ЗАХВОРЮВАННЯ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ, ПАРАЩИТОВИДНИХ ЗАЛОЗ, ПАТОЛОГІЯ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ

ГІПОТИРЕОЗ: визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

       Гіпотиреоз – клінічний симптомокомплекс, обумовлений гіпофункцією щитоподібної залози. Термін “мікседема” (В.М. Орд, 1878) означає слизовий набряк шкіри та підшкірної клітковини і використовується для характеристики тяжких форм гіпотиреозу.

Класифікація:

1)                         первинний гіпотиреоз, обумовлений тиреоїдною недостатністю внаслідок патологічного процесу безпосередньо в щитоподібній залозі;

2)                          вторинний – внаслідок порушення регуляції функції щитоподібної залози з боку гіпофіза;

3)                         третинний гіпотиреоз – при порушенні гіпоталамічної регуляції тиреоїдної функції.

Гіпотиреоз у дітей може бути природженим та набутим. Частіше спостерігається природжена форма захворювання.

 

Етіологія та патогенез.

  Причинами природженого гіпотиреозу є:

–  порушення морфологічного розвитку щитоподібної залози (гіпоплазія або аплазія, ектопія);

– генетичне детерміновані порушення біосинтезу тиреоїдних гормонів — дефекти ферментних систем (зокрема, пероксидази); інші дефекти біосинтезу гормонів на різних етапах метаболізму;

 

 

 

 

 

                                                             Внутріутробний метаболізм тиреоїдних гомонів

 

 

 

–  внутрішньоутробне ушкодження щитоподібної залози.

Порушення біосинтезу тиреоїдних гормонів і внаслідок цього недостатня їх продукція призводить до підвищеної стимуляції щитоподібної залози тиротропіном гіпофіза та її збільшення з виникненням спорадичного гіпотиреоїдного зоба.

 

 

 

 

                                         Внутрішньоутробний метаболізм тиреоїдних гомонів

 

Природжений гіпотиреоз може виникнути також внаслідок трансплацентарного переходу материнських струмогенів (антитиреоїдні препарати, деякі медикаменти, антитиреоїдні антитіла тощо).

Причинами розвитку набутого гіпотиреозу можуть бути:

автоімунне ураження щитоподібної залози (тиреоїдит); запальні процеси в ній;

хірургічне втручання на щитоподібній залозі (струмектомія або повне її видалення);

погано контрольоване застосування протягом тривалого часу тиреостатичних препаратів, або препаратів неорганічного йоду, в тому числі, рентгеноконтрастних речовин;

після впливу на щитоподібну залозу радіоактивного йоду;

променевої терапії новоутворень органів, що містяться на шиї (лімфома, карцинома гортані тощо);

тривале застосування деяких лікарських препаратів (глюкокортикоїдів, андрогенів, естрогенів, сульфаніламідів тощо), інших струмогенів;

недостатнє надходження в організм дитини різних мікроелементів, передусім, йоду з водою та харчовими продуктами.

 

 

 

 

                                 Причини розвитку гіпотиреозу

 

Всі зазначені фактори є причинами розвитку первинного гіпотиреозу.

Крім того, первинний гіпотиреоз спостерігається при синдромі первинної поліендокринної недостатності, коли він поєднується з ураженням надниркових залоз, гонад, паращитоподібних залоз, підшлункової залози, грибковими шкірними захворюваннями, алопецією, вітіліго. Автоімунна природа цього захворювання безсумнівна. Паралельно з ураженням ендокринної системи спостерігаються й інші імунні захворювання (бронхіальна астма, перніціозна анемія та ін.).

Вторинний гіпотиреоз розвивається при різноманітних патологічних процесах в гіпофізі: інфекція, травма, пологова травма, пухлини, крововилив, некроз, хірургічна та променева гіпофізектомія, вади розвитку гіпофіза, здатні спричинити порушення продукції тиротропіну. Недостатність останнього призводить до зниження утворення та виділення в кров тиреоїдних гормонів.

Причиною третинного гіпотиреозу є порушення вироблення тироліберину гіпоталамусом, який стимулює синтез і секрецію тиротропіну в передній частці гіпофіза.

 

 Патогенез гіпотиреозу визначається порушенням метаболізму та функціонального стану органів та систем, обумовлених недостатністю тиреоїдних гормонів.

Тиреоїдна недостатність характеризується сповільненням всіх процесів обміну. Зниження окисних процесів пояснюють пригніченням активності різних ферментів. Зменшується утилізація кисню тканинами.

Порушення синтезу та катаболізму білків, процесу їх виведення з організму призводить до значного підвищення продуктів білкового розпаду у позасудинних просторах органів та тканин, шкірі, м’язах. Одночасно знижується вміст нуклеїнових кислот. Білковий спектр крові змінюється в бік підвищення глобулінових фракцій.

В органах, тканинах, шкірі накопичуються кислі глікозоаміноглікани, переважно гіалуронова та хондроітинсірчана кислоти, змінюється колоїдна структура сполучної тканини, посилюється її гідрофільність, затримується натрій, розвивається муцинозний набряк.

Розлади вуглеводного обміну полягають у послабленому всмоктуванні глюкози в кишечнику, зниженні активності ферментів, коферментів, інтенсивності аеробного та анаеробного шляхів перетворення глюкози, тобто порушенні фосфорилування.

 

 

 

                                                                             Патогенез гіпотиреозу

 

Пригнічуються утилізація та виділення продуктів ліполізу, підвищується рівень холестерину, тригліцеридів, бета-ліпопротеїдів.

Порушується водний та електролітний обмін. Зменшується фільтрація рідини через капілярні стінки, втрата води легенями та шкірою, виведення хлоридів, натрію, в кістках затримуються іони кальцію та фосфору.

З боку серцево-судинної системи внаслідок накопичення, як і в інших органах, глікозоаміногліканів, набряку та інших процесів виявляються дистрофічні зміни в серцевому м’язі, знижується скоротлива здатність міокарда, зменшується серцевий викид, збільшується об’єм серця. Тони серця ослаблені, брадикардія. Може накопичуватися рідина в перикарді, і розвиватися перикардит. Останній іноді поєднується з іншими проявами полісерозиту (асцит, гідроторакс та ін.).

       Найбільш тяжкі наслідки дефіциту тиреоїдних гормонів – це гальмування розвитку тканини мозку; зменшуються його маса та розміри, порушується мієлінізація провідних шляхів. Вища нервова діяльність пригнічується. Особливо відчутні тяжкі порушення обмінних процесів у дітей перших місяців та років життя, коли в процесах росту та розвитку дитячого організму значну роль відіграє нормальне функціонування щитоподібної залози. Сповільнюються процеси скостеніння, ріст скелета, формування внутрішніх органів. Внаслідок специфічних змін у хрящах тілобудова поступово набуває диспропорційного характеру.

Все це призводить до різкої затримки психічного та фізичного розвитку дитини.

 

     Клініка.

 За клінічною картиною виділяють легку, середньотяжку та тяжку (мікседема) форми гіпотиреозу.

Вперше мікседема в ранньому дитячому віці була описана Fagge в 1870 році, а в 1878 році була виявлена атрофія щитоподібної залози у хворих з подібною клінікою. Внаслідок специфічного набряку шкіри та підшкірної клітковини у цих хворих захворювання назвали “мікседемою”. В основу цього поняття покладений “слизовий набряк”.

Клінічні прояви гіпотиреозу залежать від віку, в якому виникає недостатність функції щитоподібної залози, його ступеня та тривалості.

Природжений гіпотиреоз проявляється уже в перші дні та місяці життя дитини. Звертає увагу переношена вагітність, маса тіла при народженні більша за 4000 г, набряклість.

При більш вираженому ступені природженого гіпотиреозу внаслідок недостатньої функції щитоподібної залози ще в період вагітності, дитина при народженні має характерний зовнішній вигляд. Пропорції тіла з переважанням верхнього сегмента перед нижнім, кінцівки короткі та широкі, грубі риси обличчя, запале, широке перенісся, сідлоподібний ніс, гіпертелоризм з вузькими очними щілинами, збільшений язик, який не вміщується в роті, одутле обличчя, осиплий грубий голос, суха шкіра, жорстке волосся. Відзначається в’ялість, сонливість, дитина надто спокійна, не реагує на незручності, рідко плаче, набрякла. Акт смоктання ослаблений, апетит знижений, живіт здутий, гіпорефлексія, відкрите мале тім’ячко, схильність до запорів, пупкова грижа, може бути розходження прямих м’язів живота, пізнє відпадання пупкового канатика, затяжна жовтяниця.

 

 

 

                                                 Здорова новонароджена дитина і хвора з гіпотиреозом

 

Шкіра суха, набрякла, стопи і кисті холодні. Часто спостерігаються різні респіраторні симптоми – шумне дихання, іноді типове стридорозне, утруднене носове дихання, схильність до респіраторних захворювань, іноді напади ціанозу, можливий типовий дихальний дистрес-синдром. Реакція на больові подразники уповільнена. Гіпестезія, тривала гіпертонія м’язів, симптом Керніга. Межі серця розширені, більш, ніж у половини хворих відзначається брадикардія, вислуховується систолічний шум.

Після 2-х місяців починає привертати увагу затримка психофізичного розвитку, і, якщо захворювання залишається нерозпізнаним, то вже через 5-6 місяців виявляється класична картина гіпотиреозу з трьома основними групами симптомів за L.Wilkins: затримка психофізичного розвитку, функціональні зміни практично всіх внутрішніх органів, трофічні порушення шкіри та її придатків. Діти довго не тримають голівку, пізно починають сидіти та ходити, значно порушуються терміни і порядок прорізування зубів, частий карієс, затримується закриття великого тім’ячка, яке довго (навіть до 8-9 років) може залишатися відкритим.

Порушується розвиток кісткової системи, затримується поява ядер скостеніння скелета, ріст. Біологічний (“кістковий”) вік дитини різко відстає від паспортного. Характерним для гіпотиреозу є епіфізарний дисгенез. Осифікація починається з численних неправильних фокусів, розсіяних по всій зоні зміненого хряща. Це є результатом того, що тироксин впливає, насамперед, на скостеніння хряща та його розростання, переродження, розсмоктування.Тому при гіпотиреозі трубчасті кістки короткі, широкі, відставання в розвитку лицьового черепа. Пропорції скелета наближаються до хондродистрофічних.

        Постійним клінічним симптомом гіпотиреозу є виражений слизовий набряк. Діти мають надлишкову масу внаслідок затримки води в організмі. Характерна локалізація набряку в ділянках лоба, на губах, щоках, навколо орбіт (периорбітальний набряк). Повіки нависають, очні щілини вузькі, риси обличчя згладжені, міміка відсутня. Язик набряклий, висунутий з рота. У надключичній ділянці, на тильному боці стоп та кистей набряк утворює подушечки. Слизовий набряк виявляється в різних органах та тканинах, шкірі, підшкірній клітковині. Шкіра бліда, із жовтяничним відтінком, суха, лущиться внаслідок зниження секреції потових та сальних залоз. Характерні трофічні розлади її придатків: волосся сухе, ламке, рідке, тускле, випадає, себорея шкіри волосистої частини голови, лоба, повік. Нігті ламкі, з тріщинами, ростуть повільно. Потовиділення різко знижене.

Часті симптоми гіпотиреозу – зміни функціонального стану скелетних м’язів. У дітей відзначають втомлюваність, млявість, повільність рухів, м’язову гіпотонію, характерну поставу з вираженим поперековим лордозом.

Страждають також інші органи та системи. Порушення серцево-судинної діяльності при гіпотиреозі полягають у зниженні скоротливої функції міокарда (синдром гіподинамії) та інших серцевих функцій, значна брадикардія, кардіомегалія, глухість тонів серця, зниження артеріального тиску.

Порушуються функції печінки (процес утворення вітаміну А з каротину, виділення білірубіну тощо), виявляється атрофія слизової оболонки шлунка та кишечника, муцинозна інфільтрація стінок. Зниження моторики шлунково-кишкового тракту зумовлює нудоту, блювання, розтягнення шлунка та кишечника, метеоризм; апетит знижується. Постійним симптомом гіпотиреозу є запори. Зниження всмоктування заліза в кишечнику спричинює нормохромну або гіпохромну анемію.

Порушується функція нирок. Зменшується швидкість ниркового кровотоку, клубочкової фільтрації, секреторна здатність канальців.

Недостатність функції щитоподібної залози призводить до затримки статевого розвитку; виявляється гіпоплазія та дисфункція статевих залоз.

Особливої уваги при гіпотиреозі, особливо природженому, потребує нервово-психічний розвиток дитини. Поряд з вираженою затримкою фізичного розвитку, діти відстають від однолітків і у психічному розвитку. Пізно починають говорити, словниковий запас бідний, пам’ять, інтелект знижені. Діти загальмовані, не цікавляться іграшками, відстають у навчанні, їм тяжко контактувати з новими людьми, погано формуються навички. У них порушена емоційна сфера – діти замкнуті, мовчазні, пасивні, не відчувають інтересу до оточуючого. Можуть спостерігатися парестезії, ністагм, ураження периферичних нервів. Виявляються зміни з боку нервово-м’язової системи. Може непокоїти біль у м’язах, м’язова слабкість. Швидкість проведення глибоких рефлексів знижується (швидкість ахіллового рефлексу).

Симптоматика порушення всіх видів обміну речовин при гіпотиреозі у зв’язку з недостатністю тиреоїдних гормонів доповнюється також дисфункцією інших ендокринних залоз.

Клінічні прояви набутого гіпотиреозу залежать від віку дитини, коли він з’явився, а також від ступеня порушення тиреоїдної функції.

Можуть спостерігатися як тяжкі, так і стерті форми. Іноді захворювання протягом кількох років може бути в прихованій формі. Частіше розвивається у дітей шкільного віку.

Клінічно виявляється затримкою (навіть зупинкою) росту, статевого розвитку, слабкістю, млявістю, сонливістю, зниженням апетиту, запорами, мікседематозними змінами шкіри. Змінюються придатки шкіри (волосся, нігті та ін.). Якщо гіпотиреоз у дитини розвивається у більш старшому віці (після 3-4-х років) глибоких порушень інтелекту немає, у дітей відзначається сповільнення мислення, зниження розумової активності, пам’яті, успішності в школі, апатія, байдужість до оточуючого.

Діагностика та лікування такі, як і при природженому гіпотиреозі.

Діагноз та диференціальний діагноз. Діагностика клінічно вираженого гіпотиреозу у дітей не викликає труднощів. Найбільш складна вона в період новонародженості, коли дитина ще перебуває на грудному вигодовуванні, що зменшує прояви захворювання, або при наявності легких та стертих форм гіпотиреозу. Особливу увагу слід приділяти раннім симптомам. У разі підозріння на природжений гіпотиреоз слід якнайшвидше установити діагноз і призначити адекватну терапію. Запізніла діагностика і відповідно лікування призводять до незворотних порушень фізичного та розумого розвитку.

Діагноз гіпотиреозу базується на результатах спеціальних методів дослідження.

      Для первинного гіпотиреозу характерно зниження рівнів Т₃ та Т₄ і підвищення рівня ТТГ в сироватці крові. Слід враховувати, що підвищення вмісту ТТГ у новонароджених може бути транзиторним (асфіксія, пологова травма, у частини недоношених дітей із внутрішньоутробною гіпотрофією).

При вторинному гіпотиреозі виявляється як зниження вмісту Т₃, Т₄, так і ТТГ в сироватці крові. Після стимуляції тиротропіном рівень тиреоїдних гормонів в крові підвищується.

При третинному гіпотиреозі концентрація ТТГ в сироватці крові знижена і підвищується у відповідь на введення тироліберину.

Скринінг на природжений гіпотиреоз здійснюється в пологовому будинку: на 5-й день життя у дитини визначають рівень ТТГ в крові. Якщо вміст ТТГ менше 50 мОД/л, результат вважається сумнівним; дослідження повторюють на 20-й день життя. Вміст ТТГ вище 50 мОД/л свідчить про наявність первинного гіпотиреозу та необхідність замісної терапії.

Поряд із визначенням рівнів гормонів допомагає встановити діагноз гіпотиреозу УЗД щитоподібної залози.

Допоміжне значення для діагностики мають:

·  гіперхолестеринемія (більше 6,8 ммоль/л);

·  зниження рівня лужної фосфатази в крові;

·  затримка темпів скостеніння за даними рентгенографії кистей та променезап’ясткового суглоба;

·  зменшення швидкості ахіллового рефлексу (перевищує 300 мс);

·  характерні зміни на ЕКГ: знижений вольтаж зубців, синусова брадикардія, уповільнена провідність, метаболічні порушення;

·  на полікардіограмі – синдром гіподинамії;

·  на електроенцефалограмі визначаються патологічні повільні хвилі, недостатнє вираження альфа-ритму;

·  у периферичній крові виявляють анемію (частіше залізодефіцитну), еозинофілію,підвищення ШОЕ;

·  рентгенологічні зміни черепа: нерідко брахіцефалія, гіпоплазія придаткових порожнин носа, пальцеві вдавлення, гіперкальцифікація основи черепа. При природженому гіпотиреозі череп збільшений, кістки його стовщені.

      Природжений гіпотиреоз у ранньому віці диференціюють із хворобою Дауна, рахітом, фенілкетонурією, жовтяницею різного походження, анемією, природженими вадами серця, пологовою травмою, перинатальним ураженням ЦНС.

У більш старшому віці диференціальну діагностику проводять із захворюваннями, що супроводжуються затримкою росту (хондродистрофія, гіпофізарний нанізм тощо), хворобою Пертеса, мукополісахаридозами, ревматизмом, природженими вадами серця, хворобами нирок, хворобою Гіршпрунга. Слід пам’ятати про псевдогіпотиреоз, коли порушення обміну трийодтироніну відбувається в умовах збереження функції щитоподібної залози.

 

      Лікування.

Основним методом лікування первинного гіпотіреозу у дітей є замісна терапія тиреоїдними препаратами.

Препаратом вибору є синтетичний L-тироксин (в дозуванні 25, 50 та 100 мкг в таблетці). Дозу підбирають індивідуально, залежно від ступеня недостатності функції залози, тривалості захворювання до початку лікування, віку та маси дитини, чутливості до препарату. Спочатку необхідно ліквідувати дефіцит тиреоїдних гормонів в організмі дитини, досягти еутиреоїдного стану, надалі – зберегти стан еутиреозу.

Починати лікування гіпотиреозу у дітей рекомендують з малих доз (25-50 мкг), поступово, протягом 2-4 тижнів підвищуючи дозу до оптимальної, що забезпечує еутиреоїдний стан. В міру досягнення еутиреозу для його збереження підбирають підтримуючу дозу.

В лікуванні гіпотиреозу застосовують також L-трийодтиронін (таблетки по 20 та 50 мкг). Останній майже повністю усмоктується в кишечнику (90-100 %), його біологічна активність значно вища (в 5-10 разів) за тироксин, він починає діяти уже через 6-12 годин після прийому з максимумом дії на 2-3 день. Але для підтримання його базального рівня необхідне часте приймання препарату. Тому використання трийодтироніну як самостійного методу лікування недоцільне, він призначається в комбінації з L-тироксином з 2-5 мкг з поступовим підвищенням дози.

      L-тироксин також добре усмоктується в кишечнику (60-80%), починає діяти через 2-3 дні після прийняття, максимальний ефект – через 10-12 днів; він дозволяє досягти більш стабільного рівня Т₃ та Т₄ в крові, краще переноситься хворими, його дію вважають більш фізіологічною.

Із комбінованих препаратів використовують тиреотом, тиреотом-форте (суміш L-трийодтироніну та L-тироксину), ліотрикс (суміш синтетичних L-тироксину та L – трийодтироніну у співвідношенні 4:1) та інші.

Гіпотиреоз лікують максимально можливими дозами тиреоїдних препаратів, що й забезпечить оптимальний фізичний та психічний розвиток дитини. Показниками адекватності терапії служать клінічні (загальний стан, частота пульсу, динаміка росту, маси тіла, “кісткового віку”, психофізичного розвитку) та параклінічні дані (рівень в крові ТТГ, вільного Т₄, холестерину, швидкість ахіллового рефлексу тощо). Контроль рівня ТТГ здійснюють через 3-4 тижні лікування, надалі – 1 раз на квартал. При первинному гіпотиреозі рівень в крові ТТГ повинен бути нормальним (в межах від 0,5 до 5,0 мОД/л).

У разі передозування тиреоїдних препаратів з’являються тахікардія, пітливість, диспептичні прояви, неспокій, дратівливість, порушення сну. Всі симптоми зникають при зменшенні дози.

Індивідуально підібрану дозу приймають 1 раз на добу уранці.

Замісна терапія природженого гіпотиреозу проводиться протягом всього життя.

При набутому гіпотиреозі вона здійснюється як при природженому, за винятком тих форм, які проходять, наприклад, при передозуванні тиреостатичних препаратів при лікуванні токсичного зоба, інших лікарських препаратів та струмогенів в ранньому періоді після струмектомії.

Для лікування гіпоталамо-гіпофізарної форми гіпотиреозу також застосовують тиреоїдні гормони. Центральний гіпотиреоз нерідко поєднується із вторинним гіпокортицизмом, гіпогонадизмом, недостатністю соматотропіну.

При поєднанні гіпотиреозу та гіпокортицизму лікування починають з призначення глюкокортикоїдів (5-10 мг преднізолону або інших препаратів в адекватних дозах) і лише через 2-3 дні -тиреоїдних гормонів.

При наявності у хворих гіпотиреозу в поєднанні з гіпогонадизмом та недостатністю соматотропіну потреба в тиреоїдних гормонах підвищується. У тих випадках, коли центральний гіпотиреоз виникає внаслідок перенесеної інфекції, травми черепа, проводять відповідну етіопатогенетичну терапію (антибіотики, дегідратаційні, розсмоктувальні засоби тощо). Таким хворим проводять кілька курсів лікування тиротропіном (10-20 ОД в/м через день, 20 ін’єкцій); одночасно призначають тиреоїдні препарати, але в менших дозах, ніж при монотерапії останніми. Перед проведенням курсу лікування тиротропіном необхідно визначити вміст в крові тироксину до та після введення тиротропіну. При відсутності підвищення рівня тироксину в крові у відповідь на стимуляцію щитоподібної залози тиротропіном лікування останнім не показано. Лікування тиротропіном при центральному гіпотиреозі не проводять також після гіпофізектомії, його некрозі, коли не можна очікувати відновлення функції гіпофіза. В цих випадках здійснюється замісна терапія тиреоїдними препаратами.

В лікуванні гіпотиреозу поряд із замісною терапією використовують препарати, які поліпшують кровопостачання мозку, мікроциркуляцію, асоціативні процеси, енергетичний обмін клітин головного мозку, справляють антигіпоксичну дію (ноотропіл -50 мг/кг/добу, аміналон – 0,5 г 3 рази на день, кавінтон, вінпоцетин, серміон – 0,005 г 2 рази на день та інші). Використовують кардіотрофічні препарати, ферменти, антианемічні, гіпохолестеринемічні засоби, полівітаміни. Проводять курси масажу, ЛФК, водолікування. Показане санаторно-курортне лікування.

Прогноз для психофізичного розвитку залежить від ступеня тяжкості гіпотиреозу, віку дитини, в якому встановлений діагноз, розпочата замісна терапія, та від адекватності останньої.

       Якщо лікування природженого гіпотиреозу призначено в перші місяці життя хворого і є адекватним, прогноз щодо психофізичного та статевого розвитку дитини може бути сприятливим. Запізніла діагностика і, відповідно, лікування природженого гіпотиреозу, неадекватна замісна терапія (недостатня доза, переривчасті курси та ін.) не може запобігти різним ступеням затримки розумового та фізичного розвитку.

 

 

 

                 Динаміка рівнів тиреоїдних гормонів при лікуванні гіпотиреозу

 

Лікування набутого гіпотиреозу таке саме, як і природженого.

Прогноз при набутому гіпотиреозі залежить від причини, яка призвела до тиреоїдної недостатності, але при адекватній замісній терапії може бути цілком сприятливим щодо розумового, фізичного та статевого розвитку дитини.

 

АВТОІМУННИЙ ТИРЕОЇДИТ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагноз, диференціальна діагностика, лікування

 

Автоімунний тиреоїдит (тиреоїдит лімфоцитарний, тиреоїдит Хашимото) – хронічне захворювання щитоподібної залози, зумовлене автоімунними порушеннями і характеризується специфічними морфологічними змінами.

Захворювання описано вперше в 1912 році Наshimoto. Зоб Хашимото у дитини першим описав С.Б. Пінський (1964).

Автоімунний тиреоїдит – найбільш поширений тип тиреоїдиту у дітей та підлітків. Значно частіше (більше ніж у 2 рази) хворіють дівчатка, переважно в пре- та пубертатному періоді.

Останніми роками зявляється немало публікацій щодо зростання захворюваності аутоімунним тиреоїдитом серед дітей. Останній досить часто розвивається у хворих на інші автоімунні захворювання (хвороба Аддисона, ЦД І типу та інші). Поєднання ЦД І типу, хвороби Аддисона та автоімунного тиреоїдиту відоме під назвою “синдром Шмідта” (полігландулярне захворювання II типу).

 

       Етіологія та патогенез.

 Тиреоїдит Хашимото належить до автоімунних захворювань.

Важливу роль в етіології відіграє генетична схильність, що визнається більшістю дослідників. Наявність випадків автоімунного тиреоїдиту у однояйцевих близнюків, декількох членів однієї сім’ї, частота виявлення у родичів таких хворих та при інших автоімунних (дифузний токсичний зоб, цукровий діабет, перніціозна анемія та ін.), деяких хромосомних, вірусних захворюваннях антитіл до тиреоїдної тканини підтверджують автоімунний характер патології.

Про роль генетичного фактора свідчить і асоціація автоімунного тиреоїдиту з антигенами НLА – системи. Зоб Хашимото поєднується з генами НLА-В8, НLА-DR3 та НLА-DR5; гіпертрофічна форма – з генами НLА-DR5, атрофічна – з генами НLА-DR3 та НLА-В8. Передбачають також, що можуть успадковуватися специфічні клони Т-лімфоцитів, здатних взаємодіяти із власними антигенами (антигени щитоподібної залози).

 

 

                                       Електронна структура клітин при ураженні щитовидної залози

 

Для реалізації спадкової схильності до розвитку автоімунних захворювань щитоподібної залози необхідні додаткові зовнішні фактори. До них належать: вірусна інфекція, травма, інтоксикації, дія радіоактивного йоду, операція на щитоподібній залозі, дифузний токсичний зоб, пухлини щитоподібної залози, деякі лікарські засоби та інші. Існує думка про роль дефіциту йоду в пубертатний період, що спричинює розвиток прихованого гіпотиреозу і компенсаторної гіперпродукції тиротропіну.

В основі патогенезу зоба Хашимото лежать автоімунні порушення, що є загальновизнаним, і у зв’язку з чим він названий автоімунним тиреоїдитом. Автоімунна реакція здійснюється як гуморальними автоантитілами, так і клітинною реакцією імунітету. Дослідженнями останніх років доведена причинна роль дефіциту Т-супресорів у виникненні автоімунного тиреоїдиту. В цих умовах внаслідок спонтанної мутації утворюються клони Т-лімфоцитів, які здатні реагувати з органоспецифічними антигенами (антигени щитоподібної залози). Ці клони Т-хелперів взаємодіють з В-лімфоцитами і сприяють утворенню ними органоспецифічних антитіл.

На даний час виявлені декілька видів антитіл до специфічних антигенів щитоподібної залози:

-до тиреоглобуліну;

-до мікросомальної фракції епітелію щитоподібної залози;

-колоїдних антигенів;

-до антигенів, що утворюються у плоскоклітинному епітелії фолікулів, можливо, до рецептора ТТГ.

     Крім того, у хворих на автоімунний тиреоїдит можуть виявлятися антитіла до компонентів клітини – ДНК та інші. Передбачають, що відмінність клінічних варіантів перебігу автоімунного тиреоїдиту може бути пов’язана з наявністю або перевагою тих чи інших антитіл.

Вироблення антитіл до специфічних антигенів призводить до утворення імунних комплексів, які з участю Т-цитотоксичних лімфоцитів, К-лімфоцитів (кілерів) спричинюють деструкцію клітин щитоподібної залози. При цьому виділяються біологічно активні речовини (цитокіни, лімфокіни), які здійснюють цитотоксичну дію, посилюють деструктивні зміни в тиреоцитах. Тривала автоагресія призводить до поступового зниження функціональної активності щитоподібної залози. Надалі патоморфологічні зміни можуть бути гіпертрофічними або атрофічними.

Зниження рівня тиреоїдних гормонів в крові призводить до підвищення продукції гіпофізом тиротропіну, який стимулює ріст тиреоїдного епітелію, що зберігся; розміри залози збільшуються. Виникнення зоба відбувається поряд з безупинним деструктивним процесом внаслідок утворення імунних комплексів та біологічно активних речовин при взаємодії з К-кілерами. Збільшення щитоподібної залози може бути також наслідком інфільтрації лімфоцитами та утворення комплексів антиген-антитіло.

 

 

 

                                                         Контроль рівня тиреоїдних гомонів

 

 

Таким чином, поступове наростання симптомів гіпотиреозу супроводжується збільшенням розмірів щитоподібної залози.

Але до рецепторів ТТГ існують антитіла, як стимулюючі, так і блокуючі ріст щитоподібної залози. У хворих на гіпертрофічну форму автоімунного тиреоїдиту виявляються імуноглобуліни, які стимулюють ріст щитоподібної залози, а при атрофічній формі -антитіла, які блокують його. Цим, в певній мірі, можна пояснити те, що атрофічна форма автоімунного тиреоїдиту характеризується клінікою гіпотиреозу без збільшення залози навіть при високому рівні ТТГ в крові.

При гістологічному дослідженні виявляють інфільтрацію щитоподібної залози лімфоцитами та плазматичними клітинами, руйнування фолікулів, паренхіматозних елементів, розростання сполучної тканини. В міру збільшення тривалості захворювання вогнища фіброзу займають все більший відсоток в гістологічній структурі щитоподібної залози.

У дітей та підлітків зміни виражені не так різко як у дорослих, що, можливо, пояснюється високою здатністю клітин фолікулярного епітелію до регенерації. В результаті цього у дітей більше збережена тиреоїдна тканина, виражені проліферативні процеси, меншого ступеня фіброз, що не призводить до тяжких форм гіпотиреозу.

Розрізняють дифузну та вогнищеву форми захворювання.

 

        Клініка.

 Автоімунний тиреоїдит розвивається поступово, тривалий час його перебіг може бути непомітним, без клінічних проявів порушення функції щитоподібної залози. Першим та основним симптомом захворювання, на який звертають увагу, є збільшення залози, іноді навіть до IV ступеня. Збільшення щитоподібної залози часто виявляють випадково.

Розрізняють 2 форми: гіпертрофічну та атрофічну.

При гіпертрофічній формі залоза збільшена дифузно, безболісна, щільна, рухлива при ковтанні, поверхня її рівна, гладка, з характерним збільшенням перешийка. У дітей при незначній тривалості захворювання консистенція може бути навіть м’якою. Збільшення залози може бути асиметричним, переважно за рахунок правої частки. У разі вогнищевого характеру захворювання тканина залози може бути неоднорідною за будовою, з нерівною, бугристою поверхнею. Регіонарні лімфатичні вузли не збільшені. Зоб великих розмірів стискує оточуючі тканини.

При атрофічній формі автоімунного тиреоїдиту розміри щитоподібної залози нормальні, або навіть зменшені. Але в дитячому віці ця форма практично не зустрічається.

       У більшості дітей, хворих на автоімунний тиреоїдит, клінічно визначають еутиреоз. Але іноді на початку захворювання можуть спостерігатися симптоми гіпертиреозу. Це зумовлює ряд клінічних симптомів: психоемоціональну лабільність, біль в ділянці серця, серцебиття, періодичне підвищення артеріального тиску, порушення сну. На даний час гіпертиреоз при автоімунному тиреоїдиті вважають транзиторним явищем його перебігу, який через деякий час змінюється на еутиреоз.

Клінічні та лабораторні ознаки визначаються функціональним станом щитоподібної залози. Здебільшого виявляють прихований гіпотиреоз за даними лабораторних досліджень (рівні тиреоїдних гормонів та тиротропіну) при клінічному еутиреозі. В багатьох випадках функція щитоподібної залози не порушується. Однак, при більшій тривалості захворювання відбувається її зниження, тому що тривалий запальний процес спричиняє поступово наростаюче ушкодження залози. Можна припустити, що у таких дітей уже в дорослому віці внаслідок деструктивних процесів та фіброзного переродження паренхіми щитоподібної залози виникає гіпотиреоз різного ступеня тяжкості.

При атрофічній формі автоімунного тиреоїдиту часто виникають діагностичні помилки, тому що така важлива ознака захворювання, як зоб – відсутня.

 

     Діагноз та диференціальний діагноз.

 Діагноз автоімунного тиреоїдиту встановлюють на підставі сукупності клінічних, ультразвукових, радіоімунологічних, імунологічних, радіоізотопних та морфологічних методів дослідження.

Ультразвукове дослідження щитоподібної залози для діагностики має багато переваг. Використовується в усіх випадках підозри на автоімунний тиреоїдит, тому що дозволяє діагностувати структурні зміни в залозі, ділянки ущільнення та розм’якшення.

Характерними ехографічними ознаками автоімунного тиреоїдиту є такі:

асиметричне збільшення щитоподібної залози, чіткі та нерівні контури;

гіперплазія перешийка;

наявність сполучнотканинних тяжів у вигляді лінійних структур, що пересікають тиреоїдну тканину і надають залозі пористого, часткового або петлястого характеру;

заміщення тиреоїдної тканини сполучною виявляється наявністю ділянок підвищеної акустичної щільності, які чергуються з гідрофільними і надає ехографічній картині своєрідного пістрявого різнобарвного вигляду;

можлива наявність в паренхімі кальцинатів;

–  при атрофічній формі розміри щитоподібної залози значно зменшені, наявність масивних ділянок фіброзу, що заміщують тиреоїдну паренхіму.

Імунологічні тести:

·   виявлення антитіл до тиреоїдних антигенів – до тиреоглобуліну та мікросомальних тиреоїдних фракцій. Титр сироваткових антитіл в міру прогресування захворювання зростає;

·   зниження загальної кількості Т-лімфоцитів за рахунок Т-супресорів;

·   збільшення коефіцієнта Т-хелпери/Т-супресори;

·   збільшення концентрації в крові ІgG, М, особливо А;

·   підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів.

Радіоімунологічне визначення рівнів тиреоїдних гормонів та тиротропіну в крові при автоімунному тиреоїдиті є інформативним способом оцінки функціонального стану щитоподібної залоpи та критерієм ефективності терапії. Коливання функції щитоподібної залози при автоімунному тиреоїдиті від гіпертиреозу до гіпотиреозу через проміжні стани складають і поліморфну картину змін рівнів тиреоїдних гормонів в крові.

Для практичних цілей достатньо визначення тироксину (Т₄) та тиротропіну (ТТГ). Визначення рівнів гормонів виявляє декілька варіантів змін:

–  концентрація в крові Т₄ та ТТГ в межах норми;
– нормальний рівень Т₄ та підвищений вміст ТТГ (субклінічний гіпотиреоз);

–знижений рівень Т₄ та підвищений вміст ТТГ (явний гіпотиреоз);

–підвищення рівня Т₄ та нормальний або знижений вміст ТТГ в крові.

Для вторинного та третинного гіпотиреозу характерне зниження рівнів Т₄ та ТТГ в крові.

       Радіоізотопне дослідження щитоподібної залози втратило своє неповне значення для діагностики тиреоїдної патології у зв’язку із застосуванням більш безпечних та досить інформативних методів (УЗД та радіоімунологічних методів визначення тиреоїдних гормонів в крові). Але в деяких сумнівних випадках як додаткові тести для уточнення діагнозу вони залишаються незамінними. В педіатричній практиці використовують короткоживучі ізотопи йоду (¹³²J) та ізотопи технецію (^99mТс). Вони дають незначну загальну та місцеву дозу опромінення.

Сканування щитоподібної залози дозволяє охарактеризувати топографію органу, виявити ектопічні вогнища, дефекти паренхіми, наявність вузлів, їх функціональну активність.

Вирішальним діагностичним тестом є тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія щитоподібної залози з подальшим цитологічним дослідженням пунктату. Показаннями до її застосування є наявність вузлів, особливо при підозрі на злоякісний процес. При автоімунному тиреоїдиті в пунктаті виявляють переважання лімфоїдних елементів над тиреоїдним компонентом; типовим є виявлення клітин Гюнтле-Ашкіназі.

Диференціальну діагностику автоімунного тиреоїдиту проводять з іншими формами тиреоїдиту, гіперплазією щитоподібної залози пре- та пубертатного періоду, ендемічним, спорадичним зобом, аденомою та раком щитоподібної залози, дифузним токсичним зобом.

 

Лікування автоімунного тиреоїдиту спрямоване на пригнічення продукції автоантитіл, гіперплазії та гіпертрофії клітин щитоподібної залози, нормалізацію її функції.

Основним методом терапії є тривале призначення тиреоїдних препаратів, які пригнічують секрецію тиротропіну і, відповідно, сприяють зменшенню розмірів зоба при гіпертрофічній формі тиреоїдиту, а також здійснюють імуносупресивну дію.

При гіпертиреоїдній фазі автоімунного тиреоїдиту, враховуючи незначно виражену гіперфункцію, показана симптоматична терапія – бета-адреноблокатори, резерпін, седативні та інші. В міру досягнення клініко-лабораторного еутиреозу застосовують тиреоїдні препарати (L-тироксин, тиреотом, еутирокс та інші). Доза підбирається індивідуально під контролем загального стану, частоти пульсу, артеріального тиску, функціонального стану щитоподібної залози (рівень ТТГ в крові).

Початкова доза L-тироксину може складати 0,05 мг 1 раз на добу уранці; надалі кожні 2 тижні дозу підвищують на 0,025-0,05 мг і поступово доводять до індивідуально оптимальної, яка не спричинює симптомів гіпертиреозу.

На фоні тривалого застосування тиреоїдних препаратів розміри щитоподібної залози зменшуються, змінюється її консистенція. З метою досягнення терапевтичного ефекту доза тиреоїдних препаратів повинна бути максимально можливою, що забезпечить стійке пригнічення гіпофізарної секреції ТТГ. Крім того, тиреоїдні гормони сприяють регресії автоімунних процесів в щитоподібній залозі. Питання про припинення лікування тиреоїдними препаратами вирішують тільки при досягненні стійкого терапевтичного ефекту (нормалізація розмірів та структури залози, відсутність антитиреоїдних антитіл в крові, інших імунологічних порушень).

Імунокоригуюча терапія при автоімунному тиреоїдиті має допоміжне значення. Призначення глюкокортикоїдів, на думку більшості авторів, проблематично, і має бути суворо обумовлене.

Імуносупресивну дію здійснюють нестероїдні протизапальні засоби. Препарати особливо показані в осінньо-зимовий та весняний періоди, коли загострюються автоімунні захворювання.

До неспецифічних імунокоректорних препаратів відносять індометацин, спленін, ербісол, біогенні стимулятори, адаптогени, ехінацею та інші.

Для корекції клітинної ланки імунної системи призначають Т-активін, тималін (тимарін). Щодо лікування ними автоімунного тиреоїдиту єдиної думки немає. Незначну коригуючу дію на клітинну імунну систему справляють також вітамін А, токоферола ацетат, елеутерокок, пентоксил, метилурацил, дибазол.

  Хірургічне лікування автоімунного тиреоїдиту у дітей проводиться в рідкісних випадках за суворими показаннями:

1)     стискання зобом оточуючих органів шиї;

підозра на рак щитоподібної залози;

2)      неефективність тривалої консервативної терапії.

Останнє у дітей незначне, тому що у них рідко спостерігаються класичні форми автоімунного тиреоїдиту із значними розмірами щитоподібної залози, вираженим ущільненням та неоднорідністю її, високими титрами антитіл. В післяопераційному періоді призначають замісну терапію тиреоїдними препаратами.

Прогноз при ранній діагностиці та активному лікуванні сприятливий. Близько 50 % дітей з автоімунним тиреоїдитом виліковується.

 

                          Дифузний токсичний зоб (ДТЗ, тиреотоксикоз, базедова хвороба): визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування. 

     

Це захворювання, що супроводжується дифузним збільшенням щитоподібної залози та її гіперфункцією.

Розвивається частіше у дітей в пре- та пубертатному віці. На дитячий вік припадає від 1 до 6 % всіх випадків ДТЗ, значно частіше хворіють дівчатка (1:8).

У рідкісних випадках ДТЗ виникає у дітей раннього віку, навіть у новонароджених.

 

       Етіологія та патогенез.

 Дифузний токсичний зоб належить до генетично обумовлених автоімунних захворювань.

Факторами, що сприяють розвитку ДТЗ, є:

1        інфекційні захворювання, особливо носоглотки та мигдаликів;

2         психічна травма;

· надлишкова інсоляція;
-черепно-мозкова травма;

· захворювання гіпоталамо-гіпофізарної ділянки.

Спостерігаються сімейні випадки зобу, виявляються тиреоїдні антитіла в крові, інші аутоімунні захворювання (ЦД І типу, тяжка міастенія, перніціозна анемія, недостатність надниркових залоз та ін.) у хворих на ДТЗ та членів сім’ї.

         Патогенез ДТЗ зумовлений генетично детермінованим дефектом і внаслідок цього дефіцитом антигеноспецифічних супресорних Т-лімфоцитів. В цих умовах відбувається проліферація Т-лімфоцитів, що виникають внаслідок спонтанної мутації і мають здатність реагувати з органоспецифічними антигенами (антигени щитоподібної залози). Тобто, з’являються «заборонені» клони Т-лімфоцитів. Частина з них, виконуючи роль Т-хелперів, взаємодіє з В-лімфоцитами і сприяє утворенню останніми органоспецифічних імуноглобулінів під дією відповідних антигенів.

 Вони обєднані під назвою тиреоїдстимулюючих імуноглобулінів – ТSІ; найбільш вивченим є тривало діючий стимулятор щитоподібної залози LАТS (Lопg Асtiпg Тhугоіd Stimulator). Він виявляється в сироватці крові хворих на ДТЗ в 20-75 % випадків, а при поєднанні його з екзофтальмом та претібіальною мікседемою – майже у 90 %.

Таким чином, створюються умови, при яких відбувається нерегульований синтез тиреоїдстимулювальних антитіл. Стимулююча дія ЛАТС-фактора призводить до автономного функціонування щитоподібної залози, гіперфункції та гіпертрофії її при ДТЗ. Вважають, що гіперфункція щитоподібної залози виникає внаслідок взаємодії тиреоїдстимулюючих антитіл з рецепторами ТТГ на клітинах щитоподібної залози. Механізм дії тиреоїдстимулюючих антитіл та тиротропіну на рецептор ТТГ багато в чому збігається.

В основі методів визначення тиреоїдстимулюючих антитіл лежить їх здатність комплексуватися з рецепторами до ТТГ.

Крім імуноглобулінів, здатних справляти стимулюючий вплив на функцію щитоподібної залози, утворюються і такі імуноглобуліни, які пригнічують звязування LАТS з клітинами щитоподібної залози (LАТS-протектор).

У хворих на ДТЗ, крім тиреоїдстимулюючих антитіл до рецепторів цитоплазматичних мембран, можливо, рецептора ТТГ, часто виявляють антитіла також до інших тиреоїдних антигенів – тиреоглобуліну, мікросомальної фракції, другого колоїдного компонента та ін.

Утворений на мембрані тиреоцита комплекс антиген-антитіло-комплемент здійснює цитотоксичну дію, спричинює ушкодження щитоподібної залози та деструкцію клітин. Виникає патологічна ланцюгова реакція, в результаті якої розвивається дифузний токсичний зоб, або автоімунний тиреоїдит.

Доказом генетичної обумовленості ДТЗ є поєднання захворювання з носійством антигенів НLА-системи: НІА-В8, НLА-DWЗ, НLА-DRЗ, які розміщуються на 6-й хромосомі, поряд з геном, що відповідає за імунореактивність організму.

Наслідування схильності до ДТЗ, певно, визначається не одним, а багатьма генами, пов’язаними з комплексом гістосумісності.

Рівень тиротропіну при ДТЗ частіше знижений внаслідок пригнічення функції гіпофіза високими концентраціями тиреоїдних гормонів. При вторинних формах захворювання, спричинених аденомою гіпофіза, вміст ТТГ в плазмі значно підвищений, немає реакції тиротропіну на тироліберин.

Офтальмопатія при ДТЗ зумовлена виробленням антитіл до ретробульбарної клітковини.

 

 

 

 

 

         Клініка.

 Симптоматика захворювання обумовлена дією надлишку тиреоїдних гормонів на всі види обміну речовин, органи та тканини, тому клінічні прояви його різноманітні.

Дифузний токсичний зоб звичайно розвивається поступово, частіше в пре- та пубертатному віці. Але описані випадки розвитку його в ранньому віці.

За клінічним перебігом виділяють легку, середньотяжку та тяжку форми захворювання.

Збільшення щитоподібної залози у дітей – ранній та постійний симптом дифузного токсичного зоба, її розміри можуть досягати ІП-ІV ступенів. Обидві частки та перешийок залози збільшуються дифузно, але іноді переважає одна частка (частіше права).

Повної залежності між ступенем збільшення щитоподібної залози та важкістю перебігу захворювання немає. В той же час всі тяжкі форми частіше супроводжуються зобом ІП-V ступенів. Необхідно враховувати можливість кільцевого (у вигляді кільця навколо стравоходу) та загруднинного розміщення щитоподібної залози.

Порушення діяльності серцево-судинної системи є обов’язковим для дифузного токсичного зоба. Велике діагностичне значення має стійка тахікардія, яка не зникає навіть під час сну і є постійною та ранньою ознакою ДТЗ. Ступінь тахікардії відповідає тяжкості захворювання.

      Характерні зміни артеріального тиску: підвищення систолічного та зниження діастолічного тиску, у зв’язку з чим значно зростає пульсовий тиск. Тони серця посилені, чіткі, акцент II тону над легеневою артерією, часто вислуховується функціональний систолічний шум, межі серця зміщені вліво.

На ЕКГ реєструються синусова тахікардія, дихальна аритмія, високий вольтаж зубців, укорочення інтервалів PQ, QТ. При більш тяжкому та тривалому перебігу захворювання можливі ознаки міокардіодистрофії, пароксизмальна тахікардія, екстрасистолічна та миготлива аритмія. Значно зростає ударний та хвилинний об’єм серця, знижується периферичний опір судин. На полікардіограмі – синдром гіпердинамії.

Екзофтальм також належить до однієї з діагностично значущих ознак і виявляється у 50-90 % випадків середньотяжкої та тяжкої форми захворювання. Але залежності ступеня вираженості екзофтальму від тяжкості ДТЗ немає. Частіше він двобічний, симетричний, рідко асиметричний, надає обличчю дитини переляканого або здивованого вигляду.

Крім екзофтальму описано близько 30 очних симптомів, які спостерігаються при ДТЗ.

Найчастіше трапляються:

·   симптом Далримпля – широке розкриття очей;

·   симптом Грефе – біла смуга склери між верхньою повікою та райдужною оболонкою внаслідок запізнення руху верхньої повіки відносно руху очного яблука при погляді вниз;

·   симптом Мебіуса – порушення конвергенції;

·   симптом Еллінека – посилення пігментації повік;

·   симптом Штельвага – рідке та неповне моргання;

·   симптом Розенбаха – тремтіння повік при їх змиканні;

·   симптом Жоффруа – відсутність зморшок на лобі при погляді вгору.

Перебіг ДТЗ може супроводжуватися офтальмопатією, яку раніше вважали його симптомом. Офтальмопатія – автоімунне захворювання з утворенням специфічних імуноглобулінів і фіксацією їх в ретробульбарній клітковині, очних м’язах. Вона супроводжується інфільтрацією, набряком та проліферацією ретробульбарних м’язів, клітковини та сполучної тканини. Автоімунна офтальмопатія може бути самостійним захворюванням або поєднуватися з іншими автоімунними захворюваннями щитоподібної залози: ДТЗ, автоімунним тиреоїдитом, претібіальною мікседемою.

     Основні зміни відбуваються в екстраокулярних м’язах. На початкових етапах процесу спостерігається набряк та інфільтрація м’язів, які змінюються на розростання сполучної тканини і фіброз. М’язові волокна втрачають здатність до розслаблення, обмежується їх рухливість, порушується процес скорочення. Підвищується внутрішньоорбітальний тиск, виникає венозний стаз, набряк повік та орбітальної клітковини. Надалі – жирове переродження м’язів. Характерні клінічні ознаки офтальмопатії: жар, різь, відчуття піску в очах, тиску, сльозотеча, світлобоязнь, двоїння, гіперемія кон’юнктиви, набряк її та повік, ін’єкція судин склери та новоутворення судин, зниження гостроти зору, обмеження рухливості очних яблук, очні симптоми.

Екзофтальм при автоімунній офтальмопатії дещо асиметричний, може бути однобічним, частіше двобічним. Іноді екзофтальм буває значного ступеня, що перешкоджає повному змиканню повік, можливе виникнення виразок, приєднування вторинної інфекції. Тривала офтальмопатія призводить до незворотних змін її ретробульбарних тканинах, і екзофтальм стає некурабельним.

За даними одних авторів, частота автоімунної офтальмопатії в поєднанні з ДТЗ складає 5-20 %, інших – 40-50 %.

          Ураження нервової системи при ДТЗ зумовлює різноманітну симптоматику. Відзначаються підвищена дратівливість, збудливісгь, плаксивість, швидка зміна настрою, порушення сну та пам’яті, зниження успішності в школі. Ці симптоми нерідко є першими ознаками ДТЗ. Постійним та раннім симптомом є моторна нестійкість, проявами якої виступають метушливість, непосидючість, частий, дрібний та ритмічний тремор пальців випростаних рук (симптом Марі), дрібне тремтіння зімкнутих повік, язика. Може спостерігатися, особливо при тяжких формах, тремтіння всього тіла (симптом “телеграфного стовпа”), гіперкінези подібні до хореї. Спостерігаються вегетативно-трофічні розлади, що проявляються гіпергідрозом, стійким червоним дермографізмом, шкірним свербежем, порушенням терморегуляції.

Відзначаються слабкість, втомлюваність, може розвиватися атрофія деяких груп м’язів при тяжкій формі захворювання.

Порушується діяльність шлунково-кишкового тракту (біль в животі, нудота, блювання тощо), антитоксична та глікогенотворна функції печінки. Відзначається збільшення печінки, може розвинутися тиреотоксичний гепатит.

При ДТЗ порушуються всі види обміну речовин. Одним з провідних симптомів є прогресуюче схуднення за наявності підвищеного апетиту. Розлади вуглеводного обміну спричинюють порушення толерантності до глюкози і навіть розвиток явного цукрового діабету.

Відзначаються зміни в кістковій системі у вигляді посиленого росту, прискорення скостеніння, що в наступному призводить до зупинки росту. При тяжкій формі може спостерігатися остеопороз.

Передчасний фізичний розвиток при ДТЗ поєднується із затримкою статевого. Поява вторинних статевих ознак затримується, у дівчаток порушується менструальний цикл.

Надлишок тиреоїдних гормонів в організмі призводить до посиленого утворення тепла, підвищення основного обміну, температури тіла, зявляється постійне відчуття жару.

Дифузний токсичний зоб у дітей нерідко супроводжується недостатністю кіркової речовини надниркових залоз, що проявляється слабкістю, втомлюваністю, пігментацією шкіри, затримкою статевого розвитку, лімфоцитозом, гіперплазією периферичних лімфовузлів тощо. При ДТЗ тяжкої форми існує загроза виникнення гострої недостатності надниркових залоз при стресових ситуаціях.

Іноді при ДТЗ спостерігається претібіальна мікседема. Вона трапляється значно рідше (3-4 %), ніж автоімунна офтальмопатія. Це також самостійне автоімунне захворювання, в генезі якого значну роль відіграє LАТS-фактор, поряд з іншими механізмами її розвитку.

Клінічно характеризується одно- або двобічним ураженням шкіри передньої поверхні гомілок. Такі ж ураження можуть бути на шкірі тильної поверхні кистей. Відзначається набряк, ущільнення багряно-синюшнього кольору, може супроводжуватися еритемою та свербежем, потовщенням фаланг пальців рук.

У дітей та підлітків автоімунна офтальмопатія та претібіальна мікседема спостерігаються рідко.

Іноді трапляється атиповий варіант перебігу ДТЗ (“замаскований”), характерними симптомами якого є апатія та кахексія.

Тяжким ускладненням ДТЗ, що загрожує життю хворого, є тиреотоксичний криз. Може виникати при недіагностованому або некомпенсованому захворюванні, як правило, тяжкої форми під впливом провокуючих факторів. Серед них на першому місці стоїть хірургічне втручання, насамперед, струмектомія. Роль таких факторів відіграють також фізичні та психічні травми, інфекції, особливо гнійно-запальні, інтоксикації, фізичні перевантаження, недостатнє знеболювання маніпуляцій, різка відміна тиреостатичних препаратів.

В патогенезі кризу основну роль відіграє раптове вивільнення в кров великої кількості тиреоїдних гормонів, посилення надниркової недостатності, підвищення активності вищих відділів нервової та симпато-адреналової систем.

Клініка кризу характеризується різким порушенням функції органів та систем. Виражені психічний та фізичний неспокій, збудження до психозу, тремор кінцівок, дезорієнтація, м’язова  слабкість, значно підвищується артеріальний тиск, температура тіла. Зростає частота серцевих скорочень до пароксизмальної. Може виникнути серцева недостатність.

Шкіра гаряча, гіперемійована, підвищеної вологості. Спостерігаються розлади шлунково-кишкового тракту: нудота, невгамовне блювання, біль в животі, діарея. Поява жовтяниці свідчить про загрозу печінкової недостатності.

Порушується функція нирок до анурії. Відбувається перерозподіл крові від внутрішніх органів на периферію. Особливою загрозою є виникнення серцево-судинної недостатності.

З’являються галюцинації, марення. При відсутності своєчасної допомоги збудження змінюється на ступорозний стан, адинамію, арефлексію, колапс, втрату свідомості, розвивається клінічна картина коми.

Прогноз визначається своєчасністю діагностики та лікування.

        Діагноз та диференціальний діагноз.

 Діагноз ДТЗ встановлюють на підставі характерної клініки та лабораторно-інструментального дослідження.

Основні лабораторні критерії ДТЗ – високі рівні в крові загальних та вільних Т₃ та Т₄, зв’язаного з білком йоду, знижений вміст ТТГ. Характерними є зміни при УЗД щитоподібної залози.

Значну діагностичну цінність мають імунологічні методи діагностики. Вміст тиреостимулюючого імуноглобуліну (ТSI) підвищений і може служити критерієм компенсації захворювання. Тривале його підвищення в крові є в якійсь мірі показанням до хірургічного лікування.

Після струмектомії його рівень в крові знижується більш, ніж у 80 % хворих.

Визначають також вміст імуноглобулінів-протекторів.

У більшості хворих на ДТЗ виявляють антитіла до тиреоглобуліну, мікросомальної фракції, другого колоїдного антигену.

Діагностичне значення мають допоміжні методи дослідження:

зниження вмісту холестерину, бета-ліпопротеїдів та інших фракцій ліпідів крові; порушення толерантності до вуглеводів, можлива гіперглікемія та діабетоподібний тип кривої після навантаження глюкозою, зміни показників інших видів обміну речовин;

ЕКГ дані: високий вольтаж зубців, синусова тахікардія, укорочення інтервалів РQ, QТ, ознаки міокардіодистрофії;

на ЕЕГ виявляють зміни електроактивності (гострі пік-хвилі альфа-ритму, висока його частота тощо);

·   укорочення часу рефлексу ахіллового сухожилля;

зміни периферичної крові – лейкопенія, лімфоцитоз, збільшення ШОЕ;

– визначення добової екскреції 17-оксикортикостероїдів та 17-кетостероїдів із сечею, рівнів кортизолу, альдостерону в крові для оцінки функціонального стану надниркових залоз.

   При тривалому перебігу, особливо тяжкій формі ДТЗ, функціональні резерви надниркових залоз знижуються.

Доцільні консультації спеціалістів, зокрема, невропатолога, окуліста, отоларинголога та інших в разі необхідності.

На ранніх стадіях захворювання диференціальну діагностику ДТЗ проводять з вегетосудинною дистонією, неврозом, гіпертонічною хворобою І ступеня, хронічним тонзилітом з тонзило-кардіальним синдромом, ревматизмом, хореєю, гастродуоденітом, холангітом, тиреоїдитом.

На більш пізніх стадіях ДТЗ диференціюють з пубертатним збільшенням щитоподібної залози, вегетосудинною дистонією у даному віці, симптоматичним екзофтальмом (хвороба Крузона, гістіоцитоз Хенда-Шюллера-Крисчена, пухлина орбіти тощо), тиреоїдитами, зобом іншої етіології (вузловий, ендемічний, спорадичний).

 

       Лікування.

Лікування ДТЗ спрямоване на пригнічення надлишкової секреції тиреоїдних гормонів, гальмування їх дії на клітини організму, нормалізацію обмінних процесів та функціонального стану органів та систем.

Медикаментозна терапія передбачає, насамперед, призначення тиреостатичних препаратів (мерказоліл, тіамазол, пропіцил та ін.), які гальмують окислення йодидів до вільного йоду і, відповідно, синтез монойодтирозину та дийодтирозину, перетворення останнього на тироксин і Т₄ на Т₃. Крім того, тиреостатики знижують рівень імуноглобулінів, які стимулюють функцію тиреоцитів, а також проявляють імуносупресивну дію.

Під час лікування тиреостатичними препаратами здійснюють лабораторний контроль стану периферичної крові в результаті виникнення цитопенічних реакцій, до розвитку агранулоцитозу.

       В педіатричній практиці серед тиреостатичних препаратів віддають перевагу мерказолілу як більш ефективному та менш токсичному.

Починають лікування з високих доз препарату залежно від ступеня тяжкості захворювання (15-30, іноді до 40 мг/добу, 3 рази на день). В міру досягнення стану еутиреозу дозу поступово знижують кожні 10 днів на 5 мг до підтримуючої (2,5 мг/ добу, або через день), яку приймають протягом 1-1,5 років. Терапію відміняють при досягненні стійкої ремісії і зменшенні щитоподібної залози, що можливе лише при тривалому застосуванні тиреостатичних препаратів (не менше 18 міс.). В разі появи рецидиву захворювання дозу мерказолілу збільшують до необхідної. Ймовірність рецидиву зростає при наявності у хворих певних антигенів гістосумісності (В8, DR3), великих розмірах зоба (III ст.), тривалому підвищенні в крові тиреостимулювальних антитіл. В цих випадках при досягненні медикаментозної компенсації доцільне оперативне лікування.

Препарати йоду (йодид калію, дійодтирозин, бетазин та ін.) блокують синтез та вивільнення тиреоїдних гормонів, їх ефекти на тканини, в результаті чого сприяють зменшенню проявів ДТЗ, розмірів та щільності щитоподібної залози. З метою зменшення кровотоку в залозі йодид калію застосовують для передопераційної підготовки з приводу ДТЗ. В той же час відомо, що йод сприяє більш високому ступеню йодування тиреоглобуліну, який здійснює імуногенну дію, впливає на титр антигенів до тканини щитоподібної залози, що обмежує його застосування в лікуванні ДТЗ.

Призначення симпатолітичних препаратів (резерпін) зумовлене пригнічуючою дією на активність тироліберину. Результатом застосування резерпіну при ДТЗ є седативний, гіпотензивний ефекти, зменшення вегетативних проявів, тахікардії, нормалізація сну. Доза резерпіну складає 0,1-0,3 мг/добу з наступним зниженням дози і відміною препарату при нормалізації частоти пульсу та артеріального тиску.

       Враховуючи патогенетичні механізми формування кардіоваскулярних порушень при ДТЗ застосовують b-адреноблокатори (індерал, обзидан, анаприлін, атенолол та ін.) по 40-60 мг/добу, в разі необхідності доза може бути підвищена. Бета-блокатори зменшують частоту серцевих скорочень, поліпшують загальний стан хворих, знімають біль в ділянці серця, справляють антиаритмічний ефект, сприяють підвищенню ефективності тиреостатичної терапії, дозволяють в деяких випадках зменшити дозу мерказолілу. Ці препарати здійснюють симпатолітичну дію, знижують потребу серцевого м’яза в кисні, впливають на метаболізм тиреоїдних гормонів.

При тяжкій формі, особливо при рецидивуючому перебігу ДТЗ, великих розмірах зоба патогенетично обгрунтованим є призначення глюкокортикоїдів. Позитивний ефект застосування останніх зумовлений впливом на метаболізм тиреоїдних гормонів, зниженням їх утворення, імуносупресивною дією, компенсацією можливої надниркової недостатності. Частіше призначають преднізолон, преднізон – 5-20 мг на добу, залежно від віку дитини та тяжкості захворювання, в поєднанні з препаратами калію (панангін, аспаркам та ін.).

В комплексне лікування ДТЗ включають антигістамінні, седативні, кардіотрофічні препарати, за показаннями – серцеві глікозиди, антагоністи кальцію, анаболоїди.

Призначають полівітаміни та симптоматичне лікування.

При проявах тиреотоксичної енцефалопатії застосовують препарати, які поліпшують мозковий кровообіг (кавінтон, циннарізін, серміон) та обмінні процеси головного мозку (ноотропіл, пірацетам, аміналон та ін.).

Комплексне лікування ДТЗ сприяє зниженню концентрації в сироватці крові антитіл до рецепторів ТТГ, що призводить до ремісії захворювання. Для попередження стимуляції щитоподібної залози ендогенним ТТГ після досягнення стійкого еутиреозу призначають тироксин в невеликих дозах.

Дієта передбачає високу калорійність їжі за рахунок жирів та вуглеводів, достатню кількість білків. Призначають щадний режим, при середньотяжкій та тяжкій формах – стаціонарне лікування, постільний або напівпостільний режим. У разі легкої форми захворювання дитину можна не госпіталізувати, вона може продовжувати заняття в школі, але з додатковим вихідним днем та звільненням від занять фізкультурою.

 

 

 

 

                                                 Продукти, які збагаченні  йодом

 

Показаннями до хірургічного лікування є тяжка форма ДТЗ, ускладнена миготливою аритмією, великими розмірами зоба, стисканням або зміщенням трахеї, стравоходу, крупних судин, загрудинним зобом, відсутністю стійкої компенсації на фоні медикаментозної терапії та схильністю до рецидивів, вузловим, змішаним зобом, непереносимістю тиреостатичних препаратів.

Операцію (субтотальну субфасціальну резекцію щитоподібної залози) проводять у стадії компенсації захворювання – в стані еутиреозу, з нормалізацією артеріального тиску, психоемоціонального стану, набиранні маси тіла, максимального наближення частоти пульсу до вікової норми.

З метою зменшення кровопостачання щитоподібної залози за 2 тижні до операції дитині дають розчин йодиду калію (5 крапель щодня).

В день операції для профілактики тиреотоксичного кризу, надниркової недостатності внутрішньовенно вводиться гідрокортизон, кортизон (50-100 мг) або преднізолон (30-50 мг). Залежно від тяжкості стану дитини гідрокортизон в убуваючій дозі призначають і в післяопераційному періоді (перші 2-3 дні).

До післяопераційних ускладнень у дітей належать тиреотоксичний криз, асфіксія, кровотеча, гіпотиреоз, гіпопаратиреоз, параліч голосових зв’язок.

 

 Лікування тиреотоксичного кризу необхідно починати негайно з причини високої частоти летальності при його розвитку. Хворому забезпечується фізичний та психічний спокій. Медикаментозне лікування спрямоване на зниження секреції тиреоїдних гормонів, їх дії на органи та тканини, відновлення або заміщення функції надниркових залоз, боротьбу з гіпертермією, інтоксикацією, зневодненням, усунення нервово-вегетативних та серцево-судинних порушень.

Дозу тиреостатичних препаратів збільшують. Мерказоліл призначають в дозі 20-30 мг (перорально, через назогастральний зонд або ректально в 100-150 мл 5%-ного розчину глюкози кожні 2 години (до 100 мг і більше на добу).

З метою пригнічення секреції тиреоїдних гормонів та надходження їх в кров вводять 1%-ний розчин Люголя, в якому йодид калію замінений на йодид натрію – 100-200 крапель на 1 л 5%-ного розчину глюкози внутрішньовенно крапельно або в клізмі через годину після прийому мерказолілу. Надалі при відсутності блювання розчин Люголя вводять перорально по 20-25 крапель 3 рази на день на молоці. Використовують також замість розчину Люголя внутрішньовенне введення 5-10 мл 10%-ного розчину йодиду натрію. За 2-3 дні дозу мерказолілу зменшують до 10-20 мг 3 рази на день в поєднанні з розчином Люголя (по 15-20 крапель) перорально.

Для ліквідації надниркової недостатності, починаючи з першої години виведення з кризу, призначають глюкокортикоїди (2-5 мг/кг маси тіла за преднізолоном) внутрішньовенно крапельно на ізотонічному розчині натрію хлориду, 5%-йому розчині глюкози; ДОКСА 0,5%-ний розчин (0,5 мг/кг/добу) внутрішньом’язово. При поліпшенні стану хворого глюкокортикоїди вводять внутрішньом’язово, знижуючи дозу.

З метою блокування периферичних ефектів катехоламінів та дії тиреоїдних гормонів, усунення нервово-вегетативних порушень в лікуванні кризу використовують бета-адреноблокатори -обзидан (анаприлін, індерал) по 0,5 мг/кг маси тіла, симпатолітичні засоби (резерпін по 0,1 мг) 3 рази на добу.

Показане застосування седативних та нейроплегічних засобів. При вираженому психомоторному збудженні, больовому синдромі використовують внутрішньом’язово аміназин (2,5% розчин, 1-2 мг/кг маси), дроперидол (0,25% розчин, 0,5 мг/кг маси тіла) та інші засоби залежно від стану дитини.

Використовують засоби для ліквідації розладів серцево-судинної діяльності (серцеві глікозиди, кокарбоксилазу, препарати калію, сечогінні та інші за показаннями).

       Для усунення зневоднення здійснюють інфузійну терапію внутрішньовенним крапельним введенням 5%-ного розчину глюкози, ізотонічного розчину натрію хлориду. Проводять корекцію мікроциркуляторних порушень (реополіглюкін, альбумін та інші), здійснюють заходи для усунення розладів електролітного балансу та нормалізації кислотно-лужного стану.

При невгамовному блюванні внутрішньовенно вводять 10-20 мл 10%-ного розчину натрію хлориду.

При перших ознаках набряку мозку внутрішньовенно вводять 40% розчин глюкози, манітол (1 г/кг маси тіла), 25%-ний розчин магнію сульфату (0,2 мл/кг маси тіла).

Для усунення вираженої гіпертермії хворого охолоджують вентиляторами, провітрюванням палати, прикладанням пузирів з льодом до рефлексогенних зон (голови, нижніх кінцівок, ділянки серця, пахвинних ямок), застосовують літичні суміші. Саліцилати давати небажано з причини потенціювання дії тиреоїдних гормонів.

Показана оксигенотерапія.

Призначають вітаміни (групи В, аскорбінову кислоту), антигістамінні препарати. Для профілактики інфекції, особливо при підозрі на провокацію кризу інфекцією, вводять антибіотики. В міру необхідності використовують симптоматичні препарати.

При збереженні ковтання хворому дають легкозасвоювану їжу (киселі, компоти, сік, солодкий чай тощо).

Лікування тиреотоксичного кризу проводять до повного усунення клінічних та метаболічних проявів і нормалізації стану хворого (не менше 8-10 днів).

Якщо протягом 2 діб стан не покращується, проводиться обмінна гемотрансфузія, перитонеальний діаліз, плазмаферез.

 

Прогноз тиреотоксичного кризу визначається своєчасністю діагностики та проведення необхідних лікувальних заходів.

            ЗАХВОРЮВАННЯ ПАРАЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ: етіологія, класифікація, патогенез, клініка, діагностика, лікування.

        Класифікація захворювань паращитоподібних залоз (ПЩЗ)

(Ніколаєв О.В., Таркаєва В.М., 1974)

І. Первинний гіперпаратиреоз.

1. За патогенезом:

гіперфункціонуюча аденома або аденоми;
–  гіперплазія паращитоподібних залоз;

гіперфункціонуюча карцинома ПЩЗ.

За клінічними особливостями:

    А – кісткова форма;

Б – вісцеропатична форма:

з переважним ураженням нирок;

шлунково-кишкового тракту;

нервово-психічної сфери.
В- змішана форма.

II. Вторинний гіперпаратиреоз.

1. Ниркова патологія:

хронічна ниркова недостатність;

тубулопатія (за типом Олбрайта-Фанконі);

нирковий рахіт.

Кишкова патологія (синдром порушеного кишкового усмоктування. 3.       Кісткова патологія:

–  остеомаляція сенільна;

ідіопатична;

хвороба Педжета.

Недостатність вітаміну Д.

Злоякісні захворювання (мієломна хвороба).

Третинний гіперпаратиреоз.

Псевдогіперпаратиреоз.

V.      Гормональнонеактивні кістозні та пухлинні утворення паращитоподібних залоз:

Кіста.

Гормональнонеактивні пухлини або карцинома.

VI. Гіпопаратиреоз.

Природжене недорозвинення або відсутність ПЩЗ.

Ідіопатичний, автоімунного генезу.

Післяопераційний, що розвивається у зв’язку з вилученням ПЩЗ або порушенням кровопостачання та іннервації.

Променеві ушкодження.

Крововиливи, інфаркти.

Інфекційні ушкодження.

VII.   Псевдогіпопаратиреоз.

I тип – нечутливість органів-“мішеней” до ПТГ, що залежить від аденілатциклази;

II тип – нечутливість органів-“мішеней” до ПТГ, що не залежить від аденілатциклази.

 VIII. Псевдогіпопаратиреоз.

Враховуючи важливу роль паращитоподібних залоз для росту та розвитку дитячого організму, в педіатричній практиці мають значення як зниження функції (гіпопаратиреоз), так і підвищення їх функції (гіперпаратиреоз).

ГІПЕРПАРАТИРЕОЗ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування.

Визначення:

Гіперпаратиреоз (хвороба Реклінгхаузена, фіброзна остеодистрофія, ГПТ) – захворювання паращитоподібних залоз, зумовлене гіперпродукцією паратиреоїдного гормону внаслідок гіперплазії або пухлинного ураження.

У дітей трапляється рідко, спостерігається, як правило, у підлітків після 10 років, частіше у осіб жіночої статі. Описані кілька десятків випадків захворювання в ранньому віці. Трапляється навіть природжений гіперпаратиреоз.

 

Етіологія та патогенез клініко-метаболічних порушень. Розрізняють первинний, вторинний та третинний гіперпаратиреоз.

При первинному ГПТ (І ГПТ) гіперпродукція паратгормону виникає внаслідок патології саме ПЩЗ і обумовлена аденомою, дифузною гіперплазією та раком залози. Гіперпродукція паратиріну виникає при цьому незалежно від потреб організму. Найчастіше причиною І ГПТ є аденома ПЩЗ (80-85% і більше). Аденома може бути солітарною (80-85%) та множинною (2-3%). .Значно рідше виникає ідіопатична гіперплазія та рак ПЩЗ.

Частіше первинний гіперпаратиреоз є ізольованим (хвороба Реклінгхаузена), або може бути проявом синдрому сімейного множинного ендокринного аденоматозу І типу (МЕА І) та II типу (МЕА II).

Синдром МЕА І (синдром Вермера) – аденоматоз передньої частки гіпофіза, підшлункової та паращитоподібних залоз.

Синдром МЕА II (синдром Сиппла) – тяжке захворювання, що включає феохромацитому, медулярну карциному щитоподібної залози та гіперплазію ПЩЗ.

Множинний аденоматоз сімейного характеру успадковується за автосомно-домінантним типом; симптоми його залежать під підвищеної секреції конкретних гормонів.

Вторинний гіперпаратиреоз (II ГПТ) – компенсаторна гіперпродукція ПТГ гіперфункціонуючими та (або) гіперплазованими ПЩЗ на тривалу гіпокальціємію при захворюваннях шлунково-кишкового тракту з порушенням усмоктування (синдром мальабсорбції), при рахіті, синдромі Фанконі, хворобах печінки, в умовах тривалої гіперфосфатемії та недостатності кальцитріолу (1,25-(ОН)₂Д₃) при хронічній нирковій недостатності. Відсутність останнього позначається на процесах усмоктування кальцію в кишечнику.

Підвищена секреція ПТГ виявляється при проведенні гемодіалізу у хворих на хронічну ниркову недостатність внаслідок постійного вимивання кальцію з організму та дистрофічних порушень в кістках (остеопороз, остеодистрофії). Надлишкова секреція ПТГ посилює зміни в кістковій тканині.

Третинний гіперпаратиреоз (III ГПТ) – стан, пов’язаний з розвитком аденоми ПЩЗ внаслідок тривалої гіперплазії при вторинному ГПТ за принципом – “гіперфункція-гіперплазія-пухлина”.

За сучасними даними, розвиток аденоми ПЩЗ може бути пов’язаний з мутаціями генів, які кодують білки, що беруть участь в транспорті кальцію в клітини залози. Така мутація, на думку дослідників (А.М.Parfitt et all., 1991), має підвищену секреторну активність, дає новий клон клітин, кількість яких швидко зростає і призводить до аденоми. Крім того, існує думка, що під впливом, наприклад, низького рівня кальцію та кальцитріолу в крові виникає популяція клітин ПЩЗ із швидкою проліферацією, що спричинює первинну або вторинну гіперплазію, а в наступному – гіперпластичну аденому.

Внаслідок гіперплазії або пухлини ПЩЗ відбувається надмірна секреція ПТГ, яка призводить до різкого посилення процесу руйнування кісткової речовини, що поєднується із заміщенням жирового кісткового мозку фіброзною та гігантоклітинною тканиною. Утворюються кістозні елементи, поодинокі та множинні, які містять коричневого кольору рідину та мукоїдні речовини, їх вважають проявами крововиливів та дегенеративних змін.

Розсмоктування кісток відбувається внаслідок активації остеокластів; частіше виявляється дифузна демінералізація кісткової тканини. Одночасно відбувається утворення нової кісткової тканини (з участю остеобластів). Але швидкість цього процесу відстає від резорбції, чим можна пояснити розвиток остеопорозу. Новоутворена кісткова тканина слабомінералізована, в її структурі міститься менше кальцію, ніж в зрілій кістці. В нормальних умовах зміна кісткових регенерацій відбувається постійно і гармонійно. При гіперпаратиреозі цей процес різко прискорюється, і перебудова значно порушується.

Слабомінералізовані кістки, які збіднені кальцієм, стають м’якими, гнучкими, легко виникають викривлення та патологічні переломи.

Поряд із дифузною демінералізацією може виявлятися субперіостальна резорбція кісток, особливо на фалангах пальців, а також зап’ястка, ребер, таза. Демінералізація, а також локальні деструктивні процеси, кісти, субперіостальні ерозії виявляються і в кістках черепа. Перкусія над кістами черепа дає характерний звук, що нагадує стук по кавуну.

Різний ступінь остеопорозу виявляють і в кістках хребта. Демінералізація може бути як незначною, так і у вигляді “риб’ячого хребця” з переломами тіл хребців.

При ГПТ у переважної більшості хворих в патологічний процес залучаються нирки. Іноді ураження нирок може бути єдиним проявом хвороби. Внаслідок виражених резорбтивних процесів у кістках з них починають посилено мобілізуватися кальцій та фосфор, причому солі фосфору швидше і легше виводяться із сечею, а кальцію – у надлишковій кількості надходять у кров, виникає гіперкальціємія. Наростання ступеня вираженості останньої спричинює гіперкальціурію. Надлишок кальцію ушкоджує епітелій ниркових канальців і посилює виведення води; цьому також сприяє безпосередньо паратирін. В даному процесі бере участь і антидіуретичний гормон, чутливість ниркових канальців до якого знижується.

Поліурія з гіпоізостенурією та вторинне виникнення спраги є ранніми ознаками ураження сечовидільної системи.

Частіше ураження нирок при ГПТ проходить у вигляді сечокам’яної хвороби. Утворення каменів пов’язано з гіперкальціємією та гіперкальціурією.

Приблизно в 10-15% випадків причиною стійкого рецидивуючого нефролітіазу з частим утворенням двобічних множинних каменів в нирках є гіперпаратиреоз. Рідше виявляють поодинокі камені, частіше множинні. Хірургічне вилучення їх не призводить до видужання, тому що вони з’являються в другій нирці, або у прооперованій. Камені при ГПТ, звичайно, бувають оксалатними, оксалатно-фосфатними та фосфатними.

Тяжким проявом ниркової патології при ГПТ є нефрокальциноз. Це кальцифікація ниркової паренхіми.

Кальцифікація канальців, епітелію, базальної мембрани, інтерстиціального шару призводить до утворення конгломератів солей, які блокують просвіт канальців. На цій стадії кальцифікати виявляються при рентгенологічному дослідженні. До дифузного нефрокальцинозу може приєднуватися інфекція. Функції нирок порушуються. Виникає і прогресує хронічна ниркова недостатність, що супроводжується нирковою артеріальною гіпертензією.

В генезі виразкової хвороби при ГПТ важливу роль відіграє гіперкальціємія з кальцифікацією судин, в тому числі шлунка, дванадцятитипалої кишки, порушенням кровопостачання та трофіки слизової оболонки.

Крім того, паратирін підвищує секрецію гастрину, пепсину та соляної кислоти.

В результаті відкладання солей кальцію в капсулу рогівки ока розвивається обідковий кератит.

При І ГПТ солі кальцію відкладаються в суглобах (хондрокальциноз), шкірі, вушних раковинах та серцевому м’язі з виникненням некрозу.

Внаслідок некрозу ниркових канальців розвивається ниркова недостатність.

 

 

Вік	Гормони
	каль-цитонін пг\мл	парат-гормон, ммоль\л	25-оксихоле-кальциферол нг\мл	1,25-діоксихоле-кальциферол, пг\мл
Доношені:
Пу повинна кров 48год	30-240 91-580
7 днів	77-293
Недоношені:
Пуповинна кров 48год	30-265 180-670		До 1 року: 10-60
7 днів 1 -3 роки 3-10 років 10-14 років Дорослі: чол.	79-570 < 100	20-100	Для будь-якого віку: улітку 15-30 узимку 14-42	70-100 30-50 40-80 25-45
жін.	<25	20-100		25-45

РІА-радіоімунологічний аналіз.

 

      Клініка.

  Клінічна картина ГПТ розвивається, як правило, поступово і відрізняється різноманітністю залежно від характеру ураження. Клінічно розрізняють кісткову, вісцеральну та змішану форми захворювання.

Ранніми проявами є наростаюча загальна та м’язова слабкість, швидка втомлюваність. Непокоять біль та слабкість окремих груп м’язів, особливо нижніх кінцівок. Стає тяжко ходити, підніматися зі стільця, входити в транспорт, хворі спотикаються, часто падають, з’являється “качина” хода, розхитаність в суглобах. Ці прояви пов’язані із зниженням нервово-м’язової збудливості, м’язовою гіпотонією та атрофією великої групи м’язів.

Внаслідок масивної гіперкальціємії та кальціурії вже на ранніх етапах порушується реабсорбція води, виникає поліурія та, відповідно, полідипсія. Досить рано при ГПТ виникає біль у кістках, особливо у трубчастих, стопах, що посилюється під час руху, при пальпації змінених ділянок і іноді у вигляді артралгій.

Внаслідок остеопорозу щелеп, кістозних утворень характерні розхитування та випадання здорових зубів. Прогресування захворювання супроводжується численними переломами кісток при мінімальній неадекватній травмі, частіше спонтанними, малоболючими. Внаслідок остеопорозу спостерігаються також компресійні переломи хребців, які разом з деформацією кінцівок призводять до зменшення росту, іноді на 10-15 см і більше, змінюються пропорції тіла. Загоєння після переломів відбувається повільно, з утворенням міцної мозолі, деформацій, несправжніх суглобів. В результаті недостатньої міцності кісток виникають їх викривлення. Відзначається різка деформація трубчастих кісток, таза, грудної клітки, хребців та хребта (кіфози, кіфосколіози, сколіози).

Ураження нирок при ГПТ проявляється уролітіазом (у 1/4 хворих), що пов’язаний з підвищеним виділенням кальцію із сечею з лужною реакцією останньої внаслідок нездатності нирок виділяти іони водню під впливом надлишку ПТГ.

Проявом тяжкого ураження нирок є нефрокальциноз, що супроводжується порушенням функцій нирок, а надалі – прогресуючою хронічною нирковою недостатністю та уремією, часто з несприятливим прогнозом. У зв’язку з нирковими змінами виникає артеріальна гіпертензія.

Шлунково-кишкова симптоматика ГПТ складається з нудоти, блювання, запорів, погіршення апетиту, болю в животі. Знижується маса тіла. Слизова оболонка шлунка імпрегнована кальцієм, часто виникають виразки шлунка, дванадцятипалої кишки, інших відділів кишечника з високим рівнем шлункової секреції, кровотечами, загостреннями та рецидивами. Спостерігається калькульозний холецистит, панкреокальциноз, панкреатит.

Відбувається кальцифікація коронарних артерій, клапанів серця, серцевого м’яза, що спричинює серцево-судинні порушення, виявляється артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка.

Відкладання солей кальцію відзначається в суглоби (хондрокальциноз), шкіру, вушні раковини, в капсулу рогівки ока.

Значна гіперкальціємія при ГПТ спричинює різноманітні психічні порушення. Виявляють депресію, або, навпаки, збудження, погіршення памяті, дратівливість, плаксивість, сонливість, ступінь вираженості яких прогресує при розвиненні гіперкальціємічного кризу.

Клініка вторинного гіперпаратиреозу обумовлена симптомами основного захворювання. При гіпокальціємії спостерігаються парестезії, типовий спазм м’язів кисті та стопи. Як при первинному гіперпаратиреозі, виявляють слабкість м’язів, особливо в проксимальних відділах кінцівок, зміни кісткової тканини.

 

        Гіперкальціємічний криз.

Тяжким ускладненням гіперпаратиреозу є гіперпаратиреоїдний гіперкальціємічний криз, що розвивається при значному підвищенні рівня кальцію в крові при гіперпродукції паратиріну. Підвищення вмісту кальцію в крові вище 3,5 ммоль/л призводить до кальцієвої інтоксикації, а при рівні його вище 4,-4,5 ммоль/л може виникнути загроза для життя.

       Гіперкальціємічному кризу передує, як правило, тривалий перебіг ГПТ з ураженням органів та тканин різного ступеня тяжкості. Провокуючими факторами можуть бути інфекції, інтоксикації, спонтанні патологічні переломи кісток, молочна дієта, антацидні та лужні препарати тощо. Криз розвивається раптово. З’являються нудота, невгамовне блювання, біль в животі за типом “гострого живота”, гіпотонія м’язів, різка м’язова слабкість, біль в м’язах, кістках та суглобах, різко підвищується температура. Виражена дегідратація організму, шкіра суха із розчухами. Сухожильні рефлекси знижені. Артеріальний тиск підвищений. При гіперкальціємічному кризі можуть спостерігатися шлунково-кишкові кровотечі, перфорації виразок. Висока гіперкальціємія спричинює відкладання кальцію в паренхіму внутрішніх органів і порушення їх функції. Посилюється ниркова недостатність. Поліурія змінюється на олігурію та анурію, підвищується рівень сечовини, креатиніну, залишкового азоту.

З’являються симптоми серцево-судинної недостатності, колапс, набряк легенів, внутрішньосудинні тромбози, іноді навіть розвивається синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Прогресують порушення психіки від різкого збудження, галюцинацій, марення, судом до загальмованості, ступору і коми. При підвищенні гіперкальціємії до 5,0 ммоль/л діяльність ЦНС пригнічується, функції життєво важливих центрів гальмуються, розвиваються необоротні зміни.

 

Діагностика.

Діагноз гіперпаратиреозу базується на підставі анамнезу, патогномонічних клінічних ознак та результатів лабораторних досліджень. Основу лабораторної діагностики ГПТ складають порушення фосфорно-кальцієвого обміну. Постійною ознакою захворювання є гіперкальціємія – до 3,0-4,0 ммоль/л, при гіперпаратиреоїдному кризі – до 5,0 ммоль/л та вище.

Активну фракцію кальцію складає іонізований кальцій. Решта його перебуває у зв’язаному з білками стані.

Вміст неорганічного фосфору в сироватці крові при ГПТ знижений (до 1,0 ммоль/л та нижче). Але гіпофосфатемія менш постійна, ніж гіперкальціємія. При розвиненні хронічної ниркової недостатності вміст фосфору в крові зростає і є поганою прогностичною ознакою.

Для ГПТ характерна значна кальціурія. Екскреція фосфору із сечею не має діагностичного значення, тому що вона непостійна.

Важливим біохімічним показником при ГПТ є визначення активності лужної фосфатази, що характеризує інтенсивність обмінних процесів в кістковій тканині. Тому підвищення рівня лужної фосфатази, як і рівнів остеокальцину та проколагену І типу в сироватці крові можуть бути специфічними маркерами утворення кісткової тканини. Найбільш високі показники лужної фосфатази (до 20 ОД) визначаються при фіброзно-кістозному остеїті.

Показниками активності деструктивного процесу в кістковій тканині є підвищення вмісту кислої фосфатази, гідроксипроліну, піридиноліну та діоксипіридиноліну в сироватці крові та в сечі, сіалових кислот в крові.

При ГПТ підвищується вміст хлоридів в крові, кількість бікарбонатів знижується.

Найбільш інформативним і вірогідним методом діагностики є визначення вмісту паратгормону в крові. Рівень ПТГ при первинному гіперпаратиреозі значно перевищує норму (майже в 10 разів).

Можливе визначення рівня цАМФ в сечі.

Для діагностики гіперпаратиреозу застосовують функціональні тести.

У здорових осіб при проведенні тесту з інсуліном (0,05 ОД/кг маси тіла, в/в), адреналіном (2,5-5,0 мкг, в/м), секретином рівень ПТГ після їх введення різко підвищується.

При наявності аденоми ПЩЗ значно підвищений рівень ПТГ після даних тестів суттєво не змінюється.

Тест з екзогенним паратгормоном – до та після внутрішньовенного введення 40 ОД ПТГ в добовій сечі визначають рівень неорганічного фосфору. Збільшення останнього після проби більше, ніж на 20 % свідчить про відсутність гіперпаратиреозу.

При проведенні проби з кальцитоніном рівень ПТГ у здорових підвищується, а вміст кальцію знижується. При первинному гіперпаратиреозі рівень ПТГ також зростає, а кальцію – знижується, але останній залишається вище норми. При гіперкальціємії іншої етіології кальцитонін не впливає на вміст ПТГ в крові, що дозволяє використовувати цей тест для диференціальної діагностики ГПТ від інших форм гіперкальціємії.

Для діагностики ГПТ застосовують також проби з тіазидовими діуретиками, гідрокортизоном, інгібіторами синтезу простагландинів.

Виявлення аденоми ПЩЗ здійснюють за допомогою рентгенографії (томографії) загруднинного простору із контрастуванням стравоходу барієвою суспензією (проба Рейнберга-Земцова), радіоізотопного сканування із 75-Sе-селен-метіоніном, УЗД, комп’ютерної та ЯМР-томографії, селективної артеріографії з контрастними речовинами та барвниками; термографії.

Кісткові зміни, сечокам’яну хворобу, нефрокальциноз виявляють за допомогою рентгенографії та денситометрії.

На рентгенограмах скелета визначається остеопороз, множинні кісти, стоншення кортикального шару трубчастих кісток та розширення кістково-мозкового каналу, субперіостальна резорбція кісткової тканини, особливо дистальних фаланг кистей, в кістках черепа виявляється просоподібна зернистість з просвітленнями.

Виявляють деформацію кісток, множинні переломи, найчастіше в трубчастих кістках, ребрах, хребцях. Різко деформовані кістки таза (“карточне серце”), грудна клітка схожа на дзвін. В хребцях виявляють різний ступінь остеопорозу – від незначної демінералізації до характерних “риб’ячих хребців”, з переломами їх, знижується висота тіл хребців. Деформації скелета у вигляді кіфозу, сколіозу.

Зникає кортикальний шар зубних альвеол, виявляються кістозні утворення верхньої та нижньої щелеп.

Камені при ГПТ, як правило, рентгеноконтрастні, різної форми; характерні “коралові” камені. Нефрокальциноз має характерну рентгенологічну картину — корзиноподібну тінь нирок.

В загальному аналізі крові визначають нормохромну анемію, еозинофілію, незначний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. В сечі -гіпоізостенурія, альбумінурія, циліндрурія.

На ЕКГ – скорочення інтервалу SТ, сплощення або інверсія зубця Т (в більш тяжких випадках).

За показаннями проводять дослідження функцій інших органів та систем.

При вторинному ГПТ на відміну від первинного виявляють гіперплазію ПЩЗ та гіпокальціємію. Рівень неорганічного фосфору в крові може бути підвищеним (при нирковій формі II ГПТ) або знижений (при кишковій формі).

Крім того, при вторинному ГПТ спостерігаються характерні клінічні та лабораторні ознаки основного захворювання.

 

       Диференціальний діагноз.

 Гіперпаратиреоз – захворювання з ураженням різних органів та систем і дуже різноманітною клінікою. Тому при проведенні диференціальної діагностики ГПТ необхідно виключити системні кісткові захворювання, хвороби нирок (хронічна ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба та ін.), шлунково-кишкового тракту (виразкова хвороба шлунка, дванадцятипалої кишки, панкреатит, холецистит), серцево-судинної системи (артеріальна гіпертензія та ін.), нецукровий діабет та багато інших.

Найбільш складна диференціальна діагностика ГПТ із захворюваннями кісткової системи.

 

Недосконалий остеогенез – генетичне захворювання, для якого характерним є природжена ламкість кісток, затримка росту, вади розвитку кісток, їх деформація, туговухість, підвищена рухливість суглобів. За характерним кольором склер його називають синдромом “блакитних склер”. Визначається нормокальціємія та нормокальціурія.

Фіброзна дисплазія — природжене захворювання, що виявляється уже в ранньому віці. При даній хворобі уражується одна або декілька кісток, іноді однієї половини тіла. Зміни кісток у вигляді паратиреоїдних кіст розміщуються на фоні незміненого скелета. Не визначається значних змін фосфорно-кальцієвого обміну та загального стану дитини.

При синдромі Олбрайта фіброзна дисплазія поєднується з раннім статевим та фізичним розвитком та плямами на шкірі кольору “кави”. Частіше трапляється у дівчаток. У цих хворих визначається нечутливість до паратгормону.

Хвороба Педжета (деформуючий остеїт, остеодистрофія) уражує похилий вік. Для неї характерна як активна деструкція, так і інтенсивне обновлення кісткової тканини. Початок безсимптомний, непокоїть лише незначний біль в кістках при загальному хорошому стані. Вміст кальцію та фосфору в крові не змінюється, рівень лужної фосфатази підвищений. Остеопорозу немає, навпаки, кістка має множинні ділянки ущільнень. Частіше уражуються череп та клубова кістка. Нефрокалькульозу немає, ниркові функції не порушені.

При злоякісних пухлинах різних органів з метастазами в кістки виникають патологічні переломи кісток, компресійні -хребців. Рентгенологічне при даних захворюваннях на фоні не-зміненої кісткової структури виявляють вогнища просвітлення.

Вміст кальцію та фосфору в сироватці крові, в основному, нор­мальний; іноді визначається гіперкальціємія.

Слід звертати увагу на здатність метастазів деяких видів пухлин продукувати ПТГ або пептиди з ПТГ-подібною активністю (псевдогіперпаратиреоз).

Багато схожих ознак з ГПТ має мієломна хвороба (Рустицького-Калера): біль в кістках, спонтанні переломи, зменшення кісткової маси, кістоподібні просвітлення в кістках, гіперкальціємія. Це утруднює діагностику. Відмінністю є наявність мієломатозних вузлів, гострий перебіг захворювання, значне збільшення ШОЕ, специфічний білок Бенс-Джонса в сечі внаслідок нефрозу при відсутності екстраренальних симптомів, анемія, плазмоцитоїдна інфільтрація кісткового мозку, швидкий розвиток амілоїдозу, дефекти різних розмірів (“пальцьові утискування”) на рентгенограмах кісток черепа, ребер, таза, відсутність субперіостальної резорбції кісток скелета. Діагноз підтверджується стернальною пункцією, коли виявляються мієломні клітини в пунктаті (до 10-15%).

Гіперкальціємією супроводжуються також інші захворювання системи крові (лейкоз, лімфома та ін.).

Деформації кісток виявляються при рахіті, але при даній патології початкові зміни з’являються уже в перші місяці життя дитини. Крім того, визначаються характерні зміни нервової системи, гіпотонія м’язів. Патологічні переломи, ниркова патологія, рентгенологічні ознаки, властиві ГПТ, відсутні; вміст кальцію та фосфору в крові нормальний.

Диференціальний діагноз ГПТ проводять з ретикулоендотеліозами (ксантоматоз, еозинофільна гранульома), нейрофіброматозом, саркоїдозом, ідіопатичними остеопорозами та остеомаляціями, Гіперкальціємією при деяких ендокринних хворобах (дифузний токсичний зоб, феохромоцитома та ін.); тривалими соматичними захворюваннями, переважному харчуванні молочною їжею, медикаментозними гіперкальцієміями (передозуванні вітамінів А та Д, лікуванні тіазидовими діуретиками, препаратами літію, естрогенами тощо); з доброякісною сімейною гіпокальціуричною гіперкальціємією та деякими іншими.

При диференціальній діагностиці первинного від вторинного ГПТ на користь останнього свідчить наявність клініки основного захворювання (гастроентероколіт, хронічний панкреатит та ін.), нормо- або гіпокальціємія, завжди присутній і виражений гіперхлореміч-ний ацидоз як результат зниження реабсорбції бікарбонатів в канальцях нирок внаслідок надлишку ПТГ та наявності гіпокальціємії.

 

       Лікування.

 Основним методом лікування первинного та третинного ГПТ є хірургічне втручання – вилучення однієї або кількох аденом. При вторинному ГПТ хірургічне втручання застосовують при поєднанні стійкого підвищення ПТГ і кальцію крові, порушенні метаболізму в кістковій тканині, кальцифікації м’яких тканин.

До операції застосовують консервативне лікування, спрямоване на боротьбу з гіперкальціємією. Дієта полягає у підвищеній кількості фосфатів та зменшенні кальцію.

В гострому періоді захворювання лікувальні заходи спрямовані, в першу чергу, на підвищення екскреції кальцію із сечею, що досягається внутрішньовенною крапельною інфузією ізотонічного розчину хлориду натрію в поєднанні з введенням фуросеміду або етакринової кислоти, калію хлориду, 5% розчину глюкози. Застосування діуретиків, регідратації та хлориду натрію збільшує виділення кальцію із сечею до 500-800 мг/добу.

Одним з найбільш ефективних методів лікування гіперкальціємії є форсований діурез, з допомогою якого виділення кальцію із сечею зростає до 1000 мг на добу і знижує вміст кальцію в крові.

При відсутності ниркової недостатності для зв’язування кальцію застосовують внутрішньовенне введення розчинів сульфату натрію, цитрату натрію або натрій-калій-фосфатного буфера, які здатні швидко знизити вміст кальцію в сироватці крові шляхом його зв’язування з утворенням відповідно сульфату, цитрату або фосфату кальцію, які виводяться нирками.

З метою антирезорбтивної терапії та лікування гіперкальціємії, в тому числі при гіперкальціємічному кризі, застосовують біфосфонати. До них належать етідронат, клодронат, памідронат тощо.

При відсутності ефекту від інших препаратів у хворих без ниркової та печінкової недостатності для терапії хронічної гіперкальціємії, а також при гіперкальціємічному кризі рекомендують антибіотик цитотоксичної дії – мітраміцин (антагоніст ПТГ). Під його впливом знижується рівень кальцію в крові, зменшується екскреція гідроксипроліну із сечею, що свідчить про його дію на кісткову систему.

Збільшують екскрецію кальцію із сечею та зменшують його абсорбцію в кишечнику глюкокортикоїди.

Для підвищення фіксації кальцію в кістках та зменшення вивільнення його призначають кальцитонін, який використовують в поєднанні з іншими препаратами, що знижують вміст кальцію.

Для лікування гіперкальціємічного кризу за показаннями застосовують гемодіаліз та перитонеальний діаліз.

Вибір терапії залежить від ступеня гіперкальціємії, її патогенезу, індивідуальної чутливості хворого до конкретного препарату. Лікування проводиться під контролем за лабораторними показниками та швидкістю зниження гіперкальціємії.

Використовують симптоматичну терапію.

Після вилучення аденоми ПЩЗ нерідко розвивається тетанія, яка потребує відповідного лікування.

Після операції для відновлення кісткової структури рекомендують збагачену кальцієм дієту, препарати кальцію, кальцитрін, анаболоїди, ЛФК, масаж, електрофорез з кальцію фосфатом на найбільш уражені ділянки скелета.

Проводиться регулярне клініко-лабораторне обстеження та рентгенологічний контроль за станом скелета до відновлення кісткової структури. За показаннями здійснюють консультації та лікування у відповідних спеціалістів.

Неоперовані хворі із вторинним гіперпаратиреозом потребують лікування основного захворювання та тривалої консервативної терапії проявів ГПТ.

 

             ГІПОПАРАТИРЕОЗ: визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

Визначення.

Гіпопаратиреоз (гіпоПТ) – захворювання ПЩЗ, розвиток якого зумовлений недостатністю секреції паратгормону та зменшенням вмісту кальцію в крові.

 

Етіологія та патогенез.

Захворювання та стани, що призводять до розвитку гіпокальціємії (Балаболкін М.І.,1998):

1. Недостатність секреції паратгормону:

а) гіпопаратиреоз автоімунного генезу;

б)    післяопераційний гіпопаратиреоз;

в)   гіпопаратиреоз після лікування радіоактивним йодом;

г) гіпопаратиреоз, який розвивається в результаті травми, саркоїдозу, туберкульозного ураження ПЩЗ;

д)  гіпопаратиреоз внаслідок первинної або вторинної пухлини шиї з руйнуванням ПЩЗ.

2. Функціональний гіпопаратиреоз (недостатня секреція паратгормону у відповідь на гіпокальціємію):

а) гіпопаратиреоз новонароджених, які народилися від матерів, що страждають на гіперпаратиреоз;

б)  ідіопатична неонатальна гіпокальціємія;

в) гіпомагнезіємія (мальабсорбція, блювання та діарея, стеаторея, цукровий діабет, гострий панкреатит, алкоголізм);

г) недостатність вітаміну Д (аліментарний дефіцит, недостатність УФ-променів, мальабсорбція, стеаторея, синдром короткого кишечника, хронічний панкреатит, спру).

3. Периферична резистентність до паратгормону:

а) псевдогіпопаратиреоз (синдром Олбрайта);

б)  гіпомагнезіємія;

в) хронічна ниркова недостатність (уремія);

г) недостатність вітаміну Д.

4. Гіпокальціємія ятрогенної природи (введення фосфатів, мітраміцину, актиноміцину, тіазидових діуретиків, тривале застосування проносних, фенобарбіталу, передозування кальцитоніну тощо).

При гіпопаратиреозі автоімунного генезу виявляють антитіла до антигенів тканин ПЩЗ в сироватці крові, а також до тканин інших органів та залоз. Так, гіпопаратиреоз може поєднуватися з гіпотиреозом, недостатністю надниркових, статевих залоз тощо.

Спостерігається кілька клінічних форм поліендокринного автоімунного синдрому, для якого характерні недостатність функції кількох ендокринних залоз, автоімунні порушення. Клінічна картина ендокринної недостатності при цих синдромах може поєднуватися з кандидомікозом, вітіліго, алопецією, перніціозною анемією та іншими захворюваннями.

Різновидом поліендокринного автоімунного синдрому є сімейний гіпопаратиреоз автоімунного генезу з недостатністю надниркових залоз та кандидомікозом.

Крім ізольованих первинних форм гіпопаратиреозу внаслідок природженої дисплазії ПЩЗ, зниження їх функції може спостерігатися при спадкових синдромах множинних природжених вад розвитку, зокрема, при синдромі Ді Джорджі.

Для даного синдрому характерні агенез або дисгенез ПЩЗ, аплазія тимусу, що визначає дефіцит клітинного імунітету із зменшенням числа Т-клітин. Гуморальний імунітет не порушений. Виявляються стигми дизембріогенезу; можливі вади розвитку органів та систем (серця, судин, стравоходу та ін.).

Клініка синдрому Ді Джорджі визначається гіпопаратиреозом, кандидомікозом, тяжкими генералізованими інфекціями (пневмонія, септицемія, абсцеси тощо) та проявами тих чи інших вад розвитку.

В генезі первинного гіпопаратиреозу певна роль належить спадковим ензимопатіям біосинтезу паратгормону, які представлені Х-зчепленою рецесивною формою гіпопаратиреозу.

Зниження рівня кальцію в крові і виникнення тетанії може спостерігатися у новонароджених, особливо у недоношених, а також у дітей з пренатальною дистрофією, внутрішньоутробним інфікуванням, патологією респіраторної системи, при цукровому діабеті у матері та в інших випадках.

Рівень ПТГ в сироватці крові таких хворих знижений. В основі транзиторної неонатальної гіпокальціємії лежить незрілість відповіді ПЩЗ на коливання вмісту кальцію в сироватці крові після народження. Нормалізація його концентрації відбувається через 2-3 тижні при відновленні системи регуляції фосфорно-кальцієвого обміну.

Гіпокальціємія може виникати у новонароджених, які народилися від матерів, що страждають на гіперпаратиреоз. Гіпокальціємія у цих дітей, як правило, різко виражена, з’являється в перші дні життя, утримується 2-3 місяці. Механізм її розвитку обумовлений функціональним гіпопаратиреозом у зв’язку з пригніченням функції ПЩЗ у дитини внутрішньоутробно у відповідь на підвищений рівень ПТГ та кальцію в сироватці крові матері та компенсаторною гіперсекрецією кальцитоніну. Гіперпаратиреоз у таких матерів мав субкомпенсований перебіг і був недіагностованим.

Причиною гіпокальціємії може бути дефіцит вітаміну Д внаслідок його недостатності в їжі, порушення усмоктування в кишечнику, гідроксилювання в печінці або нирках. Тому гіпокальціємія виявляється при захворюваннях печінки та нирковій недостатності.

Для забезпечення нормальної секреції паратгормону необхідні солі магнію. Цим пояснюється наявність гіпокальціємії при природженій гіпомагнезіємії внаслідок недостатності усмоктування солей магнію. Постійне введення їх в організм нормалізує вміст кальцію в крові.

Гіпопаратиреоз може спостерігатися у дітей, матері яких страждають гіпомагнезіємією та гіпопаратиреозом.

Відносний дефіцит ПТГ може бути пов’язаний із секрецією гормону зі зниженою біологічною активністю або резистентністю тканин-мішеней до його дії. Супроводжується нормальним або підвищеним рівнем ПТГ в крові.

Подібний механізм розвитку відносної недостатності ПТГ має місце при псевдогіпопаратиреозі (остеодистрофія Олбрайта) -спадковому захворюванні, для якого характерна нечутливість нирок та кісток до дії ПТГ. Це призводить до типової клінічної картини гіпопаратиреозу, що підтверджується біохімічними показниками. Реакція на екзогенний ПТГ відсутня. Симптоми гіпопаратиреозу поєднуються з низькорослістю, брахідактилією, короткою шиєю, округлим обличчям, підшкірними кальцифікатами, затримкою психічного розвитку.

Установлено, що резистентність периферичних тканин-мішеней до ПТГ зумовлена порушенням взаємодії гормону з рецепторами і недостатнім утворенням внаслідок цього цАМФ. Це спричинює порушення пострецепторних механізмів, які відповідають за синтез специфічних білків (Gs-a білки), що беруть участь в реалізації біологічного ефекту ПТГ. Виникає гіпокальціємія, яка стимулює секрецію ПТГ, рівень останнього в крові підвищується; визначається гіперплазія ПЩЗ.

Розрізняють декілька підтипів псевдогіпопаратиреозу.

Так, при І типі захворювання активність Gs-a білків знижена на 40 – 50%; він включає транзиторну та латентну форми. При псевдогіпопаратиреозі II типу механізм резистентності тканин до ПТГ інший. Рецепторна чутливість до ПТГ, активність Gs-a білків, утворення цАМФ не порушені. Припускають нездатність транспортних систем кальцію та фосфору реагувати на цАМФ. При цьому явних клінічних проявів гіпокальціємії може не спостерігатися, і тетанія розвивається лише в певних ситуаціях, або при поєднанні кількох причин.

Іноді у хворого, навіть у кількох членів сім’ї, виявляється клінічна симптоматика, подібна до псевдогіпопаратиреозу (затримка росту, округле обличчя, брахідактилія, підшкірні кальцифікати тощо), але без порушення кальцієвого обміну (псевдогіпопаратиреоз).

Радіоактивний йод для лікування дифузного токсичного зоба в педіатричній практиці не застосовується, тому ризик виникнення у зв’язку з цим гіпопаратиреозу може спостерігатися, наприклад, при лікуванні раку щитоподібної залози з використанням цього ізотопу.

При гіпокальціємії, яка виникає в результаті застосування деяких медикаментів (мітраміцину, тіазидових діуретиків, проносних, фенобарбіталу, біфосфонатів тощо), переливання цитратної крові, в першу чергу знижується рівень іонізованого кальцію.

 

Патогенез гіпопаратиреозу зумовлений абсолютним або відносним дефіцитом паратгормону, внаслідок чого зменшується вміст кальцію в крові, особливо його іонізованої фракції, підвищується рівень неорганічного фосфору.

Недостатність ПТГ спричинює порушення усмоктування кальцію в кишечнику, зниження мобілізації його з кісток та зменшення канальцевої реабсорбції в нирках. Рівень кальцію в крові знижується. Цьому сприяє також зменшення синтезу активної форми вітаміну Д – 1,25-(ОН)₂Д₃ в нирках.

Внаслідок гіпокальціємії та гіперфосфатемії порушується електролітна рівновага, співвідношення кальцій/фосфор та натрій/калій, що призводить до збільшення проникності клітинних мембран, зокрема, в нервових клітинах, змінення процесів поляризації в ділянці синапсів. Це спричинює підвищення нервово-м’язової збудливості, вегетативної реактивності та виникнення судомів.

Значна роль в генезі тетанії належить гіпомагнезіємії, виходу з клітин іонів калію, а також зрушенню кислотно-лужного стану в бік алкалозу.

Гіпокальціємія та порушення обміну інших електролітів лежать в основі клініки гіпопаратиреозу (тетанії, неврологічних симптомів, порушень кістково-м’язової системи тощо).

 

Клініка.

 Виділяють явну (гостру або хронічну) та приховану форми захворювання. Остання може переходити в явну форму під дією провокуючих факторів (інфекція, інтоксикація, травми, гіпервентиляція, алкалоз та ін.).

Клінічна картина гіпопаратиреозу складається із синдромів: підвищення нервово-м’язової провідності, судомної готовності, нервово-психічних та вісцерально-вегетативних порушень.

Найбільш типовими проявами гіпопаратиреозу є приступи тетанії, що виникають раптово, або з передвісників (слабкість, м’язовий біль, парестезії), надалі з’являються фібрилярні посмикування м’язів, які переходять в тонічні або клонічні судоми. Всудоми м’язів верхніх кінцівок залучаються переважно м’язи, що здійснюють згинання, тому під час нападу руки зігнуті в суглобах, кисті приймають характерну позицію у формі “руки акушера”. При судомах м’язів нижніх кінцівок переважає дія м’язів, що здійснюють розгинання кінцівки та підошовне згинання. Ноги витягнуті, стиснуті між собою, стопа знаходиться в стані різкого підошовного згинання із зігнутими пальцями (“кінська стопа”). Судоми м’язів лицевої мускулатури супроводжуються тризмом, судомами повік, характерною сардонічною посмішкою (“риб’ячий рот”).

Іноді виникає судомне розгинання тулуба назад у вигляді опістотонусу. Судоми дихальних м’язів та діафрагми спричинюють утруднення дихання. Особливо небезпечним є ларингоспазм та бронхоспазм, що являє загрозу для життя можливістю виникнення асфіксії. У з’вязку із спазмами гладенької мускулатури стравоходу порушується ковтання; пілороспазм призводить до блювання, посилення нервово-м’язової роботи кишечника та сечового міхура спричинює діарею або запори, біль в животі, дизурію.

Судоми при гіпопаратиреозі дуже болісні. Свідомість під час нападу тетанії збережена.

Напади виникають з різною частотою, тривалість їх від кількох хвилин до кількох годин. Виникають спонтанно або провокуються різними подразниками (механічними, акустичними, гіпервентиляцією тощо).

Виявляються ознаки підвищеної збудливості вегетативної нервової системи.

Спостерігаються потовиділення, бронхоспазм, ларингоспазм, ниркова та печінкова коліка, тахікардія, біль в серці внаслідок спазмів гладенької мускулатури судин та внутрішніх органів; з’являється м’язова слабкість.

При переважанні тонусу симпатичної нервової системи напад супроводжується тахікардією, підвищенням артеріального тиску, блідістю шкіри внаслідок спазму периферичних судин.

Переважання тонусу парасимпатичної вегетативної нервової системи зумовлює брадикардію, гіпотонію, блювання, діарею.

Вегетативні порушення спостерігаються у хворих на гіпопаратиреоз і поза нападом у вигляді пітливості, стійкого дермографізму, запаморочення, непритомності, відчуття жару, заціпеніння, парестезій, порушення зору, диплопії, косоокості, головного болю, дзвону у вухах, болю у серці, порушень серцевого ритму.

Мозкові порушення при гіпопаратиреозі можуть супроводжуватися епілептиформними нападами; під час тяжких нападів тетанії можливий розвиток набряку мозку.

Тривала гіпокальціємія призводить до неврозів, безсоння, емоційних порушень (депресія, апатія), змін психіки.

Тяжкі неврологічні зміни виявляються при внутрішньочерепній кальцифікації. Прояви різноманітні і залежать від їх локалізації, ступеня підвищення внутрішньочерепного тиску.

Може виникати катаракта, набряк соска зорового нерва, ектодермальні зміни (сухість та лущення шкіри, екзема, дерматит, випадання волосся, карієс, порушення формування зубів у дітей, гіпоплазія та дефекти емалі зубів, ламкість нігтів, кандидомікоз).

Виділяють гостру та хронічну форми гіпопаратиреозу.

Гостра форма характеризується частими та тяжкими нападами тетанії, тяжко піддається лікуванню.

При хронічній формі перебіг більш легкий, при адекватній терапії досягають тривалого безнападного періоду.

При латентному гіпопаратиреозі явних зовнішніх ознак захворювання немає, виявляється тільки при спеціальному дослідженні та на фоні провокуючих факторів (хвилювання, інфекції, інтоксикації, переохолодження, перегрівання, зменшення кальцію в їжі, збільшення в ній фосфатів, фізичні навантаження тощо).

Для діагностики латентного перебігу гіпопаратиреозу, а також в міжнападному періоді явних форм захворювання велике значення надають симптомам, що виникають в результаті механічного або електричного подразнення рухових нервів.

Симптом Труссо – судомне скорочення кисті у вигляді “руки акушера”, яке виникає через 2-3 хв. після накладання жгута або манжети сфігмоманометра на ділянку плеча.

Симптом Вейса – скорочення кругового м’яза орбіти та лобного м’яза при постукуванні на зовнішній край орбіти.

Симптом Хвостека — скорочення м’язів обличчя при постукуванні в ділянці виходу лицевого нерва спереду зовнішнього слухового проходу. Розрізняють 3 ступені відповіді:                     -симптом Хвостека І ступеня – скорочення тільки м’язів в ділянці кута рота;

Хвостек II-скорочення м’язів в ділянці кута рота та крил носа;

 Хвостек III – скорочення всіх м’язів обличчя на боці постукування.

Симптом Ерба – підвищена електрозбудливість нервів кінцівок при подразненні слабим гальванічним струмом (менше 0,5 мА). В результаті подразнення відбувається судомне скорочення м’язів.

Симптом Гофмана – поява парестезій при натискуванні в ділянках розгалуження нервів.

Симптом Шлезингера – судомне скорочення в розгинальних м’язах стегна та супінація стопи при швидкому пасивному згинанні ноги в кульшовому суглобі при випрямленому колінному суглобі.

Проба з гіпервентиляцією також застосовується для виявлення латентної форми тетанії. Під впливом гіпервентиляції (глибокому форсованому диханні) розвивається алкалоз, що спричинює зниження концентрації іонізованого кальцію і посилення внаслідок цього судомної готовності або розвиток нападу тетанії. У хворих при цьому виявляються симптоми Хвостека, Труссо, які були відсутні.

Всі зазначені симптоми неспецифічні, вони виявляють не гіпопаратиреоз, а лише підвищену судомну готовність.

При латентному гіпопаратиреозі часто виявляється суха та жорстка шкіра, грибкове ураження кистей, екзема, псоріаз, сухість та ламкість волосся, нігтів, випадання вій, брів, зубів, карієс; іноді спостерігається катаракта. Може проявлятися лише судомами кисті під час письма та іншої роботи.

 

Діагноз та диференціальний діагноз.

 Діагностика явних форм гіпопаратиреозу базується на даних анамнезу, характерної клінічної картини, наявності гіпокальціємії, гіперфосфатемії, гіпокальціурії та гіпофосфатурії, зниження рівня ПТГ в крові та екскреції цАМФ із сечею, яка нормалізується після введення препаратів ПТГ.

Добова екскреція кальцію знижена до 10-50 мг.

На ЕКГ визначається подовження інтервалів Q-Т та SТ.

При рентгенологічному дослідженні виявляють остеосклероз, періостоз довгих трубчастих кісток, передчасне обвапнення реберних хрящів, кальцифікацію нирок, м’язів, судин, базальних гангліїв судин та оболонок головного мозку, підшкірної клітковини та інших тканин.

Вміст загального кальцію крові при гіпопаратиреозі знижується нижче 2,25 ммоль/л, іонізованого – 1,0-1,5 ммоль/л; при концентрації загального кальцію крові 2,0 ммоль/л та нижче, а іонізованого – менше 1,1 ммоль/л виникає гіпокальціємічний криз. Вміст неорганічного фосфору підвищується при гіпопаратиреозі до 3,0 – 3,9 ммоль/л.

 

Диференціальний діагноз гіпопаратиреозу проводять за основними симптомами захворювання. Так, судоми мають різноманітні причини виникнення:

·   шлунково-кишкового походження внаслідок порушення усмоктування кальцію (синдром мальабсорбції, діарея та ін.);

·   ниркового походження (при порушенні функції нирок при гострій та хронічній нирковій недостатності);

·   при рахіті, спазмофілії, гіповітамінозі Д;

·   алкалозі (гіпервентиляція, блювання та ін.);

·   ураженнях ЦНС (менінгіт, енцефаліт, судинні ураження);

·   епілептиформного, гіпоглікемічного генезу (правець, сказ, отруєння, інтоксикації тощо).

При багатьох видах тетаній порушення фосфорно-кальцієвого обміну відсутні.

Напад тетанії може розвиватися на фоні тривалої латентної гіпокальціємії. Інформативною в цьому випадку може бути проба Сулковича, яка буде свідчити про відсутність кальціурії. Якщо рівень кальцію в крові нижче 1,75 – 1,65 ммоль/л, в сечі він відсутній.

Для виявлення латентного гіпопаратиреозу застосовують пробу з ЕдТА або трилоном Б, який при внутрішньовенному введенні (70 мг/кг маси тіла в 500 мл 5% розчину глюкози  протягом 2-х годин) утворює комплексні сполучення з кальцієм сироватки крові та посилює його виділення. У здорових осіб в перші години після введення трилону Б вміст кальцію в сироватці крові знижується і нормалізується через 4-10 годин. При гіпопаратиреозі його вміст в сироватці крові залишається зниженим навіть через 24 год і більше після введення трилону Б внаслідок зниженої мобілізації кальцію з депо (кісток).

Гіпопаратиреоз може бути компонентом синдрому множинної ендокринної недостатності автоімунного генезу в поєднанні з кандидозом (синдром МЕДАС).

Клініко-лабораторні ознаки недостатності ПЩЗ (тетанія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія) виявляються при псевдогіпопаратиреозі (синдром Олбрайта), який зумовлений рефрактерністю тканин до ендогенного та екзогенного ПТГ при нормальній або навіть підвищеній його секреції та гіперплазії ПЩЗ.

       Визначення екскреції цАМФ та фосфору із сечею у відповідь на введення ПТГ, рівня кальцію в сироватці крові, резистентності до екзогенного ПТГ, біологічної активності та мутації Gs-a білків в поєднанні з характерною клінікою підтверджують діагноз псевдогіпопаратиреозу.

Для диференціації гіпопаратиреозу та псевдогіпопаратиреозу використовують тест Еллсворта – Говарда із внутрішньовенним введенням ПТГ. До та після введення ПТГ визначають фосфор у 3-годинних порціях сечі. У здорових осіб екскреція фосфору після введення підвищується більше, ніж у 10 разів; при гіпопаратиреозі – у 50-150 разів, а при псевдогіпопаратиреозі -не більше, ніж у 3-4 рази.

Крім того, з метою диференціальної діагностики здійснюють пробне лікування паратиріном та вітаміном Д.

При введенні ПТГ по 50-250 ОД кожні 6 годин протягом 4-5 днів у хворих зі справжнім гіпопаратиреозом рівні кальцію та фосфору в крові нормалізуються.

Гіпопаратиреоз диференціюють із спадковими синдромами множинних вад розвитку (синдром Ді Джорджі та ін.). Характерними лабораторними ознаками даного синдрому є гіпокальціємія, гіперфосфатемія, зниження кількості Т-лімфоцитів, порушення бластної трансформації лімфоцитів.

Дані синдроми описані вище.

 

Лікування.

 Гострий гіпопаратиреоз з явищами тетанії потребує невідкладної допомоги. Внутрішньовенно вводять 10-15 мл 10% розчину кальцію хлориду або кальцію глюконату; залежно від тяжкості нападу доза може бути підвищена. Після купірування нападу переходять на приймання розчину кальцію усередину (1 ст. ложка 3 рази на день). При кризі застосовують також паратирін внутрішньом’язово 1-2 мл (20-40 ОД) на добу.

Замісна терапія гіпопаратиреозу підтримуючими дозами паратгормону проводиться рідко, тому що при тривалому його застосуванні утворюються антитіла і виникає резистентність. Але при необхідності проводять курси лікування по 1,5-2 місяці з перервами по 3-6 місяців.

Основне місце в лікуванні гіпопаратиреозу належить препаратам вітаміну Д в поєднанні з препаратами кальцію.

Препарати вітаміну Д посилюють кишкову абсорбцію та реабсорбцію кальцію в ниркових канальцях та його мобілізацію з кісток. Найбільш ефективні препарати вітаміну Д₃: холекальциферол, оксидевіт, альфакальцидіол, які випускають у вигляді масляного розчину в дозах 1,0, 0,5 та 0,25 мкг в капсулах для перорального застосування, та препарати кальцитріолу (рокалтрол) у формі масляного розчину, що містить 2 мкг/мл (0,1 мкг в 1 краплі). Початкова доза складає 0,125-0,25 мкг, яку при необхідності кожні 2 тижні підвищують на 0,125-0,25 мкг.

В гострому періоді добова доза може складати 2 мкг і більше на 2 прийоми, підтримуюча — 0,25-0,5 мкг/добу.

Оптимальну добову дозу підбирають індивідуально, залежно від рівня кальцію в крові.

Не рекомендують кальцитріол поєднувати з вітаміном Д або його похідними, враховуючи можливість виникнення ускладнень -гіпервітамінозу Д, гіперкальціємії.

Застосовують також препарати вітаміну Д₂-кальциферол, або ергокальциферол по 40-80 тис. МО (1-2 мг на добу); дозу поступово збільшують на 0,25 мг кожні 2 тижні до підвищення рівня кальцію в крові до 2 ммоль/л.

Широко застосовують в клінічній практиці 0,1% масляний розчин дигідротахістеролу (тахістін, АТ-10 в капсулах), 1 мл якого містить 1 мг дигідротахістеролу; або дигідротахістерол в таблетках (в 1 таблетці – 0,2 мг, по 1 таблетці 1-3 рази на добу). В гострому періоді призначають по 1-2 мг 3-4 рази на добу.

Початкову дозу приймають до підвищення рівня кальцію в крові і його стабілізації, після чого переходять на підтримуючу дозу – 1 таблетка через день або 1 раз на тиждень.

Доза препаратів підбирається індивідуально. Паралельно з препаратами вітаміну Д призначають препарати кальцію до 1 г/добу.

Контролем тривалої терапії є визначення рівня кальцію в крові та сечі (проба Сулковича), щоб уникнути розвитку гіперкальціємії, яка супроводжується поліурією, сухістю в роті, спрагою, слабкістю, головним болем, нудотою, болями в животі, запорами. При виявленні гіперкальціємії слід відмінити препарати кальцію, зменшити дозу або відмінити препарати, які підвищують його вміст в крові, і провести лікування як при гіперкальціємічному кризі.

В лікуванні гіпопаратиреозу застосовують дієту з підвищеним вмістом кальцію та магнію (молочні продукти, овочі та фрукти) та обмеженням фосфору (м’ясо). М’ясні продукти особливо не рекомендують в період загострення захворювання. Доцільне вживання яєць (жовтки), печінки, оселедця, рибячого жиру, в яких міститься ергокальциферол.

Для купірування гіпомагнезіємії при гіпопаратиреозі призначають 25 % розчин магнію сульфату. Застосовують седативні, протисудомні, антигістамінні препарати. При ларингоспазмі можливе проведення інтубації або трахеотомії.

Для створення “депо” кальцію здійснюють підсадження у м’язи консервованої кістки, або підшкірну трансплантацію донорської кісткової тканини.

Перспективним методом терапії гіпопаратиреозу є трансплантація ПЩЗ.

Для лікування псевдогіпопаратиреозу застосування паратг рмону неефективне у зв’язку з нечутливістю до нього тканиі “мішеней”. Призначають препарати кальцію та вітаміну Д, осої ливо його активної форми (кальцитріол).

Рекомендована література

Основна:

В.В. Потемкин. Эндокринология. — М.: Медицина, 1986. – С. 174-202.

М.А. Жуковский. Детская эндокринология. – М.: Медицина, 1995. – С. 30-49, 251-261.

М.И. Балаболкин. Эндокринология. – М.: “Универсум паблишинг”, 1998. -С. 331-367.

Дитячі хвороби / За ред. В.М. Сідельникова, В.В. Бережного. – К.: Здоров’я, 1999. – С. 613-616.

Ендокринологія / За ред. проф. П.М. Боднара. – К.: Здоров’я, 2002. -С. 182-198, 456-462.

Додаткова:

Е.В. Эпштейн и соавт. Ультразвуковая диагностика заболеваний эндокринных желез. – К.: Здоров’я, 1992. – С. 46-50.

Неотложные состояния в педиатрии / Под ред. проф. В.М. Сидельникова. – К.: Здоров’я, 1994. – С. 220-221.

Педиатрия. Книга 6. Болезни имунной системи, эндокринно-обменные заболевания, детская гинекология / Под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. -Перевод с англ. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1994. — С. 395-457.

Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. проф. Н.П. Старковой. – С.-Пб.: Питер, 1996. – С. 175-200.

Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии / Под ред. Н.П. Шабалова. – С.-Пб.: Спеціальная литература, 1996. –С. 46-52.

Справочник по клинической эндокринологии / Под ред. проф. Е.А. Холодовой. – Минск: Беларусь, 1998. – С. 15, 150-171.

Эндокринология. Уч.пособие / Под ред. проф. П.Н. Боднара. – К.,1999. -С. 87-95.

1.   А.П. Викторов, В.В. Корпачев, А.В. Щербак. Лекарственные пробы в эндокринологии. – К.: РИА’Триумф”, 2000. – С. 40-48.

9.И.П. Минков. Эндокринные болезни детского возраста. — Одесса: Латстар,2001. – С. 107- 120.

НЕДОСТАТНІСТЬ КОРИ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ

Недостатність кори надниркових залоз поділяють на гостру та хронічну.

ГОСТРА НЕДОСТАТНІСТЬ КОРИ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

 

Визначення.

Гостра  надниркова недостатність – тяжкий синдром, що виникає  внаслідок різкого зниження або повного виключення функції надниркових залоз.

 

Етіологія та патогенез.

 Гостра недостатність кори наднирнирникових залоз може бути ускладненням первинної або вторинної хронічної недостатності внаслідок неадекватної замісної терапії, зниження дози або відміни глюкокортикостероїдів, стресових ситуацій (інфекції, травми, операції, значне фізичне навантаження, зміна клімату та ін.).

Розвиток  аддисонічного кризу іноді може бути першим проявом захворювання при латентній або недіагностованій хворобі Адісона, синдромі Шмідта.

Гостра  надниркова недостатність може розвиватися і без попереднього патологічного процесу в надниркових залозах.

Первинна гостра недостатність кори надниркових залоз (синдром Уотерхауса-Фрідеріксена) може бути спричинена гострим тромбозом або емболією судин надниркових залоз, крововиливом в них під час ускладнених пологів, спостерігається при менінгококовій (класичний варіант), пневмококовій або стрептококовій бактеріємїї, скарлатині, дифтерії, ураженні вірусом поліомієліту, грипу, застосуванні антикоагулянтів.

Синдром Уотерхауса-Фрідеріксена трапляється в будь-якому віці. У новонароджених найбільш частою причиною апоплексії надниркових залоз є пологова травма та інфекційно-токсичні фактори. Гостра недостатність надниркових залоз нерідко є причиною блискавичної смерті новонароджених.

Гострі крововиливи в надниркові залози трапляються при різних стресах, великих операціях, травмах, септичних станах, значних опіках, лікуванні препаратами АКТГ, у хворих на СНІД. В подібних випадках можуть виникати як гострі інфаркти, так і різке зниження секреції гормонів кіркової речовини надниркових залоз.

  Згідно з теорією загального адаптаційного синдрому при тривалому впливі несприятливих факторів розвивається стадія виснаження, яка супроводжується морфологічними змінами в кірковій речовині та зниженням функції надниркових залоз (Сельє, 1960). Ці механізми розвитку гострої недостатності надниркових залоз слід враховувати при тяжких соматичних захворюваннях, септичних станах, великих травмах, складних хірургічних втручаннях та інших стресових факторах.

Функція кори надниркових залоз знижується при тяжких гнійних захворюваннях, туберкульозі легень, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, злоякісних пухлинах, вадах серця тощо.

Гостра надниркова недостатність може ускладнювати деякі системні захворювання (СКВ, вузликовий періартеріїт тощо) внаслідок крововиливу в надниркові залози або тромбозу центральної надниркової вени та емболії множинних дрібних артеріальних судин надниркових залоз.

Гостра недостатність надниркових залоз розвивається при природженому порушенні ферментних систем в них, або зміненні чутливості до АКТГ відповідних надниркових структур. Внаслідок дефекту ферменту 21-гідроксилази, який спостерігається при природженій дисфункції кори надниркових залоз (особливо сільвтрачаючій формі), розвивається дефіцит глюко- та мінералокортикоїдів, що супроводжується вираженими метаболічними порушеннями.

Розвиток гострої надниркової недостатності можливий при гіпоталамо-гіпофізарній недостатності, тяжких формах дифузного токсичного зоба, особливо при стресах. Досить велику групу з підвищеним ризиком її розвитку складають хворі, які тривало лікувалися кортикостероїдами з приводу неендокринних захворювань. При тривалому застосуванні глюкокортикоїдних препаратів у таких хворих функція гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової  системи знижується, і може виникнути гостра надниркова недостатність, особливо при дії стресових факторів (інфекція, травми, операція тощо).

Крім того, при швидкій відміні гормонів при тривалому їх застосуванні виникає синдром відміни з клінікою гострої наднирникової недостатності. Остання постійно загрожує хворим після двобічної адреналектомії з приводу хвороби Іценка-Кушинга та інших станів, особливо після тотальної адреналектомії. Гостра  недостатність  надниркових залоз розвивалася і після однобічної адреналектомії.

Навіть старанно підібрана доза замісної терапії кортикостероїдами може виявитися недостатньою, і при незначних провокуючих факторах, тим більше операціях, травмах тощо, слід очікувати виникнення гострої надниркової недостатності. Ризик її розвитку зростає при неадекватній замісній терапії.

Рідкісною причиною гострої недостатності надниркових залоз є природжена надниркова ареактивність. Синдром був описаний ІІІепардом та співавт. в 1959 році, розвивається у ранньому віці і   характеризується неповноцінною секреторною реакцією наднирникових залоз на ендогенну стимуляцію АКТГ. Під дією провокуючих  факторів, іноді спонтанно може розвинутися гостра надниркова недостатність.

Іноді причиною її виникнення є закриті ушкодження нирок, печінки, селезінки в результаті тупої травми живота, поперекової ділянки тощо.

В основі патогенезу гострої недостатності надниркових залоз  лежить декомпенсація процесів адаптації та всіх видів обміну внаслідок різкого зниження або припинення секреції їх гормонів.

Відсутність синтезу глюко- та мінералокортикоїдів призводить до значних порушень електролітного обміну. Відбувається втрата натрію та хлоридів із сечею, одночасно зменшується усмоктування їх в кишечнику. Разом з натрієм та хлором втрачається рідина, організм зневоднюється за рахунок втрати позаклітинної рідини та переходу її в клітини.

Невгамовне блювання, часті рідкі випорожнення посилюють дегідратацію. Наростання останньої призводить до різкого зменшення об’єму крові; розвивається шок.

Порушення обміну калію також є результатом тяжких змін електролітного балансу. Його рівень підвищується в сироватці крові, міжклітинній рідині та клітинах. Внаслідок різкого дефіциту альдостерону, який сприяє екскреції калію дистальними канальцями нирок, виділення його із сечею зменшується. Гіперкаліємія спричинює порушення скоротливої здатності міокарда, локальні зміни в ньому, знижуються функціональні його резерви.

Порушується синтез та метаболізм глікогену, його запаси в печінці зменшуються, рівень глюкози в крові знижується. Але у відповідь на гіпоглікемію підвищення вивільнення глюкози в печінці не настає. Може розвинутися гіпоглікемічна кома.

Патогенетичною основою синдрому Уотерхауса-Фрідеріксена є інфекційний шок, що спричинює гострий судинний спазм, крововиливи та некрози кіркової та мозкової речовини надниркових залоз, а також їх посттравматичний інфаркт.

 

Клініка.

 Для аддисонічного кризу характерний продромальний період, коли посилюються всі симптоми захворювання. Цей період, може спостерігатися і у хворих з недіагностованою формою захворювання. Частіше розвивається у тих, хто приймає неадекватну замісну терапію кортикостероїдами. Часте виникнення кризів при стресових ситуаціях характерно для латентної форми хронічної надниркової недостатності. В період передвісників наростає загальна астенізація хворого, гіпотонія, посилюється пігментація шкірних покривів, погіршується апетит, знижується маса тіла, непокоїть біль в суглобах та м’язах.

Якщо функція надниркових залоз порушується раптово внаслідок крововиливів, некрозу і деструкції, то клінічні ознаки гострого гіпокортицизму можуть розвиватися без передвісників.

Серед клінічних проявів гострої недостатності надниркових залоз , може спостерігатися переважання тієї чи іншої симптоматики.

Типовим для кризу є наявність серцево-судинної недостатності, шлунково-кишкових розладів та нервово-психічної симптоматики різного ступеня тяжкості.

 При серцево-судинній формі превалюють симптоми судинної недостатності. Артеріальний тиск прогресивно знижується, серцеві тони ослаблені, пульс слабкого наповнення, профузний піт, похолодання кінцівок; за рахунок ціанозу ще більше посилюється пігментація. При наростанні цих симптомів розвивається колапс. Особливостями його є резистентність до стандартної протишокової терапії.

Шлунково-кишкові прояви характеризуються повною втратою апетиту до відвертання від їжі, нудотою, блюванням, яке поступово стає невгамовним, частими рідкими випорожненнями. Це спричинює зневоднювання організму. З’являється біль в животі, іноді за типом “гострого живота.” Помилковий діагноз і оперативне втручання можуть призвести до летального кінця.

 Серед клінічних проявів аддисонічного кризу можуть переважати  нервово-психічні порушення: загальмованість, оглушення, затьмарення свідомості, ступор, галюцинації, менінгеальні симптоми, епілептичні судоми. Порушення ЦНС обумовлені змінами електролітного балансу, гіпоглікемією, набряком мозку. Для ліквідації судом при гострому гіпокортицизмі препарати мінералокортикоїдів (ДОКСА та ін.) мають ефект, який переважає дію протисудомних засобів.

Гіперкаліємія при гострій наднирковій недостатності спричинює порушення нервово-м’язової збудливості (парестезії, порушення нервової чутливості та ін.). Зменшення позаклітинної рідини також зумовлює м’язові судоми.

Перебіг аддисонічного кризу може продовжуватися від кількох годин до кількох діб. Це залежить від ступеня вираженості надниркової недостатності, її причин, загального стану організму, часу призначення замісної терапії.

Клінічні прояви гострої надниркової недостатності, яка розвивається раптово, без попереднього захворювання надниркових залоз, мають ряд особливостей.

При синдромі Уотерхауса-Фрідеріксена розвиток клінічних симптомів залежить від ступеня деструкції кори надниркових залоз. В дитячому віці клініка гострої надниркової недостатності розвивається швидко. Протягом кількох годин дитина стає в’ялою, відмовляється від їжі, підвищується температура, виникають судомні посмикування м’язів, біль в животі. Надалі знижується артеріальний тиск, з’являються менінгеальні симптоми і втрата свідомості.

Гострий масивний крововилив в надниркові залози супроводжується швидким розвитком колаптоїдного стану. Прогресивно знижується артеріальний тиск, шкіра бліда, з мармуровим малюнком, петехіальний висип, підвищується температура тіла, наростають ознаки гострої серцевої недостатності (ціаноз, задишка, частий малий пульс), біль в животі. Дитина після нетривалого періоду збудження стає в’ялою, адинамічною, з’являються менінгеальні симптоми, судоми і втрата свідомості.

В клінічній картині гострої недостатності надниркових залоз, крім загальних симптомів, властивих кризу, завжди виявляються порушення, характерні для того стану, на фоні якого вона виникла (менінгококцемія та інші інфекційні процеси, адреногенітальний синдром, сепсис, синдром Іценка-Кушинга тощо).

 

Діагноз та диференціальний діагноз.

 Для діагностики гострої надниркової недостатності важливе значення надається анамнестичним даним відносно наявності захворювань надниркових залоз у дитини та станів, при яких вона може розвинутися.

Підставою для даного діагнозу є характерна клінічна картина з урахуванням особливостей перебігу різних її форм.

Незважаючи на те, що рівень кортизолу в крові нижче 20 мкг/ 100 мл є свідченням наявності гострої недостатності надниркових залоз, лабораторні методи діагностики останньої достатньо обмежені. Визначення вмісту кортизолу, альдостерону та АКТГ в плазмі не завжди можна здійснити досить швидко.

Крім того, одноразовий показник рівня гормонів не зовсім точно відображує функціональний стан кори надниркових залоз.

Діагностичні тести, які застосовують при хронічній наднирковій недостатності, при підозрі на гостру недостатність протипоказані.

В той же час, хворі при гострій наднирковій недостатності потребують негайної допомоги.

Велике значення для діагностики гострої надниркової недостатності мають зміни електролітного балансу. Під час кризу рівень натрію, хлоридів в крові значно знижений, рівень калію -різко підвищений, змінюється співвідношення натрій/калій.

Токсична дія гіперкаліємії на міокард виявляється змінами на ЕКГ: високий загострений зубець Т, сповільнення провідності, подовження інтервалу S-Т та розширення комплексу QRS.

Виявляється гіпоглікемія, навіть значна, згущення крові, підвищення гематокритного числа, рівня сечовини, залишкового азоту, різні ступені ацидозу.

 

Диференціальний діагноз проводиться між різними клінічними формами гострої недостатності надниркових залоз, а також із судинним колапсом, шоком різного походження, гіпоглікемічною комою.

Неефективність застосування судинних засобів та протишокових заходів, звичайно, вказує на надниркову природу кризу.

 

      Лікування.

 Основними лікувальними заходами при гострій недостатності надниркових залоз є масивна кортикостероїдна терапія та виведення хворого із шокового стану. Немає різниці в застосуванні основних лікувальних заходів при різних клінічних формах гострої надниркової недостатності.

   З  препаратів глюкокортикоїдної дії перевагу віддають гідрокортизону,  який вводять внутрішньовенно струминно та крапельно, для чого  використовують гідрокортизон-гемісукцинат або адрезон (кортизон). Для внутрішньом’язового введення застосовують гідрокортизон-ацетат у вигляді суспензії. При гострій наднирковій недостатності, як правило, використовують всі три способи введення гідрокортизону. Дози його в кілька разів перевищують вікові норми. Вони залежать від тяжкості стану, результатів підвищення артеріального тиску, нормалізації електролітних порушень.

       Внутрішньовенне введення гідрокортизону здійснюють до виведення хворого з колапсу, підвищення артеріального тиску. Надалі продовжують внутрішном’язове його введення кілька разів (4-6) на добу з поступовим зменшенням дози до 25-50 мг та збільшенням інтервалів між введеннями до 2-4 /добу протягом кількох діб. В подальшому хворого переводять на пероральне лікування (кортизон-ацетат, преднізолон).

      Введення глюкокортикоїдів поєднують із призначенням мінералокортикоїдів -ДОКСА, внутрішньом’язово 2-3 рази на добу по 5 мг (1 мл); на другий день – 1-2 рази на добу. Потім доза ДОКСА знижується до 5 мг\добу і надалі вводять через 1-2 дні.

       В поєднанні з гормональною одночасно проводять внутрішньовенну інфузійну терапію, спрямовану на боротьбу із шоком, дегідратацією організму, відновлення мікроциркуляції, ліквідацію порушень водно-електролітного балансу, вуглеводного, ліпідного та білкового обмінів.

Використовують ізотонічний розчин натрію хлориду, 5 % розчин глюкози, поліглюкін, реополіглюкін, білкові препарати та інші розчини. Кількість розчинів залежить від віку дитини, ступеня зневоднення, показників ОЦК, гематокриту та інших параметрів. Об’ємне співвідношення розчинів залежить від динаміки клінічного статусу та даних лабораторного контролю.

Особливу увагу слід звертати на адекватну корекцію електролітних порушень (під ретельним лабораторним контролем). Гіперкаліємія, яка має місце при гострій недостатності надниркових залоз, тим більш небезпечна, що чутливість міокарда до надлишку іонів калію підвищена. Це може спричинити тяжкі порушення збудливості та провідності. Тому лікування слід супроводжувати моніторингом ЕКГ.

При багаторазовому блюванні рекомендують внутрішньовенне введення 10 % розчину натрію хлориду.

Для ліквідування синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання рекомендують введення гепарину (150 ОД\кг маси  тіла 2 рази на добу) під контролем за станом системи згортання.

В доповнення до патогенетичної гормональної та інфузійної терапії проводиться етіотропне лікування, спрямоване на усунення причини недостатності надниркових залоз (антитоксичне, антибактеріальне тощо). Симптоматичне лікування полягає у призначенні кардіотропних, седативних, вітамінних та інших препаратів за показаннями.

Своєчасна діагностика прихованої недостатності надниркових залоз  та адекватна замісна терапія кортикостероїдними гормонами під постійним контролем – найбільш ефективні засоби профілактики аддисонічного кризу.

Прогноз гострої надниркової недостатності залежить від ранньої діагностики та адекватної комплексної терапії.

         ПЕРВИННА ХРОНІЧНА НЕДОСТАТНІСТЬ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

 

 Розрізняють первинну та вторинну хронічну надниркову недостатність. Первинна спричинюється ураженням кіркової речовини надниркових залоз, вторинна – виникає при зниженні або припиненні секреції АКТГ гіпофізом.

В 1885 році Аддисон описав захворювання надниркових залоз, причиною якого було туберкульозне ураження їх, у зв’язку з чим первинна хронічна недостатність надниркових залоз названа  хворобою Аддисона.

 

Визначення.

 Хронічна недостатність кори надниркових залоз – патологічний стан, обумовлений зниженням секреції кортикостероїдів внаслідок їх первинного ураження.

Спостерігається в будь-якому віці, частіше у чоловіків; у дітей трапляється  досить рідко.

 

     Етіологія та патогенез.

   Первинна  хронічна  надниркова недостатність може бути природженою, але частіше – це набута патологія різного генезу.

Причинами надниркової недостатності можуть бути:

 • природжена гіпоплазія надниркових залоз (в основному, генетична);

природжена сімейна форма відсутності відповіді тканини кори надниркових залоз на стимуляцію АКТГ;

перинатальне ураження надниркових залоз (крововилив, інфекція тощо);

пологова травма;

інфекція, септичний процес.

При цих станах надниркова недостатність виявляється уже в періоді новонародженості.

Найбільш частими причинами хронічної надниркової недостатності у дітей більш старшого віку та підлітків є автоімунне ураження надниркових залоз. На користь автоімунної природи захворювання свідчить виявлення у сироватці крові антитіл до тканини надниркової залози у багатьох хворих на цю патологію. Значна роль відводиться недостатності Т-супресорів або порушенню взаємодії Т-хелперів та Т-супресорів. Припускають наявність генетичної схильності при цій формі захворювання. Простежували кілька випадків даної патології в одній сім’ї та у близнюків; іноді в поєднанні з іншою автоімунною патологією.

Автоімунне ураження кори надниркових залоз може спостерігатися як компонент автоімунного полігландулярного синдрому І та II типу.

Автоімунний полігландулярний синдром І типу частіше розвивається у дітей, характеризується гіпопаратиреозом, кандидомікозом та недостатністю надниркових залоз. Іноді гіпопаратиреоз та гіпокортицизм поєднуються з гіпогонадизмом або перніціозною анемією, алопецією, вітіліго та іншими хворобами.

При автоімунному полігландулярному синдромі II типу спостерігається цукровий діабет, автоімунне захворювання щитоподібної залози та надниркова недостатність.

Спостерігається група генетичних порушень метаболізму, які супроводжуються прогресуючими неврологічними розладами та наднирковою недостатністю.

Ушкодження надниркових залоз може спричинюватися пухлинами, метастазами, інфекційними ураженнями (туберкульоз, сифіліс, бруцельоз, мікоз та ін.), гнійними процесами, амілоїдозом, гемохроматозом, гістоплазмозом, тромбозом судин, внаслідок глистної інвазії, лікування цитостатиками, адреналектомії, набутого імунодефіциту.

 Вторинна форма недостатності кори надниркових залоз є наслідком гіпоталамо-гіпофізарних порушень в результаті запальних процесів, травм, пухлин та інших уражень і характеризується зниженням секреції кортикотропіну.

Хронічна недостатність кори надниркових залоз може виникати також при порушенні синтезу та секреції кортиколіберину.

В патогенезі захворювання основна роль належить зниженню секреції глюко-, мінералокортикоїдів та андрогенів, що зумовлює порушення всіх видів обміну речовин.

Зменшуються запаси глікогену у м’язах та печінці, знижується рівень глюкози в крові та тканинах, що спричинює адинамію та м’язову слабкість. Характерна плоска глікемічна крива, часті гіпоглікемічні стани. Внаслідок дії глюкокортикоїдів на синтез та катаболізм білків при зниженні їх продукції пригнічується синтез білків в печінці. Послаблюються процеси ліпогенезу. Дефіцит альдостерону веде до зменшення реабсорбції натрію та хлору дистальними канальцями нирок, підвищується екскреція їх із сечею; зменшується вміст в клітинах. Одночасно відзначається затримка калію в клітинах та плазмі крові. Гіпернатрій та гіперхлорурія підвищують осмотичний тиск сечі в нефроні, зменшується реабсорбція води, збільшується втрата рідини.

Втрачають рідину і клітини внаслідок зменшення вмісту натрію та хлору в них. Виникає дегідратація, зменшується ОЦК, знижується артеріальний тиск. Крім того, зниження секреції глюко- та мінералокортикоїдів, гіпонатріємія знижують вазоконстрикторну дію норадреналіну на судини та адреналіну на серцевий м’яз, зменшується периферичний опір, серцевий викид. Внаслідок дефіциту альдостерону порушуються фізіологічні механізми регуляції артеріального тиску в системі ренін-ангіотензин-альдостерон.

Таким чином, артеріальна гіпотензія обумовлена дегідратацією, зменшенням ОЦК, серцевого викиду, зниженням тонусу судин та порушенням механізмів регуляції в системі ренін-ангіо-тензин-альдостерон, а також дефіцитом кортизолу, який разом з катехоламінами регулює тонус судин.

      Гіперкаліємія спричинює порушення серцевої діяльності. Порушення балансу електролітів зумовлюють шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, діарея), які посилюють зневоднення організму. Пригнічується секреція пепсину та соляної кислоти, трипсину, знижується апетит, погіршується травлення.

Пригнічується еритропоез та лейкопоез внаслідок зменшення стимулюючого впливу кортизолу на кровотворні органи.

      Послаблення катаболічного ефекту глюкокортикоїдів на лімфоїдну тканину зумовлює підвищення вмісту лімфоцитів в крові. Зниження продукції андрогенів послаблює анаболічні процеси, синтез білків, призводить до зменшення маси тіла, в основному, за рахунок м’язової тканини. Тонус м’язів знижується. Порушується розвиток вторинних статевих ознак.

     В результаті зниження продукції кортикостероїдів, передусім кортизолу, за типом зворотного зв’язку, підвищується активність аденогіпофізу, збільшується секреція кортикотропіну.

Гіперпродукція АКТГ в поєднанні зі збільшенням викиду меланоцитостимулювального гормону призводять до посилення пігментації шкіри та слизових оболонок. Надлишок АКТГ впливає також на психоемоційні процеси в ЦНС.

 

Клініка.

 Клінічні ознаки хронічної надниркової недостатності визначаються етіологічним фактором, ступенем гормональної недостатності, віковими особливостями організму.

В період новонародженості надниркова недостатність часто має гострий перебіг за типом синдрому Уотерхауса-Фрідеріксена. Якщо хворого удається вивести з цього тяжкого стану, ознаки порушення функції надниркових залоз залишаються і потребують замісної терапії. Клініка у таких дітей має хвильоподібний перебіг: клінічне благополуччя може змінюватися кризами різного ступеня тяжкості.

У дітей більш старшого віку частіше спостерігається клінічна форма набутої надниркової недостатності, яка розвивається, як правило, повільно.

   Для дітей з хворобою Аддисона характерною є астенізація. Спостерігається загальна психічна та фізична в’ялість, слабкість, запаморочення, нудота, неможливість вести активний спосіб життя. Втомлюваність, м’язова слабкість поступово наростають і набувають характеру адинамії. У тяжких випадках хворому тяжко говорити, ходити, приймати їжу, голос стає тихим. Іноді слабкість може виявлятися під час інтеркурентних захворювань.

Ранньою ознакою хронічного гіпокортицизму є зниження маси тіла, що пов’язано з погіршенням або втратою апетиту, дегідратацією, зниженням анаболічних процесів.

Шлунково-кишкові порушення різноманітні: біль в животі чіткої локалізації, нудота, блювання, яке не приносить полегшення, схильність до діареї. Характерні прояви у вигляді гіпоацидного гастриту, спастичного коліту, виразкового ураження шлунка  та дванадцятипалої кишки, захворювань печінки і жовчного  міхура та інші. При декомпенсації захворювання біль в животі має характер “гострого живота”.

Така  різноманітність гастроентерологічних скарг може призводити до помилкового діагнозу і бути причиною пізньої діагностики.

Одним з ранніх та обов’язкових проявів хронічної недостатності надниркових залоз є гіпотонія. Систолічний тиск складає 90-80, діастолічний – 60 мм рт.ст. та нижче, в тяжких випадках та наближенні кризу артеріальний тиск різко знижується. При зміні положення тіла виникають запаморочення, навіть до непритомності. Тони серця ослаблені, тахікардія; пульс малий, повільний.

Характерною ознакою хронічної надниркової недостатності є гіперпігментація шкіри та слизових оболонок. Посилена пігментація відкритих ділянок тіла (обличчя, шия, кисті), місць тертя одягу, долонних складок, сосків, статевих органів, шкірних рубців, слизової оболонки рота, облямівки на яснах та язиці у вигляді окремих плям. Відзначається симптом “брудних ліктів.” Пігментація шкіри має бронзовий, золотисто-коричневий, рідше – землистий відтінок, поступово поширюється на всю поверхню тіла.

Гіперпігментація пов’язана, в основному, із значним підвищенням секреції АКТГ і ніколи не спостерігається при вторинній наднирковій недостатності.

Швидке посилення пігментації шкіри та слизових є симптомом наближення аддисонічного кризу. Іноді на фоні гіперпігментації шкіри виявляються ділянки депігментації – вітіліго.

У значної частини хворих спостерігаються нервово-психічні порушення у вигляді апатії, дратівливості, байдужості до оточуючого, депресії, втрати інтересу до життя, погіршення пам’яті, сну. У дітей знижується успішність в школі, ініціатива, концентрація уваги. Нервово-психічні зміни пов’язані не тільки з надлишком АКТГ, але й з порушенням метаболізму в тканинах головного мозку, спричиненим хронічною гіпоглікемією.

Гіпоглікемічні стани є характерною ознакою хвороби Аддисона. Гіпоглікемія розвивається в результаті зниження секреції глюкокортикоїдів, запасів глікогену в печінці, глюконеогенезу і виявляється у вигляді нападів, які супроводжуються слабкістю, дратівливістю, пітливістю, відчуттям голоду, головним болем та іншими симптомами. Гіпоглікемія, як правило, виникає уранці натще або в тривалих перервах між прийманнями їжі.

Затримується ріст та статевий розвиток дітей.

Такі діти дуже сприйнятливі до інфекційних захворювань, погано переносять фізичні та психічні навантаження, які можуть спричинити розвиток аддисонічного кризу.

 

Діагноз та диференціальний діагноз.

 Діагноз хронічної надниркової недостатності встановлюють на підставі анамнезу, характерної клініки та лабораторного дослідження.

Для первинної надниркової недостатності характерна клінічна тріада симптомів: адинамія, артеріальна гіпотензія та гіперпігментація шкіри.

Лабораторними діагностичними критеріями хронічної надниркової недостатності є зниження рівнів кортизолу, альдостерону в крові, екскреції 17-оксикортикостероїдів та 17-кетостероїдів із сечею.

       Важливою діагностичною ознакою первинної надниркової недостатності є підвищення рівня кортикотропіну в плазмі; порушується його ритм секреції.

Але одноразове визначення вмісту кортикостероїдів в плазмі та добової екскреції 17-ОКС із сечею не завжди є показниками функції кори надниркових залоз.

Для оцінки функціонального стану кіркової речовини наднирникових залоз, ступеня порушення секреції кортикостероїдів застосовують різні проби.

ІІроба з АКТГ. Використовують короткочасну та тривалу пробу з  АКТГ.

Короткочасний АКТГ-стимулюючий тест проводять з метою оцінки реакції кіркової речовини надниркових залоз на гострий стрес. Вранці натще беруть кров, після чого внутрішньовенно струминно вводять 25 ОД (0,25 мг) синактену, розчиненого в 5 мл фізіологічного розчину. Через 30 та 60 хвилин знову беруть кров. В пробах крові визначають вміст кортизолу та альдостерону. У здорових показники кортизолу та альдостерону крові чероз 30  та 60 хвилин підвищуються більш, ніж у 2 рази.

    Якщо рівні кортизолу та альдостерону в крові після проби не підвищуються, це свідчить про відсутність функціональних гриж  кіркової речовини надниркових залоз. Підвищення рівня кортизолу та альдостерону крові менше ніж удвічі свідчить про наявність знижених резервів кори надниркових залоз.

Але навіть нормальна відповідь на введення синактену не виключає надниркової недостатності, тому що одноразове введення АКТГ не дозволяє виявити потенціальні резерви кіркової речовини  надниркових залоз.

З метою виявлення потенціальних резервів кори надниркових залоз та диференціальної діагностики первинного та вторинного гіпокортицизму застосовують пробу із тривалою стимуляцією надниркових залоз з використанням пролонгованих препаратів АКТГ (синактен-депо).

    Визначають базальний рівень екскреції із сечею 17-ОКС або добовий рівень  вільного кортизолу, після чого одноразово внутрішньом’язово вводять суспензію синактен-депо (1 мл активної речовини). На 1-, 3-, та 5-й день після введення в добовій сечі оцінюють показники екскреції 17-ОКС та/або вільного кортизолу.

У здорових рівень екскреції із сечею 17-ОКС (та/або вільного кортизолу) підвищується на 300-800 % порівняно з початковими. Відсутність підвищення цих показників у відповідь на стимуляцію підтверджує явну первинну надниркову недостатність. В цих випадках рівень показників буде низьким та однаковим до та після стимуляції.

Можлива і така відповідна реакція, при якій рівень екскреції із сечею 17-ОКС (та або   вільного кортизолу) за першу добу стимуляції збільшується, і показники можуть не відрізнятися від таких у здорових, але на 3-й день та в наступні дні не відзначається приросту екскреції 17-ОКС та вільного кортизолу, тобто вони залишаються на одному рівні. Таким чином, при збереженні наявних резервів секреції гормонів кіркової речовини надниркових залоз відсутні потенціальні резерви. Це свідчить про наявність первинної латентної (субклінічної) фази надниркової недостатності.

При вторинній (або третинній) наднирковій недостатності в перші дні після стимуляції АКТГ рівень екскреції даних показників підвищується незначно, а в наступні 3-5 діб вони виявляються підвищеними до величин, які визначаються у здорових.

Пробу із синактеном можна поєднувати з використанням замісної терапії, зокрема, дексаметазоном в добовій дозі 0,5-1,0 мг, яка не здійснює суттєвого супресорного ефекту щодо секреції ендогенного АКТГ та не впливає на результати дослідження.

З метою визначення функціональних можливостей кіркової речовини надниркових залоз проводять також пробу Торна. Хворий не приймає їжу з 18-ти годин попереднього дня до закінчення проби. Уранці натще у венозній крові підраховують абсолютну кількість еозинофілів. Після цього вводять внутрішньом’язово 25 ОД кортикотропіну (АКТГ). Через 4 години після ін’єкції знову визначають кількість еозинофілів. Зменшення абсолютної кількості еозинофілів на 50 % і більше після введення кортикотропіну вважається позитивною пробою і свідчить про достатню функціональну активність кіркової речовини надниркових залоз.

Негативна проба Торна (зниження числа еозинофілів менше, ніж на 50 %) указує на надниркову недостатність.

Для діагностики гіпоальдостеронізму визначають концентрацію альдостерону в плазмі, екскрецію його із сечею, як одноразово, так і з допомогою тестів.

Специфічним стимулятором секреції альдостерону є ангіотензин. Вводять 0,5 мг препарату в 50-100 мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно крапельно протягом 50-60 хвилин  під контролем артеріального тиску.

Відсутність підвищеної концентрації альдостерону після інфузії свідчить про гіпоальдостеронізм.

Проба з інсуліном. Порушення вуглеводного обміну у зв’язку з недостатньою продукцією глюкокортикоїдів зумовлює підвищену чутливість хворих з хворобою Аддисона навіть до малих доз інсуліну. Введення простого інсуліну підшкірно або внутрішньом’язово в дозі 0,1 ОД/кг маси тіла знижує цукор крові більше, ніж на 50 % через 60-120 хвилин. Навіть через 3 години глікемія залишається нижчою від початкового рівня.

Протипоказанням до проведення проби з інсуліном є зниження рівня кортизолу в крові нижче 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл), тобто при підозрі на гостру недостатність надниркових залоз. Проба з інсуліном дозволяє віддиференціювати, наприклад, туберкульозне ураження надниркових залоз, яке супроводжується деструкцією не тільки кіркової, а й мозкової речовини, від автоімунного процесу. При останньому зміни відбуваються тільки в кірковій речовині надниркових залоз. Тому під час проведення інсулінового тесту одночасне визначення не тільки глюкокортикоїдів, а й вмісту катехоламінів в сироватці крові допоможе в установленні причини виникнення хронічної недостатності надниркових залоз.

Важлива правильна оцінка результатів тестів, тому що у помилкових випадках призначена постійна замісна терапія кортикостероїдами не може бути відмінена внаслідок пригнічення секреції АКТГ і розвитку вторинної надниркової недостатності.

Діагностичне значення мають додаткові методи дослідження. До них належать показники стану всіх видів обміну речовин. Порушення вуглеводного та білкового обмінів полягають у зниженні рівня глікемії, низькій глікемічній кривій після навантаження глюкозою, частих гіпоглікеміях, збільшенні вмісту в крові сечовини, залишкового азоту, креатиніну. Зміни водно-електролітного обміну виявляються підвищенням виділення натрію та хлору із сечею, зниженням їх вмісту у крові (натрію — до 110 ммоль/л, хлоридів – нижче 95 ммоль/л). Характерним є підвищення рівня калію в сироватці крові, іноді до 5 ммоль/л і більше.

Вміст кальцію в сироватці крові підвищений, що виявляється спрагою, гіперкальціурією, поліурією та гіпостенурією.

В крові визначають стійкий лімфоцитоз та еозинофілію на фоні гіпохромної анемії.

Внаслідок недостатності продукції глюко- та мінералокортикоїдів при хворобі Аддисона підвищується секреція антидіуретичного гормону, що спричинює затримку води в організмі хворих. Позитивна проба Робінзона-Пауера-Кеплера з водним навантаженням може бути підтвердженням наявності хронічної надниркової недостатності при відсутності захворювань нирок, серцево-судинної системи, печінки. Запобігти затримці рідини можна попереднім призначенням кортикостероїдів.

Порушення функцій нирок при хронічній наднирковій недостатності виявляються зниженням клубочкової фільтрації, ниркового кровотоку, канальцевої реабсорбції, концентраційної здатності.

Зменшення вмісту натрію та хлору в клітинах та позаклітинному просторі спричинює зниження кислотності шлункового соку, навіть до ахлоргідрії.

На ЕКГ – ознаки дифузного ураження міокарда: зниження вольтажу зубців, порушення провідності та ритму серцевої діяльності, ознаки гіперкаліємії.

Рентгенологічно виявляють зменшення розмірів серця.

Іноді можна виявити кальцифікацію надниркових залоз та лімфатичних вузлів черевної порожнини при рентгенологічному дослідженні.

Для більшості хворих на гіпокортицизм характерні зміни електричної активності кори головного мозку. На ЕЕГ немає специфічних змін; виявляються сповільнені хвилі у всіх відведеннях, зменшення числа альфа- та бета-хвиль.

Виявлення надниркових автоантитіл в крові хворих свідчить на користь хвороби Аддисона автоімунного характеру. Автоантитіла до клітин кори надниркових залоз виявляють також у хворих на ЦД І типу та їх родичів. Причому, при нормальних рівнях в крові кортизолу та альдостерону визначався підвищений вміст АКТГ в крові. Це свідчить про наявність прихованої надниркової недостатності у хворих з іншими автоімунними порушеннями.

Використовують туберкулінові проби, обстеження на наявність вогнищ туберкульозного ураження інших органів.

За допомогою комп’ютерної томографії та ехографії можна діагностувати пухлини, метастази, туберкульозний процес, кальцинати та інші ураження надниркових залоз. При необхідності уточнення характеру ураження застосовують аспіраційну біопсію надниркових залоз.

При вторинній хронічній наднирковій недостатності виявляється знижений рівень АКТГ в крові, що і зумовлює зменшення секреції гормонів кірковою речовиною надниркових залоз.

 

Диференціальну діагностику слід проводити між первинною та вторинною наднирковою недостатністю, в основі якої лежить зниження секреції АКТГ гіпофізом при різних його ураженнях; захворюваннями, що супроводжуються гіперпігментацією, гіпотонією, шлунково-кишковими розладами.

        Гіперпігментація спостерігається при гемохроматозі, пелагрі, хронічному отруєнні важкими металами, дерматоміозиті, склеродермії, дифузному токсичному зобі, метастазах меланоми, цирозі печінки, лікуванні деякими лікарськими препаратами, що містять золото, срібло, вісмут тощо. Місцева пігментація може спостерігатися при виразковому коліті, цирозі печінки, пігментно-сосочковій дистрофії шкіри, нейрофіброматозі тощо. Слід враховувати належність до різних рас, можливість сонячного загару.

Анорексія та шлунково-кишкові розлади відзначаються при хронічних інфекціях, синдромі мальабсорбції, злоякісних новоутвореннях, лейкемії, захворюваннях шлунка, кишечника, кишкових інфекціях, нервовій анорексії, неврастенії, глистовій інвазії, нефриті.

Гіпоглікемії потребують диференціальної діагностики з функціональним та органічним гіперінсулінізмом, гіпотонія – з вегетосудинною дистонією.

Порушення електролітного балансу спостерігаються при хронічному гломерулонефриті, пієлонефриті, полікістозі нирок.

У немовлят хворобу Аддисона диференціюють з пілороспазмом, пілоростенозом, диспептичними розладами, токсикоінфекціями. Іноді помилково діагностують менінгіт, апендицит, ентерит, коліт, харчову токсикоінфекцію.

     

      Лікування хронічної надниркової недостатності спрямоване на ліквідацію процесу, що спричинив ураження надниркових залоз, та на заміщення гормональної недостатності.

Замісна терапія синтетичними гормонами, що мають глюко- та мінералокортикоїдну активність, здійснюється протягом життя. Препаратом вибору є гідрокортизон, доза якого підбирається індивідуально (від 10 до 30 мг і більше на добу, 2 рази на день, уранці та вдень або увечері). Для внутрішньом’язового та внутрішньовенного застосування призначають також солукортеф. Перорально використовують кортизон-ацетат (від 20 до 50 мг на добу 2 рази на день). Інші синтетичні глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон та ін.) менш бажані, тому що вони не мають мінералокортикоїдної активності.

При середній тяжкості захворювання, тяжкій формі та після адреналектомії необхідно призначати також препарати з мінералокортикоїдним ефектом. З цією метою використовують дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА) по 1 мл 0,5 % розчину на добу або через день внутрішньом’язово залежно від стану. Таблетки ДОКСА по 5 мг використовують сублінгвально.

Високу мінералокортикоїдну активність має флудрокортизон (кортинеф, флорінеф). Препарат призначають в дозі від 0,1 мг до  0,2 мг 1 раз на добу, або через день, починаючи з невеликих доз (0,025 – 0,05 мг).

Дози гормональних препаратів підбирають індивідуально залежно від ступеня хронічної надниркової недостатності, віку дитини.

Лікування контролюється вимірюванням артеріального тиску, дослідженням електролітів плазми крові, рівня кортизолу крові. До об’єктивних показників адекватності замісної терапії належать збільшення маси тіла, зникнення шлунково-кишкових розладів, зменшення пігментації шкіри та слизових оболонок, підвищення артеріального тиску, рівня натрію і хлору в плазмі крові та зниження вмісту калію, нормалізація співвідношення натрій/калій.

Визначення рівнів АКТГ, кортизолу, альдостерону, активності реніну в плазмі вважається малоінформативним для систематичної оцінки ефективності замісної терапії хвороби Аддисона.

Призначення терапії кортикостероїдами здійснюється з урахуванням їх добового ритму секреції: 2/3 добової дози – уранці та 1/3 – у другій половині дня.

При стресах, інфекціях, операціях, травмах доза кортикостероїдів повинна бути підвищена у 2-3 рази для попередження розвитку гострої надниркової недостатності. При появі у хворих на хронічний гіпокортицизм шлунково-кишкових розладів пероральні препарати замінюють на парентеральне введення гідрокортизону, ДОКСА з підвищенням їх дози до досягнення компенсації стану.

Крім замісної терапії призначають полівітаміни, додатково аскорбінову кислоту, загальнозміцнюючі препарати. При підтвердженні туберкульозної, мікозної та іншої етіології проводять специфічне лікування.

 При м’язовій атрофії застосовують лікувальну фізкультуру, яка проводиться на фоні замісної терапії. При автоімунному характері ураження надниркових залоз показана терапія імуномодуляторами (Т-активін, тималін та ін.), що спрямована на ліквідацію дефіциту Т-супресорів. Але цей вид терапії застосовується рідко.

 Дієта при гіпокортицизмі повинна бути повноцінною щодо кількості калорій, білків, жирів, вуглеводів, вітамінів з деяким збільшенням хлориду натрію до 3-10 г/добу (залежно від потреби) та обмеженням продуктів, що містять калій.

Дітям з хронічним гіпокортицизмом протипоказані профілактичні щеплення (тільки за життєвими показаннями), значні фізичні навантаження.

Такі діти повинні перебувати під ретельним диспансерним спостереженням з метою проведення необхідних реабілітаційних заходів, попередження розвитку гострої надниркової недостатності.

При малих оперативних втручаннях хворим на гіпокортицизм протягом кількох днів призначають гідрокортизон парентерально, після чого переводять на їх звичайну дозу пероральних препаратів.

При проведенні хворим на хронічну надниркову недостатність хірургічних втручань в плановому порядку напередодні гідрокортизон вводять внутрішньом’язово кожні 8 годин, в день операції гідрокортизон вводять внутрішньом’язово, в ході операції – внутрішньовенно крапельне на фізіологічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, в перші 1-2 доби після операції – внутрішньом’язово, кожні 6 годин. Дозу для цих введень збільшують порівняно із звичайною дозою хворого. Після операції дозу гідрокортизону та кратність введення поступово зменшують. З 5-6-ої доби внутрішньом’язове введення поєднують із пероральними препаратами; з 8-9-ої доби переводять на замісну пероральну терапію згідно з індивідуальною дозою хворого. Одночасно призначають препарати мінералокортикоідів парентерально, а надалі — перорально.

Дози, спосіб, кратність застосування кортикостероїдів та тривалість парентерального введення залежить від стану хворого, тяжкості оперативного втручання, ускладнень.

При екстреному оперативному втручанні безпосередньо перед операцією вводять гідрокортизон (75-100 мг) внутрішньом’язово, а надалі – як зазначено вище.

Лікування хворих після адреналектомії з приводу хвороби Іценка-Кушинга та інших захворювань має деякі особливості. Після вилучення однієї надниркової залози інша надниркова залоза компенсує потреби організму в гормонах, і гормональна терапія може не призначатися. Після двобічної адреналектомії хворим призначають гідрокортизон внутрішньовенно та внутрішньом’язово, надалі поступово переводять на пероральні кортикостероїди. В цих випадках спочатку глюкокортикоїди вводять кілька разів на добу; обов’язковим є поєднання їх з препаратами мінералокортикоїдної дії (ДОКСА, кортинеф та ін.). У таких хворих може зберігатися підвищений артеріальний тиск, який не впливає на дозу замісної терапії, при цьому також призначають препарати мінералокортикоїдів. Замісна терапія поєднується у них хворих з гіпотензивними засобами.

 

      Прогноз.

 При адекватній замісній терапії хвороби Аддисона з ретельним контролем дози препаратів, їх комбінацій, кратності приймання компенсацію захворювання можна підтримувати  протягом багатьох років.

Небезпечним для перебігу захворювання є ризик розвитку гострої надниркової недостатності. Прогноз визначає також інша патологія, яка обтяжує хронічну недостатність надниркових залоз.

                  ПРИРОДЖЕНА ДИСФУНКЦІЯ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ (ПДКН)

(АДРЕНОГЕНІТАЛЬНИЙ СИНДРОМ): визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.       

         Визначення.

       (ПДКН) – клінічний симптомокомплекс, в основі якого лежить первинне порушення синтезу кортикостероїдів у кірковій речовині надниркових залоз внаслідок природженого дефекту ферментів, які відповідають за біосинтез цих гормонів. Це найбільш часта патологія надниркових залоз у дітей. За даними різних авторів, її частота коливається від 1:5000 до 1: 67000 новонароджених дітей, а частота гетерозиготного носійства мутантного гена складає від 1: 35 до 1: 128.

Розрізняють 2 варіанти ПДКН: жіночий (більш частий, каріотип 46,XX) та чоловічий (каріотип 46, ХУ).

Етіологія та патогенез.

 Причина хвороби – дефект гена, який відповідає за активність того чи іншого ферменту, що забезпечує біосинтез кортикостероїдів.

Доведена генетична обумовленість природженої дисфункції кори надниркових залоз, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, коли обидва батьки хворої дитини є практично здоровими гетерозиготними носіями дефектного гена. В таких сім’ях у 25 % потомства буде спостерігатися гомозиготність, що виявить характерну клінічну картину.

Таким чином, наявність патологічного рецесивного гена в обох батьків визначає високу імовірність народження хворої дитини (25-100 %). Захворювання часто повторюється у родичів однієї сім’ї.

Приховані зміни біосинтезу гормонів кори надниркових залоз були виявлені у деяких батьків хворих дітей при введенні АКТГ.

Патогенез захворювання обумовлений дефіцитом ферментів, необхідних для нормального стероїдогенезу. Залежно від генетичного дефекту ферментної системи, ступеня вираженості (частковий або повний блок) формується і клінічна картина захворювання.

Найчастіше (близько 90 %) спостерігається дефіцит 21-гідроксилази (частковий або повний блок) – класична форма ПДКН.

Мутантний ген локалізується на короткому плечі 6-ї хромосоми (6 р). Приблизно у 2/3 випадків захворювання виявляється помірний дефіцит 21-гідроксилази, що призводить до порушення утворення кортизолу і розвитку простої вірильної форми ПДКН. Рівень кортизолу крові знижується або знаходиться на нижній межі норми. Мінералокортикоїдна функція в цих випадках зберігається. За типом зворотного зв’язку низький рівень в крові кортизолу призводить до підвищення секреції АКТГ гіпофізом, стимуляції кори надниркових залоз та її гіперплазії. Внаслідок стимуляції АКТГ значно підвищується утворення андрогенів, тому що їх синтез зберігається, а глюко- та частково мінера-локортикоїдний шляхи блоковані генетичним дефіцитом даного ферменту. Крім того, накопичуються попередники кортизолу – прогестерон та 17-гідроксипрогестерон (17-ОПГ), які пригнічують активність альдостерону в канальцях нирок. Підвищення рівня реніну в плазмі посилює секрецію альдостерону.

Компенсаторні механізми, які сприяють нормалізації секреції кортизолу та альдостерону, в той же час спричинюють надлишкове утворення андрогенів. Субстратом для останніх є також попередник кортизолу – 17-ОПГ, який в крові хворих визначається у великій кількості.

Таким чином, рівень андрогенів в крові значно перевищує норму, дія яких і визначає появу вірилізації у дівчаток та гіперандрогенізації у хлопчиків.

Порушення процесу біосинтезу кортикостероїдів починається у внутрішньоутробному періоді. Незважаючи на це, у хворих з каріотипом 46, XX завжди є матка та яєчники, тому що на диференціювання внутрішніх геніталій андрогени не впливають, їх маскулінізація можлива тільки при наявності яєчок, які виділяють особливу антимюллерову субстанцію. Крім того, закладання та формування внутрішніх статевих органів у дівчаток відбувається до виникнення надлишку андрогенів. Вірилізація охоплює лише зовнішні статеві органи.

При частковому дефіциті 21-гідроксилази гіперплазована кора надниркових залоз здатна синтезувати адекватну кількість кортизолу та альдостерону, і надниркова недостатність не розвивається. Але тривала стимуляція кіркової речовини надниркових залоз кортикотропіном призводить до вичерпання функціональних резервів, і в стресових ситуаціях може розвинутися надниркова недостатність.

Внаслідок глибокого дефекту, навіть повного блоку 21-гідроксилази розвивається сільвтрачаюча форма ПДКН. Дефіцит цього ферменту спричинює як виражену глюко-, так і мінералокортикоїдну недостатність. Виникають виражені електролітні порушення: значна втрата натрію та хлоридів із сечею.

       Відзначається підвищення рівня реніну в сироватці крові, гіпертрофія юкстагломерулярного апарату нирки. Підвищення рівня ангіотензину в крові також сприяє втраті натрію із сечею.

Якщо при простій вірильній формі вплив надлишкової кількості попередників кортизолу (прогестерону та 17-ОПГ) на втрату натрію компенсується секрецією альдостерону, то при сільвтрачаючій формі утворення альдостерону знижене.

Вміст калію в сироватці крові значно зростає.

Сільвтрачаючий синдром виявляється вже з перших днів життя. Ця форма ПДКН трапляється приблизно у 30 % хворих.

При дефіциті 11-в-гідроксилази виникає гіпертензивна форма, яка складає 5 % від загальної кількості хворих на ПДКН. 11-в-гідроксилаза необхідна для синтезу глюко- та мінералокортикоїдів. Недостатність її призводить до зростання кількості 11-дезоксикортикостерону, що має високу мінералокортикоїдну активність, спричинює затримку натрію та хлоридів і розвиток артеріальної гіпертензії. Збільшується об’єм циркулюючої крові, виявляються гіпокаліємія, зниження рівня реніну в сироватці крові. При дефіциті 11-в-гідроксилази зменшується перетворення 11-дезоксикортизолу на кортизол.

Як і при інших формах ПДКН, недостатнє утворення кортизолу за принципом зворотного зв’язку зумовлює гіперсекрецію АКТГ, гіперплазію кори надниркових залоз, підвищення секреції андрогенів і вірилізацію різного ступеня.

 

      Класифікація.

      Виділяють 3 основні клінічні форми ПДКН:

проста вірильна,

 сільвтрачаюча,

 гіпертонічна (гіпертензивна).

Клініка.

Вірильна форма. У дівчаток з ПДКН при народженні виявляється вірилізація зовнішніх статевих органів.

За А.М. Ргаder, розрізняють 5 ступенів вірилізації:

I – незначна гіпертрофія клітора з нормальним входом до піхви;

– вірилізація клітора – формуються голівка, кавернозні тіла; малі статеві губи недорозвинені, вхід до піхви звужений, лійкоподібний;

– клітор за будовою нагадує статевий член, є урогенітальний синус, що відкривається біля кореня клітора;

IV – пенісоподібний клітор і урогенітальний синус, що відкривається на нижній поверхні клітора, великі соромітні губи зрощені і нагадують мошонку;

V– зовнішні геніталії цілком подібні до статевих органів хлопчика, сечовипускний канал відкривається на голівці клітора, мошонка порожня.

Наявність матки та яєчників при такій будові зовнішніх статевих органів дає змогу розглядати жіночий варіант як жіночий псевдогермафродитизм. Іноді в пологовому будинку такій дитині помилково визначають чоловічу стать. Якщо захворювання не діагностовано, надалі розвиток продовжує відбуватися під дією надмірної кількості андрогенів, тобто, у дівчаток – за гетеросексуальним типом. Явища вірилізації прогресують – чоловічий тип  тілобудови, голос стає низьким, рано виникає оволосіння за чоловічим типом. Внутрішні жіночі статеві органи (матка, яєчники, піхва) гіпоплазовані, часто виявляють кістозне переродження оваріальної тканини; в пубертатному віці молочні залози не розвиваються, менструацій немає, тому що підвищена кількість андрогенів кори надниркових залоз гальмує утворення та виділення гонадотропінів гіпофізом.

Внаслідок анаболічної дії андрогенів значно прискорюється ріст та осифікація, добре розвиваються м’язи, особливо плечового поясу. При відсутності лікування в результаті раннього закриття епіфізарних зон росту ріст хворих припиняється в 9- 13 років, і вони залишаються низькорослими, непропорційної тілобудови (подовженим тулубом, короткими кінцівками), з широким плечовим поясом та вузьким тазом, добре розвиненою мускулатурою. Зріст звичайно не перевищує 150 см.

Сексуальна орієнтація у таких підлітків-дівчаток чоловіча.

Вірильна форма ПДКН у хлопчиків виявляється передчасним фізичним та статевим розвитком за ізосексуальним типом. В пологовому будинку такі хлопчики можуть привертати увагу тільки гіперпігментацією мошонки. Надалі з 2-4 років у хлопчиків починається бурхливий фізичний та статевий розвиток. Відзначається раннє оволосіння на лобку, у пахових ямках, згодом – на обличчі (вуса, борода, бакенбарди), тулубі, нижніх кінцівках; акне, гіпертрофія статевого члена. Але у хлопчиків, як і у дівчаток, внаслідок пригнічення надлишком андрогенів гонадотропної функції гіпофіза, яєчка гіпоплазовані, процес сперматогенезу порушений. В пубертатному віці або пізніше у деяких хворих виникають пухлинні утворення яєчок.

Прискорюється ріст та скостеніння скелета, розвиток м’язової системи. Спочатку хлопчики випереджують в рості своїх однолітків, надалі відзначається передчасне закриття епіфізарних зон росту, і його зупинка.

У дітей обох статей при простій вірильній формі є ознаки прихованої хронічної недостатності надниркових залоз, що виявляються періодичною слабкістю, втомлюваністю, гіперпігментацією шкіри в ділянках суглобів, сосків, білої лінії живота та іншими проявами. При дії будь-якого провокуючого фактора (травма, стрес, операція, інтеркурентні захворювання) може виникати гостра надниркова недостатність, що необхідно враховувати підвищенням дози кортикостероїдів.

 Сільвтрачаюча форма (синдром Дебре-Фанконі). При сільвтрачаючій формі ПДКН, крім клінічних ознак, характерних для простої вірильної форми, у дитини з перших днів життя виявляється млявість, поганий апетит, відсутність наростання маси тіла. Невдовзі з’являються блювання, діарея, біль у животі, зневоднення організму. Останнє виявляється сухістю шкіри та слизових, западанням великого тім’ячка, зниженням тургору тканин, тахікардією, глухістю тонів серця.

Відзначаються втрата маси тіла, гіпотонія, гіперпігментація шкіри. Виявляються порушення електролітного балансу: гіпонатріємія, гіпохлоремія та гіперкаліємія, втрата натрію та хлору із сечею.

Розвивається типова клінічна картина дегідратації та гострої недостатності надниркових залоз (ексикоз, ціаноз, судоми, порушення серцевого ритму, колапс).

При несвоєчасній діагностиці та лікуванні внаслідок різкої дегідратації, гіперкаліємії, шоку дитина може загинути.

Гіпертензивна форма. При даній формі ПДКН, що обумовлена підвищеним утворенням 11-дезоксикортикостерону внаслідок недостатності 11-b-гідроксилази, спостерігається артеріальна гіпертензія. У дітей раннього віку вона може бути незначною, або навіть відсутньою. Недостатнє утворення кортизолу призводить до стимуляції кори надниркових залоз АКТГ, гіперплазії кори надниркових залоз і підвищення секреції андрогенів. Останнє спричинює  той чи інший ступінь вірилізації.

Таким чином, при даній формі ПДКН поряд з вірилізацією відзначається підвищення артеріального тиску. Можуть також бути ознаки прихованої хронічної недостатності надниркових залоз, як при простій вірильній формі. Виявляються симптоми, характерні для гіпертонічної хвороби: розширені межі серця, зміни судин очного дна, білок в сечі. Прогресуюча артеріальна гіпертензія може спричинити серцеву та ниркову недостатність.

Діагностика та диференціальна діагностика.

 Особливо важливим є якомога раніше діагностувати захворювання та правильно визначити стать дитини. Для цього при народженні дитини з неправильною будовою зовнішніх геніталій одразу після народження визначають статевий хроматин та при необхідності каріотип.

При всіх формах ПДКН рівень тестостерону та 17-оксипрогостерону (17-ОПГ) в крові, екскреція із сечею 17-КС, прегнандіолу, прегнантріолу, етіохоланолону перевищують норму у 5-10 разів. Вміст кортизолу в крові та екскреція 17-ОКС із сечею можуть виявлятися на нижніх межах норми і не мають діагностичного значення. При гіпертонічній формі ПДКН сумарні 17-ОКС можуть навіть бути підвищеними за рахунок фракції 11-дезоксикортизолу (попередника кортизолу).

Рівень АКТГ в крові значно перевищує норму. У відповідь на стимуляцію АКТГ (синактен або кортросин) відзначається значне збільшення рівня 17-ОПГ; тест може використовуватися як скринінг-тест для виявлення прихованих форм.

     Діагностичне значення має проба з дексаметазоном. У хворих на ПДКН екскреція 17-КС та рівень 17-ОПГ в крові на фоні проби з дексаметазоном різко зменшуються. Проба вважається позитивною, якщо екскреція 17-КС знижується більше, ніж на 50%.

При сільвтрачаючій формі визначається зниження рівнів альдостерону та кортизолу в крові та сечі, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіперкаліємія. На ЕКГ – ознаки гіперкаліємії.

При гіпертензивній формі ПДКН виявляється підвищення рівнів 11-дезоксикортизолу та дезоксикортикостерону в крові. Зміни електролітного обміну полягають у гіпернатріємії, гіпокаліємії. Ренінова активність знижується. На ЕКГ – ознаки гіпертензії.

При УЗД виявляється двобічна гіперплазія надниркових залоз; комп’ютерна та ЯМР – томографія виключають пухлинний процес.

При всіх формах ПДКН при рентгенологічному дослідженні зон росту виявляється значне прискорення “кісткового віку” відносно паспортного. Визначається передчасне обвапнування реберних хрящів, схильність до ущільнення структури кісткової тканини, іноді – відкладання кальцію в сухожиллях м’язів, вушних раковинах.

УЗД внутрішніх статевих органів (або пневмопельвіографія) у хворих генетичної жіночої статі виявляє матку, розміри та форму придатків, що особливо важливо для визначення статі та диференціальної діагностики з вірилізуючою пухлиною яєчників.

Диференціальну діагностику ПДКН проводять з іншими формами інтерсексуалізму, передчасним статевим розвитком (пухлини епіфізу, надниркових залоз, яєчок), захворюваннями, які супроводжуються блюванням та дегідратацією (пілороспазм, пілоростеноз, кишкові інфекції, сепсис, спадкові ферментопатії, пухлини мозку тощо). Гіпертонічну форму диференціюють з природженими захворюваннями, що супроводжуються підвищенням артеріального тиску (коарктація аорти, вазоренальні аномалії, недостатність аортального клапана тощо).

ПДКН диференціюють з таким рідкісним захворюванням, як ідіопатична природжена вірилізація зовнішніх геніталій. Передбачають, що в її основі лежить своєрідна форма природженої дисфункції фетальної кіркової речовини надниркових залоз з подальшою нормалізацією її функції. У таких осіб немає подібних ПДКН лабораторних показників, розвинені молочні залози, менструації регулярні, їм потрібна лише хірургічна корекція зовнішніх геніталій.

Лікування ПДКН полягає в усуненні дефіциту глюко- та мніералокортикоїдів та гіперпродукції кортикостероїдів, що мають анаболічну та вірилізуючу дію.

Глюко- та мінералокортикоїди призначаються з метою замісної терапії. Відновлюється регуляція системи гіпофіз – кора надниркових залоз, гальмується посилена стимуляція АКТГ гіпофізом, пригнічується виділення андрогенів корою надниркових залоз. В результаті зменшується вірилізація. При тривалому лікуванні в пубертатному або постпубертатному віці у дівчаток настає фемінізація, розвиваються молочні залози, відновлюється менструальний цикл. У хлопчиків відбувається справжній статевий розвиток, з’являється сперматогенез.

Із глюкокортикоїдних препаратів використовують гідрокортизон, кортизонацетат, дексаметазон, преднізолон та ін. Дозу підбирають індивідуально під контролем за рівнем екскреції 17-КС із сечею. Так, доза преднізолону може складати 10-15 мг на добу за 2-3 прийоми.

У разі дефіциту мінералокортикоїдів призначають дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА), флудрокортизон, кортинеф.

Замісна терапія триває протягом усього життя. Контролем адекватності замісної терапії є нормалізація екскреції 17-КС в добовій сечі, рівнів АКТГ та кортизолу в крові.

Використовують вітамінні препарати, підсолюють їжу.

При сільвтрачаючій формі ПДКН усувають порушення електролітного обміну, зневоднення, дефіцит глюко- та мінералокортикоїдів. Разом з преднізолоном призначають мінералокортикоїди – флудрокортизон (0,1 мг/добу) або кортинеф (50-100 мкг/ добу) щоденно, або через день (100-200 мкг/добу). Зникнення диспептичних проявів, збільшення маси тіла, усунення дегідратації, нормалізація електролітного балансу є показниками адекватності терапії.

При вираженій дегідратації з ексикозом здійснюють інфузійну терапію з фізіологічним розчином, 5 % розчином глюкози до усунення дефіциту рідини, корекції електролітного балансу. Глюко- та мінералокортикоїди в даному стані вводять парентерально.

Замісна терапія глюкортикоїдами при гіпертонічній формі призводить до нормалізації АКТГ, дезоксикортикостерону та андрогенів. Внаслідок цього нормалізується артеріальний тиск, зменшуються або зникають симптоми вірилізації.

Патогенетично обумовленим є призначення також препаратів альдостерону для пригнічення накопичення дезоксикортико­стерону (попередника альдостерону), який і спричинює гіперте­нзію. Можливе застосування гіпотензивних засобів.

На відміну від простої вірильної форми лікування гіпертоніч­ної форми ПДКН не проводять під контролем за рівнем екскреції 17-КС із сечею, які можуть бути не дуже високими. Адекват­ність лікування доцільніше оцінювати за результатами досліджен­ня фракційної екскреції 17-ОКС із сечею, зокрема, дезоксикор-тизолу.

При лікуванні даної форми ПДКН слід враховувати ступінь вираженості гіпертензії і можливість розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи та нирок, особливо при запізнілій діа­гностиці, які, у свою чергу, спричинюють стійку гіпертонію.

Для стимуляції пригніченої надлишком андрогенів гонадот­ропної функції гіпофіза при лікуванні дітей з ПДКН разом з глю-кокортикоїдами застосовують аналоги гонадоліберину.

Для попередження розвитку гострої надниркової недостат­ності всім дітям з ПДКН в стресових ситуаціях (інтеркурентні захворювання, психічні та фізичні травми, операції тощо) необ­хідно підвищити дозу кортикостероїдів у 3-4 рази.

Неправильна будова зовнішніх геніталій у дівчаток потребує їх хірургічної корекції, яку здійснюють на фоні замісної терапії не менше одного року. Здійснення терапії глюкокортикоїдами протягом деякого часу полегшує проведення операції.

Діти, хворі на ПДКН, потребують постійного диспансерного спостереження з метою корекції дози глюко- та мінералокортикоїдів для підтримання оптимальної компенсації захворювання та запобігання розвитку гострої надниркової недостатності. Адекватність лікування простої вірильної та сільвтрачаючої форми оцінюється за результатами екскреції 17-кетостероїдів із сечею та показників електролітного обміну.

Огляд ендокринологом здійснюється 2-3 рази на рік. Критеріями ефективності диспансерного спостереження є нормалізація загального стану, статевого та фізичного розвитку, екскреції 17- КС та 17-ОКС із сечею, електролітного обміну.

Рекомендована література

Основна:

М Л. Жуковский. Детская эндокринология. – М.: Медицина, 1995. – С. 30-49, 262-366.

Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. проф. Н.П. Старковой. – С.-Пб.: Питер, 1996. – С. 296-365.

   Дитячі хвороби / За ред. В.М. Сідельникова, В.В. Бережного. – К.: Здоровя, І999. – С. 639-646.

Н.П. Шабалов. Детские болезни. – С.-Пб.: Питер, 1999. – С. 848-856.

 Ендокринологія / За ред проф. П.М. Боднара. – К.: Здоров’я, 2002. – С. 30-50, 303-334, 469-475.

Додаткова:

1. Н.Т. Старкова. Основы клинической андрологии. – М.: Медицина, 1973. -С   165-169, 203-213.

В.В. Потемкин. Эндокринология. – М.: Медицина, 1986. – С. 321-358.

 Е. В. Эпштейн и соавт. Ультразвуковая диагностика заболеваний эндокринных желез. – К.: Здоров’я, 1992. – С. 9-11, 51-70.

   Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии / Под ред. Н.П. ПІабалова. – С.-Пб.: Специальная литература, 1996. -С. 66-80.

М.И. Балаболкин. Эндокринология. – М.: “Универсум Паблишинг”, 1998. С. 492-544.

 А.П. Калинин, Т.С. Камынина, Р.О. Тишенина. Надпочечниковая недостаточность. – М., 1989. – 26 с.

 Справочник по клинической эндокринологии / Под ред. проф. Е.А. Холодовой, -Минск: Беларусь, 1998. – С. 19-25, 309-325.