидного простору гортані, ділянки біфуркації трахеї і бронхів, поверхні глотки, превральних листків і зовнішніх слухових проходів) фізичними, хімічними чи іншими чинниками (харкотиння, слиз, кров, пил, токсичні гази, шматки їжі, тощо).

Кашльовий рефлекс перебуває під контролем імпульсів кори головного мозку, тому він може бути викликаний або нівельований вольовими зусиллями.

Кашель буває гострим і хронічним. Перший із них буває при гострих захворюваннях бронхолегеневої системи (гострі бронхіти, пневмонії), а другий – при хронічних (бронхіальна астма, хронічні бронхіти, пневмоконіози і т.п.).

Якщо хворий скаржиться на кашель з виділенням харкотиння (sputum), то говорять, що він вологий. Тоді необхідно з’ясувати кількість виділеного харкотиння одноразово і протягом доби, а також уточнити: в який час доби і в якому положенні хворого найкраще відходить харкотиння і який його характер.

Кількість харкотиння за добу залежить від патологічного процесу і може бути в межах від кількох мілілітрів (гострі бронхіти, пневмонія, бронхіальна астма) до 1-2 літрів (абсцес легені, гангрена). Харкотиння може бути слизовим і легко виділятися (низька густина) при простих бронхітах, слизово-гнійним – при нагнійних процесах, пінистим рожевим при набряці легень, скловидним густим у хворих бронхіальною астмою, типу “малинового желе” – при раці легень, “іржавим” – при крупозній пневмонії, інфаркт-пневмонії.

Рис. Характер харкотиння

 

Визначаючи положення, в якому найкраще відходить харкотиння, лікар отримує інформацію про локалізацію патологічного процесу. Так, наприклад, при наявності абсцесу чи бронхоектазів в передніх відділах легень харкотиння найкраще відходить в положенні на спині, в задніх відділах – на животі. Якщо харкотиння краще відходить в сидячому положенні, то лікар резонно може допустити локалізацію процесу в верхніх відділах легень (туберкульоз, рак).

Ранковий кашель характерний для хворих з проявами хронічного бронхіту, пневмонії, бронхоетактичної хвороби, кавернозного туберкульозу, абсцесу легень з проривом в бронхи, і т.п. Зібране за ніч в дихальних шляхах харкотиння зранку при зміні положення тіла попадає в рефлексогенні зони і викликає вологий кашель.

Для бронхітів і пневмоній характерний вечірній кашель. Нічний кашель спостерігається при туберкульозі, лімфогранулематозі, злоякісних новоутворах.

Якщо кашель не супроводиться виділенням харкотиння, то він називається сухим і буває при ларингіті, трахеїті, сухому плевриті, пухлинах плеври, початкових стадіях пневмоній, бронхітів, при периферичному раці легень, абсцесі до прориву в бронх, сухих бронхоектазах, бронхіальній астмі і інших захворюваннях.

За звучністю і тембром розрізняють голосний або гавкаючий кашель при коклюші, стисканні трахеї загрудинним зобом чи пухлиною, ураженнях гортані, при істерії.

Тихий кашель або покашлювання властиві хворим сухим плевритом (виникають болі), на початку розвитку крупозної пневмонії, туберкульозу легень.

Періодичний (рідкий) кашель, крім вищезгаданих випадків спостерігається у чутливих до холоду осіб, при вдиханні холодного повітря, у курців, а також у хворих з порожнинами в легенях, коклюші, бронхіальній астмі і інших захворюваннях.

Кровохаркання (haеmoptoё) – виділення крові з харкотинням під час кашлю є важливим діагностичним симптомом ураження органів дихання (рак, туберкульоз, абсцес і гангрена легень, деякі пневмонії) чи серцево-судинної системи (мітральний стеноз, тромбоемболія легеневої артерії, алергічні васкуліти та ін.). Кількість виділеної з харкотинням крові в більшості випадків незначна, проте такі стани нерідко передують легеневій кровотечі – грізному ускладненню, що зумовлює раптову смерть хворого.

Яскраво-червона кров в харкотинні найчастіше буває при туберкульозі, раці, бронхоектазах, спадковому дефіциті альфа-1-інгібітора протеїназ, актиномікозі, тощо. При злоякісних пухлинах харкотиння може мати вигляд “малинового желе”. Крупозна пневмонія в другій стадії супроводжується виділенням “іржавого” харкотиння за рахунок утворення гемосидерину в результаті розпаду еритроцитів. При інфаркт-пневмонії кров у харкотинні спочатку буває яскравою, а потім змінюється до “іржавого” забарвлення.

Істинно іржаве харкотиння буває у працівників залізорудного виробництва.

Задишка (dysponoё) суб’єктивно сприймається як брак повітря, відчуття стиснення чи розпирання в грудях і об’єктивно виражається в збільшенні (рідше навпаки) частоти дихання (tachypnoё) з поверхневими або поглибленими дихальними рухами, рідко в поєднанні з порушенням дихання.

Розрізнюють задишку фізіологічну (виникає при фізичних і психоемоційних навантаженнях) і патологічну, що виникає при захворюваннях органів дихання, серцево-судинної системи, анеміях, кістково-хрящового і м’язового апарату грудної клітини, центральної і периферичної нервової системи, обміну речовин (в тому числі дефіциті чи блокуванні певних ферментних систем).

Задишка може бути суб’єктивною коли домінують психоемоційні ознаки її прояву без чітко окреслених об’єктивних ознак (при істерії, грудному радикуліті і спондильоартрозі), або об’єктивною (емфізема, бронхіальна астма, пневмонія,тощо), коли візуально виявлені ознаки домінують над суб’єктивним їх сприйняттям. В більшості пульмонологічних хворих мають місце обидва компоненти, тобто задишка буває змішаною (суб’єктивно-об’єктивною).

Залежно від переважного порушення тої чи іншої фази дихання розрізняють експіраторну (затруднений видих), інспіраторну (затруднений вдих) і змішану задишки.

Експіраторна задишка сприймається хворим як затруднення і подовження видиху, вона є проявом бронхіальної обструкції. Обструкція – (obstructio дослівно з латині – перешкода) звуження просвіту дрібних бронхів – зумовлена різними патологічними станами, перш за все бронхіальною астмою. При цьому видих, як пасивний акт через звужені бронхи подовжується і затруднюється, що призводить до експіраторної задишки, вираженість якої пропорціональна бронхіальній обструкції.

Інспіраторна задишка зустрічається при механічних перешкодах, що затруднюють проходження повітря під час вдиху переважно в верхніх дихальних шляхах (попадання в дихальні шляхи сторонніх тіл, звуження просвіту гортані чи трахеї за рахунок пухлинного процесу, вираженого набряку і т.п.). При вираженому звуженні трахеї чи великого бронха затруднюється не тільки вдих, але й видих, дихання стає шумним і сприймається на відстані (стридорозне дихання). Виражений інспіраторний компонент має задишка при порушенні дихальних рухів, зумовлених: слабістю дихальної мускулатури при міастенії, парезі діафрагмального нерва, після поліомієліту; пасивними перешкодами розширення грудної клітини (кіфосколіоз, торакопластика, спондилоартроз, ателектази, пухлини легень, пневмоторакс, гідроторакс і т.п.).

Змішана задишка виникає при більшості захворювань бронхолегеневої системи і переважно зумовлена зменшенням дихальної поверхні легень.

При запаленні плеври дихання стає поверхневим і болючим. При емболії і тромбозі легеневої артерії, а також,  при спонтанному пневмотораксі раптово наступає виражена болюча задишка змішаного характеру.

Крайнім проявом задишки є задуха (asthma). Астма може бути легеневою (бронхіальною) і серцевою. Перша зумовлена звуженням просвіту дрібних бронхів, друга – застоєм крові в легенях з наступним розвитком набряку легень на основі патології серцево-судинної системи (гіпертонічна хвороба, мітральний стеноз, інфаркт міокарду, і т.п.).

Біль (dolor) – в грудній клітці може бути викликаний: патологічним процесом з боку органів дихання, серцево-судинної системи, кістково-хрящового апарату і м’язів, центральної і периферичної нервової систем, захворюваннями деяких органів черевної порожнини.

В розрізі даної теми очевидно оптимальним буде з’ясування особливостей больового синдрому, зумовленого пульмонологічними чинниками. Ці болі в грудній клітці частіше виникають при ураженнях плеври (сухий плеврит, початок випітного плевриту, плевральні спайки, ендотеліома плеври), а також при захворюваннях легень (крупозна пневмонія, туберкульоз і рак легень, інфаркт-пневмонія і ін.), при яких в патологічний процес втягується плевра.

         Плевральні болі посилюються під час вдиху, особливо глибокого, а також при кашлі, сміху, нахилі тулуба в здоровий бік. Запалені плевральні листки з відкладеннями фібрину при терті викликають роздратування больових рецепторів, провокуючи колючі і деручі болі. Щоб зменшити ці болі, хворі стараються дихати поверхнево, затримують кашель, лягають на хворий бік.

         При випітному плевриті болі в грудній клітці виникають тільки на початку захворювання і в міру нагромадження рідини колючо-деручі болі щезають, а на їх місці з’являються, залежно від кількості рідини, відчуття важкості і розпирання (компресійно-декомпресійний больовий синдром).

При плевральних спайках болі неінтенсивні і носять характер тягнучих (тракційні болі). Вони виникають при розтягненні спайок внаслідок поглибленя дихання або ж зміни положення тіла, що має певне топологічне значення.

         Особливо виражені і нестерпні болі бувають при пухлинах плеври. Локалізація болів залежить від розташування патологічного процесу і, як правило, на грудній клітці проектуються в його епіцентрі.

         При діафрагмальному плевриті, базальних плевропневмоніях внаслідок роздратування діафрагмального нерва болі можуть іррадіювати догори в шийно-плечову ділянку, а також донизу і симулювати холецистит, панкреатит, апендицит і інші захворювання черевної порожнини.

         Дуже інтенсивні і раптові болі в грудній клітці з одночасною задухою, ціанозом і падінням артеріального тиску характерні для пневмотораксу з наступним розвитком компресійного ателектазу.

         Підвищення температури тіла (febris) – один із частих симптомів ураження органів дихання. Підвищення її до 39-40⁰С буває при крупозній пневмонії. Плеврити, бронхопневмонії, бронхіти перебігають з нижчою температурною реакцією. Нагнійні процеси бронхолегеневої системи (абсцес, гангрена, гнійний плеврит) супроводяться потовиділенням і температурою ремітуючого і гектичного типу з великими коливаннями вранці і ввечері.

         Температура при туберкульозі може бути різноманітною – від субфебрильної до гектичної. Для багатьох хворих туберкульозом властивий ранковий пік температури, чого не буває при інших захворюваннях. Ця так звана інвертована температурна реакція пояснюється інтоксикаційним синдромом, зумовленим нагромадженням в легенях великої кількості  харкотиння під час сну, токсичні продукти якого викликають ранкову гарячку. Після відкашлювання харкотиння температура тіла поступово знижується. Немотивована гарячка повинна насторожувати щодо онкологічної патології.

         Пітливість (sudatio, hyperhydrosis)– також частий симптом ураження органів дихання, особливо часто має місце при туберкульозі, нагнійних і злоякісних процесах.

         У хворих туберкульозом легень описаний симптом “мокрої подушки” в зв’язку з пітливістю під час сну верхньої частини тулуба і голови. Піт у таких хворих має запах прілого сіна.

         Сон при захворюваннях легень поверхневий, що зумовлено кашлем, інтоксикацією і гіпоксією.

         Синдром анксіозності (тривоги, невгамовного страху) має місце у онкологічних і гематологічних хворих, інколи задовго до перших проявів захворювання і може помилково трактуватися лікарями як ракоманія, іпохондрія, неврастенія, патологічний клімакс, тощо.

         Зрозуміло, що поява таких прикмет у здорової до цього людини повинна заінтригувати лікаря, особливо, коли віковий ценз пацієнта сягає межі онкологічного ризику (після 40 років).

Безумовно, що це питання не вирішиться моментально, але, спостерігаючи за хворим, лікар може виявити, можливо, значно раніше, прояви і розвиток злоякісного процесу і у нього буде бодай моральне задоволення, що він зрозумів ситуацію.

         Загальна слабість та зниження працездатності зустрічається у 93% хворих туберкульозом, 92% — раком легень, 90% — нагнійними захворюваннями легень і пневмоніями, що зобов’язує лікаря до певного діагностичного пошуку.

         

Основні клінічні синдроми

Синдром мукоциліарної неспроможності. Під час дихання половина інгальованих часточок забрудненого повітря виводиться з легень з видихуваним повітрям, а інша половина осідає в бронхах, а згодом у значній мірі виводиться назовні зі слизовим секретом бронхів і трахеї протягом 1 години. Швидкість руху цих часток зростає в міру віддалення від альвеол.

Синдром бронхіальної обструкції. Порушення вентиляційної спроможності бронхолегеневого апарату, в основі яких має місце підвищення опору руху повітря по дихальних шляхах, тобто порушення бронхіальної прохідності. В узагальненому варіанті порушення бронхіальної прохідності можуть бути зумовлені спазмом бронхів, набряково-запальними змінами переважно внутрішньої оболонки бронхів, гіперсекрецією з нагромадженням в просвіті бронхів патологічного вмісту, колапсом дрібних бронхів при втраті легенями еластичних властивостей, емфіземою легень, трахеобронхіальною дискінезією та ін.

         Основним функціональним елементом обструкції є затруднення видиху.

Класично синдром проявляється при бронхіальній астмі та хронічному обструктивному бронхіті з емфіземою.

Синдром дихальної неспроможності. Синдром дихальної неспроможності (СДН) – це симптомокомплекс, що відображає стан  організму, при якому система зовнішнього дихання не забезпечує нормального газового складу артеріальної крові чи його підтримання досягається за рахунок функціонального перенапруження цієї системи.

Виділяють вентиляційну (рестриктивну, обструктивну) та альвеолярно-респіраторну форми дихальної неспроможності, які є типами порушення вентиляційної здатності легень.

ДН спричиняється такими чинниками:

1.  Ураження бронхів і респіраторних структур легень.

1.1.    Ураження бронхіального дерева (бронхоспазми, набряк слизової, бронхіальні дискінезії і аномалії).

1.2.    Ураження респіраторних структур (інфільтрація, деструкція чи дистрофія легеневої тканини)

1.3.    Зменшення функціонуючої паренхіми легень (гіпоплазія, ателектаз, пульмонектомія).

2.  Враження кістково-м’язового апарату грудної клітини і плеври (спайки).

3.  Ураження нервової системи (центральний і периферійний паралічі дихальної мускулатури).

4.  Порушення кровообігу в малому колі (редукція судинного русла, спазм легеневих артеріол, застій крові).

5.  Порушення регуляторних механізмів (пригнічення дихального центру).

Основним клінічним критерієм ДН є задишка, вираженість якої детермінується ступенями:

І ступінь – задишка при помірних фізичних навантаженнях.

ІІ ступінь – задишка при ходінні по рівній поверхні. ЧД в спокої 21-25 за 1 хвилину. ЖЕЛ зменшується на 50 %.

ІІІ ступінь – задишка в спокої, спостерігаються  постійні ознаки гіповентиляції. ЧД – 26 і більше за 1 хвилину. В акті дихання беруть участь додаткові м’язи, мають місце постійний ціаноз і швидка втомлюваність.

Прояви синдрому дихальної неспроможності необхідно розглядати в контексті захворювань, що його зумовили.Вони можуть бути гострими і хронічними.

Синдром ущільнення легеневої тканини. Синдром ущільнення легеневої тканини (СУЛТ) – симптомокомплекс, детермінований наслідками ущільнення легеневої тканини в силу різних груп патогенетичних механізмів.

1.       Інфільтрація легеневої тканини

2.       Проліферація

3.       Спадіння легеневої тканини (ателектаз)

         Клініка синдрому розглядається в контексті симптоматики захворювань, що зумовили його появу.

         Синдром наявності порожнини у легеневій тканині. Порожнини (каверни) утворюються в легенях при туберкульозі, нагноєннях (абсцес), розпаді злоякісних пухлин легеневих васкулітах (синдром Вегенера), інфаркті, бронхоектатичній хворобі.

  Основними клінічними ознаками легеневих каверн є локальна тимпанізація перкуторного звуку, амфоричне дихання, великоміхурцеві дзвінкі вологі хрипи. Рентгенологічно – кільцеподібна замкнута тінь, нерідко з горизонтальним рівнем рідини.

Синдром гіперпневматизації легеневої тканини. Синдром гіперпневматизації легень або емфізема легень – органічне ураження легеневої тканини, що характеризується патологічним розширенням повітряних просторів дистальніше термінальних бронхіол.

Одним з найважливіших факторів розвитку цього стану є розпад певних структур легеневої тканини внаслідок надлишкової дії протеолітичних ферментів (трипсин, еластаза, колагеназа), що є продуктами деградації нейтрофілів і альвеолярних макрофагів, особливо в умовах дефіциту а-1-інгібітора протеїназ. З інших генетичних факторів певна роль відводиться вродженим дефектум структурних глікопротеїдів (колаген, еластин, протеоглікани). З екзогенних факторів найбільше значення мають куріння, виробничі забруднення і забруднення довкілля.

Клінічно характеризується емфізематозною формою грудної клітини, ослабленням голосового тремтіння, коробковим перкуторним звуком, ослабленим везикулярним диханням з подовженим видихом. Рентненологічно – підвищена прозорість легеневих полів, бідність легеневого малюнку, легеневе серце.

Синдром бронхіальної ектазії. Цей симптомокомплекс виникає при патологічному випинанні стінок бронхів під впливом спадкових (первинні) і (чи) набутих (вторинні) факторів (хронічний бронхіт, абсцес, туберкульоз, пухлини, сторонні тіла і т.п.). За  формою вони можуть бути циліндричними, мішечковими, веретеноподібними і змішаними.

Основні симптоми маніфестації:

– кашель з виділеннями гнійного харкотиння при певних положеннях тіла хворого, кровохаркання (особливо при “сухих” бронхоектазах) і легеневі кровотечі, амфоричне дихання, стабільно вологі великоміхурцеві дзвінкі хрипи, рідше – сухі. Пальці у вигляді барабанних паличок. Рентгенологічно (томографія, особливо бронхографія) виявляються розширені бронхи. Ускладнення: легеневе серце, амілоїдоз.

Множинні бронхоектазії ще виділяють у самостійну нозологічну форму: бронхоектазійну чи бронхоектатичну хворобу.

Синдром наявності рідини в плевральній порожнині. Розвивається при нагромадженні між листками плеври незапальної (гідроторакс) та запальної (екдативний плеврит) рідини, крові (гемоторакс) чи гною (емпієма плеври).

Клінічна картина визначається кількістю рідини і зв’язаними з нею колапсом легені (ателектаз компресійний) і зміщенням органів середостіння. Крім симптомів, що визначають етіологію синдрому (серцево-судинні захворювання, травми грудної клітини, пухлини легень, туберкульоз і т.п.) є завжди постійні для даного синдрому ознаки: задишка, ціаноз, випинання на ураженому боці грудної клітини і відставання цієї половини (при умові однобічного процесу) в акті дихання, ослаблене голосове тремтіння, тупий перкуторний звук, ослаблення або відсутність основних дихальних шумів. Діагноз уточнюють рентгенологічно, а ще краще з допомогою ультразвукового дослідження плевральних порожнин, яке дозволяє з високим ступенем точності визначити кількість рідини. Останнім етапом в цьому процесі є плевральна пункція, яка може мати лікувальне і діагностичне значення.

Синдром наявності повітря в плевральній порожнині. Цей симптомокомплекс, що має термінологічний синонім пневмоторакс, виникає при попаданні повітря в плевральну порожнину. Терапевти, здебільшого, мають справу з так званим спонтанним пневмотораксом, що виникає при розриві вісцеральної (легеневої) плеври. Спостерігається при туберкульозі, бульозній емфіземі, прогресуючій легеневій дистрофії, розривах плевральних злук (при фізичному напруженні, кашлі), пневмонії, пневмоконіозі, бронхоектазах, абсцесі, полікистозі, ехінококозі, злоякісних новоутворах, пневмоконіозах, інфаркті легені. Буває також так званий ідіопатичний або спадковий пневмоторакс.

Основні клінічні симптоми: різкий колючий (кинджальний) біль на боці ураження з наступним відчуттям стискання і розпирання, задишка, сухий кашель, прискорене серцебиття, головокружіння, наростаюча загальна слабість. Грудна клітина на боці ураження має елементи випинання (міжреберні проміжки згладжені), відставання в акті дихання. Голосове тремтіння ослаблене чи відсутнє, перкуторний звук тимпанічний, дихання ослаблене везикулярне чи відсутнє. Те ж саме стосується бронхофонії.

Вагоме значення мають рентгенологічні дослідження (в останні роки і УЗД). Пункція плевральної порожнини робиться здебільшого з метою наступного відсмоктування повітря.

 

Захворювання органів дихання

Хронічні обструктивні захворювання легень

   Визначення. Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) – це хворобливий стан, що характеризується обмеженням повітряного потоку дихальних шляхів, яке повністю незворотнє. Обмеження повітряного потоку зазвичай прогресує і пов’язане з незвичайною відповіддю легень запального характру на шкідливі частки або гази.

 

 

 

Епідеміологія. За даними ВООЗ у світі нараховується 600 млн хворих на ХОЗЛ. Щороку реєструється понад 3 млн смертальних випадків. Останніми десятиліттями відбувається невпинне зростання рівня захворюваності, зумовлене забрудненням довкілля, поширенням тютюнопаління і старінням населення. Уі захворювання є найчастішою причиною інвалідизації і летальності серед усіх легеневих захворювань.

Етіологія. Основними факторами ризику ХОЗЛ є:

1.       Зовнішні фактори ризику:

–        довготривале тютюнопаління;

–        промислові та побутові шкідливі викиди (повітряні полютанти, гази та пари хімічних сполук, продукти згорання палива);

–        інфекційні (важкі дитячі інфекції, респіраторні інфекції);

–        низький соціоекономічний статус (шкідливі звички, скупченість і т.д.).

2.       Внутрішні фактори ризику:

–        генетично зумовлені (спадковий дефіцит альфа-1-антитрипсину);

–        гіперреактивність бронхів;

–        недорозвиток легень.

Патогенез. У розвитку ХОЗЛ мають значення насутпні механізми:

–        хронічне запалення бронхів, паренхіми та судин легень;

–        дисбаланс протеаз-антипротез в легенях;

–        дисбаланс оксидантів-антиоксидантів, збільшення оксидантів;

–        клітини запалення – нейтрофіли, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли, епітеліальні клітини;

–        медіатори запалення – лейкотрієн В4 (LTB4), інтерлейкін-8, фактор некрозу пухлин-альфа та ін.

Обмеження дихального повітряного потоку при ХОЗЛ спричинене поєднанням ураження бронхів (обструктивний бронхіт) і руйнуванням паренхіми (емфізема легень),співвідноршення яких варіюють індивудуально. Ремоделювання та звуження бронхів, руйнування альвеолярних перетинок, зменшення еластичної віддачі легень спричняє зменшення можливості утримувати дихальні шляхи відкритими під час видиху.

 

 

До патофізіологічних механізмів ХОЗЛ відносяться:

–        гіперсекреція слизу;

–        дисфункція війчастого епітелію;

–        обмеження повітряного потоку в бронхах;

–        надмірне здуття легень;

–        порушення газообміну;

–        легенва гіпертензія;

–        легеневе серце.

 

Класифікація: виділяють 4 стадії ХОЗЛ згідно ступеня важкості захворювання. В розподілі на стадії враховуються клінічні ознаки хвороби, функціональні характеристики бронхообструктивного синдрому.

 

Таблиця 1.2.

Класифікація ХОЗЛ

 

 

Клініка.  Основною скаргою є  хронічний кашель, який буває першим симптомом у розвитку ХОЗЛ і передує задишці. Спочатку він виникає спорадично, з часом турбує щоденно, частіше вдень. Виділення харкотиння зазвичай в невеликій кількості, слизисте. З часом появляється задишка, прогресуюча, посил.ється поступово, експіраторного характеру. Виникає чи погрішується при фізичному навантаженні. В подальшому турбує в спокої і значно обмежує життєдіяльність. Найбфльш характериними фізикальними ознаками вираженого ХОЗЛ є  велика бочкоподібна грудна клітка, участь у акті дихання допоміжної мускулатури, перкуторно – коробочний звук, аускультативно – ослаблене везикулярне дихання, подовжений видих, сухі хрипи.

На пізніх стадіях захворювання з’являються ознаки застійної серцевої недостатності – початішання серцебиття і надчеревної пульсації правого шлуночка серця, посилюється ціаноз, набухають підшкірні вени шиї, особливо яремна, збільшується печінка, з’являються периферичні набряки. При рентгенологічному дослідженні – легені великого об’єму, низьке стояння куполів діафрагми, вузька тінь серця, збільшення ретростернального повітряного простору, іноді визначаються емфізематозні були.

 

При дослідженні функції зовнішнього дихання найбільш доступними і інформативними показниками для оцінки вираженості обструкції дихальних шляхів, ступеня важкості і прогресування ХОЗЛ є об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), форсована життєва ємність легень (ФЖЕЛ), та співвідношення ОФВ1/ФЖЕЛ. В пробами з бронхолітиками (бета-2-агоніст, бронхолітик) визначається ступінь зворотності бронхообструкції.

Лабораторні дослідження при ХОЗЛ мало інформативні. При наявності гнійного компоненту харкотиння можна виявити помірне підвищення ШОЕ, лейкоцитоз, збільшення вмісту в крові сіалових кислот, серомукоїду, появу СРПБ. Харкотиння – гнійне, жовто-зеленого кольору, слизисто-гнійні пробки, багато нейтрофілів.

Діагностика і диференційний діагноз. В розгорнутій стадії хвороби діагноз ХОЗЛ не представляє труднощів але в початковій фазі захворювання досить важкий. Діагностика базується на ретельному вивченні і інтерпритації факторів ризику, основних скарг.ю рентгенологічних ознак і, особливо, дослідження функції зовнішнього дихання. Найбільш доступними, інформативними показниками для оцінки вираженості обструкції дихальних шляхів, ступеня важкості і прогресування ХОЗЛ є об’єм форсованого видиху за пепршу секунду (ОФВ1), формсована життєва ємність легень (ФЖЕЛ), та співвідношення ОФВ1/ФЖЕЛ. Діагнеостичним критерієм ХОЗЛ є зменшення ОФВ1<80% від належних в поєднанні з ОФВ1/ФЖЕЛ<70%, що вказує на неповністю зворотню бронхообструкцію. Показник ОФВ1/ФЖЕЛ є більш чутливим на ранній стадії ХОЗЛ. При пізніх стадіях захворювання зростає залишковий об’єм легень 9ЗОЛ) в структурі загальної ємності легень (ЗЄЛ) і співвідношення ЗОЛ/ЗЄЛ стає більше 40%. Для уточнення прогресування ХОЗЛ проводять серійний контроль (моніторинг) ОФВ1. Якщо у здорових щорічне зниження ОФВ1<30 мл, то у хворих ХОЗЛ – 30-60 мл і більше.

В диференціальній діагностиці ХОЗЛ найбільше значення має бронхіальна астма. Для бронхіальної астми характерна спонтанна лабільність клінічних симптомів і бронхіальної прохідності, що виражається у значній добовій варіабельності ОФВ1 та ПОШвид. Виражена зворотність бронхообструкції у відповідь на бета-2-агоністи, а також виражений ефект довготривалої протизапальної терапії стероєдами характерні для БА.

Для туберкульозу легень характерна типова рентгенологічна картина, мікробіологічне підтвердження захворювання.

Діагноз бронхоектатичної хвороби вирішується на основі анамнезу, виділення великої кількості гнійного харкотиння, даних бронхографії, комп’ютерної томографії.

Лікування. Лікування ХОЗЛ направлене на зменшення частоти і важкості загострення, розвитку ускладнень, покращення фізичної толерантності та якості життя хворого.

Основні принципи терапії ХОЗЛ:

–        поступове нарощування інтенсивності лікування в залежності від ступеня важкості захворювання;

–        регулярність, постійність базисної терапії.

Бронходилятаційна терапія. Займає головне місце в симптоматичній терапії ХОЗЛ. Призначається яку регулярно, базисно з метою попередження або зменшення персистуючих симптомів так і “за потребою” для зняття окремих гострих симптомів. Переваги мають інгаляційні форми бронхолітиків.

Існують 3 основних групи названих препаратів:

1.       Бета-2-агоністи: короткої дії та пролонговані;

2.       Антихолінергічні засоби: короткої дії та пролонговані;

3.       Метилксантини: короткої дії та пролонговані

Найбільш поширеними серед бета-2-агоністів короткої дії є: вентолін, сальбутамол, фенотерол. Перераховані ліки застосовують інгаляційно 3-4 рази на добу по 2 інгаляції. Дія починається протягом декількох хвилин, досягаючи піку через 15-30 хв і триває 4-6 годин. Пролонговані бета-2-агоністи – серевент (сальметерол) призначають по 1-2 інгаляції два рази на добу кожні 12 годин.

Серед антихолінергічних засобів іпратропіум бромід застосовують по 2 інгаляції 4 рази на добу на протязі 1 місяця. Дія розвивається повільно, досягаючи максимуму через 30-60 хв і продовжується 4-6 годин. Перспективним є застосування нового антихолінергічного препарату тривалої дії – спірива (spiriva), що містить 18 мкг тіотропіуму броміду в одній капсулі. Призначають по 1 інгаляційній дозі 1 раз на добу.

Метилксантини – це теофіліни пролонгованої дії, які дозволяють зберегти концентрацію препарату в крові при двократному і навіть однократному режимі дозування. Це ліки І покоління з двократним прийомом: еуфілін 2,4% – 10 мл; еуфілін СР капсули – 0,3; ретафіліл капсули – 0,3; теодур табл. – 0,3; теобілонг табл. – 0,3; теофілін табл. – 0,3. Теофіліни ІІ покоління з однократним прийомом: еуфілонг капс. – 0,25; 0,5; ділатронг капс. – 0,2; 0,4; тео капс. 1200; 1500; уніфіл табл. – 0,2; 0,4.

Глюкокортикоїди (ГК). Рекомендується застосовувати в плановій базисній терапії при ХОЗЛ ІІІ-IV ступеня важкості. Переваги мають інгаляційні форми глюкокортикостероїдів. Призначають інгаляційні ГК препарати:

–        беклометазону дипропіонату: бекломет-50 мкг; бекломет ізихайлер – 200 мкг; бекотид – 50 мкг; беклофорт – 250 мкг; альдецин – 50 мкг; беклазон – 250 мкг;

–        препарати будесоніду: пульмікорт – 50 мкг; будесонід Мітте – 50 мкг;, будесонід-форте – 200 мкг;

–        препарат тріамцінолону: азмакорт – 100 мкг;

–        препарат флунізоліду+інгакорт – 250 мкг;

–        препарат флютиказону: фліксотид – 25, 50, 125 і 250 мкг.

Для уникнення кандидозу ротової порожнини при застосуванні інгаляційних ГК використовують еліксир. При відсутності або недостатній ефективності інгаляції призначають пероральні ГК системної дії: преднізолон 40-060 мг/добу або полькортолон 32-40 мг/добу по редукованій схемі.

Доцільна комбінація: інгаляційні ГК в поєднанні з бета-2-агоністом пролонгованої дії.

Муколітики. Широке застосування отримали наступні препарати: амброксол (лазолван) довенно, дом’язово в дозі 2 мл (15 мг) 2-3 рази на добу, втабл. По 30 мг 3 рази на добу або в сиропі; бромгексин (бісольвон) в табл. По 8 мг на добу або довенно 2 мл (8 мг) 2 рази на добу; ацетилцистеїн (АЦЦ 200, АЦЦ 600), як відхаркуючі середники настої різних трав: термопсису, іпекакуани, кореня синюхи.

Широко використовують аскорбінову кислоту, вітам А, біостимулятори (алое, прополіс, препарати женшеню, пантокрин), антиоксиданти (ревітол, вітамін Е, аевіт, тріовіт, N-ацетилцистеїн).

Питання про необхідність оксигенотерапії у хворих ХОЗЛ вирішується з урахуванням ступеня важкості, клінічних симптомів, повноцінності та ефективності базисної терапії, ступеня дихальної недостатності та кисневого балансу крові. При загостренні ХОЗЛ неінфекційного генезу в поліклінічних умовах: збільшують дозу та/або частоту прийому бронхолітиків, насамперед бета-2-агоністів короткої дії, додають холінолітики, можна дати 40 мг преднізолону (альтернативою можуть бути інгаляційні  стероїди у високих дозах із застосуванням спейсера або серетид).

При інфекційному загостренні призначаються антибіотики. При відсутності відповіді на лікування в амбулаторних умовах необхідна госпіталізація.

Протирецидивна терапія хворих  ХОЗЛ проводиться 2 рази на рік. Вона включає:

1.       прийом адаптогенів;

2.       застосування бронходилятаторів і відхаркуючих;

3.       фізіотерапевтичне лікування;

4.       ЛФК, масаж, загартовування;

5.       санація вогнищ інфекції;

6.       санаторно-курортне лікування.

Реабілітація. Ведення ХОЗЛ у стабільному періоді передбачає визначення ступеня важкості захворювання, розробку індивідуального плану лікування згідно стадії захворювання, освіту пацієнтів. Лікування носить ступеневий характер. І стадія передбачає уникати факторів ризику, проведення протигрипозної вакцинації. При потребі застосовуються бронхолітики короткої дії. При ІІ стадії додається плановий прийом пролонгованих бета-2-агоністів. На ІІІ стадії додаються інгаляційні кортикостероїди, а при IV при наявності ХНД – довгострокова оксигенотерапія.

Не дивлячись на те, що ХОЗЛ є прогресуючим захворюванням, правильно підібрана і вчасно призначена терапія та реабілітація може значно уповільнити прогресування бронхообструкції, зменшити частоту і важкість загострень, запобігти розвитку ускладнень і покращити якість життя хворих.

Гострий бронхіт (bronchitis acuta) – гостре запалення слизової оболонки бронхіального дерева.

Хворі скаржаться на кашель (спочатку сухий, а потім з виділенням харкотинням  різного характеру), відчуття першіння вздовж трахеї і бронхів. При наявності обструктивного синдрому з’являється експіраторна задишка. Крім цього з’являються ознаки інтоксикації (загальна слабість, болі у м’язах спини і кінцівках, ломота, озноб, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр). Цим симптомам нерідко передують нежить, слізливість, охриплість голосу і першіння в горлі.

Хронічний бронхіт (bronchitis chronica) – дифузне прогредієнтне запально-дегенеративне ураження здебільшого дрібних бронхів, зумовлене поєднаним впливом екзо- і ендогенних деструктивних чинників з наступним порушенням переважно дихальної функції бронхолегеневого апарату і клінічно проявляється синдромами мукоциліарної неспроможності, бронхіальної обструкції, легеневої гіпертензії і хронічного легеневого серця.

Основні симптоми:

Ø     кашель (на початку з виділенням слизистого, слизисто-гнійного чи гнійного мокротиння. У подальшому – малопродуктивний і в’язким мокротинням;

Ø      задишка, спочатку при фізичних навантаженнях, а потім – і в стані спокою, значно наростає її експіраторний компонент, особливо при форсованому видисі, що свідчить про формування бронхіальної обструкції.

Ø     кровохаркання – досить частий симптом ХБ. Зазвичай відмічаються прожилки крові в харкотинні, але й буває інтенсивне кровохаркання, що домінує в клініці хвороби. Основними причинами його появи можуть бути ерозії, варикозно розширені вени і тріщини слизової оболонки бронхів та її  капілярів від кашльових зусиль

Ø     задишка може переходити в тривалу задуху, резистентну до бронходилятуючих засобів. При цьому може виникати так званий бітональний (двоголосий) кашель, що посилюється в горизонтальному положенні і при фізичних навантаженнях.

 

Бронхоектатична хвороба (broncho-ectasia) – локалізована форма набутих хронічних неспецифічних захворювань легень, що характеризуються патологічним локальним розширенням бронхів і проявляється хронічними ендобронхіальними нагноєннями.

Основні симптоми:

–          хронічний продуктивний кашель, що здебільшого посилюється вранці і часто викликається зміною положення тіла. Добова кількість гнійного харкотиння коливається від 20 до 500 мл і більше. При стоянні у скляному посуді воно розділяються на 2-3 шари, має неприємний запах.

–          кровохаркання – також частий, а інколи провідний симптом бронхоектазії.

–          невелика неправильного типу гарячка, що з`являється переважно при посиленні кашлю і зникає після відходження харкотиння. У деяких хворих субфебрилітет буває довготривалим.

–          Інші скарги:  біль в грудній клітці колючо-деручого характеру, що виникає внаслідок фібринозної реакції плеври, симптоми інтоксикації (пітливість, загальна слабкість, поганий апетит, зниження працездатності, швидка втомлюваність, пригнічення настрою).

 

Бронхіальна астма (asthma bronchiale).

Синдром бронхіальної обструкції

 

У перекладі з латинської мови obstructio – перешкода

Обструкція виникає внаслідок звуження повітроносних шляхів та підвищення опору руху повітря.

Перешкоди руху повітря можуть виникати як у верхніх так і у нижніх дихальних шляхах.

Сьогодні нас будуть цікавити причини обструкції нижніх дихальних шляхів.

Вони можуть бути наступними:

1.     Накопичення харкотиння або іншої рідини в просвіті дрібних бронхів.

2.     Потовщення слизової оболонки внаслідок її набряку та гіперемії.

3.     Спазм м’язів бронхів.

4.     Внаслідок втрати еластичності легень підвищена їх розтягнутість.

Обструктивний синдром характерний для хронічних бронхолегеневих захворювань і для легенево-серцевої недостатності.

Бронхіальна обструкція може бути транзиторною або перехідною при бронхіальній астмі і постійною – при обструктивному бронхіті та емфіземі легень.

Бронхіальна астма (БА)

Визначення: бронхіальна астма (БА) самостійне хронічне рецидивуюче захворювання, патогенетичним механізмом якого є змінена реактивність бронхів, зумовлена специфічними (імунологічними) і (або) неспецифічними (вродженими або набутими) механізмами, що супроводжуються зворотною бронхіальною обструкцією, а основною (обов’язковою) клінічною ознакою є приступ задухи або астматичний статус внаслідок бронхоспазму, гіперсекреції і набряку слизової оболонки бронхів.

 

 

Етіологія: Виділяють такі групи етіологічних факторів БА.

1) Неінфекційні (атопічні) алергени (пильові, виробничі, харчові, медикаментозні, алергени кліщів, тварин, комах інші).

2) Інфекційні алергени (віруси, мікоплазма, бактерії, гриби, нейсерії ).

3) Механічні і хімічні впливи (пари кислот, лугів, неорганічний пил).

4) Фізичні і метеорологічні фактори (зміна температури і вологості повітря, коливання атмосферного тиску, магнітного поля землі) .

5) Інтенсивні фізичні навантаження.

6) Нервово – психічні впливи.

 

Основною функцією апарату зовнішнього дихання є забезпечення організму киснем і видалення двоокису вуглецю, що утворюється в тканинах у процесі обмінних реакцій

 При нормальному функціонуванні системи зовнішнього дихання газовий склад крові залишається постійним навіть при виконанні важкої фізичної роботи, що забезпечується досить потужним функціональним резервом системи зовнішнього дихання.

 Важкі захворювання органів дихання, судин малого кола кровообігу і грудної клітини ведуть до порушення газообміну між атмосферним повітрям та тканинами та підключення компенсаторних механізмів, які у здорової людини використовуються лише при виконанні важкої фізичної робіт (почастішання і поглиблення дихання, тахікардія).

 Порушення газового складу крові і тканин або підтримання нормального газообміну за допомогою компенсаторних механізмів є проявом дихальної недостатності.

 Причини розвитку дихальної недостатності:

 1. Патологія бронхолегеневого апарату:

 – Обструктивні процеси (обструктивний бронхіт, бронхіальна астма),

 – Рестриктивні процеси (запальна інфільтрація і деструкція легень, пневмосклероз, пневмофіброз, порожнинної синдром, вроджена патологія легень з гіпоплазією або атрезією легеневої паренхіми, відсутність частини легенів після операції, компресійний і обтураційній ателектаз легені і т.д.)

 2. Патологія грудної клітки і плеври:

 – Вроджені деформації грудної клітини при дисплазії сполучної тканини з зменшенням обсягу грудної клітини і порушенням розташування органів в ній,

 – Травми грудної клітини (гематоми м’яких тканин грудної клітки, переломи ребер, грудини).

 – Ураження дихальних м’язів при центральному і периферичному паралічі, дегенеративно-дистрофічних змінах в периферичних нервових волокнах, міастенії і міопатії,

 – Скупчення рідини і повітря в плевральній порожнині, сухий;

 – Плеврит, грубі плевральні спайки.

 3. Редукції (зменшення) русла легеневої артерії:

 – Рецидивуючі тромбози і тромбоемболія гілок легеневої артерії,

 – ДВЗ-синдром з вираженим порушенням мікроциркуляції легень,

 – Резекція частини легені,

 – Вроджена патологія легеневої артерії (гіпоплазія і атрезія гілок легеневої артерії).

4. Патологія альвеолярно-капілярної мембрани:

 – Ущільнення структур, складових альвеолярно-капілярну мембрану, при синдромі ущільнення легеневої тканини, системних васкулітах,

 – Накопичення ексудату або транссудату в альвеолах при запальній інфільтрації легень, альвеолярному набряку легень.

Основні механізми формування дихальної недостатності:

 1. порушення газообміну між зовнішнім (атмосферних) і альвеолярним повітрям,

 2. зменшення (редукція) площі дихальної поверхні легенів,

 3. редукція русла легеневої артерії,

 4. порушення дифузії газів через альвеолярно-капілярну мембрану,

 1. Порушення газообміну між зовнішнім (атмосферних) і альвеолярним повітрям.

 Звуження (обструкція) просвіту бронхіального дерева на тому чи іншому рівні внаслідок бронхоспазму (функціональна обструкція), запального набряку, гіперплазії слизової, накопичення на стінках бронхів густого, в’язкого бронхіального секрету, а також внаслідок експіраторного колапсу дрібних бронхів при втраті їх пружно-еластичних властивостей ( органічна обструкція),

 – Є перешкодою повітряному потоку на видиху, що визначає порушення механіки дихання з розвитком вентиляційних порушень за обструктивним типом,

 – Веде до нерівномірності легеневої вентиляції (внаслідок нерівномірно! Про звуження бронхів на різних ділянках бронхіального дерева) з розвитком ділянок гіпо-і компенсаторної гіпервентиляції легенів,

 – В ділянках альвеолярної гіповентиляції концентрація кисню знижується, розвивається альвеолярна гіпоксія, яка при досягненні критичних величин (суммационной ефект окремих зон гіповентиляції) призводить до зниження концентрації кисню в артеріолярну крові і тканинах (артеріолярну гіпоксемія і тканинна гіпоксія) з накопиченням СО 2 (гіперкапнія).

 2. Редукція площі дихальної поверхні легень при рестриктивних (обмежувальних) процесах з виключенням критичного обсягу легеневої тканини з вентиляції (зменшення сумарної площі дихальної поверхні легень) веде до зниження рО 2 артеріолярну крові (артеріолярну гіпоксемія) і тканин (тканинна гіпоксія) зі збільшенням концентрації СО 2 в циркуляції (гіперкапнія).

 3. Редукція русла легеневої артерії супроводжується істотним зниженням об’єму крові, перфузіруемой по легеневих капілярах за одиницю часу, що зменшує ефективність її оксигенації і веде до розвитку артеріолярну гіпоксемії, тканинної гіпоксії та гіперкапнії.

 4. Порушення дифузії газів через альвеолярно-капілярну мембрану, що виникає внаслідок потовщення та ущільнення структур, її складових, та накопичення запального ексудату або транссудату в альвеолах, що спостерігається при:

 – Синдромі запальної інфільтрації легень,

 – Интерстициальном і альвеолярному набряку легень,

 – Компресійному і обтурационной ателектазі легенів.

 – Алергічного альвеоліті,

 – Склерозі, фіброзі і цирозі легень різної етіології.

 – Пухлинному ураженні легеневої тканини,

 – Васкуліті, хворобі та синдромі Айерса, також супроводжується розвитком артеріолярну гіпоксемії, тканинної гіпоксії та гіперкапнії

 Захворювання бронхолегеневого апарату і грудної клітини нерідко ускладнюються розвитком дихальної недостатності,при якій має місце поєднання перерахованих вище патогенетичних механізмів, наприклад, при частковій пневмококової пневмонії має місце:

 – Зменшення обсягу вентиляції за рахунок зниження екскурсії легень на боці ураження (плевральний біль) і зменшення еластичності легеневої тканини в зоні запалення, що веде до розвитку альвеолярної гіпоксії в зоні запальної інфільтрації в початковій стадії захворювання,

 – Вимикання ділянки безповітряного легеневої тканини з вентиляції в період розпалу хвороби (період “червоного і сірого опеченения”), яке визначає зменшення площі дихальної поверхні легенів,

 – Порушення дифузії газів через альвеолярно-капілярну мембрану, обумовлене локальним альвеолярно-капілярного блоком (заповнення альвеол ексудатом, запальний набряк альвеолярного епітелію, інтерстицію легень і легеневих капілярів в зоні запалення).

 При ураженні органів дихання дихальна недостатність, як правило, поєднується з вентиляційними порушеннями за обструктивним, рестриктивним або змішаним типом.

 За вираженістю порушень газообміну розрізняють три ступені дихальної недостатності, яка клінічно проявляєтьсядифузним ціанозом, що виникають внаслідок тканинної гіпоксії, і компенсаторними реакціями у вигляді прискорення дихання і збільшення частоти серцевих скорочень:

 1 ступінь – порушення газового складу крові виникають при фізичному навантаженні, до якої хворий не адаптований, і повністю компенсується почастішанням дихання. Клінічно дихальна недостатність 1 мірою проявляється задишкою і прискореним серцебиттям, які виникають при фізичному навантаженні і зникають у спокої.

 При 2 ступеня – артеріальна гіпоксемія і тканинна гіпоксія виникають при звичайній для хворого фізичному навантаженні і не зникають при підключенні компенсаторних механізмів. У спокої нормальний газообмін відновлюється. Клінічнопроявляється задишкою, прискореним серцебиттям і дифузним ціанозом, які з’являються в момент виконання звичайного для хворого фізичної роботи і зникають у спокої.

 3 ступінь дихальної недостатності характеризується стійкими порушеннями газообміну, які не зникають у спокої і збільшуються при найменшій фізичній напрузі, при цьому компенсаторні механізми не ефективні. Клінічно проявляється задишкою, прискореним серцебиттям і дифузним ціанозом, які зберігаються в спокої і збільшуються при найменшій фізичній напрузі.

 При важкій дихальної недостатності виникають і прогресують зміни з боку центральної нервової системи, розвивається тяжка енцефалопатія з прогресуючими порушеннями психоемоційної сфери хворого, пригніченням дихального центру. Це веде до зриву компенсаторних механізмів з урежением дихання і появою в термінальній стадії дихальної недостатності патологічних типів дихання з більш-менш тривалими епізодами апное.

 При бронхообструктивному синдромі тяжка дихальна недостатність супроводжується компенсаторним еритроцитоз зі збільшенням клітинної маси крові, підвищенням її в’язкості, що визначає подальше зниження швидкості кровотоку в мікросудин великого і малого кола кровообігу, підвищення активності процесів адгезії та агрегації тромбоцитів, їх здатності формувати внутрішньосудинні агрегати (мікротромби). У важких випадках дані порушення ведуть до розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ-синдрому) з блоком мікроциркуляції легень і прогресуванням дихальної недостатності.

 Інструментальні методи діагностики порушень функцій зовнішнього дихання мають велике значення в діагностиці функціональних порушень системи зовнішнього дихання. Вони дають можливість визначити характер і тяжкість порушень газообміну і легеневої вентиляції задовго до появи перших клінічних симптомів дихальної і вентиляційної недостатності, простежити динаміку змін функцій зовнішнього дихання в процесі лікування хворого.

 Дослідження функції зовнішнього дихання проводяться з метою визначення типу і тяжкості вентиляційних порушень, уточнення тяжкості порушень газового складу крові.

 У клініці використовуються методи визначення статичних і динамічних показників функції зовнішнього дихання, такі як спірометрія (спірографія), пневмоскопія і пневмотахометрія, оксигемометрия.

 За допомогою спірографії визначаються величини основних дихальних обсягів, досліджуються інтенсивність легеневої вентиляції і механіка дихального акту.

 Пневмотахометрія дозволяє визначити об‘ємну швидкість вдиху і видиху при спокійному і форсованому диханні, тривалість фаз дихання, ступінь опору легеневої тканини повітряному потоку на вдиху і видиху, розтяжність легенів і грудної клітини і деякі інші показники.

 Найбільш діагностично значущими показниками легеневої вентиляції є такі об’ємні і динамічні показники:

 1. Об’ємні показники:

 – ДО (дихальний обсяг) – обсяг повітря, вентильованого при спокійному диханні, тобто об’єм повітря вдихуваного і видихуваного протягом 1 дихального циклу. Становить у середньому у здорових людей приблизно 500 мл (від 300 до 900 мл). При цьому приблизно 150 мл ДО представлено ВФМП (повітря фізіологічного мертвого простору, який не бере участь у газообміні, заповнює гортань, трахею, бронхи і альвеоли після максимально глибокого видиху).

 – РВВС. (Резервний об’єм вдиху) – додатковий обсяг повітря, який людина здатна вдихнути при максимально глибокому вдиху.  Він становить у здорової людини приблизно 1500 – 2000 мл.

 – РОвид. (Резервний об’єм видиху) – додатковий обсяг повітря, який людина може видихнути при максимально глибокому видиху після спокійного вдиху (в нормі від 1500 до 2000 мл).

 – ЖЄЛ (життєва ємність легень) – дорівнює сумі ДО, РВВС і РОвид (у здорової людини становить приблизно 3700 мл).

 – OOЛ – залишковий об’єм легенів – об’єм повітря, що залишається в легенях після максимально глибокого видиху, в нормі становить 200-500 мл, визначається спирографический в закритій системі, що має поглинач СО 2.

 – ОЕЛ – загальна ємність легень. Вираховується за формулою – ОЕЛ = ДО + Ровда + РОвид + ООЛ, становить у здорової людини приблизно 5000-6000 мл.

 Дані показники широко варіюють у нормі, що залежить від статі, віку, типу статури, зростання і маси тіла. У кабінетах функціональної діагностики є таблиці належних величин по кожному показнику, розрахованих емпіричним шляхом з урахуванням даних параметрів. З показниками належних величин порівнюють отримані результати, тобто розраховують їх процентне співвідношення. Більш стабільно співвідношення показників між собою: так в нормі ДО складає близько 15%, РВВС і вид = 42-43%, ООЛ = близько 33% ЖЕЛ.

 Крім даних показників при спірографії визначається МОД (хвилинний об’єм дихання), який розраховується за формулою: МОД = ДО х ЧД (частоту дихання за 1 хв.), В середньому становить приблизно 5000 мл, МВЛ (обсяг максимальної вентиляції легень в 1 хв), визначається при максимально глибокому форсованому диханні з частотою приблизно 50 на хвилину протягом 15 сек, розраховується за формулою: МВЛ = ОД (обсяг 1 дихального циклу при форсованому диханні), помножений на число подихів за 1 хвилину (фактична кількість подихів за 15 сек, помножене на 4). У здорової людини становить приблизно 80 – 200 л / хв. За Дембо належна МВЛ становить Джел * 35.

 Резерв дихання (РД) визначається за формулою: РД = МВЛ – МОД. У нормі РД більше МОД в 15-20 разів і становить 80% від МВЛ.

 2. Динамічні показники:

 – Форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) визначається як і ЖЄЛ, але при максимально форсованому видиху. У середньому на 8-11% менше ЖЕЛ (100 – 300 мл), що пов’язано зі збільшенням опору дихальних шляхів повітряному потоку при форсованому видиху,

 – Обсяг форсованого видиху за 1 сек, визначається після максимально глибокого вдиху при швидкому (форсованому) видиху. Звичайно кілька менше резервного обсягу видиху.

 Спірографи, що мають швидкість лентопротяжкі 1200 мм / хв і більше дозволяють визначити миттєві і середні об’ємні швидкості форсованого видиху, що має певне діагностичне значення, тому що дозволяє приблизно визначити рівень бронхіальної обструкції (дрібні, великі бронхи, бронхи середнього калібру).

 За допомогою спірометру можна визначити споживання кисню в умовах основного обміну в закритій системі. Однак при цьому методі дослідження можливі великі спотворення, оскільки хворий дихає повітрям спірометру, який очищається від СО 2 за допомогою хімреактивів. При вираженої дихальної недостатності використання закритих систем не завжди можливо через великого опору апарату диханню, яке хворий не завжди може подолати.

 Більш точні результати при порушеннях газообміну можна отримати при використанні оксигемометрия і газоаналізаторів.

 За допомогою пневмотахометрії визначається об’ємна швидкість вдиху і видиху. У нормі при спокійному диханні вона становить 300-500 мл / сек, при форсованому диханні збільшується до 5-8 л / сек. Визначається також тривалість фаз дихання у спокої і при форсованому диханні, МОД, внутрішньоальвеолярні тиск, опір дихальних шляхів руху потоку повітря, розтяжність легенів і грудної клітини і деякі інші показники.

 Порушення механіки дихання при захворюваннях бронхолегеневого апарату призводять до розвитку вентиляційних порушень за рестриктивним, обструктивному і змішаного типу

 При рестриктивному типі порушення вентиляції відзначається зниження об‘ємних (статичних) показників: при спірографії – ДО, ЖЄЛ, РВВС, МВЛ, при пневмотахометрії – збільшення частоти дихання і зниження об’ємної швидкості вдиху. Динамічні показники, що характеризують видих, при цьому не змінюються.

 Обструктивний тип порушення вентиляції характеризується зниженням швидкісних показників видиху за спірограма і об’ємно-швидкісних по пневмотахометрії. При спірографії відзначається зниження ФЖЄЛ, МВЛ і швидкості форсованого видиху, при цьому ЖЄЛ не змінюється, а іноді навіть трохи збільшується за рахунок компенсаторного поглиблення вдиху. При пневмотахометрії зменшується об’ємна швидкість видиху, причому в прямій залежності від ступеня бронхіальної обструкції.

 Порушення механіки дихання при обструктивному типі вентиляційної недостатності призводить до збільшення деяких статичних показників, а саме, залишкового об’єму легень (ООЛ), загальної ємності легень (ОЕЛ).

 При змішаному типі переважання рестриктивних порушень веде до збільшення частоти дихання з більш вираженим зменшенням об’ємних показників, ніж швидкісних, переважання обструктивних порушень – до менш вираженого збільшення частоти дихання при переважанні зниження швидкісних (динамічних) показників, над об’ємними, особливо показників, що характеризують видих.

 Тахіпное, що виникає при рестриктивному і змішаному типах порушення вентиляції свідчить також і про наявність дихальної недостатності.

 

Video

Video

 

 

Патогенез: У хворого БА розвивається сенсибілізація організму, яка лежить в основі алергічного пошкодження тканин бронхіального дерева. В більшості випадків важливу роль відіграють алергічні реакції І – типу (негайна, анафілаксія), зв’язані з реагіновими антитілами, які відносять до класу Ig E. Вони фіксуються на тучних клітинах.  При попаданні з повітрям в бронхи алергенів, вони з’єднуються з фіксованими на тучних клітинах реагіновими антитілами, викликаючи вивільнення біологічно активних речовин – гістаміну, повільно-реагуючої субстанції анафлаксії, серотоніна, лейкотрієнів LTА 4, LTD 4, LTB 4, LTC 4. Під впливом медіаторів розвиваються гіперреактивність бронхів, що проявляється бронхоспазмом, набряком слизової оболонки бронхів, гіперкринією і дискринією.

 

 

Суттєві зміни при БА проходять у вегетативних нервових шляхах : порушується співвідношення між симпатичним і парасимпатичним її відділами в сторону переважання впливу останнього. Зменшується число (β2-адренорецепторів і підвищується тонус блукаючого нерва, а в результаті цього знижується поріг чутливості гілок блукаючого нерва, розміщених в підслизовому шарі і крупних бронхах. Тому дія на дихальні шляхи різних факторів зовнішнього середовища (холод, різкі запахи, запиленість) викликає їх подразнення і розвивається бронхоспазм

 

. Video

 

Порушується співвідношення між циклічними нуклеотидами: зменшується вміст циклічного аденозинмонофосфата (ЦАМФ) і підвищується концентрація циклічного гуанозин монофосфату (ЦГМФ) .

 

Video

 

 

В патогенезі бронхоспазму у хворих БА мають значення порушення у співвідношенні різних класів простагландинів – переважає синтез простагландинів класу А, які дають бронхоконстрікторний ефект (аспіринова астма).

У хворих БА, окрім того розвивається недостатність глюкокортикоїдної функції наднирників, вторинний гіперальдостеронізм.

Важливе значення у формуванні бронхоспазму у хворих БА надають порушенням метаболізму внутрішньоклітинного Са²⁺. Високий вміст іонів Са²⁺ в гладком’язевих клітинах бронхів підвищує їх готовність до констрикції.

Патоморфологічні зміни: В бронхолегеневому апараті хворих БА виявляють – спазм і гіпертрофію головних м’язів бронхіального дерева, обтурацію просвіту бронхів і бронхіол венозним секретом з великим вмістом еозинофілів, набряк слизової оболонки з інфільтрацією тучними клітинами і еозинофілами.

 

Video

 

 

Дослідження функціонального стану легень – один з основних напрямків функціонального обстеження хворих на туберкульоз. Воно виконується на різних етапах розвитку специфічного процесу, сприяє виявленню початкових проявів порушень дихальної функції легень, уточненню якісної і кількісної характеристики клінічно виражених функціональних порушень, розкриттю патогенетичних механізмів таких розладів. Результати зазначеного дослідження широко використовуються для оцінки фізичної та професійної працездатності, добору хворих для хірургічних втручань і визначення показань для проведення функціональновідновної терапії.

 

Найбільш поширені способи дослідження вентиляції легень спірометрія та спірографія. Спірографія забезпечує мож ливість графічної реєстрації змін об’ємів легень як при спокій ному, так і при форсованому диханні, при фізичному наванта женні та проведенні фармакологічних проб.

 

Основні спірографічні показники

 

Частота дихання (ЧД) визначається безпосередньо за кількістю дихальних рухів грудної клітки за 1 хв. Кількість ЧД у Hopмі становить 12-18 за 1 хв. Для здорової людини характерний правильний ритм дихання.

 

Дихальний об’ єм (ДО) – це об’єм вдихуваного повітря при кожному дихальному циклі . У нормі ДО дорівнює 400-800 мл. Хвилинний об’ єм дихання (ХОД) – це об’єм повітря, вентильований легенями за 1 хв. У нормі ХОД складає від 4 до 11 л/хв.

 

Життєва ємність легень (ЖЄЛ) – максимальний об’єм повітря, який можна видихнути після максимального вдиху. Таким чином, ЖЄЛ = ДО + РОвд + РОвид.

 

Резервний об’єм вдиху (РОвд) – додаткове повітря, яке можна вдихнути в результаті максимального інспіраторного зусилля після спокійного вдиху.

 

Резервний об’єм видиху (РОвид) – додатковий об’єм повітря, видихуваний після спокійного видиху в результаті максимального експіраторного напруження.

 

У структурі ЖЄЛ норма ДО становить 1015 % ЖЄЛ, РОвд приблизно дорівнює РОвид і становить 40-45 % ЖЄЛ. Фактичну величину ЖЄЛ порівнюють з її індивідуальною належною величиною, що залежить від росту, віку і статі .

 

Залишковий об’ єм легень (ЗО) – об’єм повітря, що залишається в легенях після максимального видиху. Разом із ЗО звичайно визначається і величина функціональної залишкової ємності легень (ФЗЄ) – кількість повітря, що знаходиться в легенях після спокійного видиху: ФЗЄ = ЗО + РОвид. ЗО становить близько 25 % загальної ємності легень.

 

Ємність вдиху (Євд) – максимальний об’єм повітря, який можна вдихнути після спокійного видиху: Євд = ДО + РОвд. Загальна ємність легень (ЗЄЛ) – об’єм повітря, що міститься в легенях після максимально глибокого вдиху: ЗЄЛ = ЗО + ЖЄЛ.

 

Швидкісні показники спірограми

 

Форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) визначається так само, як і ЖЄЛ, з тією лише різницею, що пацієнту пропонується зробити видих з максимально можливою силою і швидкістю. За кривою форсованого видиху розраховують об’єм повітря, що видихається за одну, дві і три секунди (ОФВ1, ОФВ2, ОФВ3). Ці ділянки кривої форсованого видиху мають самостійне клінічне значення.

 

Верхня третина кривої ФЖЄЛ є ОВФ1 і характеризує опір на рівні великих бронхів, на частку яких припадає близько 80 % загального бронхіального опору. Кінцева частина кривої ФЖЄЛ відображає стан дрібних бронхів.

 

В оцінці бронхіальної прохідності важливе значення має тест Тифно, що є відношенням ОФВ1 до ЖЄЛ. Встановлено пряму залежність між ступенем зниження тесту Тифно і вираженістю бронхіальної обструкції.

 

Максимальна вентиляція легень (МВЛ) – максимально можливий хвилинний об’єм легеневої вентиляції за умови максимального збільшення глибини і частоти дихання. Дослідження МВЛ здійснюється протягом 10-15 с.

 

У хворих із хронічними обструктивними захворюваннями легень при проведенні МВЛ характерний розвиток феномену «повітряної пастки» (затримка повітря в легенях внаслідок звуження просвіту дихальних шляхів при частому форсованому диханні). При цьому відбувається зсув кривої МВЛ в інспіраторну зону, зменшення дихального об’єму, внаслідок чого відношення МВЛ за перші 5 с до МВЛ за останні 5 с стає менше 1,0.

Класифікація:

В МКХ Х перегляду БА знаходиться в рубриці J 45.

J45 – Астма

J45.0 – Астма з переважанням алергічного компонента

Алергічний:

–   бронхіт БДВ

–   риніт з астмою

Атопічна астма

Екзогенна алергічна астма

Сінна гарячка з астмою

J45.1 – Неалергічна астма

Ідіосинкратична астма

Ендогенна неалергічна астма

J45.8 – Змішана астма

J45.9 – Астма, не уточнена

Астматичний бронхіт БДВ

Астма з пізним початком

J46 – Астматичний стан

Гостра тяжка астма

 

Згідно цієї класифікації виділяють такі клінічні форми БА: алергічна (з встановленим зовнішнім алергеном); неалергічна (зовнішній фактор неалергічної природи); змішана (алергічні та неалергічні фактори); невизначена (невизначені фактори та пізня астма).

 

На основі комплексу клінічних, функціональних показників, частоти застосування бронхорозширюючих препаратів виділяють 4 ступені важкості БА:

І ступінь захворювання: інтермітуючий перебіг – напади задухи або його еквіваленти рідше 1 на тиждень. Короткочасні, легкі. Нічні напади не частіше 2 на місяць. У період між нападами симптоми захворювання відсутні. Непостійне застосування інгаляційних бета-2-агоністів короткої дії, які швидко ліквідують напади задухи.

ІІ ступінь захворювання: легкий персистуючий перебіг, симптоми постійні, але короткочасні, від 1 на тиждень до 1 на день. Нічні симптоми 1-2 на місяць. Необхідність користування бета-2-агоністами короткої дії до 6-10 разів на тиждень. Переваги має призначення інгаляційних глюкокортикостероїдів.

ІІІ ступінь захворювання: середньоважкий персистуючий перебіг, щоденні симптоми астми, нічні симптоми частіше 1 на тиждень. Фізична активність обмежена. Нічний сон суттєво порушений. Необхідність щоденного багаторазового застосування бета-2-агоністів короткої дії. Переваги має поєднаний прийом інгаляційних глюкокортикостероїдів та інгаляційних пролонгованих бета-2-агоністів.

ІV ступінь: важкий персистуючим перебіг, постійні тривалі, денні та нічні симптоми астми. Виражена обмеженість фізичної активності. Часті загострення, що загрожують життю хворого. Збереження симптомів у період між нападами. Бета-2-агоністи короткої дії майже не поліпшують стану хворого. Призначаються високі дози інгаляційних глюкокортикостероїдів в поєднанні з інгаляційними пролонгованими бета-2-агоністами.

Загострення БА класифікується за анамнезом, важкістю клінічних симптомів і функціональними порушеннями дихання та кровообігу. Виділяють 4 ступені важкості загострення БА:

1.     Легкий: хворі ходять, можуть лежати, можливе збудження, частота дихання підвищена, немає участі допоміжної мускулатури, дихання свистяче помірно, звичайно наприкінці видиху, пульс < 100, РаО₂ – норма, РаСО₂ < 45 мм рт. ст.

2.     Середньої важкості: хворі розмовляють, воліють сидіти, звичайно збуджені, частота дихання підвищена, є участь допоміжної мускулатури, дихання свистяче, голосне, пульс Р – 100-120, РаО₂ > 60 мм рт. ст, РаСО₂ < 45 мм рт ст.

3.     Важкий: непорушні, звичайно збуджені, частота дихання більше 30 за хв., звичайно є участь допоміжної мускулатури, голосне свистяче дихання, пульс > 120, РаО₂ – < 60 мм рт ст, РаСО₂ > 45 мм рт. ст.

4.     Загроза зупинки дихання: свідомість сплутана, парадоксальне торакоабдомінальне дихання, відсутність свисту, брадикардія. 

Клініка. В розвитку приступу БА розрізняють три періоди – передвісників, розпалу (задухи), зворотнього розвитку.

Період передвісників характеризується появою за декілька хвилин, годин іноді днів до приступу  ряду симптомів: вазомоторних реакцій з боку слизових оболонок носа, що проявляєтсья чханням, свербінням очей і шкіри, надмірним діурезом, нерідко зміною настрою (подразливість, депресія, погані передчуття)

Період розпалу (задухи) має наступну симптоматику: появляється відчуття нестачі повітря, здавлення в грудях, виражена експіраторна задуха. Вдох стає коротким, видих повільний, в 2 – 4 рази довший вдоху, супроводжується голосними, тривалими свистячими хрипами, які чути на відстані. Хворий займає вимушене положення, сидить, нахилившись вниз, спираючись ліктем на коліна, край стола, ліжка. Мова майже неможлива, хворий неспокійний, наляканий. Обличчя бліде з синюшним відтінком, покрите холодним потом. Крила носа роздуваються на вдосі. Грудна клітка в положенні максимального вдоху, в диханні приймають участь м’язи плечового поясу, спини, черевної стінки, міжреберні м’язи і надключні ямки втягуються при вдосі. Шийні вени набухлі. Під час приступу спостерігаються кашель з в’язким, густим харкотинням, що важко виділяється. Після відходження харкотиння дихання стає більш легким. Над легенями перкуторно звук з тимпанічним відтінком, нижні границі легень опущені, рухомість легеневих країв обмежена, на фоні послабленого дихання чути багато сухих свистячих хрипів. Пульс прискорений, слабого наповнення, тони серця приглушені.

Період зворотнього розвитку приступу – різний по тривалості. У одних хворих він закінчується швидко і без ускладнень, в інших триває декілька годин або діб. Після приступу хворі відчувають слабість, недомагання.

 

Рентгенограма ОГП в прямій та боковій проекціях (норма)

 

 

Найбільш важка форма загострення БА – розвиток астматичного стану. Він характеризується стійкою і тривалою бронхіальною обструкцією, яка супроводжується наростаючою дихальною недостатністю, порушенням дренажної функції бронхів і формуванням резистентності до симпатоміметиків. Причиною астматичного стану може бути:

1)          передозування симпатоміметиків;

2)          швидка відміна або зменшення дози глюкокортикоїдів;

3)          новий контакт з масивною дозою алергену;

4)          надмірне вживання снотворних і седативних засобів.

Розрізняють 3 стадії астматичного стану (Г.Б. Федосєєв 1984; 1988; А.Г. Чучалін 1985; Т.А. Сорокіна 1987).

Стадія І подібна до затяжного приступу задухи, але у хворого формується рефрактерність до симпатоміметиків, порушується дренажна функція бронхів (перестає відходити харкотиння, приступ задухи не вдається ліквідувати протягом 2 годин і більше. Газовий склад крові змінюється незначно: відмічається помірна гіпоксія (РаО₂– 70 – 80 мм рт. ст.) і гіперкапнія (РаСО₂ – 45 – 50 мм рт. ст.) або, навпаки у зв’язку з гіпервентиляцією – гіпоксія (РаСО₂ менше 35 мм рт. ст.) і дихальний ацидоз.

 

Cпірометрія – метод дослідження функції зовнішнього дихання, що включає в себе вимір об’ємних і швидкісних показників дихання.

Виконуються такі види спірометричних проб:

спокійне дихання;

форсований видих;

максимальна вентиляція легенів;

функціональні проби.

Прилад, за допомогою якого здійснюється спірометричні дослідження, називається спірометрії. Спірометрія використовується для діагностики таких захворювань, як бронхіальна астма, ХОЗЛ, а також для оцінки стану апарату дихання при інших захворюваннях і під час різних медичних заходів.

Методика проведення спірометрії

До появи цифрової техніки були широко поширені механічні спірометри, найчастіше водяні. У них видихається повітря попадало в циліндр, поміщений у посудину з водою. При видиху циліндр переміщався вгору, і сполучене з ним записуючий пристрій залишало на рухомій папері графік залежності обсягу від часу. Обстеження на такому приладі було трудомістким і вимагало ручного розрахунку параметрів.

У даний момент використовуються цифрові прилади, які складаються з датчика потоку повітря і електронного пристрою, який перетворює показання датчика в цифрову форму й робить необхідні обчислення. Випускається безліч комп’ютерних спірометрів, в яких всі розрахунки і аналіз інформації виконується персональним комп’ютером.

Основні показники, що оцінюються при проведенні спірометрії

ЖЕЛ – Життєва ємність легенів. Оцінюється як різниця між обсягами повітря в легенях при повному вдиху і повному видиху.

ФЖЄЛ – Різниця між обсягами повітря в легенях у точках початку і кінця маневру форсованого видиху.

ОФВ1 – Обсяг форсованого видиху за першу секунду маневру форсованого видиху.

Ставлення ОФВ1/ФЖЕЛ, виражене у відсотках – індекс Тіффно – є чутливим індексом наявності або відсутності погіршення прохідності дихальних шляхів.

ПОС – Пікова об’ємна швидкість. Максимальний потік, що досягається в процесі видиху.

МОС – Миттєві об’ємні швидкості. МОС – швидкість повітряного потоку в момент видиху певної частки ФЖЄЛ (найчастіше 25,50 і 75% ФЖЄЛ).

Стадія ІІ астматичного стану характеризується порушенням дренажної функції бронхів, просвіт їх забито густим слизом, формується синдром “німої легені”. Газовий склад крові різко порушений: артеріальна гіпоксемія (РаО₂  50 – 60 мм рт. ст. ) і (РаСО₂  60 –80 мм рт. ст. ) в основному за реакцією змішаного ацидозу . Стан хворого важкий, свідомість загальмована, ціаноз, тахікардія 120 в 1 хв, АТ має тенденцію до підвищення.

Стадія ІІІ. Характеризується різними порушеннями ЦНС з розвитком картини гіперкапнії і гіперкапнічної коми (РаСО2 більше 90 мм рт. ст., РаО₂  менше 40 мм рт. ст. )

Ускладненням бронхіальної астми є емфізема легень.

 

Емфізема легень (макроскопічні та мікроскопічні зміни)

 

Діагностичні критерії бронхіальної астми:

Клінічні симптоми: бронхообструктивний синдром(епізодичне свистяче дихання з утрудненням при видиху- приступи ядухи, кашель, епізодичні свистячі хрипи в легенях, повторна скованість грудної клітини).

Показники функції зовнішнього дихання (ФЗД): зниження пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШвид ) та об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВІ) < 80% від належних величин; виражена зворотність бронхіальної обструкції – підвищення рівня ПОШвид та ОФВІ > 15% або 200мл за результатами фармакологічної проби з β-агоністами короткої дії.

Аллергологічне дослідження- наявність у хворого екземи, сінної лихоманки або БА чи атопічних захворювань у членів його родини; позитивні шкіряні проби з алергенами; підвищений рівень загального та специфічного Іg Е.

Гіперреактивність бронхів: позитивний результат провокаційного тесту з гістаміном, алергенами та інгаляційними хімічними сполуками, фізичним навантаженням.

Пневмосклероз (pneumosclerosis). Пневмосклероз (П.) – патологічний стан, що характеризується замісним розростанням в злучної тканини в паренхімі і стромі легень. Захворюваннями, що зумовлюють розвиток П., є хронічні бронхіти, професійні захворювання органів дихання, пневмонії, туберкульоз, коклюш, абсцеси, травми легень і т.д. Крім легеневих в розвитку П беруть участь серцево-судинні захворювання, колагенози, хвороби обміну речовин.

 

Основні симптоми: залежно від розповсюдження, може бути компенсованим і тривалий час (десятки років) не давати ніяких симптомів. Згодом, при розповсюдженні процесу і зменшенні резервних можливостей легень, у хворих з’являється задишка спочатку при звичних фізичних навантаженнях, а потім – і в стані спокою. Поруч з тим мають місце симптоми захворювання, що детермінувало розвиток П.

В анамнезі хворі вказують на хронічний бронхіт, пневмонію, абсцес легені, туберкульоз, роботу в запилених чи загазованих приміщеннях, застосування променевої терапії. І, очевидно, найчастіше причиною його розвитку в “букеті” інших захворювань є активне і пасивне куріння.

Грудна клітина може мати вигляд паралітичної при дифузнім П., а при локальному – можуть мати місце зменшення в об’ємі однієї її  частини. При приєднанні емфіземи зустрічаються комбінації з елементами бочкоподібної грудної клітини.

 

Рак легень (Carcinoma pulmonis). Рак легені (РЛ) – злоякісна пухлина, що розвивається з покривного епітелію слизової оболонки бронхів, альвеол та епітелію бронхіальних залоз.

Основні симптоми: тривалий час хвороба не маніфестується. Значна чатина раку легень починається і протікає під “маскою” хронічного бронхіту, бронхоектатичної хвороби, бронхіальної астми, пневмонії, туберкульозу і т. п. При цьому різноманітні симптоми дійсно неспецифічного (параканкрозного) запалення можуть мати місце протягом досить тривалого періоду (8,5 – 26,7 місяців), затруднюючи встановлення точного діагнозу. Частота і виразність клінічних симптомів злоякісної пухлини бронхів і легень визначається формою і стадією розвитку процесу. Центральний рак легень проявляється виразнішою симптоматикою, ніж периферичний.

         При центральному раці на перший план виступають порушення бронхіальної прохідності. Найпершим симптомом центрального раку є кашель. Постійне покашлювання може раптово посилитися аж до тяжкого надсадного кашлю з задишкою і ціанозом. Курці і хворі на ХНЗЛ звикли до кашлю і тому у них треба звертати увагу на зміну його характеру, а також інші симптоми.

         При ендобронхіальному рості пухлини виникає подразнення бронхів як стороннім тілом і виникає бажання відкашлятись. При перибронхіальному рості пухлини кашель з¢являється пізніше. Слизово-гнійного харкотиння зазвичай буває небагато.

         При розпаді пухлини до харкотиння домішуються прожилки крові або вона змішується з ним дифузно і набирає вигляду малинового желе.

Кровохаркання – другий важливий  симптом РЛ. Він виявляється приблизно у 40% хворих. Кровохаркання по своїй суті є дебютом чи першою стадією одного з найгрізніших ускладнень раку – кровотечі. Якщо звичний кашель не викликає тривоги у хворих, то поява крові в харкотинні для них є страшною і змушує негайно звернутись до лікаря.

         Третім симптомом, що зустрічається у даної категорії хворих в 70% випадків, є болі в грудній клітці. Найчастіше вони зумовлені ураженням плеври (проростання її пухлиною в зв¢язку з ателектазом і неспецифічним плевритом). Болі можуть бути колючо-деручими, тягнучими а також стискаючо-розпираючими, і не завжди локалізовані на боці ураження.

         Четвертий симптом центрального РЛ – підвищення температури тіла. Цей симптом розвивається в зв¢язку із закупоркою бронха пухлиною або слизовою пробкою і появою запалення в невентильованій ділянці легені. Розвивається так званий обтураційних пульмоніт. Від пневмонії він відрізняється швидкоплинністю і впертими рецидивуваннями.

         При периферичному РЛ симптоматика значно бідніша, доки пухлина не сягне більших розмірів. Коли пухлина периферичного раку проростає у великий бронх, з¢являються симптоми центрального раку. При проростанні пухлини в плевру виникають колючо-деручі інтенсивні болі, що посилюються при кашлі і глибокому диханні, а при наявності ексудату – компресійно-декомпресійні. Рак верхівки (рідша форма, описана Пенкостом) уже на ранніх стадіях проявляється симптомами проростання пухлини в грудну клітину. В цьому випадку хворий відмічає сильні болі в верхньому плечовому поясі з порушенням чутливості. Ураження нервового сплетіння може проявитися синдромом Горнера (птоз, міоз, ендофтальм на боці ураження).

Атипова форма РЛ виникає у випадку, коли вся клінічна картина зумовлена метастазами, а первинне вогнище в легенях доступними діагностичними методами виявити не вдається, часом і на секції. У випадку метастазування у лімфатичні вузли середостіння розвивається синдром перетиснення верхньої порожнистої вени. Лице і шия хворого стають одутлими, набряклими, а підшкірні вени грудної клітини різко розширені. Неухильно зростають задишка і ціаноз.

При множинних вогнищевих метастазах в легені первинне вогнище буває важко виявити. Клінічно це проявляється задишкою внаслідок пошкодження великої частини дихальної поверхні легень. Така атипова клініко-анатомічна форма раку називається первинним карцинозом легень.

 

Клінічна фармакологія бронходилятаторів.

Найбільш ефективним методом етіологічного лікування атопічной БА є заходи щодо припинення контакту хворого з алергенами, що провокують клінічні прояви захворювання (елімінація алергену): зміна професії, квартири, клімату, ліквідація квітів, акваріумів, старих перин, подушок і т.д. При інфекційнно-залежній БА — усунення вогнищ інфекції (консервативним чи оперативним методом), проведення антибактеріальної терапії (з врахуванням клінічних проявів активності бронхо-легеневої інфекції і результатів бактеріологічного дослідження мокротиння, умісту бронхів і визначення чутливості до антибіотиків), бронхоскопічная санація.

При  неможливості чи неефективності етіотропной терапії рекомендується проведення патогенетичного лікування.

Патогенетична терапія будується таким чином, щоб виділити головне патогенетичное ланка в даного хворого (запалення, алергія, імунопатология, функціональні порушення нервової системи, глюкокортикоїдная недостатність кори надпочечников і т.д.) і блокувати розвиток відповідної стадії патогенезу.

Засоби, що впливають на імунопатологічную стадію

Можливості впливу на окремі ланки імунних механізмів у людей поки обмежені, хоча в експериментальних дослідженнях вони досить різноманітні.

Одним з видів імунотерапії, проведеної в період ремісії, є метод специфічної гіпосенсибілізації, що полягає в підвищенні імунологічної толерантності організму до екзоалергенів шляхом вироблення антитіл, що блокують, що вступають у реакцію з антигеном. Існують різні методи гипосенсибілізації — інгаляційний, внутрішкірний, підшкірний і пероральний.

Специфічна терапія інфекційної форми БА в останні роки внаслідок зміни поглядів на зв’язок інфекції й астми знаходить багато супротивників. Тем бактеріальні препарати, призначені для діагностики і лікування бронхіальної астми, дотепер виробляються як у нашій країні, так і за рубежем. Ети препарати застосовують у двох варіантах лікувальних схем: тривалому, з попереднім підбором лікувальних сумішей і обліком результатів шкірного тестування (за аналогією з імунотерапией атопічной БА) і більш короткочасному (до 6 мес), з так називаними Stock-бактеріальними вакцинами — готовими сумішами, що містять види бактерій,, що висіваються звичайно з мокротиння хворого БА.

У клініці й експерименті інтенсивно досліджується вплив левамізолу на імунологічну стадію БА. Установлено, що він потенціює і відновлює імунну відповідь как in vivo, так і in vitro у випадках недостатності клітинних механізмів імунітету. Механізм дії левамізолу значною мірою опосредковується через зменшення співвідношення цАМФ і цГМФ у клітинах і тим самим через зміну их функції.

Виражена дія на клітинні імунні механізми роблять гормони тимуса. Вони стимулюють дозрівання прцимоцитов, підсилюють функції Т-лимфоцитов і збільшують активність посттимічних Т-клеток. Лікувальний ефект від застосування цих гормонів можливий у випадках недостатньої активності Т-супрессоров і зв’язаного з цим розгальмовування В-системи з посиленням продукції антитіл.

В останні роки з’явилися повідомлення про позитивні результати, отриманих при видаленні імунних комплексів сорбционними методами (гемосорбція, імуносорбция, плазмосорбция).

Засоби, що впливають на патохімічну стадію

Арсенал застосовуваних засобів для блокади патохімічної стадії БА більш великий. Вибір засобів визначається типом реакції і властивим йому характером медіаторів, що утворяться.

Ефект придушення вивільнення медіаторів викликають усі цАМФ-активні фармацевтичні препарати (теофілін, b-адренергічні речовини, простагландини), а також кортикостероиди.

Лікарські засоби, що пригнічують вивільнення медіаторів

1. цАМФ-активні: теофілін, b-адренергічні засоби, простагландини.

2. Кортикостероїди.

3. Диетилкарбамазин.

4. Дифторофосфат, цитохалазин, колхіцин, речовини, що утворять хелати кальцію.

5. Динатрій хромоглікат і недокроміл.

6. Кетотіфен і ін.

Однак показано, що при звичайному дозуванні етот ефект більшості з етих препаратів незначний і залишається на задньому плані. Через токсічних побічний ефектов неможливе застосування з цієї метою таких з’єднань, як диетилкарбамазин, дифторофосфат, цитохалазин, колхицин і речовин, що утворять хелати кальцію.

Натрію кромоглікат (інтал, ломудал, кромолін) не є бронходилататором, антигистаминним чи стероидоподобним лікарським засобом.

Інтал пригнічує активність фосфодіестерази гладких клітин, що веде до нагромадження в них цАМФ. Возможно, що в зв’язку з цим стабілізується мембрана гладких клітин і блокується надходження в них Са++ чи навіть стимулюється його виведення. Внаслідок цього блокується переважно вивільнення гистамина й у меншому ступені лейкотриенов. У якомусь ступені етот ефект виявляється навіть на гладких м’язах бронхів і кишечнику, що попереджає констрикторное вплив на них медіаторів. Механізм дії інталу обумовлює застосування його только як засіб профілактики бронхоспазма.

Інтал ефективний не у всіх хворих БА. Клінічними дослідженнями встановлено, що в 50% дорослих хворих при прийомі цього засобу значно зменшуються  частота чи важкість приступів. Більш значне поліпшення може наставати в дітей. Важливо, що інтал поліпшує стан багатьох хворих круглорічною бронхіальною астмою без ідентифікованого антигену. Хворі з астмою фізичної напруги також піддаються лікуванню інталом, але симпатоміметики і метилксантини в цієї ситуації роблять таку ж дію і, крім того, вони дешевше. Нарешті, у некоторих хворих астмою, викликаною нестерпністю аспірину, також настає поліпшення при вдиханні інталу.

Таким чином, застосування даного препарату виходить за рамки кола “чисто алергійної” БА. Очевидно, ето можна пояснити дією інталу на неспецифічні механізми активності гладких клітин, що веде до блокування не тільки імунологічни опосередкованого вивільнення медіаторів, але і вивільнення их при псевдоаллергічних реакціях.

Клінико-фармакологічная характеристика інталу

	Застосовується тільки профілактично.
	Кращі результати дає при сезонній алергійній астмі.
	Деяке поліпшення спостерігається в хворих круглогодичной бронхіальною астмою.
	Попереджає астму фізичного зусилля.
	Дає можливість зменшити стероидную залежність.
	Отсутствует видиме зменшення ефективности при тривалому застосуванні.

Для досягнення ефекту потрібно від 2 до 4 тижн.

Інтал випускається у виді білого порошку в капсулах, що містять 20 мг речовини. Його вдихають 3 рази в добу за допомогою турбоінгалятора, іменованого спинхайлером. Тривалість дії препарату близько 5 ч. Якщо в хворого поза приступами подих утруднений і вислухуються сухі хрипи, за 5-10 хв до інгаляції інталу рекомендується зробити 1-2 вдихання беротека чи іншого b-стимулятора. Щоб обґрунтовано визначити ефективность інталу, лікування їм варто проводити протягом 3-4 тижн. При настанні поліпшення добову дозу знижують до 1-2 капсул аж до повного скасування препарату в період ремісії.

Розчини інталу можна закапувати в очі при алергійних конъюнктивитах, вдихати порошок через ніс за допомогою спеціального інсуфлятора чи закапувати в ніс розчини при алергійних риносинусопатиях. При пероральному застосуванні ефективность препарату значно знижується, що робить незручним використання його в педіатричній практиці. Тем мається препарат хромогликата (налкром) для прийому усередину з метою профілактики харчової алергії.

Великим достоїнством інталу є можливість  зменшення чи навіть повного скасування стероїдів на тлі його прийому, особливо в дітей.

Інтал викликає ряд побічних явищ: роздратування чи горла воздухоносних шляхів унаслідок механічної дії порошку, сухість у роті, кашель і іноді бронхоспазм. Застосування бронходилататорів безпосередньо перед інгаляцією інталу може попередити поява кашлю і реактивного бронхоспазма. Зрідка можуть виникати почервоніння шкіри, еозинофильная чи пневмонія алергійний гранулематоз, однак в основному інтал є безпечним препаратом. Нарешті, потрібно ретельне дотримання правил прийому препарату. Наприклад, якщо хворий інгалирует зі спинхайлера так, що порошок стає вологим, проколотого отвору в капсулах можуть закупоритися, і порошок не буде видуватися у виді мелкодисперсной пилу.

Недокроміл натрію (тайлед) — препарат близький за структурою до динатрий хромогликату. Механізм дії препарату зв’язаний із блокадою активізації і вивільнення з первинних і вторинних ефекторних клітин гистамина, лейкотриенов, хемотаксічних факторів, що тромбоцит-активує фактора, різних ферментів, білків, медіаторів і імуноглобулінов.

Фармакокінетика. Після інгаляції близько 90% препарату осідає в трахеї і великих бронхах, лише дуже невелика частина після абсорбції попадає в легеневу тканину. Близько 3% препарату всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Концентрація препарату в плазмі крові досягає максимуму через кілька хвилин, Т1/2 близько 90 хв. Після однократної інгаляції 4 мг через 5 хв концентрація в плазмі крові складає 1,7-2,3 нг/мол, а постійна концентрація в крові після 1-6-місячного застосування — 2 нг/мол. Препарат не накопичується в організмі, елиминируется переважно нирками. Застосовують для профілактики при усіх видах астми, починаючи з 2 мг двічі в день до 4-8 мг 4 рази в день. Дія починається через 1 мес від початку застосування лік.

При застосуванні назального спрея менш 81 % від загальної дози недокроміла абсорбується в системний кровоток з носа. У плазмі крові абсорбований недокроміл на 89% оборотно зв’язаний з белками плазми крові. Плазменний кліренс високий і складає 10,2±1,3 мол/хв.кг, Т1/2 дорівнює 5,3±0,9 хв. Препарат не акумулюється, не метаболизируется й у незміненому виді виводиться із сечею і фекаліями.

При застосуванні недокроміла у виді очних крапель близько 2% від загальної дози попадає в системний кровоток, причому абсорбція йде в слизуватої носа й у желудочно – кишковому тракті. Недокроміл не метаболизируется й у незміненому виді виводиться із сечею і фекаліями.

Недокроміл – спрей 1% розчин (тиларин, файсонс) для застосування в ніс використовується для профілактики і лікування сезонного алергійного риніту. У клінике найбільший ефект робить на такі симптоми риніту, як чихание і ринорея. Застосовують у дорослих і дітей старше 12 років по одній аплікації в кожен носовий хід 4 рази в добу, загальна добова доза не перевищує 10,4 мг.

Рекомендують використовувати на період появи алергенів, наприклад, під час цвітіння злакових.

Побічні ефекти рідкі і місцевий характер, виявляються в набряканні слизуватої носа і почутті роздратування. Препарат не володіє седативним ефектом і може використовуватися водіями. Не взаємодіє з алкоголем.

Недокроміл у хворих із сезонним ринітом робить ефект приблизно в 3/4 пацієнтів. У подвійному сліпому плацебо-контролирует рівнобіжному дослідженні показана перевага недокроміла-спрея при 4-кратному застосуванні в порівнянні з хромогликатом, хоча достовірних розходжень у частоті зникнення окремих симптомів виявлено не було. В аналогічному дослідженні в хворих ринітом недокроміл-спрей у комбінації з астемизолом, прийнятим усередину, зробив більший ефект, чим монотерапия астемізолом.

Недокроміл запобігає поява симптомів риніту при використанні провокаційних проб з пиловими алергенами.

Недокроміл 2% розчин у виді очних крапель (тилавист, файсонс) приводить до придушення активації клітинної реакції в коньюнктиве, включаючи гладкі клітини, зозинофили, нейтрофили, моноцити. При цьому блокується вивільнення з клітин гистамина, лейкотриенов і цитокинов і предупреждается міграція клітин, що викликають 1 тип алергії. Дія настає звичайно через 1 ч послу застосування.

Використовується для профілактики і лікування алергійного конъюнктивита (АК), включаючи сезонний алергійний конъюнктивит (САК) і весняний кератоконъюнктивит (ВКК).

Застосовують при САК по 1 краплі в кожне око двічі в день, при необхідності використовують 4 рази в добу. Найбільший ефект спостерігається в період контакту з алергенами. Препарат добре переноситься, побічні ефекти рідкі і носять місцевий характер (роздратування очей).

В останні роки активно ведуться пошуки препаратів, по механізму дії аналогічні інталу, але більш зручної лікарської форми. Кетотіфен — перший з таких препаратів.

Кетотіфен (задітен) — бензоциклогептатіофен — являє собою ефективний пероральний антиалергічний препарат, призначений для внутрішнього вживання.

Фармакокінетика. Після перорального прийому усмоктування задитена відбувається практично цілком. Биодоступность складає приблизно 50% за рахунок ефекту першого проходження через печінку, що складає близько 50%, максимальна концентрація в плазмі крові досягається в межах 2-4 ч. Зв’язування з белками складає 75%. Кетотіфен виділяється з організму в двох фаз, причому напівперіод більш короткої фази складає 3-5 ч, а більш длінной 21 ч. Примерно 1% препарату виділяється із сечею в незміненому виді в межах 48 ч і 60-70% у формі метаболітів. Головним метаболітом у сечі є кетотіфен-N-глюкуронид, що практично не володіє активністю. Характер метаболізму в дітей є таким же, як і в дорослих, однак у дітей значення кліренсу є більш високими. Тому дітям у віці старше 3 років потрібно такая ж добова доза, як і дорослим. На підставі кінетичних даних рекомендується, щоб у дітей у віці від 6 місяців до 3 років доза складала половину дози дорослих.

Кетотіфен блокує вхід Ca++ у гладкі клітини і тим самим попереджає падіння стимуляції ацетил КоА ацетилтрансферази і формування антигениндуцированного синтезу тромбоцитактивуючого фактора (PAF). Крім того, кетотіфен стабілізує мембрану гладких клітин і альвеолярних макрофагів і знімає проникність для іонів Са.

Антиастматичний ефект кетотіфена, возможно, зв’язаний із впливом його на рецептори бронхів. Застосування кетотіфена і преднізолону в добровольців і хворих БА вірогідно збільшувало число місць зв’язування для рецепторів лімфоцитів і зменшувало константу дисоціації. Внутрішньоклітинна концентрація циклічного АМФ при цьому збільшувалася. Крім того, кетотіфен нормалізує співвідношення між адрено- і холінорецепторами в тканині легень хворих БА. Препарат показаний у хворих бронхіальною астмою, особливо в дітей з атопічной астмою, для профілактики і лікування різних алергій. Дорослі приймають по 1 мг ранком і вечером, а діти від 6 місяців до 3 років по 0,5 мг (1/2 чи таблетки 2,5 мл сиропи) двічі в день.

Протипоказаний препарат при гіперчутливості до нього і строго обмежені показання вагітним і жінкам, що годують. Кетотіфен підсилює дія снотворних, седативних препаратів і алкоголю. Серед побічних ефектов спостерігають седативний ефект: у 14% випадків на початку лікування й у 2% наприкінці прийому. Крім того, хворі в 2% випадків випробують запаморочення, що проходить при тривалому прийомі, і сухість у роті.

Бронходилататори

Тонус гладкої мускулатури бронхів регулюється роздратуванням різних рецепторів, серед яких виділяють 5 видів: a-адренергічні, b-адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістаминергічні, 5-гідрокситриптамінергічні. Роль двох останніх у бронхоспазме невелика. Порушення a-адренорецепторів веде до бронхоконстикции, а порушення b-адренорецепторів — до бронходилатации.

Як і бронхоконстрикция, бронходилатация є активним процесом, що вимагає утворення енергії за рахунок фосфорилювання глікогену. Надходження Na+ у клітину і депонування іонів Са++ у саркоплазматічному ретикулумі роз’єднує актоміозиновий комплекс і викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів. Цей процес залежить від співвідношення цамф і цгмф у клітинах.

Препарати, що підвищують внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ і/чи понижуючі рівень цГМФ, відносяться до числа ведучих у лікуванні бронхообструктивного синдрому, забезпечуючи активну бронходилатацию. Ети препарати можна розділити на 5 груп.

1. Стимулятори b-адренергічних рецепторів (симпатоміметики): а) прямої дії (адреналін, ізопреналін, орципреналін, тербуталін, салбутамол, фенотерол і ін.); б) непрямої дії (ефедрин і препарати, до складу яких він входить: теофедрин, антастман, солутан і т.д.). 2. Антихолінергічні засоби (М-холінолітики): беладона, атропін, платифілін, метацин, іпратропіум бромід. 3. Метилксантини — препарати, що діють на гладку мускулатуру бронхів безпосередньо (міолітики): теофілін, еуфілін, амінофілін, діафілін, дипрофілін і т.д. 4. Блокатори a-адренергічних рецепторів (a-адреноблокатори): фентоламін, реджитин, піроксан. 5. Простагландини групи Е. Нарешті, необхідно сказати ще про одну групу препаратів, що знаходить усе більше застосування в лікуванні хворих БА — антагоністах кальцію, що контролюють спазм судин шляхом інгібування поглинання іонів Са++ гладком’язовими клітинами. Как уже згадувалося раніше, роль Са++ у патогенезі БА встановленаі: іони Са++ необхідні для стимулювання секреції медіаторів гладкими клітинами, клітинної адгезії й епителиальной проникності, для нормального функціонування ферментних систем, таких, як аденилат — і гуанилатциклази і фосфодіестеразний активатор білків для нервової провідності, передачі нервового імпульсу і процесу скорочення — розслаблення гладких м’язів. Однак місце антагоністів кальцію в терапії БА окончательно не установлено. Є зведення про успішне застосування антагоністів кальцію (зокрема нифедипина) для попередження приступів у хворих з астмою, викликуваною фізичним навантаженням.

Симпатоміметики

Першим препаратом із групи симпатоміметиків, що був отриманий у результаті синтезу і знайшов застосування в клінике, виявився ізопропилнорадреналін (ізопреналін, изадрин). Однак слід зазначити, що й адреналін, і ізопреналін у найближчі 10-20 хвилин після введення під дією ферменту катехол-о-метилтрансфераза метаболизируются в з’єднання не тільки без симпатоміметічной активності, а навпроти, що володіють ефектом b₂-адреноблокаторів. У той же час у літературі відомий той факт, що паралельно з наростанням ваги клінічних проявів активність даного ферменту підвищується. Все це диктувало пошук нових лікарських засобів, що не піддаються біотрансформації, за участю катехол-о-метилтрансферази.

Класифікація симпатоміметиків

В основу даної класифікації покладена спорідненість препаратів до a– і b-адренорецепторів.

До універсальних симпатоміметикам відносять препарати, що діють на a- і b-адренорецептори. До цієї групи відносяться адреналін і ефедрин. Обидва препарати характеризуються швидкою і нетривалою дією, елиминируются через нирки. Вони повільно метаболизируются в печінці, причому адреналін – з утворенням метаболіту з активністю, що b-блокує.

В даний час препарати цієї групи в клініці використовуються рідко. Основним показанням до їхнього призначення залишаються гострі астматичні приступи, анафилаксічні реакції, епізоди бронхообструкции, зв’язаної з перевагою набряку слизуватої бронхів (так називаний синдром “запирання” чи закритого обсягу).

Серед агоністов b₁– і b₂-адренорецепторів виділяють селективні і неселективні симпатоміметики.

До неселективних симпатоміметиків відносяться препарати, що стимулюють і b1- і b2-адренорецептори. Препарати цієї групи відразу знайшли широке застосування, що, очевидно, зв’язано зі швидким і відчутним полегшенням, з одного боку, і зручністю використання інгаляційних форм, з іншої. Саме тому на початку 60-х років у зв’язку із широкою популярністю і часто безконтрольним використанням етих препаратів був відзначений факт підвищення смертності астматиків від ускладнень медикаментозної терапії. Ето послужило приводом для зниження добової дози препаратів, особливо в хворих із супутніми серцево-судинними захворюваннями, і переходу до використання селективних бета-агоністов.

До групи неселективних симпатоміметиків відносяться ізопреналін гідрохлорид (новодрин, ізадрин, ізупрел), орципреналін сульфат (алупент, астмопент), гексапеналін (іпрадол).

Ізопреналін може призначатися усередину, сублінгвально, парентерально і інгаляційно. При інгаляційному введенні препарат бистро метаболизируется або в самій легеневій тканині, або в меншому ступені в кишковій стінці і печінці з утворенням метоксиізопреналіна, метаболіту з активністю, що b-блокує, здатного самостійно викликати бронхоспазм. Виражений пресистемний метаболізм різко знижує биодоступность препарату при пероральному застосуванні і робить в цьому випадку виправданим сублінгвальное його використання.

Максимальний ефект ізопреналіну при інгаляційному введенні настає уже через 1-3 хв, однак триває не більш 1-1,5 ч. Інгаляційно препарат може використовуватися за допомогою небулайзера при розведенні 1:200 чи дозируемого інгалятора з дозою від 0,04 до 0,125 мг в одній дозі.

Клінічное застосування :

	сублінгвальні таблетки (10-20 мг);
	пролонговані форми з поступовим вивільненням (савентрин), що містять 30 мг ізопреналіна, частіше використовуються при лікуванні блокади й інших порушень ритму в добовій дозі від 180 до 840 мг;
	внутрішньовенна форма ізопреналіна також використовується чаще при порушеннях ритму, блокадах і кардиогенном шоку в дозі 2 мг капельно при розведенні в 400-500 мол фізіологічного розчину;
	інгаляційно у формі дозованого інгалятора-медихалера по 0.04 мг в одному вдиху.

Орципреналін (алупент, астмопент) також відноситься до неселективних b2-агоністам, але його активність у 10-40 разів менше, ніж ізопреналіна. Ефект препарату розвивається більш поступово з виходом на плато до 20-й хвилини після призначення з наступним зниженням через 2 год. Препарат не утворить метаболіти з b-агоністічною активністю, має більш тривалий період напіввиведення – до 4-6 ч і значно краще всмоктується при пероральному застосуванні.

До селективних симпатоміметиків відносяться сальбутамол (вентолін), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл) і пролонговані форми – сальбутамол SR (вольмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол, препарати, що вибірково впливають на b2-адренорецептори.

Селективні b-агоністи завдяки відсутності вираженої стимуляції b1 класу адренорецепторів практично не викликають настільки серйозних ускладнень з боку серцево-судинної системи, у тому числі тахікардію, порушення ритму, гіпертензію, а також тремор, головний біль і інші, розвиток яких зв’язано зі стимуляцією a– і b1-адренорецепторів, і чаще виникають при використанні високих доз неселективних препаратів.

Основний недолік більшості b-агоністов – коротких тривалостей дії (4-6 год), що вимагає частого їхнього застосування протягом доби, низька концентрація препарату в крові в нічний час.

Сальбутамол відноситься, очевидно, до одним із самих безпечних симпатоміметічних бронходилататорів. Препарат виявляє переважно бета-2-агоністічную активність, у той час как його вплив на частоту серцевих скорочень у 7-10 разів менше ізопреналіна і практично не відрізняється від ефекту плацебо.

Препарат може призначатися усередину, парентерально і інгаляційно. При прийомі усередину препарат добре всмоктується і частково метаболизируется в шлунково-кишковому тракті і печінці з утворенням з’єднань з мінімальної адренергічной активністю. У плазмі препарат визначається у вільній формі й у виді метаболітів.

Уже після 30 хв послу перорального прийому препарат визначається в плазмі, досягаючи максимального рівня через 2 ч. При ректальному застосуванні, найбільше часто використовуваному в дітей, препарат досягає пікового рівня концентрації несколько швидше і складає в середньому 1 ч. Елиминируется через нирки.

При інгаляційному введенні только 10-20 % уведеної дози досягає дистальних бронхів і альвеол, при цьому препарат не піддається метилюванню за участю ферменту катехол-о-метилтрансферази на відміну від адреналіна і ізопреналіна, тобто в легенях не трансформується в метаболіти з активністю, що бета-блокує.

Велика частина призначуваного інгаляційно препарату осідає у верхніх відділах дихальних шляхів, поступово проковтує і визначає розвиток небажаних системних ефектов. Наступні інгаляції і рівень концентрації препарату в плазмі не відповідає раніше отриманої кривої залежності ефекту від дози. Ето зв’язано з тим, що концентрація в крові в цьому випадку визначається абсорбцією ентеральной фракції препарату, проковтуваного в результаті попереднього його введення.

Бронхорозширюючий ефект сальбутамолу до першої хвилини не настільки виражений, як у ізопреналіну, розвивається дещо повільніше і настає через 4-5 хв. Дія препарату поступово зростає до свого максимуму до 40-60-й хвилини і за значенням не уступає ізопреналіну.

Період напіввиведення препарату – 3-4 год, хоча тривалість його дії виявляється більше часу його циркуляції в крові і складає 4-5 год.

Спосіб застосування:

	усередину: по 8-16 мг у добу;
	парентерально: внутримишечно – 500 мкг з інтервалом 4 год чи внутрівенно болюсом 250 мкг із наступної инфузией 5-20 мкг/хв;
	інгаляційно: за допомогою дозируемого інгалятора (100 мкг в одному вдиху) по 1-2 вдиху не більш 6 разів у добу, за допомогою небулайзера -по 5 мг сальбутамолу у фізіологічному розчині по 5-15 хвилин не чаще 4 разів у добу; за допомогою спинхайлера в порошкоподібній формі по 400 мкг також не більш 4 разів у добу (Rotohaler).

Порошкоподібна форма має ряд переваг перед аерозольною. Ето зв’язано з тим, що близько 15% хворих не можуть скоординувати акт вдиху препарату і його введення, тоді как використання спинхайлера цього не вимагає. З іншого боку, застосування спинхайлера дозволяє домогтися більш “дистального” розподілу препарату по бронхіальному дереву, тобто збільшити його “биодоступность” до бронхів малого калібру.

Серед побічних ефектов сальбутамолу слід зазначити тахікардію і тремор рук – до 30% (у випадку внутрім’язового введення набагато чаще), несколько рідше підвищення рівня вільних жирних кислот і калію плазми, секреції инсуліна, як результат стимуляції бета-адренорецепторів підшлункової залози.

Недостатня ефективность терапії сальбутамолом, короткий період напіввиведення, широка поширеність нічних приступів у хворих бронхіальною астмою (до 75%) привели до створення нової пролонгованої форми сальбутамолу, заснованої на ефекте осмотічного насоса. Контрольований вихід діючого початку (сальбутамолу) з таких таблеток відбувається з постійною швидкістю і забезпечує створення постійних терапевтичних концентрацій у плазмі крові протягом доби при двухразовом прийомі препарату. Такая таблетированная форма одержала назву сальбутамол SR.

Вольмакс, виробництва фірми “Глаксо”, Англія, відноситься до пролонгованих препаратів сальбутамолу SR з осмотічни керованим механізмом вивільнення лікарської речовини, що забезпечує його подачу однаковими дозами в перебігу не менш 9 ч. Ето забезпечує зменшення кратності прийому до 2 разів у добу і поліпшення переносимости. При цьому ефективность такої форми виявилася вище в порівнянні з чотириразовим прийомом стандартної дози звичайного сальбутамолу. Как правило, препарат призначають по 1 таблетці (8 мг) 2 рази в добу.

Роботи зі створення аналогічного препарату в нашій країні привели до появи нового пролонгованого бета 2-агоніста-сальтоса. В основі цього препарату лежить похідне сальбутамолу-савентол в осмогенной лікарській формі. На відміну від сальбутамолу до складу молекули савентола входить залишок органічної кислоти, що забезпечує міцність структури й особливих фізико-хімічних властивостей. Савентол має pН, близький до нейтрального, що виключає побічні ефекти, зв’язані з метаболічним ацидозом. Сальтос, одна таблетка якого містить 6 мг савентола, являє собою лікарське ядро з осмотічни активним компонентом, покрите напівнепроникною полімерною оболонкою з каліброваним отвором. Вода через оболонку проникає в ядро і розчиняє його вміст. Під дією осмотичного тиску насичений розчин викидається назовні через калібрований отвір зі швидкістю, що зберігається постійно до повного виходу осмотічни активного компонента. Савентол з цієї лікарської форми починає вивільнятися відразу при поступленні в шлунково-кишковий тракт.

Препарат призначають по 1 таблетці 2 рази в день для постійної терапії і по 1 таблетці на ніч для профілактики нічних приступів ядухи.

Фенотерол (беротек) – селективний бета 2-агоніст, має несколько велику в порівнянні із сальбутамолом активність і більш тривалий період напіввиведення, що представляється визначеною перевагою даного препарату.

Фенотерол швидко абсорбується після перорального й інгаляційного введення. Близько 60% від введеної усередину дози всмоктується і забезпечує досягнення максимальної концентрації через 2 ч послу прийому. При інгаляційному введенні препарат надходить у системний кровоток, як і інші аерозольні препарати, двома шляхами. Перший мало залежить від інгалируемой дози і зв’язаний з усмоктуванням препарату зі слизуватої дихального тракту, іншої – подібний пероральному призначенню і залежить від кількості проковтуваного препарату, тобто зв’язаний з исходно інгалируемой дозою. Фенотерол також не метаболизируется за участю ферменту катехол-о-метилтрансфераза, має подібну із сальбутамолом кінетику.

Фенотерол бистро елімінується, і уже через 24 ч 60% від уведеної внутрівенно дози і 35 % від пероральної екскретируется із сечею. При інгаляційному шляху введення за першу добу виводиться тільки 12%. У плазмі в більшому ступені визначаються коньюгированні метаболіти і невелика кількість незміненого препарату – менш 2% у випадку прийому препарату усередину. Саме завдяки високому ступеню екскреции препарат не кумулирует і практично не проникає через плаценту і не накопичується в молоці матері.

Побічні ефекти препарату не відрізняються від других симпатоміметиків, однак зустрічаються несколько чаще. Це, можливо, зв’язане з тим, що препарат чаще призначають у формі дозованих інгаляцій у дозі 200-400 мкг (1-2 вдиху) 2-3 рази в день. На сьогоднішній день існує зменшена до 100 мкг дозування, що дозволяє несколько зменшити частоту побічних реакцій.

Тербуталін (бриканил), як і інші селективні бета-агоністи, стійкий до дії катехол-о-метилтрансферази і моноаминоксидази, що дозволяє використовувати його усередину, парентерально і інгаляційно. У порівнянні з ізопреналіном тербуталін у 2 рази активніше по впливі на тонус бронхіального дерева, і в 4 рази слабкіше по дії на частоту серцевих скорочень. У порівнянні тербуталіна із сальбутамолом обидва препарати в дозах соответственно 250 мкг і 100 мкг роблять подібний ефект до 90-й хвилини після введення, однак згодом ефект сальбутамолу швидко знижується, у той час как дія тербуталіна зберігається до 4-4,5 год.

Період напіввиведення тербуталіну складає 3-4 год. Пероральна доза, що рекомендується, 2,5-5 мг 3-4 рази в чи добу інгаляційно за допомогою дозируемого інгалятора по 1-2 вдиху (0,25-0,5 мг) кожні 6 год.

Фірма АСТРА (Швеція) випускає порошкоподібний інгалятор у виді турбохалера, використання якого здійснюється вдихом самого хворого. При цьому зникає необхідність у строгій координації вдиху з інгаляцією самого препарату. Створюваний завдяки оригінальній конструкції турбохалера турбулентний потік повітря захоплює порошок активної речовини і сприяє кращому проникненню його в дрібні бронхи.

Побічні ефекти препарату не відрізняються від інших селективних симпатоміметиків.

На відміну від традиційних адреноміметиків ефект пролонгованих препаратів настає несколько пізніше. У зв’язку з чим ети препарати не призначені для купирования приступів бронхоспазма, а можуть бути рекомендовані для більш тривалої постійної терапії з метою попередження приступів ядухи і загострення захворювання. Однак думки щодо доцільності тривалого застосування пролонгованих симпатоміметиків досить суперечливі. Деякі дослідники вважають, що постійне застосування таких препаратів тривалий час може погіршити прогноз у перебігу самого захворювання, інші побоюються більш швидкого розвитку тахифилаксии, однак ето не однозначно і вимагає подальшого вивчення.

Формотерол відноситься до нових b2-симпатоміметикам пролонгованої дії з тривалістю бронходилатирующого ефекту до 8-10 і більш 12 год у деяких пацієнтів. Завдяки наявності в його структурі піридинового ядра препарат робить тривалий ефект не тільки при пероральному призначенні, але і при інгаляційному введенні. У результаті порівняльного вивчення було показано, що формотерол протягом 12 год після прийому виявляє, принаймні, не менший бронходилатирующий ефект, чим сальбутамол на максимумі своєї дії. Однак уже через 3-4 год послу прийому формотерол виявляється значно більш активним у порівнянні із сальбутамолом, ефект який до цьомуу часу практично не відрізняється від плацебо.

Препарат абсорбується в середньому на 60%, зв’язок з белками до 65%, інтенсивно метаболизируется в печінці з утворенням глюкуронидов. Елиминируется формотерол із сечею і калом до 94% від уведеної дози, в основному, у виді метаболітів, кількість незміненого формотерола не перевищує 7-14%. Кумуляції препарату не відзначено.

Слід зазначити, що пролонгований ефект препарату майже цілком зберігається і при інгаляційному застосуванні, що вигідно відрізняє його від інших пролонгованих симпатоміметиків.

Препарат призначається інгаляційно в дозі 12-24 мкг 2 рази в чи добу в таблетированной формі по 20, 40 і 80 мкг.

Сальметерол також відноситься до новим пролонгованої b2-агоністам із тривалістю дії протягом 12 год, що має на увазі дворазове застосування препарату.

Завдяки своїй оригінальній структурі молекула сальметерола швидко зв’язується з неполярними ділянками мембрани клітини або із самим b-адренорецептором. Липофильность сальметерола в 10 000 разів перевищує сальбутамол і інші b-агоністи. У результаті препарат швидко проникає в мембрану клітини і далі повільно переміщається уздовж фосфолипидних шарів самого рецептора. Передбачається, що молекула сальметерола перетвориться таким чином, що ее активна частина зв’язується з тією же ділянкою рецептора, з яким можливе взаємодія сальбутамолу й адреналіна. Інша частина молекули сальметерола, длінная гнучкий ланцюжок проникає глибоко в гідрофобну область мембрани клітини. Возможно, цим можна пояснити відмінності сальметерола від других b-агоністов. Зв’язок сальбутамолу з рецептором носить конкурентний характер і тому швидко піддається дисоціації, у той час как сальметерол є скоріше неконкурентним агоністом, і на сьогоднішній день практично не існує даних про його дисоціацію. У зв’язку з цим сальбутамол є препаратом з відносно короткою дією, у той час как ефект сальметерола підтримується протягом тривалого часу. Етот ефект виявляється оборотним у присутності бета-антагоніста пропранолола, що указує все-таки на деякий конкурентний механізм взаємодії сальметерола. Таким чином, активна частина молекули сальметерола забезпечує рецепторну фармакологію препарату, у той час как длінная бічний ланцюжок визначає його фармакокінетичні властивості.

Саме завдяки унікальному механізму дії сальметерола досягається пролонгирование ефекту препарату без ризику розвитку десенситизации і тахифилаксии.

Сальметерол бистро гидроксилируется в печінці, основна частина введеної дози елиминируется протягом 72 год. Цілком препарат елиминируется протягом 168 год через нирки (23%) і через шлунково-кишковий тракт. (57%).

Висока b2-селективность сальметерола забезпечує мінімальний ризик розвитку побічних ефектов, особливо на серце. При використанні радиолигандного методу дослідження було показано, що сальметерол по впливі на b2-рецептори виявився сильніше ізопреналіна і значительно сильніше сальбутамолу і фенотерола. Крім того, у порівнянні з другими симпатоміметиками, такими как фенотерол і формотерол, сальметерол і сальбутамол виявляють властивості високоспецифичних b2-агоністов. Сальметерол у хворих бронхіальною астмою дозволяє попереджати підвищену чутливість до гистамину і метахоліну.

Слід зазначити, що сальметерол, так само как формотерол, дозволяє стримувати ранні чи пізні алергійні реакції. Однак аналіз клітин крові і бронхіального секрету показав, що ступінь функціональної активності клітин, що визначають розвиток процесів запалення, на тлі терапії симпатоміметиками не зменшується.

Найбільше часто препарат призначається в дозі 50 мкг 2 рази в добу, що виявляється оптимальним для хворих бронхіальною астмою легкого і среднетяжелого перебігу. У випадку захворювання більш важкого перебігу необхідне використання препарату в дозі до 100 мкг, часто в комбінації з інгаляційними й оральними глюкокортикоїдами, хромогликатом.

Сальметерол у дозі 50 мкг забезпечує значно більший ефект у порівнянні із сальбутамолом у дозі 200 мкг 4 рази в добу і виявився навіть більш ефективним, чим сальбутамол у дозі 400 мкг у добу. Загострення бронхіальної астми при лікуванні сальметеролом спостерігалося значно рідше, ніж при використанні сальбутамолу.

В іншім дослідженні порівнювали ефективность сальметерола і пролонгованої форми тербуталіна з поступовим вивільненням. Було показано, що сальметерол виявився більш ефективним у плані зменшення нічних приступів, підвищення ОФВ1 і зменшення його коливань, а також у зв’язку з меншим числом побічних ефектов (16% против 29% на тлі терапії тербуталіном). З іншого боку, сальметерол у дозі 50 мкг 2 рази в добу виявився більш ефективним, чим пролонговані теофіліни в плані контролю симптомів бронхіальної астми.

Частота побічних ефектов препарату (головний біль, судороги м’язів, тремор, серцебиття) не відрізняється від других симпатоміметиків і складає 1,5-3% при призначуваній дозі 50 мкг і піднімається до 7-8% при дозі 100 мкг.

Антихолінергічні засоби

Атропін і йому подібні препарати займали визначене місце в терапії БА, але через велике число побічних дій застосування их було обмежено, а з початку 60-х років вони били витиснуті більш ефективними симпатоміметиками. Однак з уточненням патофізиологічної ролі парасимпатічной нервової системи в цьому захворюванні, а також з появою нових аерозольних дериватів атропіну, позбавлених небажаних системних ефектов, у даний час знову виник інтерес до антихолінергічним засобів.

Ефективность лікування в кожному конкретному випадку залежить від участі блукаючого нерва в обструкції бронхіального дерева. Роль ацетилхоліна в розвитку бронхоспазма визначається функціонально-фармакологічної пробій з атропіном. Ацетилхоліновий компонент бронхоспазма є присутнім завжди, у рідких випадках він є визначальним: бронхолитічний ефект атропіну при цьому може переважати над дією b-адреностимуляторів.

Головними представниками цієї групи є атропін і близькі до нього алкалоїди — гоматропин, скополамин, платифиллін, метацин і інші лікарські засоби.

Атропін являє собою похідне тропана і міститься в листах і коренях рослин сімейства пасльонових — беладони, белени, дурману.

Атропін избирательно паралізує М-холінореактивні структури, тобто блокує передачу імпульсів з постганглионарних холінергічних нервів на иннервируемие ними ефекторні органи. Атропін викликає розслаблення гладкої мускулатури райдужної оболонки ока, реснитчатого тіла, бронхів, стравоходу, шлунка, кишечнику, жовчних шляхів, сечового міхура, селезінки, матки. Таким чином, атропін викликає спазмолитічний ефект.

Атропін застосовується як антиастматичний засіб у виді аерозоля (вдихання 0,25 мл 0,1% розчину протягом 2-3 хв). Всередину атропін дають у порошках, пігулках, у виді крапель, чаще в розчині (0,1%) по 0,1-0,5 мг на прийом 1-2 рази в добу (по 5-8 капель перед їжею). У тих же дозах застосовується при підшкірних, внутрім’язових і внутрішньовенних ін’єкціях (0,25-0,5-1 мол 0,1% розчину). При низьких дозах бронходилатирующий ефект незначний. При підвищенні доз стають вираженими побічні дії.

При БА атропін у даний час застосовується рідко, в основному для зменшення бронхореи в некоторих хворих, а також при астмі фізичної напруги, при нічних приступах ядухи (“царство вагуса”).

Завдяки широкому спектру дії атропін знаходить застосування в багатьох областях медицини. Послабляючи вплив парасимпатічной нервової системи на органи, М-холіноблокатори побічно підсилюють дія на них симпатичної нервової системи, що виражається в наступних ефектух, як правило, що носять побічний, небажаний характер: у частішанні і посиленні серцевих скорочень (позитивний хроно- і інотропний ефект), зростанні серцевого викиду, підвищенні АТ за рахунок ослаблення гальмуючого впливу блукаючого нерва на серце; утрудненні сечовипускання й атонії кишечнику за рахунок розслаблення гладкої мускулатури сечового міхура і кишечнику; мидриазе і підвищенні внутріочного тиску, як наслідок розслаблення кругової мускулатури райдужної оболонки, паралічі акомодації в результаті паралічу цилиарной м’яза ока.

Найбільш серйозною побічною дією атропіну, що обмежує застосування його в хворих БА, вважається різке чи зниження повне припинення секреції слинних і бронхіальних залоз, що приводить до висушування слизуватих чи бронхів згущенню мокротиння.

Известно акож, що у великих дозах препарат стимулює ЦНС, може викликати психомоторне порушення.

Застосування атропіну протипоказане при глаукомі і гіпертрофії предстательной залози.

Платифилін — алкалоїд, що по механізму дії подібний з атропіном. На відміну від атропіну він у меншому ступені гнітить секрецію залоз, менш виражений також вплив платифилліна на акомодацію і внутріочний тиск. Ети його якості дозволяють чаще застосовувати препарат при бронхіальній астмі.

Платифилін призначають у виді підшкірних ін’єкцій (1-2 мл 0,2% розчину гидротартрата платифилліна), усередину по 3-5 мг чи 10-15 капель 0,5% розчину 2-3 рази в добу.

Препарат робить помірна дія на антихолінергічні рецептори ЦНС і симпатичних гангліїв, виразна дія, що блокує, на М-холінорецептори периферичних органів і пряме гнітюче вплив на гладкі м’язи (папавериноподобні властивості).

Іпратропіум бромід (атровент) є четвертинним ізопропиловим дериватом атропіну. Унаслідок такої структури він має низьку розчинність у жирах і погано всмоктується через біологічні мембрани. Ето знижує биодоступность при відносної бронхоселективности іпратропіума у випадку його аерозольного застосування.

Препарат робить місцева дія при мінімальному системному усмоктуванні. В експерименте на тварин була показана низька токсичність препарату (для появи побічного ефекту у виді тахікардії необхідно було вдихання близько 500 доз).

Бронходилатуючий ефект від атровента настає повільно — через 30 хв і досягає максимуму через 1,5-2 ч. Необхідно враховувати втрати препарату при інгаляційному способі лікування — основна частина інгалируемого препарату осідає в чи ковтку порожнині рота і заковтується. У результаті только 10% вихідної дози досягає дрібних бронхіол і альвеол. Основна частина проковтнутого препарату не всмоктується й екскретируется в незмінному виді з калом. Невелика кількість ліків, що всмокталися, метаболизируется у вісьмох неактивних чи слабко активних антихолінергічних метаболітів, що екскретируются із сечею.

При лікуванні атровентом рекомендуються дози 20-40 мкг препарату (1-2 вдиху дозованого аерозоля) 3 рази в добу. Через повільне настання дії і пролонгированности ефектов препарат у більшому ступені рекомендується як профілактичний засіб, ніж для купирования приступу.

При порівнянні ефективности аерозольних форм атровента і b-стимуляторів було показано, що при використанні b-агоністов максимальний ефект настає раніш, але при цьому відзначається більш коротка тривалість их дії. Таким чином, протягом перших двох годин у хворих БА b-стимулятори більш ефективни в порівнянні з атровентом, однак ето розходження зникає через 3-4 ч послу інгаляції. У даному випадку сочетанное застосування атровента і b-стимуляторів стимуляторів приводить до пролонгированию бронходилатирующого ефекту.

Препарат більш ефективний у людей похилого віку незалежно від форми астми; при обструкції бронхіального дерева зі спазмом великих бронхів; при астмі, викликуваної роздратуванням, фізичною навантаженням. У деяких випадках виявлена гарна ефективность атровента в хворих з так називаною психогенною астмою.

Незважаючи на те що відносна нешкідливість препарату була показана в багатьох дослідженнях, місце атровента в терапії БА окончательно не установлено.

Атровент позбавлений небажаних побічних дій. Найбільш частою скаргою хворих є його гіркий смак (20-30%). На відміну від симпатоміметічних засобів препарат у звичайних дозах не викликає тремору і тахікардії, на відміну від атропіну — змін з боку органів зору і не приводить до затримки сечі в людей похилого віку.

Комбінованим препаратом, що містить фенотерол (беротек) у дозі 50 мкг і іпратропіум бромід (атровент) у дозі 20 мкг на один вдих, є беродуал. По клінічним спостереженнях така комбінація по ефективности перевищує роздільне застосування кожного з препаратів.

Дитек також є комбінованим препаратом, у которий входить динатрий хромогликат 1 мг і фенотерол — 0,05 мг на інгаляцію. Профілактичне застосування дитека більш ефективно, чим монотерапия інталом.

Глюкокортикоїди

Особливе місце в терапії БА займають глюкокортикоїди (ГК) з їх багатогранною дією на усіх ланки патогенезу захворювання. ГК незамінні у всіх випадках важкого перебігу астми. Наскільки надійні вони при усіх формах БА, настільки спірними представляються деталі механізму їхньої дії. Найбільш істотні з них наступні:

	гальмування  синтезу чи вивільнення медіаторів запалення, у тому числі Pg;
	потенцирование ефекту катехоламинов за рахунок збільшення кількості і/чи ефективности цАМФ;
	гальмування М-холінергічной стимуляції за рахунок зниження кількості і/чи ефективности цГМФ;
	пряма дія на гладкі м’язи бронхів.

У крові ГК циркулюють у вільному і зв’язаному стані. Зв’язуються вони специфічним білком плазми транскортином. Біологічно активні тільки вільні ГК. Циркулюючі стероїди звичайно швидко инактивируются в печінці, де зв’язуються з глюкуроновой і сарною кислотами, і виділяються із сечею.

На кількість вільних ГК, тобто метаболічни активних гормонів, що надходять у клітини і регулюють їхню біологічну активність, впливають три фактори:

	ступінь зв’язування ГК протеїнами плазми;
	швидкість их метаболічной деградації;
	здатність глюкокортикоїдов зв’язуватися зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами.

Структурні зміни природного стероїду в синтезованих препаратах приводять, по-перше, до меншого ступеня зв’язування його белками плазми. Так, велика частина природного кортизола знаходиться в зв’язаному, неактивному стані, тоді как только 3% метилпреднізолона і менш 0,1% дексаметазона зв’язуються з транскортином, що і визначає їхню велику активність у порівнянні з кортізолом. По-друге, ети зміни забезпечують і більш тривалу циркуляцію стероїду в активній формі. Наприклад, менш 3% гідрокортізону виділяється із сечею у вільному, неконъюгированном виді і 20-40% у формі його похідн-преднізолону. І нарешті, структурні модифікації порушують конфігурацію молекули гормону, роблячи її більш “гнучкої”, чим у природних стероїдів, і за рахунок цього більш “пристосованої” до рецепторів.

Крім того, на початок дії гормону, тривалість його ефекту і наявність побічних явищ у значній мірі впливають спосіб, дози і частота його введення. ГК призначають усередину, местно, внутримишечно і внутрівенно.

Для поліпшення розчинності у воді ГК застосовують у виді солей фосфорної, бурштинової й оцтової кислот. Фосфати і гемосукцинати швидко всмоктуються, ацетати абсорбуються повільно.

ГК для прийому усередину добре всмоктуються; при цьому варто враховувати, що по терапевтичній активності таблетки кожного з препаратів приблизно еквивалентни.

Основним правилом кортикостероидної терапії є призначення із самого початку адекватні ваги захворювання високих доз препарату з наступним зниженням дози. Величина доз і темпи зниження в кожнім конкретному випадку різні і залежать від багатьох факторів (ступеня ваги захворювання, віку, маси тіла, стану хворого, наявності супутніх захворювань, застосування гормонів у минулому і т.д.). Наприклад, у хворих з порушенням вуглеводного обміну — при цукровому діабеті, ожирінні, загостренні виразкової хвороби — необхідно знижувати дозу на 25-30%. Менші дози рекомендують призначати обличчям старше 60 років.

У залежності від тривалості викликуваного ГК гипоталамо-гипофизарного гальмування их поділяють на стероїди швидкої, середньої і тривалої дії.

До швидкодіючих кортикостероидам відносяться гідрокортизон і кортизон, до стероїдів середньої тривалості дії — преднізолон, преднизон, метилпреднізолон, триамцинолон. Стероїдами тривалої дії є параметазон, бетаметазон, дексаметазон. Стероїди середньої і тривалої дії активні в продовженні 12-36 і 36-54 ч відповідно (табл. 14.4).

Метаболічное дія синтетичних кортикостероидов на тихорєцькому рівні значительно длительнее перебування их у крові. Так, період напіврозпаду дексаметазона в плазмі дорівнює 200 хв, а активність його в тканині зберігається близько 3 сут. ГК із тривалим тканевим періодом напіврозпаду звичайно мають і тривалий період напіврозпаду в плазмі. Кортикостероиди з пролонгованим періодом напіврозпаду в тканинах частіше викликають побічні ефекти.

Побічних дій кортикостероидної терапії при коротких курсах не буває. Скасовувати ГК після короткочасного лікування можна відразу. Якщо лікування проводиться протягом декількох чи тижнів місяців, доцільне поступове скасування гормонів, як при ревматичних захворюваннях. Основні прояви “синдрому скасування” ГК: нездужання, головний біль, депресія, артралгія, миалгия, біль у животі, анорексия, нудота, блювота, ортостатічная гипотензия, слабість, погіршення перебігу БА і посилення інших алергійних проявів.

З метою ослаблення побічної дії гормонотерапії рекомендується при призначенні ГК враховувати добовий ритм функціональної активності кори надпочечников. Звичайно продукція кортизола досягає максимуму до 6-8 ч ранку, різко знижуючи до 24 ч. З урахуванням такого ритму всю добову дозу приймають однократно в ранкові годинник, або дробно — 2/3 загальної кількості ранком і 1/3 — удень.

Пропонується так називаний альтернирующий метод лікування БА кортикостероїдами, при якому дозу, призначувану хвор на двох діб, дають в один прийом через добу. Застосовують альтернирующий метод і по трохи іншій схемі: звичайну для даного хворого добову дозу гормону дають йому протягом 3 сут підряд, потім роблять перерва на 4 сут. Підставою для переривчастого призначення гормонів є те, що терапевтичний ефект може тривати довше, ніж метаболічні зміни, що приводять до ускладнень, що в остаточному підсумку зменшує побічні явища від тривалої глюкокортикоїдної терапії.

Основні побічні ефекти від застосування гормонів підсумовані нижче.

Побічні ефекти кортикоїдної терапії

У більшості випадків побічні дії кортикостероїдної терапії піддаються корекції і не вимагають скасування препарату. За показниками призначають гіпотензивні чи седативні препарати, препарати калію, сечогінні; загострення хронічної інфекції попереджають призначенням адекватних доз антибіотиків. Катаболічное дія гормонів можна зменшити анаболічними засобами і препаратами кальцію.

Однак такі побічні дії, як затримка росту, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необоротні навіть при скасуванні гормонів.

Місцеве (інгаляційне) застосування глюкокортикоїдних гормонів займає сьогодні ведуче місце в лікуванні і профілактиці бронхіальної астми, витісняючи, там де ето возможно, застосування кортикостероїдов усередину. Останнє обумовлено серйозними, нерідко необоротними, побічними ефектуми, що з’являються при їхньому системному застосуванні. Застосовують бекламетазон дипропіонат, флунисолид і будесонід у різних лікарських формах: у капсулах, у рідкому виді, у формі для використання за допомогою небулайзера.

Беклометазона дипропіонат (бекломет, бекотид) — глюкокортикоїдний препарат з надзвичайно високої ефективностью при місцевому застосуванні і відносно низькою системною дією. При БА його застосовують у виді микроаерозоля у фторуглеродном розпилювачі (ванцерил) і в капсулах, кремі, мазі. Доза складає 1-4 вдиху (50-200 мкг) 4 рази в добу. При лікуванні важкої БА застосовують дози 800-1600 мкг/сут. Через слабку системну дію беклометазона він не викликає побічних ефектов. Гноблення функції надпочечников може виникати при застосуванні дози беклометазона свише 800 мкг/доба. Інші побічні дії беклометазона: сухість у роті і кашель (наслідок прямого дратівного дії порошку у виді микроаерозоля), можливийі кандидоз порожнини рота. Причина розвитку кандидоза в хворих, що одержують етот препарат, не цілком ясна. Але оскільки ето часте ускладнення, необходимо регулярно проводити дослідження звичайними методами посівів з ротової порожнини хворих, що одержують беклометазон. Якщо кандидоз виникає, його лікують пероральними прийомами нистатина. Не можна скасовувати беклометазон, якщо в хворого виявлені явища кандидоза чи порушення резистентни до терапії нистатином. Полоскання порожнини рота після інгаляції ванцерила допомагає попередити ети побічні дії.

Беклометазон використовується також у хворих, що страждають стероїдзалежною формою БА. Його застосування часте дозволяє знизити дозу ГК і навіть скасувати їх. Доза преднізолону не повинна зменшуватися в перший тиждень терапії беклометазоном. Після цього з тижневими інтервалами рекомендується переривчастий прийом (через добу) преднізолону зі зниженням дози на 5 мг аж до повного скасування. Потім з тижневими інтервалами доза ванцерила знижується по одному вдиху на прийом. Якщо в хворого розвивається гострий приступ БА у відповідь на застосування ванцерила, препарат негайно скасовують. Коли бронхоспазм знятий, знову призначають ванцерил.

Беклометазона дипропіонат у виді суспензії використовується в небулайзере (у 1 мол 50 мкг). При важкому перебігу бронхіальної астми для лікування і профілактики приступів в останні роки використовують спеціальну дихальну систему, через яку шляхом постійної подачі газу через маску у виді, що розпорошується, подається лікарська речовина (сальбутамол, глюкокортикоїдні гормони). Говорити про порівняльний ефективности такого лікування пока преждевременно, але уже зараз ясно, що найбільший ефект спостерігається в маленьких дітей і в літніх хворих.

Беклометазон не повинний застосовуватися для лікування вираженого бронхоспазма. Микроаерозольний порошок сам по собі є подразником для воздухоносних шляхів і навряд ли може проникнути через слизуваті пробки і скупчення секрету в периферичні бронхи, де найбільш виражений його місцевий ефект. Тому терапію беклометазоном призначають тоді, коли бронхоспазм і гіперсекреція слизу зменшується і функція легень нормалізується.

Беклометазона дипропіонат при нанесенні на шкіру протягом тривалого часу може викликати витончення епителия. Возможно, що при тривалому застосуванні цього препарату в бронхах також може виникнути витончення чи ерозия епителия. Однак прямі дослідження стану епителия бронхіального дерева при лікуванні беклометазоном у клінічной практике незастосовні.

Однієї з найбільш важливих проблем при застосуванні беклометазона є можливість розвитку надпочечниковой недостатності при перекладі хворих із системної терапії на аерозоль. За допомогою інгалируемого препарату можна контролювати перебіг БА, але він не заміняє системних ГК при стресах. У таких випадках виникає необхідність негайного призначення ГК усередину, причому у великих дозах. Крім того, у початковому періоді аерозольной терапії при перекладі із системного лікування може виникнути “синдром скасування”. Необхідно пам’ятати про можливість загострення інших алергійних реакцій (риніт, конъюнктивит, екзема), що не виявлялися при системному лікуванні.

Маються дані про вплив фенобарбитала і фенитоина на метаболізм глюкокортикоїдних гормонів. Ети препарати підвищують активність печіночних микросомальних ферментів, що беруть участь у метаболізмі кортикостероїдов, що приводить до збільшення кліренсу і зниженню ефективности стероїдів. Така ж дія робить і одночасне з кортикостероїдами призначення салицилатов і кумаринових антикоагулянтів.

Потенціюючи ефект адренергічних препаратів, ГК збільшують кардиотоксичность b-адренергічних агентів.

Теофілін, стимулюючи вивільнення ендогенних катехоламинов і сенсибилизируя серцевий м’яз у відношенні симпатоміметічних засобів, у сполученні з ГК сприяє розвитку відповідних ускладнень (тахікардії, аритмії).

Флунисолид (аеробин) є фторированним производним кортикостероїдного гормону у виді капсул для інгаляцій.

Фармакокінетика. Після інгаляцій 1 мг флунисолида биодоступность препарату состовляет близько 40%, тому що він у легеневих шляхах піддається швидкому перетворенню з утворенням b-гидрооксиметаболитов і метаболізму “першого проходження” через печінку. Через високий пресистемний метаболізм при прийомі усередину биодоступность його ще нижче. Препарат не накопичується в організмі навіть при застосуванні максимальних доз. Т1/2 дорівнює 1,8 год. Тривала інгаляція препарату в дозі 2 мг двічі в день у здорових і хворих із бронхіальною астмою дорослих і дітей не приводила до гноблення функції кори надпочечников, у той же час дозволяла в ряді випадків відмовитися від прийому глюкокортикоїдов чи знизити прийняту дозу.

Застосовують для профілактики приступів бронхіальної астми при астмі легкого і середнього перебігу по 2 інгаляції (по 250 мкг на вдих) двічі в добу, а при важкому перебігу по 4 інгаляції 2 рази в день (добова доза не більш 2 мг). У дітей препарат призначають з 6 років у два прийоми, не більш 1 мг/добу, з огляду на імовірність гноблення гипоталамо-питуитарно-адреналовой системи. Побічні ефекти: локальний мікоз (кандидоз чи асперигеллез) рота, глотки, гортані в 34 % хворих; приблизно в 10 % пацієнтів – шлунково-кишкові розлади, запаморочення; у 1-3 % хворих – посилення апетиту, підвищення ваги.

Будесонід відноситься до негалогенізованих глюкокортикостероїдів, структурно близьких до гідроксипреднізолону. З всіх глюкокортикоїдів будесонід володіє найбільшої топічной активністю і найбільшої аффинностью до кортикостероїдним рецепторів.

Фармакокінетика. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 1 годину після інгаляції і через 3 год послу прийому усередину. Системна биодоступность при інгаляції складає 73%, а після прийому всередину всого 10,7%, що порозумівається ефектом “першого проходження” через печінку. У крові будесонід на 90% зв’язаний з білком. Відносно висока швидкість елиминации (Т1/2 дорівнює 2-3 год) і плазменний кліренс (55-85 л/год) обумовлений швидким метаболізмом у печінці з утворенням 2 малоактивних метаболітів. Не виключається метаболізм будесоніда в легеневій тканині. У дітей із бронхіальною астмою Т1/2 удвічі менше, а плазменний кліренс на 50% вище, ніж у дорослих, що сприятливо в плані виникнення системних побічних ефектов.

Препарат застосовується в капсулах для інгаляцій по 200 мкг двічі в день. При важкому перебігу бронхіальної астми добова доза підвищується до 1600 мкг.

У хворих зі стероїдозалежной бронхіальною астмою доза препарату може бути вище, причому в ряді випадків вдається істотно знизити дозу глюкокортикоїдов, прийнятих усередину. При безупинно рецидивирующих приступах використовують інгаляцію препарату через небулайзер.

По порівняльної ефективности будесонід приблизно дорівнює бекламетазону дипропіонату.

МЕТИЛКСАНТИНИ

Метилксантини володіють бронходилатирующими властивостями і найбільше широко використовуються при бронхіальній астмі.

Теофілін є метилированним ксантином, за хімічною структурою він нагадує кофеїн і викликає побічні дії, що подібні з ефектами при зловживанні кава.

Дотепер усе ще не ясні деталі механізму дії теофіліну. Довгий час вважався, що його єдиним ефектом є придушення активності фосфодіестерази — ферменту, катализирующого перетворення цАМФ у фізіологічно неактивний 5-аденозинмонофосфат. Однак тепер известно, що етот препарат робить комплексну дію:

	очевидно, блокує рецептори аденозина і тим самим впливає на пуринергічную гальмуючу систему;
	підсилює синтез і вивільнення ендогенних катехоламинов у корі надпочечников;
	поліпшує скорочувальну здатність “виснаженої” диафрагмальной м’яза.

На молекулярному рівні механізм дії теофіліну тривалий час зв’язували з блокадою фосфодіестерази цАМФ, придушенням входу Са++ у клітину і його внутрицеллюлярного перерозподілу, посиленням синтезу і вивільнення ендогенних катехоламинов у корі надпочечников. З’ясування тісного зв’язку пуринових (аденозинових) рецепторів з аденилатциклазной системою бронхів, що регулює тонус бронхіального дерева, дозволяє розширити представлення про механізм дії теофіліну — структурного аналога аденозина. Аденозин є неспецифічним агоністом пуринових рецепторів (А1 і А2). При перевазі порушення А1 рецепторів, або зменшення числа А2 підкласи розвиваються бронхоконстрикция і бронхоспазм. Було показано, що в хворих бронхіальною астмою исходно знижені число А2 пуринових рецепторів. Теофілін приводить до збільшення числа А2 і зменшенню активності А1 пуринових рецепторів, що й обумовлює його бронходилатирующий ефект.

У зв’язку з викладеним терапевтичний ефект препарату базується перш за все на розслабленні мускулатури бронхів і гальмуванні вивільнення медіаторів, що, щоправда, має другорядне значення при концентраціях, що звичайно досягаються.

Крім того, можливі також впливи теофіліну на мукоциліарний транспорт і набряк слизуватої оболонки.

Крім перерахованих вище ефектів теофілін викликає стимуляцію подиху і серцевої діяльності, що виявляється в збільшенні частоти серцевих скорочень і скорочувальної функції міокарда, дилатації легеневих судин, збільшенні ниркового кровотока, стимуляції ЦНС і роздратуванні слизуватої оболонки шлунка.

Теофілін має низьку розчинність у ліпідах, тому він використовується у виді водорозчинних солей.

Перорально препарати застосовують у виді таблеток, капсул і спиртових розчинів (ето дозволяє досягати більш високих концентрацій теофіліну в сироватці крові). Існують швидко метаболизирующиеся препарати короткої дії, максимум концентрації яких у крові досягається через 30-60 хв послу прийому, і препарати пролонгованої дії, що поступово вивільняють лікарську речовину з капсули; пик концентрації досягається через 1-3 ч.

Короткодіючие препарати теофіліну застосовують у випадках, коли необходимо швидко досягти високої концентрації ліків у крові. Для тривалого лікування переважніше використовувати пролонговані препарати, оскільки их рідше приймають (1-2 рази в добу), а в крові протягом тривалого часу зберігається відносно постійний рівень лікарської речовини (протягом 8-12 год і навіть 24 год).

Теофілін при прийомі всередину відносно швидко і майже цілком усмоктується зі шлунково-кишкового тракту, досягаючи приблизно таких же концентрацій у крові, що і при внутрішньовенному введенні. Метаболізм препарату відбувається в печінці шляхом окислювання і метилирования. Необхідно пам’ятати, що застосування теофілінових ректальних свіч небезпечно через можливість дуже швидкого усмоктування теофіліну і створення високої концентрації його в крові, а також через роздратування слизуватої оболонки прямої кишки.

Важливою проблемою при застосуванні теофіліну є підтримка концентрації препарату в крові на визначеному рівні — між 10 і 20 мкг/мл, що забезпечує значний бронходилатирующий ефект при мінімальній побічній дії. При більш низьких концентраціях дія теофіліну стає ненадійним, а при концентрації свише 20 мкг/мл виникає небезпека розвитку побічних явищ.

Досягнення і підтримка терапевтичної концентрації теофіліну в крові забезпечується шляхом прийому спочатку навантажувальної дози (5,6 мг/кг маси тіла), а потім через кожні 6 ч по 3 мг/кг маси тіла. Препарат можна вводити безупинно внутрівенно капельно зі швидкістю 0,5 мкг/кг• год. Доза теофіліну для прийому з 6-годинними інтервалами розраховується в такий спосіб: маса тіла (у кг) х 3 мг/кг х 85 (процентний уміст теофіліну в препараті). Перше введення теофіліну завжди повинне вироблятися повільно, приблизно протягом 20 хв. Препарати теофіліну краще переносяться при краплинному введенні у фізіологічному чи розчині 5% розчині глюкози. Максимальна добова доза препарату при цьому може складати 1,5-2 р.

Доза і частота введення теофіліну залежать від індивідуальних коливань чи кліренсу періоду полуелиминации препарату. Т1/2 теофіліну в дорослих складає близько 8 ч (від 3 до 9 год), однак возможно удлінение Т1/2 до 20 год. У дітей значення Т1/2 складає 3,5 год, у курців — 5,5 год, що, возможно, зв’язано з индуцирующим впливом нікотину на цитохром Р450 печінки. Нормалізація Т1/2 препарату відбувається в терміни від 3 міс до 2 років після припинення паління. Крім того, захворювання печінки і бруньок, набряк легень, пневмонія, а також прийом деяких лік, наприклад еритромицина, збільшують Т1/2, що відповідно вимагає зменшення підтримуючої чи дози більш рідкого введення теофіліну. Тому усе ширше рекомендується контролювати концентрації препарату в крові протягом декількох днів після початку терапії.

До побічних ефектум теофіліну відносяться стимуляція ЦНС у виді занепокоєння, дратівливості, головному болю, тремору аж до судорог і рідше — епилептиформних припадків; розладу шлунково-кишкового тракту, що виявляються нудотою, блювотою, болями в животі, у дітей іноді — діареєю, меленої і гематомезисом; при токсічних концентраціях препарату в крові можуть спостерігатися виражений диуретічний ефект, гіперемія шкіри і субфебрильная температура тіла.

При внутрішньовенному введенні препарату нерідко виникають серйозні ускладнення з боку серцево-судинної системи у виді порушень серцевого ритму (тахікардія, екстрасистолія), іноді зі смертельним результатом, гіпо— і гіпертонії.

У лікуванні бронхіальної астми гідне місце займають пролонговані препарати теофіліну. Ети препарати або уповільнено, або запрограммированно звільняють теофілін з лікарської форми. В останньої теофілін може чи знаходитися у виді мікрокапсул, чи нашаровуватися як “сендвич” на носій (розчинна чи плівка інший інертний матеріал). При прийомі пролонгованих препаратів теофіліну терапевтична концентрація в крові підтримується на постійному рівні до 12 ч, Т1/2 збільшується в 2-4 рази в порівнянні зі звичайними таблетками теофіліну. Ети лікарські форми дозволяють застосовувати препарат 2, а в деяких випадках 1 разів у добу.

Здатність підтримувати постійну терапевтичну концентрацію теофіліну в крові визначається швидкістю і ступенем абсорбції, швидкістю елиминации і тривалістю інтервалу дозування. При використанні ідеального пролонгованого препарату теофіліну абсорбція його повинна бути повної і протікати з постійною швидкістю (для препаратів 1-го покоління — 8% дози в годину протягом 12 год).

На жаль, такого препарату ще не створено, але найбільше відповідає даним вимогам препарат теодур. Абсорбція теофіліну зі звичайних (непролонгованих) форм залежить від безлічі фізіологічних, патологічних і фармакологічних факторів (супутній прийом пищи, антацидов, збільшення дози впливають на швидкість, але не ступінь абсорбції). Вплив етих факторів на ступінь абсорбції пролонгованих препаратів може бути дуже значним у залежності від конкретного препарату.

Перевага пролонгованих препаратів полягає в тому, що постійне вивільнення невеликих доз препарату дозволяє уникнути шкідливого впливу на ШКТ.

Зниження чи швидкості ступеня абсорбції при застосуванні пролонгованих форм теофіліну зв’язано зі зниженням швидкості вивільнення. Іноді розходження в чи швидкості ступені абсорбції можуть спостерігатися не тільки між різними формами пролонгованого теофіліну, але й усередині однієї лікарської форми.

Найбільш повна абсорбція спостерігається при застосуванні препаратів теолайр SR, слобід, сомофілін. Однак швидкість абсорбції етих препаратів різна, так, наприклад, абсорбція зі сло-бид капсул відбувається повільніше, ніж з таблеток теодур. Неповна абсорбція теофіліну спостерігається з препаратів теобид, теоград, тео-24. У препарату 2-го покоління пролонгованих теофілінов тео-24 ступінь абсорбції складає 65-78% дози в залежності від фірми виготовлювача. У теодура, препарату 1-го покоління, абсорбція складає 50% у дітей у віці від 8 міс до 4 років, у більш старших дітей і дорослих — несколько вище. Показано, що в ранньому віці швидкість абсорбції пролонгованих препаратів теофіліну значительно нижче, ніж у дорослих, тому істотна частина введеної дози виводиться з фекаліями перш, ніж встигне абсорбуватися. Найбільш повна абсорбція препарату в цієї віковій групі спостерігається при застосуванні сло-бид.

Розходження у швидкості абсорбції при застосуванні того самого препарату в різних хворих може спостерігатися при застосуванні теодура і сло-филліна. При застосуванні пролонгованих препаратів з високим ступенем абсорбції значну роль грає швидкість абсорбції. Саме швидкість абсорбції дозволяє змінювати інтервал дозування (12 і 24 год) і поділяти препарати на 2 покоління. Що стосується других фармакокінетичних препаратів, то єдиною істотною особливістю, що відрізняє непролонговані форми від пролонгованих, є більш високі значення пікових концентрацій у звичайних форм теофіліну.

На швидкість абсорбції істотний вплив робить супутній прийом їжі. При прийомі через рот непролонгованих препаратів теофіліну відбувається затримка абсорбції на 2-3 ч унаслідок затримки евакуации зі шлунка. Склад пищи також впливає на фармакокінетику теофіліну: при високому змісті білків у їжі виведення теофіліну прискорюється. Що стосується пролонгованих препаратів теофіліну, то вплив пищи на абсорбцию препарату залежить від конкретного препарату, чи  істотно сповільнюючи швидкість абсорбції теофіліну при прийомі пищи в сло-бида, сомофіліну, теодура, теограда, теолайра SR, хоча ступінь абсорбції не міняється. Збільшується швидкість абсорбції теофіліну при прийомі тео-24.

Прийом вітчизняних пролонгованих препаратів теофіліну (теопек і теобилонг) по 300 мг 2 рази на добу забезпечує в більшості випадків терапевтичну концентрацію в крові (8-16 мкг/мл) протягом близько 10 год. Причому виявлена пряма кореляція між концентрацією теофіліну в крові і виразністю бронходилатирующого ефекту.

З позицій хронофармакологии приймати пролонговані препарати теофіліну випливає вечером, тому що метаболізм теофіліну ночью значно уповільнений. Пролонговані препарати теофіліну успішно застосовуються для профілактики нічних пристапов ядухи. Побічних дій при прийомі пролонгованих препаратів менше, ніж при застосуванні звичайних таблеток.

Взаємодія з іншими препаратами. Фенобарбітал і інші індуктори микросомальних ферментів печінки, а також злісне паління можуть прискорювати елиминацию теофіліну. Навпроти, антибіотики з групи макролидов (еритромицин і ін.), циметидин, аллопуринол, пропранолол знижують кліренс теофіліну. Застосування серцевих гликозидов у комбінації з теофіліном збільшують ризик розвитку дигиталисной інтоксикації.

Вибір препаратів

У лікуванні хворих БА використовуються всі існуючі на сьогоднішній день глюкокортикоїди. При виборі препарату враховують індивідуальні особливості хворого, гостроту хвороби, властивості препарату, частоту і характер його побічних дій.

Частіше інших у даний час призначають преднізолон і триамцинолон, що обумовлене стійкістю і виразністю их лікувального ефекту, можливістю варіювати малі дози, кращої переносимостью в порівнянні з кортизоном. Вони менше затримують в організмі натрій і воду, однак для преднізолону характерним є ульцерогенний ефект, а для триамцинолона — похудание, м’язова слабість, атрофії (“триамцинолоновая міастенія”).

Дуже ефективний метилпреднізолон (урбазон), що добре переноситься хворими, по дії близький до преднізолону, однак має перед ним істотна перевага — він майже позбавлений ульцерогенного ефекту і тому може бути використаний при супутніх шлунково-кишкових захворюваннях.

Дексаметазон не придатний для тривалої терапії і використовується у виді коротких курсов лікування, тому що при найдужчому в порівнянні з другими глюкокортикоїдами протизапальному ефекте препарат робить і виражене гнітюче дія на лимфоидную тканина і кортикотропну функцію гіпофіза (останнє в 30 разів сильніше аналогічної дії преднізолону). Кортизон у даний час практично не призначають у зв’язку з його меншої ефективностью і гіршої переносимостью хворими.

Перспективне застосування препаратів із пролонгованою дією, зокрема кеналога-40, флостерона, дипроспана й інших засобів. На відміну від других глюкокортикоїдов вони мають більш сильну і тривалу дію (до 4 тижн — кеналог і до 7-8 тижн — флостерон) при значно менших дозах.

При важких приступах БА й астматичних станах кращим є застосування великих доз короткодіючих гормонів через малі інтервали часу, що досягається звичайно внутрішньовенним уведенням препаратів. Вважається, що концентрація ГК у плазмі крові повинна складати 100-150 мг/100 мол у розрахунку на кортизол, що досягається при уведенні від 4 до 8 мг/кг гідрокортизону гемосукцината чи еквивалентних доз інших препаратів з інтервалами від 4 до 6 ч. Протипоказань для призначення великих доз стероїдів на короткий час не існує. При астматичному статусі ризик прогресуючої обструкції бронхів вище, ніж можливість ускладнення від глюкокортикоїдної терапії. Багато смертельні исходи при таких станах зв’язані з неадекватністю глюкокортикоїдної терапії, зокрема зі скасуванням гормонів через побічні явища. Відзначено висока ефективность бетаметазона (целестона) при астматичному статусі.

Лікарська терапія показана практично усім хворим БА у фазі клінічних проявів. Лікування повинне бути адекватним, але з застосуванням мінімального числа лік. Полипрагмазия стосовно хворих астмою — серйозна помилка, тому що при цьому можливі часті і важкі побічні реакції на ліка. З цієї точки зору невиправдане застосування патентованих сумішей і комбінованих препаратів. Базисне лікування повинне містити в собі один чи два-три з етих препаратів.

Для проведення адекватної терапії в більшому ступені має значення важкість клінічних проявів, а не форма захворювання.

При легкому перебігу хвороби варто починати з призначення еуфіліну в чи таблетках спиртовому чи розчині b-адреностимулятора в інгаляціях. При недостатньому ефекте доцільне сполучення етих двох препаратів. При частішанні легких приступів в осіб молодого і середнього віку добре допомагає таблетированная форма b-адреностимуляторів. Інтал при легкій формі астми показаний только в тих випадках, коли приступи бувають при контакті з визначеними чи алергенами іншими подразниками (холодне повітря, фізичне навантаження і т.д.). У такому випадку призначають 1 капсулу інталу за 30-60 хв до контакту з алергенами.

При среднетяжелом перебігу БА будь-якої форми лікування рекомендують починати з b-адреностимулятора, еуфіліну (теофіліну) чи його пролонгованих форм всередину чи их комбінації, причому така терапія краща, тому що сполучить стимуляцію аденилатциклази з ингибированием фосфодіестерази, забезпечуючи достаточно високий зміст цАМФ у клітинах. При неефективности цієї терапії в періоди загострень проводять курси внутрішньовенних уливань еуфіліну. Незалежно від форми астми повинна бути зроблена спроба лікування інталом, однак необхідно пам’ятати, що починати лікування на тлі вираженого обструктивного синдрому не можна, тому що при цьому не буде забезпечене надходження препарату в дрібні бронхи. При неефективности цієї схеми додають аерозольний гормональний препарат — беклометазона дипропіонат за схемою, описаної вище. Випливає ще раз звернути увагу хворих на те, що бекотид, так само как і інтал, приступу не купирует, більш того, при відчутті утруднення подиху рекомендується за 5 хв до прийому етих препаратів зробити інгаляцію b-адреностимулятора, яким хворий користувався.

Лікування хворих з важким перебігом БА проводиться тільки в умовах стаціонару, де їсти можливість використовувати весь арсенал бронхолитічних засобів і різні способи введення препаратів, а головне забезпечити постійне спостереження за хворим. Таких хворих рідко вдається лікувати без ГК.

Якщо хворой раніше не одержував ГК, лікар повинний провести короткий курс лікування таблетированними формами препаратів у добовій дозі 20-30 мг (у перерахуванні на преднізолон).

В останні роки посилено обговорюється питання про застосування антагоністів Са⁺⁺ у хворих бронхіальною астмою. Було показано, що ніфедипін і дилтіазем при внутрішньовенному введенні запобігають бронхоспазму і підвищенню тиску в легеневій артерії в хворих астмою. Це зв’язано з блокадою кальцієвих каналів і зниженням синтезу і порушення деяких простагландинів. Найбільший ефект антагоністів Са⁺⁺ був виявлений у хворих з астмою фізичної напруги.