05. Захворювання системи крові – анемія, лейкоз. Клініка, діагностика. Покази до стаціонарного лікування та обстеження, догляд в стаціонарі, невідкладна допомога.

Геморагічні діатези. Клініка, діагностика. Покази до стаціонарного лікування та обстеження, догляд в стаціонарі, невідкладна допомога.

 

          Залізодефіцитна анемія (ЗДА) є одним з найпоширеніших захворювань як серед дітей, підлітків, так і дорослих. За даними експертів ВООЗ, у світі приблизно у 20% населення спостерігається ЗДА або прихований дефіцит заліза, при цьому найбільш часто ця патологія зустрічається у дітей, підлітків і жінок. Рівень захворювання на ЗДА серед дітей в країнах, що розвиваються, досягає 30-90%. В Україні в структурі всіх анемій у дітей ЗДА займає 85-90%. ЗДА відноситься до гіпохромних анемій, при яких синтез гемоглобіну відстає від утворення еритроцитів.

Причини залізодефіцитних станів у дітей:
Антенатальні:

• порушення матково-плацентарного кровообігу;

• фетоматеринська та фетоплацентарна кровотеча;

• недоношеність;

• багатоплідна вагітність;

• глибокий і тривалий дефіцит заліза в організмі вагітної;

• кровотеча у плода.

Інтранатальні:

• фетоплацентарна трансфузія;

• передчасне або пізнє перев’язування пуповини;

• кровотеча під час пологів (травматична акушерська допомога, аномалії розвитку плаценти і судин пуповини).

Постнатальні:

• недостатнє надходження заліза з їжею;

 

• підвищена потреба в залізі у дітей за прискорених темпів росту (недоношені, діти з великою масою тіла при народженні, діти з лімфатичним типом конституції, діти другого півріччя і другого року життя, діти пре- і пубертатного віку);

• підвищені втрати заліза через кровотечі різної етіології;

·  порушення кишкового всмоктування;

·  прояви кишкового дисбактеріозу;

·  порушення обміну заліза в організмі через гормональні зміни (пре- і пубертатний дисбаланс), порушення транспорту заліза через недостатню активність і (або) зниження трансферину в організмі [1, 4]. З факторів ризику виникнення ЗДА особлива увага повинна бути прикута до: зростання розповсюдженості анемії у жінок під час вагітності; підвищення питомої ваги патологічних родів; активного використання антибактеріальної терапії у дітей першого року життя, особливо у неонатальному віці, що викликає виражені дисбіотичні стани; незбалансованого харчування певних груп дітей; суттєвого зростання гастроентерологічної патології в педіатричній практиці, сукупність несприятливих екологічних факторів [1, 3].
В розвитку дефіциту заліза в організмі виділяють такі стадії [4]:
Передлатентний дефіцит заліза. Перша стадія розвитку залізодефіцитного стану, яка характеризується виснаженням тканинних запасів заліза. При цьому рівень транспортного фонду заліза і гемоглобіну залишається в межах вікових нормативів.

 

   Гістологічна  картина крові при залізодефіцитній анемії

      Латентний дефіцит заліза. Друга стадія залізодефіцитного стану – відбувається не тільки виснаження тканинних запасів заліза, але і зниження як депонованого, так і транспортного його пулу.
Залізодефіцитна анемія. Заключна стадія дефіциту заліза в організмі, яка характеризується зниженням рівня гемоглобіну, часто в поєднанні із зменшенням кількості еритроцитів в одиниці об’єму.
Згідно рекомендаціям ВООЗ (1973) нижньою межею рівня гемоглобіну слід вважати 110 г/л у дітей віком до 6 років, 120 г/л – у дітей старше 6 років. Але ці нормативи стосуються визначення параметрів гемоглобіну при аналізі крові з вени. Вміст же гемоглобіну в капілярній крові на 10-20% вище, ніж у венозній. Крім того, цей стан поєднується з зменшенням кількості еритроцитів (менше 4,0х 1012/л) і гематокриту (нижче 0,35).

Критерії розподілу анемії по ступенях тяжкості:

1.     ступінь (легка) – зниження гемоглобіну до 90г/л, еритроцитів – до 3 x 1012/л ;

2.     ступінь (середня) – зниження гемоглобіну до 70г/л, еритроцитів – до 2,5 x 1012/л;

3.     ступінь (тяжка) – зниження гемоглобіну нижче 70г/л, еритроцитів – менше 2,5 х 1012/л .

     Ведучі клінічні синдроми при тривало існуючому дефіциті заліза і рівні гемоглобіну нижче 90г/л такі: епітеліальний, астеноневротичний, серцево-судинний, гепатолієнальний, м’язовий та імунодефіцитний [3]. Ці синдроми виявляються ізольовано або поєднуються між собою.
        Епітеліальний синдром. Характеризується блідістю шкіри, слизових оболонок; сухістю, пігментацією шкіри; гіперкератозом її колінних і ліктьових ділянок, дистрофією волосся і нігтів. Для цього синдрому характерний малосимптомний карієс зубів; анорексія, спотворення нюху і смаку (рiса сhlоrоtiса); ангулярный стоматит, атрофічний глосит, гастрит, дуоденіт, розлади травлення і всмоктування; відрижка, нудота, блювання, нестійкі випорожнення; нерідко прихована кишкова кровотеча, голубі склери.
       Астеноневротичний синдром. Виявляється підвищена збудливість, дратівливість, поступове відставання в психомоторному і фізичному розвитку; млявість, стомлюваність, у важких випадках – негативізм; у дітей старшого віку – головний біль, запаморочення, непритомність.
      Серцево-судинний синдром. Супроводжується задишкою, серцебиттям, тенденцією до гіпотензії, тахікардією, приглушенням тонів, систолічним шумом функціонального характеру, збільшенням показників викиду і гіпертрофією лівого шлуночку. На ЕКГ виявляються гіпоксичні і трофічні зміни в міокарді. Кінцівки постійно холодні.
      Гепатолієнальний синдром. Найчастіше спостерігається при супутніх дефіцитах білка, вітамінів і активному рахіті. М’язовий синдром. Затримка фізичного розвитку, особливо в періоди інтенсивного росту. Слабкість сфінктерів, що проявляються імперативністю позивів до сечовипускання, енурезом.
       Синдром зниження місцевого імунного захисту. Обумовлений ураженням регенеруючих бар’єрних тканин і виявляється частими ГРВІ, пневмоніями, кишковими інфекціями, раннім виникненням хронічних інфекційних вогнищ.
При анемії І ступеня і скороминущій сидеропенії прояви вказаних синдромів часто бувають мінімальними або взагалі відсутні. В той же час запізніла діагностика і лікування спричиняють поглиблення дефіциту заліза і тяжкі функціональні і метаболічні розлади. У зв’язку з цим велике значення в діагностиці ЗДА мають дані лабораторних досліджень. Як вказувалось вище, в діагностиці анемії велика роль приділяється показникам рівня гемоглобіну та еритроцитів, визначенню гематокритного числа.

       Важливим діагностичним критерієм є кольоровий показник (КП), зниження якого типове для ЗДА. Нормальні значення КП знаходяться в межах 0,85-1,05. Зниження рівня гемоглобіну слід вважати проявом ЗДА тільки в тому випадку, коли виявляється гіпохромія (морфологічно і по КП), нормальний рівень ретикулоцитів, зниження транспортного фонду заліза.

 

 Серед інших лабораторних критеріїв діагностики слід звернути увагу ще на декілька показників, відхилення яких від норми є типовим для ЗДА:

• Середній вміст гемоглобіну в еритроциті – Mean corpuscular hemoglobin (MCH) – показник, що відображає абсолютний рівень гемоглобіну в одному еритроциті; нормальні значення -24-33 nr; при ЗДА знижений.

• Середня концентрація гемоглобіну в еритроциті – Mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) – показник, що відображає ступінь насичення еритроцита гемоглобіном; нормальні значення -30-38 г%; при ЗДА знижений.

• Середній об’єм еритроцитів (Mean corpuscular volume) (MCV); нормальні значення – 75-95 фл.; при ЗДА знижений.

• Розподіл еритроцитів за об’ємом – показник ступеня анізоцитозу (Red blood сеll distribution width) (RVD); у нормі – 13,5%, а при ЗДА збільшений.

• Сироваткове залізо (СЗ) – відображає кількість негемового заліза, тобто умовно відповідає кількості заліза, зв’язаного з трансферином; вікові нормативні значення: у новонароджених – 5.0 -19,3 мкмоль/л, у дітей старше 1 міс. – 10,6-33,6 мкмоль/л; при ЗДА цей показник знижений.

• Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки (ЗЗЗС) – показник, що характеризує загальну кількість заліза, яке може зв’язатися з трансферином, що є в плазмі; нормальне значення – 40,6-62,5 мкмоль/л; при ЗДА підвищений.

• Латентна залізозв’язуюча здатність сироватки (ЛЗЗС) – показник, що відображає математичну різницю між значеннями ЗЗЗС і СЗ; в нормі значення ЛЗЗС не повинне бути менше 47 мкмоль/л; при ЗДА підвищений.

• Коефіцієнт насичення трансферина (КНТ) – показник, що відображає питому вагу СЗ від ЗЗЗС; в нормі КНТ не повинен бути менш 17%; при ЗДА знижений.

До показників, що відображають запас заліза в організмі, належать:

• Десфераловий тест – оснований на здатності десфералу утворювати сполуки із залізом, що входить до складу залізовмісних білків депо (гемосидерин, феритин), і виводитися з організму з сечею у вигляді комплексонів. У новонароджених цей показник в нормі становить 0,092-0,164 мг/добу, у дітей до 4-х років – 0,41мг/добу , 5-6 років – 0,57мг/добу, 7-11 років – 0,71мг/добу, старше 12 років – 0,73мг/добу; при ЗДА знижений.

• Феритин сироватки (найважливіший показник) – використовується для характеристики запасів заліза в організмі. Вікові норми: у новонароджених – 175 мкг/л, перше півріччя – 51 мкг/л, друге півріччя життя -32 мкг/л, старше року – 32-36 мкг/л; при ЗДА цей показник знижений.

    Диференціюють ЗДА з іншими формами гіпохромних анемій – сидероахрестичною, диморфною, піридоксиндефіцитною, таласемією, анеміями при хронічному свинцевому отруєнні та внаслідок хронічних запальних процесів, при ряді синдромів (квашиоркор, Ослера, С’єгрена, Чедіака-Хігаші, Гоше, Лібмана-Сакса та ін.) [4].

Основні принципи лікування ЗДА були запропоновані Л.І. Ідельсоном ще в 1981 році та залишаються актуальними і в наш час:

• Поповнення дефіциту заліза без застосування препаратів заліза неможливе.

• Терапія залізодефіцитних станів повинна проводитися переважно препаратами заліза для прийому всередину. При цьому рівень гемоглобіну підвищується тільки на 2-4 доби пізніше, ніж за його парентерального введення, а серйозні побічні ефекти виникають значно рідше.

• Терапія ЗДА не повинна припинятися після нормалізації рівня гемоглобіну.

• Гемотрансфузії при ЗДА повинні проводитися тільки за життєвими  показаннями.

        Треба відзначити, що хоча компенсації дефіциту заліза і корекції ЗДА неможливо досягти за допомогою спеціальної дієти, вона грає важливу роль в лікуванні хвороби. У раціоні хворих на ЗДА повинні бути такі продукти: крупи (гречана, пшенична, вівсяна, пшоняна), печінка, м’ясо яловиче (рівень заліза 6,1-7,0 мг на 100 г речовини), курага, чорнослив, сушені яблука, шипшина (рівень заліза 12-28 мг).

 

   В жіночому і коров’ячому молоці міститься приблизно однакова кількість заліза – 0,5 мг/л, але з коров’ячого молока утилізується 10%, а з жіночого – 50% заліза. Утилізація заліза з риби (11%) та м’яса (20-22%) значно вище, ніж з круп’яних та деяких овочевих продуктів.

        Слід зазначити, що зменшують всмоктування заліза з їжі фосфати, дубильні речовини, полісахариди, оксалати. Цих речовин багато в крупах, яйцях, сирі, чаї. Погіршується всмоктування заліза також при дефіциті білків, аскорбінової кислоти, хлористоводневої кислоти, вітаміну Е, а також при запальних змінах слизової оболонки ШКТ, особливо при проявах дисбактеріозу. Збільшують всмоктування заліза з їжі: аскорбінова кислота, фруктоза, цитрати, свіжі фруктові соки, банани, червоні боби, кольорова капуста. Ці продукти треба вживати за 30 хвилин до прийому препаратів заліза. Сучасні препарати заліза, що використовуються для лікування ЗДА, прийнято ділити на препарати двовалентного закисного заліза і препарати тривалентного заліза. До двовалентних препаратів заліза, що найбільш поширені у педіатричній практиці, належать препарати сульфату заліза, хлориду заліза, глюконату заліза, заліза амонійного цитрату. Група тривалентного заліза представлена гідроксид-полімальтозним комплексом. Слід зазначити, що сучасні препарати тривалентного заліза, на відміну від препаратів цієї групи першого покоління, добре переносяться дітьми, не утворюють агресивних кислот, що подразнюють ШКТ.

       За анотаціями до медичних препаратів в залежностi вiд вiку рекомендовано дотримувати таких добових доз елементарного заліза: до 3 років – 5-8 мг/кг, 4-7 років – 4-6 мг/кг, 8-16 років -3-5 мг/кг. В більш старших вікових групах – до 2 мг/кг на добу. Проте в деяких країнах рекомендовані до застосування інші методики. Так, відповідно до рекомендацій ВООЗ і наказів МОЗ РФ, з 1997 року в Росії терапія препаратами заліза у дітей молодшого віку проводиться в дозі 3 мг/кг/добу до відновлення рівня гемоглобіну незалежно від ступеню важкості анемії. Надалі лікування продовжується не менше 2 місяців в менших дозах (1-2 мг/кг/добу) з метою поповнення пулу депонованого заліза (так звана реабілітаційна терапія).
Дози елементарного заліза, аналогічні рекомендованим ВООЗ, широко застосовують і в Україні при лікуванні ЗДА. Перегляд лікувальних доз у напрямку їх зменшення відноситься в першу чергу до феропрепаратів на іонних сполуках заліза, що пов’язано з ризиком виникнення побічних ефектів. Також при відносно високих дозах заліза існує імовірність виникнення гемосидерозу. Тенденція до обмеження доз заліза пов’язана також і з тим, що в останні роки ряд дослідників довели, що надлишок заліза, особливо при парентеральному введенні, є фактором ризику канцерогенезу, зокрема виникнення пухлин головного мозку.

Рекомендації під час проведення курсу феротерапії .

• Лікування ЗДА доцільно починати з 1/2-1/4 терапевтичної дози з подальшим поступовим досягненням повної дози протягом 7-14 днів (“трапецієподібна методика”).

• При досягненні нормальних вікових показників гемоглобіну та еритроцитів (як правило, протягом 6 тижнів) переходять на підтримуючу дозу, яка становить половину терапевтичної, її призначають ще протягом 3 місяців.

• Збільшення дози препаратів заліза до 8 мг/кг і більше зумовлює великий ризик побічних ефектів і не збільшує приріст гемоглобіну порівняно з середніми дозами.

• Залізо краще давати в інтервалах між годуваннями дитини, а при поганій переносності – під час або після їжі.

• Бажано препарати заліза запивати соками цитрусових, які усувають неприємні смакові відчуття і збільшують абсорбцію ліків.

• Дітям раннього віку призначають переважно рідкі препарати заліза, що полегшує прийом і дозування.

      Критеріями ефективності лікування є підвищення рівня ретикулоцитів у периферичній крові на 5-12-й день від початку лікування. Підвищення вмісту гемоглобіну може бути поступовим або стрибкоподібним. Ефективність лікування визначається по зростанню вмісту гемоглобіну на 7-10 г/л за тиждень, зменшенню мікроцитозу, виникненню ретикулоцитарного кризу на 7-10 добу застосування препаратів заліза, підвищенню рівня заліза в сироватці до 17 мкмоль/л і більше, а коефіцієнта насичення трансферину – до 30 %. Треба відмітити, що приріст рівня гемоглобіну при тяжкій формі анемії відбувається більш інтенсивно, ніж при легких варіантах перебігу. Після нормалізації рівню гемоглобіну у недоношених дітей феротерапія може бути продовжена до кінця другого року життя.

     Переливання еритроцитарної маси проводиться тільки за вітальними показаннями при рівні гемоглобіну у дітей після першого місяця життя – нижче 60 г/л, в шкільному віці – 50 г/л і нижче.
Враховуючи частоту дисбіотичних змін в дитячому віці, тісний взаємозв’язок цих станів з залізодефіцитним синдромом, при ЗДА необхідно використовувати біопрепарати, які відновлюють адекватну кишкову мікрофлору.
      Хворим на ЗДА показана вітамінотерапія, переважно ентеральні полівітамінні комплекси, особливо в періоди інтенсивного росту. Призначення самостійних курсів вітаміну В12 і фолієвої кислоти має бути обгрунтованим. При відносній резистентності до феротерапії можливе призначення міді сульфату (1% розчин 0,5-1 краплі на рік життя 2-3 рази на день протягом місяця), або глюконату заліза.
Хворі на анемію І та ІІ ступеню лікуються переважно у амбулаторних умовах. При тяжких або резистентних варіантах перебігу ЗДА діти отримують допомогу у стаціонарних умовах, а після виписки з лікувального закладу знаходяться під диспансерним наглядом педіатра та дитячого гематолога. Диспансерний нагляд здійснюється дільничним педіатром згідно Наказу №502 МОЗ України від 28.12.2002 “Тимчасові нормативи надання медичної допомоги дитячому населенню в умовах амбулаторно-поліклінічних закладів”.

       Під час фази розгорнутих клініко-гематологічних проявів педіатр оглядає дитину один раз на тиждень, загальні аналізи крові, а також підрахунок ретикулоцитів здійснюється два рази на місяць, контроль рівня сироваткового заліза та феритину робиться за показаннями. При необхідності проводиться інше клініко-інструментальне обстеження хворого. При лікуванні ЗДА враховуються рекомендації по проведенню феротерапії, призначенню вітамінів та інших препаратів. Даються рекомендації по раціональному харчуванню, режиму дня, у школярів дозуються фізичні та емоційні навантаження. В фазі клініко-гематологічної стабілізації педіатр повинен один раз у три місяці оглянути дитину, зробити загальний аналіз крові. В профілактичному лікуванні звернути увагу на дієту, вітамінотерапію. Профілактичні курси препаратів заліза проводяться із розрахунку 1 мг/кг на добу на протязі двох місяців один або два рази на рік. З диспансерного обліку дитина знімається через один рік після стійкої нормалізації основних клініко-параклінічних показників, що притаманні ЗДА.

 

Мегалобластні анемії – анемії, які виникають у зв’язку з мегалобластною трансформацією еритропоезу при порушеннях синтезу ДНК, обумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂ або нестачею фолієвої кислоти 

 Етіологія. Вітамін В12 поступає в організм людини з м’ясом, печінкою, молоком, сиром, яйцями.

Щоденно в організм з їжею  надходить 3—5 мкг вітаміну В₁₂. Вітамін В₁₂ у шлунку з’єднується з транспортним протеїном  R  і в  комплексі з ним потрапляє у дванадцятипалу кишку, де протеїн R  відщеплюється. під впливом ферментів під­шлункової залози (трипсину).

Одночасно зі шлунка в тонку кишку надходить глікопротеїн, який виробляється паріетальними клітинами фундальної частини і тіла шлунка (внутрішній чинник). Звільнившись від протеїнуR, ві­тамін В₁₂ (зовнішній чинник) зв’язується з внутрішнім чинником і приєднується до спеціальних рецеп­торів ентероцитів. Після проходження через кишкову стінку В₁₂ з’єднується з білком-транскобаламіном. який доставляє його  в органи-депо: печінку, кістковий мозок. При припиненні всмоктування в кишечнику його запасів вистачає на 3-5 років. 

І. Основні причини дефіциту вітаміну В₁₂:

1)   Порушення секреції внутрішнього чинника — при атрофії слизової оболонки шлунка (викликаної спадковими, токсичними, імунологічними чинниками), гастректомії; вироблення до нього антитіл

2)   Пошкодження тонкої кишки — відсутність або недостатня кількість рецепторів, необхідних для залучення внутрішнього чин­ника (при тяжких ентеритах, ентеропатіях, резекціях кишки, спад­кових аномаліях);

3)   Конкурентне поглинання В₁₂ у кишках мікрофлорою при синдромі сліпої кишки, дизбактеріозі, глистових інвазіях (широкий лентець)

4)    Повне вилучення з раціону продуктів тваринного походження (м’яса, молока, яєць тощо) — у вегетаріанців;

5)   Порушення секреторної функції підшлункової залози (при панкреатитах) — порушується відщеплення від В₁₂ протеїну R, що перешкоджає зв’язуванню вітаміну В₁₂ із внутрішнім чинником і абсорбції його у кишках;

6)   Спадкове зниження синтезу транскобаламіну — носія вітаміну В₁₂ в органи-депо (трапляється надзвичайно рідко), або вироблені антитіла до нього.

Джерелом фолієвої кислоти  є в основному зелень, овочі, фрукти. Всмоктування фолієвої кислоти проходить швидко, в тонкій кишці без участі додаткових факторів. При зниженні поступлення її з їжею або порушенні всмоктування розвивається анемія (запасів фолієвої кислоти вистачає на 3-5 місяців). 

ІІ. Основні причини дефіциту фолієвої кислоти: 

1.  Підвищена потреба при вагітності, при недостатньому вжи­ванні в їжу сирих овочів, фруктів, продуктів тваринного похо­дження;

2.  Тривале вживання протисудомних препаратів, фенобарбіта­лу, алкоголю, внаслідок чого виникають порушення продукції клі­тинами слизової кишок ферменту кон’югази, що відщеплює від фолієвої кислоти залишки глютамінової кислоти, яка перешкоджає надходженню фолієвої кислоти у тканини;

3.  Порушення кишкового всмоктування при ентеритах, спру, після резекції кишок та ін.;

4.  Гемолітичні анемії.

Патогенез. Фізіологічне значення вітаміну В₁₂ полягає насамперед у за­безпеченні нормобластичного типу кровотворення шляхом його безпосередньої участі в синтезі пуринових і піримідиновнх спо­лук: утворення тімідин-монофосфату, який входить до складу ДНК. Крім цього, В₁₂-кофактор редуктаза акгивує процеси реге­нерації, у тому числі в кровотворній тканині. Вітамін В₁₂ також бере участь у процесах обміну жирних кислот. При його нестачі в організмі накопичуються токсичні метилмалонова і пропіонова кислоти, що спричиняє порушення синтезу мієліну, ушкодження аксонів нервових клітин. Ця реакція не потребує участі фолієвої кислоти. При цьому кофермент вітаміну В₁₂ метилкобаламін каталізує процес переходу фолієвої кислоти в активну форму, яка і сприяє синтезу тимідину з уридинмонофосфату. 

Фолієва кислота впливає на різні види обміну:

1)     використовується в синтезі пуринових і піримідинових сполук-компонентів ДНК і РНК, активізує процеси клітинного ділення (спільно з вітаміном В₁₂;

2)     активує синтез білків,

3)     сприяє з’єднанню білкової і простетичної груп гемопротеїдів (гемоглобіну);

4)     активізує утилізацію глютамінової кислоти в синтезі білків тощо.         

 

Таким чином, фолієва кислота стимулює еритро-, лейко- і тромбоцитопоез, пластичні й регенераторні процеси у і тканинах.     

 

При порушенні синтезу ДНК в першу чергу страждає кістковий мозок, в якому процеси клітинного поділу відрізняються великою активністю. Еритроїдні клітини втрачають здатність до поділу, диференціюються і дозрівають, залишаючись великими і насиченими гемоглобіном (мегалобласти, мегалоцити).

 

Клінічна картина. Типові форми В₁₂-дефіцитної анемії характеризуються класичною тріадою симптомів: ураженням системи  кровотворення, шлунково-кишкового тракту і нервової системи. Крім загального анемічного синдрому для В₁₂-дефіцитної анемії характерні заніміння, біль у кінцівках, гіпо- і гіперстезії, відчуття “повзання мурашок”. Порушується  глибока чутливість, іноді виникають психічні розлади: депресія, порушення пам’яті. Усі ці прояви є наслідком дефекту в синтезі мієліну (синдром фунікулярного мієлозу) та інтоксикації цент­ральної нервової системи. Крім цього, у хворих виникають скарги, які свідчать про атрофічні зміни в клітинах шлунково-кишкового тракту,: диспептичні розлади (погіршення апетиту, проноси, запо­ри), у третини хворих відзначається біль у язиці. При клінічному обстеженні потрібно звернути увагу на легку жовтяницю шкіри (мегало- і макроцити мають меншу тривалість життя і швидко руйнуються в селезінці), згладженість сосочків на язиці (“лакований” язик — глосит), гепато- і спленомегалію.

 

Фолієводефіцитною анемією хворіють частіше особи молодого віку, вагітні жінки. В клініці захворювання переважає загальноанемічний симптомокомплекс, помірно виражена жовтяниця,, гепато- і спленомегалія. Не спостерігається атрофічного гастриту, змін зі сторони язика. В той же час, є симптоми ентериту або інших захворювань кишечника, немає симптомів фунікулярного мієлозу, але зустрічаються інші захворювання нервової системи (епілепсія, шизофренія та ін.), що і є причиною тривалої медикаментозної терапії антагоністами фолієвої кислоти.

 

Діагностичні критерії. Дефіцит фолієвої кислоти призводить до таких самих морфо­логічних змін у крові і кістковому мозку, як і дефіцит вітаміну В₁₂, тобто до мегалобластної анемії.

Гематологічна характеристика цих анемій однотипна: у периферичній крові переважають еритроцити великих розмірів (макро-і мегалоцитоз), підвищена їх насиченість гемоглобіном (гіпер­хромні), у кістковому мозку виявляються мегалобласти — патоло­гічні клітини червоного ряду, якіі характеризуються інтенсивно синьою цитоплазмою і незрілою хроматиновою структурою ядра. Порушення синхронізації процесів дозрівання ядра і гемобілізації цитоплазми призводить до появи еритроцитів із залишками ядра (тільця Жоллі, кільця Кебота), базофільною пунктацією,  що використовують у діагностиці.

Лабораторні показники мегалобластних анемій:

1) збільшення вмісту гемоглобіну в кожному еритроциті — гі­перхромія (кольоровий показник 1,0—1,6);

2) збільшення діаметру еритроцитів — макроцитоз (8— 10 мкм), мегалоцитоз (більше 10 мкм);

3) анізо-, пойкіло- та овалоцитоз;

4) наявність у периферичній крові й кістковому мозку еритро­цитів з тільцями Жоллі, кільцями Кебота, базофільною пунктацією;

5) виявлення мегалобластів у кістковому мозку, базофільна пунктація клітин («синій» кіст­ковий мозок);

6) полісегментність (5—6 сегментів) нейтрофілів, збільшення їх розмірів;

7) схильність до лейкопенії, тромбоцитопенії;

8) зниження вмісту ретикулоцитів (перед лікуванням) до 0;

9) підвищення рівня білірубіну за рахунок непрямої фракції, поява уробіліну в сечі;

10) збільшення в сечі метилмалонової кислоти при дефіциті вітаміну В12.

Диференційна діагностика. Слід пам’ятати, що гіперхромна анемія у людей похилого віку нерідко виникає при пухлинних про­цесах (рак шлунка), у зв’язку з чим необхідне інструментальне обстеження шлунково-кишкового тракту (фіброгастроскопія. колоноскопія, рентгенологічне обстеження тощо). Мегалобласти виявляються в кістковому мозку при лейкозах — еритромієлозі. При цьому відзначається збільшення бластних форм у мієлограмі, поява їх у периферичній крові, відсутність ефекту від терапії вітаміном В12 або фолієвою кислотою. Цитостатичні препарати (6-меркаптопурин, цитозар, метотрексат) також порушують синтез ДНК і призводять до таких самих морфологічних змін, як і при дефіциті вітаміну В12 і фолієвої кислоти. При метастазах пух­лин у кістковий мозок (крім раку шлунка), як правило, виникає нормохромна анемія з появою у периферичній крові ядерних нормоцитів (2—5 на 100), прискоренням ШОЕ і т. ін.

Лікування. При В₁₂-дефіцитній анемії призначають курсову те­рапію ціанокобаламіном по 500 мкг щоденно протягом п’яти-шес­ти тижнів.

 

Нормобластична трансформація кровотворення при лікуванні вітаміном В₁₂ настає у перші 24 год, на п’ятий-сьомий день відзначається ретикулоцитарний криз — кількість ретикуло­цитів у периферичній крові збільшується до 10—20%. Процес нор­малізації кровотворення завершується через 48—72 год після вве­дення вітаміну В₁₂. Поповнення периферичної крові еритроцитами починається з п’ятого-шостого дня, гемоглобін зростає повільно, тому показник колірності нижчий за 1,0. Гемотрансфузії реко­мендують при анемічній перніціозній комі, тяжких гіпопластичних формах захворювання (Нв менше 50-40 г/л). При фунікулярному мієлозі назначають по 1000 мг цианокобаламіну щоденно до зникнення неврологічної симптоматики. (курс-10 днів, потім 1-2 рази на тиждень.

  

 Для лікування фолієводефіцитної анемії назначають фолієву кислоту по 15мг/добу курсами по 6-10 днів. 

Профілактика. Після нормалізації показників крові вітамін В₁₂ вводиться один раз на тиждень по 500 мг на протязі трьох тижнів, потім в цій же дозі 1 раз в два тижні на протязі року з двох місячною перервою (20 ін’єкцій на рік). Такий же профілактичний курс проводиться щорічно після гастректомії.

 

 

Диспансерний нагляд повинен здійснюватись постійно гематологом і дільничним терапевтом. Загальний аналіз крові повторюється кожні 2-3 місяці з підрахунком ретикулоцитів і тромбоцитів, фіброгастроскопія проводиться 1 раз на рік.

Профілактику дефіциту фолієвої кислоти необхідно проводити у вагітних (до 300 мкг на добу на протязі 3-6 місяців), хворих гемолітичними анеміями (5,0 мг/добу). Слід звертати увагу пацієнтів на правила прийому і кулінарної обробки їжі (через 15 хв кип’ятіння фолієва кислота руйнується). Необхідний також контроль за показниками крові при проведенні лікарської терапії препаратами-антагоністами фолієвої кислоти (метотрексат), протисудомними, протитуберкульозними засобами та інші.

Апластичні анемії (АА) – клініко-гематологічні синдроми депресії кровотворення, які виявляються панцитопенією в периферичній крові і заміщенням мієлоїдної тканини в кістковому мозку жировою.

Етіологічні фактори апластичних анемій:

1.     Іонізуюча радіація

2.     Цитотоксичні хімічні агенти (алкілуючі, бензол та ін.). Хімічні речовини, ліки (внаслідок імунологічно-опосередкованого механізму та ідіосінкразії (левоміцитин, сульфаніламіди, антитиреоїдні, антигістамінні препарати, золото, бутадіон та ін.)

3.     Інфекційні вірусні гепатити В, С, краснуха, інфекційний мононуклеоз, епідемічний  паротит, грип та ін.), бактеріальні інфекції, мікози, паразитарні інвазії (внаслідок прямої та імунологічно-опосередкованої цитотоксичності)

4.     Аутоімунна деструкція стовбурових клітин.

5.     Спадковий (генетичний) дефект стовбурових клітин.

Патогенез. Різке зниження чисельності стовбурових клітин в кістковому мозку призводить до дефіциту пулу дозріваючих та зрілих форм, проявом чого є панцитопенія в периферичній крові, гіпоклітинність та жирова інфільтрація кісткового мозку.  

Класифікація. Виділяють 3 форми АА (К.М. Абдулкадиров, С.С. Бессмєльцев, 1995).:

За міжнародними критеріями виділяють наступні ступені важкості апластичної анемії:

Ступені важкості апластичної анемії

(Camitta B.M. et al., 1982)

Перебіг .

Приклад формулювання діагнозу: Вірусний гепатит В,  Апластична анемія (нормохромна макроцитарна, арегенераторна, нормобластна), важка форма, гострий перебіг. 

Клінічна картина. Найчастіше АА розвивається поволі, з проявами анемічного і геморагічного синдромів.

При парціальній червоноклітинній аплазії вибірково порушується еритропоез, геморагічний синдром відсутній. При синдромі Дайемонда-Блекфана глибока прогресуюча анемія діагностується у дітей віком до 1 року і поєднується з вродженими аномаліями (мікроцефалія, мікрофтальм, с.Тернера та ін.). При  формі апластичної анемії з гемолітичним компонентом у пацієнтів спостерігається жовтушність шкіри, гемоглобінурія, гемосидеринурія, збільшений вміст непрямого білірубіну.

Діагностичні критерії: 

1.            За даними периферичної крові – тріада панцитопенії : анемія (гемоглобін менше 100 г/л, гематокрит нижче 30%); лейкопенія (менше 3,5 х 10⁹/л, гранулоцитів менше 1,5 х 10⁹/л); тромбоцитопенія (менше 100 х 10⁹/л);

2.            Ретикулоцитопенія – нижче 0,5%

3.            Різке зниження числа мієлокаріоцитів у стернальному пунктаті або негативний результат аспірації. 

Найбільш інформативний метод діагностики прижиттєва трепанобіопсія здухвинної кістки, яка виявляє майже повну заміну кісткового мозку  на жирову тканину, різкий розлад кровопостачання (повнокрів’я, набряк, крововиливи) 

Диференціальний діагноз. Захворювання диференціюють з формами гострого лейкозу, які протікають з панцитопенією в периферичній крові. В пунктаті кісткового мозку при цьому захворюванні знаходять бластну інфільтрацію (більше 30%), клінічно – лімфаденопатія, гепато-, спленомегалія. При панцитопенії, обумовленій метастазами пухлин в кістковий мозок, можуть спостерігатися пухлинні клітини в пунктаті (мієлокарциноз), ретикулоцитоз. Від пароксизмальної нічної гемоглобінурії апластичну анемію відрізняють більш виражена панцитопенія, високий рівень заліза в сироватці, ретикулоцитопенія, відсутність тромботичних ускладнень. Гіпоплазія кісткового мозку може спостерігатися при вроджених порушеннях функції підшлункової  залози, про що свідчать клінічні ознаки і лабораторні показники дефіциту ферментів.

Лікування. Основні напрямки в лікуванні АА спрямовані на відновлення кровотворення, запобігання геморагічних та інфекційних ускладнень. До недавнього часу кортикостероїди (преднізолон, метил преднізолон) та андрогенні стероїди розглядали як один із ефективних методів лікування АА, однак тепер доведено, що така терапія може викликати ремісію не більше, ніж у 12% хворих. Як альтернативна форма імуносупресивної терапії хворих з важким перебігом можуть бути рекомендовані високі дози метил преднізолону (0,5-1,0г на добу в/в упродовж 5 днів). Застосовують імунодепресанти , компонентну трансфузійну терапію (еритроцити, тромбоконцентрат), ростові гемопоетичні фактори.

Критерії ефективності лікування.

1.     Клініко-гематологічні покращення: позитивні зміни гематологічних показників на протязі 2 і більше місяців.

2.     Повна ремісія – стан при рівні гемоглобіну понад 100г/л, нейтрофілів – понад 1,5 х 10⁹ /л, тромбоцитів – більше 100 х 10⁹ /л. 

3.     Відсутність ефекту – прогресування хвороби.

  В наш час в якості основного методу імуносупресивної терапії рекомендується використовувати антилімфоцитарний глобулін (АЛГ). Препарат може використовуватися в різних лікувальних дозах. При використанні малих доз (1-5 мг/кг на протязі 4-9 днів) ремісії досягають у 70%,  при терапії високими дозами (15-40 мг/кг внутрівенно 4-10 днів) відповідь спостерігається у 40% хворих з тяжкою апластичною анемією. Перед  4, 6, 8 інфузії АЛГ доцільно проведення плазмаферезу. При рефрактерності до АЛГ назначається циклоспорин А (дозволяє отримати відповідь у третини хворих АА). Для корекції нейтропенії можуть застосовуватися гемопоетичні ростові колонієстимулюючі фактори: гранулоцитарний (Г-КСФ), гранулоцитарної-макрофагальний (ГМ-КСФ).

Наявність гіпертермії потребує антибактеріальної терапії. 

 Основним ефективним і радикальним методом лікування хворих на АА на сьогоднішній день є трансплантація кісткового мозку (від HLA–сумісного донора).

Перебіг, ускладнення, прогноз. Вважають, що клінічні і гематологічні зміни при апластичних анеміях в більшості випадків є результатом одномоментного пошкодження кісткового мозку (між дією фактора і проявами захворювання проходить декілька тижнів). Перебіг захворювання залежить від кількості стовбурових клітин, що залишились, і їх проліферативного потенціалу.

Загальна смертність сягає 70% (цей показник вищий, якщо вихідне число гранулоцитів менше 0,5 х 10⁹/л, тромбоцитів менше 20 х 10⁹/л, ретикулоцитів менше 1%).

Особливо несприятливий прогноз при апластичних анеміях, пов’язаних з вірусними гепатитами (аплазія частіше виникає при гепатиті С, ніж при гепатиті В).

Летальні ускладнення : інфекційна агресія і кровотечі.

 

Геморагічний васкуліт (ГВ) — хвороба Шенлейна—Геноха) — сис­темне запальне захворювання з переважним ураженням артеріол, венул, капілярів і розвитком мікротромбоваскуліту. Ступінь ураження і локалізація визначають особливості клінічних проявів захворювання. Зустрічаєтся у дітей усіх вікових груп, дещо частіше у хлопчиків.

Етіологія ГВ до кінця не визначена. Багато авторів визнають поліетіологічність захворювання. Відзначають зв’язок його початку з пе­ренесеними респіраторними інфекціями вірусної та бактеріальної (ча­сто стрептококової) природи, алергізуючим впливом деяких харчо­вих, медикаментозних, сироваткових та інших антигенів. Можливо, багато з них є чинниками, що провокують розвиток хвороби.

Патогенез ГВ вивчений недостатньо. Немає сумніву, що в роз­витку захворювання основна роль належить імунологічним порушен­ням. ГВ — імунокомплексне захворювання, для якого характерний чітко виявлений розвиток імунологічних реакцій третього типу за Gell і  і Сооmbs — дія імунних комплексів (ІК) у поєднанні зі зв’язу­ванням комплементу. Окремі компоненти останнього (С_3а, С₅-С₇) зумовлюють хемотаксис нейтрофілів і розвиток запальної реакції, що підтримується медіаторами запалення і лізосомальними ферментами (включаючи колагеназу, еластазу) нейтрофілів, які фагоцитують ІК.

Плацдармом розвитку імунного запалення є ендотелій судин мікроциркуляторного русла. На тлі підвищення проникності судин­ної стінки відзначають скупчення тромбоцитів, гранулоцитів під ура­женим ендотелієм, у капілярній сітці — згустки, що містять агрего-вані тромбоцити, фібрин, ІК, розвиток запальних змін (мікротромбоваскуліт, ендотеліт, капілярит) з лімфогістіоцитарною реак­цією. Характерним є синдром множинного мікротромбування су­дин, подібний до хронічного ДХСТ-синдрому. Від останнього він відрізняється, зокрема відсутністю II і III фаз, які проявляються генералізованою кровотечею. Геморагічні симптоми при ГВ зумов­лені дезорганізацією і некротичними змінами судинної стінки, а не

тромбоцитопенією і коагулопатією споживання, як при “класично­му” ДХСТ-синдромі. У сироватці крові хворих виявляють підвищений вміст ІgА і ЦІК, які також мають ІgА в антигенному складі. Допускається, що під впли­вом етіологічного агента ІgА набуває властивостей аутоантигену, який індукує продукцію відповідних аутоантитіл і формування ІК.

Є дані про наявність аутоантитіл до цитоплазми нейтрофілів унас­лідок їх ушкодження етіологічним чинником. Це ускладнює харак­тер імунопатологічних порушень і ушкоджень тканин та органів.

На фоні наростання гіпоксії настає ускладнення метаболічних зру­шень, ацидозу, що підтримує порушення реологічних властивостей крові та гемостазу зі зниженням активності протизгортальної систе­ми. Найважчі зміни спостерігають при блискавичній формі ГВ, а також у хворих з гострим перебігом і високою активністю абдомі­нальної форми, коли розвивається ДВЗ-синдром.

Патологічна анатомія. Морфологічні зміни характеризуються на­явністю деструктивних, деструктивно-продуктивних і продуктивних артеріолітів, капіляритів, венулітів. Відносно рідко уражуються ар­терії дрібного і середнього калібру, а в магістральних судинах імунне запалення відзначають в основному в vasa vasorum..

Патологічні зміни локалізуються переважно в мікросудинах шкіри, суглобів, травного тракту і нирок. При цьому виявляють послідовний розвиток процесів мукоїдного набряку, фібринозних змін, інфільтративно-проліферативних клітинних реакцій, склероз стінок судин зі зву­женням їх діаметра. Підвищена судинна і тканинна проникність, по­рушення мікроциркуляції та реологічних властивостей крові призво­дять до крововиливів аж до розвитку некрозу тканин. Мікроваскуліти шкіри можуть бути обмеженими, а у хворих з важкою формою ГВ характеризуються поширеним генералізованим характером.

Некротичні та виразкові ураження можуть ускладнюватися вторин­ною інфекцією. У суглобових сумках відзначають ураження терміналь­них судин, які за своїми характеристиками не відрізняються від васкулі­ту шкіри. Набряк і геморагії в основному обмежуються періартикуляр-ними тканинами: суглобові хрящі і кісткова тканина інтактні; синові­альна рідина прозора, але іноді буває невеликий домішок еритроцитів.

Унаслідок ураження кровоносних судин травного тракту на різних його ділянках (горло, стравохід, шлунок, тонка і товста кишки) відзна­чають геморагічні та виразково-некротичні зміни. Найбільше їх на по­чаткових і кінцевих відділах тонкої кишки. Некротичні та виразкові зміни слизової оболонки можуть поширюватися на м’язовий шар і се­розний покрив, що веде до розвитку фібринозно-гнійного перитоніту.

У печінці та підшлунковій залозі виявляють дрібні підкапсульні кро­вовиливи. Наявні вогнищеві васкуліти, які знаходять при мікроскопії.

Ниркова патологія у хворих на ГВ нерідко є основним і найваж­чим клінічним проявом хвороби. Патоморфологічно при гострому гломерулонефриті виражені інтракапілярні зміни у вигляді вогнище­вої або дифузної проліферації ендотелію судинних петель, клітин ме-зангію, фібриноїдний некроз і тромбоз капілярних петель. У разі підгострого (злоякісного) протікання гломерулонефриту знаходять поєднан­ня штракапілярних змін з продуктивними екстракапілярними змінами у вигляді активної проліферації подоцитів капсули з формуванням півмісяців. У частині капілярів уражених гломерул розвивається тром­боз і некроз, спостерігають васкуліти в інтерстиції нирок, дистрофію канальців. При хронічному гломерулонефриті в клубочках нирок пе­реважають проліферативні та фібррпластичні процеси.

Мікроваскуліти виявляють у різних відділах нервової системи. Вони частіше не спричинюють важких уражень унаслідок незначної вогни­щевої поширеності.

Дифузне ураження мікросудин головного мозку є причиною чис­ленних крововиливів і вогнищ розм’якшення, різних за інтенсивністю та величиною. Подібні зміни виникають і в спинному мозку, їх клінічне визначають як судинний менінгоенцефаліт. У легенях частіше виника­ють капілярити міжальвеолярних перегородок. Вогнищеві мікроваскулі-ти в міокарді звичайно не призводять до значних ушкоджень і кардіаль-ної симптоматики. Але при геморагічному гіперергічному панартеріїті коронарних артерій відзначають значну ішемію. У тканинах селезінки і лімфатичних вузлів знаходять мікроваскуліти і мікроплазмоцитарну клітин­ну реакцію, що свідчить про імунний характер патології.

Клініка. У більшості дітей хвороба починається гостро, звичайно невдовзі після перенесених інфекційних захворювань (ГРВІ, ангіна), профілактичних щеплень, уведення лікувальних сироваток, приймання різних медикаментів, охолодження. На тлі порушення загального ста­ну, нездужання, погіршення апетиту підвищується температура тіла до високої, субфебрильної або фебрильної при одночасній (або про­тягом 2—3 днів) з’яві характерного і патогаомонічного для ГВ шкірно­го синдрому, який є основою діагностики захворювання і відзна­чається у всіх хворих. У частини хворих дітей його розвиткові пере­дує суставний і (або) абдомінальний синдром або їх ознаки з’явля­ються в різних поєднаннях, одночасно або послідовно, в початковій стадії захворювання.

Шкірний синдром характеризується поліморфізмом висипки. Спо­чатку звичайно з’являється макулопапульозна висипка зі швидким розвитком характерного для ГВ геморагічного компонента. Елемен­ти висипки набувають багрово-червоного відтінку. У міру їх розсмок­тування і згасання колір стає коричнево-бурим, жовтуватим з на­ступною пігментацією шкіри в ділянках висипки, що з часом зникає.

 

У частини хворих висипка відразу має характер геморагічної і не змінюється в подальшому. У інших дітей спочатку переважають еле­менти типу сверблячої кропив’янки, потім — геморагії. Можуть з’яв­лятися набряки Квінке, а при важких формах захворювання — ви­сипка бульозно-некротичного характеру з подальшим формуванням кірок. Звичайний розмір геморагічних висипань — від 1 до 5 мм в діаметрі. Вони можуть набувати зливного характеру. У різних варіан­тах проявів шкірного синдрому характерна симетричність висипок на розгинальних поверхнях верхніх і нижніх кінцівок, на сідниці, над суглобами, рідше на тулубі та обличчі. Не­рідко бувають крововиливи в слизову оболонку щік, м’якого і твер­дого піднебіння, статевих органів. Висипку на слизових оболонках спостерігають і у дітей старших вікових груп. Неодночасність і різний характер висипки, її повторні хвилі визначають різноманітність про­явів шкірного синдрому.

Суглобовий синдром — другий за частотою прояв хвороби — спос­терігають у 50—75 % хворих дітей у вигляді артралгій або розвитку арт­риту (олігоартриту), переважно в ділянці великих суглобів — колін­них, голінковостопних, з набряком тканин навколо них. До процесу залучаються звичайно параартикулярні тканини, при супровідному на­бряку Квінке — параартикулярні, що змінює конфігурацію і порушує функцію суглоба. Відносно рідко спостерігають набряк і крововиливи в синовіальну оболонку з розвитком реактивного синовіту.

Симетричні висипання при геморагічному васкуліті

 

 

     У ділянці ангіоневротичних набряків можливі підшкірні кровови­ливи, про наявність яких свідчить поява синюшного кольору шкіри в міру розсмоктування набряку (А.А.Яковлева, 1987). З початком роз­витку артриту виявляють місцеву гіперемію і гіпертермію шкіри над суглобом, болючість і обмеженість рухів. “Летючість” суглобових явищ нехарактерна, так само як і затяжний перебіг артриту. Розвиток арт­риту може передувати проявам шкірного і абдомінального синдромів приблизно у 20—25 % хворих, що значно ускладнює розпізнавання захворювання. При цьому треба враховувати переважне залучення до процесу пері- і параартикулярних тканин.

 Геморагічні висипання

 

 

 

Абдомінальний синдром відзначають у 50 % хворих. Він розви­вається на тлі проявів шкірного та суглобового синдромів, паралель­но з ними чи випереджує їх. Клінічна семіотика зумовлена розвитком набряку і крововиливами в стінці кишки, брижі, очеревині, дискінетичними явищами, іноді виразково-некротичними змінами в травному тракті.

Поряд з болем різної локалізації та інтенсивності у частини хво­рих спостерігають блювання, шлунково-кишкову кровотечу (блюван­ня і пронос з кров’ю — мелена). Періодично бувають напади болю, що нагадують кишкову кольку з локалізацією навколо пупка, в ділянці підребер’я, нерідко біль виникає в епігастральній, правій здухвинній ділянках. При інтенсивному болю стан хворих значно порушений, вони неспокійні, нерідко перебувають у вимушеному положенні на боку, з підтягнутими до живота ногами, зігнутими в колінних сугло­бах. Температура тіла підвищена, на обличчі відбивається страждан­ня, риси його загострені, язик сухий, обкладений.

Під час пальпації живота відзначають болючість у різних зонах, за наявності ускладнень (кровотеча та перфорація в ділянці виразково-некротичних уражень, перитоніт) — напруження черевної стінки.

       Обстеження живота часто спричинює посилення болю. Рентге­нологічне дослідження виявляє порушення моторики кишок, озна­ки деструктивних змін зі згладженістю контурів кишкових петель, іноді “симптом ніші”. Обов’язковою є консультація хірурга. При ендоскопічному обстеженні шлунково-дуоденальної зони у хворих з абдомінальним синдромом виявляють поширені ураження слизової оболонки — набряк, гіперемію, крововиливи, виразки. Незначне збільшення розмірів печінки відзначають у більшості хворих, селезі­нка буває збільшеною значно рідше.

Нирковий синдром, що має в основі переважне ураження клу­бочків нирок, є відображенням загальної важкості процесу і спосте­рігається (різного ступеня вираженості) у половини хворих.

Найчастіше зміни сечі виявляються на 2—3-му тижні захворювання і характеризуються мікроеритроцитурією, що згодом зникає. У деяких дітей стійкі зміни сечового осаду, геморенальних показників свідчать про розвиток гломерулонефриту, переважно гематуричної форми.

Важчі форми захворювання бувають у разі розвитку нефротичного синдрому. У більшості хворих ураження нирок закінчується сприят­ливо. При варіантах затяжного і рецидивуючого перебігу, особливо у хворих з нефротичним синдромом і екстраренальними проявами, нир­ковий процес може набути хронічного перебігу з різними темпами розвитку ниркової недостатності. Найважче ураження нирок спосте­рігають у дітей з раннім розвитком ниркової локалізації в поєднанні з абдомінальним синдромом.

Характер змін в інших системах і органах зумовлений загальною важкістю процесу. Зміни з боку серця характеризуються симптома­тикою функціональних порушень. У частини хворих знаходять різного ступеня метаболічні зміни в міокарді. Розвиток хронічного нефри­ту ускладнюється гіпертрофією міокарда лівих відділів серця. Може розвинутися судинна пневмонія з легеневою кровотечею (кровохар­кання). Вона може бути зумовлена геморагічною висипкою на сли­зовій оболонці гортані. Зміни центральної нервової системи зумов­лені дисциркуляторними порушеннями, церебральним мікротромбо-васкулітом. При важкій формі ГВ часом спостерігають набряк і кро­вовиливи в речовину мозку, менінгеальні симптоми.

Загальноприйнятої класифікації ГВ немає. В робочих класифі­каціях ГВ, які запропоновані і використовуються в клінічній прак­тиці, визначення клінічних форм базується на врахуванні комбінації клінічних симптомів, наявність яких відображена в назві клінічної форми (А.А.Ільїн, 1984, З.С.Баркаган, 1988), або на основі виділен­ня провідного клінічного синдрому (шкірна, або проста, суглобова, абдомінальна, блискавична форми — А.С.Калиниченко, 1968; Е.В.Прохоров, І.Т.Самойленко, 1997), з підкресленням наявності шкірного варіанту при всіх формах.

Передбачається визначення ступеня активності, варіантів пере­бігу (гострий — до 1,5—2 міс, затяжний — до 6 міс, хронічний рецидивуючий — понад 6 міс і більше з періодами загострення ремісії).

Показники лабораторних досліджень. У периферійній гемограмі на висоті активності хвороби найчастіше відзначають нейтрофільний лей­коцитоз з незначним зрушенням вліво, особливо при абдомінально­му синдромі, невелике підвищення ШОЕ, сіалопротеїнів, С-реактивного білка. При важких формах ГВ спостерігають гіпохромну ане­мію, диспротеїнемію зі збільшеною фракцією глобулінів. Зміни рівня сироваткових імуноглобулінів неоднорідні. Найчастіше виявляють підвищення вмісту ІgG. Розвиток нефротичного синдрому супровод­жується підвищенням вмісту холестерину в крові

Зміни вмісту фактора Віллебранда в плазмі віддзеркалюють важкість процесу, зокрема, поширеність мікротромбоваскуліту (С.Л.Анмут, 1988). У гострий період спостерігають підвищення вмісту фібриногену при зниженні XII (фібринстабілізуючого) фактора зсідання крові. У міру затухання активності процесу наведені зрушення набувають обо­ротного характеру.

Перебіг, закінчення, прогноз. Переважає гострий перебіг з типо­вими для ГВ клінічними симптомами, інтенсивність яких зменшується паралельно з затуханням активності процесу. У більшості хворих оду­жання настає через 1,5—2 міс. Можлива малосиндромність проявів (переважає шкірний геморагічний синдром), однак спостерігають і поєднання синдромів.

     Важкість і прогноз захворювання визначаються інтенсивністю про­явів абдомінального і ниркового синдромів та їх ускладнень (кровоте­ча, перфорація кишки, інвагінація, ниркова недостатність). Рецидивуючий і хронічний перебіг властиві варіантам ГВ з розвитком ниркової локалізації.

• Діагноз. Характерним для цієї хвороби є наявність симетричної дрібнокрапкової геморагічної висипки переважно на шкірі кінцівок, рідше на обличчі та тулубі, які з’являються на тлі підвищення темпе­ратури тіла і у більшості хворих комбінуються з поліартритом або вира­женими артралгіями, абдомінальним синдромом у вигляді нападопо-дібного болю в животі, часто з блюванням, нерідко з меленою.

   Наведені прояви мають хвилеподібний характер. Рідше, в пізніші терміни, через 2—3 тиж, розвивається сечовий синдром з минущою мікропротеїнурією, мікрогематурією. У частини хворих виявляють гломерулонефрит різного ступеня важкості, аж до варіантів підгост-рого і хронічного перебігу з нирковою недостатністю.

Диференціальний діагноз. Шкірний геморагічний синдром ГВ слід диференціювати з висипкою геморагічного характеру у хворих на інфек­ційний ендокардит, у яких вона менш інтенсивна, не має вибірко­вої локалізації, повторних хвиль, як при ГВ; гарячка частіше інтермітуючого характеру з попереднім ознобом та інтенсивним виділен­ням поту при зниженні температури тіла. Характерні зміни в серці з появою і наростанням інтенсивності систолічного (над верхівкою) чи діастолічного (над аортою) шумів, артралгії мігруючого характе­ру, спленомегалія, зміни сечового осаду, наростаюча анемія. При ехокардіографії виявляють вегетації в ділянці клапанного і пристінко­вого ендокарда. Повторні дослідження часто виявляють наявність по­зитивних результатів посіву крові на мікрофлору.

Розвиток поліартриту, поява болю в животі вимагають виключен­ня ревматизму. Але для нього характерними є симптоми кардиту з ураженням клапанного апарату (вальвуліт), абдомінальний синдром з початку захворювання, який випереджує або є супутнім поліарт­риту, швидко ліквідується і не рецидивує на тлі лікування, відсутність геморагічної висипки, високі титри протистрептококових антитіл.

За наявності ниркової локалізації ГВ важливо враховувати її по­єднання з попередніми шкірним, суглобовим, абдомінальним синд­ромами (тріада ГВ що дає підставу для виключення гломерулонеф­риту іншої етіології.), Виключення системного захворювання крові за наявності значних зрушень показників периферійної гемограми передбачає обов’язкове дослідження кістковомозкового пунктату. У разі подібності симптоматики ГВ і СЧВ (геморагічна висипка, артралгії, сечовий синдром) враховують основні діагностичні критерії зазначе­ної патології (“метелик”, серозит, протеїнурія, лейкопенія, Lе-клітини при СЧВ).

Поява абдомінального синдрому вимагає виключення низки інфек­ційних та хірургічних захворювань, що пов’язано з необхідністю кон­сультативних оглядів спеціалістів. Важливо враховувати при цьому наявність при ГВ характерного шкірного синдрому. Цей синдром поряд з артритом, абдомінальним синдромом є типовою тріадою ГВ і дозволяє відрізнити це захворювання від інших системних васкулітів (вузликового періартеріїту, синдрому Гудпасчера, аортоартеріїту).

Лікування. Необхідно суворо дотримуватися ліжкового режиму про­тягом усього періоду максимальної активності (залежно від важкості процесу 2—4 тиж) з поступовим переходом на півліжковий і щадний у міру затухання процесу. Слід уникати охолодження хворого.

Призначення лікувального харчування базується на принципах ви­користання щадної і спеціальної дієти (в межах лікувальних столів 1, 5, 7, 10) з урахуванням локалізації процесу і важкості симптомів. З дієтичного раціону виключають алергізивні продукти (облігатні алер­гени — яйця, ягоди, цитрусові, какао, шоколад), а також ті з них, які індивідуально погано переносяться. Перші 2—3 дні корисно об­межити харчування слизовими відварами, протертими юшками, особ-лив9 у хворих із абдомінальною формою.

Імунокомплексний характер патології, яка перебігає з розвитком мікротромбоваскулітів, порушенням реологічних властивостей крові, гшеркоагуляцією, зумовлює необхідність комбінованого приймання медикаментозних препаратів патогенетичної терапії, які здатні по­давляти активність імунозапальних реакцій і згортальної системи крові. Обгрунтовано необхідність включення до медикаментозного комплексу гепарину, який не лише є антикоагулянтом, а й дає протизапаль­ний імуносупресивний ефект, має фібринолітичну і ліполітичну ак­тивність.

У разі призначення гепарину контролюють показники антикоагуляційного тесту, згортання крові, паракоагуляційні тести — етаноловий, протамінсульфатний, вміст фібриногену Б. Показанням до при­значення гепарину є висока активність процесу з порушенням гемокоагуляції. Винятком є варіанти ГВ з обмеженим шкірним і сугло­бовим синдромом за відсутності гіперкоагуляції. Препарат вводять 4 рази на добу через рівні проміжки часу, кожні 5—6 год, підшкірно в клітковину передньої черевної стінки. У хворих із важкими формами 2 введення гепарину реалізують внутрішньовенне в складі інфузійної терапії, останні — підшкірне. Загальний курс лікування — 2—3 тиж. У разі розвитку гломерулонефриту термін уведення подовжують під контролем відповідних показників до 4—6 тиж

Добова доза гепарину залежить від стану згоргальної системи крові. При початковому рівні максимальної згортальної активності (МА) 100% і більше, зменшенні часових показників згортання добова доза гепарину в середньому складає 200—300 ОД на 1 кг маси тіла на добу, через 10—15 днів дозу зменшують на 25 % через кожні 2—3 дні до повної відміни.

При початковій МА у межах 80 % і менше добова доза гепарину складає 100—150 ОД на 1 кг маси тіла протягом лікування — 1— 1,5 тиж (Е.В.Прохоров, І.Т.Самойленко, 1997).

За наявності дефіциту антитромбіну (80 % і вище) як його дона­тор використовують свіжозаморожену плазму, яка, крім того, містить плазміноген, X і VII фактори згортання крові, активатори фібринол-ітичної системи, інгібітори протеаз. Уведення донорської кріоплаз-ми підвищує ефективність терапії. Необхідно враховувати, що гепа­рин знижує тромборезистентність судинної стінки і посилює агре-гаційні властивості тромбоцитів. Названі реакції коригуються при­значенням дезагрегантів: дипіридамолу (курантилу) в дозах 3—5 мг на 1 кг маси тіла на добу, тренталу (пентоксифіліну) по 50—100 мг З рази на добу дітям до 10 років і старшим перорально або внутрішньовенно. Ці препарати можна використовувати одночасно на тлі зниження дози гепарину і в разі необхідності після його відміни. Блокаду мікроциркуляції зменшує реополіглюкін, який вводять внут­рішньовенно (10—15 мл на 1 кг маси тіла) за показаннями у хворих з важкими варіантами ГВ, з обмеженням при серцевій і гострій ди­хальній недостатності, загрозі набряку легенів. Дози гепарину при введенні реополіглюкіну зменшуються на 1/3—1/2, бо препарат підси­лює ефект гепарину.

Поліпшенню гемоциркуляції сприяють платифілін, еуфілін, но-шпа. Розвиток суглобового синдрому, наявність болю різної локалі­зації виправдовує застосування нестероїдних протизапальних препа­ратів, з яких при врахуванні переносності перевагу віддають вольтарену, ібупрофену, оскільки вони мають меншу побічну дію. Необхі­дно враховувати ульцерогенний (слизова оболонка травного тракту). нефротоксичний ефект цих препаратів і з обережністю призначати їх хворим з абдомінальним синдромом при обов’язковій комбінації з гастропротекторами. Важкі форми ГВ з поширеними локалізація­ми, абдомінальним і нирковим синдромами є показаннями до при­значення глюкокортикостероїдів (особливо за наявності нефротичного компонента).

Протягом 1-го тижня високої активності хвороби добову дозу пред­нізолону (3—4 мг на 1 кг маси тіла) розподіляють на два внутрішньо­венних уведення. З 2—3-го тижня дозу поступово зменшують аж до відміни. При легких проявах ГВ преднізолон призначають через рот у невеликих дозах (1,5—2 мг на 1 кг маси тіла протягом 1,5—2 тиж, рідше довше, з послідовним зменшенням дози аж до відміни препа­рату). Крім варіантів важких форм глюкокортикостерощи в дозі 1— 1,5 мг на 1 кг маси тіла на добу призначають за відсутності ефекту від проведеної терапії, яка включає гепарин, дезагреганти, при хвиле­подібному, затяжному перебігу захворювання. У таких хворих до­цільно призначати похідні амінохінолінового ряду. Цитостатичні пре­парати призначають хворим, у яких є загроза хронізації ниркового процесу, при розвитку варіантів підгострого і хронічного нефриту, рецидивів гломерулонефриту. У медикаментозному лікуванні хворих необхідно уникати поліпрагмазії, немотивованого призначення ан­тибіотиків. Температурна реакція у хворих на ГВ резистентна до ан­тибіотиків, бо вона зумовлена порушеннями імунного характеру.

Значне місце в лікуванні хворих відводять інфузійній терапії, яка справляє дезінтоксикаційний і регідратаційний вплив (розчини 5—10 % глюкози, Рінгера, реополіглюкіну, за наявності діареї — гемодез).

До комплексної терапії включають антиоксиданти і мембраностабілізуючі препарати. В інтенсивному лікуванні хворих з важкими формами ГВ використовують методики імуноелімінації, з яких пере­вагу віддають плазмаферезу, що сприяє дезагрегації, антикоагуляції, поліпшує мікроциркуляцію. Під час проведення дискретного плазмаферезу в один сеанс відводять 1/10—1/5 об’єму циркулюючої крові з заміщенням плазмозамінними рідинами (реополіглюкін, альбумін, свіжа заморо­жена плазма, ізотонічний розчин натрію хлориду). Проводять 2— 5 сеансів застосування полівалентних інгібіторів протеаз (контрикал по 300—500 ОД на 1 кг маси тіла на добу). Воно показане при вира­женому підвищенні загальної протеолітичної активності та недостат­ньому рівні фібринолітичної активності крові.

Хворим, у яких наявний розвиток ерозивного гастриту, дуодені­ту, рекомендують включити до комплексного лікування Н,-блокато-ри рецепторів гістаміну—ранітидин, квамател (фамогідин). За останні роки із препаратів підтримувальної терапії у хворих з атопіч-ним діатезом використовують кетотифену флюмарат.

Профілактика загострень значною мірою залежить від організації етапного лікування хворих (стаціонар, місцевий ревматологічний са­наторій, диспансерне спостереження педіатра, ревматолога, гемато­лога). Необхідно запобігти захворюваності дитини на інфекційну патологію, алергізації харчовими продуктами, лікарськими препарата­ми, іншими алергенами. Небезпечні охолодження та гіперінсоляція, протипоказана апаратна фізіотерапія, активні спортивні занят­тя. За відсутності загострень і ускладнень захворювання протягом 5-річної ремісії можна зняти дитину з диспансерного обліку.

Профілактичні щеплення проводять через 3—5 років від початку стійкої клініко-імунологічної ремісії.

У первинній профілактиці геморагічного васкуліту необхідно вик­лючити сенсибілізацію різними екзогенними (харчові, медикамен­тозні, інфекційні) та ендогенними алергенами, особливо серед кон­тингенту дітей з алергійним діатезом.

 

Тромбоцитопенічна пурпура

У структурі дитячих гематологічних захворювань тромбоцитопенії (тромбоцитопенічні пурпури) займають друге місце після анемій.

Термін “пурпура” означає дрібні крововиливи в товщі шкіри, слизових оболонок (ригрига — дорогоцінна антична фарба темно-червоного кольору, яку добували з пурпурного равлика і використовували для фарбування тканин).

 

Тромбоцитопенія може спостерігатись як ускладнення перебігу дитячих інфекцій (кір, вітряна віспа, епідемічний паротит), але найчастіше вона є самостійним синдромом, що виникає переважно після вірусних інфекцій (гострі респіраторні інфекції, інфекційний гепатит), за наявності глистяної інвазії, токсоплазмозу. Вона може бути медикаментозного генезу, розвинутися внас­лідок приймання сульфаніламідів, анальгетиків, напівсинтетичних антибіо­тиків, протиглистяних препаратів, бутадіону, бруфену, делагілу, метиндолу та деяких інших засобів.

У світлі сучасних даних тромбоцити являють собою високоспеціалізовані клітини, що функціонують за відсутності ядра, тобто вони звільнені від ДНК, багаті на ферменти, вміст АТФ і АДФ у них набагато перевищує вміст їх в інших клітинах крові.

Останнім часом надають великого значення підвищеному вмісту сіалових кислот у глікопротеїнах мембрани тромбоцитів як для процесів дозрівання тромбоцитів, так і для стимуляції мембранних реакцій, тобто для взаємодії пластин між собою та з клітинами ретикулоендотеліальної системи.

Участь тромбоцитів у гемостазі проявляється основними їх функціями. Вони підтримують спазм ушкоджених судин, забезпечують трофіку ендотеліальних клітин (ангіотрофічна функція), сприяють утворенню первинної гемостатич­ної пробки (адгезивно-агрегаційна функція), доставляють і концентрують плаз­мові фактори згортання крові в ділянці травми (транспортно-концентраційна функція), беруть участь у процесах згортання крові та справляють інгібуючий вплив на фібриноліз. Тривалість життя тромбоцитів у кровообігу близько 8—11 діб. П’ять відсотків тромбоцитів гине щодобово внаслідок старіння, ЗО % — витрачається в процесі згортання, що відбувається в організмі постійно.

Нормальні величини тромбоцитів у периферичній крові — в межах 150— 400 х Г/л, у середньому — 230Г/л.

Зниження кількості тромбоцитів може бути зумовлене посиленим їх руй­нуванням і втрачанням та недостатнім утворенням. Процес посиленого руйну­вання відбувається найчастіше в патогенезі тромбоцитопеній.

Виділяють спадкові та набуті форми тромбоцитопеній. При багатьох спад­кових тромбоцитопеніях спостерігають зміни різних функціональних власти­востей тромбоцитів, що дає підстави відносити ці хвороби до групи тромбо-цитопатій.

Набуті форми прийнято поділяти за генезом ушкодження мегакаріоцитарного апарату на імунні та зумовлені механічною травматизацією пластинок (при гемангіомах, спленомегалії), а також форми, пов’язані з пригніченням проліферації клітин кісткового мозку (при апластичній анемії, хімічному чи радіаційному ушкодженні кісткового мозку), заміщенням гемопоетичної тка­нини на пухлинну або соматичною мутацією (при лейкозах, лімфомах, хво­робі Маркіафави—Мікелі) чи підвищеним витрачанням тромбоцитів (при тром­бозах, ДВЗ-синдромі) і недостатністю ціанокобаламіну або фолієвої кислоти.

У свою чергу серед імунних тромбоцитопеній виділяють такі: а) ізоімунні, при яких руйнування тромбоцитів пов’язане з несумісністю за груповими ан­тигенами крові: б) трансімунні, при яких антитіла матері з хворобою Верльгофа проникають через плаценту і спричинюють тромбоцитопенію в дитини; в) гетероімунні, пов’язані з порушенням антигенної структури тромбоцитів під впливом вірусу або з появою нового антигену або гаптену; г) аутоімунні, при яких антитіла виробляються супроти власного незміненого антигену.

У дітей частіше спостерігають гетероімунні варіанти, а в дорослих — ауто­імунні. Залежно від того, проти якого антигену спрямовані антитіла, тромбо­цитопенія може бути зумовлена антитілами проти антигену тромбоцитів, про­ти антигену мегакаріоцитів або проти антигену спільного попередника тром­боцитів, лейкоцитів і еритроцитів. Кровотеча при тромбоцитарній недостат­ності має мікроциркуляторний характер.

Геморагічний синдром спостерігають дуже часто, однак у деяких хворих із помірною тромбоцитопенією — нижче від 150 Г/л — і навіть із вираженою тромбоцитопенією багато місяців і навіть років може не бути спонтанних кро­вотеч. Немає абсолютної залежності між кількістю тромбоцитів у периферичній крові і важкістю геморагічного синдрому. Клінічні спостереження свідчать, що в разі зниження кількості тромбоцитів до 80—100 Г/л спонтанні кровотечі спостерігають дуже рідко. Кровотеча може виникнути внаслідок травми. У разі зниження кількості тромбоцитів до 30-40 Г/л спонтанна кровотеча буває дуже  часто, але вона не є неминучою. Якщо кількість тромбоцитів складає 10 Г/л і нижче, спонтанну кровотечу спостерігають дуже часто. Звичайно вона буває досить сильною і виснажливою. 35 Г/л — це критична цифра Франка, нижче від якої навіть тромбоцити, що функціонують нормально, можуть не справи­тися з основним завданням у гемостазі.

 

Особливу групу складають медикаментозні тромбоцитопенії. Вони є порів­няно частою побічною реакцією на вживання багатьох ліків, природною для цитостатичних препаратів і несподіваною для інших медикаментозних засобів.

Основними методами діагностики тромбоцитопеній є такі: 1) кількісне визначення числа тромбоцитів у периферичній крові; 2) час кровотечі за Дюком або Борхгревинком—Валлєром; 3) ретракція кров’яного згустка; 4) тромбоцитограма; 5) виявлення антитромбоцитарних аутоантитіл; 6) дослідження плазмових факторів згортання крові; 7) аутокоагуляційний тест; 8) дослід­ження мегакаріоцитарного апарату в стернальному пунктаті кісткового мозку.

 

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.

 

 

Етіологія та патогенез. Основним механізмом розвитку ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП) вважа­ють руйнування тромбоцитів антитілами проти антигенів, зв’язаних з ними. Останні з’являються внаслідок інфекції, впливу лікувальних препаратів, ток­синів і є аутоантигенами. Це підтверджується тим, що інкубація лімфоцитів хворих на ІТП з аутологічними тромбоцитами призводить до бласттрансформації лімфоцитів. Відомо, що основним місцем синтезу аутоантитіл є селезін­ка. Одначе деяка частина їх синтезується в кістковому мозку і різних лімфоїдних тканинах. Комплекс тромбоцити—антитіла руйнується в макрофагах і ретикулоендотеліальних клітинах. Основним місцем руйнування тромбоцитів є селезінка.

        Доведено, що у 88 % хворих на ІТП в патогенезі захворювання основне значення має спадкова схильність — якісна неповноцінність тромбоцитів, що передається за аутосомно-домінантним типом — тромбоцитопатія, як прави­ло, дезагрегаційного типу. Виявлено наявність структурних змін тромбоцитів при ІТП у вигляді анізоцитозу, збільшення канальців, гіперплазії вакуолей, збільшення об’єму тромбоцитів (макротромбоцити). Нині доведено, що при ІТП кількість тромбоцитів, які утворюються за одиницю часу, значно зростає порівняно з нормою (з 2,1 до 6,5 разу), в поєднанні з різким скороченням — до кількох годин — тривалості їх життя.

     Дані цитохімічних досліджень підтверджують збільшення в крові всіх хворих на ІТП кількості молодих форм тромбоцитів, якісний функціо­нальний дефект яких полягає в значному порушенні гідролітичних та окисно-відновних процесів у них.

Збільшення кількості мегакаріоцитів та гіперпродукція тромбоцитів пов’я­зані з підвищенням рівня тромбоцитопоетинів у відповідь на низький вміст тромбоцитів.

Вважають, що кількість діяльних мегакаріоцитів у хворих ІТП не зменше­на, а збільшена. Велика кількість молодих мегакаріоцитів, швидке відшнурування тромбоцитів і швидкий їх вихід у циркуляцію створюють враження, що мегакаріоцити при ІТП недіяльні.

    Хвороба може перебігати у гострій або хронічно рецидивуючій формі.

    У дітей найчастіше зустрічається хронічна форма, хоча у віці до 8 років у 85 % випадків діагностують гостру форму ІТП. Вважають, що відсутність позитив­них результатів лікування гострої форми ІТП протягом 6 міс свідчить про перехід захворювання в хронічну форму.

    ІТП може виникнути в будь-яку пору року, але максимальну кількість за­хворювань реєструють навесні. У 80 % хворих дітей в анамнезі є дані про гос­тру респіраторну інфекцію, токсоплазмоз, інфекційний мононуклеоз, черво­ну висипку, вітряну віспу, паротит і медикаментозні засоби, що їх застосову­ють для лікування цих захворювань.

 

Клініка

·        Захворюванняпочинається поволі або гостро з появи геморагічного синдрому. Тип кровоточивості при тромбоцитопенічна пурпура петехіальні-плямистий (сінячковий). За клінічними проявами виділяють два варіанти тромбоцитопенічна пурпура: «сухий» – у хвороговиникає тільки шкірний геморагічний синдром; «вологий» – крововиливи в поєднанні з кровотечами. Патогномонічні симптоми тромбоцитопенічна пурпура – крововиливи в шкіру, слизові оболонки і кровотечі. Відсутність цих ознак викликає сумнів управильності діагнозу.

·

·        Шкірний геморагічний синдром виникає у 100% хворих. Кількість екхімози варіює від одиничних до множинних. Основні характеристики шкірного геморагічного синдрому при тромбоцитопенічній пурпурі наступні.

·        Невідповідність вираженості геморагії ступеня травматичного впливу; можливо їх спонтанне поява (переважно вночі).

·        Поліморфізм геморагічних висипань (від петехій до великих крововиливів).

·        Поліхромність шкірних геморагії (забарвленнявід багряної до синьо-зеленої і жовтої в залежності від давності їх появи), що пов’язано з поступовим перетворенням гемоглобіну через проміжні стадії розпаду в білірубін.

·        Асиметрія (немає улюбленої локалізації) геморагічних елементів.

·        Безболісність.

·        Нерідко виникають крововиливи в слизові оболонки, найбільш часто мигдалин, м’якого і твердого неба. Можливі крововиливи в барабанну перетинку, склеру, склоподібне тіло, очне дно.

·        Крововилив в склеру може вказувати назагрозу виникнення самого важкого і небезпечного ускладнення тромбоцитопенічна пурпура – крововиливи в головний мозок. Як правило, воно виникає раптово і швидко прогресує. Клінічно крововилив в головний мозок проявляється головним болем, запамороченням,судомами, блювотою, вогнищевою неврологічною симптоматикою. Вихід крововиливу в мозок залежить від обсягу, локалізації патологічного процесу, своєчасності діагностики та адекватної терапії.

·        Для тромбоцитопенічна пурпура характерні кровотечі зслизових оболонок. Нерідко вони мають профузний характер, викликаючи важку постгеморагічну анемію, яка загрожує життю хворого. У дітей найбільш часто виникають кровотечі з слизової оболонки порожнини носа. Кровотечі з ясен звичайно менш рясні, але і вони можутьстати небезпечними при екстракції зубів, особливо у хворих з недіагностованим захворюванням. Кровотеча після видалення зуба при тромбоцитопенічна пурпура виникає відразу ж після втручання і не поновлюється після його припинення на відміну від пізніших,відстрочених кровотеч при гемофілії. У дівчаток пубертатного періоду можливі важкі мено-і метрорагії. еже бувають шлунково-кишкові та ниркові кровотечі.

·        Характерні зміни внутрішніх органів при тромбоцитопенічна пурпура відсутні.Температура тіла зазвичай нормальна. Іноді виявляють тахікардію, при аускультації серця – систолічний шум на верхівці і в точці Боткіна, ослаблення I тону, обумовлені анемією. Збільшення селезінки нехарактерно і швидше виключає діагноз тромбоцитопенічнійпурпури.

·        За перебігом виділяють гострі (тривалістю до 6 міс) і хронічні (тривалістю більше 6 міс) форми захворювання. При первинному огляді встановити характер перебігу захворювання неможливо. В залежності від ступеня прояву геморагічногосиндрому, показників крові в перебігу захворювання виділяють три періоди: геморагічний криз, клінічна ремісія та клініко-гематологічна ремісія.

·        Геморагічний криз характеризується вираженим синдромом кровоточивості, значними змінамилабораторних показників.

·        Під час клінічної ремісії зникає геморагічний синдром, скорочується час кровотечі, зменшуються вторинні зміни в системі згортання крові, але тромбоцитопенія зберігається, хоча вона менш виражена, ніж пригеморагічному кризі.

·        Клініко-гематологічна ремісія увазі не тільки відсутність кровоточивості, а й нормалізацію лабораторних показників.

 

Лабораторні дослідження

 

      Характерні зниження вмісту тромбоцитів укрові аж до одиничних в препараті і збільшення часу кровотечі. Тривалість кровотечі не завжди відповідає ступеню тромбоцитопенії, так як вона залежить не тільки від кількості тромбоцитів, а й від їх якісних характеристик. Значно знижена абоне настає взагалі ретракція кров’яного згустку. Вдруге (в результаті тромбоцитопенії) змінюються плазменно-коагуляційні властивості крові, що проявляється недостатністю освіти тромбопластину у зв’язку з дефіцитом третій тромбоцитарного фактора. Порушенняосвіти тромбопластину призводить до зниження споживання протромбіну в процесі згортання крові. В деяких випадках при тромбоцитопенічна пурпура в період криза відзначають активацію фібринолітичної системи і підвищення антикоагулянтної активності(Антитромбін, гепарин). У всіх хворих з тромбоцитопенією знижена концентрація серотоніну в крові. Ендотеліальні проби (джгута, щипка, молоточкова, уколочной) в період гематологічного кризу позитивні. У червоній крові і лейкограмме (при відсутності крововтрат)змін не знаходять. При дослідженні червоного кісткового мозку зазвичай виявляють нормальне або підвищений вміст мегакаріоцитів.

 

Карпаткіним (1971) запропоновані п’ять критеріїв діагностики ІТП:

1.  Підвищена деструкція тромбоцитів, яка може бути некомпенсованою і компенсованою. У першому випадку відзначають тромбоцитопенію, в друго­му — за нормальної кількості тромбоцитів спостерігають скорочення їх життя, про що може свідчити збільшення кількості мегакаріоцитів (МКЦ) до 40 % (норма 6-Ю %).

2. Підвищена кількість МКЦ у кістковому мозку; часто відзначають патоло­гічну морфологію МКЦ (асинхронізм дозрівання, втрата гранул, вакуолізація та інші дегенеративні зміни), що пояснюється посиленим утворенням тром­боцитів у кістковому мозку.

3. Наявність антитромбоцитарних антитіл за відсутності повторних перели­вань крові та тромбомаси.

4.  Відсутність іншої первинної патології (гіперспленізм, ДВЗ-синдром, лімфопроліферативні захворювання, СЧВ, інфекційна і лікувальна тромбо­цитопенія).

5. Відсутність спленомегалії.

 

Носові кровотечі при пурпурі

 

У тих випадках, коли кількість антитромбоцитарних антитіл дуже велика або коли антитіла спрямовані проти антигену мегакаріоцитів, відсутнього на поверхні тромбоцитів, можливе порушення вироблення магакаріоцитів.

Визначення антитромбоцитарних антитіл пов’язане з великими методич­ними труднощами. В основному визначають тромбаглютиніни сироватки. Од­нак антитіла при імунних тромбоцитопеніях найчастіше бувають неповними. Вони фіксуються на тромбоцитах, порушують їх функції, призводять до їх загибелі, але не викликають аглютинації. Метод тромбоаглютинації виявляє лише повні антитіла, що викликають аглютинацію при змішуванні сироватки хворого з тромбоцитами донора.

Для визначення антитромбоцитарних антитіл широко використовують тест Штеффена, що грунтується на визначенні споживання антиглобуліну. Проте він виявився не досить чутливим.

Для визначення антитромбоцитарних антитіл більш вірогідним є кількісне визначення антитромбоцитарних антитіл на поверхні тромбоцитів за методом Діксона та співавторів (1975). У нормі на поверхні тромбоцитів вміст імуноглобуліну класу  не перевищує 14 • 10-¹⁵ Г/тромбоцит. При імунних тромбоци­топеніях кількість його зростає до 200-250 • 10-¹⁵ Г/тромбоцит, що зумовлює складність впровадження цього методу в широку практику.

Проводячи диференціальну діагностику ІТП, треба виключити тромбоцитопенічні синдроми іншого генезу, насамперед гемобластози, за яких тромбо­цитопенію виявляють як синдром пригнічення мегакаріоцитарної ланки за рахунок проліферативного росту лейкемічної популяції, аплазію кровотво­рення, що супроводжується ураженням усіх трьох ланок кровотворення. У та­ких випадках стернальна пункція є вирішальним діагностичним засобом.

Хвороба Маркіафави—Мікелі в дитячому віці зустрічається вкрай рідко. Тромбоцитопенія зумовлена неповноцінністю мембрани як тромбоцитів, так і еритроцитів та лейкоцитів унаслідок соматичної мутації. Гемолітичний ком­понент, який призводить до анемізації різного ступеня, е провідним симпто­мом у патогенезі захворювання. Проби на гемоліз (із 10 % цукрозою), на дефі­цит Г-6-ФД і дослідження гемосидерину в сечі — адекватні допоміжні діагно­стичні тести.

При дефіциті ціанокобаламіну та фолієвої кислоти тромбоцитопенія по­єднується з макроцитарною гіперхромною анемією і розвивається внаслідок порушення процесів мітозу всіх гемопоетичних елементів.

Тромбоцитопенії споживання пов’язані з масовим вилученням із цирку­ляції тромбоцитів і фібриногену при тромбозах і дисемінованому внутрішньо-судинному згортанні. У цих випадках тромбоцитопенія носить симптоматич­ний характер, але діагностика порушень складна і включає в себе вивчення в динаміці усіх лабораторних показників системи згортання та антизгортання крові.

Лікування ІТП включає стероїдну терапію, спрямовану на запобігання руй­нуванню тромбоцитів, навантажених антитілами, в селезінці. Крім того, сте­роїди сприяють зміцненню судинної стінки навіть без відповідного підвищен­ня кількості тромбоцитів. Мета цієї терапії — підтримати кількість тромбо­цитів на безпечному рівні (50 000).

Лікування стероїдними гормонами проводять у дозі 1—1,5 мг на 1 кг (до 2,5 мг на 1 кг) маси тіла на добу протягом 2-4 міс. Повторний курс гормо­нальної терапії виправданий у випадках важких геморагічних проявів. Інколи після відміни чи зменшення робочої дози гормонів настає рецидив. Це вима­гає повернення до вихідних високих доз преднізолону. Приблизно у 10 % хво­рих ефект кортикостероїдної терапії взагалі відсутній.

Добрий ефект у хворих із імунними формами тромбоцитопенії відзначено від внутрішньовенного уведення імуноглобуліну.

Спленектомія — другий етап лікування, її застосовують за відсутності ліку­вального ефекту від приймання преднізолону чи в разі рецидиву захворюван­ня після припинення стероїдної терапії (звичайно через 4—6 міс від початку терапії). Проведення стероїдної терапії на тлі операції зменшує постопераційні геморагічні ускладнення. Підготовку хворого до операції здійснюють шляхом призначення збільшених у 2—4 рази порівняно з робочою доз преднізолону (короткий курс протягом 4-7 днів). З 3-4-го дня після операції дозу преднізо­лону швидко зменшують до середньої терапевтичної, а потім починають по­ступово протягом 1—2 міс відміняти препарат.

Іноді замість спленектомії проводять тромбоемболію судин селезінки.

У 80 % хворих з аутоімунною тромбоцитопенією спленектомія призводить до практичного одужання. Не можна забувати про те, що у частини хворих може бути віддалений ефект операції — повільне підвищення рівня тромбо­цитів у наступні 5—6 міс і більше. Можливий рецидив захворювання за раху­нок розвитку додаткової селезінки. Діагностують ектопічну тканину селезінки ⁵¹Сг чи “Те.

·             Описано особливо рідкісне ускладнення посттравматичного чи операцій­ного шва — спленозис, яке полягає у збільшенні маси активної тканини се­лезінки з наступною тромбоцитопенією чи рецидивом ІТП.

Імунодепресивну терапію цитостатиками застосовують обмежено як третій етап лікування. Використовують вінкристин чи вінбластин (у дозі 0,05 і 0,1 мг на 1 кг маси 1 раз на 7 днів, 4-6 ін’єкцій на курс); циклофосфан (у дозі 1-4 мг на 1 кг маси 1 раз на 3—7 днів, 4—7 ін’єкцій на курс) і азатіаприн або імуран (2—3 мг на 1 кг маси на добу). Ефект їх однаковий. Ремісія досягається в 50 % випадків. Ефект від вживання вінкристину проявляється, як правило, через 1—4 тиж, а після вживання циклофосфану і азатіаприну — через 4—6 тиж від початку лікування. Кращих результатів досягають у хворих з аутоімунною тром­боцитопенією, яким було проведено спленектомію, що не дала ефекту. Вип­равдано призначення курсів лікування цитостатичними імунодепресантами в поєднанні з кортикостероїдними препаратами. Необхідно враховувати проти­показання до проведення цитостатичної терапії: захворювання серця, нирок, печінки.

При дуже важких формах і несприятливому перебігу захворювання, відсут­ності належного ефекту від застосування будь-якого одного цитостатика мож­ливе їх поєднане застосування за схемами лікування злоякісних лімфом (пред­нізолон — циклофосфан, преднізолон—вінбластин—циклофосфан, преднізо­лон— 6-меркаптопурин—вінкристин).

Симптоматичне лікування геморагічного синдрому включає місцеві та за­гальні гемостатичні засоби. Показано призначення АКК (по 0,2 г на 1 кг маси), адроксону підшкірне або внутрішньом’язово (по 1-2 мл 0,025 % розчину 2-4 рази на добу), дицинону (підшкірне, внутрішньом’язово, внутрішньовенне і у вигляді таблеток усередину). Необхідно широко застосовувати засоби, що послабляють функціональні порушення тромбоцитів, курсові уведення АТФ (по 0,5—2 мл 1 % розчину щоденно внутрішньом’язово протягом 3—4 тиж) у поєднанні зі вживанням внутрішньо паленої магнезії (по 0,5 г 3 рази на день) або магнію тіосульфату (старшим дітям — по 0,5 г 3 рази на день до їди), ергокальциферолу (вітаміну D₂) — 400 000—600 000 ОД на курс. Рекомендується призначення серотоніну — по 5-10 мг в 100—150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (внутрішньовенні крапельні ін’єкції).

Переливання тромбоцитної маси при аутоімунних тромбоцитопеніях кате­горично протипоказані: чужорідні тромбоцити спричинюють виражене нарос­тання титру антитромбоцитарних антитіл, що ускладнює подальший перебіг хвороби і особливо її лікування. Трансфузії тромбоцитної маси можна засто­совувати тільки за ургентними показаннями (профузна кровотеча, хірургічне втручання), хоча підвищення рівня тромбоцитів при цьому не відзначають. Необхідний об’єм вливання — 5 • 100⁹ тромбоцитів на 10 кг маси тіла.

·             Гемотрансфузії також знижують агрегаційні властивості пластинок, уск­ладнюючи прояви ІТП за рахунок споживання молодих пластинок у мікро-тромбах. Показанням до гемотрансфузій є глибока анемія. Переливати можна тільки відмиті еритроцити.

Ізоімунна неонатальна антигеноконфліктна тромбоцитопенія. Спостерігають у новонароджених у зв’язку з несумісністю за тромбоцитарними антигенами між матір’ю та дитиною. Зниження кількості тромбоцитів відзначають одразу після народження дитини. Кількість мегакаріоцитів звичайно залишається нор­мальною. У сироватці крові матері виявляють антитіла, що викликають аглю­тинацію тромбоцитів дитини і фіксують комплемент.

Клінічні ознаки синдрому виникають через кілька годин після народження дитини і проявляються у вигляді шкірних геморагій (рясні петехії, екхімози), підшкірних гематом, виливів у склери, кровотечі з травного каналу і органів сечостатевої системи. Можливі крововиливи у мозок.

 

Кефалогематома у дитини

 

 

Пурпура у новонародженої дитини

 

Лікування симптоматичне, включаючи засоби, що поліпшують функціо-

нальні властивості тромбоцитів. Вміст тромбоцитів у периферичній крові може знижуватися протягом 2-3 тиж. У важких випадках гормональна терапія ви­правдана, бо глюкокортикоїдні препарати дещо зменшують інтенсивність руй­нування тромбоцитів.

Трансімунна неонатальна тромбоцитопенія пов’язана з проникненням ма­теринських аутоантитіл. Синдром розвивається у новонароджених, які наро­дилися від матерів з аутоімунними тромбоцитопеніями, внаслідок проник­нення аутоантитіл через плаценту. Пурпура в дитини може з’явитися через кілька годин після народження, але найчастіше — через 2-3 дні.

Клінічна картина хвороби залежить від ступеня зниження кількості тром­боцитів.

Лікування симптоматичне, спрямоване на поліпшення функціональних властивостей тромбоцитів. Необхідно відлучити дитину від грудей матері. Клінічні прояви хвороби поступово зникають на 1—2-му місяці життя дитини.

Гетероімунні тромбоцитопенії, спричинені вірусною інфекцією. Це гаптенові зворотні тромбоцитопенії, спровоковані перенесеною вірусною інфекцією (через 2—3 тиж від початку захворювання) — червоною висипкою, кором, вітряною віспою, грипом, інфекційним мононуклеозом. Може відігравати роль не тільки інфекція, а й вакцинація.

У патогенезі синдрому — імунний механізм ушкодження тромбоцитів унас­лідок фіксації вірусу на мембрані тромбоцитів з наступним руйнуванням пла­стинок під впливом антивірусних антитіл, а також унаслідок зміни антиген­ної структури тромбоцитів під впливом того самого вірусу.

Клініка. Ці форми характеризуються гострим початком. Ступінь зниження кількості тромбоцитів може широко варіювати, у зв’язку з чим корелюють і клінічні прояви синдрому. Тромбоцитопенії звичайно супроводжують лімфа-денопатія, еозинофілія, відносний лімфоцитоз, можливе збільшення селезін­ки. Кількість мегакаріоцитів збільшена. Захворювання триває 2,5—4 тиж.

Лікування. Кортикостероїдна терапія показана хворим зі значною тромбо­цитопенією та вираженими клінічними проявами у вигляді профузної крово­течі (шлункової, ниркової).

Лікарські тромбоцитопенії. Виділяють токсичні та алергічні лікарські тром­боцитопенії залежно від механізмів розвитку синдромів, ступенів кістково-мозкової депресії та руйнування тромбоцитів.

Тромбоцитопенії, що виникають як побічний ефект цитостатичного ліку­вання, є природною реакцією депресії всіх трьох ланок кровотворення, в тому числі й мегакаріоцитного. Існує висока варіабельність індивідуальної чутли­вості до кожного препарату. Залежно від інтенсивності хіміотерапії зменшується кількість мегакаріоцитів. Тривалість їх відновлення залежить від ступеня ура­ження кісткового мозку. Є лікарські агенти, що діють на циркулюючі тромбо­цити, наприклад, аспірин, ристоцитин. Серед відомих препаратів, які спри­чинюють тромбоцитопенію, — пеніцилін, стрептоміцин, діуретики, антидіа-бетичні, седативні засоби (фенобарбітал, мепробамат, аміназин), анальгети-ки, саліцилати, дигітоксин, калію хлорид, тетрациклін, ПАСК, індометацин, амідопірин, метилдофа, естрогенні гормони, метали (золото, вісмут).

В основі розвитку тромбоцитопенії внаслідок посиленого руйнування тром­боцитів лежить імунний механізм, лікарсько-гаптенова хвороба.

Патогенез. Перший механізм — утворення імунних комплексів. Тромбоци­ти на своїй поверхні мають рецептори для С₃, які містяться в сироватці крові. Комплекс “ліки—антитіло” може спричинювати тромбоцитопенії, агрануло-

цитоз або імунну гемолітичну анемію, про що свідчить специфічність реакції проти відповідного типу клітин. Доведено, що ІgG-антитіла зумовлюють тром­боцитопенію, а ІgМ-антитіла — анемію.

Другий механізм імунних лікарських тромбоцитопеній пов’язаний з пасив­ною аглютинацією. Лікарські речовини в даному випадку, включаючись в імун­ний комплекс, прямо приєднуються до тромбоцитів. У диференціальній діаг­ностиці цього стану позитивні результати можуть дати ¹²⁵І — проба Кумбса, ⁵¹Сг — літичний тест, реакція фіксації комплементу, виділення тромбоцитарного фактора III, реакції інгібування поглинення тромбоцитів і тест спожи­вання анти-ІgG.

Третій механізм лікарської тромбоцитопенії — аутоімунний. Він грунтуєть­ся на утворенні аутоантитіл у пацієнтів, які приймають лікарські препарати. Діагностика цих тромбоцитопеній утруднена через відсутність зручних методів виявлення тромбоцитарних аутоантитіл, які можна застосовувати у звичайній лабораторній практиці.

У клініці важливою прогностичною ознакою вважають мегакаріоцитоз кісткового мозку. При високому мегакаріоцитозі прогноз кращий. Мала кількість мегакаріоцитів свідчить про ушкодження кісткового мозку та про гірший про­гноз.

Із препаратів, здатних продукувати гаптенову тромбоцитопенію, виділені такі: мепробамат, фенобарбітал, седормід, стрептоміцин, ПАСК, окситетра-циклін, сульфаніламіди, дигітоксин, естрогени, золото, вісмут, арсеній.

Клінічна картина медикаментозної тромбоцитопенії включає геморагії та кровотечі зі слизових оболонок, яка може бути блискавичною і загрозливою для життя. Початок може супроводжуватися лихоманкою та шоком. Картина крові і кісткового мозку така сама, як у хворих на ІТП.

Лікування. Терапія медикаментозних форм тромбоцитопенії передбачає насамперед на який негайну відміну препарату, падає підозра. Стероїдна те­рапія показана хворим із важкими формами гаптенової хвороби, її проводять коротким курсом (2-4 тиж) з розрахунку 1-2 мг преднізолону на 1 кг маси тіла щоденно. Симптоматичне лікування залежить від клінічних проявів хво­роби, але так само має обов’язково включати препарати, які спрямовані на поліпшення функціонального стану пластинок (АТФ, палена магнезія або маг­нію тіосульфат, дицинон, ергокальциферол).

Вторинна тромбоцитопенія спричинена прийманням ліків матір’ю. Припус­кають, що аутоантитіла матері, утворені у відповідь на приймання ліків, спря­мовані проти тромбоцитів дитини. Можлива трансплацентарна передача ан­титіл плода з розвитком тромбоцитопенічної пурпури у новонародженого. Антитіла можуть виділятися з молоком матері. Тромбоцитопенічний стан у новонароджених спостерігали у випадках, коли мати в допологовий період приймала хінін, седормід, хінідин та інші ліки, що зумовлюють гаптенову хворобу.

Звичайно буває ефективною симптоматична терапія. Тромбоцитопенія ут­римується протягом 1 — 1,5 міс.

Гіпергліцинемія, кетоз і тісно пов’язаний з цим розлад обміну метилмало-нової кислоти можуть викликати транзиторну тромбоцитопенію. Подібні роз

лади поєднуються з гіпоплазією кісткового мозку, що проявляється нейтро-пенією та тромбоцитопенією. Вони коригуються дієтою з низьким вмістом лейцину. Доцільно призначати засоби, що поліпшують функціональні власти­вості тромбоцитів.

Циклічна тромбоцитопенія. Це особлива форма тромбоцитопенії з загост­реннями на 10—25 днів, яку спостерігають у дітей з “синіми” природженими вадами серця. Ускладнень у вигляді геморагічних проявів звичайно не буває.

 

 

Гемофілія — невиліковне генетичне захворювання, пов’язане з порушенням коагуляції (згортання) крові; при цьому захворюванні різко зростає небезпека загибелі від крововиливу в мозок та інші життєво важливі органи, навіть при незначній травмі. Хворі з важкою формою гемофілії нерідко піддаються інвалідизації, внаслідок частих крововиливів в суглоби (гемартрози) і м’язові тканини (гематоми).

Гемофілія з’являється через мутації одного з генів, найчастіше в X-хромосомі. Залежно від конкретного гену розрізняють три типи гемофілії (A, B, C).

Гемофілія А викликана дефектним білком — фактором крові VIII, так звана «класична гемофілія» (рецесивна мутація в X-хромосомі)

Гемофілія B викликана дефектним фактором крові IX (рецесивна мутація в X-хромосомі)

Гемофілія C викликана дефектним фактором крові XI, (аутосомна рецесивна мутація), відома в основному у євреєв-ашкеназі.

Зазвичай хворобою страждають чоловіки, жінки ж виступають як носії гемофілії, які самі нею не хворіють, але можуть народити хворих синів або дочок-носійок. Найвідомішою носійкою гемофілії в історії була королева Вікторія; мабуть, ця мутація відбулася в її генотипі de novo, оскільки в сім’ях її батьків гемофіліки не зареєстровані. Гемофілією страждав один з синів Вікторії (Леопольд, герцог Олбані), а також ряд внуків і правнуків — нащадків її дочок.

Схема успадкування гемофілії

Хоча хвороба на сьогоднішній день невиліковна, її протікання контролюється за допомогою ін’єкцій бракуючого фактора згортання крові, частіше всього виділеного з донорської крові. Деякі гемофіліки виробляють антитіла проти цього білка, що приводить до збільшення необхідної дози фактора або застосування замінників, таких як свинячий фактор VIII. В цілому сучасні гемофіліки при правильному лікуванні живуть стільки ж, скільки і здорові люди.

Гемофілія-спадкове захворювання, що відноситься до групи коагулопатій, передається по  рецессивному, зчепленому з Х-хромосомою типу, що характеризується уповільненням згортання крові і гематомним типом кровоточивості внаслідок дефіциту VIII і IX плазмених факторів згортання крові.

 

Критерії  діагностики:

 

1. Анамнестичні (дані спадкового анамнезу – наявність у родині чоловіків, що страждають підвищеною кровоточивістю, не адекватною травмам).

 

2. Клінічні:

 

–         Підвищена кровоточивість – у період новонародженості –  кефалогематоми, кровотечі з пуповини, на першому році життя –  при прорізуванні зубів. Ризик кровотеч зростає, коли дитина починає ходити. Типові крововиливи в м’які тканини гематомного типу (міжм’язові, підшкірні, внутрішньом’язові), виразність яких перевершує ступінь нанесеної травми. Розвиток внутрішньотканинних гематом може супроводжуватися здавленням м’язів, нервів, кровоносних судин, що приводить до ішемії, паралічів кінцівок і інтенсивних болів. Небезпечні гематоми м’яких тканин глотки, гортані, середостіння. Гематоми заочеревинного простору й у здухвинно-поперековий м’яз клінічно нагадують гостру хірургічну патологію.

–         Кровотечі з ясен, пульпи каріозних зубів, слизової оболонок рота, з лунки вилученого зуба, ретроорбітальні кровотечі зі здавленням зорового

нерва.

 

 

 

–         Внутрішньочерепні кровотечі, крововиливи в спинний мозок, що супроводжуються тетраплегією і порушенням функції тазових органів, епілептичними припадками, вегето-судинною дистонією, порушенням інтелектуального розвитку.

–         Крововиливи в суглоби – гострі, повторювані гемартрози (колінні, ліктьові, гомілковостопні, тазостегнові), що супроводжуються гострими болями, дефігурацією суглоба, утрудненням руху, можуть бути ознаки асептичного запалення. Ураження суглоба проходять стадії гемартрозу, гемартриту, анкілозу.

 

 

–         Гематурія – сеча темного кольору, може бути дизурія, болі в поперековій області і по ходу сечоводів, можуть виділятися згустки крові при сечовипусканні.

3. Параклінічні:

 

– Загальний аналіз крові – анемія з підвищенням ретикулоцитів, може бути помірний лейкоцитоз.

 

– Коагулограма – подовження часу згортання, укорочення протромбінового часу сироватки крові, уповільнення тесту генерації тромбопластина по Біггс-Дугласу, зниження VIII і IX факторів.

 

– Аналіз сечі – гематурія, уробілінурія.

 

– Тепловізійні дослідження – різні стадії артропатії, внутрішньотканинні гематоми.

 

Ранні ознаки гемофілії:

 

1.      Масивні гематоми на волосистій частині голови.

2.      Внутрішньочерепні крововиливи.

3.      Синці на чолі, кінцівках, десневі кровотечі,  із прикушеного язика.

4.      Масивні міжм’язові гематоми на сідницях.

5.      Тривалі кровотечі після вакцинації.

6.      Рецидивируючий гемартроз.

7.      Сезонність загострень, місяці ризику: березень-травень, листопад-грудень.

 

Критерії ступеня тяжкості гемофілії

 

Кількість VIII і IX факторів у плазмі крові хворого:

 

1)      вище 5% – легка форма, але з можливістю важких і навіть смертельних кровотеч при травмах і хірургічних втручаннях;

2)      2-5% – середньої важкості;

3)      1-2% – важка форма;

4)      0-1%  – украй важка форма.

 

 

Лікувальна програма при гемофілії

 

1.      Корекція дефіциту плазменних факторів – введення препаратів факторів згортання крові:

–         Антигемофільний глобулін (АГГ) сухий і кріопреципітат по 20 ОД/кг 1-2 рази в добу в/в (при гемофілії А);

–         Агемофілін «В» по 1 дозі 1-2 рази в добу в/в (при гемофілії В);

–         Гемате П (суха речовина для ін’єкцій з активністю фактора згортання VIII 250 МО/500МО/1000МО і фактора Віллебранда 550МО/1100МО/2200МО у флаконах у комплекті з розчинником в ампулі по 10мл/20мл/40мл відповідно) при гемофілії А важкому і середньому ступені важкості. Дозу препарату визначають по ступеню виразності недостатності фактора, а також по локалізації і виразності кровотечі (доза 1МО/кг підвищує активність фактора VIII на 1%); уводять в/в повільно;

–         Свіжозаморожена плазма по 100-200мл в/в 1-2 рази в добу.

2.      Усунення геморагічного синдрому:

 

–         амінокапронова кислота (фл.100мл 5% р-ра) в/в крапельно по 30-100мл на 1 уведення;

 

–         памба (амп. 5мл 1% р-ра, табл. 0,25г) 1-5 мол в/в струминно, інтервал між уведеннями не менше 4 годин, курс лікування – індивідуально, усередину по 1 таб. 2 рази в день 10-14 днів;

 

–         глюконат кальцію 10% (амп.10мл) по 5-10 мл в/в 1-2 рази в день щодня до зупинки кровотечі;

 

–         дицинон, етамзилат (амп.2мл. 12,5% р-на) по 2-4 мл в/в крапельно в 100-200мл фіз. р-ну;

 

–         лагохілус (табл.0,2г) по 1 таб. 2-3 рази в день 10-14 днів;

 

–         переливання еритроцитів при рівні гемоглобіну нижче 70г/л.

 

При кровотечі з лунки вилученого зуба – гемостатична губка з памбою, амінокапроновою кислотою, андроксоном. Перед екстракцією зуба (у стаціонарі) – введення антигемофільного глобуліну, свіжозамороженої плазми. Після видалення зуба ці ж заходи проводяться протягом 3 днів щодня, а потім через день до епітелізації ранки.

 

3.      Відновлення функції порушених органів і систем:

 

–         При гемартрозі – ліжко з дерев’яним щитом, іммобілізація кінцівки протягом 5-6 днів (за показаннями – лонгету);

 

–         Фізіотерапевтичне лікування гемартрозу з 6-8 дня; на ділянку ураженого суглоба застосовують лазеротерапію №8-10; фонофорез з преднізолоном, дексаметазоном № 8-10; електрофорез з лідазою, трипсином, хімотрипсином №8-10, з 2% сульфатом міді №5-10; рентгенотерапію; ЛФК.

 

   

 

Система для ін’єкцій з розчином фактора VIII, сприяючого згортанню крові; придатна для самостійних уколів.

 

ЛЕЙКОЗ

Лейкоз (лейкемія) — пухлинний процес, в основі якого лежить гіперпла­зія патологічного клону кровотворних клітин з високою проліферативною потенцією.

Гострий лейкоз вперше був описаний Вірховим у 1845 р. Лейкоз складає З % усіх випадків раку в світі. У дітей гострий лейкоз посідає перше місце серед злоякісних пухлин. Частота лейкозу в Європі складає 4,4—3,2 випадку на 100 тис. дітей.

Етіологія та патогенез. У людини причини виникнення лейкозу залишаються невідомими. Лейкемогенез у людини, очевидно, має мультифакторне поход­ження, причому зовнішні фактори, такі, як опромінення та інфекції, взаємо­діють із конституціональною або генетичною схильністю (Уїллоубі, 1981). Більшість вірусів, які можуть розглядатися як можливі кандидати в збудники людського лейкозу, є РНК-вмісними (РНК — онкорнавіруси, за морфологією тип С). Зібрані дані, які свідчать, що при лімфобластній пухлині — лімфомі Беркітта — онкогенну роль відіграє вірус Епстейна—Барра (ЕБВ).

Роль генетичних факторів можна встановити лише у невеликої кількості хворих на лейкоз. У нащадків хворих, які пережили дитячий лейкоз або інші злоякісні захворювання, не спостерігають підвищення частоти спадкових або неопластичних хвороб. Дещо по-іншому стоїть питання про збільшення часто­ти гострого лейкозу при деяких генетичне детермінованих порушеннях (ане­мія Фанконі, синдром Блума, агаммаглобулінемія, атаксія-телеангіектазія, син­дром Дауна).Основний патогенетичний механізм — дисбаланс процесів про­ліферації та диференціювання в класі стовбурових кровотворних клітин.

Утворення лейкозного клону, на думку Е.МсСulloh (1979), є багато­ступеневим процесом. В основі гострого лейкозу лежить патологічна мутація в структуральному гені поліпотентної стовбурової клітини, яка призводить до створення клону з нестабільним геномом. Цей клон спочатку правильно вико­нує диференціальні програми, однак має перевагу в рості перед нормальним клоном. Для розвитку гострого лейкозу або бластного кризу хронічного лейко­зу необхідні додаткові зміни в геномі генетичне нестабільного клону, які при­зводять до спотворення та блокування програми диференціювання.

Таким чином, сучасна концепція виникнення лейкозів розглядає утво­рення лейкозного клону при гострому лейкозі та бластному кризі хронічного мієлолейкозу як багатоступеневий процес, початком якого завжди є поломка на рівні стовбурової клітини. Первинний лейкозний клон виникає зі стовбу­рової клітини. Якийсь час він може існувати, не відрізняючись від нормально­го клону диференціальним потенціалом, але переважаючи в рості. Цей пер­винний, ще диференціювальний клон поступово витісняє нормальний. Пер­винний лейкозний клон, поки що нестабільний, дуже піддатливий щодо пух­линної прогресії, в процесі якої виникають домінуючі субклони, що втратили здатність до диференціювання, — бластні клітини. Джерелом цих субклонів можуть бути аналоги клітин-попередників 2-го та 3-го класів за схемою нор­мального кровотворення, які перенесли додаткову патологічну мутацію. Вто­ринна поломка, яка призвела до утворення бластно-клітинного клону, може статись одночасно на рівні двох клітин-попередників або послідовно в різних клітинах-попередниках первинного клону (зміна одного виду бластів на інший).

Походження лейкозних клітин при гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) може бути дещо іншим. Добре відомо, що в лімфатичній системі існують довгоживучі Т- та В-лімфоцити, які подібно до того, як це буває зі стовбуро­вими поліпотентними клітинами, тривалий час можуть перебувати поза цик­лом і мати вищий проліферативний потенціал, ніж нормативні попередники еритро- та гранулоцитів. Ці довгоживучі лімфоцитарні клітини можуть бути мішенню для впливу лейкозогенного стимулу.

 

 

Бластні клітини при різних формах гострого лейкозу: а,б – при гострому монобластному лейкозі; в – при промієлоцитарному лейкозі; г – при плазмобдастному лейкозі

 

Таким чином, ураження стовбурового пулу — не обов’язкова умова для розвитку ГЛЛ. Походження лейкемічного клону з мітогенстимулюючих лімфоцитів частіше спостерігають у дітей з ГЛЛ (О.Б.Володимирська, Н.А.Торубарова, 1985). Про це свідчить виявлення у них Рh– хромосоми, маркера стовбу­рових клітин: пік лімфобластних лейкозів у дітей віком 3—5 років збігається з піком антигенної стимуляції. Можливо, з таким походженням ГЛЛ у дітей пов’язані сприятливіші результати його лікування.

Основна кінетична особливість лейкозних клонів — здатність до тривалої, а можливо, безперервної самопідтримки. Ця здатність забезпечується наявні­стю у лейкозній пухлині стовбурового лейкозного клітинного пулу.

За своїм кінетичним складом лейкозна пухлина нагадує нормальне крово­творення, складається зі стовбурових клітин, комітованих попередників та їх нащадків. З функцією перших двох відділів лейкемічної популяції пов’язані програми диференціювання, вид лейкозу, швидкість продукції в початковий період пухлинного росту, глибина і тривалість ремісії.

Стовбурові лейкозні клітини займають не більше ніж 1 % у загальній клітинній масі, яка містить у розгорнутій стадії хвороби 10¹², 10¹³ клітин (G.Lajtha, 1981). Тобто основний морфологічний субстрат лейкозної пухлини представлений нащадками стовбурових пухлинних клітин. За аналогією з нормальним кровотворенням цей пул можна назвати диференціальним клітинним пулом. Дійсно, тільки на цих клітинах виявляються ті маркери диференціювання, за якими визначають вид лейкозу, ступінь і характер пору­шень дозрівання.

Згідно з клоновою теорією, ріст лейкозної популяції виходить з однієї клі­тини і швидкість росту залежить від частки активно проліферуючих клітин, їх генераційного часу, числа клітин з обмеженою тривалістю життя, від швид­кості втрати клітин. Коли лейкемічна популяція досягає певної маси, відбу­вається гальмування диференціювання нормальних стовбурових клітин і різко падає їх продукція (А.І.Воробйов, 1976; B.Clarkson, 1970).

А.Mauet, (1973) побудував математичну модель проліферації при ГЛЛ з урахуванням цих умов, розрахував час, необхідний для напрацювання з однієї патологічної клітини лейкемічного клону масою 1 кг, тобто для маніфестації хвороби, — 3,5 року. Цей час добре згоджується з клінічними даними: верши­на захворювання на ГЛЛ у дітей припадає на вік 3,5—4 роки. “

Бластні клітини при різних формах гострого лейкозу: а – при гострому мієлобластному лейкозі; б – при гострому монобластному лейкозі; в, г – при гострому лімфобластному лейкозі.

 

Вибух” захво­рювання на гострий лейкоз у людей, які зазнали впливу атомного бомбарду­вання в Хіросімі, також стався через цей проміжок часу.

В організмі людини існує природна резистентність до пухлинного росту, яка здійснюється імунною системою. Ця функція одержала назву “імунний нагляд”. Вперше концепцію імунного нагляду сформував F. Burnet, (1970). За цією концепцією, імунна система має здатність розпізнавати пухлинні клітини за зміненим антигенним складом та визначати їх. Поява гетерогенних антигенів у пухлинотрансформованій клітині є наслідком спотворення її диференцію­вання і через те імунний нагляд за канцерогенезом є по суті імунним нагля­дом за здійсненням правильного диференціювання клітин (Ю.А.Уманський, В.Г.Пінчук, 1982).

Природні кілери — основний фактор протипухлинного захисту. Вони є в організмі до появи пухлинних клітин, діють відразу, зумовлюючи швидке ушкодження трансформованих клітин, на відміну від Т-лімфоцитів, яким треба декілька днів або й тижнів для мобілізації ефекторних механізмів. Природні кілери є лімфоцитами, які не мають маркерів ні Т-, ні В-лімфоцитів.

Функція імунного нагляду пов’язана головним чином з тимуснезалежними механізмами. Ця система здатна елімінувати тільки невелике число клітин —

не більше ніж 10 (Р.Раtek та ін., 1978), що складає лише 1/10000 частину лейкозної пухлини в період маніфестації хвороби. Виходячи з цього, на анти-лейкемічну дію імунного нагляду можна розраховувати тільки на початку хво­роби. У разі його недостатності відбувається ріст лейкозної пухлини, надалі в імунних протипухлинних реакціях провідне місце відводиться тимусзалежній системі лімфоцитів.

Класифікація дитячих лейкозів. Основу сучасної класифікації складає прин­цип функціонального гістогенезу, який передбачає, що у більшої частини зло-якісно трансформованого клону клітини зберігають основні фенотипові ознаки, властиві вихідним нормальним аналогам.

Франко-америко-британська група співробітництва з лейкемії (FАВ) у 1976 р. запропонувала класифікацію гострого лейкозу на основі морфологіч­них критеріїв бластних клітин. Ця класифікація стала міжнародною.

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) — субтипи: L1, L2, L3

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) — субтипи:

МІ — мієлобластний малодиференційований

М2 — мієлобластний диференційований

МЗ — промієлоцитарний

М4 — мієломонобластний

М5 — монобластний

М6 — еритромієлоз

М7 — мегакаріобластний

МО — недиференційований

Крім морфологічних критеріїв використовують цитохімічні реакції .

Найважливішим механізмом активації онкогенів при розвитку пухлин у людини є хромосомні транслокації. При ГЛЛ у дітей транслокації локалізуються в генах, які кодують антигенні рецептори Т- і В-лімфоцитів.

Одержані дані хромосомних перебудов, які найчастіше зустрічаються в бластних клітинах хворих на гострий нелімфобластний лейкоз, а також вивча­ються асоціації окремих типів хромосомних аномалій зі специфічними клініко-патологічними характеристиками.

Більш ніж у ЗО % хворих на гострий монобластний лейкоз (М5-варіант) знаходять перебудову довгого плеча хромосоми 11 (11g), при цьому виявлена сильна асоціація, особливо в групі дітей молодшого віку, зі слабко диферен­ційованим підваріантом захворювання (М5а). Виявлено декілька типів хромо­сомних поломок: транслокація або поділ генетичного матеріалу, кількісні абе­рації (моносомія хромосоми 5, 7; структурне реаранжирування (табл. 27).

Клініка гострого лейкозу. Гострий лейкоз найчастіше зустрічається у віці від З до 5 років, частіше у хлопчиків.

Перші симптоми захворювання неспецифічні — рано виявляється анорексія, роздратованість, сонливість, біль у кістках і суглобах. Маленькі діти пере­стають ходити. Спостерігають збільшення периферичних груп лімфовузлів, біль у животі, блідість шкіри та слизових оболонок. Часто на шкірі (у 56 % дітей) реєструють геморагії (петехії, крововиливи), можливі кровотечі зі слизових оболонок: носові, ясенні, маткові. У початковий період можуть бути запальні некротичні зміни в горлі, гепато- і спленомегалія. У подальшому виразність цих симптомів та їхній поліморфізм наростають. Лихоманка неправильного типу, артралгії, осалгії, гіперпластичний синдром, геморагії, некротичні та запальні зміни в горлі.

Ступінь блідості шкіри та слизових оболонок залежить від важкості анемії, яка виникає внаслідок ураження елементів червоного ряду нормального кро­вотворення пухлинним клоном, затримки дозрівання еритрону, геморагічних проявів. До речі, геморагічний синдром може бути ‘різного ступеня вираже-ності (шкірна висипка, кровотечі зі слизових оболонок). Він зумовлений тром­боцитопенією, лейкемічним ушкодженням судин, вторинними порушеннями системи згортання.

Збільшення лімфатичних вузлів носить переважно генералізований характер. Лімфатичні вузли щільноеластичної консистенції, не спаяні між собою та з оточуючими тканинами, безболісні чи помірно болісні. Найвиразнішу гіперплазію реєструють при лімфоїдних формах гострого лейкозу. Часто при Т-клітинній формі збільшена загрудинна залоза або пухлина переднього середостіння.

 

Збільшення лімфатичних вузлів

 

Печінка та селезінка можуть бути збільшені, спленомегалія виражена більше при лімфобластних формах гострого лейкозу. Пухлиноподібні інфільтрати, ха­рактерні для мієлоїдних форм лейкозу (найбільше М5), локалізуються на об­личчі, мозковій частині черепа, ребрах, ретроорбітально, в ділянці орбіт. Інколи лейкеміди виявляють по ходу судин.

 

 

Генералізована лімфаденопатія

         

У легенях фізикальні дані можуть нагадувати гострий бронхіт, пневмонію. Зміни з боку серцево-судинної системи зумовлені анемією, лейкемічною інфільтрацією міокарда, крововиливами у м’яз серця.

Ушкодження статевих органів можуть проявлятися ініціальним специфіч­ним однобічним чи двобічним орхітом, оофоритом. Найчастішим ускладнен­ням гострого лейкозу (переважно лімфобластного) є ураження центральної нервової системи — лейкемічна інфільтрація в ділянці судин головного мозку (лейкемічний менінгіт, менінгоенцефаліт). Клінічні прояви гіпертензивного синдрому — головний біль, блювання, світлобоязнь, зниження гостроти зору, позитивний менінгеальний симптомокомплекс.

Т-клітинний варіант характеризується вираженим збільшенням перифе­ричних та вісцеральних лімфовузлів, загрудинної залози. При рецидивах пере­важає позакістковомозкова локалізація процесу (менінгіт, орхіт).

У картині крові у розгорнутий період хвороби виражена гіперхромна ане­мія, тромбоцитопенія (10—100 Г/л), кількість лейкоцитів може бути різною: від лейкопенії (2 Г/л) до гіперлейкоцитозу (20—400 Г/л); наявність бластних форм і зрілих клітин за відсутності проміжних форм. Через низьку кількість лейкоцитів у периферичній крові бластних клітин у деяких випадках може й не бути (так звана алейкемічна картина крові). У цих хворих у крові буде вира­жений лімфоцитоз, а в пунктаті кісткового мозку в цей період — тотальна чи переважна (більше ніж 50 %) бластна інфільтрація.

Діагностика гострого лейкозу базується на результатах дослідження кістко­вого мозку. Головне завдання клініциста полягає у виявленні ознак, симп­томів і лабораторних даних, які свідчать про необхідність дослідження кістко­вого мозку. Воно необхідне за наявності ознак зниження рівня тромбоцитів, гранулоцитів або гемоглобіну, за наявності гепатоспленомегалїі, генералізованої лімфаденопатїї чи ураження кісток невідомої етіології.

Не існує якогось одного клінічного прояву, що був би патогномонічним для лейкозу.

Клінічні прояви ГЛЛ і ГМЛ можуть бути схожими:

ГЛЛ	ГМЛ
Осалгічний та артралгічний синдроми   Інтоксикаційний (паранеопластичний) синдром   Гіперпластичний синдром (лімфаденопатія, гепато- і спленомегалія Гематологічний синдром (геморагічний синдром: анемія, тромбоцитопенія,лейкоцитоз, гранулоцитопенія)	Інтоксикаційний (паранеопластичний) Синдром   Гематологічний синдром (рання прогресуюча анемія)   Геморагічний синдром (лейкопенія з гранулоцитопенією)   Рідко окремі прояви гіперпластичного синдрому (лімфаденопатія, гіперпластичний гінгівіт, гепатоспленомегалія, лейкеміди

  

 

Не завжди можна легко розпізнати бластні клітини в мазках периферичної крові і діагноз гострого лейкозу не слід установлювати тільки на підставі цьо­го дослідження. Бластні клітини можуть з’являтися в крові внаслідок лейкемоїдної реакції на інфекцію чи гемоліз, особливо у новонароджених, або лейкоеритробластної реакції на заміщення кісткового мозку. Отже, наявність бла-стних клітин у периферичній крові не є достатньою підставою для встанов­лення діагнозу лейкозу, а відсутність їх не виключає наявності хвороби. З іншого боку, коли кістковий мозок інфільтрований лейкозними клітинами, нормальна картина периферичної крові трапляється дуже рідко.

Диференціальний діагноз слід проводити з інфекційним мононуклеозом, для якого характерні гострий початок, лихоманка, більш виражена гіперплазія підщелепних та шийних груп лімфатичних вузлів, відсутність анемії та тромбо­цитопенії, наявність віроцитів-мононуклеарів у периферичній крові; гіпопла-стичною анемією (відсутність системної гіперплазії лімфовузлів, збільшення печінки, селезінки, панцитопенія в периферичній крові та кістковому мозку); гострим ревматизмом. Маска ревматизму може спостерігатись у дітей раннього віку — відсутність чіткої локалізації болю, збільшення розмірів суглобів, фізіо­логічний для даного віку лімфоцитоз, прискорена ШОЕ, відсутність вираже­ного гіперпластичного синдрому з лейкемоїдною реакцією, відсутність клінічних проявів лейкемічного процесу та наявність супутнього захворювання чи інфек­ційного процесу, нормальні показники рівня гемоглобіну і тромбоцитів, на­явність у гемограмі зрілих клітинних форм. Гострий лейкоз необхідно також диференціювати з деякими формами тромбоцитопенічної пурпури (відсутність гіперпластичного синдрому та специфічних змін у гемограмі). Пухлини в дитя­чому віці можуть призводити до ураження кісткового мозку. У цих випадках у мієлограмі спостерігають різні картини — від окремих скупчень пухлинних клітин серед нормальної кістковомозкової тканини, які виявляють лише після тривалих пошуків, до майже повного заміщення нормальних елементів кістко­вого мозку пухлинними клітинами.

Морфологічно ця картина відрізняється від лейкемічної інфільтрації тим, що пухлинні клітини розташовані у вигляді грудок або симпластів на відміну від клітин гемічного походження.

У дітей найчастіше метастазуючою пухлиною, яка вражає кістковий мо­зок, є нейробластома. Діагностика полегшується тим, що клітини нейроблас-

томи не дають позитивної гранулярної РА5-реакції, характерної для лейкемічних лімфобластів, і не фарбуються Суданом Б, як мієлобласти. Крім того, для нейробластоми характерне зміщення нирок, видиме на рентгенограмі, підви­щена екскреція з сечею катехоламінів, що дозволяє відрізнити хворобу від лейкозу.

У диференціальній діагностиці нелейкемічної патології та інфільтрації кісткового мозку треба враховувати дитячу форму гістіоцитозу — хвороба Леттера—Зіве — та хвороб накопичення, насамперед хворобу Гоше. При них буває досить багато клінічних (лімфаденопатія, гепато- та спленомегалія, анемія, геморагічний шкірний синдром), а також лаборатор­них (анемія середнього та важкого ступенів без ознак гемолізу, тромбоцито­пенія, підвищений лейкоцитоз за рахунок зрілих клітинних форм або нейтро-фільозу) ознак, які нагадують гострий лейкоз. Однак під час дослідження кістко­вого мозку можна виявити інфільтрацію великими пінистими ретикулярними клітинами, кістковомозковими гістіоцитами з морфологічними субстанціями в цитоплазмі внаслідок накопичення специфічного патологічного матеріалу, що допомагає відрізнити названі вище хвороби від лейкозів.

Гострий лейкоз треба диференціювати з хронічним мієлолейкозом, для якого характерні тривалий субклінічнии перебіг, відсутність скарг, випадково виявлена спленомегалія чи високий лейкоцитоз, відсутність лейкемічного зіян­ня в гемограмі.

Лікування. Клінічна концепція. Враховують патологічну мутацію, яка пере­творила нормальну клітину-попередник гемопоезу в лейкемічну, призвела до втрати цією клітиною диференціальних потенцій при збереженні в ній та її нащадках здатності до нескінченного розмноження. Ці проліферативні потенції проявляються особливо повно у початковий період “напрацювання” лейкеміч­ного клону. До досягнення лейкемічним клоном певної клітинної маси всі його елементи діляться. Ріст клону відбувається в логарифмічній прогресії з високою швидкістю (О.Б.Володимирська, 1985). Після досягнення лейкеміч­ним клоном певної критичної маси вступає в силу так званий закон контакт­ного гальмування. Частина лейкемічних клітин, яка збільшується з ростом клону, після ділення не вступає в наступний мітотичний цикл, а переходить у фазу тимчасового спокою (Gо), складаючи субпопуляцію лейкемічних клітин. При величині лейкемічного клону, достатній для його діагностичного вияв­лення (звичайно 10^і‘—10¹² клітин), у лейкемічній популяції виявляють значне число лейкемічних елементів, які не діляться і перебувають у стані спокою.

Поширення лейкемічного процесу, розвиток тих чи тих клінічних проявів хвороби, прогноз захворювання і відповідь на терапію значною мірою залежать від кінетичного статусу лейкемічної кістковомозкової популяції, функції кістковомозкового бар’єра та кінетичних особливостей циркулюючих лейкемічних клітин. При цьому ступінь агресивності процесу перебуває в прямій залежності від кількості клітин, які діляться в популяції, та швидкості їх проліферації. Тому основний “терапевтичний удар” повинен бути спрямований на лейкемічну субпопуляцію, що активно ділиться. Успіх терапії залежить від того, наскільки бу­дуть знищені в популяції клітини під дією масивної поліхіміотерапії, при по­єднанні та певній послідовності застосування препаратів на основі відомих прин­ципів їх оптимального впливу на різні фази мітотичного циклу.

Терапевтична ремісія відбувається, як правило, після гіпоплазії кісткового мозку. Перед цим значно зменшується частка субпопуляції, яка ділиться, а вве­дення в мітотичний цикл лейкемічних клітин, які не діляться, блоковане. Тому їх число поступово зменшується за рахунок загибелі та виходу в циркуляцію.

Підтримувальна терапія в період ремісії повинна бути спрямована на постій­не знищення лейкемічних клітин, які діляться, та тих, що утворюються з лейкемічних елементів у стані спокою і на які не вплинула хіміотерапія.

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті завдяки застосуванню полі­хіміотерапії гострого лейкозу, проблема одужання ще не вирішена. Ефективність терапії залишається значно нижчою при нелімфобластних формах гострого лейкозу, а такі варіанти, як гострий плазмобластний лейкоз у маленьких дітей та гострий В-клітинний (ЬЗ) лейкоз, майже не дають ремісій.

Головне завдання сучасної поліхіміотерапії гострого лейкозу — максимальна санація організму від клітин лейкемічного клону. Це досягається шляхом ви­користання великого числа цитостатичних препаратів, різних за будовою та механізмами дії.

Виділяють декілька груп таких препаратів:

I. Антиметаболіти:

1) аналоги фолієвої кислоти — метотрексат;

2) аналоги піримідину: а) 5-флюороурацил; б) цитозин-арабінозид;

3) аналоги пурину: а) 6-меркаптопурин, б) 6-тіогуанін

ІІ. Алкілюючі агенти — циклофосфан.

ІІІ. Кортикостероїдні препарати — преднізолон, дексаметазон.

IV.  Природні продукти:

1) алкалоїди — вінкристин, вінбластин;

2) антрациклінові антибіотики: а) рубоміцин (даунорубіцин); б) адріаміцин;

3) L-аспарагіназа.

V. Змішані агенти:

1) похідні сечовини — гідроксисечовина, BCNU, CCNU, Me–CCNU);

2) похідні метилгідразину.

Загальний напрям дії антилейкемічних препаратів — втручання у внутріш­ньоклітинний метаболізм лейкемічних клітин з метою зупинити синтез або зруйнувати життєво необхідні для них субстанції, що закінчується відмиран­ням клітини.

Кожен антилейкемічний препарат має своє місце прикладання у внутріш­ньоклітинному метаболізмі, а тому найчутливішою до нього є клітина, яка опиняється в певній фазі життєвого циклу.

Грунтуючись на кінетичних уявленнях про склад лейкемічної популяції та механізм дії антилейкемічних препаратів, тактику хіміотерапії гострого лей­козу можна сформулювати таким чином: поєднання та послідовне застосування препаратів має бути таким, щоб у момент уведення кожного з них була достатня для його дії кількість клітин-мішеней.

Розглянемо детальніше механізм дії основних хіміопрепаратів.

Вінкриcтин та вінбластин — близькі алкалоїди, виділені з рожевого барвінку. В основі їх дії на клітини лежить окислення сульфгідрильних груп білка.

Вінкристин — нециклоспецифічний препарат, діє практично на всі фази життєвого циклу лейкемічних клітин, переважно при гострому лейкозі. Цим по­яснюється його широке та різнобічне застосування в лікуванні гострого лейкозу.

Цитозин-арабінозид (Ага-С). Це синтетичний піримідиновий нуклеотид — інгібітор залежної від РНК полімерази ДНК. Фаза S-мітотичного циклу є мішен­ню для дії Ага-С. Особливо чутливі до Ага-С лейкемічні клітини-попередники, що пов’язано з підвищеним вмістом у них ферменту ДНК-полімерази. Дія Ага-С зворотна і короткочасна, поскільки лейкемічні клітини швидко руйнують його дезамінуванням. У хворих на лейкоз цей препарат повністю виводиться з крові через 30—90 хв після введення (К.Огокк, 1972). Через 24—96 год після введення Ага-С звичайно збільшується в 1,5—5 разів індекс відмітки і мітотичний індекс. Це свідчить про збільшення числа клітин у фазах S, G2 таМ мітотичного циклу, найчутливіших до дії циклоспецифічних хіміопрепаратів.

При багаторазовому введенні Ага-С затримка синтезу ДНК перестає бути зворотною і його дія зводиться до знищення клітин у фазі S.

Метотрексат. Препарат є аналогом або антагоністом фолієвої кислоти. Він інактивує дегідрофолатредуктазу — фермент, який каталізує перетворення деоксіуридинмонофосфату на тимідинмонофосфат. Таким чином блокується синтез тимідину de novo, що призводить до порушення синтезу ДНК. Мак­симально активний метотрексат у ранній фазі S. Дія його двобічна: тимчасова затримка та порушення синтезу ДНК, що зумовлює загибель клітини.

Побічною дією метотрексату є його виражений вплив на стовбурові кровотворні клітини. Що вища нейтропенія після призначення метотрексату, то більше стовбурових клітин вводиться в цикл.

Рубоміцин та адріаміцин — антрациклінові антибіотики. Рубоміцин знижує активність ДНК-пол­імерази та тимідинкінази, стаючи внаслідок цього інгібітором синтезу РНК та ДНК, утворює з ними комплекси. Рубоміцин — нециклоспецифічний препа­рат, має найбільшу активність у фазах S і G2 мітотичного циклу.

Циклофосфан — представник великого класу алкілюючих агентів, препа­ратів, які розривають зв’язок у гуаніні, тобто інактивують нуклеїнові кислоти, білки та ферменти клітин, що призводить до їх лізису.

Циклофосфан має тропність до пухлинних клітин І лімфоцитів завдяки тому, що він перетворюється в активнодіючу форму тільки під дією фосфатаз, відносно більша кількість яких міститься в цих клітинах (М.Д.Машковський, 1972).

Циклофосфан — нециклоспецифічний препарат, діє цитостатично та ци-толітично на клітини, які перебувають у будь-якій фазі мітотичного циклу, а також на лейкемічні клітини, які перебувають у стані спокою, та лімфоцити.

Кортикостероїди та L-аспарагіназа — препарати, цитолітична дія яких об­межується тільки лейкемічними клітинами. Це пояснюється тим, що для участі у внутрішньоклітинних метаболічних процесах кортикостероїди повинні зв’язуватися зі специфічним білком, який виявили тільки в цитоплазмі бласт-них клітин при ГЛЛ та ГМЛ (М.Ілрротап та ін., 1973, 1975).

L-аспарагіназа — фермент, який гідролізує внутрішньоклітинний аспарагін, необхідний для синтезу протеїну. Тканини з низькою активністю L-аспа-рагінази не можуть самі синтезувати аспарагін і тому залежать від його надход­ження зовні. До таких тканин належать деякі пухлини, в тому числі ГЛЛ. Дія L-аспарагінази на лейкемічні клітини комплексна: затримка синтезу ДНК на його початкових етапах і літична дія на клітини в стані спокою Програми лікування ГЛЛ мають такі характеристики: 1) довготривалий безперервний курс; 2) основні препарати — антрацикліни; 3) безперервна підтримувальна терапія протягом 1,5 року; 4) для вибору тактики терапії має значення тільки група ризику; 5) загальний термін терапії — близько 2 років; 6) для профілактики та лікування ураження ЦНС застосовують опромінення разом з інтратекальною терапією.

Нині метою терапії ГЛЛ є не досягнення паліативного ефекту, а виліку­вання хворих. При інших типах лейкозу необхідно ставити перед собою більш обмежене, але реальне завдання досягнення повної ремісії та збереження її протягом тривалого періоду.

Сучасний план терапії гострого лейкозу у дітей передбачає декілька етапів:

1)                     індукція ремісії — максимальне знищення лейкемічного клону (ерадикація), профілактика ураження ЦНС;

2)                     терапія інтенсифікації — закріплення ремісії з урахуванням кленової кінетики лейкемічної пухлини;

3)                     підтримувальна тера­пія або реіндукції;

4) трансплантація кісткового мозку (за показаннями).

Індукція ремісії. Повну ремісію можна визначити за такими показниками: а) відсутність симптомів хвороби, відсутність гепатоспленомегалії, лімфаде-нопатії або інших клінічних ознак остаточної лейкемічної інфільтрації; б) нор­мальна картина периферичної крові з мінімальними числами: 1,5 Г/л грану­лоцитів, 150 Г/л тромбоцитів, гемоглобін — 120 г/л, відсутність бластних клітин у мазку периферичної крові; в) у кістковому мозку нормальна або майже нор­мальна клітинність, відновлення еритро-гранулоцито- і мегакаріоцитопоезу та не більше ніж 5 % бластних клітин,

У протоколах індукційної терапії використовують комплексну поліхіміотерапію:

–преднізолон по 60 мг/м² на день (рег оs) — 38 днів;

вінкристин по 1,5 мг/м² на день (внутрішньовенно струминно) №4 кожні 7 днів;

–рубоміцин по ЗО мг/м² на день (внутрішньовенно за 1 год) №4 кожні 7 днів; –L-аспарагіназа по 10 000 ОД/м² на день (внутрішньовенно за 1 год) №8 кожні 3 дні;

–циклофосфан по 1000 мг/м² на день (внутрішньовенно струминнj) №2 наприкінці І та II фази протоколу;

–6-меркаптопурин по 60 мг/м² на день (рег оs) з 36-го по 84-й день;

–цитозар по 75 мг/м² на день (внутрішньовенно) №16 циклами по 4 дні з перервою 3 дні.

Як приклад наводимо схему-план терапії ГЛЛ та не-В-НХЛ на базі програ­ми німецької онкологічної групи ВРМ-90 — протокол І і II.

Протокол є терапією інтенсифікації, яка спрямована на залишки лейкемічної пухлини після першої констатації кістковомозкової ремісії. Як видно зі схем, компоненти поліхіміотерапії ті самі, що складають програму протоколу 1 для індукції ремісії, але використовується важливий в онкогематології принцип ротації цитостатичних засобів: адріаміцин по ЗО мг/м² на день замість рубоміцину; 6-тіогуанін по 60 мг/м² на день замість 6-МГІ; дексазон по 10 мг/м² замість преднізолону.

У зв’язку з високим ризиком у дітей поширення процесу на структури цен­тральної нервової системи, у сучасній програмі лікування обов’язковим компо­нентом є профілактика (або лікування) нейролейкозу, одного із найважчих ускладнень лікованого лейкозу. Програма профілактики ураження центральної нервової системи включає інтратекальне введення цитостатиків (метотрексат для ГЛЛ, цитозар для ГМЛ) протягом усього курсу інтенсивної хіміотерапії шляхом спінальних пункцій (№14), а також введення внутрішньовенне протя­гом 24—36 год безперервної інфузії високих доз метотрексату (1—5 г/м²) під прикриттям лейковорину (15 мг/м² внутрішньовенне струминко на 42-гу, 48-му та 54-ту годину від початку інфузії МТХ). У ході інтенсивної терапії застосову­ють М-протокол — 4 введення МТХ з інтервалом 14 днів.

Програма профілактики ураження центральної нервової системи закінчуєть­ся краніальним опроміненням головного мозку у дітей віком понад 1 рік у сумарній дозі 12 Гр, що завершує весь курс інтенсивної терапії.

Підтримувальна терапія продовжується до закінчення загальної терапії, вона складає 24 міс, рахуючи від початку лікування. Застосовують 6-меркап-топурин по 50 мг/м² на день, рег ох щодня; метотрексат по 20 мг/м², рег оs 1 раз на тиждень. Обов’язковий принцип регулювання дози.

Особливості лікування гострих мієлогенних лейкозів.

 Принципи лікування такі самі, як при ГЛЛ, за винятком М-протоколу (високі дози метотрексату внут­рішньовенне) в об’ємі профілактики ЦНС.

Індукція ремісії та програма консолідації включає такі препарати, високо­ефективні для мієлоїдного типу лейкемічної пухлини: цитозар (цитозин-ара-бінозид) по 100 та 75 мг/м² на день циклами по 4 дні з перервою 3 дні — усього 6—8 циклів; адріаміцин (рубоміцин) по ЗО мг/м² на день 1 раз в 7 днів № 4—5; вінкристин по 1,5 мг/м² на день 1 раз на 7 днів №4; 6-тіогуанін по 60 мг/м² протягом 43 днів.

Препаратами вибору є вепезид (УР-16) по 150 мг/м² на день (внутрішньо­венне за 1 год) №2 та мітоксантрон (новантрон) по 10 мг/м² на день (внутр­ішньовенне за 1 год) №5 за протоколом.

У фазу інтенсифікації найбільш ефективні високі дози цитозару (3 г/м²) внутрішньовенне кожні 12 год №6 і вепезид (125 мг/м² у 2—5-й дні).

Для лікування не використовують кортикостероїди. Профілактика нейро-лейкозу забезпечується інтратекальними введеннями цитозару (ЗО мг однора­зово) кожні 2 тиж протягом інтенсивного курсу та краніальним опромінен­ням після його завершення в сумарній дозі 18 Гр.

Деякі протоколи лікування гострих мієлоїдних лейкозів передбачають відразу після закінчення інтенсивного курсу трансплантацію алогенного кісткового мозку від НLА-ідентичного донора (переважно сиблінга).

Підтримувальна терапія протягом 2 років лікування забезпечується 6-тіагуаніном (60 мг/м² на день щодня); циклами цитозару (75 мг/м² на день 4 дні щомісяця) і введенням адріаміцину (ЗО мг/м² 1 раз на 2 міс).

Оскільки сучасна терапія може вилікувати 1/4 дітей з ГЛЛ, особливо важ­ливо не втратити пацієнтів від інфекції, кровотечі або порушення метаболіз­му під час індукції ремісії. Задовільне та ефективне проведення такої агресив­ної хіміотерапії можливе при суворому дотриманні правил супроводжувальної терапії, спрямованої на-запобігання та лікування можливих ускладнень.

Протягом останніх 10—15 років розроблені такі загальні принципи:

1) добрі умови госпіталізації (розміщення хворих в 1—2-місні палати або напівбокси), епідеміологічні заходи в онкогематологічних відділеннях;

2) профілактика і ліку­вання інфекційних ускладнень (бактеріальних, грибкових, вірусних, парази­тарних);

3) інфузійне і трансфузійне забезпечення: інтенсивна дезінтоксикаційна терапія з розрахунку 3000 мл/м² за добу (безперервна 24-годинна інфузія зі швидкістю 125 мл/м² за 1 год 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду 1:1 з додаванням 4 % натрію бікарбонату, 7,5 % розчину калію хлориду та стимуляції діурезу лазиксом;

 4) додержання правил призначення паренте­рального харчування, необхідної седативної та іншої симптоматичної терапії (протиблювотної, аналгезуючої, корекції метаболічних порушень).

Для виконання сучасних агресивних програм хіміотерапії обов’язковим є забезпечення надійного довготермінового центрального венозного доступу за допомогою тунелізованих катетерів типу Нісктап або їх аналогів.

Обов’язковим також є забезпечення адекватної замісної терапії тромбокон-центратами (6—12 доз на 1 м² на 1 тиж) для підтримання рівня тромбоцитів >20 Г/л, а в разі розвитку абдомінальної симптоматики або пневмонії >50 Г/л. Поліхіміотерапія закономірно супроводжується важкою нейтропенією, тром­боцитопенією, яка продовжується від 1 до 3 тиж. Найчастішими проявами цито-статичної хвороби є агранулоцитоз із септицемією, ураження травного каналу — мукозит, нейтропенічний ентероколіт. У зв’язку з цим обов’язковим є прове­дення селективної оральної деконтамінації комплексом антибіотиків, а також профілактика мукозиту (поліміксин-М, ністатин, бісептол, амфотерицин В).

Для лікування інфекційних ускладнень у період нейтропенії застосовують цефалоспорини III генерації з антипсевдомонадною активністю (фортум, цефобід, цефтріаксон) і (або) В-лактамні пеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піприл, тикарцилін) з аміноглюкозидами (гентаміцин, тобраміцин, амікацин), метронідазол, амфотерицин В. Обов’язковими є багаторазові бактеріальні дослідження крові, сечі, посіви, зі слизових оболонок, шкіри, катетера.

Грибки— все частіше визначають як причину важких ускладнень, у тому числі сепсису, та смерті у дітей під час проведення протипухлинної інтенсивної терапії.

Нерідко трапляються й інші небактеріальні патогени — віруси, паразити, що необхідно враховува­ти у разі тривалої нейтропенії, появи повторних епізодів лихоманки.

Залежно від причини інфекції призначають антибактеріальну, протигриб­кову, противірусну терапію.

Для вибору препаратів використовують так звані фактори росту — стиму­лятори гранулоцитопоезу — G–CSF (гранулоцитарний колонійстимулюваль-ний фактор); GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальний), відомий під наз­вою лейкомакс (3—5—10 мг на 1 кг маси тіла на день підшкірне №7—14—30), нейпоген, мальграстим та високодозові венні імуноглобуліни (сандоглобулін, інтраглобулін-Ф, веноглобулін — 200—400 мг на 1 кг маси №1—2).

Рецидив гострого лейкозу. Розрізняють ізольований рецидив — лейкемічний менінгоенцефаліт (нейролейкоз); специфічний орхіт (тестикулярний рецидив); кістковомозковий (при вмісті бластів у мієлограмі >25 %) та комбінований кістко-вомозковий з ураженням центральної нервової системи і (або) тестикулярний. Рецидиви можуть бути ранніми, тобто до відміни підтримувальної терапії, та пізніми, після 18 міс від початку ремісії.

Лікування рецидивів проводять за програмами спеціалізованих протоколів, які характеризуються використанням так званих коротких блоків (5 діб) висо-кодозової хіміотерапії набором раніше названих протипухлинних цитостатиків (дексазон по 20 мг на 1 кг маси, вінкристин, даунорубіцин, метотрексат по 5 г/м², цитозар по 2 г/м², іфосфамід по 400 мг/м², Ь-аспарагіназа по 25 000 ОД/м², вепезид по 150 мг/м², віндезин — по 3 г/м².

У разі ураження центральної нервової системи проводять додатково кра­ніальне опромінення в сумарній дозі 24 Гр або краніоспінальне опромінен­ня — по 18 Гр відповідно до локалізації. У разі тестикулярного ураження — локально 24 Гр.

Трансплантація кісткового мозку. Для ГЛЛ показана алогенна транспланта­ція кісткового мозку від НІА-ідентичного донора після досягнення II та III ремісій (І і II кістковомозкові рецидиви). Після рецидиву використовують також аутологічну трансплантацію кісткового мозку, забраного у хворого в стані кістко-вомозкової ремісії. Для ГМЛ оптимальною програмою визнано алогенну ТКМ. Сучасним методом є трансплантація периферичної стовбурової кровотворної клітини (ГІСКК) за технологією донорського або аутологічного цитоферезу.

Протипоказання: первинна резистентність до хіміотерапії; нейролейкоз; активні важкі інфекції; важкі ураження органів (серце, нирки, легені, печінка).

Ініціальні ургентні ситуації. 1. Медіастинальна пухлина з компресією трахеї або синдромом здавлення верхньої порожнистої вени, випотним плевритом, перикардитом.

2.  Оліго-, анурія з обструкцією сечовивідних шляхів, розширення ниркових мисок, уратна або кальцифосфатна нефропатія (синдром гострого лізису пухлини).

3. Синдром гострого лізису пухлини. Спостерігається при великій пухлинній масі (медіастинальна пухлина, гіперлейкоцитоз із бластозом понад 50 Г/л, гіпер­плазія лімфовузлів до утворення конгломератів, виражена гепатоспленомегалія).

При розпаді пухлинних клітин утворюється 5 основних субстанцій, які ви­водяться тільки нирками — це продукти розпаду пухлинових основ (ксантин, гіпоксантин, сечова кислота, калій, фосфат). У разі перевищення порога роз­чинності ксантину, гіпоксантину та сечової кислоти вони можуть кристалізува­тися в ниркових канальцях та в збирних трубочках. Фосфат з’єднується з кальцієм, утворює кальцію фосфат, що випадає у ниркових канальцях і в стромі з по­дальшим розвитком гіпокальціємії, оліго-, анурії та некрозу тканини нирок.

Тактика терапії ускладнень побудована на таких принципах: а) на початко­вому етапі циторедуктивної фази преднізолон у дозі 0,5—1 мг на 1 кг маси тіла на добу; б) об’єм інфузійної терапії — 3000—5000 мл/м² на добу; в) контроль балансу рідини; підтримка високого діурезу — 100—250 мл/м² на годину (фуро-семід); г) луження сечі; підтримання значення рН 7,0 (40—80 ммоль/л МаНСО₃ до постійної інфузії); д) боротьба з гіперурикемією (розчинність ксантину та сечової кислоти в лужному середовищі набагато вища, ніж у кислому, але луж­не середовище, навпаки, сприяє випаданню в осад фосфатів та кальцію); е) бо­ротьба з гіперкаліємією (при К>6 ммоль/л — гемодіаліз); гіперфосфатемією (Р>1,5 ммоль/л); гіпокальціємією.

Прогностичні фактори:

1. Вік у момент встановлення діагнозу — від 2 до 6 років (стандартна група).

2. Число лейкоцитів у момент встановлення діагнозу — <20 Г/л — стандарт­на група.

3. Ступінь інфільтрації тканин — гіперплазія печінки та селезінки, наявність медіастинальної пухлини, різка лімфаденопатія, ураження центральної не­рвової системи (нестандартна група).

4. Тромбоцитопенія 100 Г/л (нестандартна група).

5.  Відсутність кістковомозкової ремісії на 33-й день поотокольної тепяпії

Хронічний мієлоцитарний лейкоз

На долю цієї форми припадає від 2 до 5 % усіх випадків лейкозу у дітей. Зустрічаються два різних типи такого лейкозу: “ювенільний”, який завжди проявляється у віці до 4 років, та “дорослий”, який проявляється у дітей старшого віку. Ювенільна форма має низку особливостей, у зв’язку з чим можна припустити, що вона природжена.

Хронічний мієлогенний лейкоз є клональною пухлиною, яка розвивається з плюрипотентної гематопоетичної стовбурової клітини.

Цитогенетичні дані дозволяють припустити, що доросла форма у дітей — це та сама хвороба, на яку страждають дорослі і яка маркується (в 95 % випадків) наявністю філадельфійської хромосоми (Рh). Рп-хромосома утворюється шляхом реципрокної транслокації між 9-ю та 22-ю хромосомами (t9; t22; q34.1; q11.21). Завдяки молекулярній біології за допомогою РСК-методики було розкрито сутність хромосомних змін: АВL-протоген, локалізований на 9-й хромосомі, внаслідок транслокації на ВСК-ген хромосоми 22 утворює хімеричний ВСК-АВL-ген, який кодує продукцію протеїну тирозинкіназної активності, її вияв­ляють у клітинах гранулоцитарного, моноцитарного, макрофагального, еритроцитарного, мегакаріоцитарного, еозинофільного та базофільного рядів, але вона відсут­ня в соматичних клітинах, кістковомозкових фібробластах, Т-клітинах. Рh-хромо­сома може виявлятися при ГЛЛ (25 % випадків у дорослих, 10 % — у дітей).

Ювенільний хронічний мієлоцитарний лейкоз. Початкові симптоми — блідість, рецидивні інфекції, кровотечі або синці та випнутий живіт. До клінічних оз­нак відносять: виражену генералізовану лімфаденопатію, гепатоспленомега-лію, причому селезінка збільшена значніше, ніж печінка, та характерну ви­сипку на обличчі (екзематозна або пустульозна). Захворювання завжди пере­бігає швидко, з вираженими геморагічними проявами.

До гематологічних ознак відносять: глибоку анемію (нормохромну або слаб-комакроцитарну), виражену тромбоцитопенію та помірний лейкоцитоз зі збільшеною кількістю мієлоцитів, промієлоцитів, мієлобластів (до 8 %) та нормобластів, а також підвищення нейтрофілів, еозинофілів та базофілів. Від лейкемо’ідної реакції, для якої характерні такі самі зміни в крові, допомага­ють відрізнити цитохімічні дослідження на лейкоцитарну лужну фосфатазу (ЛФ). Ця реакція має високий ступінь активності щодо нейтрофілів при запа­ленні та дуже слабка при хронічному мієлолейкозі.

При дослідженні кісткового мозку спостерігають підвищену клітинність з переважанням мієлоїдної ланки. Число бластів досягає 10 %, а кількість мега­каріоцитів та еритроїдних попередників знижена.

Додаткові дослідження засвідчують підвищення рівня НЬ F до 40—55 % (у дорослих — 2 %). Поряд із поверненням до синтезу НЬ F відбувається повер­нення до фетальногоо еритропоезу. Сироватковий рівень ціанокобаламіну дуже високий при обох формах хронічного мієлоцитарного лейкозу.

 

Це пояснюється звільненням білка, що зв’язує ціанокобаламін із цитоплазми виснажених мієлоїдних клітин і є відображенням збільшення їх кількості у тканинах та крові.

Лікування ювенільної форми хронічного мієлоцитарного лейкозу малоус­пішне. Призначають усередину 6-МП (2,5 мг на 1 кг маси тіла на день). Більш агресивна поліхіміотерапія також не дає результатів, так само як і алогенна трансплантація кісткового мозку. До терапії вибору відносять: низькі дози ци-тозару (10 мг/м² кожні 12 год протягом 20—30 днів); сс-інтерферон з цитоза-ром (20—45 мг/м² 4 дні на тиждень, №4 — 8 курсів).

·             У разі нестабільності ефекту використовують мієлосан. Лікування веде до зниження загальної кількості лейкоцитів (через 2—4 тиж), нормалі­зації лейкоцитозу через 12—20 тиж.

Гематологічний результат лікування базується на зниженні числа Рh-позитивних кістковомозкових клітин (не більше ніж 34 % від усього складу). Високі лікувальні результати досягнуті за допомогою алогенної трансплантації кістко­вого мозку від НLА-ідентично близького або неблизького донора після досяг­нення =цитогенетичної ремісії. Другу трансплантацію здійснюють у період ге­матологічної компенсації хронічної фази.

Терапія бластного кризу за програмами гострого лейкозу малоуспішна.

Загальне виживання хворих із ювенільною формою лейкозу погане (у середньому вони живуть до 9 міс), тоді як виживання дітей із дорослою формою складає в середньому 3-5 років.