ВИРОБНИЦТВО ЕКСТРАКЦІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ. НАСТОЙКИ
Сучасні екстракційні препарати з лікарської рослинної сировини за технологією одержання можна поділити на три групи:
1) сумарні (галенові) препарати;
2) новогаленові (максимально очищені) препарати;
3) препарати індивідуальних речовин.
Галенові препарати необхідно розглядати як специфічну групу лікарських засобів, що разом із хіміко-фармацевтичними та іншими препаратами входять до складу ліків. Галеновими вони називаються за прізвищем відомого римського лікаря і фармацевту Клавдія Галена, що жив у 131—201 pp. н. е. Термін «галенові препарати» з’явився у XIII столітті.
Витяжки із сировини у виробництві галенових препаратів (настойки, екстракти тощо) не є хімічно індивідуальними речовинами, вони являють собою складні комплекси, що часто діють інакше, ніж окрема хімічно чиста речовина. Тому й лікувальна дія галенових препаратів зумовлена всім комплексом біологічно активних речовин, посилюючи, послаблюючи або видозмінюючи дію основних речовин.
Основу виробництва екстракційних препаратів становлять процеси екстракції.
ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ ЕКСТРАГУВАННЯ
Процес екстрагування належить до масообмінних процесів і відбувається завдяки дифузії із зони з високою концентрацією. Екстрагування базується на дифузії біологічно активних речовин із внутрішніх структур частинок матеріалу в екстрагент і закінчується в досягненні рівноважних концентрацій. У рівноважному стані з матеріалу в екстрагент переходить така ж кількість молекул, як і з екстрагента в матеріал, тобто концентрація залишається постійною. При цьому звичайно в матеріалі концентрація вища, ніж в екстрагенті.
Дифузія буває молекулярна і конвективна,
Молекулярна дифузія – це процес перенесення елементів речовини (біологічно активної речовини – БАР) за рахунок хаотичного руху самих молекул у нерухомому середовищі. Вона характеризується коефіцієнтом молекулярної дифузії D, який виводять із рівняння Ейнштейна
де
R – 8,314 Дж / град*моль – газова стала;
Nа – число Авогадро, 6,06* 1013 ;
Т – температура абсолютна, К;
ђ – в’язкість розчину, м/с*м2;
г – радіус частин, що дифундують, м.
Коефіцієнт молекулярної дифузії характеризує здатність даної речовини проникати внаслідок дифузії в нерухоме середовище і, як видно з рівняння , зростає з підвищенням температури і зменшується зі збільшенням в’язкості середовища та розміру частинок речовини
СТАДІЇ ПРОЦЕСУ ЕКСТРАГУВАННЯ І ЇХ КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ
У процесі екстрагування відбувається масопередача, тобто перехід однієї або кількох речовин з однієї фази (сировини) в іншу (екстрагент). Масопередача із сировини з клітинною структурою — складний процес, в якому можна виділити три стадії:
1) «внутрішню дифузію», що включає всі явища перенесення речовин усередині частинок сировини;
2) перенесення речовини в межах безпосередньо дифузійного пограничного шару
3) перенесення речовини рухомим екстрагентом (конвективна дифузія).
Екстрагування із зневодненої сировини з клітинною структурою починається проникненням екстрагента в матеріал, змочуванням речовин, що знаходяться усередині клітини, розчиненням їх та десорбцією. Далі відбувається молекулярне перенесення розчинених речовин — спочатку в екстрагент, що знаходиться в міжклітинному просторі, потім в екстрагент який заповнює мікро-і макро тріщини, і, нарешті, на поверхню шматочків матеріалу;
ОСНОВНІ ЧИННИКИ ВПЛИВУ НА ПОВНОТУ І ШВИДКІСТЬ ЕКСТРАГУВАННЯ
Гідродинамічні умови. Коефіцієнт масопередачі К визначають з рівняння, включаючи коефіцієнти всіх видів дифузії. Він може змінюватися залежно від гідродинамічних умов процесу. Так, за відсутності конвекції, тобто без перемішування, коефіцієнт конвективної дифузії β дорівнює нулю, а товщина дифузійного шару d стає рівною товщині всього шару екстрагента. Отже, третя стадія екстрагування відпадає, а коефіцієнт масопередачі визначається тільки внутрішньою дифузією в сировину D і вільною молекулярною дифузією в нерухомій рідині:
Таке явище спостерігається, при мацерації (настоюванні) без перемішування. Цей спосіб екстрагування найбільш тривалий.
Поверхня розділення фаз F «тверда лікарська сировина — рідина» залежить від .ступеня здрібнення сировини і буде тим більшою, чим менші розміри частинок. Однак з практики відомо, що при надмірному здрібненні сировина може злежуватись а вміст слизистих речовий призводить до ослизнення, внаслідок чого крізь такі маси екстрагент проходитиме дуже поґано. При надто тонкому здрібненні різко збільшується кількість розірваних клітин, що стає причиною вимивання супутніх речовин; які забруднюють витяжки (білки, слизи, пектини ta інші високомолекулярні сполуки). У результаті витяжки одержують каламутні, їх важко освітлювати і фільтрувати.
З цього випливає, що сировину слід подрібнювати до оптимальних розмірів: листя, квіти, трави до 3–5 мм; стебла, корені, кору до 1 — 3 мм, плоди й насіння до 0,3 — 0,5 мм. При цьому у вихідному матеріалі зберігатиметься клітинна структура і переважатимуть дифузійні процеси, екстрагування сповільниться, але отриману витяжку легше буде очищати від механічних домішок.
Різниця концентрацій у сировині С1 та екстрагенті С4 є рушійною силою процесу екстракції. Під час екстракції необхідно прагнути до максимального перепаду концентрацій, що досягається частою зміною екстрагента (ремацерація замість мацерації); проведенням протитечійного процесу та ін.
Час (тривалість) екстрагування. З основного рівняння масопередачі випливає, що кількість речовини, продифундованої крізь умовний шар, прямо пропорційна часові екстракції. Однак потрібно досягати ; максимальної ; повноти витягу в найкоротший термін, максимально скориставшись усіма можливостями інтенсифікації
Надмірна тривалість процесу екстрагування призводить до забруднення витяжок супутніми високомолекулярними сполуками, швидкість дифузії яких значно менша, ніж у біологічно активних речовин. При тривалому екстрагуванні під впливом ферментів можуть з’являтися небажані процеси. Загальна тривалість екстракції найчастіше змінюється з економічних міркувань. Буває доцільно припинити процес у певний момент, бо додатково витягнуті кількості речовин не окуплять надлишкових витрат цінних екстрагентів (спирту, ефіру).
В’язкість екстрагента. За законом Фіна кількість розчиненої речовини, продифундованої крізь шар екстрагента, обернено пропорційна в’язкості цього екстрагента при даній температурі. Отже, менш в’язкі розчини мають більшу дифузійну здатність. Для зменшення в’язкості при екстрагуванні рослинними оліями вдаються до нагрівання.
Перспективними в цьому відношенні є зріджені гази: карбону діоксид СО2, пропан, бутан, рідкий амоніак та ін. Найбільш часто використовують зріджений карбону діоксид, що хімічно індиферентний до значної кількості діючих речовин. Його в’язкість у 14 разів менша за в’язкість води і в 5— за в’язкість етанолу. Зріджений карбону діоксид добре витягає ефірні масла та інші гідрофобні речовини. Гідрофільні речовини добре екстрагуються зрідженими газами з високою діелектричною проникністю (амоніаком, метилхлоридом, метиленоксидом та ін.).
Температура. Як видно з рівняння, підвищення температури прискорює процес екстрагування, але в умовах фітохімічних виробництв нагрівання можливе тільки для водних витяжок. Спиртова, а тим більше ефірна екстракція проводиться при кімнатній (або навіть нижчій) температурі, оскільки з її підвищенням зростають втрати екстрагентів, а отже шкідливість і небезпека роботи з ними.
Додавання поверхнево-активних речовин (ПАР). Експериментальне встановлено, що. додавання невеликих кількостей ПАР (0,01—1%) поліпшує процес екстрагування. При цьому збільшується вихід екстрагованих речовин: алкалоїдів, глікозидів, ефірних масел тощо.
Вибір екстрагента. Для забезпечення повноти витягу діючих речовин і максимальної швидкості екстрагування до екстрагента висувають такі вимоги: селективність (вибіркова розчинність); хімічна і фармацевтична індиферентність; мала токсичність; доступність.
Пористість і порозність сировини. Пористість сировини – це розмір порожнин усередині рослинної тканини. Чим вона вища, тим більше утворюється внутрішнього соку при набуханні. Порозність — це розмір порожнин між шматочками здрібненого матеріалу. Від розмірів пористості й порозності залежать швидкість змочування і набухання матеріалу. Швидкість набухання зростає при попередньому вакуумуванні сировини, а також при підвищенні тиску і температури.
Поглинальна здатність сировини перебуває в прямій залежності від ступеня її здрібнення.
Вплив вібрації, пульсації, здрібнення і деформації сировини в середовищі екстрагента. Використання методів екстрагування, в яких мають місце вібрація, пульсація, здрібнення і деформація в середовищі екстрагента дозволяє значно збільшити швидкість і повноту екстрагування із сировини.
Вплив електроімпульсних розрядів. При екстрагуванні БАР за допомогою електричних розрядів процес прискорюється, тому що завдяки іскровому розрядові в сировині відбувається мікро-вибух, який розриває клітинні структури матеріалу. Процес витягу відбувається швидше внаслідок вимивання екстрактивних речовин та пульсації, що так само позначається на швидкості руху екстрагента. Виникаючі в рідині коливання скорочують час екстрагування і збільшують вихід біологічно активних речовин.
ВИМОГИ ДО ЕКСТРАГЕНТІВ
Екстрагент у процесі екстракції БАР відіграє особливо важливу роль. Він має здатність проникати крізь стінки клітини, вибірково розчиняти біологічно активні речовини і виходити за межі рослинного матеріалу. Тому до екстрагентів висувають конкретні вимоги, обумовлені специфічними особливостями фармацевтичного виробництва. Отже, екстрагент повинен:
— максимально розчиняти лікарські речовини і мінімально — баластні речовини;
— проникати у пори матеріалу і крізь стінки клітин, забезпечувати високу змочувальну здатність;
— перешкоджати розвиткові у витяжці мікрофлори;
— мати низьку температуру кипіння, легко регенеруватися;
— бути мінімально токсичним і вогнебезпечним;
— бути доступним за вартістю.
Із двох рівноцінних екстрагентів обирають безпечніший, доступний за ціною, фармакологічно не шкідливий і т. д. Якщо екстрагент не задовольняє зазначені вимоги, то використовують суміші, наприклад підкислену воду, спирт із водою, ефір зі спиртом тощо.
Одним з найбільш прийнятних екстрагентів є вода, яка має ряд переваг, а саме:
— добре проникає крізь клітинні оболонки, непроникні для гідрофобних речовин;
— розчиняє і витягає речовини краще за інші рідини;
— фармакологічно індиферентна;
— дуже розповсюджена;
— негорюча і вибухобезпечна;
— доступна за вартістю.
Однак як екстрагент має ряд негативних сторін, наприклад:
— не розчиняє і не витягає гідрофобні речовини;
— не має антисептичних властивостей, внаслідок чого у водних витяжках можуть розвитися мікроорганізми;
— за рахунок води відбувається гідролітичне розщеплення багатьох речовин, особливо при високій температурі;
— у водному середовищі ферменти можуть розщеплювати лікарські речовини.
Етиловий спирт С2Н5ОН теж дуже часто використовується як екстрагент.
Якість спирту-ректифікату регламентується ДФ X і ГОСТом 5962-51.
Спирт як екстрагент:
— є розчинником багатьох сполук, що не витягаються водою, наприклад жирів, алкалоїдів, хлорофілу, глікозидів, ефірних масел, смол та ін.;
— має антисептичні властивості (у спирто-водних розчинах з концентрацією понад 20 % не розвиваються мікроорганізми та цвіль);
— чим міцніший спирт, тим менш можливі в його середовищах гідролітичні процеси. Спирт інактивує ферменти;
— достатньо леткий, тому спиртові витяжки легко згущуються і висушуються до порошкоподібних речовин. Для зберігання термолабільних речовин випарювання й сушіння проводять під
— є лімітованим продуктом, відпускається фармацевтичним виробництвом за встановленим порядком;
— значно важчий ніж вода, проникає крізь стінки клітин, віднімаючи воду в білків та слизуватих речовин, перетворюючи їх на осади, що закупорюють пори клітин, а відтак погіршує дифузію. Чим нижча концентрація спирту, тим легше він проникає всередину клітин;
— фармакологічно неіндиферентний; проявляє як місцеву, так і загальну дію, що необхідно враховувати при виробництві витяжок;
— вогненебезпечний.
Отже, спирт як екстрагент має ширший діапазон витягу БАР порівняно з водою, причому його екстрагуюча здатність залежить від концентрації. При екстрагуванні етанолом з концентрацією не менше 70 % одержують витяжки, вільні від біополімерів (білків, слизу, пектинів).
Олії рослинні. Використовують олії рослинні холодного пресування, добре відстояні; жовтого кольору. Найчастіше застосовують персикову, мигдалеву і соняшникову олії. Жирні олії змішуються з ефіром, хлороформом, бензином, ефірними та мінеральними маслами. Усі олії, крім рицинової, не змішуються зі спиртом і водою. Гіркнуть, а це несе за собою підвищення кислотного числа. Жирні олії мають вибіркову здатність як екстрагенти,
Зріджені гази. Перспективними для екстрагування є запропоновані останнім часом зріджені гази: карбону діоксид, пропан, бутан, рідкий амоніак, хладони (хлорофторопохідні вуглеводнів) та ін. Зріджений карбону діоксид добре витягає ефірні масла, жирні олії та інші гідрофобні речовини. Гідрофільні речовини добре екстрагуються зрідженими газами з високою діелектричною проникністю (амоніак, метилхлорид, метиленоксид та ін)
Екстрагування зрідженими газами проводиться під тиском, після зняття якого екстрагент звітрюється, а екстрактивні речовини залишаються в чистому вигляді.
НАСТОЙКИ
Настойки (Tincturae) — це рідкі спиртові або водно-спиртові витяжки, одержані з висушеної або свіжої рослинної чи тваринної сировини без нагрівання і усунення екстрагента.
При виготовленні настойок з однієї масової частини рослинної сировини одержують 5 об’ємних частин готового продукту, із сильнодіючої сировини — 10 частин. В окремих випадках настойки готують в інших співвідношеннях із сировини, що не містить сильнодіючих речовин (настойки арніки, календули, глоду, м’яти, софори).
Настойки можуть бути простими, тобто з одного виду сировини, і складними (суміш витяжок із декількох рослин, іноді з додаванням лікарських речовин),
СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ НАСТОЙОК
Настойки одержують розчиненням густих і сухих екстрактів, але в промислових умовах найчастіше — екстракційними методами:
— мацерацією та її різновидами;
— перколяцією.
МАЦЕРАЦІЯ
Раніше метод мацерації (від лат. maceratio — намочування), або настоювання, був дуже поширеним. Тепер його застосування поступово скорочується, тому що при екстрагуванні цим методом важко Досягти повноти витягу лікарських речовин із рослинного матеріалу.
При одержанні настойок мацерацією здрібнену сировину із запропонованою кількістю екстрагента завантажують у мацераційний бак і настоюють при температурі 15—20 °С, періодично перемішуючи. Якщо немає спеціальних указівок, то настоювання триває протягом 7 діб.
Цей метод малоефективний, повільний, сировина не до кінця виснажується.
З метою інтенсифікації екстрагування матеріалу процес проводять із застосуванням:
Ø дробної мацерації (ремацерації),
Ø мацерації з примусовою циркуляцією екстрагента,
Ø вихрової екстракції (турбоекстракції),
Ø ультразвуку та ін.
До інших видів мацерації належать:
подрібнення сировини в середовищі екстрагента, наприклад у кульовому млині;
ремацерація, яка супроводжується пресуванням на гідравлічних пресах або вальцях.
В останньому випадку процес повторюється до досягнення рівноважних концентрацій, що дозволяє скоротити втрати діючих речовин і екстрагента, тому що в шроті залишається незначний об’єм витяжки. У готовій настойці міститься висока кількість екстрактивних речовин.
ПЕРКОЛЯЦІЯ
Перколація (від лат. percolatio — проціджування крізь…), тобто проціджування екстрагента крізь рослинний матеріал з метою одержання витяжки розчинних у екстрагенті речо-вин. Процес проводиться в ємкостях різної конструкції, названих перколяторами-екстракторами. Вони можуть бути циліндричної а, в або конічної б форми, із паровою оболонкою в або без неї, що перекидаються ї саморозвантажуються, виготовлені з нержавіючої сталі, алюмінію, лудженої міді та інших матеріалів. У нижній частині перколятора є перфорована сітка 2, на якій розташовують фільтрувальний матеріал 1 і завантажують сировину. Циліндричні перколятори зручні в роботі при вивантаженні сировини, конічні — забезпечують більш рівномірне екстрагування
Метод перколяції включає три стадії, які послідовно проходять одна за одною: замочування сировини (набухання сировини), настоювання, власне перколяція.
Замочування (набухання) проводиться поза перколятором. Частіше для цього використовують мацераційні баки або інші ємкості, із яких зручно вивантажувати замочену сировину. Для замочування використовують від 50 до 100 % екстрагента відносно маси сировини. Після перемішування сировину залишають на 4—5 год. у закритій ємкості. За цей час екстрагент проникає між частинками рослинного матеріалу та усередину клітин, сировина набухає, збільшуючись в об’ємі. При цьому відбувається розчинення діючих речовин усередині клітини.
У виробничих умовах замочування може бути поєднане з настоюванням, але якщо сировина здатна сильно набухати, стадію замочування обов’язково проводять в окремій ємкості, тому що внаслідок значного збільшення об’єму матеріалу в перколяторі сировина може сильно спресовуватися і не пропустити екстрагент.
Настоювання — друга стадія процесу перколяції. Набухлий або сухий матеріал завантажують у перколятор на перфороване дно з оптимальною щільністю, щоб у сировині залишалося якнайменше повітря. Зверху накривають фільтрувальним матеріалом, притискають перфорованим диском і заливають екстрагентом так, щоб максимально витиснути повітря. Можливе завантаження матеріалу в мішок із фільтрувального матеріалу, який заповнює весь об’єм перколятора. У верхній частині мішок зав’язують і кладуть тягар. Сировину заливають екстрагентом до утворення «дзеркала, товщина шару якого над сировиною має дорівнювати30—40 мм, і проводять настоювання 24-48 год., протягом яких буде досягнута рівноважна концентрація. Для багатьох видів сировини час настоювання може бути скороченим внаслідок особливостей її морфолого-анатомічної будови.
Власне перколяція — безперервне проходження екстрагента через шар сировини та збір перколяту. При цьому зливання перколяту та одночасна подача зверху екстрагента проводяться зі швидкістю, що не перевищує 1/24 або 1/48 (для великих виробництв) робочого об’єму перколятора за 1 год. При цьому насичена витяжка витісняється з рослинного матеріалу потоком свіжого екстрагента, і утворюється різниця концентрацій речовин, що екстрагуються, у сировині і екстрагенті. Швидкість перколяції повинна бути такою, щоб встигала відбутися дифузія екстрагованих речовин у витяжку. При готуванні настойок перколяцію закінчують одержанням п’ятьох або десятьох об’ємів (залежно від
властивостей сировини) витяжки у відношенні до маси завантаженої сировини.
При одержанні настойок у промисловості для максимальної інтенсифікації екстрагування в процес перколяції вносять зміни. Часто замість звичайної перколяції використовують настоювання, циркуляцію та їх поєднання.
Очищення витяжок проводять відстоюванням при температурі не вище 10 °С до одержання прозорої рідини. При цій температурі зменшується розчинність екстрагованих речовин і тому надалі, у процесі зберігання настойок при температурі 15 °С, імовірність появи осаду незначна. Після відстоювання понад 2 доби проводять фільтрування декантацією (тобто без скаламучування» осаду). Для фільтрації застосовують фільтр-преси, друк-фільтри, центрифуги.. Завершальною стадією процесу одержання препаратів із сировини з клітинною структурою є рекуперація екстрагента із відпрацьованої сировини — шроту.
РОЗЧИНЕННЯ ГУСТИХ АБО СУХИХ ЕКСТРАКТІВ
Розчиненням сухих або густих екстрактів у спирті необхідної концентрації готують невелике число настойок. Цим методом одержують настойку блювотного горіха, який має отруйне насіння, що важко порошкується із-за великої твердості. При цьому використовують сухий екстракт.
Розчиненням густого або сухого екстракту солодки готують грудний еліксир.
Технологія одержання настойок цим методом зводиться до простого розчинення в реакторі з мішалкою розрахованої кількості сухого або густого екстракту в спирті необхідної концентрації. Отримані розчини фільтрують. Цей метод характеризується значним скороченням часу одержання настойки.
СТАНДАРТИЗАЦІЯ http://www.sphu.org/content%20sphu/oglav_dop4.pdf
До загальних методів оцінки якості настойок відносять: перевірку органолептичних ознак, кількісне визначення спирту або відносної густини, сухого залишку, важких металів, мікробіологічної чистоти, об’єм вмісту контейнера.
Перевірка органолептичних ознак. Настойки повинні бути прозорими і зберігати смак і запах тих речовин, які містяться у вихідній сировині.
Вміст спирту в настойках визначають одним із методів ДФУ:
а) дистиляційним;
б) за температурою кипіння.
Сухий залишок (екстрактивні речовини) і важкі метали в настойках визначають за ДФУ.
ЗБЕРІГАННЯ НАСТОЙОК
Настойки необхідно зберігати в добре закупорених склянках у місці, захищеному від прямих сонячних променів, при температурі 15 °С.
З часом в них можуть з’являтися осади і при дотриманні правил зберігання — «старіють». Це пов’язано зі зміною розчинності біологічно активних речовин і утворенням нерозчинних сполук, у результаті взаємодії присутніх у настойках . Настойки з осадом відфільтровують і знову стандартизують. У відповідності числових показників вимогам ДФУ їх дозволяється застосовувати.
Настойки використовують для приймання усередину і як інші засоби.
КЛАСИФІКАЦІЯ І НОМЕНКЛАТУРА НАСТОЙОК
Усі настойки, що виготовляються в промислових умовах, можна розділити на дві групи: прості і складні.
Прості настойки частіше одержують способом перколяції. При одержанні настойок у співвідношенні 1: 5 із метою досягнення повноти виснаження сировини екстрагування проводять із застосуванням циркуляційного перемішування за допомогою відцентрових насосів.
