ВИРОБНИЦТВО ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ.

ВИРОБНИЦТВО ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА. nКЛАСИФІКАЦІЯ. ВИМОГИ

Лікарські засоби для парентерального застосування n— це стерильні препарати, призначені для введення шляхом ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини або тварини. До nних належать водні та неводні розчини, емульсії, суспензії, порошки і таблетки nдля одержання розчинів та імплантації, ліофілізовані nпрепарати, які вводяться в організм парентеральне n(підшкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенне, ретробульбарно або субкон’юнктивально, nу різні порожнини тощо).

Сьогодні серед усіх nготових лікарських засобів, що випускаються вітчизняною фармацевтичною nпромисловістю, на частку парентеральних препаратів nприпадає майже 30 %. Ін’єкційні лікарські форми посідають чільне місце в nноменклатурі лікарських засобів. На ін’єкційні препарати в різних nфармакопеях світу припадає від 10 % до 15 % статей.

Парентеральні лікарські засоби (ПЛЗ) — порівняно молода nлікарська форма.

Парентеральний шлях введення в організм ліків має ряд nпереваг перед іншими методами:

— швидка дія і повна nбіологічна доступність лікарської речовини;

— точність і зручність дозування;

— можливість уведення лікарської речовини nхворому, що знаходиться в непритомному стані, або коли ліки не можна вводити nчерез рот;

— відсутність впливу секретів ШКТ і nферментів печінки, що має місце при внутрішньому вживанні ліків;

— можливість створення великих запасів nстерильних препаратів, що полегшує і прискорює їхнє відпускання з аптек.

Поряд із перевагами парентеральний nшлях уведення має і деякі вади:

— при введенні рідин через ушкоджений nпокрив шкіри в кров легко можуть потрапити патогенні мікроорганізми;

— разом із препаратом для ін’єкцій в nорганізм може бути введене повітря, що викличе емболію судин або розлад nсерцевої діяльності;

— навіть незначна кількість сторонніх nдомішок може негативно впливати на організм хворого;

— психоемоційний аспект, пов’язаний із nболісністю ін’єкційного шляху введення;

— введення стерильних ліків має здійснюватися nлише кваліфікованими фахівцями.

Введення ПЛЗ здійснюється шляхом ін’єкцій n(вприскуванням невеликого об’єму), інфузій (вливанням nбільше 100 мл одночасно крапельне чи струйно) або імплантацій за допомогою спеціальних пристроїв nіз порушенням цілісності шкірних або слизових покривів. Таке застосування nдостатньо болюче, тому останнім часом використовуються менш болісні методи nбезголкового введення ін’єкційних розчинів у вигляді найтоншого (близько n0,1—0,12 мм діаметром) струменя під високим тиском, що виприскується з отвору nспеціального ін’єктора зі швидкістю 300 м/с і nпроникає через шкірний покрив на глибину 3 см. Для цього застосовуються ручні ін’єктори типу «Бджілка», «Hynospray», n«Jetinjection».

Згідно з ДФУ лікарські засоби для парентерального nзастосування класифікуються за такими групами:

1) ін’єкційні лікарські nзасоби;

2) внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби;

3) концентрати для nін’єкційних або внутрішньовенних інфу-зійних nлікарських засобів;

4) порошки для nін’єкційних або внутрішньовенних інфузій-них nлікарських засобів;

5) імплантати.

Вимоги цієї статті не nпоширюються на препарати виготовлені з людської крові, імунологічні та радіофармацевтичні препарати, імплантуючі nпротези. 

Ін’єкційні лікарські засоби — це стерильні nрозчини, емульсії або суспензії. Розчини для ін’єкцій мають бути прозорими та nпозбавленими частинок. Емульсії для ін’єкцій не повинні виявляти ознак nрозшарування. У суспензіях для ін’єкцій може спостерігатися осад, але він має nмиттєво диспергуватися при струшуванні, утворюючи nсуспензію. Утворена суспензія повинна бути досить стабільною для того, щоб nзабезпечити необхідну дозу при введенні.

Внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби — це стерильні водні розчини або nемульсії (вода як дисперсійне середовище) мають бути вільними від пірогенів і nзазвичай ізотонічними крові. Призначаються для застосування у великих дозах, nтому не повинні містити ніяких антимікробних консервантів. ,

Концентрати для nін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних nлікарських,засобів являють собою стерильні розчини, призначені для ін’єкцій або nінфузій після розведення. Перед застосуванням nконцентрати розводять до зазначеного об’єму відповідною рідиною. Після nрозведення отриманий розчин має відповідати вимогам» що висуваються до nін’єкційних або інфузійиих лікарських засобів.

Порошки для ін’єкційних nабо внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів — nце тверді стерильні речовини, уміщені в стерильний контейнер. При струшуванні nіз зазначеним об’.ємом відповідної стерильної рідини nвони повинні швидко утворювати або прозорий,:вільний від частинок розчин, або nоднорідну суспензію. Після розчинення або суспендування мають відповідати nвимогам, висунутим до ін’єкційних або інфузійних nлікарських засобів.

Імплантати є стерильними nтвердими лікарськими засобами, що мають придатні для парантеральної nімплантації розміри й фор му nта діючі речовини, що вивільняються протягом тривалого,періоду. Вони мають бути nупаковані в індивідуальні стерильні контейнери

Парентеральне застосування препаратів припускає nпорушення шкірного покриву, що пов’язано з можливим інфікуванням патогенними nмікроорганізмами і введенням механічних включень. Тому стерильне виробництво в nпорівнянні з іншими галузями промисловості .має nспецифічні особливості, що диктуються вимогами до ін’єкційних лікарських форм. nГоловні з них — відсутність механічних домішок, стерильність, стабільність,,апірогенність тощо, а для деяких препаратів — ізотонічність осмоляльність або осмолярність, ізоіонічність, ізогідричність, в’язкість, що вказується у відповідній nнормативно-технічній документації.

ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНІВ nДЛЯ ІН´ЄКЦІЙ

Виготовлення розчинів для ін’єкцій проводять у nспеціальних приміщеннях А або С класу чистоти;

Приготування водних або nнев’язких розчинів для ін’єкцій проводять масооб’ємним способом, із nвикористанням реакторів, що герметично закриваються і оснащені паровою nоболонкою і перемішувальним пристроєм.  .

Стадія приготування розчину включає такі nоперації: розчинення, ізотонування, стабілізацію, nуведення консервантів, фільтрування,

Залежно від властивостей лікарських nречовин деякі з операцій можуть бути виключені, наприклад ізотонування, nстабілізація, уведення консервантів.

Метою nвиробництва за асептичних умов є збереження стерильності продукту, nвиготовленого з компонентів, кожний з яких був попередньо простерилізований nодним із методів, описаним вище. Це досягається шляхом використання умов і nобладнання, наведеним вище та призначеним для запобігання мікробному nзабрудненню.

За nасептичних умов можуть здійснюватися такі стадії виробничого процесу, як nнаповнення контейнерів і закупорювання, змішування інгредієнтів з наступним nасептичним наповненням і. закупорюванням.

Перед nвипуском кожної серії будь-якого лікарського засобу, простерилізованого методом nфільтрації або виготовленого за асептичних умов, треба проводити випробування nстерильності на відповідній кількості зразків.

Приготування nпарентеральних розчинів, що не підлягають тепловій nстерилізації. Дотримання всіх умов асептики особливо важливо при виробництві nлікарських препаратів для ін’єкцій, що не підлягають тепловій стерилізації в nкінцевій упаковці. Це відноситься до приготування ін’єкційних розчинів із nтермолабільних речовин (барбамілу, адреналіну гідрохлориду, nеуфіліну) або речовин, що мають виражену бактерицидну активність (аміно-зин, дипразин, гек сам етил ентетрамін і т. ін.)

Розчини nгексаметилентетраміну при звичайній температурі nпорівняно стійкі і мають бактерицидну дію. При підвищенні ж температури nвідбувається гідроліз гексаметилентетраміну з nутворенням формальдегіду й амоніаку, тому приготування його 40 % -вого розчину проводять в асептичних умовах (клас чистоти nА) без теплової стерилізації. Лікарська речовина, використана для приготування nін’єкційного розчину, повинна бути більш високої якості, ніж фармакопейна. Вона nне повинна містити амінів, солей амонію і параформу. nЯкщо немає ґатунку «для ін’єкцій», то гекса метил ентетрамін піддають спеціальному очищенню.

Для nодержання стабільних розчинів еуфіліну користуються ґатунком «для ін’єкцій» із nпідвищеним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Воду для ін’єкцій, nпризначену для приготування розчинів еуфіліну, піддають звільненню від nвуглекислоти. Ці заходи служать для запобігання гідролізу еуфіліну. 12—24 %-ві розчини еуфіліну для ін’єкцій готують в асептичних nумовах, без стабілізаторів, розливають і запаюють ампули в струмені азоту n(газовий захист).

 

Загальні вимоги до виробництва nстерильної продукції. Класи чистоти приміщень

Однією nз умов виробництва якісної стерильної продукції і її реалізації на вітчизняному nі закордонних фармацевтичних ринках є: забезпечення якості препаратів за nрахунок виконання, у першу чергу, принципів і правил GMP.

Для nзабезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції повинні nвиконуватися спеціальні вимоги, які пред’являються до проведення технологічного nпроцесу, чистоти виробничих приміщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чистоти повітря, систем підготовки основної nсировини і допоміжних матеріалів з метою зведення до мінімуму ризику nконтамінації мікроорганізмами, частками і пірогеними nречовинами. Пред’являються також визначені вимоги до персоналу і виробничої nсанітарії.

Дотримання nцих правил залежить, у першу чергу, від належної кваліфікації, освіти, рівня nпрактичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу. Необхідно забезпечувати мінімум можливого забруднення nготової продукції, тобто мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря nконтрольованої чистоти (профільтрованого), підтримка перепаду тиску між зонами nз різним класом чистоти. Необхідно підтримувати у виробничому приміщенні nвизначену температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням, або «чистою» кімнатою, називається приміщення, у якому допустима nконцентрація аерозольних часток і число мікроорганізмів у повітрі підтримується nв строго визначених межах.

Під часткою розуміється твердий, рідкий або nбагатофазний об’єкт або мікроорганізм із розмірами від 0,005 до 100 мкм. При nкласифікації «чистих» приміщень розглядаються частки від 0,1 до 5 мкм. Важливою nхарактеристикою «чистого» приміщення є його клас.

Клас «чистого» приміщення характеризується nкласифікаційним числом, що визначає максимально допустиму концентрацію nаерозольних часток, визначеного розміру в 1 м³ повітря.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька n«чистих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщення. «Чисті» зони nможуть створюватися в локальних площах: ізолятори, блоки, укриття й ін.

У нашій країні в «чистих» приміщеннях тиск повітря nповинен дорівнювати 4 мм рт. ст., температура 23±2 n°С, відносна вологість 30-40 %.

Вологість і температура можуть змінюватися в nзалежності від технологічного процесу. Однак при вологості вище 50 % nпочинається корозія металевих деталей, тому що гігроскопічні частки поглинають nз повітря стільки вологи, що стають ініціаторами корозії. А при низькій nвідносній вологості на діелектричних металах може накопичуватися статична nелектрика, і, як наслідок, можуть утримуватися частки пилу.

Для одержання повітря з необхідними характеристиками nповинні бути використані способи, що пройшли валідацію, nвнесені в технологічний регламент і дозволені у встановленому порядку nуповноваженим державним органом.

Виробництво стерильних ЛЗ повинне виконуватися в «чистих» виробничих зонах, у яких доступ nперсоналу і/або устаткування і матеріалів повинно відбуватися через повітряні nшлюзи. У них повинен підтримуватися належний ступінь чистоти, регламентований nправилами GMP, а вентиляційне повітря, що надходить, повинно проходити очищення nз використанням фільтрів відповідної ефективності.

Різні операції по підготовці компонентів, виготовлення nпродукту і наповнення ємностей повинні виконуватися у відокремлених зонах nусередині «чистого» приміщення.

Виробництво стерильної продукції в залежності від nспособу досягнення стерильності поділяють на наступні категорії:

n

GMP	GMP ВООЗ
1. Виробництво, що передбачає кінцеву стерилізацію. 2. Виробництво, що виконується в асептичних умовах на одному або всіх етапах.	1. Виробництво, при якому продукція остаточно стерилізується в закупореній (герметичній) первинній упаковці. 2. Виробництво, при якому препарати стерилізуються мембранною фільтрацією. 3. Виробництво препаратів в асептичних умовах зі стерильної вихідної сировини і матеріалів.

 

GMP ВООЗ «чисті» зони для виробництва стерильної nпродукції класифікує відповідно до необхідних характеристик повітря на класи чистоти А, В, С і D.

 

Система класифікації повітря nпри виробництві стерильної продукції

(GMP ВООЗ)

n

Клас чистоти	Максимально припустиме число часток у 1 м3 повітря		Максимальне число життєздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м3 повітря робочої зони
	0,5 – 5 мкм	> 5 мкм
А (робоче місце з ламінарним потоком повітря)	3500	Немає	Менше 1
B	3500	Немає	5
С	350 000	2000	100
D	3 500 000	20 000	500

На відміну від GMP ВООЗ у правилах GMP ЄС «чисті» зони nдля виробництва стерильної продукції класифікуються відповідно до необхідних nхарактеристик навколишнього середовища у функціонуючому й в оснащеному станах.

«Оснащений» nстан – це умова, при якій система чистого приміщення nцілком підготовлена, виробниче устаткування цілком готове до роботи, але nперсонал відсутній.

«Функціонуючий» nстан – це умова, при якій система чистого приміщення й nустаткування функціонує у встановленому режимі з визначеним числом працюючого nперсоналу.

Класифікація «чистих» зон по nмаксимально допустимому числу часток у повітрі

n

Класи чистоти	Максимально допустиме число часток у 1 м3 повітря
	Оснащений стан (b)		Функціонуючий стан (а)
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	0	3500	0
B (а)	3500	0	3500	2000
C (а)	350 000	2000	3 500 000	20 000
D (a)	3 500 000	20 000	Не визначено (с)

 

Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що вимагають самого мінімального nризику контамінації, наприклад зони наповнення, закупорюванняя, nрозкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу А допускають nробоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20%) м/с.

Клас В. Навколишнє середовище для зони А у випадку приготування і наповнення в nасептичних умовах.

Класи С і D. «Чисті» зони для ведення технологічних операцій, що допускають більш nвисокий ризик контамінації при виробництві стерильної продукції.

 

Приклади операцій, які потрібно виконувати в зонах nрізних типів (GMP ЄС)

n

Тип зони	Операції для продукції, що стерилізується в первинній упаковці.	Операції для виготовлення продукції в асептичних умовах
А/В	Наповнення, коли ризик незначний	Приготування і наповнення в асептичних умовах
С	Приготування розчинів, коли ризик незначний, наповнення	Підготовка розчинів, що підлягають фільтрації
D	Приготування розчинів і первинної упаковки для наступного наповнення	Роботи з первинною упаковкою

 

Допустиме число часток у 1 м³ повітря «чистого» nприміщення в оснащеному стані повинне досягатися після короткого періоду санітарного nприбирання протягом 15-20 хв (норма GMP ЄС) після nзавершення технологічних операцій при відсутності персоналу. Припустиме число nчасток для чистої зони класу А в функціонуючому стані повинно підтримуватися в nзоні, що безпосередньо оточує продукцію і, коли продукція або відкрита, ємність nпіддається впливові навколишнього середовища.

Для досягнення класів чистоти А, В і D потрібна nкратність повітреобміну, що враховує розмір nприміщення, устаткування, що знаходяться в ньому, і персонал.

Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому стані nв них необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль з nвикористанням методу седиментації на пластини, відбору проб повітря із nповерхонь. Варто додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не nпроводяться технологічні операції.

GMP рекомендує для забезпечення стерильності продукції nвикористовувати способи виробництва, що зводять до мінімуму або усувають nприсутність персоналу у виробничих приміщеннях, наприклад, цілком замкнуті й nавтоматизовані системи.

Використання ізолюючих технологій (GMP ЄС) скорочує nнеобхідність присутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно nскорочується ризик мікробної контамінації продукції, виготовленої в асептичних nумовах, з навколишнього середовища. Ізолюючі технології передбачають застосування nрізних типів ізоляторів і передаточних пристроїв. Ізолятор і навколишнє його nсередовище повинні бути спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих nзонах досягалася необхідна якість повітря. Можливе використання цілком герметизованих систем, що включають устаткування для nстерилізації.

Передача матеріалів усередину і назовні пристрою є nодним з найбільш серйозних потенційних джерел контамінації. Звичайний простір nусередині ізолятора є обмеженою зоною для ведення операцій, що вимагають самого nмінімального ризику контамінації або його відсутності, хоча визнано, що в nробочій зоні всіх таких пристроїв може бути відсутній ламінарний потік повітря. nВимоги до чистоти повітря в просторі, що оточує ізолятор, залежать від його nконструкції і призначення. Чистоту цього простору необхідно контролювати; у nвипадку виробництва в асептичних умовах для нього потрібно, принаймні, клас nчистоти D.

Експлуатація ізоляторів може бути розпочата тільки nпісля проведення відповідної валідації. Валідація nповинна враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології, наприклад, nякість повітря усередині і ззовні (навколишнього простору) ізолятора, санітарну nобробку ізолятора, процеси передачі і цілісність ізолятора.

Варто постійно виконувати контроль, що включає часті nіспити герметичності ізолятора і вузлів рукавички / рукава.

Пристрої для видування/наповнення/герметизації – це nспеціально сконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом nодного безперервного технологічного процесу з термопластичного грануляту формуються первинна упаковка, що потім наповнюються nі герметизується. Устаткування для технології nвидування/наповнення/герметизації, що використовується для виробництва в nасептичних умовах, оснащене ефективним потоком повітря з класом А, може бути nвстановлене в навколишньому середовищі принаймні класу С за умови використання nодягу для класів А/В. Навколишнє середовище в «оснащеному» стані повинно nвідповідати нормам як за числом часток, так і за вмістом життєздатних nмікроорганізмів, а в «функціонуючому» стані — тільки за вмістом життєздатних nмікроорганізмів. Устаткування для технології видування/наповнення/герметизації, nщо використовується у виробництві продукції, яка стерилізується в первинній nупаковці, повинне бути встановлене з навколишнім середовищі, принаймні, класу nD.

З огляду на особливості і специфіку цієї технології, nнеобхідно приділяти особливу увагу наступному: конструкції і кваліфікації nустаткування, валідації і відтворюваності процесів n«очищення-на-місці» і «стерилізація-на-місці», просторові чистої кімнати, що є nнавколишнім середовищем для розташованого там устаткування, одягу і навчанню nоператора, а також доступам у критичну зону устаткування, включаючи будь-який nмонтаж в асептичних умовах перед початком наповнення.

Підготовку первинних упаковок і приготування більшості nпрепаратів необхідно проводити принаймні в навколишньому середовищі класу D, nщоб забезпечити досить низький рівень ризику контамінації частками і nмікроорганізмами, що підходить для фільтрації і стерилізації. Якщо мікробна контамінація nпредставляє особливий ризик для продукції, наприклад, коли продукція є nживильним середовищем для росту мікроорганізмів, або її стерилізації передує nдосить тривалий час, або технологічний процес ведеться в основному у відкритих nємностях, приготування повинне здійснюватися в навколишньому середовищі класу nС.

Наповнення продукцією перед остаточною стерилізацією nповинно здійснюватися в навколишньому середовищі принаймні класу С.

Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з nнавколишнього середовища, наприклад, коли наповнення первинної упаковки nвідбувається повільно, або первинна упаковка має широке горло, або заповнені nпервинні упаковки знаходяться відкритими більше декількох секунд перед nгерметизацією, наповнення повинно здійснюватися в зоні класу А з навколишнім nсередовищем щонайменше класу С. Приготування і фасування мазей, кремів, nсуспензій і емульсій перед остаточною стерилізацією необхідно, як правило, nздійснювати в навколишньому середовищі класу С.

Поводження з первинними упаковками після миття повинно nвідбуватися в навколишньому середовищі, що має принаймні клас D. Обробка nстерильної вихідної сировини і первинної упаковки, якщо в наступному не nпередбачена стерилізація або стеріалізація nфільтрацією, повинна здійснюватися в робочій зоні класу А з навколишнім її nсередовищем класу В.

Приготування розчинів, що під час технологічного nпроцесу підлягають мембранній фільтрації, варто проводити в навколишньому nсередовищі класу С; якщо стерилізаційна фільтрація, не здійснюється, то nпідготовку матеріалів і приготування продукції необхідно здійснювати в робочій nзоні класу А з навколишнім її середовищем класу В.

Проводити обробку і наповнення ЛЗ, одержаного в nасептичних умовах, потрібно в робочій зоні класу А з навколишнім її середовищем nкласу В.

Передачу (транспортування) недостатньо закупорених nпервинних упаковок із продукцією, наприклад, ліофілізованою, nдо завершення процесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу А, nщо знаходиться в навколишньому середовищі класу В, або в герметичних передаточних nбоксах у навколишньому середовищі класу В.

Приготування і фасування стерильних мазей, кремів, nсуспензій і емульсій потрібно проводити в робочій зоні класу А, що знаходиться nв навколишнім середовищі класу В, якщо продукція знаходиться у відкритих nємностях і в подальшому не підлягає стерилізаційній фільтрації.

Вимоги до виробничих приміщень

Виробничі приміщення необхідно nпроектувати, розташовувати, пристосовувати, оснащувати, підтримувати й nобслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню, nзабезпечували можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації з nметою виключення мікробної і перехресної контамінації, а також інших факторів, nщо можуть негативно вплинути на якість продукції.

При проектуванні, будівництві і реконструкції nвиробничих приміщень їхнє об’ємно-планувальне рішення і розташування устаткування nповинні відповідати вимогам державних будівельних норм (ДБН) і інших nзаконодавчих актів України.

Приміщення варто розташовувати відповідно до nпослідовності технологічного процесу і класів чистоти.

Не допускається межування стін приміщень класів чистоти nА, B, С, D із зовнішніми стінами будівлі. Приміщення більш високого класу nчистоти необхідно розташовувати усередині приміщень більш низького класу. «Чисті» nзони варто проектувати так, щоб була відсутня необхідність входу в них nперсоналу, що спостерігає або контролює процес.

Доступ персоналу і/або надходження вихідної сировини, nматеріалів, напівпродуктів і устаткування в «чисті» приміщення дозволяється nтільки через повітряні шлюзи. Різні операції  підготовки компонентів, виготовлення ЛЗ і nнаповненню ємностей повинні виконуватися в роздільних зонах усередині «чистого» nприміщення.

У чистих зонах усі відкриті поверхні повинні бути nгладкими, непроникненими і неушкоджуючими, nщоб звести до мінімуму утворення і нагромадження пилу і мікроорганізмів, а nтакож забезпечити можливість багаторазового застосування миючих і дезінфікуючих nзасобів. Матеріали що використовуються при обробці виробничих приміщень, nповинні бути такими, що непорошать, не nвибухонебезпечними, що легко миються і стійкими до впливу дезинфікуючих nречовин.

Труби, канали й інші комунальні спорудження повинні nбути встановлені таким чином, щоб не створювалося заглиблень і незакритих nотворів, а також були відсутні поверхні, що не доступні для очищення.

Заборонено розташовувати раковини і стоки в зонах класу nА/В, де процес виробництва повинний проходити в асептичних умовах. В інших nзонах між машиною і раковиною або стоком повинні бути повітряні простори. Стоки nв чистих кімнатах з більш низьким класом повинні бути забезпеченні сифонами або nводними затворами для запобігання зворотної течії.

Кімнати для перевдягання повинні бути сконструйовані nяк повітряні шлюзи і використовуватися для забезпечення фізичного поділу різних nетапів зміни одягу і, таким чином, звести до мінімуму контамінацію захисного nодягу мікроорганізмами і частками. Вони повинні ефективно вентилюватися nвідфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для перевдягання в n«оснащеному» стані повинна мати той же клас чистоти, що і зона, у яку вона nведе. Іноді бажано використовувати окремі кімнати для зміни одягу на вході і на nвиході з чистих зон. Як правило, пристрої для миття рук повинні бути тільки на nпочатку кімнат для перевдягання.

Різні двері повітряних шлюзів не повинні відкриватися nодночасно. Для запобігання відкриття більш ніж одних дверей – необхідні системи nблокування або звукової сигналізації. Суміжні приміщення з іншими класами nчистоти повинні мати різницю в тиску 10—15 Па (норма GMP ЄС). У кожному чистому nприміщенні повинна функціонувати сигнальна система, що попереджає про порушення nабо припинення процесу подачі стерильного повітря.

Після завершення робіт приміщення слід обробити дезинфікуючими засобами і УФ-випромінюванням.

Стіни, підлога, стеля повинні бути гладенькими, nтакими, що легко очищаються, а стикування стін між собою і стін з стелею nповинно мати закруглення радіусом 300мм.

Стіни «чистих» приміщень покривають пластмасами або nемалями. Як покриття для підлоги використовують керамічну плитку.

Санітарна підготовка приміщень — один з найважливіших nзаходів щодо забезпечення чистоти. Ціль такої обробки — зведення до мінімуму nмеханічних і мікробних забруднень. Дезінфекція поверхонь приводиться, як nправило, до зниження мікроорганізмів на 40—60% від їхнього вихідного вмісту. nПри виборі дезинфікуючої засобу необхідно враховувати nне тільки його бактерицидні властивості і спектр дії, але і можливу токсичність nдля людини. Рекомендується при прибиранні застосовувати 2—6% розчин перекису nводню або інші дезинфікуючі засоби. Хорошими дезинфікуючими властивостями володіють пари формальдегіду. nОднак тривале використання якого-небудь дезинфікуючого nзасобу приводить до утворення стійких штамів. Тому рекомендують дезинфікуючий засіб змінювати кожні 14 днів.

Забезпечення виробничих приміщень чистим повітрям

Повітря виробничих приміщень — потенційне джерело забруднення ліків, тому його очищення є одним із nключових питань технологічної гігієни. Рівень чистоти повітря приміщення nвизначає клас чистоти повітря.

Для постачання виробництва стерильних розчинів nобезпиленням стерильним повітрям використовують як звичайні системи nтурбулентної вентиляції, що забезпечують стерильність повітря в приміщенні, так nі системи з ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або у визначених nробочих зонах.

При турбулентному nпотоці очищене повітря містить до 1000 часток у 1 л, при подачі повітря nламінарним потоком по всьому об’єму приміщення вміст часток у повітрі в 100 nразів менше.

Приміщення з ламінарним потоком — приміщення, у nяких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільтри, що займають nвсю стіну або стелю, і видаляється через поверхню, протилежну входові повітря.

Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається nвгору через стелю і виходить через ґратчасту підлогу, і горизонтальний ламінарний потік, nпри якому повітря надходить через одну, а виходить через протилежну перфоровану nстінку. Ламінарний потік несе з кімнати всі завислі в повітрі частки, що nнадходять від будь-яких джерел (персонал, устаткування й ін.).

У «чистих» приміщеннях повинний створюватися nламінарний потік. Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати nрівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для вертикального і близько n0,45 м/с для горизонтального потоків. Підготовка і контроль повітря на nмеханічні включення і мікробіологічне забруднення, а також оцінка ефективності nроботи повітряних фільтрів повинна проводитися відповідно до nнормативно-технічної документації.

Для забезпечення необхідної чистоти повітря в системах n«вертикальний ламінарний потік» і «горизонтальний ламінарний потік» у nвітчизняній промисловості застосовують фільтруючі установки, що складаються з nфільтрів попередньої грубої очистки повітря — вентилятора і фільтра, що nстерилізує.

Для остаточного очищення повітря від часток, що nутримуються в ньому, і мікрофлори застосовують фільтр типу ЛАИК. Як фільтруючий nматеріал у ньому використовується ультратонке волокно nз перхлорвінілової смоли. Цей матеріал гідрофобний, стійкий до хімічно агресивних nсередовищ і може експлуатуватися при температурі не вище 60 °С і відносній nвологості до 100%. Останнім часом широке поширення одержали високоефективні nповітряні фільтри НЕРА (High-efficiency particulate air).

Висока чистота повітряного середовища створюється nфільтруванням через фільтр попередньої очистки і далі за допомогою вентилятора n— через фільтр, що стерилізує, з фільтруючим матеріалом марки ФПП-15-3, що nявляє собою шар ультратонких волокон з nполіхлорвінілового полімеру. Усередині приміщення додатково можуть nустановлюватися пересувні рециркуляційні повітроочисники ВОПР-0,9 і ВОПР-1,5, nщо забезпечують швидке й ефективне очищення повітря за рахунок механічної nфільтрації його через фільтр з ультратонких волокон і nультрафіолетової радіації. Повітроочисники можуть використовуватися під час nроботи, так як не чинять негативного впливу на персонал і не викликають nнеприємних відчуттів.

Для створення «надчистих» приміщень або окремих зон nусередині нього розміщується спеціальний блок, у який подається автономно nламінарний потік стерильного повітря.

Вимоги до персоналу та до спецодягу

Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і nподача в приміщення чистого і стерильного повітря не вирішують проблеми чистого nповітря, тому що працюючий у приміщенні персонал також являється активним nджерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи nповинна знаходитися мінімальна кількість робітників, що передбачена nвідповідними інструкціями.

Протягом однієї хвилини людина, не рухаючи, виділяє 100 nтис. часток. Ця цифра зростає до 10 млн під час nінтенсивної роботи. Середня кількість мікроорганізмів, що виділяються людиною nза 1 хв, досягає 1500—3000. Тому захист ліків від nзабруднень, джерелом яких служить людина, одна з основних проблем технологічної nгігієни, і вирішується вона завдяки особистій гігієні співробітників і nвикористання технологічного одягу.

У чистих зонах повинна бути присутня тільки мінімальна nкількість персоналу, що вимагається; це особливо важливо при ведені nтехнологічного процесу в асептичних умовах. Інспектування і контроль, наскільки nце можливо, варто здійснювати ззовні чистих зон.

Персонал, що бере участь в обробці сировини з тканин nтварин або працюючий з культурами мікроорганізмів, що не використовуються в nпоточному технологічному процесі, не повинний входити в зони по виробництву nстерильної продукції, якщо він не слідує строгим і чітко встановленим методикам nпо входу.

Необхідні високі вимоги до особистої гігієни і nчистоти. Співробітники, зайняті у виробництві стерильних препаратів, повинні nбути проінструктовані про те, що вони зобов’язані доповідати про будь-які nобставини, що можуть бути причиною поширення анормальної кількості або типів nзабруднень; при виникненні таких обставин бажані періодичні перевірки здоров’я nспівробітників. Дії, що приймаються по відношенню до персоналу, що може стати nджерелом мікробіологічної контамінації, повинні визначатися призначеною nкомпетентною особою.

Переодягатися і митися необхідно відповідно до nписьмових методик, розроблених так, щоб звести до мінімуму ризик контамінації nодягу для роботи в чистих зонах і не внести забруднення в чисті зони.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинний nбути одягнений у спеціальний одяг, що відповідає виробничим операціям, які вони nвиконують. Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї nзони, у якій він працює, і виконувати своє основне призначення — максимально nзахищати продукт виробництва від часток, що виділяє людина.

Основне призначення технологічного одягу працівників — nмаксимально захищати продукт виробництва від часток, що виділяє людина. nОсобливе значення має тканина, з якої виготовляється технологічний одяг. Вона nповинна володіти мінімальним ворсовиділенням, порохоємністю, порохопроникністю, nа також повітропроникністю не нижче 300 м3/(м²/с), гігроскопічністю nне менш 7%, не накопичує електростатичного заряду.

За кордоном для технологічного одягу застосовують nтканини з поліефірних, поліпропіленових або поліалкідних nволокон. У нас у країні використовується тканина з лавсану з бавовною (артикул n82138). Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї nзони, у якій він працює.

До персоналу і технологічного одягу, призначеної для nзон різних типів, пред’являються наступні вимоги:

Клас D: Волосся повинно бути покритим. Варто носити захисний костюм загального nпризначення, відповідне взуття або бахіли.

Клас С: Волосся повинно бути покритим. Варто носити костюм зі штанами (цільний nабо, що складається з двох частин), що щільно облягає зап’ястя, з високим nкоміром і відповідне взуття або бахіли. Одяг і взуття nне повинне виділяти ворс або частки.

У приміщеннях класу чистоти А/В варто носити nстерильний брючний костюм або комбінезон, головний убір, бахіли, nмаску, гумові або пластикові рукавички. По можливості, варто використовувати nодноразовий або спеціалізований технологічний одяг і взуття з мінімальним ворсовиділенням і пилеємністю. nНижня частина штанів повинна бути захована усередину бахіл, nа рукава — у рукавички.

До персоналу, який працює у чистих зонах, необхідно nпред’являти високі вимоги у по відношенню до особистої гігієни і чистоти. У nчистих приміщеннях не можна носити ручні годинник, ювелірні вироби, косметику.

Велике значення грає і частота зміни одягу, що nзалежить від кліматичних умов і пори року. При наявності кондиціонерного nповітря одяг рекомендується змінювати не рідше 1-го разу в день, а захисну nмаску кожні 2 години. Гумові рукавички варто змінювати після кожного контакту nзі шкірою обличчя, а також у будь-якому випадку, коли виникла небезпека їхнього nзабруднення.

Весь персонал (включаючи зайнятий прибиранням і nтехнічним обслуговуванням), що працює в чистих зонах, повинний проходити nсистематичне навчання по предметах, що відносяться до правильного виробництва nстерильних продуктів, включаючи гігієну й основи мікробіології.

Вимоги до технологічного процесу

Виробництво стерильних лікарських засобів повинно nздійснюватися по методиках, чітко викладених у технологічних регламентах і nвиробничих інструкціях, з урахуванням принципів і правил належної виробничої nпрактики, що необхідно для одержання готової продукції необхідної якості nвідповідно до реєстраційної і ліцензійної документації.

Не допускається випускати різні лікарські засоби nодночасно або послідовно в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, nколи не існує ризику перехресної контамінації, а також змішування і nпереплутування різних видів вихідної сировини, напівпродуктів, матеріалів, nпроміжної і готової продукції. Контроль у процесі виробництва, що здійснюється nу виробничих приміщеннях, не повинний робити негативного впливу на nтехнологічний процес і якість продукції.

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи nстадії, що передують стерилізації, необхідно здійснювати міроприємства, nщо зводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Інтервали часу між початком виготовлення розчинів і nїхньою стерилізацією чи стерилізуючою фільтрацією nповинні бути мінімальні і мати обмеження (ліміти часу), встановлені в процесі валідації.

Препарати, що містять живі мікроорганізми, nзабороняється виготовляти і фасувати в приміщеннях, призначених для nвиготовлення інших лікарських засобів.

Джерела води, устаткування для обробки води й nоброблену воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і мікробіологічну nконтамінацію, а також, при необхідності на контамінацію ендотоксинами, щоб nгарантувати відповідність якості води вимогам нормативно-технічної nдокументації.

Будь-який газ, що контактує в ході технологічного nпроцесу з розчинами або іншою проміжною продукцією, повинний пройти nстерилізацію фільтрацією.

Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім nможливим виділенням у навколишнє середовище, як правило, не повинні nзастосовуватися в чистих приміщеннях; а при веденні технологічного процесу в nасептичних умовах їхнє використання цілком забороняється.

Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної nупаковки й устаткування при подальшому веденні технологічного процесу вони nповинні використовуватися таким чином, щоб не відбувалася їхня повторна nконтамінація.

Ефективність будь-яких нових методик, заміна nустаткування і способів ведення технологічного процесу повинна бути nпідтверджена при валідації, яку необхідно регулярно nповторювати згідно з розробленими графіками.

У створенні умов, що запобігають можливість мікробного nзабруднення ін’єкційного розчину, важливу роль грає устаткування, що реалізує nтехнологічні процеси. Це визначає ряд вимог до конструкції, вибору форм, nматеріалів і покриття деталей технологічного устаткування.

Вимого до технологічного устаткування

Виробниче устаткування не повинно негативно впливати nна якість продукції. Частини або поверхні устаткування, що стикаються з nпродукцією, повинні бути виготовлені з матеріалів, що не вступають з нею в nреакцію, не мають абсорбційні властивості і не виділяють які-небудь речовини в nтакому ступені, щоб це могло вплинути на якість продукції.

Одним зі шляхів рішення цих задач є застосування nсучасних автоматичних ліній ампулювання ін’єкційних nпрепаратів. Такі поточно-автоматичні лінії мають очевидні переваги перед nустаткуванням, призначеним для виконання тільки однієї якої-небудь операції. nВикористання автоматичних ліній дозволяє практично повністю виключити фізичну nпрацю людини шляхом застосування приладів, автоматів і машин, об’єднаних nавтоматичним засобом транспортування предметів праці й автоматизації nвиробничого процесу.

Передача вихідної сировини і матеріалів усередину і nназовні виробничих зон є одним з найбільш серйозних джерел контамінації. Тому nконструкції передатних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними nабо подвійними дверима до цілком герметизованих nсистем із зоною стерилізації їх (стерилізуючий nтунель).

Ізолятори можуть бути введені в роботу тільки після nвідповідної валідації. Валідація повинна враховувати nвсі критичні фактори ізолюючої технології (наприклад, якість повітря усередині nі зовні ізолятора, технології передачі і цілісність ізолятора).

Пристрій для технології nпродувка-наповнення-герметизація — устаткування спеціальної конструкції, у якому nпротягом одного безперервного технологічного циклу з термопластичного гранулята формуються контейнери, наповняються і потім nгерметизуються, усі в межах одного автоматичного комплексу. Таке устаткування, nвикористовуване при асептичному виробництві і маюче зону типу А з ефективним nпотоком повітря, може бути встановлене в навколишньому середовищі, принаймні nтипу С, причому повинна бути застосована оболонка, що відповідає зонам типів nА/В.

Устаткування для технології nпродувка-наповнення-герметизація використовуване у виробництві продуктів, що nпідлягають стерилізації на завершальній стадії, повинне встановлюватися в nнавколишнім середовищі, принаймні, типу D.

Устаткування, засоби обслуговування повинні бути nспроектовані і встановлені так, щоб робочі операції, технічне обслуговування і nремонтні роботи можна було проводити поза чистою зоною. Якщо потрібна nстерилізація, вона повинна бути проведена після можливої більш повної зборки nустаткування.

Якщо обслуговування устаткування було проведено nусередині чистої зони, то зона повинна бути очищена, продезінфікована чи nпростерилізована (що підходить) до поновлення процесу, якщо необхідні норми nчистоти чи асептики були порушені під час цієї роботи.

Установки для підготовки води і системи її розподілу nварто проектувати, конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне nпостачання води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну nпотужність. Воду для ін’єкцій необхідно робити, зберігати і розподіляти таким nчином, щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок постійної nциркуляції при температурі понад 70 °С.

Все устаткування (таке, як стерилізатори), системи nобробки і фільтрації повітря, віддушини і газові фільтри, системи обробки, nутворення, збереження і розподілу води повинні підлягати валідації nі плановому технічному обслуговуванню; їхнє повторне запровадження в дію nповинно бути дозволене.

З огляду на специфіку цієї технології, повинна nприділятися особлива увага:

v конструкції і кваліфікації устаткування

v валідації і відтворюваності процесів «очищення на місці» і «стерилізація на місці»

v навколишньому середовищу, у якій встановлене nустаткування

v кваліфікації і навчанню операторів

v чистоті технологічного одягу операторів.

Стерилізація

Усі процеси стерилізації повинні пройти валідацію. Особливу увагу варто приділяти, коли обраний nспосіб стерилізації неописаний у діючому виданні Європейської Фармакопеї або nколи він використовується для продукції, що не є простим водним або олійним nрозчином. При можливості, термічна стерилізація повинна бути способом вибору. В nусіх випадках процес стерилізації повинний відповідати торговельній ліцензії і nліцензії на виробництво.

Перед вибором будь-якого процесу стерилізації повинне nбути продемонстроване за допомогою фізичних вимірів і, якщо це можливо, nбіологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції і ефективний для nдосягнення необхідних умов стерилізації у всіх частинах кожного типу nзавантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати nчерез проміжки, установлені графіком, але не рідше одного разу в рік, а також nзавжди у випадку внесення істотних змін в устаткування. Варто зберігати nпротоколи з результатами.

Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому nповинен піддаватися необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб nгарантувати, що це було досягнуто.

Повинні бути чіткі засоби диференціації не nпростерилізованої продукції і продукції, що пройшла стерилізацію. Кожен кошик, nлоток або інша тара для продукції або матеріалів первинної упаковки повинна nбути ясно маркірована з указівкою назви вмісту, його номера серії і позначення, nчи було воно простерилізовано чи ні. Індикатори, такі як стрічка автоклава при nнеобхідності можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла серія (або nчастина серії) процес стерилізації, однак вони не дають достовірної вказівки, nчи є серія дійсно стерильною.

Потрібно складати протоколи для кожного циклу nстерилізації. Вони повинні бути затверджені як частина документації на серію nготової продукції.

 

ФІЛЬТРУВАННЯ

МЕМБРАННЕ ФІЛЬТРУВАННЯ

n Поверхневе фільтрування відбувається з утворенням осаду на поверхні nперегородки;

n Осад утворює додатковий фільтрувальний шар і поступово збільшує загальний nгідравлічний опір просуванню рідини.

n Мембрані фільтри виготовлені з полімерних матеріалів.

ГЛИБИННЕ ФІЛЬТРУВАННЯ

n Частинки затримуються на поверхні і у товщі капілярно-пористого фільтру;

n Уловлювання частинок відбувається за рахунок механічного гальмування, nадсорбції на фільтрувальному матеріалі, за рахунок електрокінетичної взаємодії

n Глибинні фільтри виготовляються з волокнистого і зернистого матеріалу, nтканих, спресованих матеріалів, які утворюють пористу структуру.

 

АМПУЛУВАННЯ

Стадія складається з nтаких операцій: наповнення ампул (посудин) розчином, запайки ампул або укупорки посудин і перевірки її якості.

Наповнення ампул розчином

Операція наповнення nпроводиться в приміщеннях А В або С класів чистоти з дотримання усіх правил nасептики. Фактичний об’єм наповнення ампул повинен бути більшим від номінального, nщоб забезпечити потрібну дозу при наповненні шприца. ДФУ встановлює норми nнаповнення посудин (табл..)

Таблиця Норми наповнення ампул і флаконів nза ДФУ

n

Номінальний об’єм, мл	Надлишковий вб’єм, мл
	Для рухливих рідин	Для в’язких рідин
0,5	0,1	0,12
1,0	0,10	0,15
2,0	0,15	0,25
5,0	0,30	0,50
10,0	0,50	0,70
20,0	0,60	0,90
30,0	0,80	1,20
50 і більше	2%	3 %

Устаткування для nнаповнення ампул

У технологічному процесі ампулування застосовують два відомі способи наповнення nампул: вакуумний, шприцевий.

 

Вакуумний спосіб набув найбільшого поширення у вітчизняній промисловості. nЦей спосіб порівняно зі шприцевим має більш ніж у 2 рази більшу продуктивність nпри точності дозування ±10—15%. Так, продуктивність наповнювального nапарата Маріупольського заводу досягає 25 тис. маломістких ампул за годину, nтоді як автомата шприцевого наповнення фірми «Штрунк» n— лише 12 тис. ампул.,

Вакуумний спосіб наповнення полягає в тому, що ампули в касетах поміщають у nгерметичний апарат, в ємкість якої заливають  розчин для наповнення nампул і створюють вакуум; при цьому повітря з ампул відсмоктується, і після nскидання вакууму розчин заповнює ампули.      

Дозування розчину в nампули при вакуумному способі виконується за допомогой nзміни величини розрідження, тобто фактично регулюється об’єм, що підлягає nзаповненню, при цьому сама ампула є дозувальною ємкістю. Ампули з різними nоб’ємами заповнюються при відповідно створеній глибині вакууму в апараті.

Для точного наповнення ампул за допомогою вакууму попередньо визначають nвеличину створюваного розрідження. Звичайно на заводах складаються таблиці nнеобхідного ступеня розрідження в залежності від атмосферного тиску, розмірів nампул і необхідного об’єму наповнення. У тих випадках, коли таких таблиць nнемає, ампули наповнюють при робочому розрідженні, що дає об’єм наповнення дещо nбільший і менший від необхідного, і методом інтерполяції розраховують потрібну nвеличину розріждення. При знайденому значенні nпроводять контрольне наповнення і вимірю­ють об’єм рідини за допомогою nкалібрувального шприца.

Неспроможність точного дозування розчину — основна вада вакуумного способу nнаповнення. Серед вад, властивих цьому способові, можна віднести також те, що nампули при наповненні занурюються капілярами в дозований розчин, через який при nстворенні вакууму проходять бульбашки відсмоктуваного nповітря і в ампули потрапляє тільки частина розчину, а решта — залишається в nапараті і після циклу наповнення зливається з апарата на перефільтрацію; nусе це призводить до додаткового забруднення і неекономної витрати розчину. nКрім того, при наповненні забруднюються капіляри ампул, у результаті чого при nзапаюванні утворюються небажані «чорні» головки від пригару розчину на кінці nкапіляра. Вадою вакуумного способу наповнення є також і те, що після наповнення nдо проведення операції запайки ампул проходить значний, порівняно зі шприцевим nметодом наповнення, проміжок часу, що негативно позначається на чистоті розчину nі потребує застосування спеціальних пристроїв для заповнення капіляра інертним nгазом. За вітчизняною технологією, яка застосовується на сьогодні, між nнаповненням і запайкою ампул проходить більше 3 хв- nВеликий проміжок часу створює додаткові умови для забруднення розчину в ампулах nмеханічними частинками і мікрофлорою з навколишнього середовища.

До переваг вакуумного nспособу наповнення ампул, крім високої продуктивності, можна віднести nневибагливість цього процесу до розмірів і форми капілярів наповнюваних ампул.

Шприцевий nспосіб наповнення ампул набув поширення за кордоном і здійснюється за допомогою nустановок із спеціальними дозаторами (поршневими, мембранними та іншими). Метод nмає більш складне апаратурне оформлення, ніж вакуумний, і більш жорсткі вимоги nдо розмірів і форми капілярів ампул,, але завдяки ряду переваг він є найкращим nдля застосування в технології ампулювання. Особливо nдо переваги виявляються при проведенні операцій наповнення і запайки в одному nавтоматі. До суттєвих переваг шприцевого способу наповнення слід також nвіднести  точність nдозування, (розчину (2 %) і невеликий проміжок часу між наповненням і запайкою n(5—10 с).

Рис. Шприцевий метод наповнення ампул:

1 — ампули; 2 — поршневий дозатор; 3 — фільтр; 4 — шланг; 5 — ємкість з nрозчино для наповнення; 6 — транспортер

Устаткування для запаювання ампул

Операція запаювання ампул — найбільш відповідальна операція в nтехнологічному процесі ампулювання, оскільки неякісне nабо тривале в часі запаювання призведе до браку продукції; і вся праця, nвитрачена на попередніх операціях, буде зведена нанівець. 

На сьогодні відомо два nосновні способи запаювання ампул із використанням газових пильників:

— оплавленням кінчиків nкапілярів, коли в ампули, яка безперервно обертається, нагрівають кінчик nкапіляра, і скло, розм’якшуючись, само заплавляє отвір капіляра;

— відтягуванням nкапілярів, коли в капілярі ампули відпаюють із відтягуванням капіляра nй у процесі відпайки запаюють ампулу.

Для рівномірного nрозігрівання капіляра ампулу обертають при запалюванні.

 Вибір способу запаювання nвизначається діаметром капіляра; При вакуумному наповненні, коли капіляр ампули nтонкий і крихкий, найбільш прийнятною технологією дотепер був спосіб запайки nоплавленням. При використанні шприцевої технології наповнення, коли nзастосовуюсь ампули з широкою шийкою та розтрубом, спосіб запаювання оплавлення nнеприйнятний, тому застосовують спосіб відтягування частини капіляра ампули.

Спосіб запаювання ампул nоплавленням має види. У результаті оплавлення кінця капіляра запайка ампул nсупроводжується напливом скла. При значному напливі через напруги, які виникають nу склі, викликані різною швидкістю застигання скла, у місці запайки можуть nутворитися тріщини, що призводять до розгерметизації ампули. При тонкому nкапілярі запаювання супроводжується утворенням гачка на кінці капіляра, що nвважається браком. При капілярі великого діаметра оплавлення не відбувається nповною мірою, тому що залишається капілярний отвір у місці запайки. Спосіб nпотребує, щоб ампули були строго однієї довжини. При відхиленнях довжини ампул nпонад ± 1 мм якість запайки-різко погіршується, і брак при запаюванні може бути nзначним. При запаюванні ампул, наповнених розчином, в капілярі утворюється nпригар — «чорні головки», тому капіляри ампул перед запаюванням піддають nпромиванню. Капіляри промивають за допомогою розпилювальної форсунки» направляючи nрозпилену воду для ін’єкцій в отвори капілярів ампул.

За кордоном, завдяки застосуванню шприцевої технології миття і наповнення, nзапаювання виконують способом відтягування частини капіляра ампул. При цьому nспособі спочатку розігрівають капіляр ампули, яка безперервно обертається, а nпотім, охоплюючи спеціальними щипцями частину капіляра д відтягуючи, відпаюють nі викидають у відходи. У цей же час дещо відводять полум’я пальника вбік для nперепалу скляної нитки, що утворюється в місці відпайки, і для оплавлення nзапаяної частини. Процес запайки ведеться, як правило, за жорстким часовим nциклом, У цьому випадку особливо важливого значення набуває маса скла, що nвводиться в полум’я і на яку настроюється пальник запаювального nвузла. Якщо в полум’я пальника буде введена ампула з масою капіляра, більшою за nмасу, на яку настроєний пальник, то за відведений на циклограмі проміжок часу nскло не встигне досить розігрітися, і щипці при відтяжці зісковзнуть із nкапіляра, тобто така ампула не запаяється. Якщо в зону пальника буде введена nампула з меншою за необхідну масою капіляра, то ампула розігріється за проміжок nчасу, менший від заданого циклограмою. У результаті цього вона перегріється, відпаювана частина відхилиться від осі ампули, щипці не nзахоплять капіляр, і запайка не буде виконана якісно. Для якісного запаювання nампули спеціально сортують при виготовленні за діаметром капіляра на групи, і nнастроювання операції запаювання виконують залежно від використаної у nвиробництві групи ампул. У добре організованому виробництві брак при nвикористанні цього способу не перевищує 1 %.

Запаювання з відтяжкою забезпечує nпривабливий зовнішній вигляд ампули і високу якість завдяки однаковій товщині nстінки запаяної частини і стінки капіляра ампули.

МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

За вимогами Державної фармакопеї України nвсі готові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіологічну nчистоту. Тому процес стерилізації має велике значення при виготовленні всіх nлікарських форм, а особливо парантеральних.

Під стерилізацією (обеззаражуванням) розуміють nсукупність фізичних, хімічних і механічних способів звільнення від вегетативних nі спочиваючих форм мікроорганізмів

Зараз у технології лікарських форм nпромислового виробництва застосовують три групи методів стерилізації — механічну, nхімічну, фізичну або їх комбінацію.  

МЕХАНІЧНІ МЕТОДИ nСТЕРИЛІЗАЦІЇ

Стерилізаційна nфільтрація. Мікробні клітини і спори можна розглядати як нерозчинні утворення з nдуже малям розміром частинок. Подібно іншим включенням можуть бути відокремлені nвід рідини механічним шляхом -— фільтруванням через мікропористі фільтри. Цей nметод стерилізації включений у ДФУ Для стерилізації термолабільних розчинів, nщо не підлягають кінцевій стерилізації.

За механізмом дії nфільтрувальні перегородки, використані для стерильної фільтрації, поділяють на nглибинні та мембрані

Глибинні фільтри характеризуються складним nмеханізмом затримки мікроорганізмів (ситовий, адсорбційним, інерційним). Через nвелику товщину таких фільтрів утримуються і частинки меншого розміру, ніж розмір nпор фільтрувальної перегородки.

Глибинні фільтри nбувають: керамічні і фарфорові, скляні (близько 2 мкм), паперово-азбестові Недоліками nкерамічних і фарфорових фільтрів є тривалість стерилізації, втрата розчину в nпорах фільтра утворення мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, nненадійність стерилізації.

Мембранні фільтри nполімерні ще тонкі , що характеризуються ситовим механізмом затримки nмікроорганізмів і сталим розміром пор (близько 0,3 мкм. При стерилізації nвеликих об’ємів розчинів оптимальним є застосування фільтрів обох типів.

Використання глибинних і nмембранних фільтрів забезпечує необхідну чистоту, стерильність і апірогенність розчинів , Стерилізаційна фільтрація має nпереваги порівняно з термічної стерилізації. Для багатьох розчинів вона є єдино nдоступним методом стерилізації і її потрібно проводити безпосередньо перед nстадією наповнення контейнерів.

ХІМІЧНІ МЕТОДИ nСТЕРИЛІЗАЦІЇ

Ці методи ґрунтуються на nвисокій специфічній (вибірковості) чутливості мікроорганізмів до різних nхімічних речовин, що зумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної n;оболонки і цитоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких речовин ще не nдосить вивчений, вважають що деякі речовини викликають, коагуляцію протоплазми nклітини, інші — діють як окисники, ряд речовин впливає на осмотичні властивості nклітини. Основою будь-якого варіанта хімічної стерилізації є взаємодія nбактерицидної речовини з компонентами мікробної клітини або спори.

Хімічна стерилізація nподіляється ,на стерилізацію розчинами (речовинами) і стерилізацію газами n(газова стерилізація).

Фізичні методи nстерилізації  

Теплова (термічна) стерилізація. Сьогодні nмонопольне становище серед можливих методів стерилізації;у фармацевтичному nвиробництві займає теплова стерилізація.

Залежно від температурного режиму теплова nстерилізація поділяється на стерилізацію

— парою під тиском (автоклавування);

— текучою nпарою;           

— тиндалізацію;

— сухо жарову;

Належна nвиробнича практика (Good nManufacturing Practice, nGMP) — сукупність правил щодо організації виробництва і контролю якості, які є nелементом системи забезпечення якості. Дотримання вимог GMP забезпечує nстабільне виробництво лікарських препаратів відповідно до вимог НТД та nпроведення контролю якості згідно з МКЯ.

GMP nмістить низку показників (вимог), яким повинні відповідати підприємства, що nвипускають фармацевтичну продукцію. В ній максимально враховані фактори, які nвпливають на якість ліків: будівлі та приміщення, персонал, устаткування, nорганізація й проведення технологічного процесу, документація, контроль за nпроцесом виробництва, контроль якості готової продукції тощо.

Вимоги nGMP:

v усі nвиробничі процеси мають бути чітко визначені; їх потрібно систематично nпереглядати з урахуванням набутого досвіду;

v необхідно, nщоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські препарати nнеобхідної якості згідно зі специфікаціями;

v критичні nстадії виробничого процесу та істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;

v мають nбути в наявності всі засоби для GMP, включаючи навчений кваліфікований nперсонал;

v відповідні nприміщення та площі;

v необхідне nобладнання та правильне його обслуговування;

v відповідні nречовини, первинні упаковки й етикетки;

v затверджені nметодики та інструкції;

v відповідне nзберігання й транспортування;

v інструкції nта методики мають бути викладені у  формі nрозпоряджень чітко однозначно і конкретно застосовані до наявних засобів;

v оператори nмають бути навчені правильному виконанню методик;

v під nчас виробництва мають складатися протоколи, які документально підтверджують, що nсправді проведені всі стадії, яких вимагають чинні методики та інструкції, а nтакож те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам;

v будь-які nвідхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені;

v протоколи nвиробничого процесу, що дозволяють простежити вичерпну історію серії, nзберігаються у зрозумілій і доступній формі;

v при nрозповсюдженні продукції має бути зведений до мінімуму ризик зниження її nякості;

v має nбути передбачена система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або nпостачання;

v мають nрозглядатися рекламації на продану продукцію, виявлятися випадки дефектів nякості та вживатися відповідні заходи як щодо бракованої продукції, так і для nзапобігання подібним випадкам.

Офіційні nнастанови з GMP є юридичною й змістовою базою правил GMP і важливим довідковим nматеріалом при проектуванні, будівництві та реконструкції підприємств nфармацевтичної галузі. Вони використовуються як основні вимоги при ліцензуванні nта інспектуванні цих підприємств, а також як навчальні та методичні посібники nдля працівників підприємств і державних інспекторів. Ці правила є також основою nзапропонованої ВООЗ міжнародної системи підтвердження відповідності n(сертифікації) якості ліків, призначених для експорту.

Сьогодні nнайбільш відомі такі офіційні настанови з GMP: міжнародних — ВООЗ (WHO); nрегіональних — країни ЄС (EU), учасники Конвенції про фармацевтичні nінспекції (PIC), Асоціація країн Південно-Східної Азії (ASEAN); національних — nУправління з контролю за харчовими продуктами і ЛП США (FDA) та інших nорганізацій. В Україні чинна настанова «Лікарські засоби. Належна виробнича nпрактика» (42‑01-2011), яка майже повністю відповідає правилам GMP в ЄС.

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних nлікарських форм, в останні роки розроблені вимоги до виробництва стерильної nпродукції, що викладені в GMP ВІЗ “Sterile pharmaceutical products” n(1992), GMP Європейського Співтовариства (ЄС) “Manufacture nof sterile medicinal products” (1997), MB n64У-1-97 «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості», nГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича практика GMP” (1998), n”Належна виробнича практика лікарських засобів» (1999), “Належна nвиробнича практика лікарських засобів» (2001), Настанова 42-01-2011.

Загальні nвимоги до виробництва стерильної продукції. Класи чистоти приміщень

Однією nз умов виробництва якісної стерильної продукції і торгівлі нею на вітчизняному nі закордонних фармацевтичних ринках є: забезпечення якості препаратів за рахунок nвиконання, у першу чергу, принципів і правил GMP.

Для nзабезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції повинні nвиконуватися спеціальні вимоги, які пред’являються до проведення технологічного nпроцесу, чистоти виробничих приміщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чистоти повітря, систем підготовки основної nсировини і допоміжних матеріалів з метою звести до мінімуму ризик контамінації nмікроорганізмами, частками і пірогеними речовинами. nПред’являються також визначені вимоги до персоналу і виробничої санітарії.

Дотримання nцих правил залежить, у першу чергу, від належної кваліфікації, освіти, рівня nпрактичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу.

повинно nзабезпечувати мінімум можливості забруднення готового продукту виробництва, nтобто мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря контрольованої чистоти, nпідтримка підвищеного тиску. При необхідності в приміщенні підтримують nвизначену температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням, nабо «чистою» кімнатою, називається приміщення, у якому nдопустима концентрація аерозольних часток і число мікроорганізмів у повітрі nпідтримується в строго визначених межах.

Під nчасткою розуміється твердий, рідкий або багатофазний об’єкт або мікроорганізм із nрозмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації «чистих» приміщень nрозглядаються частки від 0,1 до 5 мкм.

Важливою nхарактеристикою «чистого» приміщення є його клас.

Клас n«чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає nмаксимально допустиму концентрацію аерозольних часток, визначеного розміру в 1 nм³ повітря.

«Чисте» nприміщення може містити одну або декілька «чистих» зон. n«Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщення. «Чисті» зони можуть nстворюватися в локальних площах: ізолятори, блоки, укриття й ін.

У nнашій країні в «чистих» приміщеннях тиск повітря повинен дорівнювати 4 мм рт. ст., температура 23±2 °С, відносна вологість 30—40%.

Вологість nі температура можуть змінюватися в залежності від вимог технологічного процесу. nОднак при вологості вище 50% починається корозія металевих деталей, тому що nгігроскопічні частки поглинають з повітря стільки вологи, що стають nініціаторами корозії. При низькій відносній вологості на діелектричних металах nможе накопичуватися статична електрика, а як наслідок, можуть утримуватися nчастки пилу.

Для nодержання повітря з необхідними характеристиками повинні бути використані nспособи, що пройшли валідацію, внесені в nтехнологічний регламент і дозволені у встановленому порядку уповноваженим nдержавним органом.

Виробництво nстерильних лікарських засобів повинне виконуватися в «чистих» виробничих зонах, у яких доступ персоналу і/або nустаткування і матеріалів повинно відбуватися через повітряні шлюзи. У них nповинен підтримуватися належна ступінь чистоти, регламентована правилами GMP, а nвентиляційне повітря, що надходить, повинно проходити очищення з використанням nфільтрів відповідної ефективності.

Різні nоперації по підготовці компонентів, готуванню продукту і наповненню ємностей nповинні виконуватися в роздільних зонах усередині «чистого» приміщення.

Виробництво nстерильної продукції в залежності від способу досягнення стерильності nпідрозділяють на наступні категорії:

n

GMP	GMP ВОЗ
1. Виробництво, що передбачає кінцеву стерилізацію 2. Виробництво, що виконується в асептичних умовах на одному або всіх етапах	1. Виробництво, при якому продукція остаточно стерилізується в укупореній (герметичній) первинній упаковці 2. Виробництво, при якому препарати стерилізуються фільтрацією. 3. Виробництво препаратів в асептичних умовах зі стерильної вихідної сировини і матеріалів.

GMP nВОЗ «чисті» зони для виробництва стерильної продукції класифікує відповідно до nнеобхідних характеристик повітря на класи чистоти А, В, С і D.

Система nкласифікації повітря при виробництві стерильної продукції

(GMP nВОЗ)

n

Клас чистоти	Максимально припустиме число часток у 1 м3 повітря		Максимальне число життєздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м3 повітря робочої зони
	0,5 — 5 мкм	> 5 мкм
А (робоче місце з ламінарним потоком повітря)	3500	Немає	Менш 1
B	3500	Немає	5
С	350 000	2000	100
D	3 500 000	20 000	500

На nвідміну від GMP ВОЗ у правилах GMP ЄС «чисті» зони для виробництва стерильної nпродукції класифікуються відповідно до необхідних характеристик навколишнього nсередовища у функціонуючому й в оснащеному станах.

«Оснащений» стан n— це умова, при якій система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче nустаткування цілком готове до роботи, але персонал відсутній.

«Функціонуючий» стан n— це умова, при якій система чистого приміщення й устаткування функціонує у nвстановленому режимі з визначеним числом працюючого персоналу.

Класифікація nчистих зон по максимально припустимому числу часток у повітрі

n

Класи чистоти	Максимально припустиме число часток у 1 м3 повітря
	Оснащений стан (b)		Функціонуючий стан
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	0	3500	0
B (а)	3500	0	3500	2000
C (а)	350 000	2000	3 500 000	20 000
D (a)	3 500 000	20 000	Не визначено (с)

Клас nА. Локальні зони для технологічних операцій, що вимагають самого мінімального nризику контамінації, наприклад зони наповнення, укупорки, nрозкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу А nприпускають робоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20%) м/с.

Клас nВ. Навколишнє середовище для зони А в випадку готування і наповнення в nасептичних умовах.

Класи nС і D. «Чисті» зони для ведення технологічних операцій, що допускають nбільш високий ризик контамінації при виробництві стерильної продукції.

Приклади nоперацій, які потрібно виконувати в зонах різних типів (GMP ЄС)

n

Тип зони	Операції для продукції, що стерилізується в первинній упаковці.	Операції для виготовлення продукції в асептичних умовах
А	Наповнення продуктом, коли ризик незначний	Приготування і наповнення в асептичних умовах
С	Приготування розчинів, коли ризик незначний, наповнення продуктом	Підготовка розчинів, що підлягають фільтрації
D	Приготування розчинів і первинної упаковки для наступного наповнення	Роботи з первинною упаковкою

Припустиме nчисло часток у 1 м³ повітря чистого приміщення в оснащеному стані nповинне досягатися після короткого періоду санітарного прибирання протягом n15—20 хв (норма GMP ЄС) після завершення nтехнологічних операцій при відсутності персоналу. Припустиме число часток для nчистої зони класу А в функціонуючому стані повинно підтримуватися в зоні, що nбезпосередньо оточує продукцію і, коли продукція або відкрита ємність nпіддається впливові навколишнього середовища.

Для nдосягнення класів чистоти А, В і D потрібна кратність повітрообміну, що nвраховує розмір приміщення, устаткування що знаходяться в ньому і персонал.

Для nпідтвердження класу чистоти зон у функціонуючому стані в них необхідно nперіодично здійснювати мікробіологічний контроль з використанням методу nседиментації на пластини, відбору проб повітря і з поверхонь. Варто додатково nздійснювати мікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні nоперації.

GMP nрекомендує для забезпечення стерильності продукції використовувати способи nвиробництва, що зводять до мінімуму або усувають присутність персоналу у nвиробничих приміщеннях, наприклад, цілком замкнуті й автоматизовані системи.

Використання nізолюючих технологій (GMP ЄС) скорочує необхідність присутності людини у nвиробничих зонах, у результаті чого значно скорочується ризик мікробної nконтамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, з навколишнього nсередовища. Ізолюючі технології передбачають застосування різних типів nізоляторів і передаточних пристроїв. Ізолятор і навколишнє його середовище nповинні бути спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих зонах nдосягалася необхідна якість повітря. Можливе використання цілком герметизованих систем, що включають устаткування для nстерилізації.

Передача nматеріалів усередину і назовні пристрою є одним з найбільш серйозних nпотенційних джерел контамінації. Звичайний простір усередині ізолятора є nобмеженою зоною для ведення операцій, що вимагають самого мінімального ризику nконтамінації або його відсутності, хоча визнано, що в робочій зоні всіх таких nпристроїв може бути відсутній ламінарний потік повітря. Вимоги до чистоти nповітря в просторі, що оточує ізолятор, залежать від його конструкції і nпризначення. Чистоту цього простору необхідно контролювати; у випадку nвиробництва в асептичних умовах для нього потрібно принаймні клас чистоти D.

Експлуатація nізоляторів може бути почата тільки після проведення відповідної валідації. Валідація повинна враховувати всі критичні nфактори ізолюючої технології, наприклад, якість повітря усередині і зовні n(навколишнього простору) ізолятора, санітарну обробку ізолятора, процеси nпередачі і цілісність ізолятора.

Постійно nварто виконувати контроль, що включає часті іспити герметичності ізолятора і nвузлів рукавички / рукава. Пристрої для видування/наповнення/герметизації — це nспеціально сконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом nодного безперервного технологічного процесу з термопластичного гранулята формуються первинна упаковка, що потім nнаповняються і герметизується. Устаткування для технології видування / nнаповнення / герметизації, що використовується для виробництва в асептичних nумовах, оснащене ефективним потоком повітря з класом А, може бути встановлене в nнавколишньому середовищі принаймні класу С за умови використання одягу для nкласів А/В. Навколишнє середовище в «оснащеному» стані повинно відповідати nнормам як по числу часток, так і по змісту життєздатних мікроорганізмів, а в n«функціонуючому» стані — тільки по вмісту життєздатних мікроорганізмів. nУстаткування для технології видування / наповнення / герметизації, що nвикористовується у виробництві продукції, яка стерилізується в первинній упаковці n, повинне бути встановлене в навколишнім середовищі принаймні класу D.

З nогляду на особливості і специфіку цієї технології, необхідно приділяти особливу nувагу принаймні наступному: конструкції і кваліфікації устаткування, валідації і відтворюваності процесів «очистка-на-місці» і n«стерилізація-на-місці», просторові чистої кімнати, що є навколишнім nсередовищем для розташованого там устаткування, навчанню оператора і його nодягу, а також доступам у критичну зону устаткування, включаючи будь-який nмонтаж в асептичних умовах перед початком наповнення.

Підготовку nпервинних упаковок і приготування більшості препаратів необхідно проводити nпринаймні в навколишньому середовищі класу D, щоб забезпечити досить низький nрівень ризику контамінації частками і мікроорганізмами, що підходить для nфільтрації і стерилізації. Якщо мікробна контамінація представляє особливий nризик для продукції, наприклад, коли продукція є живильним середовищем для nросту мікроорганізмів, або її стерилізації передує досить тривалий час, або технологічний nпроцес ведеться в основному у відкритих ємностях, приготування повинне nздійснюватися в навколишньому середовищі класу С. Наповнення продукцією перед nостаточною стерилізацією повинно здійснюватися в навколишньому середовищі nпринаймні класу С.

Якщо nіснує підвищений ризик контамінації продукції в навколишнього середовища, nнаприклад, коли наповнення первинної упаковки відбувається повільно, або nпервинна упаковка має широке горло, або заповнені первинні упаковки знаходяться nвідкритими більше декількох секунд перед герметизацією, наповнення повинно nздійснюватися в зоні класу А з навколишнім середовищем покрайній мірі класу С. nПриготування і фасовку мазей, кремів, суспензій і nемульсій перед остаточною стерилізацією необхідно, як правило, здійснювати в навколишньому nсередовищі класу С.

Поводження nз первинними упаковками після миття повинно відбуватися в навколишньому nсередовищі, що має принаймні клас D. Обробка стерильної вихідної сировини і nпервинної упаковки, якщо в наступному не передбачена стерилізація або стеріалізація фільтрацією, повинна здійснюватися в робочій nзоні класу А с навколишнім її середовищем класу В.

Приготування nрозчинів, що під час технологічного процесу підлягають фільтрації, що nстерилізує, варто проводити в навколишньому середовищі класу С; якщо стерилізуюча фільтрація, не проводиться, то підготовку nматеріалів і приготування продукції необхідно здійснювати в робочій зоні класу nА з навколишнім її середовищем класу В. Проводити обробку і наповнення nпродукцією, приготовленої в асептичних умовах, потрібно в робочій зоні класу А nз навколишнім її середовищем класу В.

Передачу n(транспортування) недостатньо укупорених первинних nупаковок із продукцією, наприклад, ліофілізованої, до nзавершення процесу укупорки необхідно здійснювати або nв зоні класу А, що знаходиться в навколишньому середовищі класу В, або в nгерметичних передаточних боксах у навколишньому середовищі класу В.

Приготування nі фасовку стерильних мазей, кремів, суспензій і nемульсій потрібно проводити в робочій зоні класу А, що знаходиться в nнавколишнім середовищі класу В, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностях nі в подальшому не підлягає фільтрації, що стерилізує.

Вимоги nдо виробничих приміщень

Виробничі приміщення nнеобхідно проектувати, розташовувати, пристосовувати, оснащувати, підтримувати nй обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню, nзабезпечували можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації з nметою виключення мікробної і перехресної контамінації, а також інших факторів, nщо можуть негативно вплинути на якість продукції.

При nпроектуванні, будівництві і реконструкції виробничих приміщень їхнє nоб’ємно-планувальне рішення і розташування устаткування повинні відповідати nвимогам державних будівельних норм (ДБН) і інших законодавчих актів України.

Приміщення nварто розташовувати відповідно до послідовності технологічного процесу і класів nчистоти.

Не nдопускається примикання приміщень класів чистоти А, B, С, D до зовнішніх обгороджуючих конструкцій. Приміщення більш високого класу nчистоти необхідно розташовувати усередині приміщень більш низького класу. Чисті nзони варто проектувати так, щоб була відсутня необхідність входу в них nперсоналу, що спостерігає або контролює.

Доступ nперсоналу і/або надходження вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і устаткування nв чисті приміщення дозволяється тільки через повітряні шлюзи. Різні операції по nпідготовці компонентів, готуванню продукту і наповненню ємностей повинні nвиконуватися в роздільних зонах усередині чистого приміщення.

У nчистих зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими, непроникненими nі неушкоджуючими, щоб звести до мінімуму утворення і nнагромадження пилу і мікроорганізмів, а також забезпечити можливість nбагаторазового застосування миючих і дезінфікуючих засобів. Матеріали що nвикористовуються при обробці виробничих приміщень, повинні бути такими, що непорошать, не вибухонебезпечними, що легко миються і nстійкими до впливу дезинфікуючих речовин.

Труби, nканали й інші комунальні спорудження повинні бути встановлені таким чином, щоб nне створювалося заглиблень і незакритих отворів, а також були відсутні nповерхні, що не доступні для очищення.

Заборонено nрозташовувати раковини і стоки в зонах класу А/В, де процес виробництва nповинний проходити в асептичних умовах. В інших зонах між машиною і раковиною nабо стоком повинні бути повітряні простори. Стоки в чистих кімнатах з більш nнизьким класом повинні бути забезпеченні сифонами або водними затворами для nзапобігання зворотної течії.

Кімнати nдля перевдягання повинні бути сконструйовані як повітряні шлюзи і nвикористовуватися для забезпечення фізичного поділу різних етапів зміни одягу nі, таким чином, звести до мінімуму контамінацію захисного одягу nмікроорганізмами і частками. Вони повинні ефективно вентилюватися nвідфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для перевдягання в n«оснащеному» стані повинна мати той же клас чистоти, що і зона, у яку вона nведе. Іноді бажано використовувати окремі кімнати для зміни одягу на вході і на nвиході з чистих зон. Як правило, пристрої для миття рук повинні бути тільки на початку nкімнат для перевдягання.

Різні nдвері повітряних шлюзів не повинні відкриватися одночасно. Для запобігання nвідкриття більш ніж одних дверей – необхідні системи блокування або звукової nсигналізації. Суміжні приміщення з іншими класами чистоти повинні мати різницю nв тиску 10—15 Па (норма GMP ЄС). У кожному чистому приміщенні повинна nфункціонувати сигнальна система, що попереджає про порушення або припинення nпроцесу подачі стерильного повітря.

Після nзавершення робіт приміщення слід обробити дезинфікуючими nзасобами і УФ-випромінюванням.

Стіни, nпідлога, стеля повинні бути гладенькими, такими, що легко очищаються, а nстикування стін між собою і стін з стелею повинно мати закруглення радіусом n300мм. Стіни «чистих» приміщень покривають пластмасами або емалями. Як покриття nдля підлоги використовують керамічну плитку. Санітарна підготовка приміщень — nодин з найважливіших заходів щодо забезпечення чистоти. Ціль такої обробки — nзведення до мінімуму механічних і мікробних забруднень. Дезінфекція поверхонь nприводиться, як правило, до зниження мікроорганізмів на 40—60% від їхнього nвихідного вмісту. При виборі дезинфікуючої засобу nнеобхідно враховувати не тільки його бактерицидні властивості і спектр дії, але nі можливу токсичність для людини. Рекомендується при прибиранні застосовувати n2—6% розчин перекису водню або інші дезинфікуючі nзасоби. Хорошими дезинфікуючими властивостями nволодіють пари формальдегіду. Однак тривале використання якого-небудь дезинфікуючого засобу приводить до утворення стійких nштамів. Тому рекомендують дезинфікуючий засіб nзмінювати кожні 14 днів.

Забезпечення nвиробничих приміщень чистим повітрям

Повітря виробничих nприміщень — потенційне джерело забруднення ліків, тому його nочищення є одним із ключових питань технологічної гігієни. Рівень чистоти повітря nприміщення визначає клас чистоти повітря.

Для nпостачання виробництва стерильних розчинів обезпиленням стерильним повітрям nвикористовують як звичайні системи турбулентної вентиляції, що забезпечують nстерильність повітря в приміщенні, так і системи з ламінарним потоком повітря nпо всій площі приміщення або у визначених робочих зонах.

При nтурбулентному потоці очищене повітря nмістить до 1000 часток у 1 л, при подачі повітря ламінарним потоком по всьому nоб’єму приміщення вміст часток у повітрі в 100 разів менше.

Приміщення nз ламінарним потоком — приміщення, у nяких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільтри, що займають nвсю стіну або стелю, і видаляється через поверхню, протилежну входові повітря.

Розрізняють nдві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається nвгору через стелю і виходить через ґратчасту підлогу, і горизонтальний nламінарний потік, при якому повітря надходить через одну, а виходить через nпротилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік несе з кімнати всі завислі в nповітрі частки, що надходять від будь-яких джерел (персонал, устаткування й nін.).

У n«чистих» приміщеннях повинний створюватися ламінарний потік. Системи nламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати рівномірну швидкість руху nповітря: близько 0,30 м/с для вертикального і близько 0,45 м/с для nгоризонтального потоків. Підготовка і контроль повітря на механічні включення і nмікробіологічне забруднення, а також оцінка ефективності роботи повітряних nфільтрів повинна проводитися відповідно до нормативно-технічної документації.

Для nзабезпечення необхідної чистоти повітря в системах «вертикальний ламінарний nпотік» і «горизонтальний ламінарний потік» у вітчизняній промисловості nзастосовують фільтруючі установки, що складаються з фільтрів попередньої грубої nочистки повітря — вентилятора і фільтра, що стерилізує.

Для nостаточного очищення повітря від часток, що утримуються в ньому, і мікрофлори nзастосовують фільтр у яких фільтруючий матеріал одержують з ультратонкого nволокназ перхлорвінілової смоли. Цей матеріал nгідрофобний, стійкий до хімічно агресивних середовищ і може експлуатуватися при nтемпературі не вище 60 °С і відносній вологості до 100%. Останнім часом широке nпоширення одержали високоефективні повітряні фільтри НЕРА (High-efficiency particulate air).

Висока nчистота повітряного середовища створюється фільтруванням через фільтр nпопередньої очистки і далі за допомогою вентилятора — через фільтр, що nстерилізує, з фільтруючим матеріалом марки ФПП-15-3, що являє собою шар ультратонких волокон з поліхлорвінілового полімеру. nУсередині приміщення додатково можуть установлюватися пересувні рециркуляційні nповітроочисники ВОПР-0,9 і ВОПР-1,5, що забезпечують швидке й ефективне nочищення повітря за рахунок механічної фільтрації його через фільтр з ультратонких волокон і ультрафіолетової радіації. nПовітроочисники можуть використовуватися під час роботи, так як не чинять nнегативного впливу на персонал і не викликають неприємних відчуттів.

Для nстворення «надчистих» приміщень або окремих зон усередині нього розміщується nспеціальний блок, у який подається автономно ламінарний потік стерильного nповітря.

Вимоги nдо персоналу та до спецодягу

Оснащення nвиробництва системами з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого і nстерильного повітря не вирішують проблеми чистого повітря, тому що працюючий у nприміщенні персонал також являється активним джерелом забруднення. Тому в n«чистих» виробничих приміщеннях під час роботи повинна знаходитися мінімальна nкількість робітників, що передбачена відповідними інструкціями.

Протягом nоднієї хвилини людина, не рухаючи, виділяє 100 тис. часток. Ця цифра зростає до n10 млн під час інтенсивної роботи. Середня кількість nмікроорганізмів, що виділяються людиною за 1 хв, nдосягає 1500—3000. Тому захист ліків від забруднень, джерелом яких служить nлюдина, одна з основних проблем технологічної гігієни, і вирішується вона nзавдяки особистій гігієні співробітників і використання технологічного одягу.

У nчистих зонах повинна бути присутня тільки мінімальна кількість персоналу, що nвимагається; це особливо важливо при ведені технологічного процесу в асептичних nумовах. Інспектування і контроль, наскільки це можливо, варто здійснювати nззовні чистих зон.

Персонал, nщо бере участь в обробці сировини з тканин тварин або працюючий з культурами nмікроорганізмів, що не використовуються в поточному технологічному процесі, не nповинний входити в зони по виробництву стерильної продукції, якщо він не слідує nстрогим і чітко встановленим методикам по входу.

Необхідні nвисокі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники, зайняті у nвиробництві стерильних препаратів, повинні бути проінструктовані про те, що nвони зобов’язані доповідати про будь-які обставини, що можуть бути причиною nпоширення анормальної кількості або типів забруднень; при виникненні таких nобставин бажані періодичні перевірки здоров’я співробітників. Дії, що nприймаються по відношенню до персоналу, що може стати джерелом мікробіологічної nконтамінації, повинні визначатися призначеною компетентною особою.

Переодягатися nі митися необхідно відповідно до письмових методик, розроблених так, щоб звести nдо мінімуму ризик контамінації одягу для роботи в чистих зонах і не внести nзабруднення в чисті зони. Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинний nбути одягнений у спеціальний одяг, що відповідає виробничим операціям, які вони nвиконують. Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї nзони, у якій він працює, і виконувати своє основне призначення — максимально nзахищати продукт виробництва від часток, що виділяє людина.

Основне nпризначення технологічного одягу працівників — максимально захищати продукт nвиробництва від часток, що виділяє людина. Особливе значення має тканина, з nякої виготовляється технологічний одяг. Вона повинна володіти мінімальним ворсовиділенням, порохоємністю, пилепроникністю, а також повітропроникністю не нижче 300 nм3/(м²/с), гігроскопічністю не менш 7%, не накопичувати nелектростатичного заряду.

За nкордоном для технологічного одягу застосовують тканини з поліефірних, nполіпропіленових або поліалкідних волокон. У нас у nкраїні використовується тканина з лавсану з бавовною (артикул 82138). nТехнологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї зони, у nякій він працює.

До nперсоналу і технологічного одягу, призначеної для зон різних типів, nпред’являються наступні вимоги:

Клас nD: nВолосся повинно бути покритим. Варто носити захисний костюм загального nпризначення, відповідне взуття або бахіли.

Клас nС: nВолосся повинно бути покритим. Варто носити костюм зі штанами (цільний або, що nскладається з двох частин), що щільно облягає зап’ястя, з високим коміром і nвідповідне взуття або бахіли. Одяг і взуття не nповинне виділяти ворс або частки.

У nприміщеннях класу чистоти А/В варто носити стерильний брючний костюм або nкомбінезон, головний убір, бахіли, маску, гумові або nпластикові рукавички. По можливості, варто використовувати одноразовий або nспеціалізований технологічний одяг і взуття з мінімальним ворсовиділенням nі пилеємністю. Нижня частина штанів повинна бути nзахована усередину бахіл, а рукава — у рукавички.

До nперсоналу, який працює у чистих зонах, необхідно пред’являти високі вимоги у по nвідношенню до особистої гігієни і чистоти. У чистих приміщеннях не можна носити nручні годинник, ювелірні вироби, косметику.

Велике nзначення грає і частота зміни одягу, що залежить від кліматичних умов і пори nроку. При наявності кондиціонерного повітря одяг nрекомендується змінювати не рідше 1-го разу в день, а захисну маску кожні 2 nгодини. Гумові рукавички варто змінювати після кожного контакту зі шкірою nобличчя, а також у будь-якому випадку, коли виникла небезпека їхнього nзабруднення.

Весь nперсонал (включаючи зайнятий прибиранням і технічним обслуговуванням), що nпрацює в чистих зонах, повинний проходити систематичне навчання по предметах, nщо відносяться до правильного виробництва стерильних продуктів, включаючи nгігієну й основи мікробіології.

Вимоги nдо технологічного процесу

Виробництво nстерильних лікарських засобів повинно здійснюватися по методиках, чітко nвикладених у технологічних регламентах і виробничих інструкціях, з урахуванням nпринципів і правил належної виробничої практики, що необхідно для одержання nготової продукції необхідної якості відповідно до реєстраційної і ліцензійної nдокументації.

Не nдопускається випускати різні лікарські засоби одночасно або послідовно в тому nсамому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику перехресної nконтамінації, а також змішування і переплутування різних видів вихідної nсировини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції. Контроль у nпроцесі виробництва, що здійснюється у виробничих приміщеннях, не повинний nробити негативного впливу на технологічний процес і якість продукції.

На nвсіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передують nстерилізації, необхідно здійснювати міроприємства, що nзводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Інтервали nчасу між початком виготовлення розчинів і їхньою стерилізацією чи стерилізуючою фільтрацією повинні бути мінімальні і мати nобмеження (ліміти часу), встановлені в процесі валідації.

Препарати, nщо містять живі мікроорганізми, забороняється виготовляти і фасувати в nприміщеннях, призначених для виготовлення інших лікарських засобів.

Джерела nводи, устаткування для обробки води й оброблену воду необхідно регулярно nконтролювати на хімічну і мікробіологічну контамінацію, а також, при nнеобхідності на контамінацію ендотоксинами, щоб гарантувати відповідність nякості води вимогам нормативно-технічної документації.

Будь-який nгаз, що контактує в ході технологічного процесу з розчинами або іншою проміжною nпродукцією, повинний пройти стерилізацію фільтрацією.

Матеріали, nяким властиве утворення волокон з їхнім можливим виділенням у навколишнє nсередовище, як правило, не повинні застосовуватися в чистих приміщеннях; а при nведенні технологічного процесу в асептичних умовах їхнє використання цілком nзабороняється.

Після nстадій (операцій) остаточного очищення первинної упаковки й устаткування при nподальшому веденні технологічного процесу вони повинні використовуватися таким nчином, щоб не відбувалася їхня повторна контамінація.

Ефективність nбудь-яких нових методик, заміна устаткування і способів ведення технологічного nпроцесу повинна бути підтверджена при валідації, яку nнеобхідно регулярно повторювати згідно з розробленими графіками.

У nстворенні умов, що запобігають можливість мікробного забруднення ін’єкційного nрозчину, важливу роль грає устаткування, що реалізує технологічні процеси. Це nвизначає ряд вимог до конструкції, вибору форм, матеріалів і покриття деталей nтехнологічного устаткування.

Вимого nдо технологічного устаткування

Виробниче nустаткування не повинно негативно впливати на якість продукції. Частини або nповерхні устаткування, що стикаються з продукцією, повинні бути виготовлені з nматеріалів, що не вступають з нею в реакцію, не мають абсорбційні властивості і nне виділяють які-небудь речовини в такому ступені, щоб це могло вплинути на nякість продукції.

Одним nзі шляхів рішення цих задач є застосування сучасних автоматичних ліній ампулювання ін’єкційних препаратів. Такі nпоточно-автоматичні лінії мають очевидні переваги перед устаткуванням, nпризначеним для виконання тільки однієї якої-небудь операції. Використання nавтоматичних ліній дозволяє практично повністю виключити фізичну працю людини nшляхом застосування приладів, автоматів і машин, об’єднаних автоматичним nзасобом транспортування предметів праці й автоматизації виробничого процесу.

Передача nвихідної сировини і матеріалів усередину і назовні виробничих зон є одним з nнайбільш серйозних джерел контамінації. Тому конструкції передатних пристроїв nможуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до цілком герметизованих систем із зоною стерилізації їх (стерилізуючий тунель).

Ізолятори nможуть бути введені в роботу тільки після відповідної валідації. nВалідація повинна враховувати всі критичні фактори ізолюючої технології n(наприклад, якість повітря усередині і зовні ізолятора, технології передачі і nцілісність ізолятора).

Пристрій nдля технології продувка-наповнення-герметизація — устаткування спеціальної nконструкції, у якому протягом одного безперервного технологічного циклу з nтермопластичного гранулята формуються контейнери, nнаповняються і потім герметизуються, усі в межах одного автоматичного nкомплексу. Таке устаткування, використовуване при асептичному виробництві і nмаюче зону типу А з ефективним потоком повітря, може бути встановлене в nнавколишньому середовищі, принаймні типу С, причому повинна бути застосована nоболонка, що відповідає зонам типів А/В.

Устаткування nдля технології продувка-наповнення-герметизація використовуване у виробництві nпродуктів, що підлягають стерилізації на завершальній стадії, повинне nвстановлюватися в навколишнім середовищі, принаймні, типу D.

Устаткування, nзасоби обслуговування повинні бути спроектовані і встановлені так, щоб робочі nоперації, технічне обслуговування і ремонтні роботи можна було проводити поза nчистою зоною. Якщо потрібна стерилізація, вона повинна бути проведена після nможливої більш повної зборки устаткування.

Якщо nобслуговування устаткування було проведено усередині чистої зони, то зона nповинна бути очищена, продезінфікована чи простерилізована (що підходить) до поновлення nпроцесу, якщо необхідні норми чистоти чи асептики були порушені під час цієї nроботи.

Установки nдля підготовки води і системи її розподілу варто проектувати, конструювати й nексплуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання води відповідної якості. nЇх не можна експлуатувати понад проектну потужність. Воду для ін’єкцій nнеобхідно робити, зберігати і розподіляти таким чином, щоб запобігти росту nмікроорганізмів, наприклад, за рахунок постійної циркуляції при температурі nпонад 70 °С.

Все nустаткування (таке, як стерилізатори), системи обробки і фільтрації повітря, nвіддушини і газові фільтри, системи обробки, утворення, збереження і розподілу nводи повинні підлягати валідації і плановому nтехнічному обслуговуванню; їхнє повторне запровадження в дію повинно бути nдозволене.

З nогляду на специфіку цієї технології, повинна приділятися особлива увага:

конструкції nі кваліфікації устаткування валідації і nвідтворюваності процесів «очищення на місці» і «стерилізація на місці» навколишньому nсередовищу, у якій встановлене устаткування, кваліфікації і навчанню операторів, nчистоті технологічного одягу операторів.

Виробництво nта аналіз за контрактом.

Виробництво nта аналіз за контрактом необхідно правильно визначати, погоджувати і nконтролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною nнезадовільної якості продукції або виконуваних робіт. Необхідна наявність nписьмового контракту між замовником і виконавцем, у якому чітко визначені nобов‘язки кожної сторони. У контракті повинно бути чітко встановлено, яким nчином Уповноважена особа, яка видає дозвіл на випуск кожної серії продукції для nпродажу, виконує свої обов‘язки.

Загальні nвимоги.

1. nМає бути укладений письмовий контракт, що охоплює виробництва і аналіз за nконтрактом і всі пов‘язані з ним технічні заходи.

2. nУсі заходи при виробництві та аналізі за контрактом, включаючи будь-які nзапропоновані зміні технічних або інших заходів, повинні відповідати nреєстраційному досьє на відповідну продукцію.

Замовник

– nЗамовник несе відповідальність за оцінювання спроможності виконавця успішно nвиконувати необхідну роботу та за внесення в контракт положень, що гарантують nдотримання принципів і правил GMP, інтерпретованих у цій настанові.

– nЗамовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією, щоб nостанній міг правильно виконати замовлені роботи відповідно до реєстраційного nдосьє та інших узаконених вимог Замовник повинен гарантувати, що виконавець nцілком поінформований про усі пов‘язані з продукцією або роботою проблеми, які nможуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших речовин nабо іншої продукції.

– nЗамовник зобов‘язаний гарантувати, що вся вироблена продукція, речовини і nматеріали, поставлені йому виконавцем, відповідають своїм специфікаціям, або що nпродукція була дозволена до випуску; Уповноваженою особою.

Виконавець.

– nВиконавець повинен мати відповідні приміщення та обладнання, необхідні знання і nдосвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, nдоручених замовником. Виробництво за контрактом може брати на себе тільки nвиробник, який є власником ліцензій на виробництво.

– nВиконавець повинен гарантувати, що вся поставлена йому продукція або речовини і nматеріали придатні для передбаченої мети.

– nВиконавець не повинен передавати третій стороні ніякі роботи, доручені йому за nконтрактом, без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. nУгоди між виконавцем і будь-якої третьою стороною повинні гарантувати, що nінформація про виробництво й випробування надається таким же чином, як між nпочатковими замовником і виконавцем.

– nВиконавець повинен утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно nвплинути на якість продукції, виробленої або проаналізованої для замовника.

Контракт

1. nМіж замовником і виконавцем повинен бути укладений контракт, в якому слід nвизначити їхні взаємні зобов‘язання у відношенні виробництва і контролю nпродукції. Технічні аспекти контракту повинні складатися компетентними особами, nякі мають відповідні знання фармацевтичної технології, аналітичної хімії та GMP. nВсі домовленості щодо виробництва та аналізу повинні відповідати реєстраційному nдосьє та бути погоджені обома сторонами.

2.  У контракті повинно бути визначено, яким nчином Уповноважена особа, яка видає дозвіл на випуск серії для продажу, nгарантує, що кожна серія була вироблена і перевірена згідно з вимогами nреєстраційного досьє.

3. nУ контракті повинна бути чітко описано, хто є відповідальним за закупівлю nсировини та матеріалів за проведення випробовувань та видачу дозволу на nвикористання сировини і матеріалів за веденні технологічного процесу і відбір nпроб і аналізів. У разі проведення аналізу за контрактом у договорі необхідно nвизначити, зобов’язаний або не зобов‘язаний виконавець відбирати проби в nприміщеннях виробника.

4. nПротоколи виробництва, аналізів і дистрибуції, а також контрольні зразки nповинні зберігатися у замовника або бути для нього доступні. Всі протоколи, що nвідносяться до оцінки якості продукції, у випадках рекламації або можливого nдефекту повинні бути доступні замовнику і зазначені в його методиках; nвідкликання дефектної продукції.

5. nУ контракті повинно бути передбачено, що замовник має право інспектувати nтехнічні засоби виконавця.

6. nУ разі аналізу за контрактом виконавець підлягає інспектуванню з боку nкомпетентного уповноваженого органу.

Самоінспекція

З nметою контролю відповідності принципам і виконання правил GMP, а також позиції nнеобхідних запобіжних та коригувальних дій слід проводити самоінспекцію.

– nПриміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, nдистрибуцію лікарських засобів, питання, що стосується персоналу, заходи щодо nроботи з рекламаціями, а також діяльність з самоінспектування nнеобхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми nдля перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

– nСамоінспекція повинна проводитися незалежно і nдокладно призначеною компетентною особою із числа співробітників підприємства – nвиробниками компанії. При необхідності може бути проведений незалежний аудит nекспертами сторонніх організацій.

– nЗ проведення всіх самоінспекцій слід протоколювати. nЗвіти повинні містити всі спостереження зроблені під час інспекції при nнеобхідності пропозиції запобіжних та коригувальних дій. Також повинні бути nскладенні офіційні звіти про дії, проведенні внаслідок інспекцій.

         Рекламація nта відкликання продукції.

Усі nрекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції повинні бути nстаранно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов‘язково має бути nстворена система , яка і вразі необхідності дозволяє швидко й ефективно nвідкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними nдефектами, якщо:

* nпродукція виявилась шкідливою при звичайних умовах її застосування;

* nпродукція терапевтично не ефективна;

* nякісний і кількісний склад продукції не відповідає зазначеному в реєстраційному nдосьє;

* nконтроль готового лікарського засобу і інгредієнтів та контроль проміжних nстадій виробничого процесу не проводився або не виконувалися деякі інші вимоги nабо зобов‘язання, що відносяться до умов, видачі ліцензій на виробництво

* nпри всіх інших не передбачених обставинах.

Рекламація

1. nПовинна бути призначена особа, відповідальна за роботу з рекламаціями і за nвибір вживаних заходів; у підпорядкуванні в цієї особи має перебувати достатня nкількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, то nостанню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або nвідкликання.

2. nПовинні бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно nвжити в тих випадках, коли отримана рекламація щодо можливо дефектної nпродукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

3. nБудь-яка рекламація, що стосується дефекту продукції, повинна бути nзапротокольована з усіма подробицями і старанно досліджена. Особа, nвідповідальна за контроль якості, як правило, повинна брати участь у вивченні nтакого роду проблем.

4. nЯкщо дефект продукції виявлений або передбачається в якійсь одній серії, то nобов‘язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб nвстановити, чи наявний у них такий же дефект. Особливу увагу слід приділити nдослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці nдефектної серії.

5. nУсі рішення і заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і nвключити у відповідні протоколи серії.

6. nЗаписи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних nабо повторюваних проблем, що вимагають уваги і, можливо, відкликання nреалізованої продукції.

7. nКомпетентні уповноважені органи повинні бути поінформовані, якщо виробник nпланує дії, які, можливо, є наслідком порушення правил GMP, псування продукції nчи інших серйозних проблем, пов‘язаних із якістю продукції.

Відкликання

Необхідно nпризначити особу, відповідальну за здійснення і координацію відкликань, у nпідпорядкуванні в якої має перебувати достатня кількість персоналу для nопрацювання з необхідною терміновістю всіх аптек відкликань. Ця відповідальна nособа, як правило, має бути незалежна від органів збуту і маркетингу. Якщо ця nособа не є Уповноваженою особою, то остання обов‘язково має бути поінформована про nбудь-яку дію щодо відкликання.

З nметою організації всієї діяльності щодо відкликання мають бути розроблені nписьмові методики, які регулярно перевіряються і при необхідності nактуалізуються.

Необхідно, nщоб дії щодо відкликання могли бути початі відразу й у будь-який час. Якщо nпродукцію мають намір відкликати у зв‘язку з наявним або передбачуваним nдефектом, то необхідно відразу поінформувати всі компетентні уповноважені nоргани всіх країн, у які могла бути поставлена ця продукція.

Протоколи nрозподілу (дистрибуції) повинні бути легкодоступні для особи відповідальної за nвідкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і nбезпосередньо замовників, які одержали продукцію, включаючи тих, що пов‘язані з nекспортом продукції та постачання зразків лікарських засобів.

Відкликану nпродукцію слід ідентифікувати і зберігати окремо в безпечній зоні аж до nприйняття рішення про подальші дії з нею.

         Повинен бути запротокольований весь хід nподій у процесі відкликання і виданий остаточний документ, що містить співвідношення n(баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

Періодично nслід оцінювати ефективність заходів щодо відкликань.