Захворювання системи крові – анемія, лейкоз. Клініка, діагностика. Покази до стаціонарного лікування та обстеження, догляд в стаціонарі, невідкладна допомога.

Геморагічні діатези. Клініка, діагностика. Покази до стаціонарного лікування та обстеження, догляд в стаціонарі, невідкладна допомога.

ГЕМОРАГІЧНИЙ ВАСКУЛІТ

Геморагічний васкуліт (ГВ) — хвороба Шенлейна—Геноха) — сис­темне запальне захворювання з переважним ураженням артеріол, венул, капілярів і розвитком мікротромбоваскуліту. Ступінь ураження і локалізація визначають особливості клінічних проявів захворювання. Зустрічаєтся у дітей усіх вікових груп, дещо частіше у хлопчиків.

Етіологія ГВ до кінця не визначена. Багато авторів визнають поліетіологічність захворювання. Відзначають зв’язок його початку з пе­ренесеними респіраторними інфекціями вірусної та бактеріальної (ча­сто стрептококової) природи, алергізуючим впливом деяких харчо­вих, медикаментозних, сироваткових та інших антигенів. Можливо, багато з них є чинниками, що провокують розвиток хвороби.

Патогенез ГВ вивчений недостатньо. Немає сумніву, що в роз­витку захворювання основна роль належить імунологічним порушен­ням. ГВ — імунокомплексне захворювання, для якого характерний чітко виявлений розвиток імунологічних реакцій третього типу за Gell і  і Сооmbs — дія імунних комплексів (ІК) у поєднанні зі зв’язу­ванням комплементу. Окремі компоненти останнього (С_3а, С₅-С₇) зумовлюють хемотаксис нейтрофілів і розвиток запальної реакції, що підтримується медіаторами запалення і лізосомальними ферментами (включаючи колагеназу, еластазу) нейтрофілів, які фагоцитують ІК.

Плацдармом розвитку імунного запалення є ендотелій судин мікроциркуляторного русла. На тлі підвищення проникності судин­ної стінки відзначають скупчення тромбоцитів, гранулоцитів під ура­женим ендотелієм, у капілярній сітці — згустки, що містять агрего-вані тромбоцити, фібрин, ІК, розвиток запальних змін (мікротромбоваскуліт, ендотеліт, капілярит) з лімфогістіоцитарною реак­цією. Характерним є синдром множинного мікротромбування су­дин, подібний до хронічного ДХСТ-синдрому. Від останнього він відрізняється, зокрема відсутністю II і III фаз, які проявляються генералізованою кровотечею. Геморагічні симптоми при ГВ зумов­лені дезорганізацією і некротичними змінами судинної стінки, а не

тромбоцитопенією і коагулопатією споживання, як при “класично­му” ДХСТ-синдромі. У сироватці крові хворих виявляють підвищений вміст ІgА і ЦІК, які також мають ІgА в антигенному складі. Допускається, що під впли­вом етіологічного агента ІgА набуває властивостей аутоантигену, який індукує продукцію відповідних аутоантитіл і формування ІК.

Є дані про наявність аутоантитіл до цитоплазми нейтрофілів унас­лідок їх ушкодження етіологічним чинником. Це ускладнює харак­тер імунопатологічних порушень і ушкоджень тканин та органів.

На фоні наростання гіпоксії настає ускладнення метаболічних зру­шень, ацидозу, що підтримує порушення реологічних властивостей крові та гемостазу зі зниженням активності протизгортальної систе­ми. Найважчі зміни спостерігають при блискавичній формі ГВ, а також у хворих з гострим перебігом і високою активністю абдомі­нальної форми, коли розвивається ДВЗ-синдром.

Патологічна анатомія. Морфологічні зміни характеризуються на­явністю деструктивних, деструктивно-продуктивних і продуктивних артеріолітів, капіляритів, венулітів. Відносно рідко уражуються ар­терії дрібного і середнього калібру, а в магістральних судинах імунне запалення відзначають в основному в vasa vasorum..

Патологічні зміни локалізуються переважно в мікросудинах шкіри, суглобів, травного тракту і нирок. При цьому виявляють послідовний розвиток процесів мукоїдного набряку, фібринозних змін, інфільтративно-проліферативних клітинних реакцій, склероз стінок судин зі зву­женням їх діаметра. Підвищена судинна і тканинна проникність, по­рушення мікроциркуляції та реологічних властивостей крові призво­дять до крововиливів аж до розвитку некрозу тканин. Мікроваскуліти шкіри можуть бути обмеженими, а у хворих з важкою формою ГВ характеризуються поширеним генералізованим характером.

Некротичні та виразкові ураження можуть ускладнюватися вторин­ною інфекцією. У суглобових сумках відзначають ураження терміналь­них судин, які за своїми характеристиками не відрізняються від васкулі­ту шкіри. Набряк і геморагії в основному обмежуються періартикуляр-ними тканинами: суглобові хрящі і кісткова тканина інтактні; синові­альна рідина прозора, але іноді буває невеликий домішок еритроцитів.

Унаслідок ураження кровоносних судин травного тракту на різних його ділянках (горло, стравохід, шлунок, тонка і товста кишки) відзна­чають геморагічні та виразково-некротичні зміни. Найбільше їх на по­чаткових і кінцевих відділах тонкої кишки. Некротичні та виразкові зміни слизової оболонки можуть поширюватися на м’язовий шар і се­розний покрив, що веде до розвитку фібринозно-гнійного перитоніту.

У печінці та підшлунковій залозі виявляють дрібні підкапсульні кро­вовиливи. Наявні вогнищеві васкуліти, які знаходять при мікроскопії.

Ниркова патологія у хворих на ГВ нерідко є основним і найваж­чим клінічним проявом хвороби. Патоморфологічно при гострому гломерулонефриті виражені інтракапілярні зміни у вигляді вогнище­вої або дифузної проліферації ендотелію судинних петель, клітин ме-зангію, фібриноїдний некроз і тромбоз капілярних петель. У разі підгострого (злоякісного) протікання гломерулонефриту знаходять поєднан­ня штракапілярних змін з продуктивними екстракапілярними змінами у вигляді активної проліферації подоцитів капсули з формуванням півмісяців. У частині капілярів уражених гломерул розвивається тром­боз і некроз, спостерігають васкуліти в інтерстиції нирок, дистрофію канальців. При хронічному гломерулонефриті в клубочках нирок пе­реважають проліферативні та фібррпластичні процеси.

Мікроваскуліти виявляють у різних відділах нервової системи. Вони частіше не спричинюють важких уражень унаслідок незначної вогни­щевої поширеності.

Дифузне ураження мікросудин головного мозку є причиною чис­ленних крововиливів і вогнищ розм’якшення, різних за інтенсивністю та величиною. Подібні зміни виникають і в спинному мозку, їх клінічне визначають як судинний менінгоенцефаліт. У легенях частіше виника­ють капілярити міжальвеолярних перегородок. Вогнищеві мікроваскулі-ти в міокарді звичайно не призводять до значних ушкоджень і кардіаль-ної симптоматики. Але при геморагічному гіперергічному панартеріїті коронарних артерій відзначають значну ішемію. У тканинах селезінки і лімфатичних вузлів знаходять мікроваскуліти і мікроплазмоцитарну клітин­ну реакцію, що свідчить про імунний характер патології.

Клініка. У більшості дітей хвороба починається гостро, звичайно невдовзі після перенесених інфекційних захворювань (ГРВІ, ангіна), профілактичних щеплень, уведення лікувальних сироваток, приймання різних медикаментів, охолодження. На тлі порушення загального ста­ну, нездужання, погіршення апетиту підвищується температура тіла до високої, субфебрильної або фебрильної при одночасній (або про­тягом 2—3 днів) з’яві характерного і патогаомонічного для ГВ шкірно­го синдрому, який є основою діагностики захворювання і відзна­чається у всіх хворих. У частини хворих дітей його розвиткові пере­дує суставний і (або) абдомінальний синдром або їх ознаки з’явля­ються в різних поєднаннях, одночасно або послідовно, в початковій стадії захворювання.

Шкірний синдром характеризується поліморфізмом висипки. Спо­чатку звичайно з’являється макулопапульозна висипка зі швидким розвитком характерного для ГВ геморагічного компонента. Елемен­ти висипки набувають багрово-червоного відтінку. У міру їх розсмок­тування і згасання колір стає коричнево-бурим, жовтуватим з на­ступною пігментацією шкіри в ділянках висипки, що з часом зникає.

У частини хворих висипка відразу має характер геморагічної і не змінюється в подальшому. У інших дітей спочатку переважають еле­менти типу сверблячої кропив’янки, потім — геморагії. Можуть з’яв­лятися набряки Квінке, а при важких формах захворювання — ви­сипка бульозно-некротичного характеру з подальшим формуванням кірок. Звичайний розмір геморагічних висипань — від 1 до 5 мм в діаметрі. Вони можуть набувати зливного характеру. У різних варіан­тах проявів шкірного синдрому характерна симетричність висипок на розгинальних поверхнях верхніх і нижніх кінцівок, на сідниці, над суглобами, рідше на тулубі та обличчі. Не­рідко бувають крововиливи в слизову оболонку щік, м’якого і твер­дого піднебіння, статевих органів. Висипку на слизових оболонках спостерігають і у дітей старших вікових груп. Неодночасність і різний характер висипки, її повторні хвилі визначають різноманітність про­явів шкірного синдрому.

Суглобовий синдром — другий за частотою прояв хвороби — спос­терігають у 50—75 % хворих дітей у вигляді артралгій або розвитку арт­риту (олігоартриту), переважно в ділянці великих суглобів — колін­них, голінковостопних, з набряком тканин навколо них. До процесу залучаються звичайно параартикулярні тканини, при супровідному на­бряку Квінке — параартикулярні, що змінює конфігурацію і порушує функцію суглоба. Відносно рідко спостерігають набряк і крововиливи в синовіальну оболонку з розвитком реактивного синовіту.

·             У ділянці ангіоневротичних набряків можливі підшкірні кровови­ливи, про наявність яких свідчить поява синюшного кольору шкіри в міру розсмоктування набряку (А.А.Яковлева, 1987). З початком роз­витку артриту виявляють місцеву гіперемію і гіпертермію шкіри над суглобом, болючість і обмеженість рухів. “Летючість” суглобових явищ нехарактерна, так само як і затяжний перебіг артриту. Розвиток арт­риту може передувати проявам шкірного і абдомінального синдромів приблизно у 20—25 % хворих, що

·            

·             Плямисто-апульозна геморагічна висипка при ГВ

·            

 

·             значно ускладнює розпізнавання захворювання. При цьому треба враховувати переважне залучення до процесу пері- і параартикулярних тканин

Абдомінальний синдром відзначають у 50 % хворих. Він розви­вається на тлі проявів шкірного та суглобового синдромів, паралель­но з ними чи випереджує їх. Клінічна семіотика зумовлена розвитком набряку і крововиливами в стінці кишки, брижі, очеревині, дискінетичними явищами, іноді виразково-некротичними змінами в травному тракті.

Поряд з болем різної локалізації та інтенсивності у частини хво­рих спостерігають блювання, шлунково-кишкову кровотечу (блюван­ня і пронос з кров’ю — мелена). Періодично бувають напади болю, що нагадують кишкову кольку з локалізацією навколо пупка, в ділянці підребер’я, нерідко біль виникає в епігастральній, правій здухвинній ділянках. При інтенсивному болю стан хворих значно порушений, вони неспокійні, нерідко перебувають у вимушеному положенні на боку, з підтягнутими до живота ногами, зігнутими в колінних сугло­бах. Температура тіла підвищена, на обличчі відбивається страждан­ня, риси його загострені, язик сухий, обкладений.

Під час пальпації живота відзначають болючість у різних зонах, за наявності ускладнень (кровотеча та перфорація в ділянці виразково-некротичних уражень, перитоніт) — напруження черевної стінки.

·             Обстеження живота часто спричинює посилення болю. Рентге­нологічне дослідження виявляє порушення моторики кишок, озна­ки деструктивних змін зі згладженістю контурів кишкових петель, іноді “симптом ніші”. Обов’язковою є консультація хірурга. При ендоскопічному обстеженні шлунково-дуоденальної зони у хворих з абдомінальним синдромом виявляють поширені ураження слизової оболонки — набряк, гіперемію, крововиливи, виразки. Незначне збільшення розмірів печінки відзначають у більшості хворих, селезі­нка буває збільшеною значно рідше.

Нирковий синдром, що має в основі переважне ураження клу­бочків нирок, є відображенням загальної важкості процесу і спосте­рігається (різного ступеня вираженості) у половини хворих.

Найчастіше зміни сечі виявляються на 2—3-му тижні захворювання і характеризуються мікроеритроцитурією, що згодом зникає. У деяких дітей стійкі зміни сечового осаду, геморенальних показників свідчать про розвиток гломерулонефриту, переважно гематуричної форми.

Важчі форми захворювання бувають у разі розвитку нефротичного синдрому. У більшості хворих ураження нирок закінчується сприят­ливо. При варіантах затяжного і рецидивуючого перебігу, особливо у хворих з нефротичним синдромом і екстраренальними проявами, нир­ковий процес може набути хронічного перебігу з різними темпами розвитку ниркової недостатності. Найважче ураження нирок спосте­рігають у дітей з раннім розвитком ниркової локалізації в поєднанні з абдомінальним синдромом.

Характер змін в інших системах і органах зумовлений загальною важкістю процесу. Зміни з боку серця характеризуються симптома­тикою функціональних порушень. У частини хворих знаходять різного ступеня метаболічні зміни в міокарді. Розвиток хронічного нефри­ту ускладнюється гіпертрофією міокарда лівих відділів серця. Може розвинутися судинна пневмонія з легеневою кровотечею (кровохар­кання). Вона може бути зумовлена геморагічною висипкою на сли­зовій оболонці гортані. Зміни центральної нервової системи зумов­лені дисциркуляторними порушеннями, церебральним мікротромбо-васкулітом. При важкій формі ГВ часом спостерігають набряк і кро­вовиливи в речовину мозку, менінгеальні симптоми.

Загальноприйнятої класифікації ГВ немає. В робочих класифі­каціях ГВ, які запропоновані і використовуються в клінічній прак­тиці, визначення клінічних форм базується на врахуванні комбінації клінічних симптомів, наявність яких відображена в назві клінічної форми (А.А.Ільїн, 1984, З.С.Баркаган, 1988), або на основі виділен­ня провідного клінічного синдрому (шкірна, або проста, суглобова, абдомінальна, блискавична форми — А.С.Калиниченко, 1968; Е.В.Прохоров, І.Т.Самойленко, 1997), з підкресленням наявності шкірного варіанту при всіх формах.

Передбачається визначення ступеня активності, варіантів пере­бігу (гострий — до 1,5—2 міс, затяжний — до 6 міс, хронічний рецидивуючий — понад 6 міс і більше з періодами загострення ремісії).

Показники лабораторних досліджень. У периферійній гемограмі на висоті активності хвороби найчастіше відзначають нейтрофільний лей­коцитоз з незначним зрушенням вліво, особливо при абдомінально­му синдромі, невелике підвищення ШОЕ, сіалопротеїнів, С-реактивного білка. При важких формах ГВ спостерігають гіпохромну ане­мію, диспротеїнемію зі збільшеною фракцією глобулінів. Зміни рівня сироваткових імуноглобулінів неоднорідні. Найчастіше виявляють підвищення вмісту ІgG. Розвиток нефротичного синдрому супровод­жується підвищенням вмісту холестерину в крові

Зміни вмісту фактора Віллебранда в плазмі віддзеркалюють важкість процесу, зокрема, поширеність мікротромбоваскуліту (С.Л.Анмут, 1988). У гострий період спостерігають підвищення вмісту фібриногену при зниженні XII (фібринстабілізуючого) фактора зсідання крові. У міру затухання активності процесу наведені зрушення набувають обо­ротного характеру.

Перебіг, закінчення, прогноз. Переважає гострий перебіг з типо­вими для ГВ клінічними симптомами, інтенсивність яких зменшується паралельно з затуханням активності процесу. У більшості хворих оду­жання настає через 1,5—2 міс. Можлива малосиндромність проявів (переважає шкірний геморагічний синдром), однак спостерігають і поєднання синдромів.

Важкість і прогноз захворювання визначаються інтенсивністю про­явів абдомінального і ниркового синдромів та їх ускладнень (кровоте­ча, перфорація кишки, інвагінація, ниркова недостатність). Рецидивуючий і хронічний перебіг властиві варіантам ГВ з розвитком ниркової локалізації.

• Діагноз. Характерним для цієї хвороби є наявність симетричної дрібнокрапкової геморагічної висипки переважно на шкірі кінцівок, рідше на обличчі та тулубі, які з’являються на тлі підвищення темпе­ратури тіла і у більшості хворих комбінуються з поліартритом або вира­женими артралгіями, абдомінальним синдромом у вигляді нападопо-дібного болю в животі, часто з блюванням, нерідко з меленою.

Наведені прояви мають хвилеподібний характер. Рідше, в пізніші терміни, через 2—3 тиж, розвивається сечовий синдром з минущою мікропротеїнурією, мікрогематурією. У частини хворих виявляють гломерулонефрит різного ступеня важкості, аж до варіантів підгост-рого і хронічного перебігу з нирковою недостатністю.

Диференціальний діагноз. Шкірний геморагічний синдром ГВ слід диференціювати з висипкою геморагічного характеру у хворих на інфек­ційний ендокардит, у яких вона менш інтенсивна, не має вибірко­вої локалізації, повторних хвиль, як при ГВ; гарячка частіше інтермітуючого характеру з попереднім ознобом та інтенсивним виділен­ням поту при зниженні температури тіла. Характерні зміни в серці з появою і наростанням інтенсивності систолічного (над верхівкою) чи діастолічного (над аортою) шумів, артралгії мігруючого характе­ру, спленомегалія, зміни сечового осаду, наростаюча анемія. При ехокардіографії виявляють вегетації в ділянці клапанного і пристінко­вого ендокарда. Повторні дослідження часто виявляють наявність по­зитивних результатів посіву крові на мікрофлору.

Розвиток поліартриту, поява болю в животі вимагають виключен­ня ревматизму. Але для нього характерними є симптоми кардиту з ураженням клапанного апарату (вальвуліт), абдомінальний синдром з початку захворювання, який випереджує або є супутнім поліарт­риту, швидко ліквідується і не рецидивує на тлі лікування, відсутність геморагічної висипки, високі титри протистрептококових антитіл.

За наявності ниркової локалізації ГВ важливо враховувати її по­єднання з попередніми шкірним, суглобовим, абдомінальним синд­ромами (тріада ГВ що дає підставу для виключення гломерулонеф­риту іншої етіології.), Виключення системного захворювання крові за наявності значних зрушень показників периферійної гемограми передбачає обов’язкове дослідження кістковомозкового пунктату. У разі подібності симптоматики ГВ і СЧВ (геморагічна висипка, артралгії, сечовий синдром) враховують основні діагностичні критерії зазначе­ної патології (“метелик”, серозит, протеїнурія, лейкопенія, Lе-клітини при СЧВ).

Поява абдомінального синдрому вимагає виключення низки інфек­ційних та хірургічних захворювань, що пов’язано з необхідністю кон­сультативних оглядів спеціалістів. Важливо враховувати при цьому наявність при ГВ характерного шкірного синдрому. Цей синдром поряд з артритом, абдомінальним синдромом є типовою тріадою ГВ і дозволяє відрізнити це захворювання від інших системних васкулітів (вузликового періартеріїту, синдрому Гудпасчера, аортоартеріїту).

Лікування. Необхідно суворо дотримуватися ліжкового режиму про­тягом усього періоду максимальної активності (залежно від важкості процесу 2—4 тиж) з поступовим переходом на півліжковий і щадний у міру затухання процесу. Слід уникати охолодження хворого.

Призначення лікувального харчування базується на принципах ви­користання щадної і спеціальної дієти (в межах лікувальних столів 1, 5, 7, 10) з урахуванням локалізації процесу і важкості симптомів. З дієтичного раціону виключають алергізивні продукти (облігатні алер­гени — яйця, ягоди, цитрусові, какао, шоколад), а також ті з них, які індивідуально погано переносяться. Перші 2—3 дні корисно об­межити харчування слизовими відварами, протертими юшками, особ-лив9 у хворих із абдомінальною формою.

Імунокомплексний характер патології, яка перебігає з розвитком мікротромбоваскулітів, порушенням реологічних властивостей крові, гшеркоагуляцією, зумовлює необхідність комбінованого приймання медикаментозних препаратів патогенетичної терапії, які здатні по­давляти активність імунозапальних реакцій і згортальної системи крові. Обгрунтовано необхідність включення до медикаментозного комплексу гепарину, який не лише є антикоагулянтом, а й дає протизапаль­ний імуносупресивний ефект, має фібринолітичну і ліполітичну ак­тивність.

У разі призначення гепарину контролюють показники антикоагуляційного тесту, згортання крові, паракоагуляційні тести — етаноловий, протамінсульфатний, вміст фібриногену Б. Показанням до при­значення гепарину є висока активність процесу з порушенням гемокоагуляції. Винятком є варіанти ГВ з обмеженим шкірним і сугло­бовим синдромом за відсутності гіперкоагуляції. Препарат вводять 4 рази на добу через рівні проміжки часу, кожні 5—6 год, підшкірно в клітковину передньої черевної стінки. У хворих із важкими формами 2 введення гепарину реалізують внутрішньовенне в складі інфузійної терапії, останні — підшкірне. Загальний курс лікування — 2—3 тиж. У разі розвитку гломерулонефриту термін уведення подовжують під контролем відповідних показників до 4—6 тиж

Добова доза гепарину залежить від стану згоргальної системи крові. При початковому рівні максимальної згортальної активності (МА) 100% і більше, зменшенні часових показників згортання добова доза гепарину в середньому складає 200—300 ОД на 1 кг маси тіла на добу, через 10—15 днів дозу зменшують на 25 % через кожні 2—3 дні до повної відміни.

При початковій МА у межах 80 % і менше добова доза гепарину складає 100—150 ОД на 1 кг маси тіла протягом лікування — 1— 1,5 тиж (Е.В.Прохоров, І.Т.Самойленко, 1997).

За наявності дефіциту антитромбіну (80 % і вище) як його дона­тор використовують свіжозаморожену плазму, яка, крім того, містить плазміноген, X і VII фактори згортання крові, активатори фібринол-ітичної системи, інгібітори протеаз. Уведення донорської кріоплаз-ми підвищує ефективність терапії. Необхідно враховувати, що гепа­рин знижує тромборезистентність судинної стінки і посилює агре-гаційні властивості тромбоцитів. Названі реакції коригуються при­значенням дезагрегантів: дипіридамолу (курантилу) в дозах 3—5 мг на 1 кг маси тіла на добу, тренталу (пентоксифіліну) по 50—100 мг З рази на добу дітям до 10 років і старшим перорально або внутрішньовенно. Ці препарати можна використовувати одночасно на тлі зниження дози гепарину і в разі необхідності після його відміни. Блокаду мікроциркуляції зменшує реополіглюкін, який вводять внут­рішньовенно (10—15 мл на 1 кг маси тіла) за показаннями у хворих з важкими варіантами ГВ, з обмеженням при серцевій і гострій ди­хальній недостатності, загрозі набряку легенів. Дози гепарину при введенні реополіглюкіну зменшуються на 1/3—1/2, бо препарат підси­лює ефект гепарину.

Поліпшенню гемоциркуляції сприяють платифілін, еуфілін, но-шпа. Розвиток суглобового синдрому, наявність болю різної локалі­зації виправдовує застосування нестероїдних протизапальних препа­ратів, з яких при врахуванні переносності перевагу віддають вольтарену, ібупрофену, оскільки вони мають меншу побічну дію. Необхі­дно враховувати ульцерогенний (слизова оболонка травного тракту). нефротоксичний ефект цих препаратів і з обережністю призначати їх хворим з абдомінальним синдромом при обов’язковій комбінації з гастропротекторами. Важкі форми ГВ з поширеними локалізація­ми, абдомінальним і нирковим синдромами є показаннями до при­значення глюкокортикостероїдів (особливо за наявності нефротичного компонента).

Протягом 1-го тижня високої активності хвороби добову дозу пред­нізолону (3—4 мг на 1 кг маси тіла) розподіляють на два внутрішньо­венних уведення. З 2—3-го тижня дозу поступово зменшують аж до відміни. При легких проявах ГВ преднізолон призначають через рот у невеликих дозах (1,5—2 мг на 1 кг маси тіла протягом 1,5—2 тиж, рідше довше, з послідовним зменшенням дози аж до відміни препа­рату). Крім варіантів важких форм глюкокортикостерощи в дозі 1— 1,5 мг на 1 кг маси тіла на добу призначають за відсутності ефекту від проведеної терапії, яка включає гепарин, дезагреганти, при хвиле­подібному, затяжному перебігу захворювання. У таких хворих до­цільно призначати похідні амінохінолінового ряду. Цитостатичні пре­парати призначають хворим, у яких є загроза хронізації ниркового процесу, при розвитку варіантів підгострого і хронічного нефриту, рецидивів гломерулонефриту. У медикаментозному лікуванні хворих необхідно уникати поліпрагмазії, немотивованого призначення ан­тибіотиків. Температурна реакція у хворих на ГВ резистентна до ан­тибіотиків, бо вона зумовлена порушеннями імунного характеру.

Значне місце в лікуванні хворих відводять інфузійній терапії, яка справляє дезінтоксикаційний і регідратаційний вплив (розчини 5—10 % глюкози, Рінгера, реополіглюкіну, за наявності діареї — гемодез).

До комплексної терапії включають антиоксиданти і мембраностабілізуючі препарати. В інтенсивному лікуванні хворих з важкими формами ГВ використовують методики імуноелімінації, з яких пере­вагу віддають плазмаферезу, що сприяє дезагрегації, антикоагуляції, поліпшує мікроциркуляцію. Під час проведення дискретного плазмаферезу в один сеанс відводять 1/10—1/5 об’єму циркулюючої крові з заміщенням плазмозамінними рідинами (реополіглюкін, альбумін, свіжа заморо­жена плазма, ізотонічний розчин натрію хлориду). Проводять 2— 5 сеансів застосування полівалентних інгібіторів протеаз (контрикал по 300—500 ОД на 1 кг маси тіла на добу). Воно показане при вира­женому підвищенні загальної протеолітичної активності та недостат­ньому рівні фібринолітичної активності крові.

Хворим, у яких наявний розвиток ерозивного гастриту, дуодені­ту, рекомендують включити до комплексного лікування Н,-блокато-ри рецепторів гістаміну—ранітидин, квамател (фамогідин). За останні роки із препаратів підтримувальної терапії у хворих з атопіч-ним діатезом використовують кетотифену флюмарат.

Профілактика загострень значною мірою залежить від організації етапного лікування хворих (стаціонар, місцевий ревматологічний са­наторій, диспансерне спостереження педіатра, ревматолога, гемато­лога). Необхідно запобігти захворюваності дитини на інфекційну патологію, алергізації харчовими продуктами, лікарськими препарата­ми, іншими алергенами. Небезпечні охолодження та гіперінсоляція, протипоказана апаратна фізіотерапія, активні спортивні занят­тя. За відсутності загострень і ускладнень захворювання протягом 5-річної ремісії можна зняти дитину з диспансерного обліку.

Профілактичні щеплення проводять через 3—5 років від початку стійкої клініко-імунологічної ремісії.

У первинній профілактиці геморагічного васкуліту необхідно вик­лючити сенсибілізацію різними екзогенними (харчові, медикамен­тозні, інфекційні) та ендогенними алергенами, особливо серед кон­тингенту дітей з алергійним діатезом.

Тромбоцитопенічна пурпура

·             У структурі дитячих гематологічних захворювань тромбоцитопенії (тромбоцитопенічні пурпури) займають друге місце після анемій.

Термін “пурпура” означає дрібні крововиливи в товщі шкіри, слизових оболонок (ригрига — дорогоцінна антична фарба темно-червоного кольору, яку добували з пурпурного равлика і використовували для фарбування тканин).

Тромбоцитопенія може спостерігатись як ускладнення перебігу дитячих інфекцій (кір, вітряна віспа, епідемічний паротит), але найчастіше вона є самостійним синдромом, що виникає переважно після вірусних інфекцій (гострі респіраторні інфекції, інфекційний гепатит), за наявності глистяної інвазії, токсоплазмозу. Вона може бути медикаментозного генезу, розвинутися внас­лідок приймання сульфаніламідів, анальгетиків, напівсинтетичних антибіо­тиків, протиглистяних препаратів, бутадіону, бруфену, делагілу, метиндолу та деяких інших засобів.

У світлі сучасних даних тромбоцити являють собою високоспеціалізовані клітини, що функціонують за відсутності ядра, тобто вони звільнені від ДНК, багаті на ферменти, вміст АТФ і АДФ у них набагато перевищує вміст їх в інших клітинах крові.

Останнім часом надають великого значення підвищеному вмісту сіалових кислот у глікопротеїнах мембрани тромбоцитів як для процесів дозрівання тромбоцитів, так і для стимуляції мембранних реакцій, тобто для взаємодії пластин між собою та з клітинами ретикулоендотеліальної системи.

Участь тромбоцитів у гемостазі проявляється основними їх функціями. Вони підтримують спазм ушкоджених судин, забезпечують трофіку ендотеліальних клітин (ангіотрофічна функція), сприяють утворенню первинної гемостатич­ної пробки (адгезивно-агрегаційна функція), доставляють і концентрують плаз­мові фактори згортання крові в ділянці травми (транспортно-концентраційна функція), беруть участь у процесах згортання крові та справляють інгібуючий вплив на фібриноліз. Тривалість життя тромбоцитів у кровообігу близько 8—11 діб. П’ять відсотків тромбоцитів гине щодобово внаслідок старіння, ЗО % — витрачається в процесі згортання, що відбувається в організмі постійно.

Нормальні величини тромбоцитів у периферичній крові — в межах 150— 400 х Г/л, у середньому — 230Г/л.

Зниження кількості тромбоцитів може бути зумовлене посиленим їх руй­нуванням і втрачанням та недостатнім утворенням. Процес посиленого руйну­вання відбувається найчастіше в патогенезі тромбоцитопеній.

Виділяють спадкові та набуті форми тромбоцитопеній. При багатьох спад­кових тромбоцитопеніях спостерігають зміни різних функціональних власти­востей тромбоцитів, що дає підстави відносити ці хвороби до групи тромбо-цитопатій.

Набуті форми прийнято поділяти за генезом ушкодження мегакаріоцитарного апарату на імунні та зумовлені механічною травматизацією пластинок (при гемангіомах, спленомегалії), а також форми, пов’язані з пригніченням проліферації клітин кісткового мозку (при апластичній анемії, хімічному чи радіаційному ушкодженні кісткового мозку), заміщенням гемопоетичної тка­нини на пухлинну або соматичною мутацією (при лейкозах, лімфомах, хво­робі Маркіафави—Мікелі) чи підвищеним витрачанням тромбоцитів (при тром­бозах, ДВЗ-синдромі) і недостатністю ціанокобаламіну або фолієвої кислоти.

У свою чергу серед імунних тромбоцитопеній виділяють такі: а) ізоімунні, при яких руйнування тромбоцитів пов’язане з несумісністю за груповими ан­тигенами крові: б) трансімунні, при яких антитіла матері з хворобою Верль-гофа проникають через плаценту і спричинюють тромбоцитопенію в дитини; в) гетероімунні, пов’язані з порушенням антигенної структури тромбоцитів під впливом вірусу або з появою нового антигену або гаптену; г) аутоімунні, при яких антитіла виробляються супроти власного незміненого антигену.

У дітей частіше спостерігають гетероімунні варіанти, а в дорослих — ауто­імунні. Залежно від того, проти якого антигену спрямовані антитіла, тромбо­цитопенія може бути зумовлена антитілами проти антигену тромбоцитів, про­ти антигену мегакаріоцитів або проти антигену спільного попередника тром­боцитів, лейкоцитів і еритроцитів. Кровотеча при тромбоцитарній недостат­ності має мікроциркуляторний характер.

Геморагічний синдром спостерігають дуже часто, однак у деяких хворих із помірною тромбоцитопенією — нижче від 150 Г/л — і навіть із вираженою тромбоцитопенією багато місяців і навіть років може не бути спонтанних кро­вотеч. Немає абсолютної залежності між кількістю тромбоцитів у периферичній крові і важкістю геморагічного синдрому. Клінічні спостереження свідчать, що в разі зниження кількості тромбоцитів до 80—100 Г/л спонтанні кровотечі спостерігають дуже рідко. Кровотеча може виникнути внаслідок травми. У разі зниження кількості тромбоцитів до 30-40 Г/л спонтанна кровотеча буває дуже  часто, але вона не є неминучою. Якщо кількість тромбоцитів складає 10 Г/л і нижче, спонтанну кровотечу спостерігають дуже часто. Звичайно вона буває досить сильною і виснажливою. 35 Г/л — це критична цифра Франка, нижче від якої навіть тромбоцити, що функціонують нормально, можуть не справи­тися з основним завданням у гемостазі.

Особливу групу складають медикаментозні тромбоцитопенії. Вони є порів­няно частою побічною реакцією на вживання багатьох ліків, природною для цитостатичних препаратів і несподіваною для інших медикаментозних засобів.

Основними методами діагностики тромбоцитопеній є такі: 1) кількісне визначення числа тромбоцитів у периферичній крові; 2) час кровотечі за Дюком або Борхгревинком—Валлєром; 3) ретракція кров’яного згустка; 4) тромбоцитограма; 5) виявлення антитромбоцитарних аутоантитіл; 6) дослідження плазмових факторів згортання крові; 7) аутокоагуляційний тест; 8) дослід­ження мегакаріоцитарного апарату в стернальному пунктаті кісткового мозку.

 

ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ ОСНОВНИХ ФОРМ ТРОМБОЦИТОПЕНІЙ

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.

Етіологія та патогенез. Основним механізмом розвитку ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП) вважа­ють руйнування тромбоцитів антитілами проти антигенів, зв’язаних з ними. Останні з’являються внаслідок інфекції, впливу лікувальних препаратів, ток­синів і є аутоантигенами. Це підтверджується тим, що інкубація лімфоцитів хворих на ІТП з аутологічними тромбоцитами призводить до бласттрансформації лімфоцитів. Відомо, що основним місцем синтезу аутоантитіл є селезін­ка. Одначе деяка частина їх синтезується в кістковому мозку і різних лімфоїдних тканинах. Комплекс тромбоцити—антитіла руйнується в макрофагах і ретикулоендотеліальних клітинах. Основним місцем руйнування тромбоцитів є селезінка.

·             Доведено, що у 88 % хворих на ІТП в патогенезі захворювання основне значення має спадкова схильність — якісна неповноцінність тромбоцитів, що передається за аутосомно-домінантним типом — тромбоцитопатія, як прави­ло, дезагрегаційного типу. Виявлено наявність структурних змін тромбоцитів при ІТП у вигляді анізоцитозу, збільшення канальців, гіперплазії вакуолей, збільшення об’єму тромбоцитів (макротромбоцити). Нині доведено, що при ІТП кількість тромбоцитів, які утворюються за одиницю часу, значно зростає порівняно з нормою (з 2,1 до 6,5 разу), в поєднанні з різким скороченням — до кількох годин — тривалості їх життя.

Клініка. Дані цитохімічних досліджень підтверджують збільшення в крові всіх хворих на ІТП кількості молодих форм тромбоцитів, якісний функціо­нальний дефект яких полягає в значному порушенні гідролітичних та окисно-відновних процесів у них.

Збільшення кількості мегакаріоцитів та гіперпродукція тромбоцитів пов’я­зані з підвищенням рівня тромбоцитопоетинів у відповідь на низький вміст тромбоцитів.

Вважають, що кількість діяльних мегакаріоцитів у хворих ІТП не зменше­на, а збільшена. Велика кількість молодих мегакаріоцитів, швидке відшнурування тромбоцитів і швидкий їх вихід у циркуляцію створюють враження, що мегакаріоцити при ІТП недіяльні.

Хвороба може перебігати у гострій або хронічно рецидивуючій формі. У дітей найчастіше зустрічається хронічна форма, хоча у віці до 8 років у 85 % випадків діагностують гостру форму ІТП. Вважають, що відсутність позитив­них результатів лікування гострої форми ІТП протягом 6 міс свідчить про перехід захворювання в хронічну форму.

·             ІТП може виникнути в будь-яку пору року, але максимальну кількість за­хворювань реєструють навесні. У 80 % хворих дітей в анамнезі є дані про гос­тру респіраторну інфекцію, токсоплазмоз, інфекційний мононуклеоз, черво­ну висипку, вітряну віспу, паротит і медикаментозні засоби, що їх застосову­ють для лікування цих захворювань.

·             Карпаткіним (1971) запропоновані п’ять критеріїв діагностики ІТП:

1.  Підвищена деструкція тромбоцитів, яка може бути некомпенсованою і компенсованою. У першому випадку відзначають тромбоцитопенію, в друго­му — за нормальної кількості тромбоцитів спостерігають скорочення їх життя, про що може свідчити збільшення кількості мегакаріоцитів (МКЦ) до 40 % (норма 6-Ю %).

2. Підвищена кількість МКЦ у кістковому мозку; часто відзначають патоло­гічну морфологію МКЦ (асинхронізм дозрівання, втрата гранул, вакуолізація та інші дегенеративні зміни), що пояснюється посиленим утворенням тром­боцитів у кістковому мозку.

3. Наявність антитромбоцитарних антитіл за відсутності повторних перели­вань крові та тромбомаси.

4.  Відсутність іншої первинної патології (гіперспленізм, ДВЗ-синдром, лімфопроліферативні захворювання, СЧВ, інфекційна і лікувальна тромбо­цитопенія).

5. Відсутність спленомегалії.

 

У тих випадках, коли кількість антитромбоцитарних антитіл дуже велика або коли антитіла спрямовані проти антигену мегакаріоцитів, відсутнього на поверхні тромбоцитів, можливе порушення вироблення магакаріоцитів.

Визначення антитромбоцитарних антитіл пов’язане з великими методич­ними труднощами. В основному визначають тромбаглютиніни сироватки. Од­нак антитіла при імунних тромбоцитопеніях найчастіше бувають неповними. Вони фіксуються на тромбоцитах, порушують їх функції, призводять до їх загибелі, але не викликають аглютинації. Метод тромбоаглютинації виявляє лише повні антитіла, що викликають аглютинацію при змішуванні сироватки хворого з тромбоцитами донора.

Для визначення антитромбоцитарних антитіл широко використовують тест Штеффена, що грунтується на визначенні споживання антиглобуліну. Проте він виявився не досить чутливим.

Для визначення антитромбоцитарних антитіл більш вірогідним є кількісне визначення антитромбоцитарних антитіл на поверхні тромбоцитів за методом Діксона та співавторів (1975). У нормі на поверхні тромбоцитів вміст імуноглобуліну класу  не перевищує 14 • 10-¹⁵ Г/тромбоцит. При імунних тромбоци­топеніях кількість його зростає до 200-250 • 10-¹⁵ Г/тромбоцит, що зумовлює складність впровадження цього методу в широку практику.

Проводячи диференціальну діагностику ІТП, треба виключити тромбоцитопенічні синдроми іншого генезу, насамперед гемобластози, за яких тромбо­цитопенію виявляють як синдром пригнічення мегакаріоцитарної ланки за рахунок проліферативного росту лейкемічної популяції, аплазію кровотво­рення, що супроводжується ураженням усіх трьох ланок кровотворення. У та­ких випадках стернальна пункція є вирішальним діагностичним засобом.

Хвороба Маркіафави—Мікелі в дитячому віці зустрічається вкрай рідко. Тромбоцитопенія зумовлена неповноцінністю мембрани як тромбоцитів, так і еритроцитів та лейкоцитів унаслідок соматичної мутації. Гемолітичний ком­понент, який призводить до анемізації різного ступеня, е провідним симпто­мом у патогенезі захворювання. Проби на гемоліз (із 10 % цукрозою), на дефі­цит Г-6-ФД і дослідження гемосидерину в сечі — адекватні допоміжні діагно­стичні тести.

При дефіциті ціанокобаламіну та фолієвої кислоти тромбоцитопенія по­єднується з макроцитарною гіперхромною анемією і розвивається внаслідок порушення процесів мітозу всіх гемопоетичних елементів.

Тромбоцитопенії споживання пов’язані з масовим вилученням із цирку­ляції тромбоцитів і фібриногену при тромбозах і дисемінованому внутрішньо-судинному згортанні. У цих випадках тромбоцитопенія носить симптоматич­ний характер, але діагностика порушень складна і включає в себе вивчення в динаміці усіх лабораторних показників системи згортання та антизгортання крові.

Лікування ІТП включає стероїдну терапію, спрямовану на запобігання руй­нуванню тромбоцитів, навантажених антитілами, в селезінці. Крім того, сте­роїди сприяють зміцненню судинної стінки навіть без відповідного підвищен­ня кількості тромбоцитів. Мета цієї терапії — підтримати кількість тромбо­цитів на безпечному рівні (50 000).

Лікування стероїдними гормонами проводять у дозі 1—1,5 мг на 1 кг (до 2,5 мг на 1 кг) маси тіла на добу протягом 2-4 міс. Повторний курс гормо­нальної терапії виправданий у випадках важких геморагічних проявів. Інколи після відміни чи зменшення робочої дози гормонів настає рецидив. Це вима­гає повернення до вихідних високих доз преднізолону. Приблизно у 10 % хво­рих ефект кортикостероїдної терапії взагалі відсутній.

Добрий ефект у хворих із імунними формами тромбоцитопенії відзначено від внутрішньовенного уведення імуноглобуліну.

Спленектомія — другий етап лікування, її застосовують за відсутності ліку­вального ефекту від приймання преднізолону чи в разі рецидиву захворюван­ня після припинення стероїдної терапії (звичайно через 4—6 міс від початку терапії). Проведення стероїдної терапії на тлі операції зменшує постопераційні геморагічні ускладнення. Підготовку хворого до операції здійснюють шляхом призначення збільшених у 2—4 рази порівняно з робочою доз преднізолону (короткий курс протягом 4-7 днів). З 3-4-го дня після операції дозу преднізо­лону швидко зменшують до середньої терапевтичної, а потім починають по­ступово протягом 1—2 міс відміняти препарат.

Іноді замість спленектомії проводять тромбоемболію судин селезінки.

У 80 % хворих з аутоімунною тромбоцитопенією спленектомія призводить до практичного одужання. Не можна забувати про те, що у частини хворих може бути віддалений ефект операції — повільне підвищення рівня тромбо­цитів у наступні 5—6 міс і більше. Можливий рецидив захворювання за раху­нок розвитку додаткової селезінки. Діагностують ектопічну тканину селезінки ⁵¹Сг чи “Те.

·             Описано особливо рідкісне ускладнення посттравматичного чи операцій­ного шва — спленозис, яке полягає у збільшенні маси активної тканини се­лезінки з наступною тромбоцитопенією чи рецидивом ІТП.

Імунодепресивну терапію цитостатиками застосовують обмежено як третій етап лікування. Використовують вінкристин чи вінбластин (у дозі 0,05 і 0,1 мг на 1 кг маси 1 раз на 7 днів, 4-6 ін’єкцій на курс); циклофосфан (у дозі 1-4 мг на 1 кг маси 1 раз на 3—7 днів, 4—7 ін’єкцій на курс) і азатіаприн або імуран (2—3 мг на 1 кг маси на добу). Ефект їх однаковий. Ремісія досягається в 50 % випадків. Ефект від вживання вінкристину проявляється, як правило, через 1—4 тиж, а після вживання циклофосфану і азатіаприну — через 4—6 тиж від початку лікування. Кращих результатів досягають у хворих з аутоімунною тром­боцитопенією, яким було проведено спленектомію, що не дала ефекту. Вип­равдано призначення курсів лікування цитостатичними імунодепресантами в поєднанні з кортикостероїдними препаратами. Необхідно враховувати проти­показання до проведення цитостатичної терапії: захворювання серця, нирок, печінки.

При дуже важких формах і несприятливому перебігу захворювання, відсут­ності належного ефекту від застосування будь-якого одного цитостатика мож­ливе їх поєднане застосування за схемами лікування злоякісних лімфом (пред­нізолон — циклофосфан, преднізолон—вінбластин—циклофосфан, преднізо­лон— 6-меркаптопурин—вінкристин).

Симптоматичне лікування геморагічного синдрому включає місцеві та за­гальні гемостатичні засоби. Показано призначення АКК (по 0,2 г на 1 кг маси), адроксону підшкірне або внутрішньом’язово (по 1-2 мл 0,025 % розчину 2-4 рази на добу), дицинону (підшкірне, внутрішньом’язово, внутрішньовенне і у вигляді таблеток усередину). Необхідно широко застосовувати засоби, що послабляють функціональні порушення тромбоцитів, курсові уведення АТФ (по 0,5—2 мл 1 % розчину щоденно внутрішньом’язово протягом 3—4 тиж) у поєднанні зі вживанням внутрішньо паленої магнезії (по 0,5 г 3 рази на день) або магнію тіосульфату (старшим дітям — по 0,5 г 3 рази на день до їди), ергокальциферолу (вітаміну D₂) — 400 000—600 000 ОД на курс. Рекомендується призначення серотоніну — по 5-10 мг в 100—150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (внутрішньовенні крапельні ін’єкції).

Переливання тромбоцитної маси при аутоімунних тромбоцитопеніях кате­горично протипоказані: чужорідні тромбоцити спричинюють виражене нарос­тання титру антитромбоцитарних антитіл, що ускладнює подальший перебіг хвороби і особливо її лікування. Трансфузії тромбоцитної маси можна засто­совувати тільки за ургентними показаннями (профузна кровотеча, хірургічне втручання), хоча підвищення рівня тромбоцитів при цьому не відзначають. Необхідний об’єм вливання — 5 • 100⁹ тромбоцитів на 10 кг маси тіла.

·             Гемотрансфузії також знижують агрегаційні властивості пластинок, уск­ладнюючи прояви ІТП за рахунок споживання молодих пластинок у мікро-тромбах. Показанням до гемотрансфузій є глибока анемія. Переливати можна тільки відмиті еритроцити.

Ізоімунна неонатальна антигеноконфліктна тромбоцитопенія. Спостерігають у новонароджених у зв’язку з несумісністю за тромбоцитарними антигенами між матір’ю та дитиною. Зниження кількості тромбоцитів відзначають одразу після народження дитини. Кількість мегакаріоцитів звичайно залишається нор­мальною. У сироватці крові матері виявляють антитіла, що викликають аглю­тинацію тромбоцитів дитини і фіксують комплемент.

Клінічні ознаки синдрому виникають через кілька годин після народження дитини і проявляються у вигляді шкірних геморагій (рясні петехії, екхімози), підшкірних гематом, виливів у склери, кровотечі з травного каналу і органів сечостатевої системи. Можливі крововиливи у мозок.

Лікування симптоматичне, включаючи засоби, що поліпшують функціо-

нальні властивості тромбоцитів. Вміст тромбоцитів у периферичній крові може знижуватися протягом 2-3 тиж. У важких випадках гормональна терапія ви­правдана, бо глюкокортикоїдні препарати дещо зменшують інтенсивність руй­нування тромбоцитів.

Трансімунна неонатальна тромбоцитопенія пов’язана з проникненням ма­теринських аутоантитіл. Синдром розвивається у новонароджених, які наро­дилися від матерів з аутоімунними тромбоцитопеніями, внаслідок проник­нення аутоантитіл через плаценту. Пурпура в дитини може з’явитися через кілька годин після народження, але найчастіше — через 2-3 дні.

Клінічна картина хвороби залежить від ступеня зниження кількості тром­боцитів.

Лікування симптоматичне, спрямоване на поліпшення функціональних властивостей тромбоцитів. Необхідно відлучити дитину від грудей матері. Клінічні прояви хвороби поступово зникають на 1—2-му місяці життя дитини.

Гетероімунні тромбоцитопенії, спричинені вірусною інфекцією. Це гаптенові зворотні тромбоцитопенії, спровоковані перенесеною вірусною інфекцією (через 2—3 тиж від початку захворювання) — червоною висипкою, кором, вітряною віспою, грипом, інфекційним мононуклеозом. Може відігравати роль не тільки інфекція, а й вакцинація.

У патогенезі синдрому — імунний механізм ушкодження тромбоцитів унас­лідок фіксації вірусу на мембрані тромбоцитів з наступним руйнуванням пла­стинок під впливом антивірусних антитіл, а також унаслідок зміни антиген­ної структури тромбоцитів під впливом того самого вірусу.

Клініка. Ці форми характеризуються гострим початком. Ступінь зниження кількості тромбоцитів може широко варіювати, у зв’язку з чим корелюють і клінічні прояви синдрому. Тромбоцитопенії звичайно супроводжують лімфа-денопатія, еозинофілія, відносний лімфоцитоз, можливе збільшення селезін­ки. Кількість мегакаріоцитів збільшена. Захворювання триває 2,5—4 тиж.

Лікування. Кортикостероїдна терапія показана хворим зі значною тромбо­цитопенією та вираженими клінічними проявами у вигляді профузної крово­течі (шлункової, ниркової).

Лікарські тромбоцитопенії. Виділяють токсичні та алергічні лікарські тром­боцитопенії залежно від механізмів розвитку синдромів, ступенів кістково-мозкової депресії та руйнування тромбоцитів.

Тромбоцитопенії, що виникають як побічний ефект цитостатичного ліку­вання, є природною реакцією депресії всіх трьох ланок кровотворення, в тому числі й мегакаріоцитного. Існує висока варіабельність індивідуальної чутли­вості до кожного препарату. Залежно від інтенсивності хіміотерапії зменшується кількість мегакаріоцитів. Тривалість їх відновлення залежить від ступеня ура­ження кісткового мозку. Є лікарські агенти, що діють на циркулюючі тромбо­цити, наприклад, аспірин, ристоцитин. Серед відомих препаратів, які спри­чинюють тромбоцитопенію, — пеніцилін, стрептоміцин, діуретики, антидіа-бетичні, седативні засоби (фенобарбітал, мепробамат, аміназин), анальгети-ки, саліцилати, дигітоксин, калію хлорид, тетрациклін, ПАСК, індометацин, амідопірин, метилдофа, естрогенні гормони, метали (золото, вісмут).

В основі розвитку тромбоцитопенії внаслідок посиленого руйнування тром­боцитів лежить імунний механізм, лікарсько-гаптенова хвороба.

Патогенез. Перший механізм — утворення імунних комплексів. Тромбоци­ти на своїй поверхні мають рецептори для С₃, які містяться в сироватці крові. Комплекс “ліки—антитіло” може спричинювати тромбоцитопенії, агрануло-

цитоз або імунну гемолітичну анемію, про що свідчить специфічність реакції проти відповідного типу клітин. Доведено, що ІgG-антитіла зумовлюють тром­боцитопенію, а ІgМ-антитіла — анемію.

Другий механізм імунних лікарських тромбоцитопеній пов’язаний з пасив­ною аглютинацією. Лікарські речовини в даному випадку, включаючись в імун­ний комплекс, прямо приєднуються до тромбоцитів. У диференціальній діаг­ностиці цього стану позитивні результати можуть дати ¹²⁵І — проба Кумбса, ⁵¹Сг — літичний тест, реакція фіксації комплементу, виділення тромбоцитарного фактора III, реакції інгібування поглинення тромбоцитів і тест спожи­вання анти-ІgG.

Третій механізм лікарської тромбоцитопенії — аутоімунний. Він грунтуєть­ся на утворенні аутоантитіл у пацієнтів, які приймають лікарські препарати. Діагностика цих тромбоцитопеній утруднена через відсутність зручних методів виявлення тромбоцитарних аутоантитіл, які можна застосовувати у звичайній лабораторній практиці.

У клініці важливою прогностичною ознакою вважають мегакаріоцитоз кісткового мозку. При високому мегакаріоцитозі прогноз кращий. Мала кількість мегакаріоцитів свідчить про ушкодження кісткового мозку та про гірший про­гноз.

Із препаратів, здатних продукувати гаптенову тромбоцитопенію, виділені такі: мепробамат, фенобарбітал, седормід, стрептоміцин, ПАСК, окситетра-циклін, сульфаніламіди, дигітоксин, естрогени, золото, вісмут, арсеній.

Клінічна картина медикаментозної тромбоцитопенії включає геморагії та кровотечі зі слизових оболонок, яка може бути блискавичною і загрозливою для життя. Початок може супроводжуватися лихоманкою та шоком. Картина крові і кісткового мозку така сама, як у хворих на ІТП.

Лікування. Терапія медикаментозних форм тромбоцитопенії передбачає насамперед на який негайну відміну препарату, падає підозра. Стероїдна те­рапія показана хворим із важкими формами гаптенової хвороби, її проводять коротким курсом (2-4 тиж) з розрахунку 1-2 мг преднізолону на 1 кг маси тіла щоденно. Симптоматичне лікування залежить від клінічних проявів хво­роби, але так само має обов’язково включати препарати, які спрямовані на поліпшення функціонального стану пластинок (АТФ, палена магнезія або маг­нію тіосульфат, дицинон, ергокальциферол).

Вторинна тромбоцитопенія спричинена прийманням ліків матір’ю. Припус­кають, що аутоантитіла матері, утворені у відповідь на приймання ліків, спря­мовані проти тромбоцитів дитини. Можлива трансплацентарна передача ан­титіл плода з розвитком тромбоцитопенічної пурпури у новонародженого. Антитіла можуть виділятися з молоком матері. Тромбоцитопенічний стан у новонароджених спостерігали у випадках, коли мати в допологовий період приймала хінін, седормід, хінідин та інші ліки, що зумовлюють гаптенову хворобу.

Звичайно буває ефективною симптоматична терапія. Тромбоцитопенія ут­римується протягом 1 — 1,5 міс.

Гіпергліцинемія, кетоз і тісно пов’язаний з цим розлад обміну метилмало-нової кислоти можуть викликати транзиторну тромбоцитопенію. Подібні роз

лади поєднуються з гіпоплазією кісткового мозку, що проявляється нейтро-пенією та тромбоцитопенією. Вони коригуються дієтою з низьким вмістом лейцину. Доцільно призначати засоби, що поліпшують функціональні власти­вості тромбоцитів.

Циклічна тромбоцитопенія. Це особлива форма тромбоцитопенії з загост­реннями на 10—25 днів, яку спостерігають у дітей з “синіми” природженими вадами серця. Ускладнень у вигляді геморагічних проявів звичайно не буває.

 

ЛЕЙКОЗ

 

Лейкоз (лейкемія) — пухлинний процес, в основі якого лежить гіперпла­зія патологічного клону кровотворних клітин з високою проліферативною потенцією.

Гострий лейкоз вперше був описаний Вірховим у 1845 р. Лейкоз складає З % усіх випадків раку в світі. У дітей гострий лейкоз посідає перше місце серед злоякісних пухлин. Частота лейкозу в Європі складає 4,4—3,2 випадку на 100 тис. дітей.

Етіологія та патогенез. У людини причини виникнення лейкозу залишаються невідомими. Лейкемогенез у людини, очевидно, має мультифакторне поход­ження, причому зовнішні фактори, такі, як опромінення та інфекції, взаємо­діють із конституціональною або генетичною схильністю (Уїллоубі, 1981). Більшість вірусів, які можуть розглядатися як можливі кандидати в збудники людського лейкозу, є РНК-вмісними (РНК — онкорнавіруси, за морфологією тип С). Зібрані дані, які свідчать, що при лімфобластній пухлині — лімфомі Беркітта — онкогенну роль відіграє вірус Епстейна—Барра (ЕБВ).

Роль генетичних факторів можна встановити лише у невеликої кількості хворих на лейкоз. У нащадків хворих, які пережили дитячий лейкоз або інші злоякісні захворювання, не спостерігають підвищення частоти спадкових або неопластичних хвороб. Дещо по-іншому стоїть питання про збільшення часто­ти гострого лейкозу при деяких генетичне детермінованих порушеннях (ане­мія Фанконі, синдром Блума, агаммаглобулінемія, атаксія-телеангіектазія, син­дром Дауна).Основний патогенетичний механізм — дисбаланс процесів про­ліферації та диференціювання в класі стовбурових кровотворних клітин.

Утворення лейкозного клону, на думку Е.МсСulloh (1979), є багато­ступеневим процесом. В основі гострого лейкозу лежить патологічна мутація в структуральному гені поліпотентної стовбурової клітини, яка призводить до створення клону з нестабільним геномом. Цей клон спочатку правильно вико­нує диференціальні програми, однак має перевагу в рості перед нормальним клоном. Для розвитку гострого лейкозу або бластного кризу хронічного лейко­зу необхідні додаткові зміни в геномі генетичне нестабільного клону, які при­зводять до спотворення та блокування програми диференціювання.

Таким чином, сучасна концепція виникнення лейкозів розглядає утво­рення лейкозного клону при гострому лейкозі та бластному кризі хронічного мієлолейкозу як багатоступеневий процес, початком якого завжди є поломка на рівні стовбурової клітини. Первинний лейкозний клон виникає зі стовбу­рової клітини. Якийсь час він може існувати, не відрізняючись від нормально­го клону диференціальним потенціалом, але переважаючи в рості. Цей пер­винний, ще диференціювальний клон поступово витісняє нормальний. Пер­винний лейкозний клон, поки що нестабільний, дуже піддатливий щодо пух­линної прогресії, в процесі якої виникають домінуючі субклони, що втратили здатність до диференціювання, — бластні клітини. Джерелом цих субклонів можуть бути аналоги клітин-попередників 2-го та 3-го класів за схемою нор­мального кровотворення, які перенесли додаткову патологічну мутацію. Вто­ринна поломка, яка призвела до утворення бластно-клітинного клону, може статись одночасно на рівні двох клітин-попередників або послідовно в різних клітинах-попередниках первинного клону (зміна одного виду бластів на інший).

Походження лейкозних клітин при гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) може бути дещо іншим. Добре відомо, що в лімфатичній системі існують довгоживучі Т- та В-лімфоцити, які подібно до того, як це буває зі стовбуро­вими поліпотентними клітинами, тривалий час можуть перебувати поза цик­лом і мати вищий проліферативний потенціал, ніж нормативні попередники еритро- та гранулоцитів. Ці довгоживучі лімфоцитарні клітини можуть бути мішенню для впливу лейкозогенного стимулу.

 

 

Бластні клітини при різних формах гострого лейкозу: а,б – при гострому монобластному лейкозі; в – при промієлоцитарному лейкозі; г – при плазмобдастному лейкозі

 

Таким чином, ураження стовбурового пулу — не обов’язкова умова для розвитку ГЛЛ. Походження лейкемічного клону з мітогенстимулюючих лімфоцитів частіше спостерігають у дітей з ГЛЛ (О.Б.Володимирська, Н.А.Торубарова, 1985). Про це свідчить виявлення у них Рh– хромосоми, маркера стовбу­рових клітин: пік лімфобластних лейкозів у дітей віком 3—5 років збігається з піком антигенної стимуляції. Можливо, з таким походженням ГЛЛ у дітей пов’язані сприятливіші результати його лікування.

Основна кінетична особливість лейкозних клонів — здатність до тривалої, а можливо, безперервної самопідтримки. Ця здатність забезпечується наявні­стю у лейкозній пухлині стовбурового лейкозного клітинного пулу.

За своїм кінетичним складом лейкозна пухлина нагадує нормальне крово­творення, складається зі стовбурових клітин, комітованих попередників та їх нащадків. З функцією перших двох відділів лейкемічної популяції пов’язані програми диференціювання, вид лейкозу, швидкість продукції в початковий період пухлинного росту, глибина і тривалість ремісії.

Стовбурові лейкозні клітини займають не більше ніж 1 % у загальній клітинній масі, яка містить у розгорнутій стадії хвороби 10¹², 10¹³ клітин (G.Lajtha, 1981). Тобто основний морфологічний субстрат лейкозної пухлини представлений нащадками стовбурових пухлинних клітин. За аналогією з нормальним кровотворенням цей пул можна назвати диференціальним клітинним пулом. Дійсно, тільки на цих клітинах виявляються ті маркери диференціювання, за якими визначають вид лейкозу, ступінь і характер пору­шень дозрівання.

Згідно з клоновою теорією, ріст лейкозної популяції виходить з однієї клі­тини і швидкість росту залежить від частки активно проліферуючих клітин, їх генераційного часу, числа клітин з обмеженою тривалістю життя, від швид­кості втрати клітин. Коли лейкемічна популяція досягає певної маси, відбу­вається гальмування диференціювання нормальних стовбурових клітин і різко падає їх продукція (А.І.Воробйов, 1976; B.Clarkson, 1970).

А.Mauet, (1973) побудував математичну модель проліферації при ГЛЛ з урахуванням цих умов, розрахував час, необхідний для напрацювання з однієї патологічної клітини лейкемічного клону масою 1 кг, тобто для маніфестації хвороби, — 3,5 року. Цей час добре згоджується з клінічними даними: верши­на захворювання на ГЛЛ у дітей припадає на вік 3,5—4 роки. “

Бластні клітини при різних формах гострого лейкозу: а – при гострому мієлобластному лейкозі; б – при гострому монобластному лейкозі; в, г – при гострому лімфобластному лейкозі.

 

Вибух” захво­рювання на гострий лейкоз у людей, які зазнали впливу атомного бомбарду­вання в Хіросімі, також стався через цей проміжок часу.

В організмі людини існує природна резистентність до пухлинного росту, яка здійснюється імунною системою. Ця функція одержала назву “імунний нагляд”. Вперше концепцію імунного нагляду сформував F. Burnet, (1970). За цією концепцією, імунна система має здатність розпізнавати пухлинні клітини за зміненим антигенним складом та визначати їх. Поява гетерогенних антигенів у пухлинотрансформованій клітині є наслідком спотворення її диференцію­вання і через те імунний нагляд за канцерогенезом є по суті імунним нагля­дом за здійсненням правильного диференціювання клітин (Ю.А.Уманський, В.Г.Пінчук, 1982).

Природні кілери — основний фактор протипухлинного захисту. Вони є в організмі до появи пухлинних клітин, діють відразу, зумовлюючи швидке ушкодження трансформованих клітин, на відміну від Т-лімфоцитів, яким треба декілька днів або й тижнів для мобілізації ефекторних механізмів. Природні кілери є лімфоцитами, які не мають маркерів ні Т-, ні В-лімфоцитів.

Функція імунного нагляду пов’язана головним чином з тимуснезалежними механізмами. Ця система здатна елімінувати тільки невелике число клітин —

не більше ніж 10 (Р.Раtek та ін., 1978), що складає лише 1/10000 частину лейкозної пухлини в період маніфестації хвороби. Виходячи з цього, на анти-лейкемічну дію імунного нагляду можна розраховувати тільки на початку хво­роби. У разі його недостатності відбувається ріст лейкозної пухлини, надалі в імунних протипухлинних реакціях провідне місце відводиться тимусзалежній системі лімфоцитів.

Класифікація дитячих лейкозів. Основу сучасної класифікації складає прин­цип функціонального гістогенезу, який передбачає, що у більшої частини зло-якісно трансформованого клону клітини зберігають основні фенотипові ознаки, властиві вихідним нормальним аналогам.

Франко-америко-британська група співробітництва з лейкемії (FАВ) у 1976 р. запропонувала класифікацію гострого лейкозу на основі морфологіч­них критеріїв бластних клітин. Ця класифікація стала міжнародною.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) — субтипи: L1, L2, L3

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) — субтипи:

МІ — мієлобластний малодиференційований

М2 — мієлобластний диференційований

МЗ — промієлоцитарний

М4 — мієломонобластний

М5 — монобластний

М6 — еритромієлоз

М7 — мегакаріобластний

МО — недиференційований

Крім морфологічних критеріїв використовують цитохімічні реакції .

Найважливішим механізмом активації онкогенів при розвитку пухлин у людини є хромосомні транслокації. При ГЛЛ у дітей транслокації локалізуються в генах, які кодують антигенні рецептори Т- і В-лімфоцитів.

Одержані дані хромосомних перебудов, які найчастіше зустрічаються в бластних клітинах хворих на гострий нелімфобластний лейкоз, а також вивча­ються асоціації окремих типів хромосомних аномалій зі специфічними клініко-патологічними характеристиками.

Більш ніж у ЗО % хворих на гострий монобластний лейкоз (М5-варіант) знаходять перебудову довгого плеча хромосоми 11 (11g), при цьому виявлена сильна асоціація, особливо в групі дітей молодшого віку, зі слабко диферен­ційованим підваріантом захворювання (М5а). Виявлено декілька типів хромо­сомних поломок: транслокація або поділ генетичного матеріалу, кількісні абе­рації (моносомія хромосоми 5, 7; структурне реаранжирування (табл. 27).

Клініка гострого лейкозу. Гострий лейкоз найчастіше зустрічається у віці від З до 5 років, частіше у хлопчиків.

Перші симптоми захворювання неспецифічні — рано виявляється анорексія, роздратованість, сонливість, біль у кістках і суглобах. Маленькі діти пере­стають ходити. Спостерігають збільшення периферичних груп лімфовузлів, біль у животі, блідість шкіри та слизових оболонок. Часто на шкірі (у 56 % дітей) реєструють геморагії (петехії, крововиливи), можливі кровотечі зі слизових оболонок: носові, ясенні, маткові. У початковий період можуть бути запальні некротичні зміни в горлі, гепато- і спленомегалія. У подальшому виразність цих симптомів та їхній поліморфізм наростають. Лихоманка неправильного типу, артралгії, осалгії, гіперпластичний синдром, геморагії, некротичні та запальні зміни в горлі.

Ступінь блідості шкіри та слизових оболонок залежить від важкості анемії, яка виникає внаслідок ураження елементів червоного ряду нормального кро­вотворення пухлинним клоном, затримки дозрівання еритрону, геморагічних проявів. До речі, геморагічний синдром може бути ‘різного ступеня вираже-ності (шкірна висипка, кровотечі зі слизових оболонок). Він зумовлений тром­боцитопенією, лейкемічним ушкодженням судин, вторинними порушеннями системи згортання.

Збільшення лімфатичних вузлів носить переважно генералізований характер. Лімфатичні вузли щільноеластичної консистенції, не спаяні між собою та з оточуючими тканинами, безболісні чи помірно болісні. Найвиразнішу гіперплазію реєструють при лімфоїдних формах гострого лейкозу. Часто при Т-клітинній формі збільшена загрудинна залоза або пухлина переднього середостіння.

Печінка та селезінка можуть бути збільшені, спленомегалія виражена більше при лімфобластних формах гострого лейкозу. Пухлиноподібні інфільтрати, ха­рактерні для мієлоїдних форм лейкозу (найбільше М5), локалізуються на об­личчі, мозковій частині черепа, ребрах, ретроорбітально, в ділянці орбіт. Інколи лейкеміди виявляють по ходу судин.

У легенях фізикальні дані можуть нагадувати гострий бронхіт, пневмонію. Зміни з боку серцево-судинної системи зумовлені анемією, лейкемічною інфільтрацією міокарда, крововиливами у м’яз серця.

Ушкодження статевих органів можуть проявлятися ініціальним специфіч­ним однобічним чи двобічним орхітом, оофоритом. Найчастішим ускладнен­ням гострого лейкозу (переважно лімфобластного) є ураження центральної нервової системи — лейкемічна інфільтрація в ділянці судин головного мозку (лейкемічний менінгіт, менінгоенцефаліт). Клінічні прояви гіпертензивного синдрому — головний біль, блювання, світлобоязнь, зниження гостроти зору, позитивний менінгеальний симптомокомплекс.

Т-клітинний варіант характеризується вираженим збільшенням перифе­ричних та вісцеральних лімфовузлів, загрудинної залози. При рецидивах пере­важає позакістковомозкова локалізація процесу (менінгіт, орхіт).

У картині крові у розгорнутий період хвороби виражена гіперхромна ане­мія, тромбоцитопенія (10—100 Г/л), кількість лейкоцитів може бути різною: від лейкопенії (2 Г/л) до гіперлейкоцитозу (20—400 Г/л); наявність бластних форм і зрілих клітин за відсутності проміжних форм. Через низьку кількість лейкоцитів у периферичній крові бластних клітин у деяких випадках може й не бути (так звана алейкемічна картина крові). У цих хворих у крові буде вира­жений лімфоцитоз, а в пунктаті кісткового мозку в цей період — тотальна чи переважна (більше ніж 50 %) бластна інфільтрація.

Діагностика гострого лейкозу базується на результатах дослідження кістко­вого мозку. Головне завдання клініциста полягає у виявленні ознак, симп­томів і лабораторних даних, які свідчать про необхідність дослідження кістко­вого мозку. Воно необхідне за наявності ознак зниження рівня тромбоцитів, гранулоцитів або гемоглобіну, за наявності гепатоспленомегалїі, генералізованої лімфаденопатїї чи ураження кісток невідомої етіології.

Не існує якогось одного клінічного прояву, що був би патогномонічним для лейкозу. Клінічні прояви ГЛЛ і ГМЛ можуть бути схожими:

ГЛЛ	ГМЛ
Осалгічний та артралгічний синдроми   Інтоксикаційний (паранеопластичний) синдром   Гіперпластичний синдром (лімфаденопатія, гепато- і спленомегалія Гематологічний синдром (геморагічний синдром: анемія, тромбоцитопенія,лейкоцитоз, гранулоцитопенія)	Інтоксикаційний (паранеопластичний) Синдром   Гематологічний синдром (рання прогресуюча анемія)   Геморагічний синдром (лейкопенія з гранулоцитопенією)   Рідко окремі прояви гіперпластичного синдрому (лімфаденопатія, гіперпластичний гінгівіт, гепатоспленомегалія, лейкеміди

 

 

Не завжди можна легко розпізнати бластні клітини в мазках периферичної крові і діагноз гострого лейкозу не слід установлювати тільки на підставі цьо­го дослідження. Бластні клітини можуть з’являтися в крові внаслідок лейкемоїдної реакції на інфекцію чи гемоліз, особливо у новонароджених, або лейкоеритробластної реакції на заміщення кісткового мозку. Отже, наявність бла-стних клітин у периферичній крові не є достатньою підставою для встанов­лення діагнозу лейкозу, а відсутність їх не виключає наявності хвороби. З іншого боку, коли кістковий мозок інфільтрований лейкозними клітинами, нормальна картина периферичної крові трапляється дуже рідко.

Диференціальний діагноз слід проводити з інфекційним мононуклеозом, для якого характерні гострий початок, лихоманка, більш виражена гіперплазія підщелепних та шийних груп лімфатичних вузлів, відсутність анемії та тромбо­цитопенії, наявність віроцитів-мононуклеарів у периферичній крові; гіпопла-стичною анемією (відсутність системної гіперплазії лімфовузлів, збільшення печінки, селезінки, панцитопенія в периферичній крові та кістковому мозку); гострим ревматизмом. Маска ревматизму може спостерігатись у дітей раннього віку — відсутність чіткої локалізації болю, збільшення розмірів суглобів, фізіо­логічний для даного віку лімфоцитоз, прискорена ШОЕ, відсутність вираже­ного гіперпластичного синдрому з лейкемоїдною реакцією, відсутність клінічних проявів лейкемічного процесу та наявність супутнього захворювання чи інфек­ційного процесу, нормальні показники рівня гемоглобіну і тромбоцитів, на­явність у гемограмі зрілих клітинних форм. Гострий лейкоз необхідно також диференціювати з деякими формами тромбоцитопенічної пурпури (відсутність гіперпластичного синдрому та специфічних змін у гемограмі). Пухлини в дитя­чому віці можуть призводити до ураження кісткового мозку. У цих випадках у мієлограмі спостерігають різні картини — від окремих скупчень пухлинних клітин серед нормальної кістковомозкової тканини, які виявляють лише після тривалих пошуків, до майже повного заміщення нормальних елементів кістко­вого мозку пухлинними клітинами.

·             Морфологічно ця картина відрізняється від лейкемічної інфільтрації тим, що пухлинні клітини розташовані у вигляді грудок або симпластів на відміну від клітин гемічного походження.

У дітей найчастіше метастазуючою пухлиною, яка вражає кістковий мо­зок, є нейробластома. Діагностика полегшується тим, що клітини нейроблас-

томи не дають позитивної гранулярної РА5-реакції, характерної для лейкемічних лімфобластів, і не фарбуються Суданом Б, як мієлобласти. Крім того, для нейробластоми характерне зміщення нирок, видиме на рентгенограмі, підви­щена екскреція з сечею катехоламінів, що дозволяє відрізнити хворобу від лейкозу.

У диференціальній діагностиці нелейкемічної патології та інфільтрації кісткового мозку треба враховувати дитячу форму гістіоцитозу — хвороба Леттера—Зіве — та хвороб накопичення, насамперед хворобу Гоше. При них буває досить багато клінічних (лімфаденопатія, гепато- та спленомегалія, анемія, геморагічний шкірний синдром), а також лаборатор­них (анемія середнього та важкого ступенів без ознак гемолізу, тромбоцито­пенія, підвищений лейкоцитоз за рахунок зрілих клітинних форм або нейтро-фільозу) ознак, які нагадують гострий лейкоз. Однак під час дослідження кістко­вого мозку можна виявити інфільтрацію великими пінистими ретикулярними клітинами, кістковомозковими гістіоцитами з морфологічними субстанціями в цитоплазмі внаслідок накопичення специфічного патологічного матеріалу, що допомагає відрізнити названі вище хвороби від лейкозів.

Гострий лейкоз треба диференціювати з хронічним мієлолейкозом, для якого характерні тривалий субклінічнии перебіг, відсутність скарг, випадково виявлена спленомегалія чи високий лейкоцитоз, відсутність лейкемічного зіян­ня в гемограмі.

Лікування. Клінічна концепція. Враховують патологічну мутацію, яка пере­творила нормальну клітину-попередник гемопоезу в лейкемічну, призвела до втрати цією клітиною диференціальних потенцій при збереженні в ній та її нащадках здатності до нескінченного розмноження. Ці проліферативні потенції проявляються особливо повно у початковий період “напрацювання” лейкеміч­ного клону. До досягнення лейкемічним клоном певної клітинної маси всі його елементи діляться. Ріст клону відбувається в логарифмічній прогресії з високою швидкістю (О.Б.Володимирська, 1985). Після досягнення лейкеміч­ним клоном певної критичної маси вступає в силу так званий закон контакт­ного гальмування. Частина лейкемічних клітин, яка збільшується з ростом клону, після ділення не вступає в наступний мітотичний цикл, а переходить у фазу тимчасового спокою (Gо), складаючи субпопуляцію лейкемічних клітин. При величині лейкемічного клону, достатній для його діагностичного вияв­лення (звичайно 10^і‘—10¹² клітин), у лейкемічній популяції виявляють значне число лейкемічних елементів, які не діляться і перебувають у стані спокою.

Поширення лейкемічного процесу, розвиток тих чи тих клінічних проявів хвороби, прогноз захворювання і відповідь на терапію значною мірою залежать від кінетичного статусу лейкемічної кістковомозкової популяції, функції кістковомозкового бар’єра та кінетичних особливостей циркулюючих лейкемічних клітин. При цьому ступінь агресивності процесу перебуває в прямій залежності від кількості клітин, які діляться в популяції, та швидкості їх проліферації. Тому основний “терапевтичний удар” повинен бути спрямований на лейкемічну субпопуляцію, що активно ділиться. Успіх терапії залежить від того, наскільки бу­дуть знищені в популяції клітини під дією масивної поліхіміотерапії, при по­єднанні та певній послідовності застосування препаратів на основі відомих прин­ципів їх оптимального впливу на різні фази мітотичного циклу.

Терапевтична ремісія відбувається, як правило, після гіпоплазії кісткового мозку. Перед цим значно зменшується частка субпопуляції, яка ділиться, а вве­дення в мітотичний цикл лейкемічних клітин, які не діляться, блоковане. Тому їх число поступово зменшується за рахунок загибелі та виходу в циркуляцію.

Підтримувальна терапія в період ремісії повинна бути спрямована на постій­не знищення лейкемічних клітин, які діляться, та тих, що утворюються з лейкемічних елементів у стані спокою і на які не вплинула хіміотерапія.

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті завдяки застосуванню полі­хіміотерапії гострого лейкозу, проблема одужання ще не вирішена. Ефективність терапії залишається значно нижчою при нелімфобластних формах гострого лейкозу, а такі варіанти, як гострий плазмобластний лейкоз у маленьких дітей та гострий В-клітинний (ЬЗ) лейкоз, майже не дають ремісій.

Головне завдання сучасної поліхіміотерапії гострого лейкозу — максимальна санація організму від клітин лейкемічного клону. Це досягається шляхом ви­користання великого числа цитостатичних препаратів, різних за будовою та механізмами дії.

Виділяють декілька груп таких препаратів:

I. Антиметаболіти:

1) аналоги фолієвої кислоти — метотрексат;

2) аналоги піримідину: а) 5-флюороурацил; б) цитозин-арабінозид;

3) аналоги пурину: а) 6-меркаптопурин, б) 6-тіогуанін

ІІ. Алкілюючі агенти — циклофосфан.

ІІІ. Кортикостероїдні препарати — преднізолон, дексаметазон.

IV.  Природні продукти:

1) алкалоїди — вінкристин, вінбластин;

2) антрациклінові антибіотики: а) рубоміцин (даунорубіцин); б) адріаміцин;

3) L-аспарагіназа.

V. Змішані агенти:

1) похідні сечовини — гідроксисечовина, BCNU, CCNU, Me–CCNU);

2) похідні метилгідразину.

Загальний напрям дії антилейкемічних препаратів — втручання у внутріш­ньоклітинний метаболізм лейкемічних клітин з метою зупинити синтез або зруйнувати життєво необхідні для них субстанції, що закінчується відмиран­ням клітини.

Кожен антилейкемічний препарат має своє місце прикладання у внутріш­ньоклітинному метаболізмі, а тому найчутливішою до нього є клітина, яка опиняється в певній фазі життєвого циклу.

Грунтуючись на кінетичних уявленнях про склад лейкемічної популяції та механізм дії антилейкемічних препаратів, тактику хіміотерапії гострого лей­козу можна сформулювати таким чином: поєднання та послідовне застосування препаратів має бути таким, щоб у момент уведення кожного з них була достатня для його дії кількість клітин-мішеней.

Розглянемо детальніше механізм дії основних хіміопрепаратів.

Вінкриcтин та вінбластин — близькі алкалоїди, виділені з рожевого барвінку. В основі їх дії на клітини лежить окислення сульфгідрильних груп білка.

Вінкристин — нециклоспецифічний препарат, діє практично на всі фази життєвого циклу лейкемічних клітин, переважно при гострому лейкозі. Цим по­яснюється його широке та різнобічне застосування в лікуванні гострого лейкозу.

Цитозин-арабінозид (Ага-С). Це синтетичний піримідиновий нуклеотид — інгібітор залежної від РНК полімерази ДНК. Фаза S-мітотичного циклу є мішен­ню для дії Ага-С. Особливо чутливі до Ага-С лейкемічні клітини-попередники, що пов’язано з підвищеним вмістом у них ферменту ДНК-полімерази. Дія Ага-С зворотна і короткочасна, поскільки лейкемічні клітини швидко руйнують його дезамінуванням. У хворих на лейкоз цей препарат повністю виводиться з крові через 30—90 хв після введення (К.Огокк, 1972). Через 24—96 год після введення Ага-С звичайно збільшується в 1,5—5 разів індекс відмітки і мітотичний індекс. Це свідчить про збільшення числа клітин у фазах S, G2 таМ мітотичного циклу, найчутливіших до дії циклоспецифічних хіміопрепаратів.

При багаторазовому введенні Ага-С затримка синтезу ДНК перестає бути зворотною і його дія зводиться до знищення клітин у фазі S.

Метотрексат. Препарат є аналогом або антагоністом фолієвої кислоти. Він інактивує дегідрофолатредуктазу — фермент, який каталізує перетворення деоксіуридинмонофосфату на тимідинмонофосфат. Таким чином блокується синтез тимідину de novo, що призводить до порушення синтезу ДНК. Мак­симально активний метотрексат у ранній фазі S. Дія його двобічна: тимчасова затримка та порушення синтезу ДНК, що зумовлює загибель клітини.

Побічною дією метотрексату є його виражений вплив на стовбурові кровотворні клітини. Що вища нейтропенія після призначення метотрексату, то більше стовбурових клітин вводиться в цикл.

Рубоміцин та адріаміцин — антрациклінові антибіотики. Рубоміцин знижує активність ДНК-пол­імерази та тимідинкінази, стаючи внаслідок цього інгібітором синтезу РНК та ДНК, утворює з ними комплекси. Рубоміцин — нециклоспецифічний препа­рат, має найбільшу активність у фазах S і G2 мітотичного циклу.

Циклофосфан — представник великого класу алкілюючих агентів, препа­ратів, які розривають зв’язок у гуаніні, тобто інактивують нуклеїнові кислоти, білки та ферменти клітин, що призводить до їх лізису.

Циклофосфан має тропність до пухлинних клітин І лімфоцитів завдяки тому, що він перетворюється в активнодіючу форму тільки під дією фосфатаз, відносно більша кількість яких міститься в цих клітинах (М.Д.Машковський, 1972).

Циклофосфан — нециклоспецифічний препарат, діє цитостатично та ци-толітично на клітини, які перебувають у будь-якій фазі мітотичного циклу, а також на лейкемічні клітини, які перебувають у стані спокою, та лімфоцити.

Кортикостероїди та L-аспарагіназа — препарати, цитолітична дія яких об­межується тільки лейкемічними клітинами. Це пояснюється тим, що для участі у внутрішньоклітинних метаболічних процесах кортикостероїди повинні зв’язуватися зі специфічним білком, який виявили тільки в цитоплазмі бласт-них клітин при ГЛЛ та ГМЛ (М.Ілрротап та ін., 1973, 1975).

L-аспарагіназа — фермент, який гідролізує внутрішньоклітинний аспарагін, необхідний для синтезу протеїну. Тканини з низькою активністю L-аспа-рагінази не можуть самі синтезувати аспарагін і тому залежать від його надход­ження зовні. До таких тканин належать деякі пухлини, в тому числі ГЛЛ. Дія L-аспарагінази на лейкемічні клітини комплексна: затримка синтезу ДНК на його початкових етапах і літична дія на клітини в стані спокою Програми лікування ГЛЛ мають такі характеристики: 1) довготривалий безперервний курс; 2) основні препарати — антрацикліни; 3) безперервна підтримувальна терапія протягом 1,5 року; 4) для вибору тактики терапії має значення тільки група ризику; 5) загальний термін терапії — близько 2 років; 6) для профілактики та лікування ураження ЦНС застосовують опромінення разом з інтратекальною терапією.

Нині метою терапії ГЛЛ є не досягнення паліативного ефекту, а виліку­вання хворих. При інших типах лейкозу необхідно ставити перед собою більш обмежене, але реальне завдання досягнення повної ремісії та збереження її протягом тривалого періоду.

Сучасний план терапії гострого лейкозу у дітей передбачає декілька етапів:

1)                     індукція ремісії — максимальне знищення лейкемічного клону (ерадикація), профілактика ураження ЦНС;

2)                     терапія інтенсифікації — закріплення ремісії з урахуванням кленової кінетики лейкемічної пухлини;

3)                     підтримувальна тера­пія або реіндукції;

4) трансплантація кісткового мозку (за показаннями).

Індукція ремісії. Повну ремісію можна визначити за такими показниками: а) відсутність симптомів хвороби, відсутність гепатоспленомегалії, лімфаде-нопатії або інших клінічних ознак остаточної лейкемічної інфільтрації; б) нор­мальна картина периферичної крові з мінімальними числами: 1,5 Г/л грану­лоцитів, 150 Г/л тромбоцитів, гемоглобін — 120 г/л, відсутність бластних клітин у мазку периферичної крові; в) у кістковому мозку нормальна або майже нор­мальна клітинність, відновлення еритро-гранулоцито- і мегакаріоцитопоезу та не більше ніж 5 % бластних клітин,

У протоколах індукційної терапії використовують комплексну поліхіміотерапію:

–преднізолон по 60 мг/м² на день (рег оs) — 38 днів;

вінкристин по 1,5 мг/м² на день (внутрішньовенно струминно) №4 кожні 7 днів;

–рубоміцин по ЗО мг/м² на день (внутрішньовенно за 1 год) №4 кожні 7 днів; –L-аспарагіназа по 10 000 ОД/м² на день (внутрішньовенно за 1 год) №8 кожні 3 дні;

–циклофосфан по 1000 мг/м² на день (внутрішньовенно струминнj) №2 наприкінці І та II фази протоколу;

–6-меркаптопурин по 60 мг/м² на день (рег оs) з 36-го по 84-й день;

–цитозар по 75 мг/м² на день (внутрішньовенно) №16 циклами по 4 дні з перервою 3 дні.

Як приклад наводимо схему-план терапії ГЛЛ та не-В-НХЛ на базі програ­ми німецької онкологічної групи ВРМ-90 — протокол І і II.

Протокол є терапією інтенсифікації, яка спрямована на залишки лейкемічної пухлини після першої констатації кістковомозкової ремісії. Як видно зі схем, компоненти поліхіміотерапії ті самі, що складають програму протоколу 1 для індукції ремісії, але використовується важливий в онкогематології принцип ротації цитостатичних засобів: адріаміцин по ЗО мг/м² на день замість рубоміцину; 6-тіогуанін по 60 мг/м² на день замість 6-МГІ; дексазон по 10 мг/м² замість преднізолону.

У зв’язку з високим ризиком у дітей поширення процесу на структури цен­тральної нервової системи, у сучасній програмі лікування обов’язковим компо­нентом є профілактика (або лікування) нейролейкозу, одного із найважчих ускладнень лікованого лейкозу. Програма профілактики ураження центральної нервової системи включає інтратекальне введення цитостатиків (метотрексат для ГЛЛ, цитозар для ГМЛ) протягом усього курсу інтенсивної хіміотерапії шляхом спінальних пункцій (№14), а також введення внутрішньовенне протя­гом 24—36 год безперервної інфузії високих доз метотрексату (1—5 г/м²) під прикриттям лейковорину (15 мг/м² внутрішньовенне струминко на 42-гу, 48-му та 54-ту годину від початку інфузії МТХ). У ході інтенсивної терапії застосову­ють М-протокол — 4 введення МТХ з інтервалом 14 днів.

Програма профілактики ураження центральної нервової системи закінчуєть­ся краніальним опроміненням головного мозку у дітей віком понад 1 рік у сумарній дозі 12 Гр, що завершує весь курс інтенсивної терапії.

Підтримувальна терапія продовжується до закінчення загальної терапії, вона складає 24 міс, рахуючи від початку лікування. Застосовують 6-меркап-топурин по 50 мг/м² на день, рег ох щодня; метотрексат по 20 мг/м², рег оs 1 раз на тиждень. Обов’язковий принцип регулювання дози.

Особливості лікування гострих мієлогенних лейкозів. Принципи лікування такі самі, як при ГЛЛ, за винятком М-протоколу (високі дози метотрексату внут­рішньовенне) в об’ємі профілактики ЦНС.

Індукція ремісії та програма консолідації включає такі препарати, високо­ефективні для мієлоїдного типу лейкемічної пухлини: цитозар (цитозин-ара-бінозид) по 100 та 75 мг/м² на день циклами по 4 дні з перервою 3 дні — усього 6—8 циклів; адріаміцин (рубоміцин) по ЗО мг/м² на день 1 раз в 7 днів № 4—5; вінкристин по 1,5 мг/м² на день 1 раз на 7 днів №4; 6-тіогуанін по 60 мг/м² протягом 43 днів.

Препаратами вибору є вепезид (УР-16) по 150 мг/м² на день (внутрішньо­венне за 1 год) №2 та мітоксантрон (новантрон) по 10 мг/м² на день (внутр­ішньовенне за 1 год) №5 за протоколом.

У фазу інтенсифікації найбільш ефективні високі дози цитозару (3 г/м²) внутрішньовенне кожні 12 год №6 і вепезид (125 мг/м² у 2—5-й дні).

Для лікування не використовують кортикостероїди. Профілактика нейро-лейкозу забезпечується інтратекальними введеннями цитозару (ЗО мг однора­зово) кожні 2 тиж протягом інтенсивного курсу та краніальним опромінен­ням після його завершення в сумарній дозі 18 Гр.

Деякі протоколи лікування гострих мієлоїдних лейкозів передбачають відразу після закінчення інтенсивного курсу трансплантацію алогенного кісткового мозку від НLА-ідентичного донора (переважно сиблінга).

Підтримувальна терапія протягом 2 років лікування забезпечується 6-тіагуаніном (60 мг/м² на день щодня); циклами цитозару (75 мг/м² на день 4 дні щомісяця) і введенням адріаміцину (ЗО мг/м² 1 раз на 2 міс).

Оскільки сучасна терапія може вилікувати 1/4 дітей з ГЛЛ, особливо важ­ливо не втратити пацієнтів від інфекції, кровотечі або порушення метаболіз­му під час індукції ремісії. Задовільне та ефективне проведення такої агресив­ної хіміотерапії можливе при суворому дотриманні правил супроводжувальної терапії, спрямованої на-запобігання та лікування можливих ускладнень.

Протягом останніх 10—15 років розроблені такі загальні принципи: 1) добрі умови госпіталізації (розміщення хворих в 1—2-місні палати або напівбокси), епідеміологічні заходи в онкогематологічних відділеннях; 2) профілактика і ліку­вання інфекційних ускладнень (бактеріальних, грибкових, вірусних, парази­тарних); 3) інфузійне і трансфузійне забезпечення: інтенсивна дезінтоксикаційна терапія з розрахунку 3000 мл/м² за добу (безперервна 24-годинна інфузія зі швидкістю 125 мл/м² за 1 год 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду 1:1 з додаванням 4 % натрію бікарбонату, 7,5 % розчину калію хлориду та стимуляції діурезу лазиксом; 4) додержання правил призначення паренте­рального харчування, необхідної седативної та іншої симптоматичної терапії (протиблювотної, аналгезуючої, корекції метаболічних порушень).

Для виконання сучасних агресивних програм хіміотерапії обов’язковим є забезпечення надійного довготермінового центрального венозного доступу за допомогою тунелізованих катетерів типу Нісктап або їх аналогів.

Обов’язковим також є забезпечення адекватної замісної терапії тромбокон-центратами (6—12 доз на 1 м² на 1 тиж) для підтримання рівня тромбоцитів >20 Г/л, а в разі розвитку абдомінальної симптоматики або пневмонії >50 Г/л. Поліхіміотерапія закономірно супроводжується важкою нейтропенією, тром­боцитопенією, яка продовжується від 1 до 3 тиж. Найчастішими проявами цито-статичної хвороби є агранулоцитоз із септицемією, ураження травного каналу — мукозит, нейтропенічний ентероколіт. У зв’язку з цим обов’язковим є прове­дення селективної оральної деконтамінації комплексом антибіотиків, а також профілактика мукозиту (поліміксин-М, ністатин, бісептол, амфотерицин В).

Для лікування інфекційних ускладнень у період нейтропенії застосовують цефалоспорини III генерації з антипсевдомонадною активністю (фортум, цефобід, цефтріаксон) і (або) В-лактамні пеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піприл, тикарцилін) з аміноглюкозидами (гентаміцин, тобраміцин, амікацин), метронідазол, амфотерицин В. Обов’язковими є багаторазові бактеріальні дослідження крові, сечі, посіви, зі слизових оболонок, шкіри, катетера.

Грибки— все частіше визначають як причину важких ускладнень, у тому числі сепсису, та смерті у дітей під час проведення протипухлинної інтенсивної терапії.

Нерідко трапляються й інші небактеріальні патогени — віруси, паразити, що необхідно враховува­ти у разі тривалої нейтропенії, появи повторних епізодів лихоманки.

Залежно від причини інфекції призначають антибактеріальну, протигриб­кову, противірусну терапію.

Для вибору препаратів використовують так звані фактори росту — стиму­лятори гранулоцитопоезу — G–CSF (гранулоцитарний колонійстимулюваль-ний фактор); GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальний), відомий під наз­вою лейкомакс (3—5—10 мг на 1 кг маси тіла на день підшкірне №7—14—30), нейпоген, мальграстим та високодозові венні імуноглобуліни (сандоглобулін, інтраглобулін-Ф, веноглобулін — 200—400 мг на 1 кг маси №1—2).

Рецидив гострого лейкозу. Розрізняють ізольований рецидив — лейкемічний менінгоенцефаліт (нейролейкоз); специфічний орхіт (тестикулярний рецидив); кістковомозковий (при вмісті бластів у мієлограмі >25 %) та комбінований кістко-вомозковий з ураженням центральної нервової системи і (або) тестикулярний. Рецидиви можуть бути ранніми, тобто до відміни підтримувальної терапії, та пізніми, після 18 міс від початку ремісії.

Лікування рецидивів проводять за програмами спеціалізованих протоколів, які характеризуються використанням так званих коротких блоків (5 діб) висо-кодозової хіміотерапії набором раніше названих протипухлинних цитостатиків (дексазон по 20 мг на 1 кг маси, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат по 5 г/м², цитозар по 2 г/м², іфосфамід по 400 мг/м², Ь-аспарагіназа по 25 000 ОД/м², вепезид по 150 мг/м², віндезин — по 3 г/м².

У разі ураження центральної нервової системи проводять додатково кра­ніальне опромінення в сумарній дозі 24 Гр або краніоспінальне опромінен­ня — по 18 Гр відповідно до локалізації. У разі тестикулярного ураження — локально 24 Гр.

Трансплантація кісткового мозку. Для ГЛЛ показана алогенна транспланта­ція кісткового мозку від НІА-ідентичного донора після досягнення II та III ремісій (І і II кістковомозкові рецидиви). Після рецидиву використовують також аутологічну трансплантацію кісткового мозку, забраного у хворого в стані кістко-вомозкової ремісії. Для ГМЛ оптимальною програмою визнано алогенну ТКМ. Сучасним методом є трансплантація периферичної стовбурової кровотворної клітини (ГІСКК) за технологією донорського або аутологічного цитоферезу.

Протипоказання: первинна резистентність до хіміотерапії; нейролейкоз; активні важкі інфекції; важкі ураження органів (серце, нирки, легені, печінка).

Ініціальні ургентні ситуації. 1. Медіастинальна пухлина з компресією трахеї або синдромом здавлення верхньої порожнистої вени, випотним плевритом, перикардитом.

2.  Оліго-, анурія з обструкцією сечовивідних шляхів, розширення ниркових мисок, уратна або кальцифосфатна нефропатія (синдром гострого лізису пухлини).

3. Синдром гострого лізису пухлини. Спостерігається при великій пухлинній масі (медіастинальна пухлина, гіперлейкоцитоз із бластозом понад 50 Г/л, гіпер­плазія лімфовузлів до утворення конгломератів, виражена гепатоспленомегалія).

При розпаді пухлинних клітин утворюється 5 основних субстанцій, які ви­водяться тільки нирками — це продукти розпаду пухлинових основ (ксантин, гіпоксантин, сечова кислота, калій, фосфат). У разі перевищення порога роз­чинності ксантину, гіпоксантину та сечової кислоти вони можуть кристалізува­тися в ниркових канальцях та в збирних трубочках. Фосфат з’єднується з кальцієм, утворює кальцію фосфат, що випадає у ниркових канальцях і в стромі з по­дальшим розвитком гіпокальціємії, оліго-, анурії та некрозу тканини нирок.

Тактика терапії ускладнень побудована на таких принципах: а) на початко­вому етапі циторедуктивної фази преднізолон у дозі 0,5—1 мг на 1 кг маси тіла на добу; б) об’єм інфузійної терапії — 3000—5000 мл/м² на добу; в) контроль балансу рідини; підтримка високого діурезу — 100—250 мл/м² на годину (фуро-семід); г) луження сечі; підтримання значення рН 7,0 (40—80 ммоль/л МаНСО₃ до постійної інфузії); д) боротьба з гіперурикемією (розчинність ксантину та сечової кислоти в лужному середовищі набагато вища, ніж у кислому, але луж­не середовище, навпаки, сприяє випаданню в осад фосфатів та кальцію); е) бо­ротьба з гіперкаліємією (при К>6 ммоль/л — гемодіаліз); гіперфосфатемією (Р>1,5 ммоль/л); гіпокальціємією.

Прогностичні фактори:

1. Вік у момент встановлення діагнозу — від 2 до 6 років (стандартна група).

2. Число лейкоцитів у момент встановлення діагнозу — <20 Г/л — стандарт­на група.

3. Ступінь інфільтрації тканин — гіперплазія печінки та селезінки, наявність медіастинальної пухлини, різка лімфаденопатія, ураження центральної не­рвової системи (нестандартна група).

4. Тромбоцитопенія 100 Г/л (нестандартна група).

5.  Відсутність кістковомозкової ремісії на 33-й день поотокольної тепяпії

Хронічний мієлоцитарний лейкоз

На долю цієї форми припадає від 2 до 5 % усіх випадків лейкозу у дітей. Зустрічаються два різних типи такого лейкозу: “ювенільний”, який завжди проявляється у віці до 4 років, та “дорослий”, який проявляється у дітей старшого віку. Ювенільна форма має низку особливостей, у зв’язку з чим можна припустити, що вона природжена.

Хронічний мієлогенний лейкоз є клональною пухлиною, яка розвивається з плюрипотентної гематопоетичної стовбурової клітини.

Цитогенетичні дані дозволяють припустити, що доросла форма у дітей — це та сама хвороба, на яку страждають дорослі і яка маркується (в 95 % випадків) наявністю філадельфійської хромосоми (Рh). Рп-хромосома утворюється шляхом реципрокної транслокації між 9-ю та 22-ю хромосомами (t9; t22; q34.1; q11.21). Завдяки молекулярній біології за допомогою РСК-методики було розкрито сутність хромосомних змін: АВL-протоген, локалізований на 9-й хромосомі, внаслідок транслокації на ВСК-ген хромосоми 22 утворює хімеричний ВСК-АВL-ген, який кодує продукцію протеїну тирозинкіназної активності, її вияв­ляють у клітинах гранулоцитарного, моноцитарного, макрофагального, еритроцитарного, мегакаріоцитарного, еозинофільного та базофільного рядів, але вона відсут­ня в соматичних клітинах, кістковомозкових фібробластах, Т-клітинах. Рh-хромо­сома може виявлятися при ГЛЛ (25 % випадків у дорослих, 10 % — у дітей).

Ювенільний хронічний мієлоцитарний лейкоз. Початкові симптоми — блідість, рецидивні інфекції, кровотечі або синці та випнутий живіт. До клінічних оз­нак відносять: виражену генералізовану лімфаденопатію, гепатоспленомега-лію, причому селезінка збільшена значніше, ніж печінка, та характерну ви­сипку на обличчі (екзематозна або пустульозна). Захворювання завжди пере­бігає швидко, з вираженими геморагічними проявами.

До гематологічних ознак відносять: глибоку анемію (нормохромну або слаб-комакроцитарну), виражену тромбоцитопенію та помірний лейкоцитоз зі збільшеною кількістю мієлоцитів, промієлоцитів, мієлобластів (до 8 %) та нормобластів, а також підвищення нейтрофілів, еозинофілів та базофілів. Від лейкемо’ідної реакції, для якої характерні такі самі зміни в крові, допомага­ють відрізнити цитохімічні дослідження на лейкоцитарну лужну фосфатазу (ЛФ). Ця реакція має високий ступінь активності щодо нейтрофілів при запа­ленні та дуже слабка при хронічному мієлолейкозі.

При дослідженні кісткового мозку спостерігають підвищену клітинність з переважанням мієлоїдної ланки. Число бластів досягає 10 %, а кількість мега­каріоцитів та еритроїдних попередників знижена.

Додаткові дослідження засвідчують підвищення рівня НЬ F до 40—55 % (у дорослих — 2 %). Поряд із поверненням до синтезу НЬ F відбувається повер­нення до фетальногоо еритропоезу. Сироватковий рівень ціанокобаламіну дуже високий при обох формах хронічного мієлоцитарного лейкозу.

 

Це пояснюється звільненням білка, що зв’язує ціанокобаламін із цитоплазми виснажених мієлоїдних клітин і є відображенням збільшення їх кількості у тканинах та крові.

Лікування ювенільної форми хронічного мієлоцитарного лейкозу малоус­пішне. Призначають усередину 6-МП (2,5 мг на 1 кг маси тіла на день). Більш агресивна поліхіміотерапія також не дає результатів, так само як і алогенна трансплантація кісткового мозку. До терапії вибору відносять: низькі дози ци-тозару (10 мг/м² кожні 12 год протягом 20—30 днів); сс-інтерферон з цитоза-ром (20—45 мг/м² 4 дні на тиждень, №4 — 8 курсів).

·             У разі нестабільності ефекту використовують мієлосан. Лікування веде до зниження загальної кількості лейкоцитів (через 2—4 тиж), нормалі­зації лейкоцитозу через 12—20 тиж.

Гематологічний результат лікування базується на зниженні числа Рh-позитивних кістковомозкових клітин (не більше ніж 34 % від усього складу). Високі лікувальні результати досягнуті за допомогою алогенної трансплантації кістко­вого мозку від НLА-ідентично близького або неблизького донора після досяг­нення =цитогенетичної ремісії. Другу трансплантацію здійснюють у період ге­матологічної компенсації хронічної фази.

Терапія бластного кризу за програмами гострого лейкозу малоуспішна.

Загальне виживання хворих із ювенільною формою лейкозу погане (у се-

редньому вони живуть до 9 міс), тоді як виживання дітей із дорослою формою складає в середньому 3-5 років.

 

Гемолітичні анемії

 

Спадкові  гемолітичні  анемії

До гемолітичних анемій відносять анемії, які виникають внаслідок посиле­ного розпаду еритроцитів. Хворі на гемолітичні анемії в умовах середніх широт складають 4—5 % від щорічно госпіталізованих у дитячі гематологічні стаціо­нари (якщо не враховувати дітей з гемолітичною хворобою новонароджених).

За даними ВООЗ, на земній кулі налічується не менше ніж 100 млн носіїв найголовніших аномалій гемоглобіну і близько 300 млн осіб з дефіцитом глю-козо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) — найпоширенішим еритроцитарним ензимодефіцитом. Усього виявлено 18 типів еритроцитарних ензимопеній, які призводять до гемолітичної анемії.

Дефіцит Г-6-ФД, як і гемоглобінопатії, найчастіше реєструють у колишніх малярійних районах (Закавказзя, Середня Азія).

Серед спадкових гемолітичних анемій виділено 16 синдромів із домінант­ним успадкуванням, 29 — з аутосомно-рецесивним і 7 фенотипів, що переда­ються за зчепленим із Х-хромосомою типом.

До загальних клінічних та лабораторних ознак гемолітичних анемій відно­сять: блідість шкіри та слизових оболонок з іктеричним відтінком, жовтуватість склер, гепатолієнальний синдром, темного забарвлення сечу і кал, лихоманку. В аналізах крові відзначають нормо- або гіперхромну анемію, рети-кулоцитоз, гіпербілірубінемію за рахунок непрямої фракції, підвищення кількості вільного гемоглобіну.

·             У хворих із гемолітичними анеміями можна спостерігати апластичні кризи. що характеризуються ретикулоцитопенією та зниженням кількості попередників червоних клітин у кістковому мозку. Ці епізоди гострої недостатності кісткового мозку тривають 10—14 днів і минають без лікування. Апластичні кризи пов’язані з інфекцією і є ускладненнями, загрозливими для життя дитини.

Дефект мембрани еритроцитів (сфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз)

Спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія Мінковського-Шоффара зумовлена порушенням будови мембрани еритроцитів, коли можливе над­лишкове проникнення в клітину іонів натрію. Вважають, що підвищена кон­центрація внутрішньоклітинного натрію призводить до підвищеної утилізації АТФ. Це зумовлює рух “катіонної помпи”. Успадковується за аутосомно-домінантним типом, 25 % випадків є спорадичними і являють собою нові мутації.

Захворювання перебігає з періодами кризів і ремісій. Гемолітичні кризи мо­жуть бути в одних дітей  від народження, в інших – у будь-якому віці. У період кризу наростає блідість шкіри і слизових оболо­нок, жовтяниця, з’являються біль у животі, підвищена стомлюваність, за­гальна слабкість, підвищення температури тіла, постійна спленомегалія, спо­стерігається пігментування сечі й калу.

 

Морфологія еритроцитів в нормі і при різних формах патології черваної крові:

1а- нормальний еритроцит; 1б-гіпохромні еритроцити; 2а-макрцити; 2б-мікроцити; 3а-мікросфероцити; 3б-овалоцити; 4а-клітини мішені; 4б-серповидні еритроцити; 5а-поліхроматофільні еритроцити; 5б-ретикулоцити; 6а-еритроцити з тільцями Жоллі і кільцем Кебота;6б-еритроцити з залишком ядра.

 

Внаслідок підвищеного виділення білірубіну можуть утворюватися камені в печінці, найчастіше вони зустрічаються у дітей старшого віку.

Найбільшу небезпеку для новонароджених і дітей перших тижнів життя складають спричинена підвищеним гемолізом білірубінемія і можливість роз­витку ядерної жовтяниці — важкого ушкодження центральної нервової систе­ми. У цих випадках доводиться вдаватися до замісного переливання крові з метою видалення надлишку білірубіну і дефектних еритроцитів, фототерапії.

Нерідко у дітей, у яких гемолітичний криз виник у ранньому віці, можуть розвиватися зміни з боку кісткової тканини — баштовий череп, готичне підне­біння, прогнатизм, широке перенісся, порушення будови зубного ряду. Нині завдяки вчасному лікуванню ці симптоми, для розвитку яких потрібен час. спостерігають рідше. У дітей з важкою формою анемії може затримуватися фізичний та розумовий розвиток.

Тактика лікування в період кризу полягає в трансфузії еритроцитної маси, яку проводять із замісною метою, та вживанні кортикостероїдних препаратів для підвищення резистентності мембран еритроцитів.

Основним методом лікування мікросфероцитозу є спленектомія. Більшість авторів вважають, що спленектомію слід проводити дітям у віці понад 5 років у зв’язку зі зниженням опірності проти інфекційних захворювань. Якщо анемія перебігає у важкій формі з частими кризами, то операцію планують раніше.

Спадковий еліптоцитоз (овалоцитоз) зустрічається так само часто, як і мікросфероцитоз, передається за домінантним типом аутосомно. Він пов’яза­ний з порушенням структури мембрани еритроцитів. У здорових людей число овалоцитів може досягати 10 %, тоді як у хворих — 25—27 %. Еліптоцити у мазках крові виглядають продовгуватими чи овальними.

У більшості носіїв аномалія клінічне не проявляється. Симптоматика мало відрізняється від такої при мікросфероцитозі. При важких формах хвороби анемія та жовтяниця можуть спостерігатися в період новонародженості. В інших ви­падках анемія може бути спровокована різними інфекціями.

При овалоцитарній гемолітичній анемії, що перебігає з повторними кри­зами, показана спленектомія. Прогноз захворювання сприятливий.

Морфологічна зміна еритроцитів, яка одержала назву “стоматоцитоз“, зу­стрічається рідко. У мазках крові таких хворих спостерігають центральне про­світлення не округлої, а лінійної форми. Захворювання супроводжується хро­нічною гемолітичною анемією, зниженою осмотичною резистентністю ерит­роцитів. У 61—65 % хворих виявляють аутогемоліз, мембрани червоних клітин втрачають еластичність. Спостерігається розпад еритроцитів у селезінці та печінці. Тому спленектомія не дає повного ефекту.

Клінічна картина хвороби має прояви легкої жовтяниці з анемією при народженні дитини, спленомегалії.

Порушення активності ферментів еритроцитів (дефіцит Г-6-ФД, гексозного монофосфатного шунта та гліколітичного шляху – Embden–Mayerhof)

Недостатність Г-6-ФД успадковується за зчепленим зі статтю типом (виз­начається алелями локусів, розташованих на Х-хромосомі). Відомі поєднання недостатності Г-6-ФД з гемофілією, дальтонізмом. Клінічні прояви цього дефі­циту спостерігають переважно в осіб чоловічої статі.

Недостатність Г-6-ФД в еритроцитах виявлена практично у всіх етнічних групах населення земної кулі. Дана форма спадковості ферментопатії властива приблизно 300 млн людей. Найбільше поширена вона в країнах “малярійного поясу” землі. Виявлено майже 100 різновидів Г-6-ФД, їх можна розрізнити за електрофоретичними, кінетичними та фізико-хімічними властивостями. Аналіз “відбитків пальців” високоочищених ферментів показав, що різниця між нор­мальною Г-6-ФД і одним із найпоширеніших варіантів патології зумовлена заміщенням аспарагіну на аспарагінову кислоту. Аналогічна ситуація зустрі­чається при гемоглобінопатіях. Нормальний фермент позначається як форма В. В американських негрів-чоловіків часто зустрічаються дві форми зі швид­шою електрофоретичною активністю. Одна з них має практично нормальну активність (форма А+) і не має клінічного значення. Інша форма (А—), мож­ливо, має нормальну каталітичну активність, але розпад її в міру старіння еритроцита посилений, що веде до швидкого зниження активності. У зрілих еритроцитах з цим варіантом активність ферменту становить близько 10 % від норми, а у ретикулоцитах та молодих еритроцитах активність майже нормальна У наш час розкритий зв’язок ферменту типу А — з медикаментозною гемолі­тичною анемією. Саме цим пояснюється гемоліз, який спостерігають у сенси­білізованих чоловіків-негрів після введення їм протималярійних препаратів.

Існують також середньоземноморські (арійські) та східні (монгольські» варіанти ферменту, котрі мають значно меншу активність (близько 1 % від

нормальної) як у дорослих, так і в молодих еритроцитах. При середньоземно-морському варіанті хвороби спостерігають тенденцію до неонатального гемо­лізу, а також виражену чутливість до деяких медикаментів та бобів (фавізм).

Недостатність Г-6-ФД в еритроцитах виявляється кількома діагностични­ми тестами: пробою з метиленовим синім, тестом відновлення метгемоглобі­ну, відновлювально-інгібіторним тестом О8Н, тестом тетразолієвої плями, тестом флюоресценцїї плями, пробою на сенситивність еритроцитів до комп­лементу (кислотна проба Хема, цукрозна проба Гартмана) та інші.

Нині відомо багато медикаментів, які викликають гемоліз у людей: проти­малярійні засоби (примахін, памахін, пентахін), сульфаніламіди, нітрофура-ни, анальгетики (ацетанілід, ацетилсаліцилова кислота у великих дозах), інші ліки (нафталін, метиленовий синій, вітамін К, левоміцетин, хінідин, хло-рохін). Гемоліз спричинюють також інфекції — респіраторні вірусні інфекціі, інфекційний гепатит, інфекційний мононуклеоз, бактеріальна пневмонія та діабетичний ацидоз.

Деякі медикаменти провокують гемоліз тільки за наявності додаткового стресу, наприклад інфекції, або у період новонародженості після вакцинації.

Клінічними проявами гемолізу після вживання ліків є темна сеча, блідість, іноді жовтяниця. Рівень гемоглобіну знижується протягом 2—4 днів. У цій стадії в циркулюючих еритроцитах можна знайти тільця Гейнца, в мазку крові — сфероцити та фрагментовані клітини, що свідчать про активний гемоліз. По­казники гемоглобіну крові знижуються протягом 8—13 днів. Але через 4—5 днів з’являється ретикулоцитоз, що досягає максимуму через 10—20 днів.

Дітям із дефіцитом Г-6-ФД протипоказані лікарські препарати, які можуть провокувати гемоліз. Патогенетичного лікування цієї патології не існує. Ліку­вання кризів зводиться до проведення невідкладних заходів, спрямованих на зупинення гемолізу. За відсутності анурії переливають еритроцитну масу. Для виведення з шоку показане вливання високомолекулярних розчинів поліглю-кіну, декстрану, серцево-судинні засоби, глюкокортикоїди, натрію гідрокар­бонат, осмодіуретики (манітол — 1 г на 1 кг маси). При легкій формі гемолізу призначають антиоксиданти.

Фавізм у дітей з дефіцитом Г-6-ФГД пов’язаний із вживанням у їжу бобів або вдиханням пилку деяких бобових (Уісіа ґауа). Мабуть, для розвитку у дити­ни фавізму необхідною є наявність якогось додаткового чинника.

Фавізм ендемічне трапляється серед населення, що мешкає переважно в місцевостях, де культивуються бобові культури. Хворіють найчастіше діти від 1 до 14 років. Клініка гемолітичного кризу розвивається звичайно в перші годи­ни після вживання бобів, рідше на 2—3-й день.

Клінічні та гематологічні ознаки фавізму такі самі, як і медикаментозного гемолізу, але набагато важчі і часто призводять до гострої печінкової недо­статності.

Лікування фавізму при пероральному надходженні бобових токсинів поля­гає у промиванні шлунка і кишок. Спленектомія, кортикостероїди, імуноде-пресанти не ефективні. Показана фолієва кислота.

Трансфузія крові рятує життя хворого, тоді як при медикаментозно-гемо­літичних ознаках трансфузії не показані.

Виділяють також гемолітичну хворобу новонароджених, не пов’язану з імунним конфліктом, та успадковану хронічну несфероцитарну гемолітичну анемію на базі дефіциту Г-6-ФД.

Клінічні прояви гемолізу у таких хворих виникають звичайно на 3—5-й день

після приймання терапевтичної дози того чи іншого препарату. У важких ви­падках розвивається класична картина гемоглобінурійної (“чорноводної”) лихоманки. Вона складається із загальних симптомів (високої температури тіла, головного болю, адинамії) та ознак гострого внутрішньосудинного гемолізу з гемоглобінурією і жовтяницею. Нерідко спостерігають нестримне жовчне блю­вання, рідкі глиноподібні випорожнення, колаптоїдний стан, кому. Внаслі­док активного розпаду еритроцитів розвивається кисневе голодування, яке клінічне проявляється ціанозом губ. Характерним є виділення сечі кольору чорного пива або насиченого розчину калію перманганату. Такий колір сечі зумовлений вмістом у ній гемоглобіну і утворюваного при цьому стані метгемоглобіну, а також гемосидерину та уробіліну. Печінка звичайно збільшена і болісна. Селезінка також може бути збільшеною.

У важких випадках розвивається анурія з явищами уремії внаслідок мікро-обструкції нефрона гемоглобінурійним детритом.

Характерним симптомом гострого внутрішньосудинного гемолізу є гіпергемоглобінурія, що досягає 2—3 г/л. Гіпербілірубінемія порівняно неви­сока.

Картина крові характеризується важкою гемолітичною анемією, гемоглобін знижується до 20—40 г/л. Число еритроцитів крові падає до 1 Т/л, відзначають анізоцитоз, пойкілоцитоз, тіні та уламки еритроцитів (шизоцити), поліхромазію, базофільну пунктацію еритроцитів, гіперретикулоцитоз, нормоблас-тоз, гіперлейкоцитоз до 15—25 г/л, нерідко зі зменшенням вліво до промієлоцитів.

У мієлограмі поряд із реактивною гіперплазією еритроїдних клітин (до 50— 70 %) виявляють явища еритрофагоцитозу.

Прогноз визначається пасивністю гемолізу, станом нирок, своєчасністю та ефективністю лікування.

Дефіцит ГП — один із нещодавно відкритих дефіцитів еритроцитарних ферментів. Низький рівень спостерігається у нормальних доношених та недоношених грудних дітей, а також як аутосомно успадкований дефект, який може бути гетерозиготним та гомозиготним і зберігається протягом усього життя. У недоношених дітей рівень нижчий, ніж у доношених. Звідси виходить, що частіше зустрічаються перехідні дефіцити, а постійні спадкові — рідко. У го­мозигот рівень відповідає найнижчій межі нормального рівня для недоношених дітей, а у гетерозигот рівень ферменту ближчий до такого у нормальних доношених дітей.

Неонатальний дефіцит ГП у нормальних дітей зумовлює дуже високу чутливість еритроцитів до низьких концентрацій пероксиду водню іп уііго. Це веде до посиленого утворення тілець Гейнца та метгемоглобіну. Дефіцит ГП сам по собі, можливо, не призводить до гіпербілірубінемії, однак у дітей грудного віку з низькою ГП існує більша ймовірність захворювання на важку жовтяницю. Гемоліз розвивається тільки у деяких осіб внаслідок дії додаткового чинника, такого, як недостатність вітаміну Е або вживання медикаментів. Цим типом дефіциту ГП у деяких випадках можна пояснити жовтяницю невідомого походження у новонароджених. Існують дані про генетичну детерміновану форму дефіциту ГП.

Клінічними проявами цього стану були гіпербілірубінемія, анемія та ре-тикулоцитоз. Провокуючими чинниками можуть бути деякі ліки (сульфаніл­аміди, нітрофурани, ацетилсаліцилова кислота). У хворих є передумови для розвитку медикаментозного гемолізу. Однак гетерозиготи не мають проявів постійної гемолітичної анемії. Більшість із них — особи європейського по­ходження.

Поки що не існує тестів для виявлення дефіциту ГП. Деякі вчені досліджу­ють пробу, яка грунтується на окисленні глютатіону пероксидом водню.

Синтез глютатіону проходить 2 етапи, пов’язані з дією ферментів. Першим ферментом е гамма-глютамілцистеїн синтезу (гамма-ГЦ синтезу), другим—глютатіонсинтетаза (ГТ-синтетаза). Унаслідок блокади будь-якого з цих етапів розвивається дефіцит глютатіону, а отже, і відновленого глютатіону (ГТ), що призводить до таких же наслідків для еритроцитів, як і дефіцит Г-6-ФД.

Дефект може спостерігатись у осіб обох статей, коли їх батьки є кровними родичами, що свідчить про аутосомно-рецесивний характер успадкування.

Клінічними проявами хвороби є хронічна несфероцитарна гемолітична ане­мія, яка, як правило, добре компенсована. Тривалість життя еритроцитів зни­жена до 1/3 — 1/4 їх фізіологічної норми. Крім того, підвищена схильність до медикаментозного гемолізу.

У лабораторній діагностиці різких змін з боку морфології еритроцитів і осмотичної резистентності не спостерігали. Вирішальним тестом є визначення рівня ГТ в еритроцитах.

Після дефіциту Г-6-ФД дефіцит піруваткінази є другим за частотою дефектом, що викликає гемоліз. Оскільки успадкування відбувається за аутосомно-рецесивним типом, то у гетерозигот вміст ферментів в еритроцитах на середньому рівні, але ознак гемолізу може не бути. У гомозигот клінічна вираженість захворювання дуже варіабельна. Звичайно хвороба характеризується неонатальною жовтяницею, що іноді потребує замісних переливань крові, а надалі протягом усього життя відзначається тенденція до помірної анемії та легкої жовтяниці. Цей стан загострюється при інфекційних хворобах, але не після вживання медикаментів. У легких випадках спостерігаються тільки періодичні анемії або жовтяниця. Під час огляду хворого постійно відзначають спленомегалію.

Гематологічна картина характеризується несфероцитарною гемолітичною анемією з макроцитами, овальними клітинами, поліхромазією, анізоцитозом і поодинокими сфероцитами. Окрім того, при дефіциті ПК наявна певна кількість зморщених еритроцитів з численними шилоподібними виступами. Вони нагадують акантоцити або пікноцити. У важких випадках цю форму мають 80 % еритроцитів. Тільця Гейнца з’являються тільки після спленектомії. Осмотична резистентність нормальна чи підвищена. Найхарактернішою ознакою дефіциту ПК є значно підвищений рівень аутогемолізу. Він належить до типу II, глюкоза і аденозин його не коригують, хоча звичайно недостатність ПК знімається АТФ, АДФ або АМФ. Нині відомо, що така сама картина спостерігається при дефіцитах глютатіонредуктази, гамма-ГЦ синтезу та іноді — 2,3-ДФГМ.

Біохімічні дослідження показали, що еритроцити не поглинають глюкози за відсутності окислювача, наприклад, примахіну, котрий стимулює гексозомо-нофосфатний шунт. Унаслідок дефектного утворення АТФ з еритроцитів вихо­дить К⁺ і вони не в змозі підтримувати компенсовану гіперактивність АТФ-залежного катіонного насоса. Припускають, що цей дефект веде до передчасно­го старіння та загибелі еритроцитів. Таким чином можна пояснити низький вміст АТФ у свіжих еритроцитах і більш швидке зниження АТФ при інкубації, характерне для несфероцитарної гемолітичної анемії з аутогемолізом типу II. Діагноз встановлюють за допомогою кількісного визначення ферменту. Важли­во, щоб у лізаті еритроцитів не було домішків лейкоцитів, оскільки вони містять інший фермент ПК, на якому не відбивається дефіцит еритроцитарної ПК.

Важкість гемолізу не залежить безпосередньо від рівня активності ПК, але вона пропорційна ступеню аутогемолізу.

Спленектомія зменшує потребу в переливанні крові у важкохворих.

Гексокіназа (ГК) — це перший фермент на гліколітичному шляху. Вва­жається, що він лімітує темпи процесу. Дефіцит ГК є одним із рідкісних наслідків спадкової несфероцитної гемолітичної анемії.

Дефіцит ферменту локалізується тільки в еритроцитах. У батьків та сибсів хворих без ознак захворювання спостерігається частковий дефіцит. Це свідчить про аутосомно-рецесивний тип успадкування. ГК — це один із тих ферментів, які присутні у значно більшій концентрації в дуже юних клітинах порівняно зі старими, оскільки в міру старіння клітин їх рівень швидко знижується. Тому отриманий результат потрібно зіставити з кількістю ретикулоцитів, щоб пра­вильно визначити ступінь дефіциту.

У мазках крові знаходять деяку кількість малих, інтенсивно зафарбованих еритроцитів з шиловидними виступами на поверхні, такими самими, як при дефіциті ПК. Окрім того, знайдені мішенеподібні клітини, нормобласти та сфероцити.

Дефіцит ФП часом є причиною хронічної несфероцитарної гемолітичної анемії. Морфологія еритроцитів дещо подібна до такої при дефіцитах ферментів, які були описані раніше. Оцінка вмісту ФП у хворих з ретикулоцитозом ускладнюється тим, що, як і при дефіциті ГК, молоді клітини містять більше ферменту. У хворих дефіцит ФП виявляють також у лейкоцитах, але він, можливо, не має клінічного значення.

Нещодавно була розроблена відбіркова проба, що грунтується на утворенні флюоресцентного НАОРН шляхом реакції зв’язування з ферментом.

Третій фермент на гліколітичному шляху — фосфофруктокіназа, який ка­талізує перетворення фруктозо-6-фосфату у фруктозо-1,6-дифосфат. АТФ є косубстратом для ФФК. Однак його надлишок пригнічує реакцію. Ця подвійна роль АТФ у реакції ФФК робить його однією із речовин, яка лімітує темп гліколізу. Період життя еритроцитів майже у 2 рази коротший за нормальний. їх морфологія та осмотична резистентність не змінені, аутогемоліз дещо підви­щений, коригується глюкозою. При цьому порушенні виявляють різкий дефі­цит м’язової ФФК і легку недостатність еритроцитарної ФФК із вмістом до 50 % від нормальної.

Тріозофосфатізомераза (ТФІ) перетворює половину кожної молекули глю­кози з дигідроксиацетонфосфату на гліцеральдегід-3-фосфат. Дефіцит ТФІ у хворих виявляють не тільки в еритроцитах, а і в лейкоцитах, скелетних м’я­зах, сироватці та спинномозковій рідині. За відсутності ТФІ накопичується дегідроксиацетонфосфат, який може бути токсичним для еритроцитів, а мож­ливо, й для інших тканин.

У мазках крові спостерігають легкий макроцитоз, невелику кількість міше-неподібних клітин та поодинокі малі зморщені еритроцити. У свіжій крові ос­мотична резистентність нормальна, після інкубації — знижена. Аутогемоліз підвищений від 7 до 10 %, але повністю коригується глюкозою, аденозином або АТФ. У гомозигот активність ферменту складає близько 6 % від нормаль­ної, у гетерозигот —50%. Розроблена проба, котра може бути використана для відбору хворих з неврологічними порушеннями. Виявлені також зміни елек­трофоретичних характеристик ферментів поряд із порушенням їх активності.

При зниженні рівня Г-З-ФД у сироватці відзначають легку гіпербілірубіне-мію, а також хронічний ретикулоцитоз — до 10—15 %. Стабільність глютатіону нормальна, осмотична резистентність також нормальна, аутогемоліз підви­щений, але коригується глюкозою АТФ.

У мазках крові виявлені неспецифічні зміни, як і при інших дефіцитах гліколітичних ферментів, а також невелика кількість фрагментованих клітин.

ФГК каталізує один із етапів генерації АТФ у процесі гліколізу. Очевидно, його дефіцит повинен викликати важке метаболічне порушення в зрілих ерит­роцитах. І хоча існує обхідний метаболічний шлях через 2,3-дифосфогліцеринову кислоту, він компенсує утворення АТФ.

·             У жінок-носіїв гемоліз легший і активність ФГК в еритроцитах помірно знижена. Очевидно, дефіцит ФГК пов’язаний з Х-хромосомою і ступінь його експресії середній у жінок-гетерозигот порівняно з чоловіками-гомозиготами. Зміни в еритроцитах крові аналогічні тим, які були описані вище. Аутогемоліз підвищений і не коригується глюкозою чи АТФ. Концентрація АТФ низька порівняно з числом ретикулоцитів, а вміст 2,3-ДФГ підвищений.

Дефіцит 2,3-ДФГ-ази зустрічається рідко. Описана хронічна форма хворо­би з помірною спленомегалією та гематологічними ознаками несфероцитар-ної гемолітичної анемії. Аутогемоліз підвищений і коригується глюкозою, аде­нозином та АТФ. Вміст АТФ дещо знижений, зменшена кількість 2,3-ДФГ.

Спленектомія зменшує, але не повністю коригує гемоліз.

Дефіцит АТФ-ази спадковий — домінантний. У гетерозигот активність АТФ-ази дорівнює приблизно 50 %. Гематологічних ознак мало, але є сфероцитоз, підвищена осмотична резистентність еритроцитів. Прояви анемії варіабельні. Вона супроводжується спленомегалією та інтермітуючою жовтяницею. Деяким хворим допомагає спленектомія.

Порушення структури або синтезу гемоглобіну (гемоглобінопатії, таласемія, серпоподібноклітинна анемія)

Таласемія — захворювання, для якого характерне спадкове порушення синтезу одного ланцюга глобіну. Вона належить до кількісних гемоглобінопатій. В основі патології лежить дефіцит головної фракції гемоглобіну А — дефіцит ланцюгової продукції. Порушуються продукція клітин у кістковому мозку, а також їх гемоглобінізація, що проявляється мікроцитозом, гіпохромією еритроцитів та зниженням еритроцитарних індексів. Морфологічними ознаками усіх форм таласемії, крім стану носія, є гіпохромія й утворення мішенеподібних клітин. Осмотична резистентність еритроцитів підвищена.

·             У хворих спостерігають виражену або незначну гіпохромну анемію, що супроводжується нормальним або підвищеним вмістом заліза у сироватці крові.

При в-таласемії знижений синтез глобінових ланцюгів, які входять до складу всіх трьох нормальних гемоглобінів (А,, А₂, F). Відомі дві фенотипові форми таласемії — синдром водянки плода (пусігорз Геїаііз) з гемоглобіном Варта (при цій формі синтез Р-ланцюгів повністю відсутній) і гемоглобінопатія Н. Синдром водянки плода з Нв Барта виникає у гомозигот Н. Діти народжують­ся мертвими або гинуть у перші години життя. Гемоглобінопатія Н характери­зується гемолітичною анемією різного ступеня вираженості з жовтяницею та спленомегалією. У важких випадках спостерігають затримку росту і зміни кісток.

Таласемія зумовлена зниженням, до повної відсутності, синтезу Р-лан­цюгів глобіну при нормальній швидкості синтезу р-ланцюгів (тобто дисбалан­сом глобінового синтезу).

Важливою патогенетичною ланкою в клініці гомозиготної таласемії є пе­ревантаження організму залізом унаслідок зниженої утилізації його еритроцитами, збільшення абсорбції в кишках і, особливо, у зв’язку з уведенням заліза з переливаною кров’ю. Поступово у внутрішніх органах накопичуються грану­ли гемосидерину.

·             У світі найбільше поширена (бета-таласемія. Вона спостерігається в країнах Середземномор’я, серед народів Південно-Східної Азії, Африки, на островах Тихого океану, арабських країнах, в Таїланді, Китаї, а також у американсь­ких нефів.

Велика таласемія — гомозиготна форма. Клінічні про­яви стають помітними, починаючи з 1-го року життя дитини. Спочатку звер­тають увагу на неспецифічне відставання, потім у набиранні маси тіла. З’явля­ються блідість шкіри, ознаки лихоманки. Під кінець 2-го року життя проявля­ються ознаки анемії та неефективного еритропоезу, виникає необхідність у гемотрансфузіях. Характерними є зміни кісткової системи — деформація че­репа (баштовий череп), збільшення верхньої щелепи, велика відстань між орбітами і монголоїдний розріз очей, виступання різців та іклів, порушення прикусу. Рентгенологічне — симптом волосатого черепа або їжачка (голчастий періост). У довгих трубчастих кістках розширені кістковомозкові порожнини, кортикальний шар стоншений. На рентгенограмі грудної клітки знаходять псевдопухлинні утворення — вогнища екстрамедулярного кровотворення. Під час клінічного обстеження виявляють збільшену селезінку, що призводить до явищ гіперспленізму (лейко- і тромбоцитопенії), гіперволемії. З 8—10 років у хворих домінують ускладнення, пов’язані з гемосидерозом органів (міокарда, печінки).

Гетерозиготна таласемія. При цій формі організм здатний підтримувати показники гемоглобіну без трансфузій на рівні 60—100 г/л. Хворі доживають до зрілого віку і можуть мати нащадків. У них виражені симптоми гіпертрофованого еритрону, явища гемосидерозу спостерігаються на 10—20 років пізніше, ніж при великій формі.

Мала таласемія . При цій формі діти практично здорові, але мають характерні лабораторні показники. У периферичній крові може бути помірний еритроцитоз — 5,1—5,8 Т/л на тлі субнормальних показників гемо­глобіну (100—130 г/л). У мазку крові макроцити, гіпохромні та мішенеподібні еритроцити. Спленомегалія невелика і зустрічається в 20 % випадків.

Мінімальна таласемія . При цій формі у дітей бувають нормальні (110—120 г/л або, частіше, знижені (90—100 г/л) показники ге­моглобіну. Анемія переважно гіпохромна, зниження колірного показника може бути значним (0,5—0,6).

Лабораторна діагностика включає оцінку еритроцитарних індексів, визна­чення кількості гемоглобіну А₂ (при таласемії цей показник підвищується), .гемоглобіну Р (показник підвищується до 20—70%), наявності базофільно пунктованих еритроцитів, підвищення вмісту ретикулоцитів (до 2—5 %), підви­щення осмотичної резистентності еритроцитів.

Лікування таласемій. У деяких країнах (США, Англія) прийнята програма інтенсивних трансфузій (так званий гіпертрансфузійний режим). Вона перед­бачає застосування переливання відмитих або розморожених еритроцитів. За короткий термін (8—10 трансфузій протягом 2—3 тиж) досягають рівня гемо­глобіну 120—140 г/л, а потім кожні 4 тиж їх проводять з розрахунку 20 мл на 1 кг маси тіла.

Це дозволяє тривалий час підтримувати рівень гемоглобіну на рівні, не нижчому ніж 100 г/л. При цьому розвиток дитини наближається до нормаль-

·             ного, ступінь гепатомегалії мінімальний, розміри серця відповідають віковій нормі. Таким чином запобігають деформації кісток, а за наявності деформацій часом спостерігають ‘їх регресію.

Дуже важливим у лікуванні є виведення зайвого заліза за допомогою холатних засобів (десферал), оскільки хворі під час трансфузії еритроцитної маси одержують додатково 3—4 г заліза.

У деяких випадках показана спленектомія — при виражених явищах гіпер-спленізму, при масивній гепатомегалії зі стискуванням сусідніх органів. Уск­ладненням після спленектомії у хворих на таласемію може бути підвищена схильність до масивних пневмококових інфекцій.

Серпоподібноклітинна анемія описана на початку XIX ст. Найбільше поширена серед жителів тропічної Африки і деяких областей Індії. Рідше зустрічається в країнах Середземномор’я, Близького і Середнього Сходу та в Америці. У зв’язку з міграцією населення проблема серпоподібноклітинної анемії стає актуальною і для деяких країн Європи.

Феномен “серпування” еритроцитів пояснюють агрегацією молекул дезоксигенованого гемоглобіну з утворенням полімерів у формі довгих ниток. Це призводить до деформації червоних кров’яних клітин. Серпоподібноклітинна анемія є гемолітичною анемією, і у різних хворих вона перебігає неоднаково. Хвороба не проявляється з моменту народження, оскільки в цей період еритроцити містять багато фетального гемоглобіну. Перші ознаки можуть бути виявлені у віці 3—6 міс. Пренатальний діагноз серпоподібноклітинної анемії можна поставити на 16—20-му тижні вагітності. У фатальній крові, одержаній шляхом аспірації з плаценти або з вени вагітної, оцінюють синтез поліпептидних ланцюгів ретикулоцитами.

Під час фізикального обстеження дитини виявляють блідість шкіри і слизових оболонок, іноді незначну жовтуватість, що посилюється з віком. Селезінка пальпується у віці 3 міс, у дітей віком понад 6 міс спленомегалію виявляють частіше. Повторні інфаркти з наступним розвитком фіброзу призводять до зниження спленомегалії (“аутоспленектомія”). Тому у всіх дітей віком понад 8 років селезінка не пальпується. Спостерігають гепато- і кардіомегалію. Характерним симптомом при серпоподібноклітинній анемії є аденопатія. Часто виявляють камені у жовчному міхурі, досить часто — вираз­ку дванадцятипалої кишки.

У перебігу серпоподібноклітинної анемії розрізняють два види кризів — клінічні та гематологічні.

Клінічні (больові та вазооклюзійні) кризи виявляють частіше на 2—3-му році життя. Спровокувати криз можуть інфекційні захворювання, лихоманка, дегідратація, фізична перевтома. Основні клінічні прояви: біль різної інтен­сивності, що супроводжується підвищенням температури тіла, набряком у зоні ушкодження, часом запальною реакцією, больовим синдромом, пов’язаний з виникненням інфаркту кісткового мозку, окістя, зумовлений тромботичними ушкодженнями.

Гематологічні кризи частіше зустрічаються в дітей. Виділяють апластичні, гіпергемолітичні, мегалобластні та секвестраційні кризи. Клінічні прояви: ви­ражена блідість шкіри і слизових оболонок, головний біль, явища серцевої недостатності.

В аналізі крові виявляють виражену анемію — гемоглобін знижується до 60—50 г/л, ретикулоцитів більше ніж 5 %, анізоцитоз пойкілоцитоз, полі-хроматофілія. Відзначають наявність овалоцитів, макроцитів і мікроцитів, лейкоцитів зі зміщенням вліво. Проба на серпоподібність позитивна, осмотична резистентність еритроцитів підвищена, знижена активність Г-6-ФД.

Лікування — комплексна фармакотерапія. Усередину призначають нітрати для трансформації частини гемоглобіну в метгемоглобін. Застосовують інгібітори карбоангідрази, похідні фенотіазину, прогестерон, андрогенні гормональні препарати, магнію сульфат, кисень, декстран, лужні розчини, антикоагулян­ти, дегідроерготоксин, гіпербаричну оксигенацію.

Набута  гемолітична анемія

Набуті гемолітичні анемії у дітей віком понад 1 рік за патогенезом є імуно-патологічними, зумовленими аутоімунними, ізоімунними або гетероімунни-ми процесами.

При аутоімунних гемолітичних анеміях гемоліз розвивається внаслідок дії імуноглобулінів на мембрани еритроцитів. Аутоантитіла до еритроцитів мо­жуть бути тепловими (типу ІgG), холодовими (типу ІgМ) або холодово-тепло­вими (типу Доната—Дандштейнера).

Аутоімунна гемолітична анемія буває ідіопатичною (зустрічається найчастіше) або розвивається у хворих на лімфому, ретикулосаркому, інфекції, системний червоний вовчак. Може виникнути також при мікоплазмовій, вірусних і бактеріальних інфекціях.

Патогенез аутоімунних гемолітичних анемій, пов’язаних з не визначений. Припускають, що ліки, інфекційні агенти “тепловими” антитілами, якимось чином змінюють мембрану еритроцитів, внаслідок чого вона стає “чужорідною”, антигенною для хазяїна (хворого).

Деякі лікарські препарати (пеніцилін, цефалоспорини) прикріплюються до мембрани еритроцита, змінюючи антигенність і викликаючи продукування антитіл, спрямованих проти комплексу еритроцит — ліки. Інші лікарські ре­човини (фенацетин, хінідин) утворюють імунні комплекси, які прикріп­люються до червоних клітин, спричинюючи їх деструкцію.

Є два види аутоімунних гемолітичних анемій — гострий транзиторний і новий.

Гострий транзиторний вид зустрічається переважно у немовлят і трохи старших дітей. Йому передує інфекція. Початок гострий — з прострацією, ли­хоманкою, блідістю і гемоглобінурією. Селезінка звичайно збільшена. Спостерігається позитивна реакція на кортикостероїд, одужання можливе протягом 3 міс.

Новий вид характеризується тривалим і хронічним перебігом, гемоліз три­ває багато місяців або років. На кортикостероїди реакція варіабельна, смертність близько 10 %, часто пов’язана з основним захворюванням. В аналізах крові глибока анемія (гемоглобін нижчий ніж 60 г/л), сфероцитоз, поліхромазія. Понад 50 % еритроцитів можуть бути ретикулоцитами, трапляються ядерні форми еритроцитів. Часто спостерігається лейкоцитоз. Тромбоцити в нормі. Проба Кумбса пряма позитивна, в сироватці виявляють вільні антитіла, ак­тивні при 37 °С (“теплові”).

Трансфузії еритроцитної маси показані при важкій анемії. Донорську кров добирають за пробою Кумбса. Кортикостероїди призначають у дозі 2,5—3 мг на 1 кг маси тіла з розрахунку на преднізолон, у важких випадках — до 6 мг на 1 кг. Лікування проводять, поки з’являться ознаки зниження гемолізу. Проба Кумбса залишається позитивною і після припинення гемолізу.

Якщо важка анемія зберігається, незважаючи на кортикостероїдну терапію, добрий ефект дає спленектомія. Захворювання перебігає у важкій формі, але можливе повне вилікування.

Уразі хронічного перебігу захворювання застосовують імунодепресанти. За наявності рефрактерності до кортикостероїдів та імунодепресантів виконують спленектомію і тимектомію. Позитивний ефект дає обмінний плазмаферез з використанням свіжозамороженої плазми.

Якщо аутоімунна гемолітична анемія супроводжує лімфому або системний червоний вовчак, прогноз зумовлює провідне захворювання.

При аутоімунній гемолітичній анемії, пов’язаній з “холодовими” антитіла­ми, антитіла до еритроцитів активніші за низької температури. “Холодові” антитіла можуть бути наявні в нормальній крові, кількість їх збільшується після вірусної або мікоплазмової інфекції. У мазках крові виявляють спонтанну аг­лютинацію та утворення “монетних стовпчиків” еритроцитів.

Основні клінічні прояви — наростання блідості слизових оболонок, жов­тяничний відтінок шкірних покривів, темні сеча і кал, спленомегалія. При холодовій гемаглютинації спостерігають симптоми, які нагадують хворобу Рейно, — хворобливий набряк вух і пальців у холодну погоду.

У периферичній крові спостерігають усі ознаки гемолітичної анемії: рети-кулоцитоз, нормохромну анемію, нормобластоз і еритробластоз. Основним діагностичним критерієм є позитивна проба Доната—Ландштейнера.

При ідіопатичній аутоімунній гемолітичній анемії основним методом ліку­вання є гормональна терапія. При недостатній ефективності гормонів засто­совують імунодепресивну терапію (азатіоприн, 6-меркаптопурин). У разі необ­хідності проводять трансфузії еритроцитної маси (відмиті в ізотонічному роз­чині натрію хлориду еритроцити).

Спленектомія показана у випадках, коли стероїдні препарати не дають бажаного ефекту.

Синдром Фішера—Івенса характеризується набутою імунною гемолітич­ною анемією. До неї приєднується тромбоцитопенічна пурпура, що призво­дить до важчого стану хворого і несприятливого перебігу хвороби. У багатьох випадках тромбоцитопенія передує розвиткові гемолізу. Незважаючи на різке зниження кількості тромбоцитів — до 5,0 Г/л, кровоточивості може не бути. Діагноз підтверджується наявністю антиеритроцитарних (проба Кумбса) і ан-титромбоцитарних антитіл.

Лікування включає тривалі курси кортикостероїдної терапії. У важких ви­емій виділяють такі, що пов’язані з механічним ушкодженням оболонки еритроцитів. До них, зокрема, належить гемолітико-уремічний синдром (ГУС). Зустрічається у дітей молодшого та середньо­го віку, найчастіше немовлят. Цей синдром характеризується тріадою симп­томів: мікроангіопатична гемолітична анемія, гостра ниркова недостатність і тромбоцитопенія.

Етіологія захворювання невідома. ГУС часом поєднується з різними інфек­ційними агентами, вірусами, рикетсіями і найчастіше його спостерігають на­весні. Іноді ГУС розвивається після профілактичної вакцинації потрійною вак­циною (дифтерія, правець, коклюш), а також вакцинами поліомієліту, кору. Частіше цей синдром асоціюється з Е.соїі, яка зумовлює підвищену агрегацію тромбоцитів. До інш»х механізмів розвитку ГУС відносять первинне ушкод­ження ендотелію мікросудин нирок невідомим агентом або токсином.

Розвиток цієї хвороби у дітей та сиблінгів в одній родині у різні роки свідчить про можливу роль конституціональних чинників.

Клінічна симптоматика починається з продромів, які продовжуються від 1 до 15 днів. З’являються блювання, діарея, незначно підвищується температура тіла, можуть бути ознаки інфекції верхніх дихальних шляхів. У гострій фазі хвороби приєднуються анемія (блідість, слабкість), кровоточивість (кров у сечі, калі, блювотних масах, геморагії), ушкодження нирок (олігурія, проте-їнурія, азотемія, гіперкаліємія), кардіоваскулярні порушення (серцева недо­статність, підвищення артеріального тиску, гепатомегалія), симптоми ураження центральної нервової системи (підвищена збудливість, ступор, судоми).

Установлено прогностичне значення низки симптомів для летального за­кінчення захворювання внаслідок прогресуючої ниркової недостатності. Це анурія, гепатомегалія, пурпура, відсутність попередньої симптоматики з боку травного каналу.

В основі патогенезу захворювання лежить конституціональна чутливість дитини до чужорідних антигенів. Порушення імунних реакцій призводить до збільшення кількості циркулюючих імунних комплексів, наростає внут-рішньосудинна коагуляція з проявами некрозу. Зруйновані еритроцити спри­чиняють обструкцію судин нирок, на тлі ішемії у ниркові артеріоли та гломе-рулярні капіляри випадає фібрин. За допомогою електронної мікроскопії ви­явлено накопичення тромбоцитів у клубочках.

Найчастіше при ГУС внутрішньосудинне згортання локалізується в нирках, але іноді залучаються й інші тканини.

Анемія має нормохромний нормоцитарний характер. Еритроцити фрагментовані, багато поліхроматофілів, кількість ретикулоцитів підвищена, відзначають прояви гемолізу та збільшення кількості білірубіну. Осмотична резистентність еритроцитів підвищена. Число тромбоцитів менше ніж 100 Г/л, підвищується вміст креатиніну та сечовини, продуктів розпаду фібрину у сироватці крові, виражена гіперкаліємія, проба Кумбса та антинуклеарні антитіла позитивні.

У пунктаті кісткового мозку кількість мегакаріоцитів у фізіологічних межах, еритроїдна ланка гіперплазована.

Немає залежності між ступенем змін у показниках системи згортання та проявами гіперкоагуляції.

Диференціювати ГУС треба з іншими видами гемолітичних анемій, з тромботичною тромбоцитопенією та системним червоним вовчаком.

Прогноз хвороби залежить від ступеня ниркових порушень у гострій стадії хвороби. Він базується на оцінці функціонального стану нирок. Віддалені наслідки зумовлені нирковою недостатністю. Деякі автори спостерігали рецидиви ГУС.

Основну роль у лікуванні хворих на ГУС відіграє терапія ниркової недо­статності та порушень дисбалансу електролітів з подальшим забезпеченням достатньої кількості білка та енергетичної цінності їжі. Впровадження в практику раннього перитонеального діалізу знизило смертність у гострій фазі захво­рювання до 6,2 %.

До комплексу лікувальних засобів відносять гепаринотерапію для зупинки ушкодження нирок і відкладання фібрину та тромбоцитів. Показані переливання відмитих разморожених еритроцитів для боротьби з анемією та препарати для поліпшення мікроциркуляції.

Велику увагу приділяють профілактиці віддалених наслідків ниркової па­тології шляхом запобігання ішемічним рубцевим порушенням у клубочках нирок.

Мабуть, використання гепарину зможе частково вирішити цю проблему. Од­ним із методів лікування ГУС є діаліз.

Терапія включає антитромботичні засоби, антикоагулянти та дезагрегаційні препарати (курантил, трентал, аспірин, коринфар та їх поєднання).

Гепарин у дозі 150—200 мг на 1 кг маси тіла на добу через 4—6 год, підшкірне. Свіжозаморожена плазма — 10—15 мг на 1 кг маси тіла. Преднізолон — тільки високі дози у вигляді пульстерапїі. Для поліпшення реологічних властивостей крові застосовують реополіглюкін.

Застосування плазмаферезу мало впливає на імунний процес, але запобігає мікротромбоутворенню.

Не рекомендовано вживання Е-амінокапронової кислоти, урокінази, стреп-токінази.