ТОКСИЧНИЙ ВПЛИВ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ШЛУНКОВО-КИШКОВИЙ КАНАЛ: РЕАЛІЇ І ПЕРСПЕКТИВИ

 

Текст лекції для циклу тв

“клінічна ЕндоскопіЯ”

 

УРАжЕННЯ шлунково-кишкового каналу  під впливом нестероїдних протизапальних препаратів

 

Нині нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП) є одним з найчастіше застосовуваних класів медикаментів. Річний продаж цих препаратів перевищує суму 6 млрд. доларів. Така популярність зумовлена як високою ефективністю, так і безпечністю НСПЗП. Проте в невеликої частини пацієнтів виникають ускладнення лікування НСПЗП, найсуттєвіші і найчастіші з яких пов’язані з органами травлення. Зокрема, ризик пептичних виразок серед осіб похилого і старечого віку (які є основними споживачами НСПЗП) зростає вчетверо. Це змушує шукати шляхи до запобігання ускладненням.

Тривалий час механізм дії НСПЗП не був відомий. Лише в 70-х роках з’ясовано, що НСПЗП блокують синтез ейкозаноїдів — простагландинів і тромбоксану (і, відповідно, запобігають їх ефектам) і роблять це, інгібуючи фермент циклооксигеназу (ЦОГ). Нині відомі дві ізоформи цього ферменту — ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 має важливі фізіологічні функції, зокрема, вона відповідає за синтез простацикліну і інших простагландинів, які мають захисний вплив на слизову шлунка — зменшують кислотопродукцію, стимулюють секрецію муцину і бікарбонатів, посилюють кровоплин у слизовій і реституцію клітин епітелію. Натомість рівень ЦОГ-2 в нормі низький, вона активізується цитокінами та іншими запальними стимулами; простагландини, які синтезуються за її допомогою, беруть участь у реакції запалення. Саме блокадою ЦОГ-2 пояснюється протизапальний вплив НСПЗП. Втім, останніми роками з’ясовано, що ЦОГ-2 бере участь у регуляції гломерулярного кровоплину і репродуктивної функції жінок, тому селективні інгібітори ЦОГ-2 не є повністю позбавленими побічних ефектів. З відкриттям цієї ізоформи стало зрозумілим, чому засоби, які in vitro виявляли різну силу пригнічення нерозділеної ЦОГ, мали приблизно однаковий клінічний ефект — це пояснювалося різною силою їх впливу на ЦОГ-1 і однаковою — на ЦОГ-2. Побічні ефекти і небажані наслідки взаємодії НСПЗП з іншими засобами в основному зумовлені впливом на синтез простагландинів шлунково-кишкового каналу і нирок (Табл. 1).

Таблиця 1

Побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

Шлунково-кишковий канал	Пептичні виразки й ерозії Езофагіт і стриктури Ерозивні ураження тонкої і товстої кишки
Нирки	Зворотна гостра ниркова недостатність Водно-електролітні розлади Хронічна ниркова недостатність і інтерстиціальний фіброз Інтерстиціальний нефрит Нефротичний синдром
Серцево-судинна система	Посилення артеріальної гіпертензії Посилення застійної серцевої недостатності Посилення стенокардії
Печінка	Підвищення рівня трансаміназ Фульмінантна печінкова недостатність (рідко)
Центральна нервова система	Біль голови Сонливість Сплутаність свідомості і порушення поведінки Асептичний менінгіт
Система крові	Тромбоцитопенія Гемолітична анемія Агранулоцитоз і апластична анемія
Інші ефекти	Посилення астми і поліпозу носа Висипання на шкірі

 

Цікаво, що парацетамол має потужний анальгетичний і антипіретичний вплив у таких дозах, які надто малі для протизапальної його дії. З’ясовано, що ЦОГ, виділена з головного мозку, чутливіша до парацетамолу, ніж та, яку виділено з інших органів. Можливо, що в мозку міститься ізоформа ЦОГ-3, на яку парацетамол діє особливо сильно.

вплив НСПЗП на шлунково-кишковий канал

Вплив НСПЗП на шлунок і дванадцятипалу кишку. Прояви токсичного впливу НСПЗП на шлунково-кишковий канал коливаються в дуже широких межах — від печії і диспепсії, які минають через кілька тижнів лікування, до важких, часом фатальних кровотеч і перфорацій. На жаль, лише у США до 10—20 тис. смертей щороку пов’язують з такими ускладненнями, а число госпіталізацій і пов’язані з цим економічні втрати багато більші. Ускладнення з боку верхніх відділів травного каналу пов’язані з впливом НСПЗП на слизову оболонку, що може призвести до виразкування, і з впливом на тромбоцити, що сприяє кровотечам. Треба звернути увагу, що аспірин впливає насамперед на зсідання крові, тоді як інші НСПЗП частіше призводять до виразкування. У частини хворих виникають кривавлячі виразки, що можуть бути наслідком обох таких ефектів. Регулярний прийом навіть малих доз аспірину, або спорадичний прийом у дозі понад 80 мг може суттєво збільшити ризик кровотечі, тоді як частота виразок статистично значуще зростає при дозі ³3 таблетки по 325 мг на добу. Це спричинено тим, що аспірин незворотно ацетилює ЦОГ тромбоцитів і порушує продукцію ними тромбоксану до кінця їх існування. Неаспіринові НСПЗП зв’язуються з циклооксигеназою зворотно, тому пригнічення ними продукції тромбоксану й інші ефекти залежать від концентрації препарату в плазмі і від його періоду півіснування. Вони також подовжують час кровотечі, але насамперед призводять до утворення виразок. Ці виразки іноді можуть ускладнюватися кровотечею, але невиразкові кровотечі при прийомі неаспіринових НСПЗП виникають рідше. Прикладом залежності від фармакокінетики є те, що ризик шлунково-кишкових кровотеч при вживанні піроксикаму (який має тривалий період півіснування у плазмі) у 18 разів вищий, ніж при прийомі ібупрофену. З тривалим періодом півіснування пов’язане також зростання частоти інших ускладнень з боку травного каналу і нирок.

Загалом майже у 2/3 усіх осіб, які приймають НСПЗП, під час ендоскопії виявляють ураження слизової шлунка. У багатьох випадках зміни мають вигляд незначних: дрібні крововиливи в слизову і ерозії, які розповсюджуються по дну і тілу шлунка, вони переважно безсимптомні, проте і при таких ураженнях можуть виникати важкі ускладнення. Пептичні виразки трапляються у 25% пацієнтів, які тривалий час отримують НСПЗП, причому у 15% утворюються виразки шлунка і лише в 10% — виразки дванадцятипалої кишки. Нині немає чітких епідеміологічних даних за зв’язок дуоденальних виразок з прийомом НСПЗП, проте ці засоби можуть призвести до ускладнень при виразках  будь-якої етіології, у т. ч. при гелікобактерній інфекції: половина всіх виразкових ускладнень пов’язана з прийомом НСПЗП.

Печія, біль і/або диспепсія трапляються у понад 60% усіх хворих, які приймають НСПЗП, проте чіткої кореляції між скаргами і ендоскопічними знахідками немає. Багато дослідників твердять, що характер скарг не прогнозує ускладнень, дуже часто ускладнення (напр., кровотеча) є першим проявом виразки. Відзначають часту появу скарг у перші 4 тижні прийому НСПЗП і самостійне їх вщухання пізніше [J. Bijlsma], є дані про те, що слизова шлунка адаптується до тривалого прийому НСПЗП. Проте якщо скарги утримуються довше 4 тижнів, ризик виразки шлунка суттєво зростає. У метааналізі Gabriel і співавт. з’ясовано, що ризик шлунково-кишкових ускладнень поступово зменшується упродовж перших 4 міс. прийому НСПЗП і надалі залишається стабільним — приблизно вдвоє вищим, ніж у загальній популяції.

Важким ускладненням НСПЗП є шлунково-кишкова перфорація. Загалом вона трапляється рідше, ніж кровотеча, проте при прийомі НСПЗП порівняно із загальною популяцією ризик перфорації зростає в 6—7 разів, тоді як кровотечі — лише в 3—4 рази. Ризик смерті при прийомі аспірину, порівняно із загальною популяцією, не оцінено, вважають, що прийом інших НСПЗП збільшує його в 7 разів, проте ці дані неточні і можуть бути завищеними, оскільки недостатньо враховано вплив інших чинників.

Ураження слизової шлунка внаслідок прийому НСПЗП нині називають НСПЗП-індукованою гастропатією[1]. Механізм її патогенезу досі до кінця не з’ясовано. Вважають [A. Soll, 1998], що гострі поверхневі ураження слизової (ерозії і геморагії), які часто перебігають безсимптомно, мають патогенез, відмінний від механізму утворення глибоких виразок, які частіше призводять до ускладнень (частота — 0,5-4% пацієнто-років застосування НСПЗП). Нині з’ясовано цілу низку аспектів дії НСПЗП, які можуть призводити до уражень слизової шлунка, пошкодження є багатофакторним процесом (рисунок). Деякі фактори сприяють утворенню гострих уражень, натомість інші — як гострих, так і хронічних. Якщо місцеві ефекти НСПЗП пов’язані з гострими ураженнями слизової, то системний вплив, насамперед інгібування синтезу простагландинів, є основною причиною хронічної НСПЗП-гастропатії.

Не можна зводити вплив НСПЗП на шлунок лише до інгібування ЦОГ. В експериментах на мишах з дефіцитом гену, відповідального за синтез ЦОГ-1, слизова шлунка мала нормальний вигляд і мала знижену чутливість до пошкоджуючого впливу індометацину. За відсутності синтезу простацикліну нормальний стан слизової забезпечувався компенсаторними механізмами за участю NO (див. далі) і пептидів, за синтез яких відповідає ген кальцитоніну. У такій ситуації ульцерогенна дія індометацину зумовлювалася його місцевим впливом (хоча у високих дозах він може пригнічувати інші ферментні системи), оскільки при парентеральному введенні індометацину дефіцитним щодо гена ЦОГ-1 мишам виразок не відзначали.

Вважають, що первинним є ушкодження внаслідок місцевого впливу НСПЗП. Schoen and Vender запропонували пояснення місцевої пошкоджуючої дії слабокислих засобів (аспірин і деякі інші НСПЗП). У сильнокислому середовищі шлунка така молекула залишається неіонізованою і вільно проходить через апікальний бар’єр у слизову. Проте в нейтральному середовищі всередині клітини такі молекули починають вивільняти Н⁺-йони, що призводить до ушкодження клітини.

Гострі ураження слизової шлунка НСПЗП супроводжуються зниженням кровоплину в слизовій. Це не дивно, бо кровоплин в слизовій оболонці значною мірою регулюється простагландинами, а пригнічення їх синтезу є характерним тривалим наслідком НСПЗП. Невдовзі після початку прийому НСПЗП відбувається процес адаптації, і кровоплин у слизовій шлунка повертається до норми, а гострі ураження загоюються. Проте при тривалому прийомі НСПЗП може знову настати зниження кровоплину в слизовій.

Зниження кровоплину може відбуватися також внаслідок обструкції мікроциркуляторного русла лейкоцитами і тромбоцитами. НСПЗП впливають на молекули адгезії на поверхні клітин, що посилює прилипання нейтрофілів до ендотелію. Настає екстравазація активованих нейтрофілів у слизову, де вони продукують токсичні радикали кисню і вивільнюють протеази, що призводить до пошкодження слизової.

Призначення засобів-попередників, наприклад суліндаку, або парентеральне введення НСПЗП зменшує місцевий ушкоджуючий вплив, проте мало впливає на частоту виразкових ускладнень, зумовлених НСПЗП. Це пояснюється системним впливом НСПЗП на ЦОГ-1 і синтез простагландинів, які забезпечують резистентність слизової до ушкоджень через кровоплин у слизовій, секрецію слизу і бікарбонатів, а також регулюють процес секреції кислоти. Стійкість слизової до пошкоджуючих факторів значною мірою зумовлена спроможністю епітелію до швидкого загоєння. Воно відбувається як за рахунок реституції (заміщення) — бокового зміщення епітеліальних клітин на оголену ділянку, так і завдяки розмноженню клітин. Багато досліджень засвідчили, що недостатність репаративного процесу спричинює розповсюдження ураження в глибину, руйнування базальної мембрани і є ключовим фактором формування персистуючих виразок з клінічними проявами. НСПЗП порушують розмноження клітин, тому сповільнення ними загоєння виразок може мати не менше значення, ніж саме ушкодження слизової.

Окремою проблемою є вплив НСПЗП на вже наявні виразки. Ці засоби порушують загоєння виразок і суттєво збільшують частоту ускладнень — кровотеч і перфорацій. Щоб зрозуміти механізм впливу, треба згадати фази процесу загоєння пептичних виразок. Вони аналогічні до загоєння будь-яких ран і розпочинаються з секреції факторів росту в краях і дні виразки. Запальна інфільтрація оточує некротичні тканини. Під впливом факторів росту відбувається дедиференціація клітин краю виразки і розвиток грануляційної тканини. Далі настає рання фаза швидкого загоєння — проліферація і швидка міграція епітеліоцитів краю виразки на її дно, ремоделювання грануляційної тканини — зміна запальних клітин фібробластами, і її скорочення із зменшенням дна виразки. Наступною є пізня фаза повільного загоєння, ключовим моментом якої є ангіогенез у грануляційній тканині, що забезпечує її живлення. У цій фазі триває ремоделювання грануляційної тканини, завершується епітелізація. Далі відбувається реконструкція залоз і глибоких шарів слизової і дозрівання спеціалізованих клітин. Кардинальною особливістю пептичних виразок є сповільнення загоєння під впливом кислотно-пептичної агресії. Серед інших впливів вона призводить до деградації факторів росту, які нестійкі в кислому середовищі.

НСПЗП суттєво сповільнюють проліферацію епітелію краю виразки, порушуючи його реакцію на фактор росту епітелію, а також суттєво послаблюють ангіогенез у ложі виразки, сповільнюють перетворення грануляційної тканини в рубець. Ті простагландини, які синтезуються за допомогою ЦОГ-2, відіграють суттєву роль у запально-репаративній відповіді на хронічне ушкодження слизової шлунка [S. Levi і співавт., 1990]. Тому специфічні інгібітори ЦОГ-2, як і неселективні НСПЗП, сповільнюють проліферацію епітелію і загоєння вже наявних виразок.

Є дані, що вплив НСПЗП на синтез і дію простагландинів дуже різниться індивідуально — хоча НСПЗП суттєво збільшують ризик виразкових ускладнень, все ж вони виникають лише в невеликої частини пацієнтів. На жаль, досі не проведено досліджень, які б вичерпно відповіли на запитання: в яких хворих ризик високий, а хто може безпечно приймати НСПЗП. Низка факторів суттєво збільшує ризик шлунково-кишкових ускладнень при прийомі НСПЗП (табл. 2). Суттєве значення для появи ускладнень має також похилий і старечий вік, вживання великої кількості алкоголю. Важче оцінити співвідношення прийому НСПЗП і куріння або інфекції Helicobacter pylori, оскільки перший з цих двох факторів сприяє виразкоутворенню і рецидивуванню, а другий є прямим етіологічним фактором.

Таблиця 2

Фактори ризику токсичного впливу НСПЗП на шлунково-кишковий канал

Фактор	Відносний ризик
Пептична виразка в анамнезі	9,5
Шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі	6,7
Прийом у минулому Н2-блокаторів	3,9
Одночасний прийом кортикостероїдів	4,4
Одночасний прийом антикоагулянтів	12-16
Високі дози НСПЗП (> 120% середньої добової дози)	7,7
Одночасний прийом двох і більше НСПЗП	23,3
Регулярний прийом НСПЗП+аспірин	3,6
Наявність захворювання, пов’язаного з алкоголем	5
Нерегулярне харчування	14,3

 

НСПЗП і H. pylori. Як НСПЗП, так і гелікобактерна інфекція є незалежними етіологічними чинниками пептичних виразок. Тому важливою є проблема взаємовпливу цих патогенних факторів. Незважаючи на численні дослідження, це питання нині не є цілком з’ясованим через складність дизайну і правильної оцінки результатів. Нині можна зробити такі попередні узагальнення:

– Гелікобактер-асоційований гастрит (гастрит В) гістологічно суттєво відрізняється від ураження слизової при вживанні НСПЗП. Ці два типи дифузного ураження слизової є взаємовиключаючими; у хворого, який приймає НСПЗП і є інфікований H. pylori, може бути тільки один з цих типів уражень, і посилення важкості гелікобактер-асоційованого гастриту під впливом НСПЗП не виявлено.

– Прийом НСПЗП не збільшує частоту колонізації H. pylori. Мало того, деякі дослідники [T. M. Shalcross і співавт., 1990] відзначають нижчу частоту гелікобактерного гастриту серед осіб, які приймають НСПЗП. Є дані, що принаймні аспірин токсично впливає на H. pylori, і то в клінічно доцільних дозах. Доза, токсична для цих бактерій, може бути досягнута на поверхні слизової шлунка при абсорбції диклофенаку і кетопрофену.

– Наявність H. pylori не посилює ураження слизової шлунка, спричинене НСПЗП, це засвідчено плацебо-контрольованими дослідженнями [L. Laine і співавт., 1995]. Виявлено, що у хворих, які приймали НСПЗП на фоні гелікобактерної інфекції, ерозії шлунка і кровотечі виникають суттєво рідше. Це пояснюють тим, що гелікобактерна інфекція супроводжується посиленням продукції простагландинів у слизовій шлунка, тобто “компенсує” вплив НСПЗП на слизову. Недавно два дослідження виявили, що НСПЗП-залежні виразки на фоні гелікобактерної інфекції під впливом омепразолу або ранітидину гоїлися швидше і рецидивували рідше, ніж у хворих, які на момент утворення виразок не були інфіковані. Проте це ще не свідчить, що гелікобактерна інфекція відіграє захисну роль при прийомі НСПЗП, можливо, просто застосований засіб (омепразол) менш ефективний при чисто НСПЗП-асоційованих виразках, патогенез яких може мати свої особливості.

– Хоча і НСПЗП, і гелікобактерна інфекція є причинами пептичних виразок, досі немає достатньо переконливих даних, що ульцерогенні ефекти цих двох причин у випадку їх поєднання додаються або потенціюються. Це ж саме стосується і виразкових ускладнень.

Чи доцільно проводити ерадикацію H. pylori у хворих, які приймають НСПЗП? Наявність цієї інфекції не зменшує частоту загоєння виразок, проте ерадикація H. pylori зменшує частоту їх віддалених рецидивів. При наявності обох цих ульцерогенних чинників важко з‘ясувати, який з них став причиною вперше виявленої виразки[2]. Треба врахувати, що схеми ерадикації, до яких входять препарати вісмуту, можуть не лише спричинити загоєння гелікобактер-асоційованих виразок, а й поліпшити резистентність слизової і запобігти НСПЗП-асоційованим виразкам завдяки кумуляції цього важкого металу. Виходячи з цього, більшість авторів вважає ерадикацію доцільною перед призначенням НСПЗП хворим з виразковим анамнезом і при лікуванні виразок у хворих при наявності обох цих патогенних чинників.

Вплив НСПЗП на стравохід, печінку і кишки. Традиційно найбільшу увагу приділяють впливу НСПЗП на шлунок, проте виразки та інші ускладнення, хоч і рідко, можуть виникати впродовж усього травного каналу, від рота до ануса. Виразки у товстій і тонкій кишці, мабуть, виникають частіше, ніж ми гадаємо, оскільки їх, як звичайно, діагностують лише при появі ускладнень чи на автопсії. В одному дослідженні 15 хворим, які тривалий час отримували НСПЗП, виконали ентероскопію і в 7 з них виявили виразки тонкої кишки. У товстій кишці виразки доступніші для огляду, їх виявляють переважно у правій її половині. Ці виразки можуть нагадувати прояви хвороби Крона і гояться після припинення прийому НСПЗП. Як наслідок прийому НСПЗП, виявляють фактично усі види колітів, проте ще невідомо, чи це ураження de novo, чи загострення вже наявного захворювання. Повідомляють, що деякі НСПЗП можуть спричиняти загострення запальних захворювань кишки (хвороби Крона і виразкового коліту). Точна причина виразкування нижніх відділів травного каналу при прийомі НСПЗП ще невідома, можливо, тут відіграє основну роль не блокування синтезу простагландинів, а місцевий вплив НСПЗП на клітини і тканини. Загострення запальних захворювань кишки пов’язують з 5-ліпооксигеназним шунтом: при блокуванні функціонування ЦОГ і синтезу простагландинів метаболізм арахідонової кислоти іде в напрямі синтезу лейкотрієнів та інших медіаторів запалення, що впливає на перебіг запальних захворювань кишки.

Крім найчастішого ускладнення — виразкування, при прийомі НСПЗП можуть виникати також кровотечі і перфорації, які є життєво загрозливими. У загальній популяції їх частоту оцінюють як 7 перфорацій і 10 кровотеч з нижніх відділів травного каналу на 100 тис. населення, прийом НСПЗП збільшує цей показник у 2,5 разу. За деякими даними, 86% хворих з кишковими кровотечами до того приймали аспірин або НСПЗП, що засвідчила оцінка рівня ЦОГ тромбоцитів. Такі кровотечі не обов’язково зумовлені появою виразкувань de novo під впливом НСПЗП. Подібно до цього, 75% пацієнтів з перфораціями нижніх відділів травного каналу до того приймали аспірин чи НСПЗП.

Ще одним проявом токсичного впливу НСПЗП на травний канал є рубцеві стриктури. Наразі не з’ясовано, чи це рідкісне ускладнення пов’язане з окремими певними препаратами. Не з’ясовано також, чи утворення стриктур стравоходу при прийомі НСПЗП залежить від наявності шлунково-стравохідного рефлюксу.

Ймовірність гепатотоксичного впливу НСПЗП значно менша, ніж появи кровотеч. Механізм пошкодження печінки не з’ясовано, очевидно, він не пов’язаний із впливом на синтез простагландинів, найчастіше це ідіосинкратична реакція. Клінічні його прояви коливаються від легкого холестазу до важких уражень печінки. Беноксапрофен і набуметон частіше викликають холестаз, а індометацин, аспірин, ібупрофен і диклофенак — гепатоцелюлярні ураження. Суліндак, напроксен і піроксикам можуть спричиняти обидва типи ураження. Частіше гепатотоксичний вплив, вірогідно через імунологічний механізм, виявляли з боку аспірину, суліндаку і диклофенаку. Проте частота таких ускладнень мала і правильно оцінити їх важко, оскільки захворювання (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак тощо), з приводу яких призначали ці засоби, порушують систему імунної відповіді і супроводжуються змінами структури печінки.

Лікування гострих і хронічних уражень шлунка, спричинених НСПЗП, і запобігання їх появі

Ліхтарик

Оскільки поява симптоматики ще не означає ризику важких ускладнень, то необхідно враховувати мету лікування: вплив на симптоми, запобігання появі ускладнень чи обидва ці завдання. Гастропротектори часто призначають не тільки для лікування НСПЗП-індукованих уражень шлунка і дванадцятипалої кишки, а й для запобігання їх розвитку, хоча доцільність такої терапії ще є предметом дискусій. Противиразкові засоби прискорюють загоєння виразок або посилюючи механізми загоєння, опосередковані через фактори росту, або послаблюючи дію небажаних факторів, наприклад, шлункової кислотопродукції. Якщо блокатори кислотопродукції діють переважно на ранню фазу загоєння (див. вище), то рекомбінантний фактор росту фібробластів (стійкий до кислоти), сукральфат, антациди впливають переважно на пізню фазу — ангіогенез і перетворення грануляційної тканини в рубцеву.

Мукопротектори. Сукральфат популярний через свою спроможність, по-перше, стимулювати синтез простагландинів, по-друге, утворювати фізичний бар’єр проти кислоти. Хоча ранні дослідження виявили ефективність сукральфату проти короткочасних уражень, проте великі довготривалі дослідження не виявили його переваги перед плацебо. Іншим традиційним гастропротекторним засобом є препарати вісмуту. Механізм посилення ними захисту слизової мало зрозумілий. Лише Konturek і співавт. (1995) повідомляють про підвищення синтезу простагландинів слизовою шлунка при прийомі вісмуту субцитрату. Спеціальних досліджень для з’ясування захисного впливу препаратів вісмуту при прийомі НСПЗП, не проводили, тому неясно, чи цей засіб доцільний при НСПЗП-гастропатії. Препарати вісмуту токсичні для H. pylori і входять у схеми ерадикації, яку вважають доцільною і при НСПЗП-залежних виразках.

Мізопростол. Це синтетичний аналог простагландину Е₁, який посилює фактори захисту слизової і зменшує кислотопродукцію. Спочатку його почали призначати для лікування пептичних виразок, а пізніше і для запобігання їх появі при лікуванні НСПЗП. Плацебо-контрольовані дослідження засвідчили, що тривале призначення мізопростолу в дозі 200 мг 4 рази на день суттєво зменшує частоту появи НСПЗП-індукованих виразок шлунка і виразок дванадцятипалої кишки. Проте незважаючи на ефективність, застосування мізопростолу в клінічній практиці обмежене, оскільки часта діарея і біль у животі погіршують якість життя пацієнта і зумовлюють часті відмови від прийому засобу. Хоча вартість такого лікування для загальної популяції надто висока, проте з погляду “ефективність-вартість” воно може бути доцільним у пацієнтів з високим ризиком ускладнень. Для таких хворих необхідні подальші вивчення, які б враховували вартість, ефективність лікування та якість життя пацієнта.

Антагоністи Н₂-рецепторів. Ці засоби ефективні для лікування вже наявних НСПЗП-індукованих уражень, вони також зменшують симптоми диспепсії. Проте можливість запобігання утворенню виразок ще не доведено. Призначення одночасно з НСПЗП ранітидину як у середній терапевтичній дозі (150 мг 2 рази в день), так і у високій (300 мг 2 рази в день) зменшувало порівняно з плацебо частоту дуоденальних виразок, проте не запобігало появі виразок шлунка. Натомість фамотидин у високих дозах (40 мг 2 рази в день) зменшував частоту і виразок шлунка, проте такий терапевтичний режим суттєво збільшує вартість лікування.

Інгібітори протонної помпи. У дослідженнях на здорових добровольцях омепразол повністю запобігав шлунковим мікрокровотечам, спричиненим аспірином, або різко зменшував їх кількість. Результати двох великих досліджень засвідчують, що інгібітор протонної помпи омепразол ефективний як для лікування гастродуоденальних НСПЗП-індукованих виразок, так і для запобігання їм. Восьмитижневе лікування омепразолом у дозі як 20, так і 40 мг на добу забезпечувало схожу частоту загоєння виразок (80% і 79%), яка була суттєво більшою, ніж при лікуванні ранітидином (63%). Швидше гоїлися ерозії, виразки дуоденальні, невеликих розмірів, у жінок, а також при супутній інфекції H. pylori. Підтримуюча терапія омепразолом упродовж 6 міс. забезпечувала суттєво меншу частоту рецидивів виразок, ніж ранітидин. Інше дослідження засвідчило, що омепразол забезпечував такі ж або й ліпші результати в лікуванні НСПЗП-індукованих виразок, як мізопростол. Причому омепразол був ефективнішим у ліквідації диспептичних симптомів, запобіганні НСПЗП-індукованих уражень (виразок, якими вважали ураження діаметром > 3 мм, і ерозій, де брали до уваги їх кількість > 10) і забезпечував ліпшу якість життя. Проте кількість побічних ефектів омепразолу була вищою, ніж у групі плацебо.

Важливо, що омепразол прискорює загоєння виразки, впливаючи на епітелізацію, ангіогенез і формування рубця навіть при продовженні прийому НСПЗП. Зрозуміло, що він захищає епітелій і грануляційну тканину від дії кислоти і пепсину, проте яким чином омепразол компенсує вплив НСПЗП, ще незрозуміло.

Недоліком лікувального підходу із використанням блокаторів кислотопродукції може бути зменшення біозасвоюваності й ефективності НСПЗП, які є слабкими кислотами і вимагають кислого середовища для всмоктування в недисоційованому стані. Тому для з’ясування питання “вартість-ефективність” такого комбінованого лікування необхідні подальші дослідження.

Шляхи зниження частоти шлунково-кишкових ускладнень при лікуванні НСПЗП

Призначення гастропротектора одночасно з НСПЗП — це лише один із шляхів запобігання шлунковим ускладненням. Науковці шукають шляхи збільшення безпечності НСПЗП, а клініцисти — обирають безпечніші засоби з великої кількості наявних на фармацевтичному ринку.

Ліхтарик!

Спроможність НСПЗП уражати травний канал залежить від багатьох факторів. Традиційним шляхом зниження токсичності був випуск таких форм, які розчинялися лише в кишках, препаратів для парентерального, ректального і місцевого застосування, а також препаратів-попередників лікувального засобу. На жаль, ці заходи не справдили сподівань. У цьому випадку вдається уникнути прямого місцевого токсичного впливу на слизову шлунка, проте, як звичайно, залишається системний вплив, зумовлений високою концентрацією засобу в сироватці крові. Так, кеторолак незалежно від шляху введення у 5 разів частіше спричинює ураження травного каналу, ніж інші засоби. Нині увагу дослідників звернуто на ентерогепатичну рециркуляцію засобу. Завдяки цьому механізму, засіб після всмоктування з жовчю повторно надходить у дванадцятипалу кишку і може знову здійснювати місцевий токсичний вплив на слизову. Тому НСПЗП, які мало виділяються з жовчю, повинні мати суттєво меншу токсичність. Порівняння при введенні щурам диклофенаку і нітрофенаку — його деривату, який не зазнає ентерогепатичної рециркуляції, свідчить про те, що така рециркуляція є основним фактором, який сприяє розвитку НСПЗП-індукованої ентеропатії.

Недавно об’єктом уваги став також період півіснування НСПЗП в сироватці крові. Хоча тривалий період півіснування дає змогу проводити лікування із прийомом засобу один раз на добу, проте він також сприяє збільшенню ризику ушкодження нирок і шлунково-кишкових ускладнень. Крім того, спроможність неаспіринових НСПЗП блокувати агрегацію тромбоцитів (і спричиняти геморагічні ускладнення) корелює з періодом півіснування. Так, прийом піроксикаму, який має період пів­існування > 50 год., супроводжується більшим ризиком шлунково-кишкових кровотеч. Засоби з коротким періодом півіснування мають переваги для застосування в герон­тологічній практиці, оскільки в людей похилого віку посилюється кумуляція ліків.

Проте основним критерієм безпечності НСПЗП є спроможність вибіркового пригнічення ЦОГ-2. Тому дослідження спрямовано на синтез препаратів, які переваж­но або специфічно інгібують цю ізоформу ферменту. З’ясовано, що НСПЗП, які давно застосовуються в клінічній практиці, з різною силою діють на ці дві ізоформи ЦОГ. Як з’ясувалося, прийом саме тих засобів, що діють сильніше на ЦОГ-2, ніж на ЦОГ-1, супроводжується меншою частотою шлунково-кишкових ускладнень. Метааналіз, про­ведений у 1994 р. L. A. Garsia Rodriguez і H. Jick, дав змогу поділити НСПЗП на групи низького, середнього і високого ризику шлунково-кишкових ускладнень, що корелювало з їх спроможністю пригнічувати переважно ЦОГ-2 (Табл. 3).

Таблиця 3

Поділ НСПЗП за ризиком серйозних шлунково-кишкових ускладнень

 

Селективні інгібітори ЦОГ-2. З відкриттям ЦОГ-2 і з’ясуванням її ролі в запальному процесі в усьому світі розпочалися роботи із синтезу НСПЗП, які б переважно або винятково пригнічували цю ізоформу ензиму. Найспецифічнішими інгібіторами ЦОГ-2 є целекоксиб (Целебрекс) і MK-966 (Віокс), які ще проходять ІІІ фазу клінічних випробувань. Попередні результати свідчать про їх вищу, ніж плацебо, ефективність при ревматоїдному артриті і ліпшому профілеві переносимості, ніж стандартні НСПЗП. MK-966 у 1000 разів, а целекоксиб у 400 разів сильніше пригнічують ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1. Целекоксиб виявився ефективним при сильному болеві після видалення зубів.

Високоселективним інгібітором ЦОГ-2 є мелоксикам[3] — для цього засобу відношення IC₅₀ ЦОГ-2 до ЦОГ-1 становить 0,07. В експерименті доведено, що він сильніше пригнічує синтез простагландинів у зоні запалення, ніж у слизовій шлунка або в нирках. В європейських клінічних дослідженнях мелоксикам виявився не менш ефективним при лікуванні ревматоїдного артриту або остеоартриту, ніж інші НСПЗП, проте забезпечував суттєво меншу кількість шлунково-кишкових ускладнень. Частота уражень слизової при лікуванні ним суттєво не відрізнялась від результатів лікування плацебо.

У багатьох країнах Європи дозволено безрецептурний продаж німесуліду[4] — ЦОГ-2-селективного протизапального анальгетика, який, правда, має обмежений клі­нічний профіль. Діють переважно на ЦОГ-2 етодолак і набуметон, що забезпечує їх добру переносимість (див. вставку). На жаль, випробування деяких багатообіцяючих селективних інгібіторів ЦОГ-2 (флосулід, NS-398, DuP-697) довелось припинити через їх токсичність.

Перспективні шляхи майбутніх досліджень. В експерименті на тваринах нині розробляють цілу низку багатообіцяючих способів поліпшення переносимості НСПЗП.

Подібно до простагландинів, оксид азоту відіграє подвійну роль у фізіології та патології. Ензим NO-синтаза також існує в постійній та індукованій ізоформах. Функція постійної ізоформи NO-синтази дещо подібна до ЦОГ-1, особливо щодо гастропротекції: NO посилює кровоплин у слизовій, виділення слизу і регенерацію, а також гальмує активацію нейтрофілів і адгезію. Тому є, мабуть, обґрунтованою ідея введення в НСПЗП групи, яка виділяє NO, для компенсації пригнічення простагландинів шлунка і зменшення токсичності НСПЗП. Вивчення модифікованих диклофенаку, напроксену і флюрбіпрофену, в які було введено групу, що виділяє NO, засвідчили, що ці препарати зберігали протизапальну активність вихідних засобів, проте їх токсичний вплив на шлунок був суттєво нижчим. Мало того, такий комбінований препарат NO-НСПЗП може пригнічувати індуковану NO-синтазу, яка is upregulation при пошкодженні і запаленні, і поліпшувати загоєння вже наявних гострих виразок. Цю думку підтверджує здатність донора NO гліцерилтринітриту прискорювати загоєння уражень шлунка. Одночасне призначення в експерименті піроксикаму і донора NO S-нітрозоглютатіону супроводжувалося не лише зменшенням частоти гострих НСПЗП-індукованих уражень на 70%, але й, на відміну від специфічного інгібітора ЦОГ-2 DuP-697, прискоренням загоєння вже наявних виразок [S. N. Elliott і співавт., 1995]. Проте в іншій моделі донор NO не поліпшував загоєння хронічних виразок при введенні НСПЗП. Натомість цього вдавалося досягти при введенні омепразолу [A. Schmassmann і співавт., 1996].

Іншим експериментальним підходом до поліпшення переносимості і безпечності НСПЗП є їх комбінація з zwitterionic фосфоліпідами (тобто фосфоліпідами, які мають і позитивний, і негативний заряди). Слизова шлунка має гідрофобні властивості, що захищає її від кислого вмісту. Тому комбінація НСПЗП з фосфоліпідами може зменшити їх взаємодію зі слизовою (або запобігти їй). Комбінація різних НСПЗП з дипальмітоїлфосфатидилхоліном (ДПФХ) не тільки ліпше переносилася із зменшенням частоти побічних ефектів, а й супроводжувалася посиленням антипіретичної і протизапальної активності внаслідок поліпшення засвоєння препарату. Це особливо вигідно відрізняє такий підхід від призначення НСПЗП одночасно з блокатором кислотопродукції.

Новим гіпотетичним підходом до зменшення токсичного впливу НСПЗП на травний канал є застосування “трилисткових” пептидів. Ці пептиди належать до групи протеїнів, які виявляють майже винятково лише в травному каналі. Їх стабільність у широкому діапазоні рН, стійкість до впливу протеаз і виявлення в ділянках ураження слизової дають підстави вважати, що функцією цих пептидів є гастропротекція, вони належать до факторів росту. Цю думку підтверджують експерименти на трансгенних мишах, в яких синтез цих пептидів або відсутній, або посилений. В експерименті орально введенні щурам “трилисткові” пептиди захищали слизову шлунка від ураження індометацином, проте точний механізм їх дії ще не відомий.

Підбиваючи підсумок, можна твердити, що впродовж останніх десятиріч за допомогою різних підходів досягнуто значних успіхів у запобіганні НСПЗП-інду­кованим ураженням слизової травного каналу та їх лікуванні. Сучасні експериментальні роботи дають підстави очікувати подальшого суттєвого прогресу в цій галузі.