ЗАГАЛЬНІ ПИТАННЯ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ
Сьогодні лікування більшості хвороб не уявляється без застосування ліків. Тому високого професіоналізму в медикаментозному лікуванні не можливо досягти без глибоких знань клінічної фармакології.
Роком народження клінічної фармаклогії рахують 1971 рік, коли вийшов Лист ВООЗ „Про визнання клінічної фармакології як самостійної медичної науки”. Метою появи цього Листа було підвищення рівня досліджень фармакодинаміки, фармакокінетики, взаємодії лікарських засобів між собою та їх побічних ефектів у здорової і хворої людини для оптимізації ефективності і безпечності проведеної фармакотерапії. За визначенням ВООЗ клінічна фармакологія – наука, що займається вивченням лікарських засобів в застосуванні до людини. Проте нам бачиться більш глибоким визначення, наведене у підручнику І.Б. Михайлова (2000). Клінічна фармакологія – це наука, яка обгрунтовує принципи раціонального вибору лікарських засобів для терапії даного хворого з конкретним захворюванням або синдромом, а також методи контролю терапевтичної ефективності і безпеки застосування ліків.
Клінічна фармакологія – інтегративна область клінічної медицини. Вона тісно пов’язана з біологією, хімією, експериментальною фармакологію, базується на прогресі медицини і клініки внутрішніх хвороб. Успіхи аналітичної хімії і наявність сучасних високочутливих приладів дають можливість визначити найменші концентрації лікарських засобів у тканинах і ридинах організму, дослідження їх біотрансформації і виведення з організму. Разом з тим, розкриття етіології і патогенезу багатьох захворювань дозволяє створити не тільки новий лікарський препарат, але і розробити ефективні і безпечні методи його застосування, що дозволяють з успіхом проводити медикаментозну терапію конкертного хворого. У цьому випадку застосування ліків буде спрямоване на усунення або зменшення проявів хвороби, покращення якості життя хворого, а не на шкоду йому.
Відношення до клінічної фармакології як науки в різних країнах неоднакове. В деяких з них вона є окремою дисципліною, з відповідною підготовкою спеціалістів – клінічних фармакологів. В інших – клінічна фармакологія як наука не існує. Одна сьогодні не викликає сумніву той факт, що кожен лікар незалежно від спеціалізації повинен добре знати основи клінічної фармакології.До основних розділів клінічної фармакології відносяться клінічна фармакокінетика і фармакодинаміка.
Предмет клінічної фармакокінетики – це вивчення шляхів надходження лікарських засобів в організм здорової і хворої людини, їх розподіл, біотрансформація і виведення, а також залежність дії лікарських засобів від їх фармакокінетики. Предмет клінічної фармакодинаміки – вивчення змін стану певних функцій організму у відповідь на вплив лікарських засобів. Окрім цього клінічна фармакологія вивчає побічну дію, особливості лікарських засобів в залежності від функціональногостану біологічної системи (вік,в агітність та ін.), взаємодію препаратів при їх поєднаному застосуванні, вплив їжі на фармакокінетику лікарських засобів. Новий розділ клінічної фармакології – фармакогенетика, предметом якої є визначення генетичних основ реакцій організму на лікарські засоби.
Основні задачі клінічної фармакології:
– Клінічні дослідження нових фармакологічних засобів;
– Клінічні дослідження і переоцінка старих препаратів;
– Організація інформаційних служб і консультативна допомога спеціалістам різного профілю;
– Розробка методів ефективного і безпечного застосування лікарських засобів;
– Організація системи фармакологічного нагляду та проведення моніторнигу за побічною дією ліків.
Задачі, які клінічні фармакологи повинні вирішувати на практиці:
– Проводити відбір найбільш ефективного і безпечного лікарського засобу для лікування конкретного хворого;
– Визначати найбільш прийнятну лікарську форму і оптимальний режим дозування;
– Вибрати правильний шлях введення препарату;
– Призначати ефективну та безпечну комбінацію лікарських засобів у конкретній клінічній ситуації;
– Прогнозувати та виявляти на ранніх стадіях побічну дію лікарського засобу та проводити її корекцію;
– Встановлювати клінічні і параклінічні параметри контролю ефективності і безпеки дії лікарських засобів;
– Враховувати фактори ризику та клінічні прояви побічної дії лікарських засобів при монотерапії і при їх комбінації з препаратами іншого механізму дії.
Суттєвим є участь клінічного фармаколога в терапевтичній оцінці лікарських засобів під час клінічних досліджень, спостережень і багатоцентрових контрольованих рандомізованих досліджень, які дозволяють встановити ефективність і переносимість конкретних препаратів, ступінь їх впливу на якість життя і прогноз при різних захворюваннях, чим визначається конкретна цінність препарату. Таким чином, клінічна фармакологія тісно пов;язана і переплітається з доказовою медициною.
Лікарський препарат – це фармакологічний засіб, дозволений уповноваженим органом відповідної країни у встановленому порядку для застосування з метою лікування, попередження, або діагностики захворювання у людини або тварини. У випадку, якщо препарат ще не дозволений до застосування в якості лікарського препарату, вживають термін фармакологічний засіб. Під ним розуміють речовину з встановленою фармакологічною активністю, що є об¢єктом клінічних випробувань.
На сьогоднішній день використовують два види назв лікарських засобів:
1) міжнародні непатентовані назви, які затверджуються офіційними органами охорони здоров;я і використовуються в міжнародних і національних фармакопеях – збірниках стандартів і положень, що нормують якість лікарських засобів;
2) патентовані торгові або фірменні назви, які є комерційною власністю фармацевтичної фірми.
Зрозуміло, що комерційних назв препаратів набагато більше, ніж самих лікарських засобів, тому на упаковці, як правило, вказують дві назви, а в інструкціях до застосування препарату – і його повну хімічну назву. Іноді до комерційних назв додають назв фірми, вводять вказівки на тривалість дії („ретард”, „лонг”, „ленте”, „SR”, „XR”) або дозування („сусак-форте”, „сустак-міте”, „бісептол-
Клінічна фармакологія потрібна тим студентам, лікарям, хто бажає творчо підходити до вибору і призначення ліків в усіх випадках. Сьогодні справжнє мистецтво фармакотерапії вимагає вміння індивідуалізувати медикаментозне лікування кожного конкретного пацієнта у будь-який момент його життя. Цієї мети можна досягти тільки на основі знань клініко-фармакологічної характеристики препарата. До основних клініко-фармакологічних параметрів слід віднести наступне:
– фармакокінетика ліків: шляхи введення, їх дози, концентрації, частоту і тривалість застосування, всмоктування і біодоступність, зв;язування з білками плазми крові, розподіл в організмі, види біотрансформації та шляхи екскреції;
– фармакодинаміка ліків: механізм дії і фармакологічні ефекти;
– взаємодія лікарських засобів (фармацевтична, фармакокінетична, фармакодинамічна);
– критерії ефективності застосування лікарських засобів;
– побічні ефекти лікарських засобів;
– методи оцінки безпеки застосування лікарських засобів.
Клінічна фармакологія включає в себе:
а)клінічну фармакокінетику лікарських речовин – розділ
клінічноїфармакології, який вивчає закономірності адсорбції, розподілу, перетворення (біотрансформація), елімінацію і екскрецію лікарських речовин;
б)клінічну фармакодинаміку – розділ клінічноїфармакології, що вивчає механізми дії лікарських речовин.
Використання лікарських речовин починається з їх введення в організм. Лікарські речовини можна вводити в організм ентеральним та парентеральним шляхами. Від шляху введення лікарських речовин залежить швидкість розвитку ефекту та тривалість дії. Лікарські речовини можна вводити такими шляхами: (ентерально, інгаляційно, нашкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в порожнини тіла, субарахноїдально, внутрішньокістково та інші). Найбільш швидким є внутрішньоартеріальний шлях введення лікарських речовин.
Шляхи поступлення лікарських речовин в організм (по В.Г.Воробйову та В.В.Ряженову): 1 – через дихальні шляхи; 2 – через рот; 3 – в артерію; 4 – в пряму кишку; 5 – у вену.
Мірою біодоступності служить відношення кількості всмоктуваної речовини до кількості тієї ж речовини, призначеної в такій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми. Стандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін’єкція, яка забезпечує швидке і повне надходження лікарської речовини у велике коло кровообігу.
У дітей елімінація лікарських речовин відбувається повільніше, ніж у дорослих людей. Елімінація деяких лікарських речовин у чоловіків відбувається швидше, ніж у жінок. Під час вагітності елімінація лікарських речовин сповільнюється. Чим більша кількість циркулюючих у крові речовин зв’язана з білками крові, тим повільніше вони елімінуються. При підвищеній температурі тіла обмінні процеси в організмі прискорюються. У цих випадках часто спостерігається явище ацидозу і зневоднення, збільшується потовиділення, підвищується втрата організмом води та іонів натрію. Рецептори лікарських речовин – це клітинні специфічні утворення на мембрані клітин, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані мобільні пластичні головним чином білкові структури, функціями яких є пізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин. (Ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин). Функціональна роль рецепторів
а) Функція пресинаптичних рецепторів – зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль).
б) Функція постсинаптичних рецепторівв організмі забезпечення передачі імпульсів у синапсі.
Збудження яких призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому – відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії – гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується. В залежності від типу ліганду пресинаптичні рецептори поділяються на ауто – та гетерорецептори. До ауто рецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (альфа 2- бета 2-адренорецептори). Гетерорецептори – пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапсу (на закінченнях блукаючого нерва є альфа 2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну). Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:
1. Рецептори, які прямо контролюють функцію іонних каналів – глутаматні рецептори, Н-холінорецептори, ГАМК А– рецептори.
2. Рецептори, які зв’язані з ефектом через систему “ G – білки – вторинні передатчики” або “ G –білки – іонні канали”. Такі рецептори властиві для гормонів та медіаторів (М–холінорецептори, адренорецептори).
3. Рецептори, які регулюють функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо зв’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків (інсулін, фактори росту).
4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК.
Види (типи) дії лікарських речовин 1. Місцева дія.Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і поодалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцево анестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення). 2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів). 3. Пряма, або первинна дія – ефекти обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами). 4. Непряма, або вторинна дія – зміна функції органу пов’язана з не прямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення). 5.Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконавчих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків). 6. Вибіркова (селективна) дія – коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом – бета 1 адреноблокатор). 7. Загальноклітинна дія – коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби). 8. Головна дія – бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності). 9. Зворотна дія – коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидко минає). 10. Незворотна дія – коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби). 11. Побічна дія лікарських речовин – небажана. а) місцева небажана дія проявляється при прямому попаданні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки); б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації); в) дисбактеріоз – це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди). 12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі. Гепатотоксична дія . Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки). Нефротоксична дія . Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів – ртуть; випадання кристалів у сечовидільних шляхах у кислому середовищі сечі – сульфаніламіди).
Види лікарської терапії Профілактична – для запобігання захворювання. Етіотропна – направлена на причину захворювання. Патогенетична – направлена на патогенез захворювання. Замісна – при дефіциті природних речовин. Симптоматична. – Фактори, що впливають на дію лікарських речовин
Лікарська речовина взаємодіє із молекулами клітин у всіх людей за однаковими біофізичними та хімічними закономірностями, але кінцевий фармакологічний ефект визначається біологічними властивостями клітини та тканини, які у різних людей різні.
Залежність дії лікарських речовин від стану організма
Індивідуальні властивості організму залежать від спадкових, генетичних особливостей і властивостей, надбаних у період внутрішньоутробного розвитку та індивідуального життя.
Важливою обставиною, яка визначає фармакологічну реакцію органа, функціональної системи цілого організму є зміна чутливості та реактивності їх до лікарських речовин.
Чутливість живої системи визначається пороговою величиною концентрації або дози, яка починає викликати першочерговий мінімальний специфічний ефект.
Реактивність визначається величиною реакції живої системи на порогову дозу і більш високі дози речовини впритул до доз, які викликають максимальний специфічний ефект. При дальшому збільшенні доз визначається виносливість організма до токсичної дії.
Фармакологічний ефект залежить від функціонального стану організма. Наприклад, при пригніченні ЦНС, викликаної наркозними або снодійними засобами, чутливість організму до збуджуючих речовин значно зменшується, тому їх призначають в максимальних дозах.
У дії лікарських речовин мають значення вік і стать пацієнта. Так, для дітей характерна підвищена чутливість до блювотних і відхаркувальних засобів. Організм дитини менш стійкий до препаратів, які пригнічують або збуджують нервову систему. У похилому та старечому віці відбувається порушення обмінних процесів, послаблюються функції різних органів і систем, що призводить до зміни реакції на лікарську речовину. Як уже зазначалося важливу роль у дії ліків має стать. Так, жінки більш чутливі до стрихніну, нікотину, ніж чоловіки. Позначаються на дії ліків фізіологічний стан: вагітність, клімакс, менструація змінюють чутливість жіночого організму до лікарських речовин.
При стані психомоторного збудження чутливість до засобів, які гальмують ЦНС (заспокійливі, наркозні, снодійні та ін.), знижена, тому ці засоби вводять хворим в максимальних або близьких до них дозах.
При патологічних станах змінюються чутливість і реактивність організма на лікарські речовини. Хворий організм інакше реагує на лікарські речовини, ніж здоровий.
Залежність дії лікарських речовин від зовнішніх умов.
На дію лікарських речовин впливають різні деталі зовнішнього оформлення (вид, колір, упаковка, анотація та ін.). Так, психологічний фактор позитивного відношення хворого до лікарської речовини відіграє відповідну лікувальну роль. Позитивний відгук провізора про препарат дає кращий лікувальний ефект. Дотримання правил медичної та фармацевтичної деонтології викликає у хворого віру в успіх лікування.
На дію лікарських речовин впливає температура навколишнього середовища. Наприклад, ерготамін, серотонін викликають у білих щурів підвищення температури тіла лише при температурі вище 30оС, а при нижчих – гіпотермію.
Впливає на дію лікарських речовин також променева енергія. На фоні променевої терапії коразол втрачає свої антидотні властивості, що до барбітуратів.
Сезонні коливання впливають на дію лікарських речовин не тільки метеорологічними факторами, але і тим, що в організмі змінюється гормональна активність, насиченість його вітамінами, білками,солями та ін.
Хронофармакологія – напрямок фармакології, який вивчає взаємодію лікарських речовин з системами організмів в залежності від біоритмів, фізіологічної та патологічної їх активності. Знання хронофармакології необхідні для постановки часу доби, пори року, коли лікарська речовина проявить найкращий фармакологічний ефект.
Знання добових, сезонних та інших біоритмів у даної людини дозволяє скласти для неї індивідуальну схему застосування препарату і підібрати оптимальну дозу. Хронофармакологія сприяє підвищенню ефективності і безпеки застосування лікарських засобів.
Хроноестезія – чутливість системи організму в залежності від часу доби, року та ін.
Хроноергія – реактивність системи в залежності від часу доби, року і інше.
Головним регуляторним механізмом хронофармакології є ЦНС, яка змінює функції ендокринної системи і разом з нею впливає на спадкові біоритми клітин та тканин. В результаті цієї інтеграції сигнали ідуть на зміну “долі” лікарської речовини в організмі і зміну чутливості рецепторів і реактивності клітин і тканин.
Хронофармакодинаміка вивчає залежність фармакотерапевтичного ефекту лікарської речовини від добових та інших ритмів, а саме від чутливості до речовини в різний час доби.
Десинхронози – розлади біоритмів. Вони настають при роботі вночі, переїзді із одного часового поясу в інший і при захворюваннях.
Повторне введення лікарських речовин
Ефекти більшості лікарських речовин, прийнятих через визчанені проміжки часу, практично не змінюється. Дія деяких ліків при повторному введенні може зменшуватися або посилюватися.
У тих випадках коли при повторному введенні лікарських речовин настає зменшення їх специфічної дії говорять про звикання. Це явище властиве усім живим організмам, починаючи від мікроорганізмів, простіших та людини. Для позначення явищ звикання застосовують ряд синонімів: стійкість, толерантність, резистентність, виносливість, адаптація.
1. Звикання – зниження активності лікарських речовин при їх повторному введенні (толерантність); спостерігається при використанні анальгетиків, гіпотензивних, послаблюючих та інших засобів, може бути пов’язане із зменшенням всмоктування лікарських речовин, збільшенням швидкості інактивації і підвищенням інтенсивності їх виведення із організму. При звиканні для отримання ефекту необхідно збільшити дозу речовини або замінити іншою. Але слід враховувати можливість перехресного звикання до речовин близьких за хімічною будовою. Розрізняють повільне і швидке звикання. Повільне звикання розвивається при тривалому повторному вживанню проносних засобів, алкоголю, барбітуратів. В основі механізму звикання лежить індукція цими речовинами ряду НАДФ-Н2-залежних ферментів ендоплазматич- ного ретикулуму печінки. Збільшення кількості цих ферментів супроводжується прискореним руйнуванням ліків при їх повторному введенні. Звикання, яке розвивається швидко – тахіфілаксія, швидке зменшення реакції лікарської речовини при повторному введенні через короткі інтервали (ефедрин при риніті).
2. Кумуляція – збільшення ефекту ряду речовин при повторному введенні тої ж дози. Коли дія лікарської речовини підсилюється, це може спричинити побічні ефекти, або отруєння. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію.
Матеріальна кумуляція виникає при частому введенні лікарських речовин, які міцно зв’язуються з білками крові і повільно виводяться з організму; тоді ця лікарська речовина накопичується (серцеві глікозиди, зокрема препаратів наперстянки; броміди, барбітурати та інші).
При функціональній кумуляції в організмі нагромаджується не сам препарат, який зазнає перетворень, а його ефекти (приступи білої гарячки, що виникають в алкоголіків від повторного вживання алкоголю).
3. Сенсибілізація – підвищена чутливість до лікарських речовин, або метаболіту, яка проявляється алергічними реакціями. Багато лікарських речовин взаємодіють з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації (підвищена чутливість вагітної матки до окситоцину іншими гормонами яєчників (естрон, естрадіол). Частіше всього при повторному введенні лікарських речовин виявляється сенсибілізація алергічної природи. Багато лікарських речовин, взаємодіючи з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених, що стали чужими, білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації. Повторне введення подібних препаратів у сенсибілізований організм проявляється алергічними реакціями.
4. Лікарська залежність (пристрасть) – це стан, який розвивається при повторній взаємодії лікарських речовин з організмом при тривалому застосуванні (тижні, місяці) лікарських речовин, які впливають на психічну діяльність (окремі стимулюючі, знеболювальні, заспокійливі лікарські засоби) і викликають особливий стан полегшення – ейфорію, приводить до пристрасті, характеризується потребою у постійному або періодичному відновленню прийому відповідної лікарської речовини з метою відчути її дію або, щоб уникнути неприємних симптомів, зумовлених припиненням впливу речовини. При цьому суттєво змінюється функція ЦНС і її обмін. За повторного введення таких речовин (наркотичні та прирівняні до них засоби) вони стають постійними учасниками обміну речовин в тканинах мозку. Перерва у прийомі подібного препарату викликає порушення постійного статусу обміну речовин, що у випадках, які зайшли далеко, призводить до розвитку не тільки важких суб’єктивних симптомів утримання (абстиненції), але і значних функціональних розладів. Є психічна та фізична лікарська залежність.
Психічна лікарська залежність – це стан організму при якому лікарська речовина викликає задоволення, психічний підйом і потребує періодичного або постійного введення лікарської речовини для того, щоб знову відчути задоволення або уникнути дискомфорту.
Фізична лікарська залежність – це такий стан організму, який проявляється інтенсивними фізичними розладами (зниження артеріального тиску, порушення дихання, болі та ін.), котрі припиняються з уведенням лікарської речовини.
Психотропні засоби викликають психічну залежність, яка може комбінуватися з фізичною (морфін і його аналоги, барбітурати, алкоголь).
Механізм виникнення лікарської залежності полягає в тому, що при повторному введенні лікарської речовини робить постійним її присутність у середовищах організму, в результаті змінюється метаболізм речовин, а значить, і функціонування тканин. Якщо речовина не надходить в організм, порушується встановлена рівновага біохімічних процесів, розвивається болючий синдром відняття (абстиненція), який знімається тільки повторним введенням речовини в організм. Фармакогенетика вивчає генетичну детермінованість реакції хворих людей на лікарські речовини. Основним завданням фармакогенетики є визначення ролі спадкових факторів у формуванні реакції організму на лікарські речовини. Встановлено, що головну роль у дії ліків відіграють генетичні фактори. Часто різниця в чутливості людей до лікарських речовин пов’язана з неоднаковою інтенсивністю їх метаболізму через генетично обумовлені різниці в активності ферментів, які забезпечують цей процес. При високій активності ферментів метаболізм відповідних лікарських речовин проходить швидко, і тому вміст їх у крові й тканинах не досягає терапевтичного рівня і навпаки.
Взаємодія лікарських речовин У клінічній практиці часто використовують комбіновану дію лікарських речовин, призначають на прийом декількох препаратів. При цьому лікарські речовини можуть взаємодіяти одна з одною, змінюючи вираження і характер основного ефекту.
Типи взаємодії лікарських речовин – фізико-хімічна, фармацевтична і фармакологічна.
Фізико-хімічна взаємодія – безпосередня взаємодія між лікарськими речовинами, що мають хімічну або фізичну природу (фізична – адсорбція; хімічна – молекули лікарської речовини реагують між собою, утворюючи нові речовини, нетоксичні). Реакції хімічної взаємодії – окислення, нейтралізація, заміщення.
Фармацевтична взаємодія. В окремих випадках можливі фармацевтична несумісність ліків, за якої в процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і настають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для лікування. При цьому лікувальна активність препаратів зменшується або повністю зникає. Фармацевтична несумісність лікарських препаратів може бути пов’язана з хімічними, фізичними та фізико-хімічними властивостями речовин.
Фармакологічна взаємодія лікарських речовин. Розрізняють фармакокінетичний і фармакодинамічний тип взаємодії.
Фармакокінетичний тип взаємодії – зміна фармакокінетики однієї лікарської речовини у присутності іншої. Зміни можуть відбуватись на різних етапах:
а) на етапі всмоктування лікарських речовин, проникнення ліків може змінюватись з різних причин. Так, у шлунково-кишковому тракті можливе зв’язування ліків адсорбуючими речовинами (активоване вугілля, біла глина) або аніонообмінними смолами, з утворенням при цьому відповідних сполук або комплексів (антибіотики тетрациклінового ряду з іонами заліза, кальцію, магнію). Така взаємодія запобігає всмоктуванню лікарських речовин і відповідно зменшує їх дію. На всмоктування лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті впливає його функціональний стан. При підвищеній перистальтиці кишечника зменшується всмоктування речовин і навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функціональний стан. Так, холіноміметики підвищують перистальтику кишечника і тим самим знижують всмоктування серцевих глікозидів, тоді як холіноблокатори зменшують перистальтику і сприяють всмоктуванню. Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування лікарських речовин.
б) на етапі транспорту білками крові. В цьому випадку одна речовина витісняє іншу з тих же місць зв’язування з альбумінами крові. Наприклад, протизапальні засоби – (бутадіон, індометацин) вивільняють із комплексу з білками крові антикоагулянти непрямої дії (кумарини), це підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може спричинити кровотечу. Бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільних гіпоглікемічних засобів (бутамід) і можуть викликати гіпоглікемічну кому;
в) на етапі біотрансформації. Є препарати, які підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, грізеофульвін, дифенін), на фоні дії цих речовин біотрансформація багатьох препаратів протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість і тривалість ефекту;
г) на етапі виведення. Змінюючи реакцію сечі, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовин. Чим менша ступінь іонізації речовин, тим вища їх ліпофільність. Високоіонізовані речовини погано реабсорбуються і виділяються нирками.
Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємовплив лікарських речовин, які основані на особливостях їх фармакодинаміки – локалізації і механізмові дії, а також їхголовних ефектів. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то вона в переважно стосується агоністів та антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Здатність однієї речовини посилювати дію іншої називають синергізмом, а зменшувати ефекти – антагонізмом.
Хімічна і фізико-хімічна взаємодія лікарських речовин у середовищах організму найчастіше всього використовується при передозуванні або гострому отруєнні. Властивості адсорбуючих засобів сповільнювати всмоктування лікарських речовин із кишечника і зменшують токсичні ефекти. При передозуванні гепарином призначають його антагоніст – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним.
Комбінована дія лікарських речовин
Під комбінованою дією лікарських речовин розуміють одночасне введення декількох препаратів. Якщо комбіновані речовини діють в одному напрямку, посилюючи дію одна іншою тоді їх називають синергістами, а явище синергізмом. При комбінованому введенні препаратів синергістів фармакологічні ефекти їх можуть проявлятися у двох видах.
Синергізм – збільшення ефекту при одночасній взаємодії лікарських речовин.
За локалізацією дії є такі варіанти синергізму:
а) прямий (адитивний) – обидві речовини мають спільну мішень, наприклад, активний центр рецептора (адреналін і мезатон; ефір і хлороформ);
б) алостеричне потенціювання – одна лікарська речовина взаємодіє з алостеричним центром, внаслідок чого полегшується взаємодія іншої речовини з активним центром цього рецептора;
в) непрямий – дві речовини мають різні мішені (різні рецептори -адреналін+атропін – розширення зіниці ока; рецептори і ферменти).
За величиною ефекту – сумація і потенціювання. При сумації величина ефекту при одночасній дії двох і більше речовин дорівнює сумі ефектів, які викликає кожна речовина при введенні окремо у тій же дозі. При потенціюванні величина ефекту при одночасному введенні препаратів більша за суму ефектів кожної лікарської речовини окремо взятої (ефір+хлороформ, аміназин+ефір)
За спектром дії синергізм може бути повним (коли речовина відтворює всі ефекти іншої) або частковим (коли лікарська речовина викликає тільки частину ефектів, які мають місце при введенні іншої речовини).
Антагонізм – зменшення ефекту при одночасній дії двох або більше речовин.
За локалізацією дії є такі варіанти антагонізму:
а) конкурентний (прямий) – обидві речовини мають спільну мішень, зокрема одну і ту ж ділянку одного рецептора – М-холіноміметики (М-ХМ) і М-холіноноблокатори (М-ХБ).
б) неконкурентний – речовини мають різні мішені у межах одного рецепторного комплексу.
в) непрямий – коли дві речовини мають різні мішені – різні рецептори (М-холіноміметики й адреноміметики – дія на серце).
За спектром дії:
а) повний – речовина зменшує всі ефекти іншої (магнію сульфат і кальцію хлорид);
б) частковий – у присутності лікарської речовини зменшуються деякі ефекти іншої речовини, а величина деяких з них не змінюється (морфін і атропін – на дихальний центр прямо протилежний ефект, і водночас за дією на гладкі м’язи вони є синергістами).
Антагонізм може бути рівноважний – при взаємодії двох речовин, що мають спільну мішень і однакову спорідненість до неї. У цьому випадку переважає дія тієї речовини, концентрація котрої більша. Змінюючи співвідношення концентрацій, можна досягти переваги дії однієї або іншої лікарської речовини.
Нерівноважний антагонізм – коли дія однієї речовини переважає дію іншої. Збільшення концентрації лікарської речовини не приводить до повного відновлення її дії.
Фармакологічна речовина – хімічна сполука або сума речовин, одержана в результаті хімічного синтезу чи добута з природних об’єктів, а також нове сполучення відомих речовин, що мають певну фармакологічну дію. Вплив лікарської речовин – залежить від дози. Так, екстракт ревеню в малих дозах діє як в’яжучий засіб і застосовується при проносах, у великих дозах діє як проносний – застосовують при запорах.
Дози лікарських речовин. Доза – кількість речовини, яка діє на організм, виражається як маса (об’єм) лікарської речовини (г, мг, мл) або маса (об’єм) речовини на одиницю маси (мг/кг; мл/кг). Розрізняють такі дози лікарських речовин: середня ефективна, максимально переносима, разова, добова, середня терапевтична: вищі – разова, добова; курсова; ударна; дробна; токсична і смертельна). Максимально переносима доза (LD o) – найбільша доза речовини, яка введена в організм і не викликає токсичних ефектів. У зв’язку з існуванням індивідуальних відмінностей фармакологічні дослідження проводять на великих популяціх біологічних об’єктів. При вивченні кількісної залежності доза – ефект – відповідь визначають ту дозу, яка викликає ефект у 50% представників досліджуваної популяції. Це середня доза, яка залежно від досліджуваного ефекту може бути ефективною (ЕD 50). Середня ефективна доза – кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% випадків. Відношення між величинами смертельної і лікувальної доз свідчить про ступінь безпеки речовин . Чим це відношення більше, тим лікарська речовина безпечніша.
Особливу увагу слід звернути на розрахунок дози лікарської речовини для дітей. Існує декілька принципів розрахунку дози лікарських речовин для дітей різного віку. У зв’язку з розходженнями у всмоктуванні, розподілі, особливостях метаболізму й елімінації в дітей у порівнянні з дорослими, пропорційне зменшення дози ліків дорослого недостатньо для розрахунку безпечної й ефективної дози для дитини. Якщо дози для дітей не зазначені, розрахунок проводиться одним з методів, що приймають до уваги індивідуальні особливості дитини (вік, масу або площу поверхні тіла). При будь-якому способі розрахунку (по одному з методів, наведених далі, або відповідно до рекомендацій виробника) доза для дитини не повинна бути вище дози для дорослого. Розрахункові методи, орієнтовані на статистичну дитину із середньо-передбачуваною реакцією на введення лікарського препарату, дають можливість практичному лікареві, що не має вихідної інформації про індивідуальні особливості реакції конкретної дитини на лікарський засіб визначити орієнтовно наближені значення доз лікарських засобів для дітей.
Індивідуальну дозу для дитини можна визначити з використанням дозис-фактора у якому враховується поверхня тіла, маса дитини і його анатомо-фізіологічні особливості. Для цього разову дозу для дорослого перераховують на
Наприклад: доза препарату для дорослого (Д) –
