ВПЛИВ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ
Лабораторні методи дослідження широко практикуються як для діагностики захворювань, так і для визначення критеріїв ефективності й безпеки лікарської терапії. Однак практично всі існуючі досі засоби лабораторних аналізів мають свої обмеження:
якість забору матеріалу, чистота реактивів, якість лабораторного обладнання тощо.
Одним з істотних факторів, здатних змінити вірогідність результатів лабораторних тестів, є лікарські препарати.
Змінюваність показників біохімічних та клінічних досліджень під впливом ліків нині лікарі й фармацевти вважають однією з найважливіших проблем медицини.
Широке коло науково-практичних працівників охорони здоров’я недостатньо знає про вплив лікарських препаратів, що вживаються хворими, на клініко-лабораторні тести. Ці відомості лише в загальному висвітленні зустрічаються у вітчизняній спеціальній літературі. Проте вони досить важливі, ними не можна нехтувати, направляючи хворих на лабораторні дослідження і надто — інтерпретуючи отримані дані.
Проблема змінюваності показників біохімічних та клінічних аналізів під дією ліків набуває дедалі більшого значення через широке вживання хворими високоактивних препаратів, котрі різним чином впливають на організм.
Особливо чутливі до такого впливу:
n кровотворні органи,
n ендокринна система,
n ферменти.
Здатність лікарських препаратів впливати на обмінні, метаболічні процеси, витісняти із зв’язку з білками ендогенні та екзогенні речовини є однією з частих причин неочікуваних відхилень тих чи інших лабораторних показників, хибнопозитивних або хибнонегативних результатів. Прямим, вкрай небажаним кроком після хибного тлумачення результатів лабораторних досліджень є призначення необґрунтованої фармакотерапії з метою корекції виявлених змін, що здебільшого призводить не до поліпшення, а до погіршення перебігу захворювання і стану хворого в результаті небажаних наслідків поліпрагмазії. Ще загрозливішим є встановлення неправильного діагнозу того чи іншого захворювання, невиправдана зміна правильно встановлених клінічних діагнозів.
Вплив ліків на лабораторні показники відбувається двома можливими шляхами.
Перший шлях — хімічний, або фізико-хімічний («аналітична інтерференція»). В цьому разі ліки або їх метаболіти втручаються у специфічну реакцію визначення тієї чи іншої речовини.
Прикладом хімічної інтерференції є перекручення результатів спектрофотометричного аналізу 5-оксиіндолоцтової кислоти в сечі, що здійснюється в кислому середовищі, внаслідок вживання хворими фенотіазинових препаратів.
Хінідин, тетрациклін мають властивості флуоресценції й заважають флуорометрії катехоламінів у сечі.
Рибофлавін і каротин підвищують показники оптичної щільності розчинів при визначенні білірубіну.
Слід наголосити, що ліки можуть справляти істотний вплив на результати аналізу в якомусь одному варіанті визначення певної речовини й зовсім не змінювати їх при іншому специфічному методі тестування цієї ж речовини.
Другий шлях — фармакологічний («фармакологічна інтерференція»).
Механізм фармакологічної інтерференції включає в себе зміни патологічного процесу під впливом ліків, побічну дію лікарських речовин на різноманітні функції органів і систем, токсичні ефекти препаратів при їх передозуванні.
Така дія ліків може обумовити зрушення лабораторних показників, побічно пов’язаних з основним, очікуваним впливом.
Так, терапевтичні дози морфіну гідрохлориду та інших наркотичних анальгетиків викликають спазм сфінктера Одді з порушенням виходу травних соків, зокрема секрету підшлункової залози у дванадцятипалу кишку, що призводить до підвищення вмісту в крові сироваткових трансаміназ (АлАТ, АсАТ), дегідрогеназ, — тобто до типових ознак інфаркту міокарда, гострого гепатиту і гострого панкреатиту, що значно ускладнює діагностику перелічених захворювань.
Терапія АКТГ, стимулюючи секрецію гормонів кори надниркової залози, змінює більшість показників азотистого балансу внаслідок антианаболічного впливу глюкокортикоїдів.
Використання відносно високих доз саліцилатів, кофеїну, цефалоспорину може підвищити рівень концентрації цукру в крові й дати хибнопозитивну реакцію на цукор у сечі.
Зовнішнє використання мексоформу та йоду збільшує вміст йоду, зв’язаного з білками сироватки крові, а відтак імітує захворювання щитовидної залози.
Лікування хворих аміназином, хлозепідом, ацетилсаліциловою кислотою може зумовити хибнопозитивну реакцію при визначенні вагітності.
Оральні контрацептиви підвищують рівень деяких білків сироватки, ліпідів та цукру, що помилково діагностується як діабет у 15% жінок.
Аскорбінова й налідиксова кислоти здатні спричиняти підвищення рівня загального білірубіну в сироватці крові.
Карбонат літію підвищує в крові хворих рівень глюкози, активність аланін-амінотрансферази на 35% (максимально — між 26-50 годинами після введення), знижує активність гамма-глутамілтрансферази на 60% і аспартатамінотрансферази (максимально — між 38 і 68 годинами).
У 85% хворих, яким призначали рифампіцин, було констатовано імуноглобулінову протеїнурію.
Рифампіцин, спазмолітики й ряд інших препаратів справляють негативний вплив на контрастне рентгенологічне дослідження жовчовивідних шляхів. Зображення жовчних протоків і міхура в цих випадках нечітке, нетривале, часто зовсім відсутнє. Фармакологічний фон необхідно брати до уваги, призначаючи рентгенологічне обстеження та інтерпретуючи отримані результати.
Вплив лікарських речовин на лабораторні показники може проявитися й згодом, коли мине тривалий час після припинення лікування.
Наприклад, рівень пролактину в деяких хворих (слабких інактиваторів флюфеназину) перевищував норму на 4-11 місяць після зняття флюфеназину деканоату.
Низький рівень поглинання радіоактивного йоду (І131) спостерігається через 1,5-2 місяці після відміни препаратів йоду, брому, резерпіну.
Зміна лабораторних показників тим значніша, чим вища концентрація і більша тривалість циркуляції лікарських препаратів та їх активних метаболітів у крові й тканинах організму.
Характер, інтенсивність інтерференції залежать передусім від дози, схеми і тривалості прийому ліків хворими, генетичних, фенотипічних, фармакокінетичних факторів.
Поява аномальних біохімічних реакцій у хворих може істотно варіювати залежно від виду лікарських форм. Так, після призначення нозепаму у вигляді таблеток, що містять по 10 мг препарату, в крові пацієнтів значно підвищувався рівень глюкози, а після введення аналогічної дози препарату у вигляді суспензії цей показник не змінювався.
Найбільш складні й важко прогнозовані інтерференції виникають при поліпрагмазії, досить шкідливій, але поширеній останнім часом у більшості лікувальних закладів.
За даними ВООЗ, рівень помилково діагностованих захворювань у різних країнах нині в середньому сягає 60% . Оскільки цілий ряд захворювань виявляється лише або здебільшого лабораторним тестуванням, проблема впливу на результати тестів лікарських препаратів набуває величезного соціального значення.
Щоб максимально уникнути небажаних наслідків впливу лікарських препаратів на результати діагностичних клініко-лабораторних аналізів, слід дотримуватися таких
Правил:
1. Для проведення вдалого діагностичного обстеження за тиждень до взяття біологічних проб на аналізи слід скасувати призначення будь-яких лікарських засобів.
2. При проведенні діагностичного клініко-лабораторного обстеження необхідно ретельно збирати лікарський анамнез.
3. Якщо під час виконання аналізів хворий вживає якісь препарати, слід обов’язково вказати це у направленні.
4. При виявленні відхилень від нормальних показників перед інтерпретацією отриманих результатів на підставі лікарського анамнезу треба виключити можливість виникнення цих відхилень під впливом ліків.
5. Якщо виключити вплив лікарського препарату на результати аналізу неможливо, слід відмінити даний препарат і повторити дослідження й лише після цього трактувати отримані результати.
Діагностика і оцінка ефективності лікування різноманітних форм патології вимагає застосування відповідних лабораторних досліджень. Окрім клінічної оцінки, кількісні та якісні лабораторні показники свідчать про адекватність підбору медикаментів, їхнього дозування, дозволяють виявити небажані або токсичні ефекти лікування. Так, на основі результатів визначення концентрації ліпідів крові, лікар може оцінити адекватність медикаментозної чи дієтотерапії гіперліпопротеїнемій. Найкращим показником відповідності дози інсуліну при лікуванні діабету є результати визначення концентрації глюкози в крові. У багатьох випадках контроль ефективності лікування і його можливих побічних наслідків грунтується на визначенні рівня медикаменту в крові. При цьому слід пам’ятати, що концентрація багатьох лікарських засобів у сироватці крові зазнає значних індивідуальних коливань, незважаючи на старанний підбір доз з урахуванням маси тіла, віку та статі пацієнтів.
Медикаменти є хімічними сполуками, які рідко виявляють строго вибіркову специфічність, і тому часто їх застосування може мати небажані, токсичні наслідки. Ймовірність досягнення лікувального ефекту без виявів побічної дії визначає терапевтичний індекс препарату. Так, якщо препарат А дає 100% терапевтичного ефекту при його концентрації в сироватці нижчій від токсичного рівня, то він має високий терапевтичний індекс. На відміну від цього, досягнення терапевтичного ефекту при застосуванні препарату В, супроводжується небажаними явищами. Таким є, зокрема, преднізолон, імуносупресорна дія якого ускладнюється ендокринними розладами.
Досягнення певної рівноваги між терапевтичним і токсичним ефектами дозволяє визначити відповідний діапазон терапевтичних концентрацій. Основною метою терапевтичного моніторингу є стеження за концентрацією медикаментів у крові, підбір адекватних доз ліків і оптимальних інтервалів між їх прийомами, що необхідне для осягнення максимального терапевтичного і мінімального токсичного ефекту.
Найчастішими показами до моніторингу лікарських препаратів є:
1. Існування значних індивідуальних відмінностей у швидкості метаболізму медикаменту, що зумовлюють істотну різницю в часі, потрібному для досягнення його концентрації, характерної для стану стійкої рівноваги.
2. Нелінійна залежність між величиною дози і концентрацією препарату в крові.
3. Низький терапевтичний індекс препарату, коли його токсична доза лише незначно відрізняється від лікувальної.
4. Відсутність клінічних тестів оцінки ефективності терапевтичної дії препарату.
5. Труднощі в діагностуванні ранніх проявів токсичного ефекту або в розпізнаванні ознак надмірного чи недостатнього дозування препарату.
6. Захворювання травного каналу, печінки і нирок, що впливають на всмоктування, метаболізм і виділення препарату.
7. Одночасне застосування кількох лікарських засобів з можливою їх взаємодією.
8. Підозра на порушення пацієнтом режиму медикаментозної терапії.
Визначення фармакокінетичних параметрів
Доля медикаменту в організмі.
Доля лікарського препарату в організмі визначається процесами всмоктування, розподілу, метаболізму і виділення (елімінації). Продуктивність цих процесів визначає, зокрема, концентрацію медикаменту в крові.
Біологічна доступність.
Цей показник визначає кількість незміненого препарату, що проникає в кров після приймання певної його дози. При
довенному введенні вона становить 100%, при несудинному – звичайно 50-80%.
Всмоктування (абсорбція).
Процес переходу лікарського засобу з місця введення (наприклад, із травного каналу, м’язів) до кровоносної або лімфатичної судинної системи. На ефективність цього процесу впливають: лікарська форма препарату, його фізико-хімічні властивості, рН вмісту травного каналу, характер дієти, перистальтика та ін.
Розподіл. Розподіл лікарського засобу здійснюється після його всмоктування. Цей процес охоплює фазу циркуляції препарату в
судиній системі, а також його перехід з крові у міжклітинну рідину і тканини. Тканинни або рідини організму, у яких концентрація медикаменту є однаковою, мають назву компартментів. Розрізняють центральні (кров, міжклітинна рідина) та периферійний, тканинні компартменти.
Елімінація – це процес виведення з кровообігу незміненої форми препарату, який відбувається внаслідок його метаболізму (біотрансформації) і виділення. Кількісними показниками елімінації служать біологічний період напівіснування і кліренс препарату в організмі.
Виділення – процес виведення (екскреції) з організму незміненого препарату і його метаболітів, що здійснюється за участю нирок, печінки, легень, шкіри. Показниками цього процесу служить кількість медикаменту і його метаболітів, що виводяться з сечею, калом, видихуваним повітрям, потом, слиною, впродовж певного часу (наприклад, однієї години або доби).
Період біологічного піврозпаду (tl/2) – проміжок часу, впродовж якого концентрація лікарського засобу в крові (сироватці, плазмі) зменшується наполовину. Визначення tl/2 проводять після осягнення стану динамічної рівноваги медикаменту в крові (тобто після завершення процесів всмоктування і розподілу) .
Тl/2 = 0,693/Кеl
Константа елімінації медикаменту Кеl – виражена в процентах фракція наявного в організмі медикаменту, що виводиться з крові за одиницю часу. Константа елімінації служить функцією кліренсу (Сl) препарату в організмі і об’єму його розподілу (Vd).
Кеl = Cl/Vd
Кліренс медикаменту (Сl) – об’єм плазми, звільнений від препарату за одиницю часу, у співвідношенні до маси тіла. Одиниця вимірювання – [л/год/кг].
Сl = Сl + (Сl хСl )
де: Сl – кліренс препарату в організмі
Сl – нирковий кліренс препарату (не залежний від ниркової функції”)
Сl – кліренс препарату стосовно до кліренсу креатиніну
Сl – кліренс креатиніну
Умовний об’єм розподілу (Vd). Цей показник є умовним тому, що він не відповідає фактичному об’ємові, не дивлячись на певний зв’язок з останнім. Основою для визначення фармакокінетичних показників служить концентрація препарату в крові. Очевидно, концентрація медикаменту в конкретних тканинах чи рідинах організму буде відрізнятися від аналогічного показника крові. Vd відповідає об’ємові теоретичного компартменту, у якому концентрація лікарського препарату була б такою ж, як і в крові. Тому умовний об’єм розподілу рідко відповідає справжньому об’ємові рідин в організмі. Часто Vd перевищує загальну масу тіла, виражену в літрах (яку встановлюють на підставі визначення густини тіла в кг/м3). Причиною цього є висока спорідненість багатьох медикаментів до тканинних структур. їх зв’язування з білками, розчинення в ліпідах клітинних оболонок і в жировій тканині. Внаслідок цього концентрація препарату в плазмі є низькою, а значення частини показника Vd – високим. Останній є радше коефіцієнтом, який визначає залежність між дозою лікарського засобу і його концентрацією в крові.
Це видно з рівняння :
X(D) = Vd x C
або, після перетворення, Vd = X(D)/C, де :
D – кількість препарату в організмі (при повному всмоктуванні відповідає дозі медикаменту)
С – концентрація лікарського засобу в крові.
Користуючись наведеним рівнянням і відомою величиною Vd можна визначити, яким буде концентрація препарату в крові при довенному введенні визначеної дози.
Об’єм розподілу можливо також визначити з рівняння :
Vd = Vd + (V х Сl )
де: VdH – об’єм розподілу, незалежний від функції нирок
Сl – частина об”єму розподілу після врахування кліренсу креатиніну
Сl – кліренс креатиніну
Багаторазове застосування лікарського засобу
Будь-яка форма терапії вимагає багаторазового введення медикаменту через відповідні проміжки часу (періодичність введення). При цьому початкове підвищення концентрації препарату в крові, після кількаразового введен-
ня, змінюється станом динамічної рівноваги (steady state). При зрівноваженому стані, кількість препарату що всмоктується, відповідає
кількості препарату, що елімінується.
Нелінійна фармакокінетика (кінетика нульового ряду)
Використовується для аналізу кінетики медикаментів, процеси всмоктування, елімінації і виділення яких підлягають насиченню вже при використанні терапевтичних доз (як, наприклад, для препарату, ключовим фактором елімінації якого служить метаболізм, каталізований ензимом з низьким показником Km). Межі терапевтичних концентрацій є тими границями концентрацій медикаментів в крові, які у переважної більшості хворих дають терапевтичний ефект .
Які медикаменти підлягають моніторингу?
Показами до терапевтичного моніторингу є виявлення побічної дії того або іншого лікарського засобу. Проте така можливість часто обмежена чисто практичними, зокрема, фінансовими обставинами. Тому, за основу слід прийняти положення, що моніторинг медикаментів необхідно проводити при таких обставинах, які можуть мати певні клінічні наслідки: якщо результати визначення концентрації препарату в крові можуть вплинути на хід лікування або якщо виявиться, що терапевтична дія препарату краще корелює з його концентрацією в крові, аніж з величиною регулярно застосовуваної його дози.
Нижче наведений список основних груп лікарських засобів, для яких рекомендований моніторинг їх концентрацій у крові:
Серцеві засоби
Протиастматичні засоби
Протиепілептичні засоби
Аміноглікозидні антибіотики
Імуносупресорні засоби
Ліки, що гальмують проліферацію клітин(цитостатики)
Психотропні засоби
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ ЗСІДАННЯ КРОВІ
Система гемокоагуляції, або зсідання (згортання) крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах. При порушенні цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається із спазму судини і агрегації тромбоцитів у місці пошкодження. З‘єднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну “пробку”. Природним фактором, який викликає спазм судин і агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А2, який синтезується в цих клітинах крові. Але ця “пробка” ненадійно перекриває пошкоджені судини. Тому вона підсилюється нитками фібрину, які утворюються завдяки підвищенню зсідання крові. Тромб, що утворився, закриває просвіт судини, у зв’язку з чим кровотеча припиняється. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А2 на агрегацію тромбоцитів досить складний. Тут важливе значення має вплив його на тромбоксанові рецептори, індукція фосфоліпази С, що призводить до утворення ряду біологічно активних речовин, зокрема інозитолу 1,4,5 – трифосфату, диацилгліцеролу тощо. Підвищується вміст Са2+ в тромбоцитах. Крім того, стимулюється агрегація тромбоцитів під впливом колагену судинної стінки, тромбіну, адренозиндифосфату, серотоніну, простагліндину Е2, катехоламінів.
У зв’язку з цим виділяють дві основні групи лікарських препаратів, що впливають на процеси зсідання крові. Це, по-перше, препарати, що сприяють цьому процесу (коагулянти або гемостатики), і, по-друге, препарати, що гальмують зсідання крові (антикоагулянти). Раніше антикоагулянти використовувались в основному для попередження тромбоутворення при хірургічних втручаннях і розсмоктування наявних тромбів, потім для профілактики тромбоутворення при інфаркті міокарда. Тепер показання до застосування препаратів, що гальмують зсідання крові, розширились.
Серед них розрізняють:
а) антикоагулянти,
б) антиагреганти
в) засоби, що впливають на фібриноліз.
Лікарські речовини, які використовуються для зміни процесу зсідання крові, можуть діяти на різних етапах, це:
а) агрегація тромбоцитів;
б) утворення фібринового згустку;
в) фібриноліз; та стимуляція кровотворення.
Система гемокоагуляції, або зсідання (згортання) крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах.
Лікарські речовини, які змінюють функцію тромбоцитів
Тромбоз судин починається з адгезії, агрегації тромбоцитів і завершується утворенням фібрину. В результаті адгезії тромбоцитів до пошкодженої судинної стінки вивільняється АДФ, який викликає агрегацію тромбоцитів.
У зв’язку з цим речовини, які порушують агрегацію тромбоцитів, можуть служити засобами для запобігання утворення тромбів. Застосовують для лікування тромбозів.
Відомо, що кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол порушують процес агрегації тромбоцитів і можуть бути використані для профілактики і лікування внутрішньо-судинного зсідання крові.
Класифікація препаратів, які впливають на зсідання крові
1. Антиагрегантні засоби (лікарські речовини, які зменшують агрегацію тромбоцитів)
а) Інгібітори циклооксигенази (кислота ацетилсаліцилова, індометацин);
б) Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен);
в) Простацикліни, синтетичні аналоги (ілопрост, тапростен);
г) Інгібітори фосфодіестераз (дипіридамол, трентал, папаверин, продектин);
д) альфа-адрено– і серотоніноблокатори (бівалін);
е) блокатори кальцієвих каналів (верапаміл).
2. Антикоагулянти :
А. Прямої дії (гепарин, кальципарин, еноксипарин, фраксипарин, гірудин, гепариноїди, цитрат натрію).
Б. Непрямої дії – речовини, які пригнічують синтез протромбіну і проконвертину в печінці:
а) похідні кумарину (неодикумарин, дикумарин, синкумар);
б) похідні індандіону – фенілін.
3.Фібринолітичні засоби:
а) Прямої дії (фібринолізин);
б) Непрямої дії (стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа) .
4.Гемостатичні засоби (коагулянти):
а) Засоби, які діють специфічно і підсилюють агрегацію тромбоцитів (етамзилат, добезилат-кальцію, андроксон, серотонін). Фактори зсідання крові (фібриноген); препарати вітаміну К – фітоменадіон, вікасол; препарати кальцію. Антифібринолітичні засоби (кислота амінокапронова, амбен, контрикал, трасилол). Антигепаринові засоби (полібрен, протаміну сульфат);
б) Препарати місцевої дії (тромбін);
в) Препарати неспецифічної і резорбтивної дії (препарати кальцію, вітаміни групи В і С, глюкокортикоїди).
Засоби, які впливають на агрегацію тромбицитів
Пусковим механізмом процесу зсідання крові є пошкодження тромбоцитів, або стінки судин. Молекулярний процес пускового механізму відбувається внаслідок збільшення перекисного окислення ліпідів мембран тромбоцитів і ендотелію, які запускаються найрізноманітнішими причинами.
Зменшують утворення тромбоксану А 2 речовини, які знижують агрегацію тромбоцитів.
Кислота ацетилсаліцилова, яка блокує ЦОГ.
Цей вплив кислоти ацетилсаліцилової на початкову фазу тромбоутворення проявляється в невеликих дозах – 0,08-
Блокування ЦОГ приводить до порушення синтезу циклічних ендопероксидів та їх метаболітів – тромбоксану і простацикліну. Дія кислоти ацетилсаліцилової залежить також від віку і дози. Так, у молодих людей малі дози подовжують, а великі дози не впливають на час кровотечі, тоді як у старших людей всі дози ацетилсаліцилової кислоти подовжують час кровотечі.
Гальмують агрегацію тромбоцитів також верапаміл, дипіридамол (курантил), індометацин, нітрати, антиоксиданти.
Дипіридамол (курантил) також проявляє антиагрегантну дію. Як і кислота ацетилсаліцилова, гальмує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає утворенню тромбів у судинах. Тому він використовується для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарда, порушеннях мозкового кровообігу. Є активним коронаролітиком. Як антиагрегантний засіб використовується по 1 таблетці 3 рази на день.
Дипіридамол, на відміну від кислоти ацетилсаліцилової, краще переноситься хворими, не проявляє ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігається почервоніння обличчя, тахікардія, алергічна шкірна висипка. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.
Принцип антиагрегантної дії простацикліну. Простациклін є антагоністом тромбоксану А 2, гальмує агрегацію тромбоцитів, утворення тромбоксану А 2, сприяє накопиченню цАМФ, який розширює судини і, таким чином, запобігає умовам запуску процесу зсідання крові.
Дипіридамол , агтуран, пентоксифілін блокують тромбоцитарний фермент фосфодіестеразу і значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, дипіридамол посилює дію аденозину, який гальмує агрегацію тромбоцитів.
Агрегацію тромбоцитів гальмують також кислота нікотинова, фібрати, нітрати, бета-адрноблокатори, антагоністи кальцію.
