Визначення доброякісності лікарських препаратів, які належать солей аліфатичних карбонових кислот.

 

            Калію ацетат                              ДФУ, доповн. 1

Kalii acetas

POTASSIUM ACETATE

Kalium aceticum                                                

                                                                                CН₃СООК                                  

С₂Н₃КО₂                                                                                                                                       М. м. = 98,15 г/моль

        Хімічна назва: калій ацетат.

Калію ацетат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % CН₃СООК, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

1. Нейтралізація ацетатної кислоти СН₃СООН калій карбонатом (поташем) К₂СО₃ або калій гідрогенкарбонатом КНСО₃ (на відміну від фенолів карбонові кислоти утворюють солі не тільки з лугами, але і гідрогенкарбонатами):

2СН₃СООН + К₂СО₃ = 2СН₃СООК + Н₂О + СО₂­

СН₃СООН + КНСО₃ = СН₃СООК + Н₂О + СО₂­

Отриманий розчин випарюють досуха.

Ацетатну кислоту СН₃СООН для одержання препарату можна одержати трьома способами:

1) сухою перегонкою деревини;

2) ацетатним бродінням рідин, що містять спирт етанол;

3) окисненням ацетальдегіду СН₃СНО, який одержують за реакцією Кучерова:

                                                ацетилен                   ацетальдегід       ацетатна кислота

Властивості

    Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали. Розпливається на повітрі.

     Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96 % спирті Р.

  ДФ Х та ін. л-ра. Калію ацетат – білий кристалічний порошок, солонуватий на смак, без запаху або зі слабким запахом ацетатної кислоти. Гігроскопічний (розпливається на повітрі). Запах ацетатної кислоти зумовлений тим, що у вологому повітрі під дією вуглекислого газу СО₂ утворюється СН₃СООН:

2СН₃СООК + Н₂О + СО₂­ = 2СН₃СООН + К₂СО₃

Це зворотна реакція до одержання калію ацетату.

Добре розчинний у воді (0,4 ч.) (як усі солі лужних металів), розчинний у спирті (4 ч.). Водні розчини мають нейтральну або слабколужну реакцію (за рахунок гідролізу):

СН₃СООК + Н₂О « СН₃СООН + КОН

СН₃СОО ^– + НОН « СН₃СООН + ОН^–

Плавиться при температурі 292 °C.

Ідентифікація

   1. Реакції на катіони Калію:

  а) ДФУ. Реакція з тартратною (винною) кислотою

 До водного розчину субстанції додають розчин натрій карбонату  Na₂CO₃ Р и нагрівають; осад не утворюється. До гарячого розчину додають розчин натрій сульфіду Na₂S Р; осад не утворюється. Розчин охолоджують у льодяній воді, додають розчин винної кислоти Н₂С₄Н₄О₆ і відстоюють; утворюється білий кристалічний осад:

Н₂С₄Н₄О₆ + К⁺ → КНС₄Н₄О₆¯ + Н⁺

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

  б) ДФУ. Реакція з розчином натрій кобальтинітриту

До водного розчину субстанції додають кислоти ацетатної розведеної Р СН₃СООН  і свіжоприготованого розчину натрій кобальтинітриту Р (натрій гексанітрокобальтату) Na₃[Co(NO₂)₆]; відразу утворюється жовтий або оранжево-жовтий осад:

2СН₃СООК + Na₃[Co(NO₂)₆] → K₂Na[Co(NO₂)₆]↓ + 2СН₃СООNa

2К⁺ + Na⁺ + [Co(NO₂)₆]^3–  → K₂Na[Co(NO₂)₆]↓

  в) ДФУ, N. Фотохімічна реакція

Сіль Калію, внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його у фіолетовий колір (при розгляданні крізь синє скло – у пурпурно-червоний):

К⁺ + hn   ®   *К⁺   ® К⁺ +   hn₁

2. Реакції на ацетат-іон СН₃СОО^–:

 A. ДФУ. Реакція з щавлевою (оксалатною) кислотою

Випробовувану субстанцію нагрівають з однаковою кількістю кислоти щавлевої Р Н₂С₂О₄; виділяється ацетатна кислота СН₃СООН, яку виявляють  за запахом або кислою реакцією:

СН₃СООК + Н₂С₂О₄  = СН₃СООН + КНС₂О₄

 B. ДФУ. Реакція з лантан нітратом і розчином йоду в середовищі амоніаку розведеного

Близько 30 мг випробуваної субстанції розчиняють у 3 мл води Р. До одержаного розчину або до 3 мл розчину, зазначеного в окремій статті, послідовно додають 0,25 мл розчину лантан нітрату Р (50 г/л La(NO₃)₃×6Н₂О), 0,1 мл 0,05 М розчину йоду І₂ і 0,05 мл розчину амоніаку NН₃ розведеного Р2 (33–35 г/л NН₃). Суміш обережно нагрівають до кипіння; протягом кількох хвилин утворюється синій осад або з’являється синє забарвлення:

          Синє забарвлення з’являється за рахунок адсорбції йоду основним ацетатом лантану*:

LaOH(CH₃COO)₂  +  I₂  =  LaOH(CH₃COO)₂×I₂

*Лантан ацетат  легко розчиняється у воді. При дії на його розчини амоніаку NH₃ виділяються основні ацетати, які можуть бути отримані у вигляді гелів. Цікавою властивістю такого гелю основного ацетату лантану LaOH(СН₃СОО)₂ є утворення ним з йодом І₂ синього забарвлення, аналогічного тому, що дає крохмаль. Таке ж забарвлення дають і пропіонати.

          C. ДФУ, N. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду

До 2 мл нейтрального розчину, що містить досліджувану субстанцію в кількості, еквівалентній близько 20–60 мг ацетат-іона СН₃СОО‾, додають 0,2 мл розчину 30г/л ферум(ІІІ) хлориду Р FeCl₃; з’являється червоно-буре забарвлення, яке зникає при додаванні розведених мінеральних кислот.

9СН₃СООК + 3FeCl₃ + 2H₂O = [Fe₃(OH)₂(CH₃COO)₆]CH₃COO + 2CH₃COOH + 9KCl

                                                                     червоно-буре забарвлення

D. ДФУ, N. Реакція з етанолом у присутності концентрованої сульфатної кислоти (реакція естерифікації)

2 мл розчину, що містить випробовувану субстанцію в кількості, еквівалентній близько 20–60 мг ацетату-іона СН₃СОО‾, нагрівають з однаковою кількістю кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ Р і 0,5 мл 96 % спирту С₂Н₅ОН Р; утворюється етилацетат CH₃COOC₂H₅, який виявляють за запахом (запах груш):

СН₃СООК + НОС₂Н₅ + Н₂SO₄ (к.)  ® CH₃COOC₂H₅ + KHSO₄ +  + H₂O

          Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію розчиняють у воді дистильованій Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. рН. рН розчину субстанції у воді, вільній від СО₂, Р має бути від 7,5 до 9,0. Визначають потенціометрично.

4. Речовини, що відновлюють. До розчину S, розведеному водою Р, додають кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄, розчину калій перманганату Р KMnO₄. Розчин перемішують і обережно кип’ятять протягом 5 хв; розчин має зберегти рожеве забарвлення.

Наприклад, у випадку присутності сульфітів SO₃^2– буде спостерігатися знебарвлення розчину калій перманганату:

2МnO₄^–  + 5SO₃^2– + 6H⁺ ® 2Mn²⁺ + 5SO₄^2– + 3H₂O

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, Алюмінію, Ферумe, важких металів – у межах відповідних еталонів.

6. Натрій. Не більшt 0,5 %. Визначення проводять методом атомно-емісійної спектрометрії. Інтенсивність емісії вимірюють за довжини хвилі 589 нм.

7. Втрата у масі при висушуванні. При висушуванні 1,000 г субстанції при температурі від 100 °С до 105 °С втрата маси має бути не більше 3,0 %.

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

80 мг субстанції розчиняють у 20 мл кислоти ацетатної безводної СН₃СООН Р і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратной (хлорної) НClО₄, використовуючи як індикатор 0,2 мл розчину нафтолбензеїну Р. Титрують від  коричнувато-жовтого забарвлення до зеленого.

СН₃СООК  +  СН₃СООН  ®  (СН₃СООКН)⁺× СН₃СОО^–

                                                        протогенний

                                                                       розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                              основа           титрант,

                                                                               кислота

(СН₃СООКН)⁺× СН₃СОО^– + [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ® KClО₄ + 3CH₃COOH

Сумарне рівняння:

CH₃COOK + HClО₄ ® CH₃COOH + KClО₄

E_m(CH₃COOK) = М. м.

Паралельно проводять контрольний дослід.

2. Ацидиметрія у водному середовищі, пряме титрування

Певний об’єм досліджуваного розчину субстанції титрують стандартним розчином кислоти хлоридної  НCl у присутності індикатора тропеоліну 00 (інтервал переходу 1,3–3,2) від жовтого до рожевого забарвлення.

СН₃СООК  +  HCl  ®  СН₃СООН  + KCl

E_m(CH₃COOK) = М. м.

3. Гравіметрія (ваговий метод)

Для цього наважку препарату висушують, а потім спалюють до постійної маси, калій карбонат К₂СО₃, що  утворився, прожарюють до постійної маси і перераховують на калію ацетат СН₃СООК.

2СН₃СООК  +  4О₂  ®  К₂СО₃ + СО₂ + Н₂О

Калій карбонат К₂СО₃  при прожарюванні не розкладається.

          Можна залишок після прожарювання (К₂СО₃) розчинити у воді й відтитрувати розчином хлоридної кислоти НCl у присутності метилового оранжевого (до рожевого забарвлення) і провести перерахунок на СН₃СООК.

К₂СО₃ + 2HCl® 2KCl + СО₂ + Н₂О

E_m(CH₃COOK) = М. м.

  Зберігання. У щільно закупореному контейнері, який захищає від дії вологи, у  прохолодному сухому місці.

Застосування. Сечогінний засіб

Застосовують як сечогінний засіб (по 1–3 г) при набряках, пов’язаних  з порушенням кровообігу. Джерело йонов Калію К⁺ (при гіпокаліємії).

У зв’язку з великою гігроскопічністю препарату ліки готують з 33–35 % розчину калію ацетату (Kalium aceticum solutum або Liquor Kalii acetici), який готують на нетривалий час. Це прозора безбарвна рідина зі слабким запахом ацетатної кислоти.

 

 

                                                 Натрію оксибутират                           Черних, С. 593          

Natrii oxybutyras

Natrium oxybutyricum       

Oxybate sodium

НО-СН₂-СН₂-СН₂–СООNa

C₄H₇O₃Na                                                                                                            М. м. = 126,09 г/моль

Хімічна назва: натрію 4-гідроксибутаноат; натрієва сіль 4-оксибутанової кислоти; натрієва сіль g-оксимасляної кислоти.

          Одержання

          Дегідрування 1,4-бутандіолу з наступною обробкою продукту натрій гідроксидом за схемою:

    

 

              1,4-бутандіолу                                      g-бутиролактон                                                         Na–g-оксибутират

 

Властивості

    Опис. Білий або злегка жовтуватий кристалічний порошок, інколи блискучий, зі слабким специфічним запахом, гігроскопічний.

    Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р. Водні розчини (рН 7,7–8,7) стерилізують при 100 °С протягом 30 хв.

 Ідентифікація

1. Реакції на катіони Натрію:

а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V) K[Sb(OH)₆]; утворюється осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^–  Na[Sb(OH)₆]

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

б)  ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин кислоти метоксифенілацетатної у розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку:

 

                                                                     білий осад

в) Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату в середовищі ацетатної кислоти; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми):

Na⁺  + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COO^– + 9H₂O  ®

® NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]× 9H₂O¯

  г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція. Сіль Натрію, змочена кислотою хлоридною Р і внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його в жовтий колір:

Na⁺  + hn   ®   *Na⁺    ® Na⁺  +   hn₁

2. Взаємодія з хлоридною кислотою з наступним виявленням g-бутиролактону

До водного розчину субстанції додають розчин кислоти хлоридної HCl, ефір і збовтують. Ефірний шар відганяють, утворений g-бутиролактон  очищають від домішок і ідентифікують за показником заломлення  (1,4280–1,4360):

 Випробування на чистоту

1. Специфічну домішку g-бутиролактону виявляють методом тонкошарової хроматографії на пластинках “Силудрол”.

2. Загальні домішки сульфатів, хлоридів, важких металів, Феруму, Арсену – в межах відповідних еталонів.

3. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

Ацидиметрія, неводне титрування

 Титрант – перхлоратна кислота HClО₄, середовище безводної ацетатної кислоти CH₃COOH , індикатор – нафтолбензеїн:

НО–(CН₂)₃–СООNa +  СН₃СООН  ®  (НО–(CН₂)₃–СООNaН)⁺× СН₃СОО^–

                                                        протогенний

                                                                     розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                             основа            титрант,

                                                                              кислота

(НО–(CН₂)₃–СООNaН)⁺× СН₃СОО^– + [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ®

 NaClО₄ + 2CH₃COOH + НО–(CН₂)₃-СООН

Сумарне рівняння:

НО–(CН₂)₃–СООNa + HClО₄ ® НО–(CН₂)₃-СООН + NaClО₄

E_m(C₄H₇O₃Na) = М. м.

Паралельно проводять контрольний дослід.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У повітронепроникному контейнері, у банках з оранжевого скла, у сухому, захищеному від світла місці.

Застосування. Засіб для неінгаляційного наркозу

Виявляє елементи ноотропної активності (подібно (g-аміномасляній кислоті), покращує кровопостачання та енергетичні процеси в головному мозку. Характерним є його виражена антигіпоксична дія, він підвищує стійкість організму, в т.ч. тканин мозку, серця, сітківки ока до кисневої недостатності. Виявляє седативну, снодійну і центральну міорелаксантну дію. Підсилює дію анальгезуючих, а також наркотичних засобів. Характеризується також протишоковою, протиглаукомною  дією.

Вводять в анестезіології внутрішньовенно до 10 мл 20 % розчину для вступного і базисного наркозу, особливо у хворих з гіпоксією; в офтальмології – при глаукомі для активації окисних процесів; в неврології і психіатрії – при токсичному і травматичному ушкодженні центральної нервової системи, психозах, порушеннях сну.

Форми випуску: порошок, розчин 20 % в ампулах. В Росії ще випускають натрію оксибутирату розчин 66,7 %.

 

                                                         Натрію цитрат                   ДФУ, Черних, С. 604

Natrii citras

SODIUM CITRATE

Natrium citricum

 

C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O                                                                                      М. м. = 294,1 г/моль

Хімічна назва: тринатрію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату дигідрат

Натрію цитрат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % тринатрію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату, у перерахунку на безводну речовину.

           Калію цитрат                           ДФУ, доповн. 1

 Kalii citras

POTASSIUM CITRATE

Kalium citricum

C₆H₅К₃O₇, H₂O                                                                                  М. м. = 324,4 г/моль

Хімічна назва: трикалію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату моногідрат.

Калію цитрат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % трикалію 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбоксилату, у перерахунку на безводну речовину.

Одержання

Нейтралізація розчину лимонної кислоти* розчином натрій карбонату (калій карбонату)

 До визначеної кількості розчину лимонної кислоти додають точно розраховану кількість розчину натрій карбонату Na₂CO₃ (калій карбонату  К₂CO₃) до слабколужної реакції:

Одержаний розчин Na-цитрату фільтрують, згущують до невеликого об’єму і додають до нього спирт, в результаті чого випадає Na-цитрат у вигляді аморфної маси, яка швидко кристалізується.  Кристали, що виділилися, фільтрують і сушать.

*Лимонну (цитринову) кислоту одержують з листків бавовни, що містять 5–6 % лимонної кислоти. З 1 т відходів листків бавовни одержують 34–35 кг лимонної кислоти.

Властивості

 Опис. Натрію цитрат. ДФУ. Кристалічний порошок або гранульовані кристали білого кольору, злегка розпливаються у вологому повітрі.

   Розчинність. ДФУ.  Легко розчинний у воді Р, практично не розчинний у 96 % спирті Р.

Ін. л-ра. Солонуватий на смак. Легко розчинний у воді (1,5 ч.). рН водного розчину 7,0 – 7,5.

            Калію цитрат.  ДФУ, доповн.1. Гранульований порошок білого кольору або безбарвні кристали. Гігроскопічний.

   Розчинність.  ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, практично не розчинний у 96 % спирті Р.

Ідентифікація

Розчин S (субстанцію розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) дає реакцію на цитрати і на йони Натрію (або Калію).

1.     ДФУ. Реакції на цитрат-іони

  а) Взаємодія з розчином калій перманганату в середовищі сульфатної кислоти і з натрій нітропрусидом

Наважку субстанції, еквівавалентну близько 50 мг кислоти лимонної, розчиняють у 5 мл води Р. До отриманого розчину або до 5 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 0,5 мл кислоти сульфатної Р и 1 мл розчину калій перманганату Р KMnO₄. Розчин нагрівають до знебарвлення, додають 0,5 мл розчину 100 г/л натрій нітропрусиду Р Na₂[Fe(CN)₅NO) в кислоті сульфатній розведеній Р, 4 г кислоти сульфамінової Р. До суміші додають розчин амоніаку концентрований Р NH₃ до лужної реакції середовища, додаючи його краплями до повного розчинення кислоти сульфамінової. Додавання надлишку розчину амоніаку концентрованого Р призводить до появи фіолетового забарвлення, яке переходить у фіолетово-синє.

Хімізм процесів, що відбуваються, можна навести за допомогою таких рівнянь.

Калій перманганат KMnО₄ у середовищі сульфатної кислоти H₂SO₄ окиснює лимонну кислоту до ацетону відповідно до рівняння:

                                                                                       ацетондикарбонова к-та               ацетон

Кристалічна сульфамінова кислота, мабуть, руйнує надлишок окисника калій перманганату.

Натрій нітропрусид  Na₂[Fe(CN)₅NO] у лужному середовищі амоніаку концентрованого реагує з ацетоном з утворенням забарвленого продукту відповідно до рівняння (підр. В.П. Крамаренка):

Na₂[Fe(CN)₅NO] + СН₃С(О)СН₃ + 2NH₄OH = (NH₄)₂Na₂[Fe(CN)₅–O–N=CH–C(O)–CH₃] + 2H₂O

        фіолетово-синє забарвлення

б) ДФУ, N. Реакція з розчином кальцій хлориду

 До 1 мл нейтрального розчину, що містить 2–10 мг цитрат-іонів, додають 1 мл розчину 200 г/л кальцій хлориду Р CaCl₂; розчин залишається прозорим; при кип’ятінні розчину утворюється білий осад Са-цитрату, розчинний у кислоті хлоридній розведеній Р.

2Na₃-цитрат + 3CaCl₂ = Са₃(цитрат)₂¯ +  6NaCl

2C₆H₅O₇Na₃ + 3CaCl₂ = (C₆H₅O₇)₂Са₃¯ + 6NaCl

 в) ДФУ, N. Реакція з ацетангідридом при нагріванні

  До субстанції, еквівалентної 1–2 мг цитрат-іонів, додають 0,5 мл ангідриду ацетатного Р (СН₃СО)₂О і нагрівають; через 20–40 с з’являється червоне забарвлення.

 

      г) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з бромною водою (реакція Штаре)

 При взаємодії препарату (або після окиснення за допомогою калій перманганату KMnО₄ до ацетонкарбонової кислоти) із бромною водою Br₂ випадає білий осад пентабромацетону:

   2. Натрію цитрат. Реакції на йони Натрію (див. натрію оксибутират).

 а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V); утворюється осад білого кольору;

 б) ДФУ. Взаємодія з метоксифенілацетатної кислоти реактивом; утворюється білий кристалічний осад;

          в) Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату в середовищі ацетатної кислоти; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми);

  г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція; забарвлення безбарвного полум’я в жовтий колір.

  3. Калію цитрат. Реакції на катіони Калію (див. калію ацетат).

 а) ДФУ. Реакція з тартратной (винної) кислотою; утворюється білий кристалічний осад;

 б) ДФУ. Реакція з натрій кобальтинітритом; утворюється жовтий або оранжево-жовтий осад;

 в) ДФУ, N. Фотохімічна реакція; забарвлення безбарвного полум’я у фіолетовий  колір.

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Розчин S має бути безбарвним.

3. Кислотність або лужність. До 10 мл розчину S додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину кислоти хлоридної HCl  або 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH.

4. Речовини, що легко обвуглюються. До 0,20 г подрібненої субстанції додають 10 мл кислоти сульфатної Р, нагрівають на водяному нагрівнику при температурі (90 ± 1) °С протягом 60 хв і швидко охолоджують. Забарвлення одержаного розчину має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, Арсену (N), Кальцію (N) – у межах відповідних еталонів.

6. Оксалати. Не більш 0,03 % (300 ppm). Субстанцію розчиняють у воді Р, додають кислоти хлоридної Р HCl, цинку Р Zn гранульованого і нагрівають на водяному нагрівнику протягом 1 хв. Після витримування протягом 2 хв рідину зливають у пробірку, що містить розчин фенилгідразину гідрохлориду Р і нагрівають до кипіння. Швидко охолоджують, поміщають у мірний циліндр, додають однакову кількість кислоти хлоридної Р HCl і розчин калій фериціаніду Р K₃[Fe(CN)₆], струшують і залишають на 30 хв. Рожеве забарвлення розчину має бути не інтенсивніше за забарвлення еталону.

7. Вода. Від 11,0 % до 13,0 %. Визначення проводять з 0,300 г субстанції напівмікрометодом (методом Фішера).

Реактив Фішера – це розчин сульфур діоксиду SO₂, йоду I₂ і піридину C₅H₅N у метанолі. В основі методу лежить окиснення  SO₂  йодом I₂ у присутності води:

SO₂ + I₂ + 2Н₂О ® H₂SO₄ + 2HI

Для того, щоб зв’язати йодидну кислоту HI, а також зменшити летючість SO₂, реакцію треба проводити в присутності піридину, який, як слабка основа, зв’язує їх у нелеткі сполуки:

Кінець титрування визначають візуально за зміною забарвлення від жовтого до червонувато-коричневого або  потенціометрично.

8. Пірогени. Якщо субстанція призначена для виробництва парентеральных лікарських засобів у великих об’ємах, вона має витримувати випробування “Пірогени”. Вводять на 1 кг маси кролика 10 мл свіжоприготованого розчину, що містить 10,0 мг/мл субстанції і 7,5 мг вільного від пірогенів кальцію хлориду Р в воді для ин’єкцій Р.

9. Натрій (у калію цитраті). Не більше 0,3 %. Визначення проводять методом атомно-емісійної спектрометрії. Інтенсивність емісії випробуваного розчину і розчину порівняння вимірюють за довжини хвилі 589 нм.

10. ДФУ, N. Натрію цитрат. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1. Натрію цитрат. ДФУ. Ацидиметрія, неводне титрування.

    Калію цитрат. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

0,150 г субстанції розчиняють у 20 мл кислоти ацетатної безводної Р СН₃СООН, нагріваючи до температури близько 50 °С, залишають до охолодження і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ до появи зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор 0,25 мл розчину нафтолбензеїну Р.

C₆H₅Na₃O₇ +  СН₃СООН  ®  (C₆H₅Na₃O₇Н)⁺× СН₃СОО^–

                                                                  протогенний

                                                                     розчинник

СН₃СООН  +  НClО₄ ® [CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^–

                                           основа               титрант,

                                                                              кислота

(C₆H₅Na₃O₇Н)⁺× СН₃СОО^– + 3[CH₃COOH₂]⁺× ClО₄^– ®

 3NaClО₄ + 4CH₃COOH + C₆H₈O₇

Сумарне рівняння:      

C₆H₅Na₃O₇   +  3HClО₄   ®   C₆H₈O₇   +   3NaClО₄

                                 Na-цитрат                         лимонна кислота                     

Паралельно проводять контрольний дослід.

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

E_m(C₆H₅К₃O₇, H₂O) = М. м./3

2. Натрію цитрат. ДФ Х. Йонообмінна хроматографія

          Близько 0,1 г препарату (точна наважка) розчиняють у 5 мл свіжопрокипяченої і охолодженої води і кількісно переносять у колонку з катіонітом у Н-формі. Рідині дають стікати зі швидкістю 20–25 крапель у хвилину. Колонку промивають свіжопрокипяченою і охолодженою водою (50–70 мл) до нейтральної реакції на метиловий оранжевий. Фільтрат і промивну воду збирають у колбу і  титрують 0,05 М розчином натрій гідроксиду NaOH, використовуючи як індикатор фенолфталеїн (до рожевого забарвлення).

Na₃-цитрат  +  катіоніт×3Н⁺  = Н₃-цитрат  +  катіоніт×3Na⁺

Н₃-цитрат  + 3NaOH = Na₃-цитрат  + 3Н₂О

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

3. Натрію цитрат. ДФ ІХ. Гравіметрія (ваговий метод)

Близько 2 г препарату (точна наважка) поміщають у платиновий тигель, підсушують при температурі близько 100 °С, обережно нагрівають до обвуглення, потім прожарюють при 600 ° С до одержання білого залишку (Na₃-цитрат – гравіметрична форма). Залишок розчиняють у 75 мл води і титрують 1 М розчином хлоридної кислоти HСl до рожевого забарвлення (індикатор – метиловий оранжевий).

Na₃-цитрат ×2H₂O ® Na₃-цитрат + 2H₂O

Na₃-цитрат  + 3HCl® 3NaCl + Н₃-цитрат 

E_m(C₆H₅Na₃O₇, 2H₂O) = М. м./3

Зберігання

          Натрію цитрат. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

          Калію цитрат. У повітронепроникному контейнері.

Застосування.  Антикоагулюючий засіб, гемоконсервант

           Застосовують як консервант крові при непрямому переливанні крові для  запобігання її зсідання у вигляді 4–5 % розчину. Принцип його дії полягає у тому, що натрій цитрат зв’язує іони Кальцію Са²⁺ крові в малодисоційований Са-цитрат (див. реакції ідентифікації), в результаті чого гальмується процес  утворення тромбопластину і перехід протромбіну в тромбін.

          Форми випуску: порошок, розчин для інфузій.

          Інтервал разових терапевтичних доз: 4,0 %.

Фармацевтичний маркетинг: США (1), Росія (1).

                               Кальцію  глюконат                   ДФУ, Черних, С. 400

Calcii gluconas

CALCIUM GLUCONATE

Calcium gluconicum

C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О                                                                             М. м. = 448,4 г/моль

Хімічна назва: кальцій D-глюконату моногідрат.

Кальцію глюконат містить не менше 98,5 % і не більше 102,0 % кальцію D-глюконату моногідрату.

                          

                                 Кальцію глюконат для ін’єкцій                                   ДФУ

Calcii gluconas ad iniectabile

CALCIUM GLUCONATE FOR INJECTION

Calcium gluconicum pro injectionibus

C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О                                                                            М. м. = 448,4 г/моль

Кальцію глюконат для ін’єкцій містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % кальцію D-глюконату моногідрату.

Одержання

Електрохімічне окиснення глюкози бромом у присутності кальцій карбонату

 

2HBr + CaCO₃ = CaBr₂ + H₂O + CO₂­

При електролізі кальцій броміду  CaBr₂  на аноді виділяється бром  Br₂, який знову вступає у взаємодію (процес циклічний).

Властивості

                  Опис. Кристалічний або гранульований порошок білого кольору.

      Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, легко розчинний у киплячій воді Р.

Ін. л-ра. Білий зернистий або кристалічний порошок без запаху і смаку. Повільно розчиняється у холодній воді (1:50), легко – у киплячій воді (1:5), практично нерозчинний в спирті й ефірі. Містить 9 % Кальцію.

Водні розчини для ін’єкцій (рН 10 % розчину 6,0 –7,5) стерилізують при температурі 110 °С протягом 1 години.

Ідентифікація

1. Тонкошарова хроматографія з використанням тонкого шару силікагелю G P. Знімають хроматограми досліджуваного розчину (субстанцію розчиняють у воді Р, якщо необхідно, нагріваючи на водяному нагрівнику при температурі 60 °С) і розчину порівняння (розчин ФСЗ кальцію глюконату). Система розчинників: розчин амоніаку концентрований Р – етилацетат Р – вода Р – 96 % спирт Р (10:10:30:50). Після висушування пластинку обприскують розчином калій дихромату в розчині кислоти сульфатної.

На хроматограмі досліджуваного розчину має проявитися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння, яка відповідає їй за розміром і забарвленням.

2. Реакції на йони Кальцію

   а) ДФУ. Взаємодія зі спиртовим розчином  гліоксальгідроксианілу в лужному середовищі (NaOH і NaHCO₃, для зв’язування йонів Н⁺) у присутності хлороформу; хлороформний шар забарвлюється в червоний колір (за рахунок утворення внутрішньокомплексної сполуки з Кальцієм, яка екстрагується хлороформом):

  б) ДФУ. Взаємодія розчину препарату в ацетатній кислоті з калій гексаціанофератом(II) (калій фероціанідом) К₄[Fe(CN)₆] у присутності амоній хлориду NH₄Cl; утворюється білий кристалічний осад калій-амоній-кальцій гексаціаноферату(II):

Ca²⁺+ K⁺ + NH₄⁺  + [Fe(CN)₆]^4– → KNH₄Ca[Fe(CN)₆]↓

Осад нерозчинний в ацетатній кислоті СН₃СООН.

      в) ДФУ, N. Реакція з амоній оксалатом (NH₄)₂C₂O₄ в присутності ацетатної кислоти СН₃СООН; утворюється білий осад, нерозчинний у розведеній ацетатній кислоті  і розчині амоніаку Р, розчинний у розведених мінеральних кислотах:

Ca²⁺ + C₂O₄^2– → CaС₂O₄↓

СaС₂О₄↓ + 2HCl → СaCl₂ + H₂C₂O₄

 г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція.  Сіль Кальцію, змочена хлоридною кислотою Р і внесена у безбарвне полум’я, забарвлює його в оранжево-червоний колір.

Са²⁺ + hn ®  *Са²⁺ ® Са²⁺ + hn₁

3. Реакція на глюконат-іон

Взаємодія з розчином ферум(ІІІ) хлориду

Субстанцію розчиняють у воді Р і до одержаного розчину додають декілька крапель розчину ферум(III) хлориду; з’являється світло-зелене забарвлення:

Випробування на чистоту

1. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S (субстанцію розчиняють у воді Р, якщо необхідно, нагріваючи на водяному нагрівнику при температурі 60 °С) має бути не інтенсивнішим за відповідний еталон.

2. Прозорість розчину. Розчин S після охолодження за ступенем каламутності не має перевищувати відповідний еталон.

3. рН (для кальцію глюконату для ін’єкцій). Від 6,4 до 8,3. Субстанцію розчиняють при нагріванні у воді, вільній від СО₂, Р.  Вимірюють потенціометрично.

4. Органічні домішки і кислота борна

 Субстанцію поміщають у фарфорову чашку, попередньо промиту кислотою сульфатною Р, і поміщають у льодяний охолоджувач. Додають 2 мл охолодженої кислоти сульфатної Р і перемішують; не має з’явитися жовте або коричневе забарвлення. До одержаного розчину додають розчин хромотропу 11 В Р; з’являється фіолетове забарвлення, яке не переходить у темно-синє. Забарвлення одержаної суміші має бути не інтенсивнішим за забарвлення суміші розчину хромотропу 11 В Р і охолодженої кислоти сульфатної Р.

5. Сахароза і відновлюючі цукри

 0,5 г субстанції розчиняють у суміші 2 мл кислоти хлоридної Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв, охолоджують, додають 10 мл розчину натрій карбонату Р і витримують протягом 10 хв. Потім доводять об’єм розчину водою Р до 25 мл і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 2 мл розчину мідно-тартратного Р і кип’ятять протягом 1 хв, отриманий розчин витримують протягом 2 хв; не має утворитися червоний осад:

Сu²⁺ + 2OH^– → Сu(OH)₂↓;

2KNa[Cu(C₄H₄O₆)₂] + RCHO + 3NaOH + 2KOH → 2СuOH↓ + RCOONa + + 4KNaС₄H₄O₆ + 2H₂O;

2CuOH → Cu₂O↓ + H₂O.

          6. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, магнію і лужних металів – у межах еталонів.

7. Оксалати (для кальцію глюконату для ін’єкцій). Не більше 100 ppm. Визначення проводять методом рідинної хроматографії.

8. Мікробіологічна чистота. Визначення проводять методом прямого висівання. В 1 г субстанції допускається наявність не більше 10³ мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно). Для  кальцію глюконату для ін’єкцій не допускається наявність Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus.

9. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

10. N. Для кальцію глюконату для ін’єкцій. Замість випробування “Бактеріальні токсини” допускається застосування випробування ”Пірогени”.

Кількісне визначення

1. ДФУ. Комплексонометрія, пряме титрування

Близько 0,8 г субстанції (точна наважка)  розчиняють у 20 мл гарячої води Р, охолоджують і доводять об’єм розчину водою Р до 300 мл. Додають 6,0 мл розчину натрій гідроксиду концентрованого  Р і близько 0,015 г індикаторної суміші кислоти кальконкарбонової  Р і титрують 0,1 М розчином натрій едетату Р до переходу фіолетового забарвлення розчину (CaInd) в синє (Н₂Ind).

 2. ДФ Х. Комплексонометрія, пряме титрування

Точну наважку субстанції  розчиняють у 20 мл гарячої води Р, охолоджують і доводять об’єм розчину водою Р до 300 мл. Додають 10 мл амоніачного буферного розчину рН 10,0 Р і близько 0,05 г індикаторної суміші протравного чорного II Р. Розчин нагрівають до температури близько 40 °С і титрують за цієї ж температури 0,1 М розчином натрій едетату Р до переходу фіолетового забарвлення в синє.

Ca²⁺ + H₂Ind → CaInd + 2H⁺;

 

E_m(С₁₂Н₂₂СаО₁₄, Н₂О) = М. м.

3. Перманганатометрія, непряме титрування (оксалатний метод)

 Метод грунтується на осадженні йонів Кальцію в субстанції кальцію глюконату у вигляді малорозчинного кальцій оксалату СаС₂О₄ з наступним розчиненням осаду в розведеній сульфатній кислоті Н₂SO₄ і титруванні оксалатної кислоти, що виділилася, стандартним розчином калій перманганату KMnО₄ до блідо-рожевого забарвлення (безіндикаторний метод).

Хімізм цих процесів можна зобразити за допомогою рівнянь реакцій:

C₁₂H₂₂CaО₁₄ + (NH₄)₂C₂O₄ = СаС₂О₄¯ + C₁₂H₂₂(NH₄)₂О₁₄

Са²⁺ + С₂О₄^2– ® СаС₂О₄¯

СаС₂О₄¯ + Н₂SO₄ ® СаSO₄ + Н₂С₂О₄

2KMnО₄ + 5Н₂С₂О₄ + 3H₂SO₄ = 2MnSO₄ + 10CO₂­ + K₂SO₄ + 8H₂O

        MnО₄^– + 8H⁺ + 5 e ® Mn²⁺ + 4H₂O  5 2

          H₂С₂O₄ – 2e ® 2СО₂­  + 2H⁺          2 5

5H₂С₂O₄ + 2MnО₄^– + 6H⁺ ® 2Mn²⁺ + 10СО₂­ + 8H₂O

E_m(C₁₂H₂₂CaО₁₄, Н₂О) = М. м./2

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. При нестачі Кальцію в організмі; антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб; антидот при отруєннях солями Магнію і оксалатною кислотою.

Застосовують при гіпокальціємії різного генезу, гіпопаратиреозі, паренхіматозному гепатиті, токсичному ураженні печінки, нефриті, запальних і ексудативних процесах; як гемостатичний засіб при легеневих, шлунково-кишкових, носових  і маточних кровотечах (підвищує зсідання крові); як антидот при отруєннях солями Магнію, оксалатною кислотою; для лікування алергічних захворювань і медикаментозних алергій.

Порівняно з кальцію хлоридом, виявляє меншу подразнюючу дію і, на відміну від кальцію хлориду, можна вводити підшкірно і внутрішньом’язево.

          Призначають внутрішньовенно, внутрішньом’язево  (5–10 мл 10 % розчину) (Solutio Calcii gluconatis 10 % pro injectionibus) і всередину (перед їжею) (Tabulettae Calcii gluconatis 0,5) по 1–3 г 2–3 рази в день. Ампулу з розчином перед введенням підігрівають до температури тіла. У вену розчин кальцію глюконату вводять повільно (протягом 2–3 хв). Шприц перед наповненням не має містити залишків спирту, тому що в присутності останнього глюконат кальцію випаде в осад.

          Треба враховувати, що при внутрішньом’язевому введенні кальцію глюконату можуть розвиватися некрози. Вводити препарат у м’язи дітям не рекомендується. Для дітей випускаються таблетки по 0,25 г з додаванням какао і 5 % розчин із фруктовим сиропом.  

          Форми випуску: порошок,  розчин 10 % для ін’єкцій,  таблетки по 0,5 г.

          Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5–3,0.

          Фармацевтичний маркетинг: Україна (12, в т. ч. “Галичфарм”), Росія (10), Білорусь (1), Китай (1), Латвія (1), Естонія (1).                                           

  Кальцію лактат пентагідрат                      ДФУ, доповн. 1

Calcii lactas pentahydricus

CALCIUM LACTATE PENTAHYDRATE

   Calcium lacticum pentahydricum

 

C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О                                                  М. м. = 218,2 г/моль (безводна речовина)

                                                                                      М. м.(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О)  = 308,3 г/моль

          Хімічна назва: кальцію біс(2-гідроксипропаноату) пентагідрат; кальцію 2-гідроксипропаноату пентагідрат; кальцієвої солі 2-оксипропанової кислоти пентагідрат.          

          Кальцію лактат пентагідрат містить не менше 98,0 % і не більше 102,0 % кальцію біс(2-гідроксипропаноату) або суміші кальцію (R)-, (S)- і (RS)-2-гідроксипропіонатів, у перерахунку на суху речовину. Субстанція містить не менше 22,0 % і не більше 27,0 % води, яку визначають  за втратою у масі при висушуванні.

          Одержання

          1. Молочнокисле бродіння цукру (глюкози) у присутності кальцій карбонату і молочнокислих бактерій (при температурі 35–40 °С):

С₆Н₁₂О₆ ® 2СН₃-СН(ОН)–СООН

2СН₃-СН(ОН)–СООН + СаСО₃ ® (СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + Н₂О + СО₂­

          Після закінчення ферментації розчин підігрівають, фільтрують і згущують до кристалізації.

          Властивості (ДФУ, доповн. 1)

             Опис. Кристалічний або гранульований порошок білого або майже білого кольору. Злегка вивітрюється.

            Розчинність. Розчинний у воді Р, легко розчинний у киплячій воді Р, дуже мало розчинний у 96 % спирті Р.

          Ін. л-ра. Білі зерна або білий дрібний порошок без запаху. На повітрі повільно втрачає кристалізаційну воду (вивітрюється). При 120 °С стає безводним.

          Повільно розчиняється у воді (20 ч.), легко розчинний у гарячій воді, дуже слабко розчиняється в спирті, не розчиняється в ефірі.

          Ідентифікація

          1. ДФУ, доповн. 1. Втрата у масі при висушуванні. Не менше 22,0 % і не більше 27,0 %. 0,500 г субстанції сушать при температурі 125 °С. 

          2. Реакції на йони Кальцію (див. кальцію глюконат)

                а) ДФУ. Взаємодія зі спиртовим розчином  гліоксальгідроксианілу в лужному середовищі в присутності хлороформу; хлороформний шар забарвлюється в червоний колір;

    б) ДФУ. Взаємодія розчину препарату в оцтовій кислоті з калій гексаціанофератом(II) у присутності амоній хлориду; утворюється білий кристалічний осад;

                в) ДФУ, N. Реакція з амоній оксалатом; утворюється білий осад;

     г) ДФУ, N. Фотохімічна реакція.  Забарвлення безбарвного полум’я в оранжево-червоний колір.

          2. Реакції на лактат-іон

            а) ДФУ. Реакція з бромною водою в середовищі сульфатної кислоти розведеної.

          Наважку випробуваної субстанції, еквівалентну близько 5 мг молочної кислоти, розчиняють у 5 мл води Р. До отриманого розчину або до 5 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 1 мл бромної води Р Br₂ , 0,5 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄ і нагрівають на водяному нагрівнику, періодично перемішуючи скляною паличкою до знебарвлення розчину. До розчину додають 4 г амоній сульфату Р (NH₄)₂SO₄ і перемішують, додають краплями, не перемішуючи, 0,2 мл розчину 100 г/л натрій нітропрусиду Р Na₂[Fe(CN)₅NO] в кислоті сульфатній розведеній Р, обережно додають, також не перемішуючи, 1 мл розчину амоніаку концентрованого Р NH₃ і відстоюють протягом 30 хв; на межі двох рідин утворюється темно-зелене кільце.

          Хімізм цих процесів можна зобразити за допомогою таких рівнянь:

          Знебарвлення бромної води в середовищі кислоти сульфатної розведеної:

(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + 2Br₂ + H₂SO₄ = 2CH₃CHO + 4HBr + 2CO₂ + CaSO₄

         

 

          б) ДФ Х. Знебарвлення розчину калій перманганату в середовищі сульфатної кислоти розведеної

           При нагріванні суміші розчину препарату із  сульфатною кислотою розведеною H₂SO₄ і розчином калій перманганату KMnО₄ спостерігається знебарвлення розчину і чути гострий запах ацетальдегіду СН₃СНО (запах свіжих яблук).

5(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + 4KMnО₄ + 11H₂SO₄ =

10CH₃CHO + 4MnSO₄ + 5CaSO₄ + 10CO₂­ + 2K₂SO₄ + 16H₂O

          Випробування на чистоту (ДФУ, доповн. 1)

1. Прозорість розчину. Розчин S (субстанцію при нагріванні розчиняють у воді, вільній від СО₂, Р) після охолодження за ступенем каламутності не має перевищувати еталон.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за відповідний еталон.

3. Кислотність або лужність. До 10 мл розчину S додають 0,1 мл розчину фенолфталеїну і 0,5 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl; розчин безбарвний. Рожеве забарвлення розчину має з’явитися при додаванні не більше 2,0 мл  0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH.

4. Леткі жирні кислоти. Субстанцію перемішують з кислотою фосфатною Р в колбі з притертим корком. Колбу закривають і обережно нагрівають при температурі 50 °С протягом 10 хв; відразу після відкривання колби не має відчуватися неприємний запах, схожий на запах нижчих жирних кислот.

5. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів, Феруму, Магнію і лужноземельных металів, Арсену (N)  – у межах відповідних еталонів.

6. Барій. До розчину S додають розчин кальцій сульфату Р СаSO₄. Через 15 хв опалесценція отриманого розчину не має перевищувати опалесценцію суміші розчину S і води дистильованої Р.

          7. Втрата у масі при висушуванні. Не менше 22,0 % і не більше 27,0 %. 0,500 г субстанції сушать при температурі 125 °С.

          Кількісне визначення

          1. ДФУ, доповн. 1. ДФ Х. Комплексонометрія, пряме титрування

          E_m(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О) = М. м.

        2.  Перманганатометрія, непряме титрування (оксалатний метод) (див. кальцію глюконат).

Хімізм цих процесів можна представити за допомогою рівнянь реакцій:

(СН₃-СН(ОН)–СОО)₂Са + (NH₄)₂C₂O₄ = СаС₂О₄¯ + 2СН₃-СН(ОН)–СООNH₄

Са²⁺ + С₂О₄^2– ® СаС₂О₄¯

Інші реакції – див. кальцію глюконат.

E_m(C₆H₁₀CaО₆, 5Н₂О) = М. м./2

          Зберігання.         У щільно закупореному контейнері.

          Застосування. Джерело йонів Кальцію, антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб.

Застосовують всередину у тих самих випадках, що кальцію хлорид і кальцію глюконат: антиалергічний, протизапальний, кровоспинний засіб; антидот при отруєнні важкими металами.  Порівняно з кальцію хлоридом, кальцію лактат не подразнює слизову оболонку шлунка. Порівняно з кальцію глюконатом, більш ефективний при пероральному застосуванні (містить більший відсоток Кальцію – 13 % Са).

          Приймають орально по 0,5–1 г на прийом у порошках, таблетках або у вигляді 5–10 % водного розчину (розчиняють у гарячій воді) 2–3 рази в день.

          Форма випуску: таблетки по 0,5 г  – Tabulettae Calcii lactatis 0,5.