УСПАДКУВАННЯ ОЗНАК ПРИ ВЗАЄМОДІЇ АЛЕЛЬНИХ І НЕАЛЕЛЬНИХ ГЕНІВ

УСПАДКУВАННЯ ОЗНАК ПРИ ВЗАЄМОДІЇ АЛЕЛЬНИХ І НЕАЛЕЛЬНИХ ГЕНІВ

 

Генетика (грец. genetikоs – який відноситься до походження) – біологічна наука, предметом вивчення якої є спадковість і мінливість. Спадковість і мінливість – основні властивості всіх живих організмів. Термін “генетика”  вперше в 1906 р. запропонував англійськй учений В.Бетсон.

Спадковість – властивість організмів передавати свої ознаки і особливості розвитку потомству; властивість забезпечувати матеріальну і функціональну наступність між поколіннями. Спадковість реалізується при розмноженні. Кожний вид організмів зберігає і відтворює собі подібне в ряді поколінь. Проте в процесі розмноження відтворюється не лише подібне, але виникає й нове. Діти завжди схожі на своїх батьків, проте ніколи не бувають їхніми точними копіями. Вони відрізняються як від своїх батьків, так і між собою. Спадковість завжди супроводжується мінливістю.

Мінливість – властивість організмів набувати нових ознак або втрачати попередні в процесі розвитку. Мінливістю називають також відмінності між особинами того самого виду. Мінливість забезпечує різноманітність форм органічного світу і пристосованість їх до мінливих умов середовища. Мінливість протилежна спадковості, але тісно пов’язана з нею. Разом вони становлять основу еволюції.

Основне завдання генетики – вивчити закономірності спадковості і мінливості з метою розробки способів управління ними в інтересах всього людства. Для здійснення цього завдання генетика використовує ряд методів, основний з них – генетичний аналіз. Це суто генетичний метод, який властивий лише генетиці і не властивий іншим наукам. Його основу складає гібридологічний метод – вивчення закономірностей успадкування ознак шляхом гібридизації (схрещування). Метод розробив Г.Мендель (1865). Гібридологічний метод – дуже точний метод, а генетика – точна наука. Генетика застосовує також методи інших наук: мікроскопічний, ультрамікроскопічний, статистичний, фізико-хімічний, популяційний, кібернетичний. Вивчення спадковості проводиться на різних об’єктах і на різних рівнях (молекулярному, хромосомному, клітинному, організмовому, популяційному). Різноманітність об’єктів і методів дослідження обумовила виникнення наступних розділів генетики: генетика мікроорганізмів, генетика рослин, генетика тварин, генетика людини, цитогенетика, молекулярна генетика, біохімічна генетика, радіаційна генетика, популяційна генетика. Існує також такий розділ як генетика поведінки. Особливість сучасної генетики – проникнення в усі її галузі молекулярного рівня досліджень, поглиблення зв’язків з іншими науками.

Значення. Генетичні закономірності лежать в основі всіх біологічних явищ. Генетика є провідною наукою сучасного природознавства. Вона становить теоретичну основу селекції. За допомогою генетичних методів створені нові породи тварин, сорти рослин, штами мікроорганізмів. Методи генетики застосовуються для розвязання продовольчих, екологічних, космічних та інших глобальних проблем людства. Генетичні знання є складовою частиною всіх наукових програм з охорони природи і здоров’я населення.

Генетика тісно пов’язана з медициною, адже близько 5 % дітей народжуються з різними генетичними дефектами. Для медицини важливе значення мають усі генетичні науки. Це пов’язано з універсальністю законів генетики, які вперше були встановлені на експериментальних об’єктах, а потім виявилися прийнятними і для людини також. Дані експериментальної генетики застосовуються для діагностики, лікування і профілактики спадкових хвороб. За допомогою методів генетичної інженерії і біотехнології одержують іn vitro (поза організмом) в промислових кількостях інсулін, інтерферон, антибіотики, необхідні для практичної медицини.

Медична генетика – розділ генетики людини, який вивчає роль спадковості в патології людини. Предметом вивчення медичної генетики є спадкові хвороби людини і хвороби із спадковою схильністю. Медична генетика вивчає етіологію і патогенез спадкових хвороб, розробляє методи діагностики, лікування і профілактики, досліджує співвідносну роль спадкових і неспадкових факторів в розвитку хвороб із спадковою схильністю.

Основне завдання медичної генетики – вивчення спадкових хвороб людини з метою попередження їх розвитку в ряді поколінь, охорона спадковості людини від шкідливих факторів середовища.

Об’єктом медичної генетики є людина із спадковою патологією, а також її сім’я, здорові і хворі родичі. Лікар і медична сестра будь-якої спеціальності зустрічаються із спадковими хворобами. За каталогами МакКьюсік, опублікованими за останні роки, у 1966 р. було відомо 1487, 1982 р. – близько 4000, 1994 р. – 6678 спадкових хвороб.

Медична генетика пов’язана з усіма клінічними науками. Розділом медичної генетики є клінічна генетика. Кінцева мета в них єдина – надати допомогу хворому, запобігти появі спадкових хвороб у поколіннях. Проте кожна клінічна наука вивчає конкретні спадкові хвороби відповідно до свого профілю. Медична генетика досліджує генетичні закономірності, спільні для всіх спадкових хвороб або великої групи їх. При цьому вона спирається на генетику людини: розвивається в тих самих напрямках і застосовує ті ж методи дослідження, що і генетика людини.

Цитологічними основами спадковості є структури клітини (грец. cytos – клітина), які здатні до самовідтворення. Основне значення мають хромосоми. Клітину вперше відкрив у 1665 р. на зрізі корка під мікроскопом, описав її і дав їй таку назву англійський фізик Р.Гук. Німецький зоолог Т.Шванн у 1839 р. узагальнив знання про клітину і сформулював основні положення клітинної теорії. Клітинна теорія утверджує єдність органічного світу єдністю будови.

Основні поняття генетики

Генотип – сукупність всіх генів організму.

Фенотип – сукупність всіх зовнішніх і внутрішніх ознак організму. Фенотип є результатом взаємодії генотипу і умов зовнішнього середовища. Фенотип ніколи не буває відображенням  усього генотипу, а завжди відбиває лише ту частину його, яка реалізується за даних умов. Терміни генотип і фенотип увів у науку в 1909 р. датський генетик В.Йогансен.

Алельні гени, алелі (лат. allelos – протилежний) – різні форми того самого гена, вони займають одне і те саме місце (локус) гомологічних хромосом і визначають  альтернативні стани однієї і тієї самої ознаки. Гени, як і хромосоми, парні. У кожній клітині диплоїдного організму будь-який ген представлений двома алельними генами (алелями), один з яких організм одержав від батька, другий – від матері. Виняток становлять статеві клітини – гамети, в яких міститься лише один алель даного гена. Алельні гени – парні гени, або гени однієї алельної пари.

Неалельні гени – гени різних алельних пар.

Алельні гени бувають домінантними і рецесивними.

Домінантний ген (алель) – ген, який визначає фенотип гетерозиготного організму.

Рецесивний ген (алель) – ген, який не проявляється в фенотипі гетерозиготного організму.

Домінантний і рецесивний алелі одного гена позначають однаковою літерою латинського алфавіту, але домінантний алель пишуть великою літерою, а рецесивний – маленькою. Наприклад, у людини нормальна пігментація шкіри визначається домінантним алелем А, а її відсутність (альбінізм) – рецесивним алелем того самого гена а.

Гомозиготні, гетерозиготні та гемізиготні організми

Гомозиготний організм – диплоїдний організм, в обох гомологічних хромосомах  якого містяться однакові алелі певного гена (наприклад, АА чи аа), утворює один тип гамет.

Гетерозиготний організм – диплоїдний організм,  обидві гомологічні  хромосоми якого містять  різні алелі певного гена (Аа): утворює два типи гамет за даним геном.

Гемізиготний організм (грец. hemi – напів) – організм, у якому ген представлений не двома, а одним алелем і цей алель завжди фенотипно проявляється, навіть рецесивний.

Гемізиготним  є гаплоїдний організм, а також  диплоїдний гетерогаметний організм, але лише за тими генами, які локалізовані в статевих хромосомах. Наприклад, чоловіки  (ХY) є гемізиготними за генами гемофілії, дальтонізму, які локалізовані в негомологічній ділянці Х-хромосоми, оскільки в них лише одна Х-хромосома, а Y-хромосома цих генів не містить.

 Аналізуюче схрещування

Генотип організму з рецесивною ознакою визначається за його фенотипом. Такий організм обов’язково повинен бути гомозиготним за рецесивним геном (аа).  Гомозиготна (АА) і гетерозиготна (Аа) особини з домінантною ознакою за фенотипом не відрізняються. Для визначення генотипу в дослідах на рослинах і тваринах проводять аналізуюче схрещування і визначають генотип особини за фенотипом потомства.

Менделюючі ознаки в людини та типи їх успадкування

Ознаки, успадкування яких підкоряється закономірностям, встановленим Г.Менделем, називаються менделюючими.

Генотипи хворих а) аа; б) АА або Аа

Менделюючі  ознаки в людини

 

Ластовиння – аутосомно-домінантна ознака

Усі менделюючі ознаки дискретні і контролюються одним геном (моногенне успадкування).

Розрізняють наступні типи успадкування менделюючих ознак: автосомно-домінантний, автосомно-рецесивний, Х-зчеплений (домінантний і рецесивний), Y-зчеплений.

При автосомному успадкуванні ген досліджуваної ознаки розташований в автосомі (нестатевій хромосомі), при зчепленому із статтю успадкуванні – в статевих хромосомах (Х, Y).

Множинні алелі

У дослідах Менделя гени існували лише в двох формах – домінантній і рецесивній. Але більшість генів представлена не двома, а більшим числом алелей. Крім основних алелей (домінантного і рецесивного) існують ще проміжні алелі. Серію алелей (три і більше) одного гена називають множинними алелями, а саме явище – множинним алелізмом. Множинні алелі виникають внаслідок багаторазових мутацій одного і того самого локусу хромосоми.

У генотипі диплоїдного організму представлені лише два алелі одного гена, у популяції число їх практично не обмежене. Особливість взаємодій між множинними алелями та, що їх можна розмістити в один послідовний ряд, в якому кожний член буде домінантним по відношенню до всіх наступних і рецесивним по відношенню до попередніх.

Значення. Множинний алелізм збільшує генофонд популяції, її генотиповий і  фенотиповий поліморфізм, що має значення для еволюції.

Успадкування груп крові АВО і резус-фактора

Відкриття АВ0-системи груп крові належить Ландштейнеру (1901). У межах цієї системи розрізняють 4 фенотипи: А, В, АВ і 0, кожний з яких відрізняється за будовою антигенів на поверхні еритроцитів і антитіл сироватки крові.

Вивченням характеру успадкування різних груп крові АВ0-системи встановлено, що вони визначаються різним поєднанням трьох алелей однієї алеломорфної групи генів, які позначають I^A, I^B та I⁰, і розташовані в хромосомі 9.

Алель I^A визначає утворення антигену А на поверхні еритроцитів і аглютиніну β у плазмі крові, алель I^B – утворення антигену В на еритроцитах і аглютиніну α в плазмі і, накінець, за алеля I⁰ відсутні антигени АВ на поверхні еритроцитів і містяться аглютиніни α  і  β в плазмі. Позначаються алельні гени різними літерами латинського алфавіту (I^A, I^B, I⁰), як виняток з правил генетики

Генетичні дослідження показали, що в цій системі існують наступні співвідношення між генотипом і його фенотиповим проявом: генотипи I^AI^A і I^AI⁰ дають однаковий фенотип А з антигеном А і аглютиніном β; генотипи I^BI^B і I^BI⁰ зумовлюють однаковий фенотип В з антигеном В і аглютиніном α; генотип  I^AI^B  визначає фенотип АВ з антигенами А і В, але без аглютинінів α і β; генотип  I⁰I⁰  зумовлює фенотип 0 без антигенів А і В, але з аглютинінами α і β.

0(І), А(ІІ), В(ІІІ) групи успадковуються як менделююча ознака. Гени I^A  і I^B по відношенню до гена I⁰ ведуть себе домінантно.

Люди з генотипом I^AI^A фенотипово зовсім не відрізняються від людей з генотипом I^AI⁰, але мають особливості їх діти. У дітей від шлюбу, в якому один із батьків має генотип I^AI⁰, а інший  I⁰I⁰, половина дітей має фенотип А (при генотипі  I^AI⁰), і половина – фенотип 0. Якщо один з батьків має генотип  I^AI^A, а другий  I⁰I⁰, то всі діти мають фенотип А (при генотипі  I^AI⁰). Така ж різниця спостерігається й у людей з генотипами I^BI^B  і  I^BI⁰.

Алельні гени I^A і I^B в осіб ІV групи ведуть себе незалежно один від одного: ген I^A детермінує антиген А, а ген I^B – антиген В. Така взаємодія алельних генів отримала назву кодомінування (кожний алельний ген визначає свою ознаку). Успадкування АВ(IV) групи крові не відповідає закономірностям, встановленим Г.Менделем.

Групи крові А(ІІ) і В(ІІІ) системи АВ0 успадковуються за автосомно-домінантним типом, а 0(І) група – за автосомно-рецесивним типом.

Фенотипові прояви АВ0-системи груп крові відносяться до найбільш стійких ознак і за життя людини ніколи не зазнають змін.

Важливою є система груп крові – Rh (резус) система. На відміну від АВ0-системи антитіла до антигенів містяться в еритроцитах Rh-позитивних людей (Rh⁺), у крові Rh-негативних людей (Rh^–) вони відсутні і з’являються при повторних переливаннях Rh-позитивної (Rh⁺) крові.

Серед населення Європи 15% людей резус-негативні (Rh^–) і 85% – резус-позитивні (Rh⁺).

Генетичними дослідженнями доведено, що ген, який визначає утворення антигену, повністю домінує над рецесивним алелем, який зумовлює відсутність антигену Rh⁺. Встановлено, що утворення антигену Rh⁺ контролюється трьома парами зчеплених генів C, D i E, а резус-негативні люди – трійні рецесиви і мають генотип cde.

Групи крові системи АВО

Разом антиген А і антитіло  не містяться ніколи, як і антиген В з антитілом . При взаємодії антигенів з одноіменними антитілами відбувається склеювання і випадання в осад еритроцитів (аглютинація), що свідчить про несумісніть крові донора і реципієнта. При переливанні крові необхідно, щоб антигени донора не зустрілися з одноіменними антитілами реципієнта.  Оскільки перша група не має антигенів, то люди з такою кров’ю називаються універсальними донорами, а люди з четвертою групою – універсальними реципієнтами.

Успадкування двох алелей з трьох можливих підкоряється менделівським закономірностям. Групи крові ІІ (А) і ІІІ (В) успадковуються за автосомно-домінантним типом, І (0) група – за автосомно-рецесивним. Якщо батьки мають групу крові ІІ (А), то їхні діти можуть мати ІІ (А) і І (0), але не ІІІ (В) і не IV (АВ). Четверта група крові (АВ) успадковується не за правилами Г. Менделя, а за типом кодомінування (5.7) Оскільки групи крові генетично обумовлені і не змінюються протягом життя, то їх визначення може допомогти у випадку спірного батьківства. При цьому необхідно пам’ятати, що за групою крові не можна встановити, що саме цей мужчина є батьком дитини. Можна лише сказати, що він міг бути батьком дитини чи батьківство виключене.

В осіб з IV (АВ )  групою крові в 0,1-0,2 % випадків спостерігається особливе положення генів – цис-положення, коли обидва гени І^А і І^В знаходяться в одній хромосомі. Тоді в шлюбі такої людини з особою, що має І (0) групу крові, можливе народження дітей з І (0) групою крові, що необхідно враховувати при медико-генетичному консультуванні, проведенні судово-медичної експертизи.

Комбінування резус-фактора

Успадкування резус-фактора. Резус-фактор – білок (антиген), названий так тому, що вперше (1940) був виділений з еритроцитів мавпи макака-резуса (Macacus resus), а потім у людини. Близько 85 % європейців здатні його синтезувати і становлять резус-позитивну групу (Rh⁺), 15 % – нездатні і називаються резус-від’ємними (Rh^). Резус-фактор зумовлений трьома домінантними тісно зчепленими генами (С, D, Е), розміщеними в першій хромосомі. Успадковуються вони як при моногібридному схрещуванні. Основна роль належить антигену D, якщо він визначається, то кров належить до резус-позитивної (DD або Dd), якщо не визначається – то до резус-негативної (dd). Резус-фактор необхідно враховувати при переливанні крові і трансплантації, тому що на нього в організмі виробляються антитіла. Резус-фактор може бути причиною резус-конфлікту між матір’ю і плодом. При шлюбі жінки, що має резус-від’ємну кров, з чоловіком, який є резус-позитивною гомозиготою, усі діти будуть резус-позитивними, а при його гетерозиготності – 50 % резус-позитивні і 50 % резус-від’ємні.

 

1) Р      ♀ dd        ♂ DD               2)        P       ♀ dd        ♂ Dd

Гамети        d                 D                Гамети         d                   D, d

F₁              Dd                                  F₁       Dd,                  dd

Резус- позитивні                           Резус-позитивні    Резус-від’ємні

100 %                                                       50 %                   50 %

Генетичні схеми, які ілюструють успадкування резус-фактора

Конфлікт виникає в тому випадку, коли мати має резус-від’ємну кров, а дитина одержала домінантний алель D від батька і є резус-позитивною.

Кров матері і плода не змішується. Тому перша вагітність завершується  нормально. Але під час народження першої дитини, коли плацента відшаровується, еритроцити дитини попадають в організм матері, де на резус-антиген утворюються антитіла.

При наступній вагітності ці антитіла через бар’єр плаценти проникають у кров плода, з’єднуються з резус-антигеном, викликаючи склеювання еритроцитів та їх лізис (еритроблазтоз, або гемолітична хвороба новонароджених). Причому з кожними наступними пологами захворювання в дітей виявляється в більш тяжкій формі. Якщо резус-від’ємній дівчині до шлюбу було зроблено переливання резус-позитивної крові, то вже перша дитина (якщо вона резус-позитивна) буде нежиттєздатною. Тому навіть одноразове переливання резус-позитивної крові дівчатам з резус-від’ємною кров’ю абсолютно не припустиме.

Гемолітична хвороба новонароджених описана понад 400 років назад. Вона виникає при несумісності не тільки за резус-системою, але й за системою АВО: найбільш часто, коли в матері І (О) група, а в дитини ІІ (А) або ІІІ (В).

 

Взаємодія алельних і неалельних генів

Генотип функціонує як єдина цілісна система взаємодіючих генів. Розрізняють взаємодію алельних генів (генів однієї алельної пари) і взаємодію неалельних генів (генів різних алельних пар).

Взаємодія алельних генів

Основні форми взаємодії алельних генів – повне і неповне домінування, наддомінування і кодомінування.

Домінування (домінантність) – переважання в фенотипі гетерозиготного організму одного алеля (домінантного) над іншим (рецесивним) алелем того самого гена.

Рецесивність – пригнічення в фенотипі гетерозиготного організму одного алеля (рецесивного) іншим алелем (домінантним) того самого гена. Домінування може бути повним і неповним.

У випадку повного домінування домінантна гомозигота (АА) і гетерозигота (Аа) мають однаковий фенотип.

Явище повного домінування спостерігалося в дослідах  Г.Менделя, де один алельний ген завжди був домінантним, інший – рецесивним. Тому насіння гороху за кольором завжди було або жовтим, або зеленим і не мало іншого, наприклад, синього кольору.

При повному домінуванні  в схрещуванні гетерозигот (Аа х Аа) розщеплення за фенотипом  – 3:1, за генотипом – 1:2:1.

При схрещуванні дигетерозигот розщеплення 9:3:3:1.

P :   ♀  AaBb                          x                   ♂ AaBb

G :  AB, Ab, aB, ab                                        AB, Ab, aB, ab

F₂:

За типом повного домінування в людини успадковуються менделюючі ознаки (моногенне успадкування): ямочки на щоках, здатність згортати язик трубочкою, властивість загинати язик назад, вільна мочка вуха, а також багато спадкових хвороб: полідактилія, муковісцидоз, бульозний епідермоліз, міопія, кістозно-аденоїдна епітеліома, ахондроплазія, синдром Марфана.

Полідактилія (лат. polydactylia) — вроджена аномалія, що характеризується наявністю «зайвих» пальців на руці чи на ступні. Як правило, шостий палець на ступні підлягає хірургічному видаленню.

Полідактилія

Ахондроплазія – карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилицею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.

Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

Муковісцидоз (МВ) зустрічається в людей білої раси, в Європі -1:2800-1:9800. астота захворювання в Україні становить 1:2300. Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У дітей раннього віку МВ є найбільш поширеною спадковою поліорганною патологією, що характеризується генетичною гетерогенністю та клінічним поліморфізмом.

Ген МВ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) локалізований на довгому плечі 7 хромосоми (7q32) і складається із 250 000 пар нуклеотидів, містить 27 екзонів. Даний ген кодує білок-регулятор трансмембранної провідності йонів хлору. У рецесивних гомозигот аніони хлору затримуються в епітеліальних клітинах, підсилюючи поглинання катіонів натрію та води, що призводить до утворення в’язкого секрету екзокринних залоз із порушенням їхніх функцій. Частота носіїв гена CFTR – 3%, але у гетерозигот відсутні клінічні прояви захворювання. Якщо гетерозиготним носієм гена CFTR є тільки один із батьків, то половина дітей, ймовірно будуть гетерозиготні, а небезпека народження хворої дитини відсутня. Якщо обоє з батьків є гетерозиготними носіями гена CFTR, то ймовірність народження дитини з МВ за кожної вагітності рівна 25%, а половина дітей можуть стати носіями аномального гена. На сьогодні відомо понад 1000 мутацій гена, що відповідають за розвиток симптомів МВ. У популяціях найпоширенішими є наступні мутації гена CFTR: delF508, 1677delTA, W1282X (R), 2143delT, G542X, R553X, G551D, 2184InsA, N1303K, 394DelTT, R334W, R347P, del121kb. Їхня ідентифікація дозволяє виявляти 75-80% мутантних генів при прямій молекулярній діагностиці, в тому числі пренатальній (метод біочіпів). Генна терапія МВ полягає у введенні в культуру уражених клітин клонованих ДНК нормального гена за допомогою векторів  аденовірусів. Проблемою є низький рівень перенесення генної конструкції в епітеліальні клітини, швидкоплинний характер експресії введеного гена, розвиток імунної відповіді на білок вектора.

Таким чином, у осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на МВ, існує ризик у 25 % теж бути хворим. Тому всі сибси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики.

Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в’язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В’язкість секрету пов’язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.

Класифікація муковісцизоду:

1) Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).

2) Легенева форма.

3) Кишкова форма.

4) Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу.

5) Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.

У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий, нападоподібний, не піддається лікуванню). Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з’являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-му місяці життя.

Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного відновлення маси до третього тижня життя. Для підтвердження діагнозу муковісцидозу використовують потову пробу – дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого – 45 мекв/л. Найточнішим і найефективнішим методом діагностики МВ при неонатальному скринінгу є метод біочіпів. Перспективними є методи генної терапії МВ.

Якщо діагноз поставлений до 3-х місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування – 70 % дітей доживає до 20-ти років і більше.

 

Хворі з ахондроплазією

 

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти. Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фибриллина пролина на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.

Клінічні прояви СМ:

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти.

Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фібриліні пролину на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.

Сколіоз при синдромі Марфана

Клінічні прояви СМ:

1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки,  високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.

 

2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,

аневризма аорти, пролапс мітрального клапану, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

Синдром Марфана

3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.

Ахондроплазія – аутосомно-домінантне захворювання, карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилицею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.

Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки,  високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.

2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,

аневризма аорти, пролапс мітрального клапана, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.

Ахондроплазія

Частота 1:100000 новонароджених.

Ахондроплазія: генотипи Аа або АА

Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

Неповне домінування

Неповне домінування (проміжне успадкування) – взаємодія алельних генів, при якій у гетерозиготного організму домінантний алель не проявляє повністю своєї домінантності, а рецесивний алель того самого гена – своєї рецесивності. При неповному домінуванні фенотип гетерозиготи Аа є проміжним між фенотипом домінантної АА і рецесивної аа гомозигот. Так, у схрещуванні нічної красуні з червоними квітками (АА) і нічної красуні з білими квітками (аа), всі гібриди (Аа) першого покоління F₁ мали рожеве забарвлення квіток. У схрещуванні гібридів першого покоління F₁ між собою (Аа х Аа) у другому поколінні F₂  відбувається  розщеплення за фенотипом у співвідношенні 1:2:1, яке співпадає із співвідношенням розщеплення за генотипом 1АА:2Аа:1аа, але відхиляється від розщеплення за фенотипом при повному домінуванні (3:1).

 

За типом неповного домінування в людини успадковуються серповидно-клітинна анемія, цистинурія, пільгерова анемія, таласемія, атаксія Фрідрейха, ін. У гомозигот за рецесивним геном цистинурії аа в нирках утворюються цистинові камені, у гетерозигот Аа камені не утворюються, а спостерігається лише підвищений вміст цистину в сечі, гомозиготи АА – здорові.

Серповидноклітинна анемія — спадкова гемоглобінопатія, при якій має місце порушення утворення білка гемоглобіну і він набуває патологічної форми — гемоглобін S. Еритроцити, які містять гемоглобін S, під мікроскопом мають характерну серповидну форму (форму серпа), за що ця гемоглобінопатія і отримала свою назву.

Еритроцити, які містять гемоглобін S, володіють зниженою стійкістю і зниженою кисень-транспортуючою здатністю, тому у хворих з серповидноклітинною анемією має місце посилене руйнування еритроцитів в селезінці, вкороченння термін їх існування, підвищений гемоліз і часто наявні ознаки хронічної гіпоксії (кисневої недостатності) або хронічного «переподразнення» еритроцитарного ростка кісткового мозку.

Серповидноклітинна анемія успадковується по аутосомно-рецесивному типу (з неповним домінуванням).

У носіїв, осіб гетерозиготних по гену серповидноклітинної анемії, в еритроцитах присутні гемоглобін S і гемоглобін A приблизно в рівних кількостях. При цьому в нормальних умовах у носіїв симптоми майже ніколи не розвиваються, серповидні еритроцити виявляються випадково при лабораторному аналізі крові.

Симптоми у носіїв можуть з’явитися при гіпоксії (наприклад, при підйомі в гори) чи важкій дегідратації організму. У гомозигот по гену серповидноклітинної анемії в крові містяться лише патологічний гемоглобін і еритроцити легко набувають серповидної форми, це обумовлює важкий перебіг хвороби.

Серповидноклітинна анемія поширена в регіонах світу, ендемічних по малярії, причому хворі серповидноклітинною анемією мають підвищену (хоча і не абсолютну) вроджену стійкість до зараження різними штамами малярійного плазмодію. Серповидні еритроцити хворих не піддаються зараженню малярійним плазмодієм також і в пробірці. Підвищеною стійкістю до малярії володіють і гетерозиготи-носії (перевага гетерозигот). Це пояснює високу частоту цього шкідливого алеля в африканських популяціях.

Цистинурія – захворювання, позв’язане з порушенням обміну цистину, успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У таких хворих відсутня транспортна система, що виводить цистин з лізосом. Цистин, накопичуючись у нирках, сприяє розвитку симптомокомплексу, який включає поліурію, лихоманку, гіпотрофію і втрату апетиту (у гетерозигот). У гомозигот (аа) утворюються камінці у нирках (сечокам’яна хвороба). У віці 1-го року дитина не ходить і не стоїть, у неї розвивається рахіт. У рогівці виявляють кристалічні відкладення. Погіршується функція нирок, наростає фотофобія, ацидоз. За умови відсутності терапевтичних втручань хворі гинуть від хронічної ниркової недостатності до кінця 1-го десятиріччя життя. Лікування захворювання тільки симптоматичне.

Таласемії являють собою гетерогенну групу гемоглобінопатії, в основі яких лежить зниження синтезу поліпептидних ланцюгів, що входять в структуру нормального гемоглобіну А.

Таласемія – це анемія з порушеним співвідношенням НЬА і HbF за біохімічними показниками; при цьому можлива часткова недостатність певної ланцюга або її повна відсутність при переважанні іншого ланцюга. Так, при порушенні синтезу-ланцюга будуть переважати а-ланцюги і навпаки.

Бета-таласемія обумовлена зниженням продукції – ланцюгів гемоглобіну. Неушкоджені а-ланцюги надлишково накопичуються в клітинах еритропоезу, що веде до пошкодження мембрани і руйнації як клітин еритроїдного ряду в кістковому мозку, так і еритроцитів у периферичній крові; розвиваються неефективний еритропоез і гемоліз з гіпохромії еритроцитів, бо вміст гемоглобіну в еритроцитах недостатньо. Першими описали таласемії американські педіатри Кулі і Лі в 1925 р. Важка гомозиготна форма таласемії отримала назву хвороби Кулі, або великий таласемії. Крім того, завираженості анемії та інших клінічних симптомів виділяють проміжну, малу і мінімальну таласемії. Крім країн Середземномор’я таласемія зустрічається у Франції, Югославії, Швейцарії, Англії, Польщі, а також у жителів Закавказзя та Середньої Азії, де в деяких регіонах частота носійства сягає 10-27%.

Кров при таласемії

При таласемії порушується синтез однієї з чотирьох ланцюгів глобіну. Спадкування патології від одного (гетерозиготність) або обох батьків (гомозиготності), тип порушеного ланцюга визначає вираженість клінічних проявів. Причини підвищеної загибелі еритроцитів пов’язані з порушеною структурою клітини через неправильне співвідношення ланцюгів глобіну в гемоглобіні. Крім вкорочення життя еритроцитів при даному захворюванні відбувається загибель клітин попередників еритроцитів в кістковому мозку.

Патогенез таласемії пов’язаний з мутацією в локусі глобіну на 11-й парі хромосом, що порушує синтез глобінового ланцюга. Внаслідокнеадекватного синтезу гемоглобіну розвивається гіпохромна анемія. Преципітати надлишкової кількості а-ланцюгів видаляються з еритроцитів і ерітрокаріоцітов клітинами ретікулогістіоцітарной системи; при цьому клітини пошкоджуються і швидше руйнуються. Такий механізмнеефективного еритропоезу і гемолізу еритроцитів і ретикулоцитів; загибель останніх відбувається в селезінці. При-таласемії накопичується також HbF, що володіє великим спорідненістю до кисню, а проте віддача його тканинам утруднена, що призводить до їх гіпоксії. Неефективнийеритропоез сприяє розширенню плацдарму кровотворення, що відбивається на структурі скелета; разом з тим деструкція ерітрокаріоцітов в кістковому мозку веде до підвищеного всмоктування заліза і патологічної перевантаження організму залізом. Гематологічні ознаки-Таласемії іноді виявляються у хворих анемією серед росіян.

Клініка таласемії проявляється вже в дитинстві. У хворих дітей своєрідний баштовий череп, монголоїдної особа зі збільшеною верхньою щелепою. Рання ознака хвороби Кулі – сплено- і гепатомегалія, що розвиваються за рахунок екстрамедулярного кровотворення і гемосидерозу. З часом у них формуються цироз печінки, цукровий діабет в результаті фіброзу підшлункової залози, а гемосидероз міокарда призводить до застійної серцевої недостатності. Гомозиготна бета-таласемія (Велика таласемія, анемія Кулі) характеризується різким зниженням освіти HbA1 значним збільшенням вмісту HbF, низьким, нормальним або підвищеним вмістом НbA2. Зміст НbFможе коливатися від 30 до 90%, іноді буває нижче 10%. Перебіг захворювання характеризується важкою гемолітичної анемією, що виявляється до кінця першого року життя дитини, гепато-і спленомегалією, монголоідіостью особи та баштовим черепом, відставанням дитини у фізичномурозвитку, нерідко желтушностью і блідістю шкірних покривів. У частини хворих розвиваються виразки в області гомілок. ентгенологіческі виявляють симптом «їжачка» або «щітки», який позитивний при збільшенні вмісту HbF, від’ємний при збільшенні відсотка НbA2. У дітей віком від 6 міс. до 1 року в дрібних кістках стоп і кистей виявляється витончення кіркового шару зі здуттям кістки і утворенням грубо сітчастої структури кісткового мозку. Починаючи з 1-го року життя дитини відзначається порушення розвитку кісток, швидко прогресує до періоду статевого дозрівання. Тривало триває гемоліз (ретикулоцитоз, збільшення вільної фракції білірубіну сироватки крові, уробілінурія, гіперсідеремія), часті переливання еритроцитної маси призводять до розвитку гемосидерозу печінки і селезінки. Нерідко відбувається утворення білірубінові каменів у жовчних шляхах. Рівень гемоглобіну сягає 30-50 г /л, колірний показник 0> 5 і нижче. В мазках крові виявляють мішенеподібні еритроцити, що відрізняються малим вмістом гемоглобіну і укороченням тривалостіжиття, анізопойкілоцітоз, еритро-і нормобластів. Відзначається підвищення осмотичної стійкості еритроцитів, лейкопенія (в період гемолітичного кризу). В кістковому мозку – роздратування еритро-нормобластіческого паростка. Іноді виникають апластичної криз або явища гіперспленізму. При важкій гомозиготною таласемії хворі помирають на першому році життя, при порівняно більш спокійній формі захворювання вони можуть дожити до дорослого віку.

Атаксія Фрідрейха – спадкове нейродегенеративне захворювання, що починається в дитячому або юнацькому віці і характеризується прогресуючою атаксією, деформаціями скелета. Тип успадкування аутосомно-рецесивний з неповною пенетрантністю патологічного гена 9ql3-q21.1.

Частота: 2 на 100 000 населення. Чоловіки і жінки хворіють однаково часто.

Патоморфологія. Виявляються склероз задніх і бічних канатиків спинного мозку, переважно пучків Голля, меншою мірою – Бурдаха, Флексига, Говерса, волокон пірамідної системи, задник корінців, а також зменшення клітин Пуркіньє і нейронівзубчастих ядер мозочка, підкіркових гангліїв, кори головного мозку, дистрофічні зміни міокарда.

Клінічна картина

Захворювання дебютує в 8-15 років. Першим симптомом хвороби є нестійка хода. У ранніх стадіях атаксія виражена переважно в ногах. У міру прогресування захворювання порушення координації поширюються на верхні кінцівки та обличчя.

При неврологічному обстеженні виявляються ністагм, атаксія в руках і ногах, скандуюча мова, розлади м’язово-суглобового відчуття та вібраційної чутливості. При дослідженні очного дна нерідко виявляється атрофія соска зорового нерва. Порушується почерк. Також симптомами є зниження м’язового тонусу і згасання глибоких рефлексів. У більш пізніх стадіях хвороби приєднуються аферентних парез нижніх, а потім верхніх кінцівок з патологічними пірамідними знаками, атрофія м’язів дистальних відділів кінцівок. Інтелект знижений. Виявляють кіфосколіоз, деформацію стоп, гіпертрофію міокарда.

Атаксія Фрідрейха

Захворювання повільно прогресує. Середня тривалість життя 10 – 15 років з моменту його розвитку.

Захворювання розпізнається на підставі характерних симптомів – деформації стоп по типу стопи Фрідрейха (високе склепіння, екстензія основних фаланг пальців стопи і флексія кінцевих фаланг), хребта, ураження міокарда, ендокринних розладів. На МРТ виявляється атрофія мозочка.

Деформація стоп

Диференціювати захворювання слід від атаксії з ізольованим дефіцитом вітаміну Е (мутація в хромосомі 8q), розсіяного склерозу, фунікулярного мієлозу, мітохондріальної цитопатіі, хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова та інших форм мозочкових дегенерацій.

Лікування. Застосовують симптоматичні засоби: загальнозміцнюючі препарати (вітаміни, амінокислоти, ноотропні та ін), лікувальна фізкультура, масаж. В деяких випадках проводяться хірургічна корекція деформації стоп, введення ботулотоксину в спастичні м’язи. Хворі потребують соціальної адаптації.

Прогноз. Кардіоміопатія призводить до застійної серцевої недостатності. Тривалість життя хворих рідко перевищує 30 років (http://mediclab.com.ua/index.php?newsid=17945)

Наддомінування – взаємодія алельних генів, при якій домінантний алель у гетерозиготному стані проявляється в фенотипі сильніше, ніж у гомозитному (Аа >АА).  Прикладом є брахідактилія.

Брахідактилія – аутосомно-домінінтне захворювання. Гомозиготи домінантні (АА) гинуть ще на етапі внутрішньоутробного розвитку, у гетерозигот (Аа) хвороба проявляється вкороченням пальців.

Під брахідактилією розуміють різноманітні вроджені деформації кисті, які проявляються тотальним або частковим укороченням пальців або п’ясткових кісток. Таким чином, основними клінічними варіантами брахідактилії є брахіфалангія (вкорочення пальців) і брахіметакарпія (укорочення кисті). Лікування тільки хірургічне. Полягає в поділі і подовженні пальців, з метою досягнення найкращого косметичного і функціонального ефектів.

Кодомінування – взаємодія алельних генів, при якій у фенотипі гетерозиготного організму проявляються обидва алелі того самого гена. За типом кодомінування в людини успадковується четверта група крові (генотип І^АІ^В). У людей цієї групи в еритроцитах крові одночасно наявні антиген А, який контролюється алелем І^А і антиген В – продукт експресії алеля І^В. Алелі  І^А і І^В – кодомінантні.

Взаємодія неалельних генів

Основні форми взаємодії неалельних генів – комплементарність, епістаз і полімерія. Вони переважно видозмінюють класичну формулу розщеплення за фенотипом, встановлену Г.Менделем для дигібридного схрещування (9:3:3:1).

Комплементарність (лат. complementum – доповнення). Комплементарними, або взаємодоповнюючими, називаються неалельні гени, які поодинці не виявляють своєї дії, але при одночасній наявності в генотипі зумовлюють розвиток нової ознаки. У запашного горошку забарвлення квіток зумовлене двома домінантними неалельними генами, з них один ген (А) забезпечує синтез безкольорового субстрату, інший (В) – синтез пігмента. Тому при схрещуванні рослин з білими квітками (ААbb х ааВВ) всі рослини в першому поколінні F₁ (АаВb) мають забарвлені квітки, а в другому поколінні F₂ відбувається розщеплення за фенотипом у співвідношенні 9:7, де 9/16 рослин мають забарвлені квітки і 7/16 – незабарвлені. 

P :   ♀  AAbb (білі квіти)      x          ♂ aaBB (білі квіти)

G :        Ab                                                      aB

F₁: AaBb (червоні квіти)

 

P :   ♀  AaBb                          x                   ♂ AaBb

G :  AB, Ab, aB, ab                                        AB, Ab, aB, ab

F₂:

	AB	Ab	aB	ab
AB	AABB червоні квіти	AABb червоні квіти	AaBB червоні квіти	AaBb червоні квіти
Ab	AABb червоні квіти	Aabb білі квіти	AaBb red flowers	Aabb білі квіти
aB	AaBB червоні квіти	AaBb червоні квіти	aaBB білі квіти	aaBb білі квіти
ab	AaBb червоні квіти	Aabb білі квіти	aaBb білі квіти	aabb білі квіти

Розщеплення за фенотипом : 9:7.

 

У людини нормальний слух обумовлений комплементарною взаємодією двох домінантних неалельних генів D і  Е, з них один визначає розвиток завитки, інший –  слухового нерва. Люди з генотипами D–Е– мають нормальний слух, з генотипами D–ее і ddЕ– – глухі. У шлюбі, де батьки глухі (DDee   ddEE), всі діти будуть мати нормальний слух (DdEe).

Якщо ген-супресор рецесивний, то виникає криптомерія (від грец. κρυπτός – таємний, прихований). У людини таким прикладом може бути “бомбейський феномен”. У цьому випадку рідкісний рецесивний алель “х” у гомозиготному стані (хх) пригнічує активність гена І^В (який визначає В (ІІІ) групу крові системи АВ0). Тому жінка, яка отримала від матері алель І^В фенотипово має І групу крові – 0(І).

Гени-інгібітори, в основному, не детермінують розвитку певної ознаки, а лише пригнічують дію іншого гена. Ген, ефект якого пригнічується, отримав назву гіпостатичного.

При епістатичній взаємодії генів розщеплення за фенотипом у F₂  складає 13:3; 12:3:1 або 9:3:4 та ін.

 Епістаз – взаємодія неалельних генів, при якій один ген пригнічує дію іншого, неалельного, гена. Перший ген називається  епістатичним, або супресором (інгібітором), інший, неалельний, ген – гіпостатичним. Якщо епістатичний ген – домінантний, епістаз називають домінантним (А>В). І, навпаки, якщо епістатичний ген рецесивний, епістаз – рецесивний (аа>В або аа >вв). Взаємодія генів при епістазі протилежна комплементарності.

У курей домінантний алель С одного гена  обумовлює розвиток забарвлення пір’я, але домінантний алель І іншого гена є його супресором. Тому кури  з генотипом І–С– – білі, а з генотипами ііСС і ііСс – забарвлені.  У схрещуванні білих курей (ІІСС х іісс) гібриди першого покоління F₁ виявляться білими, але при схрещуванні F₁ між собою у другому поколінні F₂ відбудеться розщеплення за фенотипом у співвідношенні 13:3. З 16 особин 3 будуть забарвлені (ііСС і ііСс), тому що в них відсутній домінантний ген-супресор і є домінантний ген забарвлення. Інші 13 особин будуть білими. Даний приклад ілюструє явище домінантного епістазу.

Схрещування між CCII та ccii курми F₁._. КолиCcIi кури з F₁схрещені між собою, отримуємо F₂ , де буде розщеплення 13:3.

P :               ♀  ССII               x                   ♂ ccii

G :                  CI                                          ci

F₁:                 CcIi

                   100% білі кури

P :                 ♀  CcIi                          x                   ♂ CcIi

G :                 CI, Ci, cI, ci                                        CI, Ci, cI, ci

F₂:

	CI	Ci	cI	ci
CI	CCII білі кури	CCIi білі кури	ccII білі кури	CcIi білі кури
Ci	CCIi білі кури	CCii забарвлені	CcIi білі кури	Ccii забарвлені
cI	CcII білі кури	CcIi білі кури	ccII білі кури	ccIi білі кури
ci	CcIi білі кури	Ccii забарвлені	ccIi білі кури	ccii білі кури

            Розщеплення фенотипово 13:3.

 

Прикладом рецесивного епістазу може бути бомбейський феномен – незвичайне успадкування груп крові системи АВО, вперше виявлене в одній індійській сім’ї. У родині, де батько мав групу крові І (О), а мати – ІІІ (В), народилася дівчинка з групою І (О), вона одружилася з чоловіком з групою крові ІІ(А) і в них народилося дві дівчинки: одна з групою крові ІV (АВ), інша – з І (О). Народження дівчинки з ІV (АВ) групою крові в родині, де батько мав ІІ (А), а  мати – І (О) було незвичайним. Генетики пояснили цей феномен так: дівчинка з групою ІV (АВ) успадкувала алель І^А від батька, а алель І^В – від матері, але в матері алель І^В фенотипово не виявлявся, тому що в її генотипі був присутній рідкісний рецесивний епістатичний ген s у гомозиготному стані, який пригнічував фенотиповий прояв алеля І^В. 

Гіпостаз – взаємодія неалельних генів, при якій домінантний ген однієї алельної пари пригнічується  епістатичним геном з іншої алельної пари. Якщо ген А пригнічує ген В (А>В), то по відношенню до гена В взаємодія неалельних генів називається гіпостазом, а по відношенню до гена А – епістазом.

 Полімерія – взаємодія неалельних генів, при якій одну і ту саму ознаку контролюють кілька домінантних неалельних генів, які діють на цю ознаку однозначно, в однаковій мірі, підсилюючи її прояв. Такі однозначні гени називають полімерними (множинними, полігенами) і позначають однією літерою латинського алфавіту, але з різними цифровими індексами. Наприклад, домінантні полімерні гени – А₁, А₂, А₃ і т.д., рецесивні – а₁, а₂, а₃ і т.д. Відповідно позначають генотипи – А₁А₁А₂А₂А₃А₃, а₁а₁а₂а₂а₃а₃. Ознаки, які контролюються полігенами, називають полігенними, а успадкування цих ознак – полігенним, на відміну від моногенного, де ознака контролюється одним геном. Явище полімерії вперше описав у 1908 р. шведський генетик Г.Нільсон-Еле при вивченні успадкування кольору зерна в пшениці.

Полімерія буває кумулятивною і некумулятивною. При кумулятивній полімерії кожний ген окремо має слабку дію (слабку дозу), але кількість доз всіх генів у кінцевому результаті сумується, так що ступінь вираження ознаки залежить від числа домінантних алелей. Сумування доз полімерних генів (аддитивність) забезпечує існування неперервних рядів кількісних змін.

За типом полімерії в людини успадковуються ріст, маса тіла, колір шкіри, розумові здібності, величина артеріального тиску. Так, пігментація шкіри в людини визначається 4-6 парами полімерних генів. У генотипі корінних жителів Африки наявні переважно домінантні алелі (Р₁Р₁Р₂Р₂Р₃Р₃Р₄Р₄), у представників європеоїдної раси – рецесивні (p₁p₁p₂p₂p₃p₃p₄p₄). Від шлюбу негра і білої жінки народжуються діти з проміжним кольором шкіри – мулати (Р₁р₁Р₂р₂Р₃р₃Р₄р₄). Якщо подружжя – мулати, то можливе народження дітей з пігментацією шкіри від максимально світлої до максимально темної.

Полігенно в типових випадках успадковуються кількісні ознаки. Проте в природі існують приклади полігенного успадкування якісних ознак, коли   кінцевий результат не залежить від числа домінантних алелей у генотипі – ознака або проявляється, або не проявляється (некумулятивна полімерія).

 Кількісна та якісна специфіка проявів генів в ознаках. Поняття про пенетрантність, експресивність, плейотропію

Давно відомо, що при схрещуванні форм, які відрізняються одна від одної у рослин висотою, розмірами листків, довжиною колосків, врожайністю, у тварин розмірами тіла, яйценосністю, молочністю та ін. гібриди у F₁ мають проміжне успадкування. Тоді як у F₂ неможливо провести чітку межу між різними категоріями, оскільки переходи поступові, плавні.

Вважалося, що до кількісних ознак закони Менделя неприйнятні і успадкування таких ознак підпорядковується іншим закономірностям, ніж якісні ознаки. Проте багато важливих ознак у тварин і рослин мають кількісну характеристику, вони цінні і передбачити їх характер успадкування для селекціонера дуже важливо. Як поєднати в рослині морозостійкість і високу врожайність? Адже кількісна ознака (висока врожайність) зумовлена 8 полімерними генами, які розташовані у материнській рослині, тоді як морозостійкість (якісна ознака) теж контролюється 8 полімерними генами, локалізованими у батьківській рослині. Домогтися поєднання у гомозиготному стані 16 бажаних для селекціонера генів важко. І тоді домагаються отримати гібрид з високою врожайністю, але низькою морозостійкістю – успадкування по материнській лінії. Або отримати морозостійку рослину, але менш врожайну – успадкування по батьківській лінії. Ідеальне поєднання кількісних ознак вдається отримати дуже рідко.

При вивченні дії багатьох генів встановлено, що кожен з них впливає не на одну, а на декілька різних ознак. Це явище отримало назву плейотропної.

Явище плейотропії було відомо Г.Менделю, а до нього описано Ч.Дарвіном та іншими вченими як корелятивна (співвідносна) мінливість. Пізніше в різних тварин і рослин було знайдено багато генів, які впливають на цілий ряд різних ознак.

Доведено, що плейотропна дія генів залежить від того, що білок-фермент впливає на вторинні реакції біосинтезу, які, у свою чергу, формують різні ознаки і властивості. Тобто, має місце взаємодія біохімічних реакцій.

Показником залежності функціонування спадкових задатків від характеристик генотипу є пенетрантність і експресивність. Ці терміни були запропоновані російським вченим М.В. Тимофєєвим-Ресовським у 1925 р.

Розглядаючи дію генів, його алелей необхідно врахувати і модифікуючий вплив середовища в якому розвивається організм. Якщо рослину примулу схрещувати при температурі 15-20ºС, то в F₁, згідно менделівської схеми, все покоління матиме рожеві квіти. Але коли таке схрещування проводити за температури 35ºС – то всі гібриди матимуть білого кольору квіти. І, насамкінець, якщо здійснювати схрещування при температурі близько 30ºС, то виникає різне співвідношення від 3:1 до 100 відсотків рослин з білими квітами.

Таке коливання класів при розщепленні в залежності від умов середовища отримало назву пенетрантність (від лат. penetrans – проникнення, досягнення) – сила фенотипового прояву. Отже, пенетрантність – це частота прояву гена, явище появи або відсутності ознаки в організмів однакових за генотипом.

Пенетрантність значно коливається як серед домінантних, так і серед рецесивних генів. Поряд з генами, фенотип яких з’являється тільки за поєднання певних умов і досить рідких зовнішніх умов (слабка пенетрантність), у людини є гени, фенотипічний прояв яких відбувається за будь-яких поєднань зовнішніх умов (сильна пенетрантність). Вона може бути неповною, якщо в певних особин, які несуть домінантний ген, або гомозиготних за одним із рецесивних генів, не виникають ті властивості, які викликає цей ген; це може бути пов’язано з генотипом або впливом умов середовища.

Пенетрантність вимірюється відсотком організмів із фенотиповою ознакою, від загальної кількості обстежених носіїв відповідного алеля.

Якщо ген регулярно визначає фенотипову властивість, то він має пенетрантність 100 відсотків. Проте деякі домінантні гени виявляються менш регулярно. Так, синдактилія III i IV пальців має чітке вертикальне успадкування, але бувають пропуски поколінь. Домінантна аномалія – передчасне статеве дозрівання властиве тільки чоловікам, проте іноді може передатися захворювання від чоловіка, який не страждав цією патологією. Пенетрантність гена показує, який відсоток у носіїв гена виявляється відповідний фенотип. Так, у гомозигот шизофренія проявляється у 100% – це повна пенетрантність, у носіїв певного гена ознака виявляється тільки в частини особин, наприклад, шизофренія у гетерозигот 20%, цукровий діабет – 20%, уроджений вивих стегна – 25%, ретинобластома – 60%.

Пенетрантність – частота фенотипового прояву гена в популяції особин, які є носіями цього гена. Вимірюється відношенням кількості особин, в яких ген фенотипово проявився, до загального числа особин – носіїв цього гена (в %). Якщо ген домінантний – то він проявляється в гомозиготному АА і гетерозиготному стані Аа, якщо рецесивний – лише в гомозиготному аа. Якщо ген проявляється у всіх особин – носіїв гена, пенетрантність називають 100 %-ою, у решті випадків – неповною і вказують відсоток особин, в яких проявляється ген. Наприклад, при пенетрантності 20 %,  з 100 особин – носіїв цього гена, останній проявиться в фенотипі лише в 20 з них. З неповною пенетрантністю успадковується ряд спадкових захворювань: подагра (20 % у чоловіків), природжений вивих стегна (25 %), ретинобластома (60 %).

Подагра

 

Ретинобластома

Експресивність (лат. expressus – явний, виразний) – ступінь фенотипового  прояву гена, або вираженість дії гена. Один і той самий ген у різних умовах може бути виражений сильніше або слабше.

Наприклад, полідактилія може проявитися на одній, на двох руках чи ногах, кількість пальців може бути 6 і більше.

Спадкова хвороба фенілкетонурія має різну тяжкість прояву – від легкого ступеня розумової відсталості до глибокої недоумковатості.

Пенетрантність та експресивність залежать від природи даного гена, впливу генів-модифікаторів, умов середовища. Гени-модифікатори посилюють або послаблюють дію основного гена, який контролює дану ознаку.

Плейотропія – здатність одного гена контролювати кілька ознак (множинна дія гена).

Так, синдром Марфана  в типових випадках характеризується тріадою ознак: підвивихом кришталика ока, вадами серця, видовженням кісток пальців рук і ніг (арахнодактилія – павучі пальці).

Цей комплекс ознак контролюється одним автосомно-домінантним геном, який спричинює порушення розвитку сполучної тканини.

Особливим випадком плейотропії є так звана антагоністична плейотропія, тобто конкуруючий ефект гену на різних стадіях розвитку або за різними умовами навколишнього середовища. Зокрема, як було запропоновано Джорджем Вільямсом в 1957 році, антагоністична плейотропія може відповідати за еволюційний розвиток старіння: гени, що могли би відповідати за регенерацію пошкоджень, не розвиваються через негативний ефект на ранніх стадіях життя.

Основний механізм плейотропії в тому, що ген може кодувати продукт, який використовується в різних типах клітин, що виконують різні функції, або які мають сигнальну функцію в кількох синальних шляхах.

Класичний приклад плейотропії — хвороба людини фенілкетонурія (ФКУ). Ця хвороба може викликати затримку розумового розвитку, випадання волосся та пігментацію шкіри, і може бути викликана мутацією в єдиному гені, що кодує для фермент (фенілаланінгідролаза), що перетворює амінокислоту фенілаланін на іншу, тирозин. ФКУ протікає досить м’яко, якщо дієта підтримується вільною від фенілаланіну. Залежно від залученої мутації, хвороба приводить до зменшеної або нульової конверсії фенілаланіну на тирозин, в результаті концентрація фенілаланіну зростає до отруйного рівня, зумовлюючи пошкодження в кількох органах.

Фенілкетонурія (ФКУ)

ФКУ (англ. phenylketonuria) – хвороба нагромадження, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, пов’язана з відсутністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює ФА у тирозин. Отже, при ФКУ тирозин є незамінною амінокислотою. Концентрація ФА в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма – 10-40 мг/л).

Керує синтезом фенілаланінгідроксилази ген РАН (від англ. “phenylalanine hydroxylase”), який розміщений у довгому плечі 12-ї хромосоми. Цитогенетична локалізація даного гена 12q22-q24.2. Відомо біля 500 мутацій гена РАН, включаючи заміни, інсерції, делеції, кожна з яких спричинює ФКУ. Найчастіше у популяціях зустрічається заміна амінокислоти аргінін на амінокислоту триптофан в позиції 408 (Arg408Trp).

Частота ФКУ в різних географічних регіонах та етнічних групах. Середньоєвропейська частота становить 1 : 10 000 новонароджених.

Якщо у подружній парі і чоловік, і жінка є гетерозиготними носіями ФКУ, то ймовірність народження хворої дитини становить 25 %, оскільки ФКУ – аутосомно-рецесивна менделююча ознака. Наявність мутантного гена у гетерозигот можна виявити за допомогою провокуючого навантаження фенілаланіном. У клінічно здорових людей концентрація ФА знижується до норми значно повільніше, ніж у гомозигот домінантних. Найточнішим методом визначення гетерозиготності є ДНК-діагностика. Частота ФКУ зростає у родинних шлюбах. Для рецесивного успадкування характерне сімейне накопичення рецесивного гена у двоюрідних сибсів, якщо їх батьки є братами, а матері сестрами або кузинами або коли брати і сестри однієї сім’ї вступають у шлюб з сестрами та братами іншої. Географічна, національна та релігійна ізоляція підтримує інбридинг а отже і гомозиготизацію. Якщо одружується жінка з ФКУ із здоровим чоловіком, то ймовірність народження хворої дитини буде 0 %, якщо батько гомозиготний та 50 %, якщо батько гетерозиготний. Якщо у матері з ФКУ при рівні ФА понад 20 мг% народжується дитина, то розумові здібності її, як правило, знижені. У 16 таких дітей, які спостерігав Mabry, IQ завжди був нижче, ніж 90, а у 8 дітей – нижче, ніж 60. Всі ці діти були гетерозиготні. Отже, спадкові властивості матері можуть діяти на плід як фактори довкілля, пошкоджуючи внутрішньоутробно мозок дитини високим вмістом фенілаланіну.

Під впливом фенілаланінгідроксилази ФА гідроксилюється в тирозин, який є попередником меланіну, гормонів щитоподібної залози і мозкового шару надниркових залоз. Цей процес здійснюється в мітохондріях гепатоцитів. Тирозин шляхом декарбоксилювання перетворюється в тирамін – вихідний продукт для синтезу адреналіну і норадреналіну, з одного боку, і в дийодтирозин, з іншого. Крім того, внаслідок метаболізму ФА утворюється меланін. При генетично обумовленій недостатності фенілаланінгідроксилази різко порушується окислення ФА в тирозин. У зв’язку з цим, рівень його у крові і спинномозковій рідині зростає, тирозину – зменшується. Зростає також вміст у крові і сечі таких метаболітів, як фенілпіровиноградна кислота (продукт дезамінування фенілаланіну), фенілмолочна кислота (продукт відновлення фенілпіровиноградної кислоти) і фенілоцтова кислота – продукт декарбоксилювання і окислення фенілпіровиноградної кислоти (В. Родуелл, 1993). Ці сполуки не здатні далі розпадатися, вони накопичуються в тканинах і крові, а потім виводяться з сечею. Надлишок ФА і фенілпірувату в організмі порушує розвиток мозку у дитини і служить причиною розумової відсталості. Порушується мієлінізація нервової системи у дітей, ушкоджуються клітини ЦНС.

Порушення обміну фенілаланіну        

Страждає синтез норадреналіну, адреналіну та дофаміну. У хворих знижена концентрація катехоламінів і підвищена чутливість до адреналіну, що проявляється більшим, ніж у нормі підвищенням артеріального тиску при введенні адреналіну. Знижується концентрація серотоніну в крові, що свідчить про порушення обміну триптофану. В ґенезі мозкових розладів важливе значення мають порушення функції печінки – білкова, жирова дистрофія, компенсований метаболічний ацидоз, диспротеїнемія.

Клінічні прояви захворювання в перші тижні і місяці життя відсутні. Діти народжуються з нормальною масою тіла і ростом. ФКУ проявляється найчастіше у віці 6-9 місяців затримкою психомоторного розвитку, за кожні наступні 10 тижнів дитина втрачає 5 % свого розумового коефіцієнта. Діти сонливі, мляві, не фіксують погляд на предметах, не прагнуть спілкування, увага послаблена, бувають неадекватні викрики, сміх, стереотипні рухи. Дитина відстає у моторному розвитку, втрачає раніше набуті навики, наприклад, в кінці другого року припиняє сидіти та ходити. Можливі епілептичні напади, атаксія, гіперкінези, тремор, м’язові судоми, тремтіння, сухожилкові рефлекси підвищені, позитивний синдром Бабінського, синдром Грефе, діти сидять підібравши ноги у «положенні кравця» у зв’язку з гіпертонією м’язів.  Ураження травної системи  проявляються блюванням, зниженням апетиту, помірним збільшенням печінки, закрепами. За даними УЗД печінки, у хворих з ФКУ спостерігаються дифузні зміни паренхіми печінки (52 %), реактивні зміни паренхіми печінки (24 %), периваскулярна інфільтраці печінкових вен (24 %), венозне повнокрів’я (14 %), перегин жовчевого міхура (10 %), деформація жовчевого міхура (5 %), дисфункція жовчовивідних шляхів (10 %), панкреатопатія (20 %). Деструктивно-дистрофічні процеси в печінці призводять до порушення діяльності ферментних систем, підвищення активності трансаміназ  –  аланінової трансамінази (АЛТ) у 54 %, аспарагінової трансамінази (АСТ) у 83 %.

У дитини з ФКУ блакитні очі, світлі шкіра та волосся внаслідок порушення утворення меланіну. Нерідко спостерігаються екзема, дерматити, підвищена чутливість до сонячних променів, папульозний висип. Характерні зміни нирок – вторинна тубулопатія, зумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму. Раннім симптомом є запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запах цвілі, мишачий чи вовчий запах від сечі та шкіри хворого. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання у рості. Без лікування відставання у психічному розвитку прогресує до чотирирічного віку з розвитком ідіотії (70 %) та імбецильності (30 %). Артеріальний тиск переважно знижений, інколи діагностуються уроджені вади серця. У процесі проведення нейросонографії у дітей раннього віку виявляють ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, помірну вентрикуломегалію, ознаки метаболічної енцефалопатії.

Діагностика ФКУ базується на даних первинного массового скринінгу, сукупності клінічних та генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного дослідження. Розрізняють масову та селективну первинну біохімічну діагностику ФКУ. Основною метою масових скринінгових програм є встановлення діагнозу до 1-го місяця, введення дієтичного лікування, що запобігатиме розвитку клінічних проявів захворювання. Обстежують всіх новонароджених на 4-5-й день після народження у пологовому закладі до того, як дитина буде виписана до дому, на 7-у  добу життя –  хворих чи передчасно народжених дітей. Тестування може проводитися як за допомогою мікробіологічної методики (тест Guthrie), так і з використанням біохімічних методів (флюорометричний метод визначення ФА в сухих плямах крові, метод тонкошарової хроматографії визначення ФА в сухих плямах крові). Для проведення тесту Гатрі кілька крапель капілярної крові з п’ятки дитини наносять на хроматографічний папір (діаметр плям крові має бути не менше 10 мм), висушують бланки на повітрі і відправляють у централізовану скринінгову лабораторію. У мікробіологічному тесті Гатрі використовується принцип молекулярного антагонізму: дві структурно подібні молекули (амінокислота та її аналог) вступають в конкуренцію за активний центр одного ферменту. Використовується культура Bacillus subtilis,  ріст якої пригнічується додаванням інгібітора 0,016 2-тіетилаланіну. ФА в підвищених концентраціях усуває гальмуючий вплив інгібітора. Вимірюють зони росту мікробів і порівнюють із стандартом. За ростом колоній визначають чи проба є позитивною. Позитивна проба при концентрації ФА більше 40 мг/г. Рівень ФА в крові новонароджених залежить від віку статі новонароджених та початку білкового харчування. Тестування у віці 24 год (1-доба) та використання верхньої межі норми 4 мг% дає хибний результат у 16 % випадків, у віці 24-48 год (1-2-а доба) дає хибний результат тільки у 2,2 % випадків. Таким чином, оптимальний скринінг має проводитися у новонароджених після 48 год та до 7-денного віку (не раніше, ніж 24 год від початку білкового харчування. Специфічність тестування становить 99,9 % . Рівень ФА в крові у хлопчиків в перші дні життя підвищується раніше, ніж у дівчаток, таким чином, у хворих дівчаток тест Гатрі дає більшу кількість хибнонегативних результатів .

Для проведення якісних біохімічних проб об’єктом дослідження є сеча дитини (тест Фелінга, або «пелюшкова проба»): на мокру пелюшку немовляти наносять кілька крапель 10 % розчину FeCl₃ і за появою зеленої плями діагностують ФКУ . Проте, фенілпіровиноградна кислота накопичуєть в крові не у всіх немовлят у перші дні життя (ФА крові повинен бути не нижче 15 мг%), крім того деякі захворювання (гістидинемія, алкаптонурія, хворооба кленового сиропу) та препарати (хлорпромазин, аміназин, солі ортофосфатної кислоти) можуть зумовлювати хибно позитивну реакцію.

У разі потреби підтвердити результати скринінгу досліджують сироватку кров до 3-4-го тижня життя дитини. Кількісний біохімічний метод визначення концентрації ФА в крові – це метод хроматографії на іонообмінних смолах (автоматичний аміноаналізатор). При ФКУ відзначають підвищення ФА в крові до 15-100 мг% (норма – 0,8-2 мг%), в спинномозковій рідині – до 3-10 мг% (норма (0,2 мг%), в сечі – 0,3-1,2 г добової екскреції. Навантаження ФА у дозі 25 мг/кг з визначенням вмісту ФА та тирозину у крові через 1,2 та 3 год дозволяє визначити знижену толерантність до ФА. Критеріями діагностики ФКУ є: рівень ФА в плазмі більше 200 мг/л, нормальний рівень у плазмі тирозину, підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну, знижена толерантність до ФА (навантажувальний тест). Таким чином первинна діагностика ФКУ (I етап) включає результати масового скринінгу новонароджених, підтверджувальна діагностика (II етап) – біохімічний контроль вмісту ФА за допомогою хроматографії, молекулярно-генетичні методи.

Первинна діагностика ФКУ

Генеалогічний метод діагностики дозволяє, склавши родовід, визначити генотип членів родини хворого на ФКУ, ймовірність народження хворих дітей. Для ФКУ як аутосомно-рецесивного захворювання характерні такі ознаки: відносно невелика кількість хворих у родоводі, чоловіки і жінки успадковують хворобу однаково часто, захворювання успадковується по горизонталі родоводу (є не в кожному поколінні), батьки хворої дитини частіше фенотипові здорові, але є гетерозиготними носіями рецесивного мутантного гена (Аа), ймовірність народження хворої дитини в такій сім’ї становить 25 %.

Для виявлення гетерозиготного носійства у родичів хворих на ФКУ використовують навантаження ФА, при якому 100-200 мг ФА вводять всередину, після чого визначають його концентрацію в плазмі крові та добовій сечі. У фенотипово здорових гетерозиготних батьків хворої дитини спостерігається знижена толерантність до ФА, що свідчить про неповноцінність фенілаланін-гідроксилазної системи та підтверджує спадковий характер захворювання.

 Сучасними методами, що дають можливість виявити гетерозиготне носійство є молекулярно-генетичні методи. Об’єктом дослідження є лімфоцити, амніоцити або клітини хоріона. Метод дає змогу проводити пренатальну діагностику шляхом амніоцентезу. Пряму діагностику мутантного гена проводять за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів. Теоретично достовірність такого методу 100 %, однак можлива помилка в разі невідомої мутації.

Дитина, хвора на ФКУ, повинна спостерігатися у лікаря-генетика, педіатра та психоневролога для здійснення контролю за розумовим та психічним розвитком. Рання діагностика і дієтотерапія (розпочата до 4 тижнів) попереджають розвиток клінічної картини захворювання.

Отже, лікування ФКУ включає дієтотерапію, яку розпочинають з перших днів життя дитини. Вона включає: 1) меню вегетеріанського типу з використанням малобілкових продуктів харчування та 2) щоденне вживання лікувального продукту у вигляді суміші амінокислот або гідролізатів білка, що не містять ФА (Berlofen, Lofenelac, Gymogen, Гіпофенат, Цимогран, Нофелан, Тетрафен, Феніл-фрі, Аналог-ХР, Максамаїд-ХР), з додаванням вітамінів та мікроелементів. Заборонено додавати до харчових страв штучні підсолоджувчі Nutrasweet,  аспартам (містить понад 50 % ФА, його торгова позначка Е951). Обмежувати ФА хворому на ФКУ потрібно впродовж усього життя, але після 10 років раціон розширюють.  Молоко, овочі, фрукти вводять у дієту на підставі розрахунку ФА (1 г білка містить приблизно 50 мг ФА).

Дієтичне лікування хворих дітей треба проводити під контролем ФА в сироватці крові. Показник має перебувати в межах 3-6 мг%.

Жінкам, які хворіють на ФКУ, рекомендується дотримуватися спеціалізованої дієти декілька місяців до зачаття дитини та під час вагітності. Слід пам’ятати, що деякі лікарські засоби, зокрема антибіотики, церебролізин, лецитин різко і надовго спричиняють підвищення рівня ФА в сироватці хворих на ФКУ.

Позаядерна спадковість та її значення

Позаядерна (цитоплазматична) спадковість – спадковість за рахунок ДНК, розміщеної у мітохондріях та пластидах.

Пластиди в рослинній клітині мають свій генетичний апарат, білоксинтезувальну систему і розмножуються поділом, що свідчить про їх напівавтономність. Відомі мутації ДНК хлоропластів, що призводять до плямистості листків. Існують сорти ротиків, нічної красуні та деяких інших рослин, у яких поряд із зеленими листками трапляються строкаті з білими плямами – ділянками, позбавленими хлорофілу. Ознака строкатості передається тільки через яйцеклітину, тобто по материнській лінії.

У кукурудзи існують сорти з чоловічою стерильністю, яка передається через цитоплазму яйцеклітин; такі сорти широко використовуються в сільському господарстві при лінійних схрещуваннях; через відсутність власного пилку в цих ліній неможливе самозапилення, завдяки чому досягається перехресне запилення й отримання гібридів з підвищеною врожайністю.

При позаядерній спадковості не зберігаються закономірності, відкриті Менделем і Морганом.

Мітохондрії передаються також через яйцеклітину. Мутації в ДНК мітохондрій знайдені в найпростіших, дріжджів, тварин. Генетичний апарат мітохондрій не є самодостатнім, оскільки вони можуть синтезувати лише частину білків, необхідних для життєдіяльності. У людини мутації в мітохондріях викликають мітохондріальні захворювання.

Імуногенетика

Імунітет – це здатність клітини або організму захищатися від живих тіл та речовин, які несуть на собі ознаки чужорідної генетичної інформації (Р.В.Петров, 1988). Розрізняють уроджений і набутий імунітет, фактори неспецифічного і специфічного захисту. Уроджений (природний) імунітет – це видова несприйнятливість до певних біополімерів чи збудників хвороб. Так, людина стійка до багатьох інфекційних хвороб тварин (чуми свиней, паратуберкульозу, ящуру, перипневмонії великої рогатої худоби та ін.). Тварини не хворіють на сифіліс, гонорею, дифтерію, скарлатину. Природний імунітет зумовлений молекулярними особливостями будови і функціонування тканин організму, наприклад тим, що немає комплементарності між рецепторами на мембрані клітин організму й у будь-якого збудника хвороби. Цей імунітет дуже стійкий і успадковується.

В організмі людини є також ряд неспецифічних факторів захисту від інфекції, наприклад, шкірний покрив, слина і сльози, що містять лізоцим, травні соки. Нормальна мікрофлора нашого організму також має бактерицидні властивості проти патогенних мікроорганізмів. Це стафілококи, мікрококи, сарцини, зеленіючі стрептококи, дифтероїди, кислотостійкі бактерії. Наступним рубежем неспецифічного захисту є фагоцити (мікрофаги, макрофаги і гістіоцити). Неспецифічні фактори зумовлюють захист організму в перші дні інфікування від будь-якого хвороботворного мікроорганізма, незалежно від його природи. Крім фагоцитів неспецифічними факторами резистентності є різноманітні гуморальні речовини, що постійно циркулюють у крові та містяться в секретах слизових оболонок. Це комплемент, пропердин, β-лізин, лейкіни, інтерферон, нормальні антитіла.

Якщо збудник хвороби не був знищений неспецифічними факторами імунного захисту, то він з течією лімфи проникає в регіонарні лімфатичні вузли, де і затримується. Тут вступають у боротьбу інші механізми імунітету (так звані специфічні), що виробляються проти певного збудника чи антигену. Це вже набутий імунітет.

Специфічні фактори імунітету виробляються лімфоцитарною системою та пов’язані з нею. Лімфоцити при зустрічі з антигеном набувають здатності виробляти антитіла і виділяти їх у зовнішнє середовище, тобто в кров і тканинні рідини. Антитіла нейтралізують токсини збудника, зв’язують їх, і тим самим сприяють фагоцитозу їх мікро- чи макрофагами. Специфічні і неспецифічні фактори імунітету тісно пов’язані між собою. В інших випадках антитіла не відокремлюються від лімфоцита, а залишаються на ньому. Такий лімфоцит сам сприяє знищенню антигенів чужорідної тканини при трансплантації та вірусів.

Антигенами можуть бути живі чи вбиті мікробні клітини, віруси, екзогенні білки, нуклеопротеїди, а в деяких випадках – і наші власні змінені клітки і тканини, наприклад, після мутації. Подібні антигени у представників неоднорідних груп, називаються гетерогенними, гетерофільними або антигенами Форсмана. Так, існує антигенна подібність між факторами групи крові А в людини і капсульною речовиною пневмокока типу XIV. Є подібність між антигенами тканин людини і збудників сибірки, холерного вібріона, вірусу чуми. При такій спільності антигенів організм людини не виробляє достатньої кількості антитіл проти збудника хвороби, що дає йому можливість безперешкодно розмножуватися в організмі хворого.

На даний час встановлено, що лімфоцити утворюються зі стовбурних клітин кісткового мозку. Недиференційовані стовбурові клітини дають початок лімфоїдній та кровотворній системам. Процес трансформації лімфоїдних клітин повно вивчений у тварин, особливо у птахів. У них біля клоаки знаходиться особливий орган – сумка Фабриціуса, в якій стовбурові клітини змінюються і перетворюються у В-лімфоцити (бетацити). У людини сумки Фабриціуса немає. Вважають, що аналогом її є лімфоїдна тканина тонкої кишки, апендикс, мигдалики, пейєрові бляшки. Інша частина стовбурових клітин потрапляє в позагруднинну залозу (тимус), де перетворюється в інший вид лімфоцитів – тимоцити (Т-лімфоцити). Потім бетацити і тимоцити контактують між собою в периферичній крові, набувають нових властивостей. Бетацити в подальшому потрапляють у лімфатичні вузли селезінки, де перетворюються в плазматичні клітини, які продукують антитіла (імуноглобуліни). Т-лімфоцити імуноглобулінів не продукують, вони являють собою клітинний фактор імунітету. Антитіла, які виробляються ними, залишаються на їх поверхні. Цими антитілами тимоцити і реагують з антигенами.

Лімфоцитарна імунна система функціонує разом з макрофагами. Антиген, що потрапив в організм, спочатку захоплюється макрофагом. За допомогою лізосомальних ферментів відбуваються його перебудова і зв’язування з різними компонентами макрофага. Оброблений таким чином антиген здобуває підвищену імуногенність. Макрофаг з антигеном всередині взаємодіє з лімфоцитами та стимулює вироблення імуноглобулінів.

Послідовність включення різних ланок імунітету можна представити у вигляді стимуляції однієї ланки іншою. Так, макрофаг при зустрічі з антигеном виробляє інтерлейкін І, який стимулює розмноження Т-хелперів. Т-хелпер, у свою чергу, продукує інтерлейкін II, який стимулює вироблення Т-кілерів, які разом з    В-лімфоцитами (виділяють імуноглобуліни) і системою комплементу знищують антиген або підготовлюють його до фагоцитозу.

Неспецифічні фактори захисту найбільш активні в перші 4 дні після впливу збудника. Вироблення специфічних факторів імунітету розпочинається з 4-7-ї доби і найбільшої активності досягає біля 14-ї доби інфікування.

У даний час виділяють 5 класів імуноглобулінів. Найпростішу будову має імуноглобулін G, який складається з двох важких і двох легких ланцюгів. Інші класи відрізняються кількістю ланцюгів і будовою важких ланцюгів. Імуноглобуліни синтезуються плазмоцитами (похідні В-лімфоцитів). Спочатку синтезується імуноглобулін М, а через 10-15 днів після контакту з антигеном – імуноглобулін G. Він складає основний клас імуноглобулінів і міститься не тільки в крові, але й у тканинній рідині. Він здатний викликати реакції аглютинації, преципітації, зв’язування комплементу. Імуноглобулін А визначається в плазмі (плазматична форма), а в поєднанні з глікопротеїдом секретуєтся плазматичними клітинами верхніх дихальних шляхів і шлунково-кишкового тракту. Він є регулятором кишкової флори, взаємодіє з тканиною гельмінтів. Імуноглобулін Е виявляється при алергічних реакціях. Імуноглобулін D вивчений мало.

Внутрішньоутробно у плода синтезується тільки імуноглобулін М, виявлення якого може бути використане в період новонароджуваності як діагностичний тест для підтвердження внутрішньоутробної інфекції. Імуноглобулін G передається трансплацентарно від матері до плода. Імуноглобуліни функціонують недовго. Період їхнього напіврозпаду 5-6 днів (лише в імуноглобуліну Е – 21 день).

Тимоцити, які не продукують антитіл, беруть участь в інших механізмах захисту, так званих клітинних імунних механізмах; у відторгненні алотрансплантатів, розсмоктуванні пухлин. Пригнічення Т-системи імунітету є однією з головних причин старіння організму і більш частої появи злоякісних пухлин в осіб літнього віку. Клітинний імунітет забезпечує процес одужання від вірусних і грибкових інфекцій.

Розрізняють 3 типи тимоцитів: Т-кілери (убивці), Т-хелпери (помічники) та  Т-супресори (гальмують продукцію імуноглобулінів бетацитами). У тимусі виробляються специфічні гуморальні фактори (наприклад, тимозин), які викликають диференціацію клітин кісткового мозку. Таким чином, Т-лімфоцити виконують функцію диригента імунологічного клітинного оркестру.

Виділення та диференціювання стовбурових клітин знаходиться під впливом інших ендокринних залоз. Наприклад, при гіпокортицизмі їх виділення підсилюється, а при гіперкортицизмі – пригнічується.

У клінічній практиці трапляються різні порушення як у системі неспецифічного, так і специфічного імунологічного захисту. Ці порушення бувають набутими (наприклад, після рентгенівського опромінення, вірусної інфекції – СНІДу, після застосування імунодепресантів, при недостатності вітаміну С, фізичному виснаженні тощо) і уродженими.

Іонізуюча радіація і рентгенівське опромінення впливають на кістковий мозок, гальмують утворення стовбурових клітин. Імунодепресанти пригнічують реплікацію та транскрипцію. При авітамінозі С порушується кровотворення і знижується імуногенез.

В останні роки велику небезпеку становить синдром набутого імунного дефіциту (СНІД). Вірус СНІДу (клітинного лейкозу НТL) приєднується до хромосоми Т-хелпера і змушує клітину виробляти не інтерлейкін II, а розчинний білок, який блокує подальші етапи імуногенезу. Організм хворого стає беззахисним проти мікробної флори, навіть нехвороботворної, а також схильним до розвитку пухлинних захворювань.

Уроджені порушення можуть стосуватися як В- і Т-систем, так і стовбурових клітин.

Захворювання, пов’язані із недостатністю гуморальних факторів імунітету

Агаммаглобулінемія Брутона. У хворих відсутні імуноглобуліни всіх класів. У лімфоїдних тканинах не виявляються плазматичні клітини. Тимус не змінений. У периферичній крові кількість лімфоцитів нормальна. Відсутня лімфоїдна тканина, пов’язана з травним трактом. У дітей спостерігаються рецидивні захворювання, зумовлені піогенними бактеріями, а до вірусних інфекцій вони стійкі. Захворювання виявляється у віці 5-12 місяців, коли виснажується запас материнських імуноглобулінів, отриманих трансплацентарно. Це рідкісне рецесивне захворювання, зчеплене зі статтю. Хворіють хлопчики. Аналогічний стан отримано в курей після видалення сумки Фабриціуса.

Дисгаммаглобулінемії. Це ізольований дефіцит одного з класів імуноглобулінів (М, G, А). Хвороба характеризується подібною клінічною картиною з агаммаглобулінемією Брутона, але трапляється набагато рідше. Між собою їх можна диференціювати на підставі електрофоретичного й імуногенетичного дослідження білків крові.

Ідіопатична гіпогаммаглобулінемія Барандуна. Захворювання проявляється в більш пізньому віці хронічними запальними легеневими і шкірними захворюваннями та спленомегалією, але в ранньому віці у хворих підвищена схильність до гноячкових захворювань. Захворювання не пов’язано зі статтю.

Синдром Віскотта–Олдріча. Це тяжке захворювання, яке проявляється у хлопчиків з перших днів народження петехіальною пурпурою, алергічними дерматитами, меленою, які незабаром ускладнюються множинними абсцесами, отитом, пневмонією. Такі діти звичайно гинуть від септичних ускладнень у перші десять років життя. У хворих знижений вміст імуноглобуліну М при підвищенні загальної кількості імуноглобулінів, має місце тромбоцитопенія. Передбачається, що при цьому синдромі порушено розпізнання та переробка антигену. Це рецесивне, зчеплене зі статтю захворювання.

Синдром Луї–Бар (атаксія–телеангіектазія). Це факоматоз, при якому спостерігаються ангіектазії в ділянці обличчя і мозочка, що проявляється порушенням функцій мозочка. Одночасно з ангіектазіями у хворих відзначається імунодефіцитний стан через дефект як В-, так і Т-системи лімфоцитів, особливо дефіцит G- і А-імуноглобулінів і лімфопенія. Успадковується автосомно-рецесивно.

Захворювання, пов’язані переважно з недостатністю клітинних факторів імунітету

Алімфоцитоз. У хворих відмічається гіпоплазія вилочкової залози і лімфатичних вузлів при нормальній концентрації імуноглобулінів зі зміненою структурою. У них порушений процес дозрівання лімфоцитів і гістіоцитів. У хворих підвищена чутливість до вірусних інфекцій. У них тяжкий перебіг запальних захворювань мікробної природи внутрішніх органів, шкіри і слизових.

Аплазія тимуса (синдром Георге). У хворих відмічається недорозвинення тимуса та прищитоподібних залоз. Відсутні тимоцити. Часті пневмонії, дерматити, відзначаються явища тетанії. Одночасно в цих хворих часті уроджені пороки серця та магістральних судин.

Більш рідкими захворюваннями є синдром Чедіака–Хігасі (недостатність фагоцитарної активності полінуклеарів), синдром Швахмана (дисфункція кісткового мозку в поєднанні з недостатністю функції підшлункової залози), періодична нейтропенія, септичний гранулематоз. У цих хворих спостерігається тяжкий перебіг запальних захворювань мікробної етіології (Пішак, Захарчук, 2011).