ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ. ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ПОНЯТТЯ. ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЛІКІВ.
ФАРМАКОДИНАМІКА ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН
Фармакодинаміка (грец. рharmаkоn — ліки + dуnаmіs — сила) — вчення про механізм дії та локалізацію, фармакологічні прояви (терапевтичні й побічні ефекти) ЛП. Фармакологічний ефект — це клінічний прояв реакції організму на дію ЛП. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії ЛП з рецепторами клітини, внаслідок чого посилюються (збуджуються) або пригнічуються (гальмуються) їх функції. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Напр., атропін і адреналін розширюють зіницю, перший — за рахунок блокади холінорецепторів, другий — стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням АТ, протиаритмічним ефектом і усуненням нападу стенокардії. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ЛП.
З метою аналізу складних і різноманітних явищ Ф. виділяють декілька видів дії ліків (види фармакологічних ефектів), які поділяються на місцеву, рефлекторну, резорбтивну, опосередковану, селективну (вибіркову), неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну. Місцева дія проявляється на шляху введення ЛП в організм, а саме на шкіру, слизові оболонки, ендотелій судин, у м’яз тощо (мазей, гелей, кремів, розчинів, присипок, паст, лініментів, пластирів). За характером вона може бути в’яжучою, обволікаючою, подразнювальною, припікаючою (некротизувальною), місцевоанестезувальною. Рефлекторна дія часто буває наслідком місцевої подразнювальної дії. Це непряма дія ЛП, у механізмі якої беруть участь рефлекси. Рефлекторна дія здійснюється на відстані. При цьому вона збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів (при вдиханні нашатирного спирту подразнюються рецептори слизової оболонки дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку). При застосуванні Вaлiдoлy під язик подразнюються холодові рецептори слизової оболонки рота, внаслідок чого дещо розширюються вінцеві судини. При накладанні гірчичників на грудну клітку рефлекторно покращується трофіка легень. Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення у кров ЛП. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв’язування ЛП із рецепторами, розміщеними в органі, функція якого змінюється. Напр., при надходженні серцевих глікозидів у серце збільшується сила його скорочень. Опосередкована дія є наслідком первинних змін. Зокрема, поліпшення серцевої діяльності під впливом серцевих глікозидів сприяє нормалізації кровообігу і збільшенню дiypeзy. Вибіркова (селективна) дія спостерігається, коли ЛП впливають на рецептори, групи клітин, певний орган. Так, серцеві глікозиди впливають на серце, холінергічні препарати — на специфічні рецептори, сальбутамол — лише на β2-адренорецептори бронхів. Чим вища селективність дії ЛП, тим менше він має побічних ефектів. Для деяких ЛП характерна неспецифічна дія — на всі клітини організму. Так діють солі важких металів, засоби для наркозу. Оскільки більшості ЛП вибіркова дія не властива, розрізняють також основну і побічну дії. Основна — це та, яка проявляється при введенні в організм ЛП. Побічна, як правило, є небажаною. Напр., анаприлін знижує АТ, усуває серцеву аритмію, полегшує перебіг ішемічної хвороби серця, але одночасно провокує бpонхоспaзм. Іноді залежно від ситуації основна і побічна дії міняються місцями. Атропін розширює зіницю, що використовується для дослідження очного дна, але може викликати зниження секреції залоз. Остання властивість ЛП застосовується при оперативних втручаннях перед наркозом, де розширення зіниці є небажаним побічним ефектом атропіну. Побічна дія може бути не лише негативною, але й позитивною (фармакотерапевтичною). Фармакотерапевтична дія визначає, на яку ланку захворювання (етіологію, патогенез, симптоми) діють ЛП. Прикладом позитивної побічної дії є здатність епінефрину при гіпоглікемічній комі не лише підвищувати АТ, але й збільшувати вміст глюкози в крові. Негативна дія використовується для характеристики безпечного застосування ЛП. Іноді побічна дія ЛП змушує відмовитися від їх застосування. Ефекти більшості ЛП є оборотними, тобто вони зникають після виведення засобу з організму. Деякі ліки мають необоротний вплив. Напр., солі важких металів, кислоти у високих дозах проявляють припікальний ефект. Негативна побічна дія ліків також може бути необоротною, напр., глухота, яку викликають аміноглікозиди та фуросемід.
Способи, за допомогою яких досягаються фармакологічні ефекти ЛП, є механізмом дії. Більшість ЛП, що надходять в організм, взаємодіють із рецепторами. Вони є місцями специфічного зв’язування ЛП з певними структурами тканин організму, до них можна віднести складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени. Взаємодія між речовиною та рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв’язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, зрідка — ковалентних. Останній зв’язок є надзвичайно міцним. ЛП, що мають його із субстратом, проявляють необоротну дію. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного препарату, але водночас робить небезпечною в плані розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв’язків через деякий час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості ЛП. ЛП, які зв’язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами (епінефрин, ізадрин, ацеклідин, цититон та багато інших). Якщо ЛП, зв’язуючись із рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, пропранолол, дифенгідрамін тощо). Якщо ліки-антагоністи зв’язуються з тими ж рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими ділянками макромолекули, які зв’язані з рецептором функціонально, — називаються неконкурентними антагоністами. Деякі ЛП проявляють властивості агоністів-антагоністів. При цьому вони є антагоністами відносно одного підтипу рецепторів і агоністами — відносно іншого. Зокрема, антигіпертензивний препарат лабетолол є блокатором α1‑, β1-адренорецепторів, але стимулює β2-адренорецептори судин скелетних м’язів, що сприяє їх розширенню. Наркотичний анальгетик пентазоцин є агоністом дельта- і каппа-опіоїдних рецепторів і антагоністом мю-рецепторів. Якщо речовина впливає лише на певний підтип рецептора, вона проявляє селективну (вибіркову) дію. Зокрема, антигіпертензивний препарат празозин вибірково блокує постсинаптичні α1-адренорецептори, на відміну від блокатора α1-, α2-адренорецепторів фентоламіну. Міорелаксанти селективно блокують Н-холінорецептори, розміщені в ділянці закінчень соматичних нервів, і не впливають на Н-холінорецептори гангліїв. Деякі ЛП взаємодіють зі специфічними ферментами: антихолінестеразні препарати — з ацетилхолінестеразою холінергічних синапсів, інгібітори МАО — з моноаміноксидазою нейронів ЦНС, ІАПФ — з АПФ, серцеві глікозиди — з К+, Na+-АТФазою, блокатори протонного насоса — з Н+, К+-АТФазою, антигіпертензивний засіб кaндоксaтpил — з ендопептидазою, яка руйнує передсердний натрійуретичний фактор. HПЗП гальмують активність ферменту ЦОГ, причому деякі з них є селективними блокаторами ЦОГ-2, що зумовлює зменшення в них кількості побічних ефектів. В основі механізму дії ЛП можуть також бути неспецифічні зміни, зумовлені їх фізичними і хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту пов’язана з його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях. Пряма хімічна взаємодія відзначається при нейтралізації антацидними засобами соляної кислоти шлункового вмісту, при утворенні хелатних сполук між трилоном Б та солями важких металів, при зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію. Фізико-хімічна взаємодія відзначається між гепарином і його антагоністом — протамін-сульфатом, в основі якої лежить різниця зарядів їх молекул (негативного — у гепарину і позитивного — у протамін-сульфату). Деякі ЛП здатні включатися в метаболічні процеси в організмі внаслідок подібності їх будови до структури природних метаболітів. Так діють сульфаніламідні препарати, які є структурними аналогами ПАБК. На цьому грунтується механізм дії деяких засобів, які використовують для лікування онкологічних захворювань (метотрексату, меркаптопурину, які відповідно є антагоністами фолієвої кислоти і пypинy). Механізми дії багатьох ЛП остаточно не встановлені й потребують подальшого вивчення.
Фактори, здатні впливати на Ф. ЛП, багатогранні. Їх можна розділити на 2 групи. Екзогенні фактори не зв’язані з організмом хворого. До них відносять: хімічну будову, фізичні властивості, лікарську форму і шляхи введення, дозу ЛП, склад їжі та режим харчування хворого, метеорологічні показники (циркадний ритм, атм. тиск, температура повітря). Хімічна будова ЛП є дуже важливим фактором, який впливає на Ф. ліків. ЛП, близькі за хімічною будовою, як правило, проявляють подібні фармакологічні ефекти. При цьому збільшення розмірів молекули пов’язано з блокувальними ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість іонізуючих груп (одноатомні спирти проявляють наркотичну дію, а багатоатомні — ні). Включення галогену в молекулу метану зумовлює наркотичну дію (хлороформ); закисні форми заліза і арсену більш активні, ніж окисні; окис вуглецю більш токсичний, ніж вуглекислота. Haявнicть у молекулі речовини метилової, етилової груп зумовлює легку розчинність її у ліпідах і швидке проникнення через біомембрани. Навпаки, гідроксильна чи аміногрупа підвищує ступінь іонізації та гідрофільні властивості ЛП. Уведення атома фтору в молекули нейролептиків, глюкокортикостероїдів підвищує їх активність. Істотні відмінності фармакодинамічних властивостей глюкокортикостероїдів та мінералокортикостероїдів значною мірою залежать від наявності в молекулі перших атома кисню близько 11-го атома вуглецю стероїдного ядра. Виключення будь-якої функціональної групи з молекули ЛП або зміна положення за структурою значною мірою змінює її дію. Практичне значення залежності структура — дія полягає в тому, що, встановивши її, можна синтезувати ЛП із заданими фармакологічними властивостями. Для взаємодії лікарської речовини з рецепторами клітин дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп молекул речовини функціональним групам макромолекул рецептора, тобто наявність комплементарності. Чим більша комплементарність, тим більшу спорідненість має ЛП з відповідними рецепторами і тим більша його фармакологічна активність. Фармакологічна активність ЛП змінюється від фізичних властивостей, а саме — полярності сполук. Полярні сполуки погано проникають крізь біологічні мембрани (шкіру або слизову оболонку), а з крові погано або взагалі не надходять у тканини. Такі ЛП часто мають нижчу активність і токсичність при резорбтивній дії, ніж неполярні сполуки. Неполярні сполуки легко розчиняються в ліпідах і тому проходять крізь шкіру, слизові оболонки, гематоенцефалічний бар’єр. Знання розчинності та фізико-хімічних властивостей ЛП має велике значення для правильного вибору лікарської форми, шляху введення і дози ЛП (див. Доза), а також дає змогу уникати деяких побічних ефектів. Також важливо враховувати вплив температурного чинника на Ф. ЛП. Реакція організму на той чи інший ЛП у період акліматизації може суттєво змінюватися. На фоні гіпоксії організму ЛП можуть діяти не властивим для них в умовах норми чином. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких ЛП, як правило, суттєво підвищується. В умовах гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, барбітуратів. Під впливом іонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо. Склад їжі та режим харчування значною мірою впливають на всмоктування ЛП у ШКТ, що може відображатися на інших параметрах їх фармакокінетики, зокрема на біодоступності. Механізми впливу їжі на всмоктування ліків у шлунку і кишечнику різноманітні. Елементи їжі як хімічні агенти можуть вступати в хімічну чи фізико-хімічну взаємодію з ЛП. При прийомі ліків під час травлення створюються умови, за яких обмежується всмоктування як ЛП, так і харчових агентів. Крім того, може змінюватися активність харчових ферментів, рН середовища, моторика ШКТ, стан слизової оболонки і кровотоку тощо. Такі зміни, як правило, зменшують швидкість і повноту всмоктування ЛП у ШКТ. Має значення також наповнення шлунка, наявність хімічних речовин, здатних до комплексо-, хелато- й іоноутворення, об’єм, склад і в’язкість травного секрету, проникність слизової оболонки ШКТ, можливе ушкодження слизових оболонок ліками чи xapчoвими продуктами, вплив на метаболічну активність мікрофлори кишечнику тощо (див. Взаємодія лікарських препаратів). Зокрема, під впливом їжі у ШКТ може знижуватися всмоктування кислоти ацeтилcaлiцилової, ізоніазиду, леводопи, рифампіцину, тетрациклінів, цефалексину тощо, а прискорюватися — пропранололу, карбамазепіну, спіронолактону, діазепаму, хлорохіну та ін. Не змінюється всмоктування метронідазолу, преднізолону, теофіліну. Застосування ЛП під час прийому їжі подовжує перебування їх у шлунку в декілька разів, тому різко змінюється динаміка і тривалість резорбції. Нерідко це може приводити до утворення нерозчинних комплексів у шлунку, напр. тетрациклінів з кальцієм і магнієм, які містяться в молоці. Склянка молока знижує концентрацію тетрацикліну, окситетрацикліну і метацикліну в плазмі крові на 50–60%. Аналогічну дію на всмоктування цих антибіотиків в ШКТ чинить їжа з високим вмістом вуглеводів, жирів чи білків. Усмoктyвaння протитуберкульозного препарату ізоніазид різко зменшується на фоні вживання хворими маринованих, кислих і засолених продуктів, овочево-ягідних соків. Ягідні соки також затримують усмоктування метамізолу, бутадіону й ібупрофену. Білки їжі, зв’язуючись з антикоагулянтами непрямої дїї, перешкоджають досягненню необхідної концентрації їх у крові. Деякі ЛП в шлунку під впливом його ферментів біотрансформуються у фармакологічно активні речовини, напр. леводопа в дофамін. Кислоточутливі засоби, зокрема деякі антибіотики, руйнуються повністю чи частково, тому втрачають хіміотерапевтичну активність (еритроміцин, лінкоміцин) або вона значно знижується (олеандоміцин, циклосерин). Кількість рідини, якою запивають ЛП, також може впливати на швидкість їх всмоктування. Так, збiльшeння її сприяє активній резорбції амоксициліну, меншою мірою — ампіциліну. Продукти харчування, впливаючи на всмоктування та інші параметри фармакокінетики ЛП, тим самим визначають їх біодоступність. Зокрема, вони знижують біодоступність ампіциліну, кислоти ацетилсаліцилової, доксицикліну, ізоніазиду, рифампіцину, тетрацикліну, фуросеміду, цефалексину, але підвищують — пропранололу, гризеофульвіну, метопрололу, фенітоїну тощо. Метеорологічні фактори також впливають на дію ЛП. Зокрема, призначення атропіну в спекотну пору може спричинити перегрівання організму, оскільки препарат блокує потовиділення. В холодну вітряну погоду знижується активність антиангінальних засобів, тому що такі метеоумови спричиняють виникнення нaпaдiв стенокардії. На фармакологічні ефекти ліків впливають біологічні ритми, властиві багатьом фізіологічним процесам. Наприклад, встановлені циркадні (добові) коливання активності метаболізуючих ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних препаратів, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо. Основою біологічних ритмів є різноманітні ендогенні механізми, зокрема, ритмічність синтезу білків, у т.ч. ферментних, активність залоз внутрішньої секреції (надниркових, статевих тощо). Центральним регулятором циркадних ритмів є епіфіз. За рахунок виділення його гормону мелатоніну забезпечується ендокринна регуляція біоритмів. Установлено, зокрема, що циркадні коливання активності снодійних засобів залежать від біоритму секреції цього гормону. Значний вплив на Ф. мають хронофармакологічні показники. Залежністю фармакологічного ефекту від добової періодичності та впливу хронофармакологічних особливостей ЛП визначається й період максимальної активності (у людей — вдень, у нічних тварин — у темний період доби). Наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж уранці або вночі. Пік терапевтичної активності снодійних, серцевих глікозидів, навпаки, припадає на вечір. Антигіпертензивні засоби краще приймати о 15:00–17:00, враховуючи можливе підвищення АТ о 18:00–20:00. Фармакологічна активність НПЗП змінюється залежно від сезону. Ендогенні фактори пов’язані з організмом хворого, а саме — віком, масою тіла, статтю, фізіологічними (вагітність, гіподинамія, температура тіла) і патологічними (захворювання щитоподібної залози, ШКТ, алкоголізм) станами організму. Вік є одним з основних ендогенних факторів, що впливають на Ф. Це пов’язано з тим, що в різні вікові періоди відзначаються різні рівні функціонування біохімічних процесів, фізіологічних і морфологічних структур в організмі. Особливу вікову групу становлять діти. Доза для них значно нижча і режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла (див. Доза). У зв’язку з тим, що у дітей протягом перших років життя швидкість біохімічних процесів перевищує таку у дорослих, потім уповільнюється, досягаючи стабільності у віці 20 років. У похилому віці розподіл ЛП значно гальмується, що позначається на всіх кінетичних характеристиках і призводить до зниження дози ЛП. Як у дитячому, так і в похилому віці це пов’язане з відсутністю або порушенням стабільності внутрішнього середовища, недосконалістю бар’єрної функції та функції ЦНС, недостатністю ферментативних процесів. У статевій реакції на ЛП суттєвої різниці немає (жінки більше піддаються дії морфіну, стрихніну, нікотину, менше — дії алкоголю). Частково це пов’язано з тим, що в чоловіків їх біотрансформація відбувається у 2–3 рази швидше, ніж у жінок. Такі фізіологічні стани жінок, як вагітність, годування грудьми й менструальний період підвищують чутливість до ЛП. Напр., застосування антикоагулянтів під час менструації може викликати значну маткову кровотечу, деякі ЛП у цей період провокують виникнення кропивниці. Метаболізм деяких ЛП (метаквалону, теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу, фенітоїну) може істотно змінюватися у різні фази менструального циклy. У період вагітності деякі лікарські речовини викликають снодійні реакції, під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин. При цьому необхідно пам’ятати про можливість стимулювальної дії на матку і тератогенну дію ЛП. Також під час вагітності погіршується всмоктування ліків із ШКТ, сповільнюється їх біотрансформація в печінці. Різноманітні патологічні процеси можуть суттєво впливати на фармакологічні ефекти ліків. Зокpeмa, запальні процеси, атеросклероз, дистрофія, гіпоксія, ішемія, гіповітамінози спотворюють фармакокінетику ЛП, часто бувають причиною їх підвищеної токсичності. При патології печінки сповільнюється метаболізм ліків, що може спричинити розвиток токсичних явищ при застосуванні їх у терапевтичних дозах. Сеpцeвi глікозиди практично не впливають на діяльність серця здорових людей. Їх кардіотонічна дія відзначається при серцевій недостатності. З іншого боку, при міокардитах кардіотонічна дія цих препаратів значно знижується і різко підвищується токсичність. Кислота ацетилсаліцилова, пapaцeтaмол знижують температуру тіла лише тоді, коли вона підвищена. При нормальній температурі тіла цей ефект відсутній. В окремих випадках, при наявності патологічного процесу, організм стає більш стійким до дії ЛП. Напр., при рахіті діти легко переносять дози вітаміну D, які у здорових дітей викликають токсичні прояви. При морфінній наркоманії внаслідок зростання толерантності до наркотику морфініст може протягом доби вводити собі 2–4 і більше грамів ЛП, тоді як для здорової людини доза 0,2 г є смертельною. Дія ліків при пероральному прийомі може різко сповільнюватися при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і пpиcкopeнoго виведення місцевоанестезувальних препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування й, відповідно, дія жиророзчинних вітамінних препаратів, призначених для перорального застосування, сповільнюється при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі. Підвищення фармакологічного ефекту і токсичності ліків відзначається на фоні збільшення у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що може відбуватися при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). Найвища ефективність застосування ЛП досягається при патологічних станах. Так, жарознижувальні, анальгетичні, НПЗП, гормональні, гіпотензивні, антиангінальні, антиаритмічні ЛП, серцеві глікозиди діють при відповідних захворюваннях.
Рецептори лікарських речовин – це клітинні специфічні утворення на мембрані клітин, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані мобільні пластичні головним чином білкові структури, функціями яких є пізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин. (Ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин).
Функціональна роль рецепторів
а) Функція пресинаптичних рецепторів – зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль).
б) Функція постсинаптичних рецепторівв організмі забезпечення передачі імпульсів у синапсі. Збудження яких призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому – відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії – гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується.
В залежності від типу ліганду пресинаптичні рецептори поділяються на ауто – та гетерорецептори. До ауто рецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (альфа 2- бета 2-адренорецептори). Гетерорецептори – пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапсу (на закінченнях блукаючого нерва є альфа 2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну).
Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:
1. Рецептори, які прямо контролюють функцію іонних каналів – глутаматні рецептори, Н-холінорецептори, ГАМК А– рецептори.
2. Рецептори, які зв’язані з ефектом через систему “ G – білки – вторинні передатчики” або “ G –білки – іонні канали”. Такі рецептори властиві для гормонів та медіаторів (М–холінорецептори, адренорецептори).
3. Рецептори, які регулюють функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо зв’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків (інсулін, фактори росту).
4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На віміну від мембранних рецепторів І –ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори(розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдині гормони.
Локалізація рецепторів
Рецептори першого типу розміщені на зовнішній поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. З цим типом рецепторів взаємодіють більшість лікарських речовин, які відтворюють або навпаки – блокують дію гормонів і медіаторі, через них легко проходять ліпофільні речовини, які мають високий коефіцієнт розподілу в системі ліпід – вода. Процес транспорту відбувається по типу дифузії.
Рецептори другого типу локалізовані в цитоплазмі клітини-мішені. Вони утворюють зворотний комплекс з лікарськими речовинами, подібний дії стероїдних гормонів, або блокують їх ефекти. Даний комплекс препарат-рецептор може модифікуватися і переноситися в ядро клітини, де він регулює концентрацію специфічного посередника і в кінці змінює синтез відповідних протеїнів. Процес транспорту не супроводжується затратою енергії і відбувається за рахунок хімічних зв’язків.
Рецептори третього типу знаходяться у ядрі клітини-мішені (наприклад, гормон щитовидної залози – тироксин), можуть переносити речовини проти градієнта концентрації. Для цього потрібна затрата енергії.
У рецепторів є активний центр і один або декілька регуляторних (алостеричних). Активний центр – це ділянка рецептора, при зв’язуванні з якою певних молекул змінюється конформація активного центру, внаслідок чого взаємодія з ним ліганду полегшується або затрудняється.
Алостерична взаємодія з рецептором не викликає “сигналу”. Відбувається модуляція основного медіаторного ефекту, який може як посилюватися, так і послаблюватися. Особливістю нейромодуляторів алостеричної дії є те, що вони не мають прямої дії на основну медіаторну передачу, а лише видозмінюють її у бажаному напрямку.
Основна вимога рецепторів–здатність відрізняти “сигнали” від “шуму”.
Рецептори для фізіологічно активних сполук – гормонів та інших біорегуляторів – поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії фізіологічно активних сполук із специфічними рецепторними білками:
1) іонотропні рецептори – такі, що в результаті взаємодії з фізіологічно активними сполуками спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін та інші), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.
2) метаботропні рецептори – такі, що після взаємодії з фізіологічно активними сполуками призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітин через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітин на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також М-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.
Білки-трансдуктори та вторинні месенджери . Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу. Білки-трансдукотри – G-білки – внутрішньо мембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітин.
Існує декілька типів G-білків:
G с-стимулюючі; G і-інгібуючі; G аф-активуючі фосфоліпазу С .
Рецептори, які забезпечують основну дію лікарських речовин, називаються специфічними. Так, у субсинаптичних мембранах біля закінчень холінергічних волокон знаходяться холінорецептори, вони взаємодіють з медіатором – ацетилхоліном і речовинами, що діють подібно ацетилхоліну (холіноміметики), а також з антагоністами (холіноблокатори).
Лікарські речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають у них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами.
Лікарські речовини, які не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують (знижують) ефект агоніста називають антагоністами.
Розрізняють активні специфічні, або функціональні і неактивні (неспецифічні, мовчазні) рецептори. При взаємодії з активними рецепторами лікарські речовини викликають ті чи інші фармакологічні ефекти, які забезпечують основну дію речовин.
Мовчазні рецептори також зв’язують молекули лікарських речовин, але при цьому не викликають фармакологічного ефекту. Зв’язування з цими рецепторами сприяє депонуванню лікарських речовин у тканинах.
Типи зв’язків лікарських речовин з рецепторами
Залежно від міцності зв’язку “лікарська речовина – рецептор” їх поділяють зворотної та не зворотної дії. Якщо лікарська речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами визначеної локалізації і не впливає на інші рецептори, дію такої речовини вважають вибірковою. Наприклад, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликають розслаблення скелетних м’язів. У міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало (дитилін).
Способи взаємодії лікарських речовин з рецепторами
Молекули лікарських речовин приєднуються до рецептора за допомогою зв’язків різного типу.
1. Ван-дер-ваальсовізв’язки утворюються між будь-якими атомами, що входять у рецептор і молекулу лікарської речовини, якщо вони знаходяться на достатньо близькій відстані.
2. Водневі зв’язки між атомами водню і кисню, сірки, азоту, галогенів.
3. Іон-дипольні та диполь-дипольні зв’язки утворюються між поляризованими атомами або між поляризованими атомами та іонами рецептора і лікарської речовини. Цей тип зв’язку сприяє орієнтації молекул відносно одна одної, і має суттєве значення при взаємодії лікарських речовин з рецептором.
4. Іонні зв’язки (солеутворюючі) виникають між іонами, які несуть різнойменні заряди.
5. Ковалентні зв’язки утворюються між атомами за рахунок спарених електронів і є найміцнішими. Здебільшого вони виникають при дії токсичних речовин на живі структури.
Основні механізми дії лікарських речовин
Той чи інший фармакологічний ефект є результат взаємодії лікарської речовини з організмом. Фармакологічний ефект, який виникає в цілому організмі, починається із дії лікарської речовини на рецепторні системи або інші частини клітини. Потім дія розповсюджується на біохімічні та біофізичні процеси клітин а за ними послідовно відбувається зміна функції тканин, органів, функціональної системи і на кінець настає зміна діяльності цілого організму.
1). Відтворення дії метаболіту . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, гормони) і викликати при цьому такі ефекти, як і біологічно активні речовини. Подібний взаємовплив називається міметичною або агоністичною дією відповідних сполук.
2). Конкурентне гальмування дії метаболітів . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами метаболітів, але не викликати їх збудження. При цьому стає неможливою взаємодія метаболіту з рецептором, у зв’язку з чим його вплив послаблюється або припиняється. Подібний принцип дії називають конкурентним, а відповідні лікарські речовини – антагоністами метаболітів (антиметаболіти). Деякі антиметаболіти можуть підміняти метаболіти у хімічних реакціях, що приводить до утворення молекул, які містять замість метаболіту антиметаболіт. Такі молекули позбавлені біологічної активності, що веде до порушення метаболізму (наприклад, сульфаніламіди замінюють параамінобензойну кислоту і порушують синтез фолієвої кислоти у мікроорганізмів).
3). Алостерична (не конкурентна) дія метаболіту з ферментом. За відповідних нормальних умов при взаємодії якого-небудь субстрату з активним центром відповідного ферменту продукти його розпаду і перетворення мають вплив на додаткові активні центри ферменту (алостеричні центри). Вони парні, але кожний із них викликає різні конформаційні зміни структури ферменту, захоплюючи й активні центри. При взаємодії продуктів розпаду або перетворення метаболіту з одним із алостеричних центрів конформаційні зміни ферменту відкривають активні центри, при взаємодії з іншим ферментом – роблять їх недоступними. Роль таких активаторів, або інгібіторів, можуть виконувати гормони та їх аналоги. В даному випадку лікарська речовина взаємодіє не з активним, а з алостеричним (регуляторним) центром рецептора. При цьому конфігурація активного центру змінюється таким чином, що взаємодія ендогенних метаболітів або лікарської речовини з активним центром рецептора полегшується або сповільнюється. Відповідно спостерігається підвищення чутливості рецептора до метаболіту і навпаки.
Первинна фармакологічна реакція
Усякий фармакологічний ефект представляє собою результат взаємодії лікарських речовин з біомолекулами, які утворюють клітинну структуру організму. Фармакологічний ефект який виник у цілому, організмі починається з дії лікарської речовини на клітини і розвивається в результаті послідовних змін функції органів і систем. Першочергова дія лікарської речовини на клітини називається первинною фармакологічною реакцією.
Механізми первинної фармакологічної реакції покладені в основу на посилення або пригнічення біофізичних, біохімічних, хімічних, фізіологічних процесів в клітині, які відбуваються на базі визначених клітинних структур. Щоб викликати первинну фармакологічну реакцію, лікарська речовина повинна вступити у зв’язок з молекулами клітин, тому для вияснення первинної фармакологічної реакції необхідно знання клітинних процесів і способів взаємодії субклітинних та молекулярних структур із лікарськими речовинами.
Види (типи) дії лікарських речовин
1. Місцева дія. Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і поодалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцево анестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення).
2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів).
3. Пряма, або первинна дія – ефекти обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами).
4. Непряма, або вторинна дія – зміна функції органу пов’язана з не прямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення).
5.Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконавчих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків).
6. Вибіркова (селективна) дія – коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом – бета 1 адреноблокатор).
7. Загальноклітинна дія – коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби).
8. Головна дія – бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності).
9. Зворотна дія – коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидко минає).
10. Незворотна дія – коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби).
11. Побічна дія лікарських речовин – небажана.
а) місцева небажана дія проявляється при прямому попаданні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки);
б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації);
в) дисбактеріоз – це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди).
12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі.
Гепатотоксична дія . Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки).
Нефротоксична дія . Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів – ртуть; випадання кристалів у сечовидільних шляхах у кислому середовищі сечі – сульфаніламіди).
До токсичної дії лікарських речовин належать також:
а) ембріотоксична дія лікарських речовин, яка розвивається у перші дні та тижні від початку запліднення. Вона є наслідком токсичної загально плазматичної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. У результаті цього розвиток ембріону, процеси імплантації (1 – 2-й тиждень) та плацентації (3 – 6 -й тиждень) порушуються, і вагітність не розвивається або закінчується самовільним викиднем.
б) тератогенна дія лікарських речовин визначається як властивістю материнського організму, так і стадією розвитку плода. Структурні та функціональні дефекти розвитку плода виникають як правило в перші 3 місяці внутрішньоутробного розвитку. Каліцтва плода можуть викликати деякі снодійні засоби (талідомід), вітаміни А, Д, К у великих дозах, антибіотики, цитостатики, гормони (особливо андрогени), антагоністи фолієвої кислоти, алкоголь, нікотин та інші.
в) мутагенна (генетична) дія лікарських речовин може виникнути внаслідок вживання лікарських та інших хімічних сполук жінками і чоловіками у період гонадогенезу та ембріогенезу. Мутагенні ефекти викликають стійке пошкодження зародкової клітини і її генетичного апарату, що проявляється зміною генотипу потомства (зміни спадковості окремих ознак – “заяча губа”, “вовча паща”) препаратів стійко закріпляються у біологічному відношенні і передаються за спадковістю, тоді як тератогенні аномалії спадково не передаються. Мутагенні ефекти можуть викликати цитостатики, стероїдні гормони, інсулін, кислота ацетилсаліцилова, ретинол та інші.
г) бластомогенна (канцерогенна) дія лікарських речовин розвивається рідко, оскільки їх вживання триває недовго. Розвитку пухлин у людей сприяє вживання препаратів тривалий період (декілька років). До таких речовин можемо віднести естрогени у великих дозах.
Особливе місце займає ряд побічних явищ, які виникають у результаті особливих біологічних властивостей організму. Ця група ускладнень лікувань у своїй основі має індивідуальну несумісність організму з лікарськими препаратами, яка характеризується високою чутливістю до малих доз речовини. За механізмом виникнення порушень є: ідіосинкразія і лікарська алергія.
Ідіосинкразія (спотворена реакція організму) має спадкове походження і залежить від дефіциту ферментів в організмі або проявляється, коли відсутні відповідні системи, які знешкоджують речовини певної хімічної групи – гемолітична анемія в африканців при використанні ними протималярійних засобів (хінін, хіноцид, примахін) зумовлена тим, що в еритроцитах цих людей мало ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При цьому виді ферментної патології не відбувається повного метаболізму вказаних сполук, які не знешкоджуються і викликають гемоліз еритроцитів.
Різні люди не завжди однаково реагують на ту саму дозу лікарської речовини. Це пояснюється індивідуальними особливостями організму. Є пацієнти, які не переносять навіть малих доз окремих препаратів, а інші препарати навіть у великих дозах не діють на них токсично.
А л е р г і ч н і р е а к ц і ї
Бувають алергічні реакції сповільненого та швидкого типу.
Алергічні реакції сповільненого типу – кропивниця, набряк слизових оболонок, суглобів, феномен Артюса, міокардити, бронхоспазм, нейродерміт. Вони розвиваються у людей з алергічною готовністю, як правило, через декілька годин або днів після введення лікарських речовин (сульфаніламіди, антибіотики). Це може бути пов’язано з тим, що антитіла фіксовані тканинами і потрібно певний час для контакту їх з лікарськими антигенами. Для лікування подібних станів ефективним є використання антигістамінних засобів з ефедрином та кофеїном.
Алергічні реакції швидкого типу (анафілактичний шок) виникають через декілька хвилин після введення лікарських речовин, при цьому настає задишка, появляються болі за грудиною, втрата свідомості, зниження артеріального тиску. Швидкість розвитку анафілактичного шоку пов’язана з наявністю гуморальних антитіл, тому при надходженні у кров перших порцій лікарської речовини в організмі починається реакція антиген – антитіло (введення пеніциліну). В даному випадку необхідно швидко ввести одночасно димедрол, адреналін, еуфілін, глюкокортикоїди, вдихати кисень.
Лікарська алергія – це своєрідна реакція організму на повторне введення препарату. В основі розвитку алергії лежать імунологічні механізми. Багато ліків мають властивість зв’язуватися з білками крові і тканин, при цьому вони поводяться як гаптени. Вони не є істинними антигенами і тому на них не виробляються антитіла, але після зв’язування їх з білками-носіями організм починає продукувати на цей комплекс специфічні імуноглобуліни. При повторному введенні лікарських речовин в організм (9 – 11 днів і більше) фіксовані на поверхні тучних клітин імуноглобуліни фіксують імуногенні молекули речовин, які знаходяться в комплексі з білком-носієм. У результаті цього відбувається дегрануляція тучних клітин, базофілів крові і вихід гістаміну та інших біологічно активних речовин. Клінічно це проявляється спазмом гладкої мускулатури, ангіо-невротичним набряком гортані, генералізованою кропивницею, ринітом, відчуттям страху, зниженням артеріального тиску (антибіотики, сульфаніламіди).
Лікарські речовини можуть викликати неалергічні побічні реакції. До них відносять тільки ті ефекти, які виникають і розвиваються в результаті лікування хворого препаратами у терапевтичних дозах. Так, фенобарбітал при використанні його в якості проти епілептичного засобу може бути причиною сонливості; аміназин і резерпін можуть викликати явище паркінсонізму; кислота ацетилсаліцилова, глюкокортикоїди провокують перфорацію при виразковій хворобі шл
ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ. ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ПОНЯТТЯ. ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЛІКІВ.
ФАРМАКОДИНАМІКА ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН
Фармакодинаміка (грец. рharmаkоn — ліки + dуnаmіs — сила) — вчення про механізм дії та локалізацію, фармакологічні прояви (терапевтичні й побічні ефекти) ЛП. Фармакологічний ефект — це клінічний прояв реакції організму на дію ЛП. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії ЛП з рецепторами клітини, внаслідок чого посилюються (збуджуються) або пригнічуються (гальмуються) їх функції. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Напр., атропін і адреналін розширюють зіницю, перший — за рахунок блокади холінорецепторів, другий — стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням АТ, протиаритмічним ефектом і усуненням нападу стенокардії. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ЛП.
З метою аналізу складних і різноманітних явищ Ф. виділяють декілька видів дії ліків (види фармакологічних ефектів), які поділяються на місцеву, рефлекторну, резорбтивну, опосередковану, селективну (вибіркову), неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну. Місцева дія проявляється на шляху введення ЛП в організм, а саме на шкіру, слизові оболонки, ендотелій судин, у м’яз тощо (мазей, гелей, кремів, розчинів, присипок, паст, лініментів, пластирів). За характером вона може бути в’яжучою, обволікаючою, подразнювальною, припікаючою (некротизувальною), місцевоанестезувальною. Рефлекторна дія часто буває наслідком місцевої подразнювальної дії. Це непряма дія ЛП, у механізмі якої беруть участь рефлекси. Рефлекторна дія здійснюється на відстані. При цьому вона збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів (при вдиханні нашатирного спирту подразнюються рецептори слизової оболонки дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку). При застосуванні Вaлiдoлy під язик подразнюються холодові рецептори слизової оболонки рота, внаслідок чого дещо розширюються вінцеві судини. При накладанні гірчичників на грудну клітку рефлекторно покращується трофіка легень. Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення у кров ЛП. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв’язування ЛП із рецепторами, розміщеними в органі, функція якого змінюється. Напр., при надходженні серцевих глікозидів у серце збільшується сила його скорочень. Опосередкована дія є наслідком первинних змін. Зокрема, поліпшення серцевої діяльності під впливом серцевих глікозидів сприяє нормалізації кровообігу і збільшенню дiypeзy. Вибіркова (селективна) дія спостерігається, коли ЛП впливають на рецептори, групи клітин, певний орган. Так, серцеві глікозиди впливають на серце, холінергічні препарати — на специфічні рецептори, сальбутамол — лише на β2-адренорецептори бронхів. Чим вища селективність дії ЛП, тим менше він має побічних ефектів. Для деяких ЛП характерна неспецифічна дія — на всі клітини організму. Так діють солі важких металів, засоби для наркозу. Оскільки більшості ЛП вибіркова дія не властива, розрізняють також основну і побічну дії. Основна — це та, яка проявляється при введенні в організм ЛП. Побічна, як правило, є небажаною. Напр., анаприлін знижує АТ, усуває серцеву аритмію, полегшує перебіг ішемічної хвороби серця, але одночасно провокує бpонхоспaзм. Іноді залежно від ситуації основна і побічна дії міняються місцями. Атропін розширює зіницю, що використовується для дослідження очного дна, але може викликати зниження секреції залоз. Остання властивість ЛП застосовується при оперативних втручаннях перед наркозом, де розширення зіниці є небажаним побічним ефектом атропіну. Побічна дія може бути не лише негативною, але й позитивною (фармакотерапевтичною). Фармакотерапевтична дія визначає, на яку ланку захворювання (етіологію, патогенез, симптоми) діють ЛП. Прикладом позитивної побічної дії є здатність епінефрину при гіпоглікемічній комі не лише підвищувати АТ, але й збільшувати вміст глюкози в крові. Негативна дія використовується для характеристики безпечного застосування ЛП. Іноді побічна дія ЛП змушує відмовитися від їх застосування. Ефекти більшості ЛП є оборотними, тобто вони зникають після виведення засобу з організму. Деякі ліки мають необоротний вплив. Напр., солі важких металів, кислоти у високих дозах проявляють припікальний ефект. Негативна побічна дія ліків також може бути необоротною, напр., глухота, яку викликають аміноглікозиди та фуросемід.
Способи, за допомогою яких досягаються фармакологічні ефекти ЛП, є механізмом дії. Більшість ЛП, що надходять в організм, взаємодіють із рецепторами. Вони є місцями специфічного зв’язування ЛП з певними структурами тканин організму, до них можна віднести складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени. Взаємодія між речовиною та рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв’язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, зрідка — ковалентних. Останній зв’язок є надзвичайно міцним. ЛП, що мають його із субстратом, проявляють необоротну дію. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного препарату, але водночас робить небезпечною в плані розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв’язків через деякий час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості ЛП. ЛП, які зв’язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами (епінефрин, ізадрин, ацеклідин, цититон та багато інших). Якщо ЛП, зв’язуючись із рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, пропранолол, дифенгідрамін тощо). Якщо ліки-антагоністи зв’язуються з тими ж рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими ділянками макромолекули, які зв’язані з рецептором функціонально, — називаються неконкурентними антагоністами. Деякі ЛП проявляють властивості агоністів-антагоністів. При цьому вони є антагоністами відносно одного підтипу рецепторів і агоністами — відносно іншого. Зокрема, антигіпертензивний препарат лабетолол є блокатором α1‑, β1-адренорецепторів, але стимулює β2-адренорецептори судин скелетних м’язів, що сприяє їх розширенню. Наркотичний анальгетик пентазоцин є агоністом дельта- і каппа-опіоїдних рецепторів і антагоністом мю-рецепторів. Якщо речовина впливає лише на певний підтип рецептора, вона проявляє селективну (вибіркову) дію. Зокрема, антигіпертензивний препарат празозин вибірково блокує постсинаптичні α1-адренорецептори, на відміну від блокатора α1-, α2-адренорецепторів фентоламіну. Міорелаксанти селективно блокують Н-холінорецептори, розміщені в ділянці закінчень соматичних нервів, і не впливають на Н-холінорецептори гангліїв. Деякі ЛП взаємодіють зі специфічними ферментами: антихолінестеразні препарати — з ацетилхолінестеразою холінергічних синапсів, інгібітори МАО — з моноаміноксидазою нейронів ЦНС, ІАПФ — з АПФ, серцеві глікозиди — з К+, Na+-АТФазою, блокатори протонного насоса — з Н+, К+-АТФазою, антигіпертензивний засіб кaндоксaтpил — з ендопептидазою, яка руйнує передсердний натрійуретичний фактор. HПЗП гальмують активність ферменту ЦОГ, причому деякі з них є селективними блокаторами ЦОГ-2, що зумовлює зменшення в них кількості побічних ефектів. В основі механізму дії ЛП можуть також бути неспецифічні зміни, зумовлені їх фізичними і хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту пов’язана з його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях. Пряма хімічна взаємодія відзначається при нейтралізації антацидними засобами соляної кислоти шлункового вмісту, при утворенні хелатних сполук між трилоном Б та солями важких металів, при зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію. Фізико-хімічна взаємодія відзначається між гепарином і його антагоністом — протамін-сульфатом, в основі якої лежить різниця зарядів їх молекул (негативного — у гепарину і позитивного — у протамін-сульфату). Деякі ЛП здатні включатися в метаболічні процеси в організмі внаслідок подібності їх будови до структури природних метаболітів. Так діють сульфаніламідні препарати, які є структурними аналогами ПАБК. На цьому грунтується механізм дії деяких засобів, які використовують для лікування онкологічних захворювань (метотрексату, меркаптопурину, які відповідно є антагоністами фолієвої кислоти і пypинy). Механізми дії багатьох ЛП остаточно не встановлені й потребують подальшого вивчення.
Фактори, здатні впливати на Ф. ЛП, багатогранні. Їх можна розділити на 2 групи. Екзогенні фактори не зв’язані з організмом хворого. До них відносять: хімічну будову, фізичні властивості, лікарську форму і шляхи введення, дозу ЛП, склад їжі та режим харчування хворого, метеорологічні показники (циркадний ритм, атм. тиск, температура повітря). Хімічна будова ЛП є дуже важливим фактором, який впливає на Ф. ліків. ЛП, близькі за хімічною будовою, як правило, проявляють подібні фармакологічні ефекти. При цьому збільшення розмірів молекули пов’язано з блокувальними ефектами, якщо при цьому не збільшується кількість іонізуючих груп (одноатомні спирти проявляють наркотичну дію, а багатоатомні — ні). Включення галогену в молекулу метану зумовлює наркотичну дію (хлороформ); закисні форми заліза і арсену більш активні, ніж окисні; окис вуглецю більш токсичний, ніж вуглекислота. Haявнicть у молекулі речовини метилової, етилової груп зумовлює легку розчинність її у ліпідах і швидке проникнення через біомембрани. Навпаки, гідроксильна чи аміногрупа підвищує ступінь іонізації та гідрофільні властивості ЛП. Уведення атома фтору в молекули нейролептиків, глюкокортикостероїдів підвищує їх активність. Істотні відмінності фармакодинамічних властивостей глюкокортикостероїдів та мінералокортикостероїдів значною мірою залежать від наявності в молекулі перших атома кисню близько 11-го атома вуглецю стероїдного ядра. Виключення будь-якої функціональної групи з молекули ЛП або зміна положення за структурою значною мірою змінює її дію. Практичне значення залежності структура — дія полягає в тому, що, встановивши її, можна синтезувати ЛП із заданими фармакологічними властивостями. Для взаємодії лікарської речовини з рецепторами клітин дуже важливою є просторова відповідність функціональних груп молекул речовини функціональним групам макромолекул рецептора, тобто наявність комплементарності. Чим більша комплементарність, тим більшу спорідненість має ЛП з відповідними рецепторами і тим більша його фармакологічна активність. Фармакологічна активність ЛП змінюється від фізичних властивостей, а саме — полярності сполук. Полярні сполуки погано проникають крізь біологічні мембрани (шкіру або слизову оболонку), а з крові погано або взагалі не надходять у тканини. Такі ЛП часто мають нижчу активність і токсичність при резорбтивній дії, ніж неполярні сполуки. Неполярні сполуки легко розчиняються в ліпідах і тому проходять крізь шкіру, слизові оболонки, гематоенцефалічний бар’єр. Знання розчинності та фізико-хімічних властивостей ЛП має велике значення для правильного вибору лікарської форми, шляху введення і дози ЛП (див. Доза), а також дає змогу уникати деяких побічних ефектів. Також важливо враховувати вплив температурного чинника на Ф. ЛП. Реакція організму на той чи інший ЛП у період акліматизації може суттєво змінюватися. На фоні гіпоксії організму ЛП можуть діяти не властивим для них в умовах норми чином. При гіпербаричній гіпоксії ефект деяких ЛП, як правило, суттєво підвищується. В умовах гіпоксії підвищується токсичність серцевих глікозидів, симпатоміметичних амінів, барбітуратів. Під впливом іонізуючого випромінювання змінюються процеси обміну, функція імунної системи тощо. Склад їжі та режим харчування значною мірою впливають на всмоктування ЛП у ШКТ, що може відображатися на інших параметрах їх фармакокінетики, зокрема на біодоступності. Механізми впливу їжі на всмоктування ліків у шлунку і кишечнику різноманітні. Елементи їжі як хімічні агенти можуть вступати в хімічну чи фізико-хімічну взаємодію з ЛП. При прийомі ліків під час травлення створюються умови, за яких обмежується всмоктування як ЛП, так і харчових агентів. Крім того, може змінюватися активність харчових ферментів, рН середовища, моторика ШКТ, стан слизової оболонки і кровотоку тощо. Такі зміни, як правило, зменшують швидкість і повноту всмоктування ЛП у ШКТ. Має значення також наповнення шлунка, наявність хімічних речовин, здатних до комплексо-, хелато- й іоноутворення, об’єм, склад і в’язкість травного секрету, проникність слизової оболонки ШКТ, можливе ушкодження слизових оболонок ліками чи xapчoвими продуктами, вплив на метаболічну активність мікрофлори кишечнику тощо (див. Взаємодія лікарських препаратів). Зокрема, під впливом їжі у ШКТ може знижуватися всмоктування кислоти ацeтилcaлiцилової, ізоніазиду, леводопи, рифампіцину, тетрациклінів, цефалексину тощо, а прискорюватися — пропранололу, карбамазепіну, спіронолактону, діазепаму, хлорохіну та ін. Не змінюється всмоктування метронідазолу, преднізолону, теофіліну. Застосування ЛП під час прийому їжі подовжує перебування їх у шлунку в декілька разів, тому різко змінюється динаміка і тривалість резорбції. Нерідко це може приводити до утворення нерозчинних комплексів у шлунку, напр. тетрациклінів з кальцієм і магнієм, які містяться в молоці. Склянка молока знижує концентрацію тетрацикліну, окситетрацикліну і метацикліну в плазмі крові на 50–60%. Аналогічну дію на всмоктування цих антибіотиків в ШКТ чинить їжа з високим вмістом вуглеводів, жирів чи білків. Усмoктyвaння протитуберкульозного препарату ізоніазид різко зменшується на фоні вживання хворими маринованих, кислих і засолених продуктів, овочево-ягідних соків. Ягідні соки також затримують усмоктування метамізолу, бутадіону й ібупрофену. Білки їжі, зв’язуючись з антикоагулянтами непрямої дїї, перешкоджають досягненню необхідної концентрації їх у крові. Деякі ЛП в шлунку під впливом його ферментів біотрансформуються у фармакологічно активні речовини, напр. леводопа в дофамін. Кислоточутливі засоби, зокрема деякі антибіотики, руйнуються повністю чи частково, тому втрачають хіміотерапевтичну активність (еритроміцин, лінкоміцин) або вона значно знижується (олеандоміцин, циклосерин). Кількість рідини, якою запивають ЛП, також може впливати на швидкість їх всмоктування. Так, збiльшeння її сприяє активній резорбції амоксициліну, меншою мірою — ампіциліну. Продукти харчування, впливаючи на всмоктування та інші параметри фармакокінетики ЛП, тим самим визначають їх біодоступність. Зокрема, вони знижують біодоступність ампіциліну, кислоти ацетилсаліцилової, доксицикліну, ізоніазиду, рифампіцину, тетрацикліну, фуросеміду, цефалексину, але підвищують — пропранололу, гризеофульвіну, метопрололу, фенітоїну тощо. Метеорологічні фактори також впливають на дію ЛП. Зокрема, призначення атропіну в спекотну пору може спричинити перегрівання організму, оскільки препарат блокує потовиділення. В холодну вітряну погоду знижується активність антиангінальних засобів, тому що такі метеоумови спричиняють виникнення нaпaдiв стенокардії. На фармакологічні ефекти ліків впливають біологічні ритми, властиві багатьом фізіологічним процесам. Наприклад, встановлені циркадні (добові) коливання активності метаболізуючих ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних препаратів, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо. Основою біологічних ритмів є різноманітні ендогенні механізми, зокрема, ритмічність синтезу білків, у т.ч. ферментних, активність залоз внутрішньої секреції (надниркових, статевих тощо). Центральним регулятором циркадних ритмів є епіфіз. За рахунок виділення його гормону мелатоніну забезпечується ендокринна регуляція біоритмів. Установлено, зокрема, що циркадні коливання активності снодійних засобів залежать від біоритму секреції цього гормону. Значний вплив на Ф. мають хронофармакологічні показники. Залежністю фармакологічного ефекту від добової періодичності та впливу хронофармакологічних особливостей ЛП визначається й період максимальної активності (у людей — вдень, у нічних тварин — у темний період доби). Наркотичні, знеболювальні засоби ефективніші на початку другої половини дня, ніж уранці або вночі. Пік терапевтичної активності снодійних, серцевих глікозидів, навпаки, припадає на вечір. Антигіпертензивні засоби краще приймати о 15:00–17:00, враховуючи можливе підвищення АТ о 18:00–20:00. Фармакологічна активність НПЗП змінюється залежно від сезону. Ендогенні фактори пов’язані з організмом хворого, а саме — віком, масою тіла, статтю, фізіологічними (вагітність, гіподинамія, температура тіла) і патологічними (захворювання щитоподібної залози, ШКТ, алкоголізм) станами організму. Вік є одним з основних ендогенних факторів, що впливають на Ф. Це пов’язано з тим, що в різні вікові періоди відзначаються різні рівні функціонування біохімічних процесів, фізіологічних і морфологічних структур в організмі. Особливу вікову групу становлять діти. Доза для них значно нижча і режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла (див. Доза). У зв’язку з тим, що у дітей протягом перших років життя швидкість біохімічних процесів перевищує таку у дорослих, потім уповільнюється, досягаючи стабільності у віці 20 років. У похилому віці розподіл ЛП значно гальмується, що позначається на всіх кінетичних характеристиках і призводить до зниження дози ЛП. Як у дитячому, так і в похилому віці це пов’язане з відсутністю або порушенням стабільності внутрішнього середовища, недосконалістю бар’єрної функції та функції ЦНС, недостатністю ферментативних процесів. У статевій реакції на ЛП суттєвої різниці немає (жінки більше піддаються дії морфіну, стрихніну, нікотину, менше — дії алкоголю). Частково це пов’язано з тим, що в чоловіків їх біотрансформація відбувається у 2–3 рази швидше, ніж у жінок. Такі фізіологічні стани жінок, як вагітність, годування грудьми й менструальний період підвищують чутливість до ЛП. Напр., застосування антикоагулянтів під час менструації може викликати значну маткову кровотечу, деякі ЛП у цей період провокують виникнення кропивниці. Метаболізм деяких ЛП (метаквалону, теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу, фенітоїну) може істотно змінюватися у різні фази менструального циклy. У період вагітності деякі лікарські речовини викликають снодійні реакції, під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин. При цьому необхідно пам’ятати про можливість стимулювальної дії на матку і тератогенну дію ЛП. Також під час вагітності погіршується всмоктування ліків із ШКТ, сповільнюється їх біотрансформація в печінці. Різноманітні патологічні процеси можуть суттєво впливати на фармакологічні ефекти ліків. Зокpeмa, запальні процеси, атеросклероз, дистрофія, гіпоксія, ішемія, гіповітамінози спотворюють фармакокінетику ЛП, часто бувають причиною їх підвищеної токсичності. При патології печінки сповільнюється метаболізм ліків, що може спричинити розвиток токсичних явищ при застосуванні їх у терапевтичних дозах. Сеpцeвi глікозиди практично не впливають на діяльність серця здорових людей. Їх кардіотонічна дія відзначається при серцевій недостатності. З іншого боку, при міокардитах кардіотонічна дія цих препаратів значно знижується і різко підвищується токсичність. Кислота ацетилсаліцилова, пapaцeтaмол знижують температуру тіла лише тоді, коли вона підвищена. При нормальній температурі тіла цей ефект відсутній. В окремих випадках, при наявності патологічного процесу, організм стає більш стійким до дії ЛП. Напр., при рахіті діти легко переносять дози вітаміну D, які у здорових дітей викликають токсичні прояви. При морфінній наркоманії внаслідок зростання толерантності до наркотику морфініст може протягом доби вводити собі 2–4 і більше грамів ЛП, тоді як для здорової людини доза 0,2 г є смертельною. Дія ліків при пероральному прийомі може різко сповільнюватися при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і пpиcкopeнoго виведення місцевоанестезувальних препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування й, відповідно, дія жиророзчинних вітамінних препаратів, призначених для перорального застосування, сповільнюється при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі. Підвищення фармакологічного ефекту і токсичності ліків відзначається на фоні збільшення у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що може відбуватися при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). Найвища ефективність застосування ЛП досягається при патологічних станах. Так, жарознижувальні, анальгетичні, НПЗП, гормональні, гіпотензивні, антиангінальні, антиаритмічні ЛП, серцеві глікозиди діють при відповідних захворюваннях.
Рецептори лікарських речовин – це клітинні специфічні утворення на мембрані клітин, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані мобільні пластичні головним чином білкові структури, функціями яких є пізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин. (Ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин).
Функціональна роль рецепторів
а) Функція пресинаптичних рецепторів – зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль).
б) Функція постсинаптичних рецепторівв організмі забезпечення передачі імпульсів у синапсі. Збудження яких призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому – відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії – гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується.
В залежності від типу ліганду пресинаптичні рецептори поділяються на ауто – та гетерорецептори. До ауто рецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (альфа 2- бета 2-адренорецептори). Гетерорецептори – пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапсу (на закінченнях блукаючого нерва є альфа 2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну).
Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:
1. Рецептори, які прямо контролюють функцію іонних каналів – глутаматні рецептори, Н-холінорецептори, ГАМК А– рецептори.
2. Рецептори, які зв’язані з ефектом через систему “ G – білки – вторинні передатчики” або “ G –білки – іонні канали”. Такі рецептори властиві для гормонів та медіаторів (М–холінорецептори, адренорецептори).
3. Рецептори, які регулюють функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо зв’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків (інсулін, фактори росту).
4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На віміну від мембранних рецепторів І –ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори(розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдині гормони.
Локалізація рецепторів
Рецептори першого типу розміщені на зовнішній поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. З цим типом рецепторів взаємодіють більшість лікарських речовин, які відтворюють або навпаки – блокують дію гормонів і медіаторі, через них легко проходять ліпофільні речовини, які мають високий коефіцієнт розподілу в системі ліпід – вода. Процес транспорту відбувається по типу дифузії.
Рецептори другого типу локалізовані в цитоплазмі клітини-мішені. Вони утворюють зворотний комплекс з лікарськими речовинами, подібний дії стероїдних гормонів, або блокують їх ефекти. Даний комплекс препарат-рецептор може модифікуватися і переноситися в ядро клітини, де він регулює концентрацію специфічного посередника і в кінці змінює синтез відповідних протеїнів. Процес транспорту не супроводжується затратою енергії і відбувається за рахунок хімічних зв’язків.
Рецептори третього типу знаходяться у ядрі клітини-мішені (наприклад, гормон щитовидної залози – тироксин), можуть переносити речовини проти градієнта концентрації. Для цього потрібна затрата енергії.
У рецепторів є активний центр і один або декілька регуляторних (алостеричних). Активний центр – це ділянка рецептора, при зв’язуванні з якою певних молекул змінюється конформація активного центру, внаслідок чого взаємодія з ним ліганду полегшується або затрудняється.
Алостерична взаємодія з рецептором не викликає “сигналу”. Відбувається модуляція основного медіаторного ефекту, який може як посилюватися, так і послаблюватися. Особливістю нейромодуляторів алостеричної дії є те, що вони не мають прямої дії на основну медіаторну передачу, а лише видозмінюють її у бажаному напрямку.
Основна вимога рецепторів–здатність відрізняти “сигнали” від “шуму”.
Рецептори для фізіологічно активних сполук – гормонів та інших біорегуляторів – поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії фізіологічно активних сполук із специфічними рецепторними білками:
1) іонотропні рецептори – такі, що в результаті взаємодії з фізіологічно активними сполуками спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін та інші), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.
2) метаботропні рецептори – такі, що після взаємодії з фізіологічно активними сполуками призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітин через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітин на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також М-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.
Білки-трансдуктори та вторинні месенджери . Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу. Білки-трансдукотри – G-білки – внутрішньо мембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітин.
Існує декілька типів G-білків:
G с-стимулюючі; G і-інгібуючі; G аф-активуючі фосфоліпазу С .
Рецептори, які забезпечують основну дію лікарських речовин, називаються специфічними. Так, у субсинаптичних мембранах біля закінчень холінергічних волокон знаходяться холінорецептори, вони взаємодіють з медіатором – ацетилхоліном і речовинами, що діють подібно ацетилхоліну (холіноміметики), а також з антагоністами (холіноблокатори).
Лікарські речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають у них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами.
Лікарські речовини, які не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують (знижують) ефект агоніста називають антагоністами.
Розрізняють активні специфічні, або функціональні і неактивні (неспецифічні, мовчазні) рецептори. При взаємодії з активними рецепторами лікарські речовини викликають ті чи інші фармакологічні ефекти, які забезпечують основну дію речовин.
Мовчазні рецептори також зв’язують молекули лікарських речовин, але при цьому не викликають фармакологічного ефекту. Зв’язування з цими рецепторами сприяє депонуванню лікарських речовин у тканинах.
Типи зв’язків лікарських речовин з рецепторами
Залежно від міцності зв’язку “лікарська речовина – рецептор” їх поділяють зворотної та не зворотної дії. Якщо лікарська речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами визначеної локалізації і не впливає на інші рецептори, дію такої речовини вважають вибірковою. Наприклад, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликають розслаблення скелетних м’язів. У міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало (дитилін).
Способи взаємодії лікарських речовин з рецепторами
Молекули лікарських речовин приєднуються до рецептора за допомогою зв’язків різного типу.
1. Ван-дер-ваальсовізв’язки утворюються між будь-якими атомами, що входять у рецептор і молекулу лікарської речовини, якщо вони знаходяться на достатньо близькій відстані.
2. Водневі зв’язки між атомами водню і кисню, сірки, азоту, галогенів.
3. Іон-дипольні та диполь-дипольні зв’язки утворюються між поляризованими атомами або між поляризованими атомами та іонами рецептора і лікарської речовини. Цей тип зв’язку сприяє орієнтації молекул відносно одна одної, і має суттєве значення при взаємодії лікарських речовин з рецептором.
4. Іонні зв’язки (солеутворюючі) виникають між іонами, які несуть різнойменні заряди.
5. Ковалентні зв’язки утворюються між атомами за рахунок спарених електронів і є найміцнішими. Здебільшого вони виникають при дії токсичних речовин на живі структури.
Основні механізми дії лікарських речовин
Той чи інший фармакологічний ефект є результат взаємодії лікарської речовини з організмом. Фармакологічний ефект, який виникає в цілому організмі, починається із дії лікарської речовини на рецепторні системи або інші частини клітини. Потім дія розповсюджується на біохімічні та біофізичні процеси клітин а за ними послідовно відбувається зміна функції тканин, органів, функціональної системи і на кінець настає зміна діяльності цілого організму.
1). Відтворення дії метаболіту . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, гормони) і викликати при цьому такі ефекти, як і біологічно активні речовини. Подібний взаємовплив називається міметичною або агоністичною дією відповідних сполук.
2). Конкурентне гальмування дії метаболітів . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами метаболітів, але не викликати їх збудження. При цьому стає неможливою взаємодія метаболіту з рецептором, у зв’язку з чим його вплив послаблюється або припиняється. Подібний принцип дії називають конкурентним, а відповідні лікарські речовини – антагоністами метаболітів (антиметаболіти). Деякі антиметаболіти можуть підміняти метаболіти у хімічних реакціях, що приводить до утворення молекул, які містять замість метаболіту антиметаболіт. Такі молекули позбавлені біологічної активності, що веде до порушення метаболізму (наприклад, сульфаніламіди замінюють параамінобензойну кислоту і порушують синтез фолієвої кислоти у мікроорганізмів).
3). Алостерична (не конкурентна) дія метаболіту з ферментом. За відповідних нормальних умов при взаємодії якого-небудь субстрату з активним центром відповідного ферменту продукти його розпаду і перетворення мають вплив на додаткові активні центри ферменту (алостеричні центри). Вони парні, але кожний із них викликає різні конформаційні зміни структури ферменту, захоплюючи й активні центри. При взаємодії продуктів розпаду або перетворення метаболіту з одним із алостеричних центрів конформаційні зміни ферменту відкривають активні центри, при взаємодії з іншим ферментом – роблять їх недоступними. Роль таких активаторів, або інгібіторів, можуть виконувати гормони та їх аналоги. В даному випадку лікарська речовина взаємодіє не з активним, а з алостеричним (регуляторним) центром рецептора. При цьому конфігурація активного центру змінюється таким чином, що взаємодія ендогенних метаболітів або лікарської речовини з активним центром рецептора полегшується або сповільнюється. Відповідно спостерігається підвищення чутливості рецептора до метаболіту і навпаки.
Первинна фармакологічна реакція
Усякий фармакологічний ефект представляє собою результат взаємодії лікарських речовин з біомолекулами, які утворюють клітинну структуру організму. Фармакологічний ефект який виник у цілому, організмі починається з дії лікарської речовини на клітини і розвивається в результаті послідовних змін функції органів і систем. Першочергова дія лікарської речовини на клітини називається первинною фармакологічною реакцією.
Механізми первинної фармакологічної реакції покладені в основу на посилення або пригнічення біофізичних, біохімічних, хімічних, фізіологічних процесів в клітині, які відбуваються на базі визначених клітинних структур. Щоб викликати первинну фармакологічну реакцію, лікарська речовина повинна вступити у зв’язок з молекулами клітин, тому для вияснення первинної фармакологічної реакції необхідно знання клітинних процесів і способів взаємодії субклітинних та молекулярних структур із лікарськими речовинами.
Види (типи) дії лікарських речовин
1. Місцева дія. Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і поодалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцево анестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення).
2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів).
3. Пряма, або первинна дія – ефекти обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами).
4. Непряма, або вторинна дія – зміна функції органу пов’язана з не прямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення).
5.Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконавчих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків).
6. Вибіркова (селективна) дія – коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом – бета 1 адреноблокатор).
7. Загальноклітинна дія – коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби).
8. Головна дія – бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності).
9. Зворотна дія – коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидко минає).
10. Незворотна дія – коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби).
11. Побічна дія лікарських речовин – небажана.
а) місцева небажана дія проявляється при прямому попаданні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки);
б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації);
в) дисбактеріоз – це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди).
12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі.
Гепатотоксична дія . Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки).
Нефротоксична дія . Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів – ртуть; випадання кристалів у сечовидільних шляхах у кислому середовищі сечі – сульфаніламіди).
До токсичної дії лікарських речовин належать також:
а) ембріотоксична дія лікарських речовин, яка розвивається у перші дні та тижні від початку запліднення. Вона є наслідком токсичної загально плазматичної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. У результаті цього розвиток ембріону, процеси імплантації (1 – 2-й тиждень) та плацентації (3 – 6 -й тиждень) порушуються, і вагітність не розвивається або закінчується самовільним викиднем.
б) тератогенна дія лікарських речовин визначається як властивістю материнського організму, так і стадією розвитку плода. Структурні та функціональні дефекти розвитку плода виникають як правило в перші 3 місяці внутрішньоутробного розвитку. Каліцтва плода можуть викликати деякі снодійні засоби (талідомід), вітаміни А, Д, К у великих дозах, антибіотики, цитостатики, гормони (особливо андрогени), антагоністи фолієвої кислоти, алкоголь, нікотин та інші.
в) мутагенна (генетична) дія лікарських речовин може виникнути внаслідок вживання лікарських та інших хімічних сполук жінками і чоловіками у період гонадогенезу та ембріогенезу. Мутагенні ефекти викликають стійке пошкодження зародкової клітини і її генетичного апарату, що проявляється зміною генотипу потомства (зміни спадковості окремих ознак – “заяча губа”, “вовча паща”) препаратів стійко закріпляються у біологічному відношенні і передаються за спадковістю, тоді як тератогенні аномалії спадково не передаються. Мутагенні ефекти можуть викликати цитостатики, стероїдні гормони, інсулін, кислота ацетилсаліцилова, ретинол та інші.
г) бластомогенна (канцерогенна) дія лікарських речовин розвивається рідко, оскільки їх вживання триває недовго. Розвитку пухлин у людей сприяє вживання препаратів тривалий період (декілька років). До таких речовин можемо віднести естрогени у великих дозах.
Особливе місце займає ряд побічних явищ, які виникають у результаті особливих біологічних властивостей організму. Ця група ускладнень лікувань у своїй основі має індивідуальну несумісність організму з лікарськими препаратами, яка характеризується високою чутливістю до малих доз речовини. За механізмом виникнення порушень є: ідіосинкразія і лікарська алергія.
Ідіосинкразія (спотворена реакція організму) має спадкове походження і залежить від дефіциту ферментів в організмі або проявляється, коли відсутні відповідні системи, які знешкоджують речовини певної хімічної групи – гемолітична анемія в африканців при використанні ними протималярійних засобів (хінін, хіноцид, примахін) зумовлена тим, що в еритроцитах цих людей мало ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При цьому виді ферментної патології не відбувається повного метаболізму вказаних сполук, які не знешкоджуються і викликають гемоліз еритроцитів.
Різні люди не завжди однаково реагують на ту саму дозу лікарської речовини. Це пояснюється індивідуальними особливостями організму. Є пацієнти, які не переносять навіть малих доз окремих препаратів, а інші препарати навіть у великих дозах не діють на них токсично.
А л е р г і ч н і р е а к ц і ї
Бувають алергічні реакції сповільненого та швидкого типу.
Алергічні реакції сповільненого типу – кропивниця, набряк слизових оболонок, суглобів, феномен Артюса, міокардити, бронхоспазм, нейродерміт. Вони розвиваються у людей з алергічною готовністю, як правило, через декілька годин або днів після введення лікарських речовин (сульфаніламіди, антибіотики). Це може бути пов’язано з тим, що антитіла фіксовані тканинами і потрібно певний час для контакту їх з лікарськими антигенами. Для лікування подібних станів ефективним є використання антигістамінних засобів з ефедрином та кофеїном.
Алергічні реакції швидкого типу (анафілактичний шок) виникають через декілька хвилин після введення лікарських речовин, при цьому настає задишка, появляються болі за грудиною, втрата свідомості, зниження артеріального тиску. Швидкість розвитку анафілактичного шоку пов’язана з наявністю гуморальних антитіл, тому при надходженні у кров перших порцій лікарської речовини в організмі починається реакція антиген – антитіло (введення пеніциліну). В даному випадку необхідно швидко ввести одночасно димедрол, адреналін, еуфілін, глюкокортикоїди, вдихати кисень.
Лікарська алергія – це своєрідна реакція організму на повторне введення препарату. В основі розвитку алергії лежать імунологічні механізми. Багато ліків мають властивість зв’язуватися з білками крові і тканин, при цьому вони поводяться як гаптени. Вони не є істинними антигенами і тому на них не виробляються антитіла, але після зв’язування їх з білками-носіями організм починає продукувати на цей комплекс специфічні імуноглобуліни. При повторному введенні лікарських речовин в організм (9 – 11 днів і більше) фіксовані на поверхні тучних клітин імуноглобуліни фіксують імуногенні молекули речовин, які знаходяться в комплексі з білком-носієм. У результаті цього відбувається дегрануляція тучних клітин, базофілів крові і вихід гістаміну та інших біологічно активних речовин. Клінічно це проявляється спазмом гладкої мускулатури, ангіо-невротичним набряком гортані, генералізованою кропивницею, ринітом, відчуттям страху, зниженням артеріального тиску (антибіотики, сульфаніламіди).
Лікарські речовини можуть викликати неалергічні побічні реакції. До них відносять тільки ті ефекти, які виникають і розвиваються в результаті лікування хворого препаратами у терапевтичних дозах. Так, фенобарбітал при використанні його в якості проти епілептичного засобу може бути причиною сонливості; аміназин і резерпін можуть викликати явище паркінсонізму; кислота ацетилсаліцилова, глюкокортикоїди провокують перфорацію при виразковій хворобі шлунка. Оральні контрацептиви викликають гіпогалактію у матерів – годувальниць. Сульфаніламіди при тривалому застосуванні провокують розвиток зобу.
Види лікарської терапії
Профілактична – для запобігання захворювання.
Етіотропна – направлена на причину захворювання.
Патогенетична – направлена на патогенез захворювання.
Замісна – при дефіциті природних речовин.
Симптоматична.
Фактори, що впливають на дію лікарських речовин
Лікарська речовина взаємодіє із молекулами клітин у всіх людей за однаковими біофізичними та хімічними закономірностями, але кінцевий фармакологічний ефект визначається біологічними властивостями клітини та тканини, які у різних людей різні.
Залежність дії лікарських речовин від стану організму Індивідуальні властивості організму залежать від спадкових, генетичних особливостей і властивостей, надбаних у період внутрішньоутробного розвитку та індивідуального життя. Важливою обставиною, яка визначає фармакологічну реакцію органа, функціональної системи цілого організму є зміна чутливості та реактивності їх до лікарських речовин. Чутливість живої системи визначається пороговою величиною концентрації або дози, яка починає викликати першочерговий мінімальний специфічний ефект. Реактивність визначається величиною реакції живої системи на порогову дозу і більш високі дози речовини впритул до доз, які викликають максимальний специфічний ефект. При дальшому збільшенні доз визначається виносливість організма до токсичної дії. Фармакологічний ефект залежить від функціонального стану організма. Наприклад, при пригніченні ЦНС, викликаної наркозними або снодійними засобами, чутливість організму до збуджуючих речовин значно зменшується, тому їх призначають в максимальних дозах. У дії лікарських речовин мають значення вік і стать пацієнта. Так, для дітей характерна підвищена чутливість до блювотних і відхаркувальних засобів. Організм дитини менш стійкий до препаратів, які пригнічують або збуджують нервову систему. У похилому та старечому віці відбувається порушення обмінних процесів, послаблюються функції різних органів і систем, що призводить до зміни реакції на лікарську речовину. Як уже зазначалося важливу роль у дії ліків має стать. Так, жінки більш чутливі до стрихніну, нікотину, ніж чоловіки. Позначаються на дії ліків фізіологічний стан: вагітність, клімакс, менструація змінюють чутливість жіночого організму до лікарських речовин. При стані психомоторного збудження чутливість до засобів, які гальмують ЦНС (заспокійливі, наркозні, снодійні та ін.), знижена, тому ці засоби вводять хворим в максимальних або близьких до них дозах. При патологічних станах змінюються чутливість і реактивність організма на лікарські речовини. Хворий організм інакше реагує на лікарські речовини, ніж здоровий. Для дії лікарських засобів має значення дієта. Наприклад, при лікуванні інсуліном та іншими препаратами, які знижують рівень цукру в крові, у їжі зменшують кількість вуглеводів. При застосуванні інгібіторів моноаміноксидази (ніаламід) споживати сир, банани, пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирозин, тирамін), не бажано – внаслідок порушення дезамінування останніх може настати гіпертонічний криз. Вплив лікарських речовин залежить від стану організму. Нервово-психічна активність послаблює ефект заспокійливих та снодійних засобів. Фізична активність зменшує ефет коронаророзширювальних засобів при стенокардії. Застійні явища у печінці зменшують дію препаратів наперстянки введених через рот, бо сповільнюється їх всмоктування. Серцеві глікозиди ефективні при гіпертрофії міокарду. Жарознижувальні засоби більш ефективні при підвищеній температурі тіла.
Залежність дії лікарських речовин від зовнішніх умов. На дію лікарських речовин впливають різні деталі зовнішнього оформлення (вид, колір, упаковка, анотація та ін.). Так, психологічний фактор позитивного відношення хворого до лікарської речовини відіграє відповідну лікувальну роль. Позитивний відгук провізора про препарат дає кращий лікувальний ефект. Дотримання правил медичної та фармацевтичної деонтології викликає у хворого віру в успіх лікування. На дію лікарських речовин впливає температура навколишнього середовища. Наприклад, ерготамін, серотонін викликають у білих щурів підвищення температури тіла лише при температурі вище 30оС, а при нижчих – гіпотермію. Впливає на дію лікарських речовин також променева енергія. На фоні променевої терапії коразол втрачає свої антидотні властивості, що до барбітуратів. На фармакологічну дію лікарських речовин впливають метеорологічні умови (барометричний тиск, вітер, вологість, температура повітря та ін.). Наприклад, ефективність дії тонізуючих та стимулюючих засобів резорбтивної дії посилюється в холодну та вітряну погоду, яка через подразнення шкіри рефлекторно стимулює ЦНС і навпаки при жаркій погоді настає більш сильна дія пригнічуючих засобів. Сезонні коливання впливають на дію лікарських речовин не тільки метеорологічними факторами, але і тим, що в організмі змінюється гормональна активність, насиченість його вітамінами, білками, солями та ін.
Хронофармакологія – напрямок фармакології, який вивчає взаємодію лікарських речовин з системами організмів в залежності від біоритмів, фізіологічної та патологічної їх активності. Знання хронофармакології необхідні для постановки часу доби, пори року, коли лікарська речовина проявить найкращий фармакологічний ефект.
Знання добових, сезонних та інших біоритмів у даної людини дозволяє скласти для неї індивідуальну схему застосування препарату і підібрати оптимальну дозу. Хронофармакологія сприяє підвищенню ефективності і безпеки застосування лікарських засобів.
Хроноестезія – чутливість системи організму в залежності від часу доби, року та ін.
Хроноергія – реактивність системи в залежності від часу доби, року і інше.
Головним регуляторним механізмом хронофармакології є ЦНС, яка змінює функції ендокринної системи і разом з нею впливає на спадкові біоритми клітин та тканин. В результаті цієї інтеграції сигнали ідуть на зміну “долі” лікарської речовини в організмі і зміну чутливості рецепторів і реактивності клітин і тканин.
Хронофармакодинаміка вивчає залежність фармакотерапевтичного ефекту лікарської речовини від добових та інших ритмів, а саме від чутливості до речовини в різний час доби.
Десинхронози – розлади біоритмів. Вони настають при роботі вночі, переїзді із одного часового поясу в інший і при захворюваннях.
Повторне введення лікарських речовин
Ефекти більшості лікарських речовин, прийнятих через визчанені проміжки часу, практично не змінюється. Дія деяких ліків при повторному введенні може зменшуватися або посилюватися.
У тих випадках коли при повторному введенні лікарських речовин настає зменшення їх специфічної дії говорять про звикання. Це явище властиве усім живим організмам, починаючи від мікроорганізмів, простіших та людини. Для позначення явищ звикання застосовують ряд синонімів: стійкість, толерантність, резистентність, виносливість, адаптація.
1. Звикання – зниження активності лікарських речовин при їх повторному введенні (толерантність); спостерігається при використанні анальгетиків, гіпотензивних, послаблюючих та інших засобів, може бути пов’язане із зменшенням всмоктування лікарських речовин, збільшенням швидкості інактивації і підвищенням інтенсивності їх виведення із організму. При звиканні для отримання ефекту необхідно збільшити дозу речовини або замінити іншою. Але слід враховувати можливість перехресного звикання до речовин близьких за хімічною будовою. Розрізняють повільне і швидке звикання. Повільне звикання розвивається при тривалому повторному вживанню проносних засобів, алкоголю, барбітуратів. В основі механізму звикання лежить індукція цими речовинами ряду НАДФ-Н2-залежних ферментів ендоплазматич- ного ретикулуму печінки. Збільшення кількості цих ферментів супроводжується прискореним руйнуванням ліків при їх повторному введенні. Звикання, яке розвивається швидко – тахіфілаксія, швидке зменшення реакції лікарської речовини при повторному введенні через короткі інтервали (ефедрин при риніті).
2. Кумуляція – збільшення ефекту ряду речовин при повторному введенні тої ж дози. Коли дія лікарської речовини підсилюється, це може спричинити побічні ефекти, або отруєння. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію.
Матеріальна кумуляція виникає при частому введенні лікарських речовин, які міцно зв’язуються з білками крові і повільно виводяться з організму; тоді ця лікарська речовина накопичується (серцеві глікозиди, зокрема препаратів наперстянки; броміди, барбітурати та інші).
При функціональній кумуляції в організмі нагромаджується не сам препарат, який зазнає перетворень, а його ефекти (приступи білої гарячки, що виникають в алкоголіків від повторного вживання алкоголю).
3. Сенсибілізація – підвищена чутливість до лікарських речовин, або метаболіту, яка проявляється алергічними реакціями. Багато лікарських речовин взаємодіють з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації (підвищена чутливість вагітної матки до окситоцину іншими гормонами яєчників (естрон, естрадіол). Частіше всього при повторному введенні лікарських речовин виявляється сенсибілізація алергічної природи. Багато лікарських речовин, взаємодіючи з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених, що стали чужими, білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації. Повторне введення подібних препаратів у сенсибілізований організм проявляється алергічними реакціями.
4. Лікарська залежність (пристрасть) – це стан, який розвивається при повторній взаємодії лікарських речовин з організмом при тривалому застосуванні (тижні, місяці) лікарських речовин, які впливають на психічну діяльність (окремі стимулюючі, знеболювальні, заспокійливі лікарські засоби) і викликають особливий стан полегшення – ейфорію, приводить до пристрасті, характеризується потребою у постійному або періодичному відновленню прийому відповідної лікарської речовини з метою відчути її дію або, щоб уникнути неприємних симптомів, зумовлених припиненням впливу речовини. При цьому суттєво змінюється функція ЦНС і її обмін. За повторного введення таких речовин (наркотичні та прирівняні до них засоби) вони стають постійними учасниками обміну речовин в тканинах мозку. Перерва у прийомі подібного препарату викликає порушення постійного статусу обміну речовин, що у випадках, які зайшли далеко, призводить до розвитку не тільки важких суб’єктивних симптомів утримання (абстиненції), але і значних функціональних розладів. Є психічна та фізична лікарська залежність.
Психічна лікарська залежність – це стан організму при якому лікарська речовина викликає задоволення, психічний підйом і потребує періодичного або постійного введення лікарської речовини для того, щоб знову відчути задоволення або уникнути дискомфорту.
Фізична лікарська залежність – це такий стан організму, який проявляється інтенсивними фізичними розладами (зниження артеріального тиску, порушення дихання, болі та ін.), котрі припиняються з уведенням лікарської речовини.
Психотропні засоби викликають психічну залежність, яка може комбінуватися з фізичною (морфін і його аналоги, барбітурати, алкоголь).
Механізм виникнення лікарської залежності полягає в тому, що при повторному введенні лікарської речовини робить постійним її присутність у середовищах організму, в результаті змінюється метаболізм речовин, а значить, і функціонування тканин. Якщо речовина не надходить в організм, порушується встановлена рівновага біохімічних процесів, розвивається болючий синдром відняття (абстиненція), який знімається тільки повторним введенням речовини в організм. Щоб запобігти розвитку наркоманії, необхідно проводити роз’яснювальну роботу; відпуск таких препаратів із аптек здійснюється по бланках особливого обліку (форма рецептурного бланка № 3).
Фармакогенетика вивчає генетичну детермінованість реакції хворих людей на лікарські речовини. Основним завданням фармакогенетики є визначення ролі спадкових факторів у формуванні реакції організму на лікарські речовини. Встановлено, що головну роль у дії ліків відіграють генетичні фактори. Часто різниця в чутливості людей до лікарських речовин пов’язана з неоднаковою інтенсивністю їх метаболізму через генетично обумовлені різниці в активності ферментів, які забезпечують цей процес. При високій активності ферментів метаболізм відповідних лікарських речовин проходить швидко, і тому вміст їх у крові й тканинах не досягає терапевтичного рівня і навпаки.
Взаємодія лікарських речовин
У клінічній практиці часто використовують комбіновану дію лікарських речовин, призначають на прийом декількох препаратів. При цьому лікарські речовини можуть взаємодіяти одна з одною, змінюючи вираження і характер основного ефекту.
Типи взаємодії лікарських речовин – фізико-хімічна, фармацевтична і фармакологічна.
Фізико-хімічна взаємодія – безпосередня взаємодія між лікарськими речовинами, що мають хімічну або фізичну природу (фізична – адсорбція; хімічна – молекули лікарської речовини реагують між собою, утворюючи нові речовини, нетоксичні). Реакції хімічної взаємодії – окислення, нейтралізація, заміщення.
Фармацевтична взаємодія. В окремих випадках можливі фармацевтична несумісність ліків, за якої в процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і настають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для лікування. При цьому лікувальна активність препаратів зменшується або повністю зникає. Фармацевтична несумісність лікарських препаратів може бути пов’язана з хімічними, фізичними та фізико-хімічними властивостями речовин.
Фармакологічна взаємодія лікарських речовин. Розрізняють фармакокінетичний і фармакодинамічний тип взаємодії.
Фармакокінетичний тип взаємодії – зміна фармакокінетики однієї лікарської речовини у присутності іншої. Зміни можуть відбуватись на різних етапах:
а) на етапі всмоктування лікарських речовин, проникнення ліків може змінюватись з різних причин. Так, у шлунково-кишковому тракті можливе зв’язування ліків адсорбуючими речовинами (активоване вугілля, біла глина) або аніонообмінними смолами, з утворенням при цьому відповідних сполук або комплексів (антибіотики тетрациклінового ряду з іонами заліза, кальцію, магнію). Така взаємодія запобігає всмоктуванню лікарських речовин і відповідно зменшує їх дію. На всмоктування лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті впливає його функціональний стан. При підвищеній перистальтиці кишечника зменшується всмоктування речовин і навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функціональний стан. Так, холіноміметики підвищують перистальтику кишечника і тим самим знижують всмоктування серцевих глікозидів, тоді як холіноблокатори зменшують перистальтику і сприяють всмоктуванню. Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування лікарських речовин. Так, дифенін блокує фолатдекон’югазу і порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може призвести до її недостатності в організмі. Деякі лікарські речовини (альмагел) утворюють шар на поверхні слизової оболонки шлунка, що може зменшувати всмоктування ліків;
б) на етапі транспорту білками крові. В цьому випадку одна речовина витісняє іншу з тих же місць зв’язування з альбумінами крові. Наприклад, протизапальні засоби – (бутадіон, індометацин) вивільняють із комплексу з білками крові антикоагулянти непрямої дії (кумарини), це підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може спричинити кровотечу. Бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільних гіпоглікемічних засобів (бутамід) і можуть викликати гіпоглікемічну кому;
в) на етапі біотрансформації. Є препарати, які підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, грізеофульвін, дифенін), на фоні дії цих речовин біотрансформація багатьох препаратів протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість і тривалість ефекту;
г) на етапі виведення. Змінюючи реакцію сечі, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовин. Чим менша ступінь іонізації речовин, тим вища їх ліпофільність. Високоіонізовані речовини погано реабсорбуються і виділяються нирками.
Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємовплив лікарських речовин, які основані на особливостях їх фармакодинаміки – локалізації і механізмові дії, а також їхголовних ефектів. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то вона в переважно стосується агоністів та антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Здатність однієї речовини посилювати дію іншої називають синергізмом, а зменшувати ефекти – антагонізмом.
Хімічна і фізико-хімічна взаємодія лікарських речовин у середовищах організму найчастіше всього використовується при передозуванні або гострому отруєнні. Властивості адсорбуючих засобів сповільнювати всмоктування лікарських речовин із кишечника і зменшують токсичні ефекти. При передозуванні гепарином призначають його антагоніст – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним.
Комбінована дія лікарських речовин
Під комбінованою дією лікарських речовин розуміють одночасне введення декількох препаратів. Якщо комбіновані речовини діють в одному напрямку, посилюючи дію одна іншою тоді їх називають синергістами, а явище синергізмом. При комбінованому введенні препаратів синергістів фармакологічні ефекти їх можуть проявлятися у двох видах.
Синергізм – збільшення ефекту при одночасній взаємодії лікарських речовин.
За локалізацією дії є такі варіанти синергізму:
а) прямий (адитивний) – обидві речовини мають спільну мішень, наприклад, активний центр рецептора (адреналін і мезатон; ефір і хлороформ);
б) алостеричне потенціювання – одна лікарська речовина взаємодіє з алостеричним центром, внаслідок чого полегшується взаємодія іншої речовини з активним центром цього рецептора;
в) непрямий – дві речовини мають різні мішені (різні рецептори -адреналін+атропін – розширення зіниці ока; рецептори і ферменти).
За величиною ефекту – сумація і потенціювання. При сумації величина ефекту при одночасній дії двох і більше речовин дорівнює сумі ефектів, які викликає кожна речовина при введенні окремо у тій же дозі. При потенціюванні величина ефекту при одночасному введенні препаратів більша за суму ефектів кожної лікарської речовини окремо взятої (ефір+хлороформ, аміназин+ефір)
За спектром дії синергізм може бути повним (коли речовина відтворює всі ефекти іншої) або частковим (коли лікарська речовина викликає тільки частину ефектів, які мають місце при введенні іншої речовини).
Антагонізм – зменшення ефекту при одночасній дії двох або більше речовин.
За локалізацією дії є такі варіанти антагонізму:
а) конкурентний (прямий) – обидві речовини мають спільну мішень, зокрема одну і ту ж ділянку одного рецептора – М-холіноміметики (М-ХМ) і М-холіноноблокатори (М-ХБ).
б) неконкурентний – речовини мають різні мішені у межах одного рецепторного комплексу.
в) непрямий – коли дві речовини мають різні мішені – різні рецептори (М-холіноміметики й адреноміметики – дія на серце).
За спектром дії:
а) повний – речовина зменшує всі ефекти іншої (магнію сульфат і кальцію хлорид);б) частковий – у присутності лікарської речовини зменшуються деякі ефекти іншої речовини, а величина деяких з них не змінюється (морфін і атропін – на дихальний центр прямо протилежний ефект, і водночас за дією на гладкі м’язи вони є синергістами).
Антагонізм може бути рівноважний – при взаємодії двох речовин, що мають спільну мішень і однакову спорідненість до неї. У цьому випадку переважає дія тієї речовини, концентрація котрої більша. Змінюючи співвідношення концентрацій, можна досягти переваги дії однієї або іншої лікарської речовини.
Нерівноважний антагонізм – коли дія однієї речовини переважає дію іншої. Збільшення концентрації лікарської речовини не приводить до повного відновлення її дії. Кожний ефект лікарських речовин має латентний період – час від моменту введення до проявлення максимальної терапевтичної дії. Латентний період визначається в основному шляхом введення, швидкістю всмоктування та розподілом лікарських речовин по тканинах і органах. Тривалість ефекту зумовлена швидкістю інактивації та виділення речовин. Дія лікарських речовин залежить від фізичного стану організму, хімічної будови і дози препарату, шляху введення, віку, статі. Сполуки, які легко розчиняються у воді, швидше всмоктуються і проявляють свою дію швидше. Спиртові розчини всмоктуються швидше ніж водні або олійні. Характер дії лікарських речовин значною мірою залежить від хімічної будови. Так, похідні барбітурової кислоти пригнічують активність центральної нервової системи. Встановлено, що із збільшенням кількості вуглецевих атомів у радикалі барбітурової кислоти зростає сила, але зменшується тривалість дії.
Фармакологічна речовина – хімічна сполука або сума речовин, одержана в результаті хімічного синтезу чи добута з природних об’єктів, а також нове сполучення відомих речовин, що мають певну фармакологічну дію. Вплив лікарської речовин – залежить від дози. Так, екстракт ревеню в малих дозах діє як в’яжучий засіб і застосовується при проносах, у великих дозах діє як проносний – застосовують при запорах.
Дози лікарських речовин. Доза – кількість речовини, яка діє на організм, виражається як маса (об’єм) лікарської речовини (г, мг, мл) або маса (об’єм) речовини на одиницю маси (мг/кг; мл/кг).
Розрізняють такі дози лікарських речовин: середня ефективна, максимально переносима, разова, добова, середня терапевтична: вищі – разова, добова; курсова; ударна; дробна; токсична і смертельна).
Максимально переносима доза (LD o) – найбільша доза речовини, яка введена в організм і не викликає токсичних ефектів.
У зв’язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні дослідження проводять на великих популяціх біологічних об’єктів. При вивченні кількісної залежності доза – ефект – відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50% представників досліджуваної популяції. Це середня доза, яка залежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕD 50).
Середня ефективна доза – кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% випадків.
Відношення між величинами смертельної і лікувальної доз свідчить про ступінь безпеки речовин . Чим це відношення більше, тим лікарська речовина безпечніша.
Порівнюючи ефективну і летальну дози, можна визначити небезпечність препарату за допомогою терапевтичного індексу (ТІ).
де ТІ – терапевтичний індекс; LD 50 – доза речовини, що викликає загибель половини піддослідних тварин; ЕD 50 – доза, що викликає ефект у 50% випадків. Ці результати отримують експериментально на тваринах, потім екстраполюють на хворого.
Інтервал між мінімальною діючою і найменшою токсичною дозами називається широтою терапевтичної дії . Відношення середньої токсичної дози до середньої ефективної називається терапевтичним індексом (LD 50/ED 50).
Особливу увагу слід звернути на розрахунок дози лікарської речовини для дітей. Існує декілька принципів розрахунку дози лікарських речовин для дітей різного віку.
У зв’язку з розходженнями у всмоктуванні, розподілі, особливостях метаболізму й елімінації в дітей у порівнянні з дорослими, пропорційне зменшення дози ліків дорослого недостатньо для розрахунку безпечної й ефективної дози для дитини. Якщо дози для дітей не зазначені, розрахунок проводиться одним з методів, що приймають до уваги індивідуальні особливості дитини (вік, масу або площу поверхні тіла). При будь-якому способі розрахунку (по одному з методів, наведених далі, або відповідно до рекомендацій виробника) доза для дитини не повинна бути вище дози для дорослого.
Розрахункові методи, орієнтовані на статистичну дитину із середньо-передбачуваною реакцією на введення лікарського препарату, дають можливість практичному лікареві, що не має вихідної інформації про індивідуальні особливості реакції конкретної дитини на лікарський засіб визначити орієнтовно наближені значення доз лікарських засобів для дітей.
Вікова група
Доза
|
Для молодих людей до |
Для дітей |
Для дітей |
Для дітей |
Для дітей |
Для дітей |
Для дітей |
Для дітей |
|
18 років |
14 років |
7 років |
6 років |
4 роки |
2 роки |
1 роки |
до року |
|
3/4 |
1/2 |
1/3 |
1/4 |
1 / 6 |
1/8 |
1 / 12 |
1 / 12 – 1/ 24 |
|
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
дози для дорослого |
Державна Фармакопея (ДФ X видання) пропонує, для наближеного розрахунку доз для дітей, керуватися наступним методом: доза лікарської речовини для дорослого приймається за одиницю. Доза для дитини, залежно від віку, зменшується.
Вищі разові й добові дози отруйних і сильнодіючих засобів для дітей указуються в ДФ в окремій таблиці, якою лікар зобов’язаний користуватися.
Нижче приводяться розрахунки дози, що базуються на віці або масі тіла, при цьому, як правило, виходить занижена доза.
Розрахунок по віку:
Доза = доросла доза
Точніше розрахунок дози по масі тіла:
Доза = доросла доза
Більш адекватні розрахунки, що враховують площу поверхні тіла:
Маса тіла (кг)
Приблизний вік
Площа поверхні тіла, м 2
Процент від дози дорослого
3
|
Новонароджений – 1 місяць |
0,2 |
10 – 12 |
6 |
|
3 місяця |
0,3 |
18 |
7-8 |
|
6 місяців |
0,35 |
20 |
10 |
|
1 рік |
0,45 |
28 |
15 |
|
3 роки |
0,65 |
33 |
20 |
|
5,5 років |
0,8 |
48 |
25 |
|
7,5 років |
0,85 |
50 |
30 |
|
9 років |
1 |
60 |
40 |
|
12 років |
1,1 – 1,3 |
66 – 78 |
50 |
|
14 років |
1,5 |
90 |
70 |
|
Дорослий |
1,73 |
100 |
|
Індивідуальну дозу для дитини можна визначити з використанням дозис-фактора у якому враховується поверхня тіла, маса дитини і його анатомо-фізіологічні особливості. Для цього разову дозу для дорослого перераховують на
Вік, роки
|
Дозис-фактор (ДФ) |
0 – 6 міс |
6 міс – 1 рік |
1 – 6 роки |
6 – 10 років |
10 –12 років |
Дорослий |
|
2,4 |
1,8 |
1,6 |
1,4 |
1,2 |
1,0 |
|
Наприклад: доза препарату для дорослого (Д) –
Доза для дитини =
Розрахунок доз по дозис-фактору можна робити тільки для препаратів, до яких діти менш чутливі на підставі досвіду клінічної педіатрії (наприклад, для серцевих глікозидів).
A. Lenart розробив методи розрахунку дитячих доз, що враховують вік, масу тіла й інтенсивність реакції дитини на ліки. Обчислюється величина дози для дитини у відсотках від дози для дорослого по формулі:
К (%)= 2 роки (вік) + маса тіла (кг)
де, К (%) – % від дози дорослого для дитини певного віку й маси.
При цьому показники віку й маси округляють: до півроку зменшують; після півроку – збільшують.
Наприклад: для 3-річної дитини з масою тіла
При виписуванні речовин, стосовно яких організм дитини проявляє підвищену чутливість, коефіцієнт До зменшується, а у випадку застосування ліків, на які дитячий організм реагує менш інтенсивно, чим дорослий (жарознижуючі, ферменти, вітаміни, деякі снотворні, сульфаніламіди, деякі антибіотики), коефіцієнт До збільшується на ту саму абстрактну величину – число 12.
Доза для дорослого 0,5 – 100 (100%)
Доза для дитини трьох років х – 21 (21%)
Доза для дитини трьох років становить
%
Як уже вказувалось вище, фармакодинаміка вивчає фармакологічні ефекти, які розвиваються в організмі під впливом ліків.
Фармакологічний ефект – це клінічний прояв реакцїї організму на дію лікарського засобу. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Наприклад, атропін і адреналін розширюють зіницю, перший – за рахунок блокади холінорецепторів, другий – стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиаритмічним ефектом і зняттям нападу стенокардії.
Фармакодинаміка вивчає терапевтичні і побічні ефекти, механізми і локалізацію дії лікарських речовин. Ці відомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ліків.
не встановлені й потребують подальшого вивчення.
Діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною дозою лікарського засобу називається широтою терапевтичної дії. Чим вона більша, тим безпечніший лікарський засіб і тим більша можливість у лікаря підібрати хворому індивідуальну ефективну і безпечну дозу препарату. Велика широта терапевтичної дії такого засобу, як ефір для наркозу (140-200об.%), мала – в хлороформу (40-55 об. %), тому останній легше передозувати. При призначенні серцевих глікозидів, терапевтична доза яких становить 60 % від токсичної, також велика ймовірність передозування.
Біодоступність – це комплекс фармакокінетичних процесів, завдяки яким у ділянці відповідних рецепторів створюється дійова концентрація будь-якого лікарського засобу. Для досягнення такої концентрації, крім дози, лікарської форми і шляхів введення ліків, важливе значення має інтенсивність і повнота всмоктування засобу, розподілення в організмі, метаболізм і екскреція його. Фактично біодоступність характеризує ту частку препарату, яка досягнула плазми крові, відносно його вихідної дози, введеної тим чи іншим способом в організм. Про біодоступність препарату можна робити висновок за величиною його фармакологічного ефекту, за максимальною концентрацією засобу в плазмі крові і часом, через який вона досягається. Кількісно біодоступність можна охарактеризувати, вимірявши площу під кривою, яка відображає зв’язок між концентрацією препарату в плазмі і часом, на відповідному графіку (рис. 10).
При внутрішньовенному введенні лікарської речовини її біодоступність становить 100 %, тому що вся доза досягає специфічних рецепторів із найбільш повним проявом терапевтичних ефектів. Якщо аналогічну дозу препарату призначити всередину, не вся його кількість потрапить у системний кровообіг – біодоступність зменшиться. Тому більшість ліків приймають усередину в дозах, які забезпечують достатню біологічну доступність. На неї можуть впливати фармацевтичні особливості лікарської форми, біологічні фактори, які пов’язані з функцією кишечника, з пресистемною елімінацією ліків. Наприклад, біодоступність таблетованих засобів залежить від розмірів часточок препарату і самої таблетки, його розчинності, наповнювачів, технічних особливостей пристроїв, які використовуються для виготовлення таблеток. Зокрема, від тиску, який застосовано під час пресування, залежить їх розчинність. Для забезпечення однакової біодоступності лікарської речовини вона повинна вивільнюватись із лікарських форм, що випускаються різними фармацевтичними фірмами, з однаковою швидкістю. Препарати, які відповідають таким вимогам, називають біоеквівалентними (біоеквівалентність – порівняльна характеристика двох лікарських засобів за однакових умов, яка підтверджує їх фармацевтичну та біологічну еквівалентність щодо ефективності та безпечності після використання в однакових молярних дозах). Це особливо важливо при призначенні таких засобів, які потребують ретельного підбору доз: антикоагулянтів, протидіабетичних. На біодоступність впливають біологічні фактори, які пов’язані з функцією кишечника. Зокрема, її зменшення може спостерігатися при проносах, коли порушується всмоктування ліків. Біодоступність бензилпеніциліну, білкових препаратів при призначенні всередину дорівнює нулю, оскільки вони повністю руйнуються у просвіті шлунково-кишкового тракту і не всмоктуються. Деякі ліки добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, але швидко метаболізуються вже при першому проходженні через печінку (пресистемна елімінація). Це характерно для морфіну, анаприліну, аміназину, дози яких при такому способі застосування збільшують, порівняно з їх внутрішньовенним введенням.
Фармакологічні ефекти лікарських препаратів сильно залежать від їхньої дози, про що згадувалось вище. Будь-яка лікарська речовина, застосована у надмірній дозі, може бути токсичною. Навіть натрію хлорид, прийнятий у дозі 2-3 г/кг маси тіла, може викликати смертельне отруєння. Фенобарбітал у дозі 0,01-0,03 г проявляє седативні властивості, 0,05-0,1 г – снодійну дію, а при лікуванні епілепсії його добова доза може становити 0,5 г. Аналептики в середньотерапевтичній дозі збуджують дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку, а при її підвищенні можуть викликати генералізовану судомну реакцію. Окситоцин у дозі 0,2-0,5 ОД викликає ритмічні скорочення матки, що використовується для стимуляції пологів. У дозі 5-10 ОД він викликає спастичне скорочення міометрія, що застосовують для зупинки післяпологової атонічної маткової кровотечі. На фармакологічний ефект впливає і концентрація ліків. Так, нітрат срібла у концентрації 0,05-0,06 % проявляє в’яжучу дію, 1-2 % – подразнюючу, вище 2 % – припікаючу.
Збільшення фармакологічного ефекту і токсичності ліків спостерігається на фоні зростання у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що буває при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). При цій же патології у крові накопичуються ендогенні продукти метаболізму, зокрема білірубін, які конкурують із ліками за зв’язок з білками плазми, що також призводить до зростання вільної фракції препарату і, відповідно, до розвитку токсичних ефектів.
При алкоголізмі може спотворюватись дія різноманітних ліків: снодійних, транквілізаторів, протигістамінних, деяких антибактеріальних, гіпотензивних, антикоагулянтів, протисудомних. У жінок, які курять, у 10 разів збільшується ризик виникнення гіпертензивних кризів, тромбозів і тромбоемболій при застосуванні таблетованих протизаплідних засобів.
На ефективність ліків впливає психологічний стан людини. При призначенні “модного” препарату за рахунок ефекту навіювання може підвищуватись ефективність лікування. Досліджено, що капсули і таблетки яскравого кольору (червоного, оранжевого) мають більшу лікуючу дію, ніж аналогічні ліки, але сірого або зеленого кольору. Ефект навіювання відіграє роль і при призначенні плацебо. Встановлено, що у 15-40 % випадків воно спричинює лікуючу дію: зникає біль у ділянці серця, суглобах, головний біль, покращуються настрій, загальне самопочуття. Правда, цей ефект швидко зникає.
Роль генетичних особливостей організму в дії лікарськихзасобів
За останні десятиліття вдалося виявити роль генетичних факторів у різноманітних сторонах взаємодії лікарських препаратів із живими організмами. Спеціальні дослідження дали можливість встановити, якою мірою індивідуальні відмінності реакції організму зумовлені генетично, тобто постійно відтворюються при введенні в організм того чи іншого препарату в стандартній дозі. Прогресу в розробці цієї проблеми сприяло врахування таких показників фармакокінетики, як період напіввиведення лікарського засобу із плазми крові (ТЅ) після його однократного прийому (введення) в стандартній дозі (рис. 11) і величина сталої (стандартної) концентрації препарату в крові при тривалому лікуванні (рис. 12).
Вирішальне значення мали дослідження на близнятах. Вони показали провідну роль генетичних особливостей організму в індивідуальній реакції його на дію лікарських засобів, наприклад, антипірину, дикумарину, бутадіону, фторотану, спирту етилового тощо. Так виявилось, що ТЅ дикумарину у монозиготних близнят знаходиться в межах від 25,0 до 74,0 год, антипірину – від 6,9 до 14,9 год, а бутадіону – від 1,9 до 4,1 дня, а дизиготних – відповідно від 7,0 до 72,0 год, від 5,1 до 15,1 годин і від 1,2 до 7,3 дня, тобто коливання були значними. Вони залишалися значними і серед двояйцевих близнят однієї і тієї ж пари, тоді як серед однояйцевих цей показник відрізнявся незначно, а нерідко був однаковим у обох близнят (табл. 2 і рис. 13).
Отже, ці дані вказують на провідну роль генетичних факторів у фармакологічній дії бутадіону, антипірину та інших лікарських засобів. Однак це не виключає можливого впливу інших ендогенних, як і зовнішніх чинників.
Кількісну залежність між генетичними і зовнішніми факторами в індивідуальній реакції організму на дію лікарських засобів прийнято виражати показником спадковості, який визначається за формулою:
Р1 – відмінність ТЅ у пари однояйцевих близнят;
Р2 – відмінність ТЅ у пари двояйцевих близнят.
Теоретично показник спадковості може знаходитися в межах від 0, що вказує на несуттєву роль генетичних факторів у фармакологічній дії ліків, до 1, що засвідчує їх провідну роль у цьому. Для бутадіону, антипірину, дикумарину й етанолу цей показник складає відповідно 0,99, 0,98, 0,97, 0,99, що вказує на тісну залежність індивідуальних відмінностей від генетичних факторів.
Індивідуальна чутливість до лікарських засобів передається нащадкам. Встановлені також етнічні і расові особливості реакції на ліки. У зв’язку з цим, відомості про ефективність тих чи інших лікарських засобів, отримані в одній країні чи регіоні, не можуть автоматично переноситись на населення інших країн і континентів.
Дуже часто індивідуальна чутливість організму до ліків і отрут зумовлена інтенсивністю їх метаболізму, який знаходиться під генетичним контролем. Про це, зокрема, свідчать результати вивчення інтенсивності метаболізму етанолу на моно- і дизиготних близнятах (табл. 3). За даними цієї таблиці, інтенсивність цього процесу в пари однозиготних близнят дуже близька або збігається, тоді як у дизиготних вона різна.
Індивідуальні відмінності в чутливості організму до ліків визначаються не тільки генетичною гетерогенністю ферментів лікарського метаболізму, але й тих білків, які забезпечують всмоктування і розподіл ліків в організмі. Важливе значення має також індивідуальна чутливість тих рецепторів, через які здійснюється їх дія. Виявлено, наприклад, 6-кратний діапазон чутливості рецепторів, з якими реагують анаприлін і варфарин, і 10-кратний – ізадрин.
При деяких спадкових захворюваннях (генетичних дефектах) чутливість хворих людей до ряду лікарських засобів різко зростає. До таких захворювань належать: спадкова недостатність сироваткової бутирилхолінестерази, фенілкетонурія, недостатність активності печінкових гідроксилаз змішаного типу, недостатність гіпоксантин-фосфорибозилтрансферази тощо.
У сироватці людини є два ферменти, які беруть участь у гідролізі дитиліну й інших ефірів холіну, так звані холінестерази. Один із них – справжня холінестераза, або ацетилхолінестераза, забезпечує метаболізм ацетилхоліну – медіатора холінергічних нервів. Інший фермент – несправжня холінестераза, або бутирилхолінестераза, має ширшу субстратну специфічність. Вона гідролізує ефіри холіну і різних аліфатичних і ароматичних кислот (бензоїлхолін, бутирилхолін, сукцинілдихолін, гексаноїлхолін та ін.), а також новокаїн, кислоту ацетилсаліцилову тощо. За допомогою електрофорезу виділено 4молекулярні форми бутирилхолінестерази, фракції С1-С4. Фракція С4 забезпечує близько 90 % активності цього ферменту.
Крім цих ізоферментів, у 5-10 % населення Європи і деяких інших регіонів міститься ізофермент С5, каталітична активність якого не перевищує 25% активності ізоферменту С4. Наявність ізоферменту С5 суттєво не відображається на дії дитиліну й інших препаратів, які гідролізуються сироватковою бутирилхолінестеразою.
Вважають, що ізоферменти С1-С4 кодуються генами локусу Е1, а С5 – генами локусу Е2. Оскільки цей ізофермент є не в усіх людей, то допускається існування, крім функціонуючого Е2 +, неактивного Е2–.
У здорових осіб гідроліз дитиліну бутирилхолінестеразою при введенні його внутрішньовенно в стандартній дозі – 1 мг/кг – здійснюється дуже швидко – протягом 2-5 хв. Однак зустрічаються випадки, приблизно один на 2500-3200 осіб, коли розслаблення скелетних м’язів і зупинка дихання під впливом дитиліну продовжується до 2 год і більше. При цьому чутливість Н-холінорецепторів скелетних м’язів до препарату і ряд його фармакокінетичних параметрів не порушуються. Зменшується лише активність бутирилхолінестерази, тому уповільнюється метаболізм дитиліну, концентрація його в крові тривалий час залишається високою, а міорелаксантний ефект – подовженим. Виявилось, що в осіб з атиповою реакцією на дитилін значною мірою знижена спорідненість цього ферменту до субстрату (тобто до дитиліну), як і чутливість бутирилхолінестерази до її інгібіторів – дибукаїну (совкаїну), фториду натрію, новокаїну, аміназину, прозерину, фізостигміну та ін. Звідси виникла думка про існування не одного, а декількох варіантів цього ферменту.
Відношення бутирилхолінестерази до своїх інгібіторів покладено в основу методів виявлення атипових її варіантів. Найбільш докладно досліджена інгібуюча дія дибукаїну і фториду натрію. Всебічне генетичне вивчення багатьох родин, серед членів яких були пробанди з нормальною і підвищеною чутливістю до дитиліну, показало, що варіанти атипової бутирилхолінестерази успадковуються за законами Менделя. Існують гени, які передають інформацію про варіанти цього ферменту, що називаються кодомінантними. Кожен із них може бути присутнім самостійно, передаючи нащадкам гомозиготність із типової чи атипової бутирилхолінестерази, або в поєднанні з іншим, зумовлюючи гетерозиготність.
Вважають, що типовий і атиповий варіанти бутирилхолінестерази успадковуються чотирма алельними генами: Е1u, Е1a, Е1f і Е1s. Нормальну бутирилхолінестеразу кодує Е1u. У гомозиготних осіб (Е1uЕ1u) бутирилхолінестераза характеризується нормальною активністю, дибукаїновим числом 80, фторидним 60; вона швидко гідролізує дитилін.
Алельний локус Е1a кодує атипову дибукаїн-резистентну бутирилхолінестеразу. У гомозигот за цією ознакою (Е1аЕ1а) фермент має понижену активність через зменшення спорідненості Н-холінорецепторів склелетних м’язів до дитиліну й інших ефірів холіну; дибукаїнове число складає близько 20, фторидне – 20-30. Серед населення Європи такі особи зустрічаються з частотою 1 : 3200.
Особи, атипова бутирилхолінестераза яких має дибукаїнове число близько 62, складають проміжний фенотип (Е1uЕ1а). Частота його серед європейського населення досягає 3 %. У таких людей синтезуються одразу два варіанти ферменту: типовий і атиповий, причому не завжди в однакових кількостях. У зв’язку з тим, що в них активність типової бутирилхолінестерази залишається нормальною, чутливість їх до дитиліну не порушується. Як і в осіб із типовим фенотипом, електрофорез сироватки людей з проміжним фенотипом дає можливість виділити лише 4, а не 8 фракцій бутирилхолінестерази. Мабуть, кожна з них складається із типового й атипового варіантів. Звідси виникла думка, що мутації стосуються активного центру ферменту або ділянки, яка знаходиться поруч із цим центром. Існує твердження, що атипова бутирилхолінестераза відрізняється від нормальної неідентичністю лише за однією амінокислотою. І цього достатньо для повної або значної втрати активності ферменту.
Вивчення інгібуючої дії малих концентрацій фториду натрію (5ґ10-5 М in vitro) на бутирилхолінестеразу призвело до виявлення нового генетичного її варіанта. Він отримав назву стійкого до фториду і кодується алелем Е1f. У гомозигот Е1fЕ1f сироваткова бутирилхолінестераза має меншу гідролітичну активність порівняно з типовою, тим більше – нетиповою (Е1аЕ1а). Фторидне число її різко зменшене, але порівняно високе дибукаїнове. Алель стійкої до фториду бутирилхолінестерази може комбінуватися з алелями Е1a і Е1u. Зустрічається він рідко.
Припускають існування ще одного, четвертого, алельного гена бутирилхолінестерази, який передає нащадкам повну відсутність гідролітичної активності. Його назвали німим (silent). У гомозиготних за цим геном осіб (Е1sЕ1s) тривалість дії дитиліну досягає декількох годин. Сироватка характеризується повною відсутністю холінестеразної активності.
У гетерозигот за німим геном, зокрема Е1uЕ1s або Е1aЕ1s, активність бутирилхолінестерази буде нижчою, ніж відповідно у Е1uЕ1u і Е1аЕ1а.
Генотип Е1s E1s зустрічається серед ескімосів Аляски, причому серед них близько 25 % осіб складають генотип Е1uЕ1s.
Вказані алелі локусу (Е1u, Е1а, Е1f і Е1s), які кодують бутирилхолінестеразу, дають початок 10 різним генотипам (табл. 5).
Типи бутирилхолінестерази і їх характеристика
За інших аналогічних умов найбільш тривалий параліч скелетних м’язів після введення дитиліну буде в осіб з генотипами Е1aЕ1a, Е1aЕ1s і особливо Е1sЕ1s. Меншою мірою це проявляється в індивидів з генотипами Е1a Е1f, Е1f Е1f і Е1f Е1s.
При недостатності бутирилхолінестерази менш інтенсивно гідролізується ацетилсаліцилова кислота і новокаїн. Однак це суттєво не відображається на їх фармакодинаміці.
У зв’язку з викладеним перед застосуванням дитиліну у хворого і членів його родини необхідно ретельно зібрати анамнез стосовно чутливості до цього препарату. Важливе значення має попереднє обстеження для з’ясування наявності недостатності і виявлення типу бутирилхолінестерази. При наявності атипового ферменту призначати дитилін не можна.
При багатьох спадкових захворюваннях чи синдромах різко зменшується чутливість відповідних рецепторних структур до лікарських засобів, у результаті чого дія їх зменшується або не проявляється.
Основні генетичні порушення, при яких дія лікарських засобів послаблюється або не проявляється
Всебічний аналіз результатів родинних і спеціальних досліджень на близнятах показав, що толерантність до ліків як крайній варіант індивідуальної чутливості детермінована генетично.
Перший випадок ензимної патології (ензимопатії), при якій повністю була втрачена дія лікарського засобу, описаний японським отоларингологом Такагарою ще в 1947 році. Зовнішнє застосування розчину перекису водню у хворої на прогресуючий парадонтоз і альвеолярну піорею було безрезультатним. У цьому випадку не відбувалося розкладання перекису водню на воду і молекулярний кисень (2Н2О2 ® 2Н2О + О2), як з’ясувалось, через відсутність в організмі каталази. Захворювання було названо акаталазією, або хворобою Такагара.
Каталаза – це фермент, який забезпечує розщеплення перекисів, що утворюються в процесі обміну речовин. Під її впливом здійснюється також розпад перекису водню, який широко використовується в медичній практиці для обробки гнійних ран, виразок та ін. Каталаза бере участь у захисті гемоглобіну й інших фізіологічно активних речовин від окислення, у гідроксилюванні етилового і метилового спиртів.
Особи з акаталазією відрізняються високою чутливістю до алкоголевмісних напоїв у зв’язку з повільним окисленням наявного в них етанолу. Однак при цій ензимопатії наслідки інтоксикації метиловим спиртом проявляються меншою мірою, тому що метаболізм його сповільнюється, і вміст токсичних метаболітів (формальдегіду і мурашиної кислоти) не досягає високого рівня.
При спадковій недостатності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази менш інтенсивно відбувається перетворення протипухлинних середників меркаптопурину і азатіоприну в їх фармакологічно активні метаболіти. Тому призначати ці засоби таким хворим на злоякісні захворювання недоцільно.
Різко зменшується або не проявляється гіперглікемічна дія адреналіну, глюкагону і галактози при нефромегальному глікогенозі (хворобі Гірке). При цьому захворюванні глікоген не розщеплюється до глюкози у зв’язку з недостатньою активністю або повною відсутністю глюкозо-6-фосфатази в печінці і нирках. Настає накопичення глікогену в цих органах, зниження рівня глюкози в крові, але збільшення вмісту жирів, холестерину і сечової кислоти. Енергетичні потреби організму забезпечуються високим рівнем обміну жирів. Це призводить до розвитку гіперліпідемії, жирової дистрофії печінки і нирок, ксантоматозу.
Висока толерантність організму до вітаміну Д спостерігається при фосфат-діабеті – захворюванні, при якому уражається кісткова система, підвищується екскреція фосфатів із сечею, падає їх рівень у крові. Активність лужної фосфатази зростає в 2-4 рази, вміст вітаміну Д в крові не порушується. Лікування таких хворих препаратами вітаміну Д в загальноприйнятих дозах залишається безрезультатним. Терапевтичного ефекту досягають застосуванням їх у великих дозах (до 200 тис. МО на добу) або використанням активних метаболітів вітаміну Д – 25-оксихолекальциферолу чи 1, 25-діоксихолекальциферолу.
Отже, спадкова толерантність організму до лікарських засобів може бути зумовлена різними причинами: прискореним метаболізмом, іншими порушеннями фармакокінетики, зокрема гальмуванням процесів перетворення цих засобів у фармакологічно активні метаболіти, іншими особливостями генетичного дефекту. В кожному конкретному випадку неефективності фармакотерапії необхідно з’ясувати причину її виникнення. При наявності спадкової толерантності в програму лікування потрібно внести відповідну корекцію і щодо лікарських препаратів, і щодо їх доз.
Фармакогенетичні підходи до прогнозування терапевтичної ефективності та токсичності лікарських препаратів
Як уже вказувалось, існує великий спектр індивідуальної чутливості організму до дії лікарських засобів, що значною мірою відображається на їх терапевтичній ефективності та токсичності. Причому індивідуальні відмінності в дії ліків визначаються не тільки генетичною гетерогенністю ферментів лікарського метаболізму, але й тих білків, які забезпечують всмоктування, розподіл і екскрецію лікарських засобів. Важливе значення має також генетично зумовлена індивідуальна чутливість рецепторів, через які здійснюється їх дія.
Індивідуальна варіабельність реакції організму на ліки суттєво впливає на результати використання їх для профілактики і лікування будь-яких захворювань, включаючи інфекційні, спадкові та інші. В осіб, які відрізняються високою чутливістю до того чи іншого лікарського засобу, навіть у середніх терапевтичних дозах він може викликати серйозні ускладнення, які нівелюють терапевтичний ефект. Навпаки, безрезультатним може виявитись лікування хворих із значною толерантністю до ліків, які використовують у середніх дозах, а збільшення їх може призвести до появи ранніх токсичних ефектів. Дані про ступінь чутливості хворих до ліків лікар може отримати вже в перші дні лікування, зіставляючи фармакологічний ефект із вмістом препарату в крові або слині після одноразового чи повторного введення його, наприклад, за показниками напіввиведення або величиною сталої концентрації. Врахування цих показників та відповідна корекція доз у процесі лікування особливо необхідні для тих препаратів, які навіть при невеликому передозуванні викликають серйозні ускладнення, зокрема, для антикоагулянтів, протисудомних, протидіабетичних засобів тощо. Так, при добовій дозі дифеніну 0,6 г явища інтоксикації тією чи іншою мірою виникають у 77 % хворих. Причому ступінь їх знаходиться в прямій залежності від концентрації його в крові.
Постійний контроль за ефективністю і безпечністю лікування шляхом визначення вмісту лікарського засобу в плазмі (або слині) має практичне значення не при всіх захворюваннях і не в усіх хворих. Доцільно його проводити в тих випадках, коли концентрація лікарського препарату в плазмі чітко корелює з терапевтичним ефектом. Однак це не слід робити тоді, коли дозу лікарського засобу можна розрахувати відносно швидко, базуючись на величинах фармакологічного ефекту, які визначаються звичайними лабораторними аналізами чи дослідженнями. Наприклад, доза гіпотензивних засобів у кожного хворого легко встановлюється і постійно контролюється повторним вимірюванням артеріального тиску, непрямих антикоагулянтів – визначенням протромбінового часу, інсуліну – рівня цукру в крові тощо.
Крім того, визначення вмісту лікарських засобів у плазмі втрачає сенс, коли цей показник не корелює з їх біологічною активністю, наприклад, при гострому отруєнні фосфорорганічними сполуками. Останні, як відомо, необоротно інактивують ацетилхолінестеразу, тому токсичний ефект цих сполук триває набагато довше, ніж утримується діюча концентрація отрути в плазмі. Аналогічну дію проявляють інгібітори МАО, що необхідно враховувати на практиці.
Нерідко показники вмісту лікарського засобу в крові недостатньо корелюють з його фармакологічним ефектом. Це зустрічається тоді, коли такий засіб метаболізується з утворенням фармакологічно більш активних метаболітів, вміст яких у плазмі сучасними методами дослідження встановити не завжди можливо (діазепіни, деякі b-адреноблокатори тощо). Аналогічна ситуація створюється, коли в плазмі можливе визначення лише загального рівня лікарського засобу, тоді як визначення вільної фракції з різних причин неможливе. Так, показник загального вмісту анаприліну в плазмі слабо корелює з ефектом, тоді як концентрація незв’язаної фракції цього препарату з білками крові характеризується високим ступенем кореляції.
Висока ефективність і безпечність фармакотерапії досягається й іншими шляхами. Важливе значення має лікарський анамнез. Слід звернути увагу на особливості дії ліків, які використовувались раніше, на результати лікування, побічні реакції і ускладнення, їх характер, тяжкість і тривалість тощо. Бажано отримати аналогічну інформацію щодо членів родини і найближчих родичів. У ряді випадків тільки завдяки лікарському анамнезу можна передбачити такі ускладнення фармакотерапії, як генетично детермінована злоякісна гіпертермія, медикаментозно спровокована гемолітична криза чи метгемоглобінемія тощо.
Відносно деяких ліків доцільне проведення проби на їх переносимість і активність, тим більше тих, які раніше викликали негативні ефекти чи виявились неефективними. Так, хворим із частими екстрасистолами й іншими тахіаритміями доцільне проведення гострих медикаментозних тестів. Такий прийом дозволяє за порівняно невеликий проміжок часу підібрати найбільш ефективні і безпечні для даного пацієнта протиаритмічні засоби.
Важливим є і попереднє визначення активності відповідних ферментів: зокрема бутирилхолінестерази у хворих, яким планують введення дитиліну, активності Г6ФД еритроцитів у пацієнтів, яким планують застосування протималярійних препаратів. При призначенні ізоніазиду попереднє встановлення фенотипів швидких чи повільних метаболізаторів цього засобу дозволяє створити відповідні індивідуальні і безпечні програми лікування хворих на туберкульоз (стор. 627).
Значно важче здійснити індивідуальне визначення дози і схеми лікування, коли безпосередній фармакологічний ефект і ефективність лікування тривалий час залишаються нез’ясованими. Це стосується, перш за все, антидепресантів, протиепілептичних засобів, препаратів для лікування захворювань, які супроводжуються гіперліпідемією, тощо. В таких випадках доводиться повторно і протягом тривалого часу визначати концентрацію ліків у плазмі і зіставляти отримані дані з багатьма проявами їх дії, після чого проводити досить складний математичний аналіз, який в клінічних умовах поки що неможливий.
Тому в наш час найбільш доцільним прийомом прогнозування терапевтичної ефективності і токсичності лікарських засобів залишається визначення вмісту їх у плазмі, біодоступності, переносимості і метаболізму з урахуванням результатів клінічного обстеження хворих. Такі дослідження доцільно проводити повторно. Якщо під час лікування концентрація будь-якого препарату починає знижуватись, то це може бути наслідком його індуктивної дії, наприклад, на мікросомальні ферменти або нерегулярного прийому ліків хворим. І, навпаки, якщо концентрація його в період лікування зростає, причину слід шукати в появі інгібуючого ефекту, в погіршенні функції печінки або нирок, в порушенні режиму лікування.
Мабуть, і в майбутньому індивідуальне дозування ліків буде базуватись на встановленні оптимальної концентрації їх у плазмі впродовж усього періоду лікування. У зв’язку з цим вкрай необхідна розробка нескладних методів визначення вмісту лікарських засобів у плазмі (слині) та їх метаболітів у крові і сечі. Такі дослідження сприятимуть створенню надійних комп’ютерних програм контролю за ефективністю фармакотерапії в процесі лікування хворих, забезпеченню індивідуалізації лікування і прогнозування терапевтичної ефективності і негативної дії ліків.
Важливою проблемою фармакогенетики все ще залишається пошук ефективних методів лікування спадкових захворювань. Вважають, що летальність від спадкових захворювань в 4,5 раза перевищує летальність від патології серця і у 8 разів – від злоякісних новоутворень. Найчастіше безпосередньою їх причиною є недостатність того чи іншого ферменту (ферментів). Лікування таких хворих базується, по-перше, на використанні лікарських засобів, які проявляють таку ж дію на обмін речовин, як ферменти, гормони тощо. Разом з тим, здійснення цього принципу не завжди можливе, наприклад, застосування ферменту каталази при акаталазії. Труднощі полягають, з одного боку, в очищенні ферментних препаратів, а з іншого, у доставці їх до рецепторів відповідних органів. В окремих випадках це можливо – при вродженій недостатності бутирилхолінестерази, тривалу міорелаксацію, яку на цьому фоні спричиняє дитилін, можна усунути застосуванням даного ферменту. Простіше здійснюється цей принцип при лікуванні спадкових захворювань ендокринних залоз: гормон росту призначають при карликовості через гіпофізарну недостатність, інсулін – при цукровому діабеті І типу тощо.
З іншого боку, лікування спадкової патології базується на проведенні ретельного контролю за накопиченням в організмі проміжних продуктів обміну речовин або кофакторів блокованої реакції з метою відповідної корекції лікарськими препаратами. У цьому відношенні малопридатним виявилось використання гемосорбції для видалення з крові надлишків відповідних метаболітів, зокрема білірубіну при спадкових жовтяницях, ліпідів – при гіперліпідеміях тощо. Ефективним виявилось використання метаболітів, які звичайно не утворюються у зв’язку з генетичним дефектом. Прикладом може служити застосування уридилової і цитидилової кислот при оротовій ацидурії. При захворюваннях, які супроводжуються спадковою толерантністю до вітамінів, вдаються до призначення їх у великих, нерідко мегавітамінних дозах. У лікуванні деяких спадкових захворювань провідне значення має фармакотерапія, яка забезпечує зв’язування продуктів аномального обміну і виведення їх з організму. Зокрема, унітіол, тетацин-кальцій і пеніциламін застосовують для лікування гепатолентикулярної дистрофії, дефероксамін – лікування гемохроматозу, урикозуричні засоби та інгібітори синтезу сечової кислоти – первинної подагри.
Обмеження дії мутантного гена можливе також шляхом застосування лікарських засобів, які мають індуктивні чи інгібуючі властивості щодо дії на відповідні ферменти. Цей принцип лікування спадкових захворювань все ще залишається малорезультативним. У випадку, коли продукція типового ферменту недостатня через дефект у генетичному апараті, за допомогою лікарських засобів-індукторів можна підвищити його активність. Але якщо у зв’язку з мутацією гена утворюється нетиповий або зовсім неактивний фермент, застосування таких ліків не дає ефекту.
У перспективі залишаються заміна мутантного гена шляхом введення відповідної ДНК на місце дефекту, пересадка органів і клітинних культур, що продукують типові ферменти. Здійснення цього принципу сприяло б значному підвищенню ефективності лікування спадкових захворювань і попереджувало виникнення їх у нащадків.
Вплив індукторів та інгібіторів мікросомального окислення на дію лікарських засобів
Регуляція активності мікросомальних ферментів печінки може здійснюватись шляхом стимуляції їх синтезу, інгібування активності і стимулювання латентної активності. Розрізняють такі класи речовин, які мають здатність викликати індукцію мікросомальних ферментів: а) речовини, які індукують цитохром Р-450 та НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу (фенобарбітал, дифенін, пестициди тощо); б) речовини, які індукують цитохром Р-448 (канцерогенні, поверхнево активні) і в) речовини, які підвищують активність НАДФН-цитохром Р-450-редуктази і швидкість відновлення цитохрому Р-450, не впливаючи на його утворення (стероїди і їх аналоги). Як випливає з представленої класифікації, змінювати активність ферментів мікросом можуть як лікарські препарати, так і велика кількість різноманітних сполук техногенного походження.
Індуктивна та інгібуюча дія лікарських засобів. У дослідах на тваринах встановлена наявність індуктивної й інгібуючої дії в понад 200 лікарських препаратів. На людей такий вплив проявляє менша їх кількість. Ця невідповідність пояснюється тим, що тваринам лікарські засоби нерідко застосовують у дуже великих дозах, що недопустимо в людей.
Індуктивна дія лікарських засобів залежить від дози і тривалості їх уведення в організм. Одні препарати підвищують активність ферментів мікросом вже в терапевтичних дозах, інші – в більш високих, які наближаються до токсичних. Ряд засобів викликає індукцію ферментів лише при тривалому прийомі, інші – навіть після одноразового введення в організм. Серед них є засоби, які, викликаючи індукцію синтезу ферментів, підвищують інтенсивність власного метаболізму (автоіндукція). Це характерно для аміназину, мепробамату тощо. Автоіндукція ферментів лікарського метаболізму є одним із факторів розвитку толерантності.
Наслідки стимуляції активності синтезу ферментів лікарського метаболізму різноманітні. Дуже часто у зв’язку з підвищенням активності ферментів прискорюється метаболізм лікарських засобів, тому зменшується ступінь і тривалість їх фармакологічних ефектів, а також токсичність. Зменшується їх період напіввиведення, величина сталої концентрації при тривалому використанні. У кінцевому результаті це призводить до зниження ефективності фармакотерапії. У такій ситуації виникає необхідність у збільшенні доз лікарських засобів. Тривалість індуктивної дії залежить від терміну знаходження індуктора у діючих концентраціях в організмі. У міру його виведення прояви індукції зникають. Тому після припинення прийому засобу-індуктора період напіввиведення та рівень сталої концентрації препаратів, які метаболізуються системою мікросом, зростають. У такому випадку, якщо не вдатися до зменшення підвищених в процесі комбінованої фармакотерапії доз препаратів, різко зростає ризик появи токсичних ефектів.
Індукція ферментів може суттєво не відображатись на фармакологічних ефектах лікарських препаратів. Це спостерігається тоді, коли активними є не тільки самі лікарські засоби, але й їх метаболіти. При цьому навіть збільшується ступінь і тривалість фармакологічних реакцій. Особливо характерно для тих засобів, які самі по собі малоактивні або неактивні, а фармакологічні ефекти виникають за рахунок продуктів їх метаболізму.
Підвищення активності ферментів лікарського метаболізму, яке зумовлене індукуючими агентами, може сприяти підвищенню токсичності препаратів, оскільки нерідко токсичність їх метаболітів вища, ніж у вихідних речовин (“летальний синтез”).
Механізм індукції ферментів складний. Вважають, що індукуючі агенти стимулюють синтез ферментів шляхом збільшення транспорту інформаційної РНК до рибосом. Наявні також дані про те, що індуктори можуть гальмувати процеси розпаду ферментів і таким чином сприяють подовженню терміну їх дії і підвищенню вмісту у рідинах і тканинах організму.
Навпаки, засоби з інгібуючою дією пригнічують активність ферментів лікарського метаболізму. Через це уповільнюється метаболізм лікарських засобів, збільшується період напіввиведення їх із крові, підвищується величина сталої концентрації при тривалому лікуванні. Це призводить до значного збільшення фармакологічних ефектів, підвищення ризику виникнення токсичних проявів.
Отже, в повсякденній клінічній практиці необхідно постійно враховувати наявність у багатьох препаратів індуктивних та інгібуючих властивостей, які можуть суттєво впливати на ефективність фармакотерапії.
Дослідження індуктивної й інгібуючої дії лікарських засобів відкривають нові перспективи для регулювання концентрації ліків у крові для більш раціонального використання їх у клініці. За допомогою таких засобів можна підвищити або, навпаки, зменшити вплив ліків на організм.
Перспективним є використання індуктивних і інгібуючих властивостей лікарських засобів у лікуванні спадкових захворювань обміну речовин. Фенобарбітал застосовують для профілактики ядерної жовтяниці у новонароджених дітей, лікування спадкових захворювань, які супроводжуються некон’югованою гіпербілірубінемією, ліквідації наслідків гострого вірусного гепатиту, деяких форм хронічних гепатитів тощо.
Метаболізм лікарських засобів прискорюють барбітурати (фенобарбітал, барбітал, тіопентал, гексенал), хлоралгідрат, ноксирон, дифенін, карбамазепін, гризеофульвін, сульфадиметоксин, циклофосфан та ін. (табл. 7).
Деякі індуктори мікросомальних ферментів
З барбітуратів найбільш активним індуктором ферментів мікросом є фенобарбітал. Він стимулює утворення і підвищує активність ензимів першого і другого етапів метаболізму ксенобіотиків. При його поєднанні з непрямими антикоагулянтами активність мікросомальних ферментів печінки, які беруть участь у гідроксилюванні цих препаратів, зростає, досягаючи максимального рівня у кінці другого тижня. Через це стала концентрація їх у плазмі знижується на 30 % і більше, антикоагулянтна дія різко зменшується. Це змушує збільшувати дози антикоагулянтів у процесі лікування, в середньому в 2 рази, що на якийсь час забезпечує необхідний рівень лікуючого ефекту. Однак тут існує серйозна небезпека. Якщо після відміни фенобарбіталу прийом антикоагулянтів кумаринового ряду продовжувати у підвищених дозах, то внаслідок поступового зникнення індуктивного ефекту антикоагулянтна дія відповідно прогресивно зростає. Можуть виникати крововиливи в мозок, травний канал, інші органи. У зв’язку з цим, упродовж перших 2-3 днів після відміни фенобарбіталу під контролем показників згортання крові необхідно зменшити дозу антикоагулянтів до початкової.
Клінічне значення має також поєднання фенобарбіталу з дифеніном у хворих на епілепсію. При цьому спочатку ефективність лікування зростає. Однак через декілька тижнів може настати її зменшення, напади епілепсії частішають і стають більш важкими. При цьому знижується рівень сталої концентрації дифеніну через більш інтенсивний метаболізм. З підвищенням дози дифеніну ефективність лікування відновлюється. Але при відміні фенобарбіталу і продовженні прийому дифеніну у підвищених дозах можуть з’явитися ознаки інтоксикації – запаморочення, збудження, лихоманка, блювання, тремор, атаксія, свербіння тощо.
Як уже підкреслювалось, індукуючі засоби, прискорюючи метаболізм лікарських препаратів та інших ксенобіотиків, іноді підвищують їх токсичність. При цьому можуть утворюватись вільнорадикальні сполуки, що ініціюють процеси переокислення мембранних ліпідів з наступною загибеллю клітин. Деякі метаболіти проявляють канцерогенну та мутагенну дію. Зокрема, фенобарбітал збільшує токсичність канцерогенних інсектицидних препаратів, парацетамолу, хлороформу, фторотану, чотирихлористого вуглецю тощо. Так, при індукованому метаболізмі ССІ4 утворюються активні радикали, які прискорюють переокислення ліпідів мембран гепатоцитів з виникненням перекисів ненасичених жирних кислот. Завдяки їх високій гепатотоксичності розвивається пошкодження печінки.
Засоби, що індукують синтез мікросомальних ферментів, прискорюють метаболізм не тільки екзогенних сполук, але й деяких ендогенних речовин, зокрема, білірубіну, стероїдних гормонів та ін. Наприклад, барбітурати, циклофосфан і сульфадиметоксин стимулюють гідроксилювання естрадіолу, фенобарбітал – тестостерону, бутадіон – кортизону.
На відміну від індуктивної дії, яка розвивається повільно, інгібуючий ефект виникає швидко, навіть протягом найближчих декількох годин. При поєднанні інгібіторів мікросомальних ферментів з препаратами, які метаболізуються у печінці, зростає фармакологічна дія, а нерідко – й токсичність останніх.
Лікарські засоби, які гальмують метаболізм ксенобіотиків
Небезпечна ситуація створюється, коли непрямі кумаринові антикоагулянти поєднуються з інгібіторами мікросомальних ферментів, зокрема з парацетамолом, меридилом, тетурамом чи хінідином. При цьому внаслідок пригнічення активності цих ферментів метаболізм антикоагулянтів послаблюється, вміст їх у плазмі зростає, дія підсилюється. Можуть виникати важкі геморагії.
При лікуванні хворих на діабет бутамідом інколи зростає його гіпоглікемізуюча дія через гальмування метаболізму непрямими антикоагулянтами. У таких випадках період напіввиведення препарату може зростати в 3,5-4 рази. У меншій мірі така небезпека виникає при поєднанні бутаміду з левоміцетином або бутадіоном. У хворих на цукровий діабет, які лікуються бутамідом, також необхідно уникати призначення сульфаніламідних препаратів. Таке поєднання небезпечне через високу ймовірність розвитку гіпоглікемічної коми. Сульфаніламіди і бутамід метаболізуються шляхом гідроксилювання у печінці. При їх поєднанні спостерігається конкуренція за ферменти гідроксилюючої системи. Це призводить до зниження інтенсивності окислення бутаміду, в зв’язку з чим концентрація його в плазмі стрімко зростає, що є безпосередньою причиною розвитку гіпоглікемічного стану.
Деякі речовини, наприклад спирт етиловий, можуть виступати в ролі індуктора й інгібітора ферментів лікарського метаболізму (стор. 190).
Проблема індукції та інгібування ферментів системи метаболізму ксенобіотиків тісно пов’язана з проблемою індивідуальної реакції організму на введення ліків. Як і в індивідуальній реактивності, так і в явищах індукції-інгібування важливу роль відіграють генетичні фактори, про що свідчать результати численних спостережень.
Доведено, що індуктивна дія фенобарбіталу й інших засобів перебуває під генетичним контролем, більше того, ступінь індукції ферментів метаболізму ксенобіотиків визначається їх вихідною активністю. Наявність такої закономірності дозволяє передбачити, в якій мірі буде проявлятися індуктивна дія лікарських препаратів у кожному конкретному випадку. У людей, в яких метаболізм лікарського засобу відбувається повільно, індуктивна дія буде сильнішою, ніж в осіб з високою інтенсивністю метаболізму. Відповідно використання засобів з індуктивною дією з метою зменшення токсичності лікарських препаратів найбільш ефективним буде в осіб, які їх повільно метаболізують. З іншого боку, при необхідності збереження високого рівня будь-якого препарату в крові при поєднанні його з індукуючими засобами, максимум успіху буде в осіб із вихідним швидким метаболізмом.
Спадкові фактори відіграють важливу роль не тільки в індуктивній, але й інгібуючій дії лікарських засобів.
Індуктивний та інгібуючий вплив інших екзогенних і ендогенних факторів на метаболізм і фармакодинаміку лікарських засобів. На біотрансформацію і фармакологічну дію лікарських засобів впливають і інші екзогенні (дієта, алкоголь, пестициди, куріння) і ендогенні (стать, вік, вагітність, патологічні стани тощо) фактори.
Вік. Здатність печінки до метаболізму ксенобіотиків з’являється вже в ембріональному періоді розвитку людей і тварин. У цей час активність ферментів, що забезпечують цей процес, дуже низька. Тому на низькому рівні відбувається деметилювання деяких субстратів, як і відновлення стероїдів, глюкуронізація білірубіну тощо. Поступово ці процеси стають більш активними, ферменти більш “дозрілими”. Але навіть у новонароджених дітей у перші дні життя метаболізм ксенобіотиків та ендогенних сполук перебігає на недостатньому рівні через низьку активність відповідних ферментів, особливо УДФ-глюкуронілтрансферази. Тому у деяких із них внаслідок недостатньої глюкуронокон’югації білірубіну розвивається жовтяниця. З іншого боку, при призначенні деяких ліків низька активність цього ферменту може стати причиною небезпечних реакцій. Зокрема, у новонароджених перетворення левоміцетину на нетоксичні глюкуроніди значно загальмоване. Тому вміст левоміцетину в крові і тканинах плода чи новонародженого може зростати до токсичних рівнів: з’являється ціаноз, порушення функції серцево-судинної системи, може настати смерть. При введенні таким хворим ліків, які пригнічують УДФ-глюкуронілтрансферазу (бутадіону тощо), їх стан різко погіршується. У новонароджених дітей послаблені реакції ацетилювання; вони досягають рівня дорослих лише в кінці першого місяця життя. Активність УДФ-глюкуронілтрансферази досягає нормального рівня через декілька місяців після народження, а біотрансформація багатьох ксенобіотиків – в кінці першого року життя.
В осіб похилого і старечого віку наявні значні зміни функції і структури печінки. У них не тільки зменшується відносна маса її, але й вміст глікогену, зростає вміст ліпофусцину, порушується обмін жирів, білків, вуглеводів, мінералів і вітамінів. Ці зміни негативно відображаються на метаболізмі ліків і різноманітних отруйних речовин. Зокрема, знижується активність мікросомальних ферментів, що може бути однією з провідних причин підвищення чутливості організму таких пацієнтів до багатьох ліків із зростанням їх токсичності. При цьому може змінюватись не тільки інтенсивність, але й характер метаболізму деяких лікарських засобів. Так, в осіб молодого і середнього віку біотрансформація ізоніазиду здійснюється переважно шляхом ацетилювання, тоді як в осіб старечого віку – шляхом окислення.
Отже, інтенсивність, подекуди і характер, біотрансформації ліків і отрут значною мірою визначаються віковими особливостями організму.
Стать. У метаболізмі лікарських засобів важливе значення мають також статеві особливості організму. В дитячому віці у хлопчиків і дівчаток цей процес перебігає однаково. Тільки по досягненні статевої зрілості з’являються характерні відмінності: у хлопчиків біотрансформація ксенобіотиків та ендогенних речовин відбувається інтенсивніше, що зумовлено впливом на цей процес андрогенних гормонів. Естрогени, навпаки, пригнічують метаболізм ксенобіотиків.
Вважають, що вплив статевих гормонів на активність мікросомальних ферментів печінки здійснюється шляхом прямої дії на відповідні структури гепатоцитів. Можливі, мабуть, і інші механізми. Про це свідчить відсутність дії тестостерону й естрадіолу на біотрансформацію різних речовин у гіпофізектомованих тварин. Крім того, дія статевих гормонів на цей процес може змінюватись під впливом гормону росту, глюкокортикостероїдів, гормонів щитоподібної залози, фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів тощо, але не під впливом пролактину.
Інтенсивність метаболізму ксенобіотиків зменшується під час вагітності. Відмічається зменшення активності мікросомальних ферментів печінки, як і вмісту цитохрому Р-450. В останній період вагітності знижується також активність УДФ-глюкуронілтрансферази відносно білірубіну і деяких ксенобіотиків. Це може призвести до гіпербілірубінемії у плода і новонароджених дітей.
У жінок при вагітності також зменшується швидкість і повнота біотрансформації лікарських засобів. Наслідком цього може бути повільніше виділення з організму метаболітів, наростання фармакологічного ефекту і токсичності.
Патологічні стани. Значні порушення біотрансформації ксенобіотиків виявлено при багатьох захворюваннях, особливо печінки, ШКТ, інфекційних хворобах тощо. Швидкість біотрансформації значно пригнічується при цирозі печінки і гострому гепатиті, при ішемії печінки, яка може виникати при багатьох захворюваннях. Ступінь порушень в останньому випадку переважно визначається тривалістю ішемії.
Значні порушення метаболізму ксенобіотиків виявлені при захворюваннях нирок, серцево-судинної системи, дисфункції щитоподібної залози, опіковій хворобі, гіпер- і гіпотермії, декомпенсованому метаболічному ацидозі, цукровому діабеті, іонізуючому опроміненні, а також при багатьох інфекційних хворобах. Так, значно зменшується активність мікросомальних ферментів при вірусних захворюваннях, запальних процесах. Навіть місцеве запалення може призвести до пригнічення біотрансформації хімічних агентів. В умовах патології індуктивні й інгібуючі властивості відповідних засобів також проявляються по-різному.
До найважливіших екзогенних факторів, які значно впливають на метаболізм ксенобіотиків, нерідко проявляючи індуктивну й інгібуючу дію на цей процес, належать речовини тютюнового диму, етиловий алкоголь, екологічні забруднювачі – пестициди, інсектициди тощо.
Спирт етиловий як соціальний фактор, особливо у вигляді алкоголевмісних напоїв, впливає на біотрансформацію лікарських засобів, багатьох інших екзогенних і ендогенних речовин. Це зумовлено тим, що при відповідних умовах він може індукувати або, навпаки, пригнічувати активність відповідних ферментів, особливо мікросомальних. Етиловий спирт може також конкурувати з іншими засобами за метаболізуючі системи печінки, наприклад з хлоралгідратом. Метаболізм цих засобів здійснюється алкогольдегідрогеназою. Тому при одночасному введенні їх в організм метаболізм етанолу і хлоралгідрату сповільнюється, в результаті чого гальмівний вплив кожного з них на ЦНС зростає.
Гостре отруєння організму етиловим спиртом, як правило, супроводжується зменшенням активності мікросомальних ферментів печінки, тому метаболізм багатьох лікарських засобів сповільнюється, а дія на організм зростає (наприклад, транквілізуючих препаратів). При систематичному прийомі алкоголевмісних напоїв, навпаки, проявляється індуктивна дія спирту на мікросомальні ферменти, в результаті чого прискорюється біотрансформація медикаментозних засобів, зокрема мепробамату, дифеніну, фенобарбіталу, антипірину тощо, як і самого етилового спирту.
Із часом тривалий прийом алкоголю призводить до ушкодження печінки, порушення її функціональної здатності, що нерідко зумовлено гальмуванням синтезу білків і ферментів, зокрема тих, які забезпечують метаболізм хімічних агентів. У результаті появи ознак алкогольного гепатозу чи цирозу печінки період напіввиведення лікарських засобів подовжується, зменшується вміст в гепатоцитах цитохрому Р-450, як і активність багатьох ферментів.
Крім того, етанол впливає на біотрансформацію ксенобіотиків через прямий вплив на ЦНС, серцево-судинну систему, обмін речовин, а також у зв’язку з ушкодженням не тільки печінки, але й шлунка, серця, інших органів і систем. На метаболізм лікарських засобів негативно впливають також зміни в харчуванні, які характерні для алкоголізму.
Слід також враховувати, що спирт етиловий є хімічним агентом, який проявляє негативний вплив на функцію ряду органів і систем, біологічних мембран, обмін речовин, що також призводить до порушення фармакологічної дії і збільшення токсичності багатьох лікарських засобів, що негативно впливає на ефективність фармакотерапії багатьох захворювань.
Тютюновий дим. Під впливом тютюнового диму порушується метаболізм багатьох лікарських засобів, їх фармакологічна дія і терапевтична ефективність. Це зумовлено наявністю в ньому великої кількості хімічних чинників. Газову фазу тютюнового диму складають СО2, СО, метан, ацетилен, пропан, метилхлорид, пропіоновий альдегід, ацетон, окиси азоту, аміак, синильна кислота, ацетонітрили, диметилнітрозамін та ін., а фазу суспензованих часточок – вода, нікотин, поліциклічні вуглеводні, дьоготь, стигмастерол, фітостероли, фенол, катехол, анілін, гідразин, деякі радіоактивні продукти і багато інших. Більшість із цих речовин характеризуються високою хімічною активністю і значною токсичністю.
У курців під впливом цих речовин з’являються зміни тих фізіологічних процесів, які визначають чутливість організму до лікарських засобів, їх фармакологічну дію, біотрансформацію і екскрецію тощо. У таких осіб нерідко розвивається індукція ферментів, які забезпечують метаболізм ліків, що негативно відображається на їх фармакологічній активності і терапевтичній ефективності.
Із численних продуктів тютюнового диму викликають індукцію ферментів лікарського метаболізму поліциклічні вуглеводні (перш за все, бензпірен), нікотин та ін., пригнічення – синильна кислота, акролеїн. Зокрема, поліциклічні вуглеводні здатні збільшувати вміст цитохрому Р-448 в мікросомах, активність арилгідроксилази (бензпіренгідроксилази) тощо. У тканинах людей і тварин виявлена кореляція між курінням і підвищенням активності цього ферменту, а також інтенсивністю метаболізму деяких ксенобіотиків (антипірину, гексеналу, дексазоламіну), деградація яких здійснюється з участю цитохромів Р-450 і Р-448. Аналогічні зміни з боку активності арилгідроксилази виявлені і в плаценті жінок курців.
На відміну від фенобарбіталу, індуктивна дія бензпірену, як і інших поліциклічних вуглеводнів, починає проявлятись уже через 3-6 год після введення, досягаючи максимуму через добу (фенобарбіталу – через 2 тижні). Вона не супроводжується збільшенням синтезу білка і фосфоліпідів, кровотоку в печінці і секреції жовчі. При цьому зростає вміст лише цитохрому Р-448, не зростає активність НАДФН-цитохром Р-450-редуктази. Бензпірен не впливає на метаболізм барбітуратів, але значно прискорює власну біотрансформацію (автоіндукція), нікотину, біфенілу; подібно до фенобарбіталу, сприяє глюкуронізації білірубіну через збільшення активності УДФ-глюкуронілтрансферази. Вважається, що індукція цим засобом ферментів, що метаболізують нікотин, є однією з причин появи толерантності до цього алкалоїду в курців.
У людей, що курять, відмічено прискорення біотрансформації пентазоцину, теофіліну, фенацетину, антипірину, анаприліну, кофеїну, імізину. Метаболізм деяких з них, зокрема кофеїну, прискорюється не тільки бензпіреном, але й іншими складниками тютюнового диму.
Зменшення фармакологічних ефектів вказаних лікарських засобів відбувається не тільки через індукцію мікросомальних ферментів, але й іншими механізмами. Так, діуретичний ефект фуросеміду зменшується через підвищення у курців секреції антидіуретичного гормону під впливом нікотину.
Таким чином, у курців слід постійно проводити відповідну корекцію доз тих медикаментозних препаратів, які у них метаболізуються інтенсивніше, або замінювати їх аналогами, фармакокінетика яких не змінюється. Пестициди. Багато чинників довкілля також проявляють вплив на метаболізм лікарських засобів і ендогенних речовин. Найліпше в цьому плані вивчені пестициди (гербіциди, інсектициди, зооциди, фунгіциди тощо). За хімічною структурою вони є похідними хлорорганічних, фосфорорганічних, ртутьорганічних, арсеновмісних й інших сполук. Вони мають здатність до кумуляції в організмі, проявляють значний індуктивний вплив на активність мікросомальних ферментів печінки.
Вперше наявність у пестицидів індуктивних властивостей була виявлена на лабораторних тваринах, після обробки пестицидами приміщень, де вони утримувались. Навіть при однократному контакті ця дія зберігалась тривалий час. Так, після одноразового введення собакам пестициду хлордану метаболізм бутадіону залишався підвищеним протягом 4 міс.
У людей, які знаходяться в контакті з пестицидами, прискорюється метаболізм не тільки лікарських засобів, але й ендогенних речовин, зокрема естрогенів, білірубіну тощо.
Інші індуктори мікросомальних ферментів, наприклад, фенобарбітал і дифенін, можуть зменшувати індуктивні властивості пестицидів шляхом прискорення їх метаболізму і виділення з організму. Тому ці препарати доцільно включати в програму лікування хронічних отруєнь пестицидами.
Отже, представлені в цьому розділі матеріали свідчать про те, що сучасний прогрес медикаментозної терапії базується не тільки на пошуках нових високоефективних лікарських засобів, але й на вивченні їх фармакокінетики, перш за все, біотрансформації. З допомогою індукторів та інгібіторів ферментів мікросом можливе регулювання цього процесу з метою оптимізації фармакологічної дії та зменшення токсичності ліків.
Взаємодія лікарських засобів
При поєднаному застосуванні ліків між ними можуть виникати такі типи взаємодії, як фармацевтична, фармакокінетична та фармакодинамічна.
В основі фармацевтичної взаємодії лежать фізичні, хімічні, фізико-хімічні закономірності взаємного впливу сполук, які знаходяться у складі фармацевтичної форми або ж виникають при поєднаному застосуванні ліків. Наслідки такої взаємодії, як правило, негативні. При цьому може спостерігатися недостатня розчинність речовини у розчиннику, розплавлення гігроскопічних речовин, адсорбція і втрата активності діючих компонентів, утворення осаду та ін. Зокрема, недопустимим є введення до складу мікстури настоїв або відварів рослин, які містять танін, і алкалоїдів, оскільки останні осаджуються таніном. Інактивація може відбуватися при поєднанні речовин із кислими та лужними властивостями, при поглинанні засобами, що мають сорбуючі властивості, ліків, які призначаються одночасно з ними. Інактивація антибіотиків-аміноглікозидів спостерігається при введенні їх в одному шприці з уреїдопеніцилінами. При розчиненні серцевих глікозидів у гіпертонічному розчині глюкози або у лужному розчині відбувається їх часткова інактивація, в зв’язку з чим порушується точність дозування. При змішуванні в одному шприці вітаміну В1 і пеніциліну антибіотик руйнується, вітаміну В1 з нікотиновою кислотою – руйнується тіамін. Протипоказане введення в одному шприці або проведення ін’єкції в одне місце препаратів інсуліну короткої та тривалої дії. Іон цинку, який міститься в інсуліні тривалої дії, зв’язує короткодіючий інсулін, сповільнюючи його адсорбцію.
Фармакокінетичний тип взаємодії ліків може проявлятися на етапі їх всмоктування, транспорту, розподілу, депонування, біотрансформації і виведення. Зокрема, всмоктування антибактеріальних засобів з групи тетрациклінів і фторхінолонів може різко зменшуватись при їх одночасному призначенні з антацидними засобами, сукральфатом, солями вісмуту, кальцію, препаратами заліза (за рахунок утворення хелатних комплексів). Ентеросорбенти можуть зв’язувати у просвіті кишечника і зменшувати всмоктування багатьох інших препаратів, які призначаються одночасно з ними. Протиепілептичний засіб дифенін гальмує всмоктування фолієвої кислоти, що може спричинити розвиток макроцитарної анемії. З іншого боку, при поєднанні препаратів тривалентного заліза з аскорбіновою кислотою утворюється двовалентне залізо, що покращує його всмоктування. Комбіноване застосування препаратів жиророзчинних вітамінів з препаратами, що містять компоненти жовчі, сприяє засвоєнню перших.
При взаємодії ліків на шляху їх транспорту можлива конкуренція між ними за зв’язування з білками крові. Зокрема, при поєднаному застосуванні бутадіону з похідними сульфанілсечовини (бутамідом та ін.) він витісняє їх із зв’язку з білками крові. В результаті зростає вільна фракція протидіабетичних засобів, що може призвести до розвитку гіпоглікемічної коми. Сульфаніламідні препарати, індометацин, бутадіон зменшують зв’язування з білками плазми крові антикоагулянтів непрямої дії, що може призвести до розвитку кровотечі.
Важливе значення має також взаємодія ліків на етапі їх біотрансформації. Так, розщеплення дитиліну бутирилхолінестеразою плазми крові може гальмуватись (що супроводжується подовженням його міорелаксуючої дії) при одночасному призначенні хворому антихолінестеразних препаратів, які пригнічують активність даного ферменту. Метаболізм спирту етилового загальмовується на стадії оцтового альдегіду при його поєднанні з тетурамом, що супроводжується явищами інтоксикації. Ізоніазид, левоміцетин, кислота ацетилсаліцилова, неодикумарин пригнічують метаболізм дифеніну і посилюють його побічні ефекти. Навпаки, фенобарбітал, карбамазепін прискорюють його біотрансформацію. Інші приклади впливу інгібіторів та індукторів ферментів мікросом на біотрансформацію ліків, що призначаються одночасно з ними, наводились вище (стор. 74).
Взаємодія ліків може відбуватися на шляху їх виведення з організму. Зокрема, прискорює виведення саліцилатів та барбітуратів через нирки одночасне призначення натрію гідрокарбонату. При цьому збільшується ступінь іонізації вказаних сполук і загальмовується їх реабсорбція у ниркових канальцях. Поєднання калійзберігаючих сечогінних засобів з препаратами калію може спричинити розвиток гіперкаліємії внаслідок пригнічення виведення цих іонів. Аміодарон гальмує виведення дигоксину через нирки, що може призвести до розвитку глікозидної інтоксикації. Одночасне призначення нестероїдних протизапальних препаратів з фуросемідом сповільнює його секрецію у ниркових канальцях, що супроводжується зменшенням діуретичного ефекту.
При поєднаному застосуванні ліків можуть спостерігатися зміни їх фармакологічних ефектів внаслідок впливу на специфічні рецептори, клітини, органи або фізіологічні системи. Такий тип взаємодії називається фармакодинамічним. Його результатом може бути збільшення ефекту аж до розвитку токсичних проявів, зменшення ефекту аж до повного його зникнення, спотворення дії ліків. Зокрема, поєднане застосування фторотану з адреналіном є надзвичайно небезпечним щодо розвитку тяжких серцевих аритмій, тому що цей наркозний засіб підвищує чутливість міокарда до катехоламінів. При комбінації кислоти ацетилсаліцилової з антикоагулянтами непрямої дії зростає ризик тяжкої шлункової кровотечі, тому що ці препарати різними механізмами зменшують згортання крові. Введення адреналіну на фоні фентоламіну викликає замість підвищення артеріального тиску його зниження (“спотворення” пресорної дії адреналіну a-адреноблокаторами). Комбіноване застосування пеніцилінів і тетрациклінів є нераціональним, тому що це призводить до послаблення антибактеріального ефекту. При поєднаному застосуванні міорелаксантів з антибіотиками-аміноглікозидами зростає порушення нервово-м’язової провідності, що може спричинити зупинку дихання. Синдром паркінсонізму, який викликають нейролептики фенотіазинового ряду, нераціонально усувати одночасним призначенням леводопи, оскільки це може призвести до зменшення їх антипсихотичної активності. Діуретики, які виводять іони калію з організму, при поєднаному застосуванні з серцевими глікозидами збільшують ймовірність розвитку дигіталісної інтоксикації.
Залежно від спрямованості змін, які виникають при комбінованому застосуванні лікарських речовин, типи їхньої взаємодії можуть проявлятися у вигляді синергізму, антагонізму та синергоантагонізму.
Синергізм – це варіант реакції організму на поєднане застосування ліків, при якому ефект перевищує дію кожного компонента. У випадку, коли при комбінованому застосуванні ліків фармакологічна дія дорівнює простій сумі ефектів кожного лікарського препарату, говорять про сумацію, або адитивну дію. Це, наприклад, спостерігається при поєднаному застосуванні засобів для наркозу, зокрема фторотану і закису азоту. Якщо загальний ефект перевищує суму ефектів, говорять про потенціювання дії. Наприклад, поєднане застосування нейролептиків, транквілізаторів або наркотичних аналгетиків із засобами для наркозу спричиняє підсилення дії останніх (потенційований наркоз). Прямий синергізм спостерігається, коли точки прикладання ліків спільні. Так, адреналін і норадреналін впливають на адренорецептори, засоби для наркозу – на мембрани нервових клітин. З опосередкованим синергізмом ми стикаємося, коли ліки мають різні точки прикладання. Наприклад, сальбутамол, еуфілін та атропін проявляють бронхолітичну дію. Перший – шляхом впливу на b2-адренорецептори бронхів, другий – на гладку мускулатуру бронхів, третій – на М-холінорецептори.
Явища синергізму використовуються для отримання бажаного фармакологічного ефекту при застосуванні менших доз ліків. Цим попереджується їх токсична дія. Цей принцип не поширюється на антибактеріальні препарати. У разі їх комбінування кожна лікарська речовина застосовується у повній дозі.
Антагонізм – варіант взаємодії ліків, при якому спостерігається зменшення або навіть зникнення фармакологічного ефекту. Проявом фізичного антагонізму є адсорбція активованим вугіллям на своїй поверхні токсичних сполук. При взаємодії кислот і лугів, натрію хлориду з нітратом срібла, морфіну з калію перманганатом спостерігається хімічний антагонізм. Якщо ліки мають протилежно спрямовані фармакологічні ефекти, говорять про фізіологічний антагонізм. Прикладами останнього є дія М-холіноміметиків і М-холіноблокаторів, засобів для наркозу і аналептиків. Якщо ліки-антагоністи мають спільні точки прикладання, між ними спостерігається прямий антагонізм, наприклад, між адреноміметиками і адреноблокаторами. Окремим випадком прямого антагонізму є конкурентний антагонізм. Він спостерігається між сульфаніламідами і параамінобензойною кислотою, неодикумарином і вітаміном К. Якщо антагоністи застосовуються при гострих отруєннях як лікуючі агенти, вони називаються антидотами (протиотрутами). Зокрема, антидотами при отруєнні нітратом срібла є натрію хлорид для промивання шлунка (хімічний антагонізм) і унітіол для резорбтивної дії (фізіологічний антагонізм). Іноді між ліками спостерігають опосередкований антагонізм. Наприклад, брадикардію, яка розвивається під впливом М-холіноміметиків, можна усунути адреноміметиками. При цьому перші впливають на М-холінорецептори, другі – на b1-адренорецептори. Антагонізм буває також двобічний і однобічний. Прикладами двобічного антагонізму є дія кислот і лугів, спирту етилового і кофеїну. При цьому обидві речовини здатні усувати дію одна одної. При однобічному антагонізмі один препарат усуває дію іншого, але не навпаки. Наприклад, атропін знімає дію ацеклідину, а останній дію атропіну не усуває.
Синергоантагонізм – це явище, коли при поєднаному застосуванні ліків одні фармакологічні ефекти зникають, а інші посилюються. Наприклад, на фоні застосування a-адреноблокатора фентоламіну зникає стимулююча дія адреналіну на a-адренорецептори, але посилюється – на b-адренорецептори.
Лікарські засоби, що впливають на нервову системуtc Лікарські засоби, що впливають на нервову систему
Нервова система складається з двох відділів: центрального (головний і спинний мозок) і периферичного (чутливі, вегетативні і рухові нервові волокна). По чутливих (аферентних, доцентрових) нервах до головного і спинного мозку надходять імпульси, які несуть інформацію про стан організму та навколишнього середовища. По еферентних (відцентрових) нервах від центральної нервової системи надходять імпульси до смугастих м’язів і внутрішніх органів.
Лікарські засоби, які регулюють функції периферичного відділу нервової системи
Лікарські препарати, які регулюють функції периферичного відділу нервової системи, поділяють на засоби, які діють переважно у ділянці закінчень аферентних нервів, та препарати, які впливають на еферентну іннервацію.
А. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ДІЮТЬ ПЕРЕВАЖНО У ДІЛЯНЦІ ЧУТЛИВИХ (АФЕРЕНТНИХ) НЕРВОВИХ ЗАКІНЧЕНЬ
До речовин, які діють у ділянці чутливих (аферентних) нервових закінчень, належать місцевоанестезуючі, в’яжучі, обволікаючі, адсорбуючі і подразнюючі засоби.
1. http://health-ua.org/video/?video=375
2. http://www.youtube.com/watch?v=sqwpxqCBm50
3. http://www.youtube.com/watch?v=1UgKNpz3PAA
4. http://www.youtube.com/watch?v=_ya7Mwf5cHg
Англ.
1. http://www.medicinethroughtime.co.uk/Medicine_worksheets/videos.htm
2. http://www.youtube.com/watch?v=Btqlf6Rs_Ek&feature=related
3. http://www.youtube.com/watch?v=Lt0BjNwF6IU&feature=related
4. http://www.youtube.com/watch?v=07Tr__R_koE&feature=related
5. http://www.youtube.com/watch?v=8zYIEiXvSZY&feature=related
6. http://www.youtube.com/watch?v=2uehdqZzKEM&feature=related
7. http://www.youtube.com/watch?v=0qGNuAUy-Dc&feature=related
