ЗАНЯТТЯ 1

 

 

Матеріали підготовки до практичного заняття № 1

МЕТАСТАТИЧНІ ПУХЛИНИ

 

         Однією з важливих проблем сучасної онкології є метастазування пухлин. Поняття “злоякісності” пухлини пов’язане передусім з її здатністю до інфільтруючого росту і метастазування. З клінічної точки зору питання метастазування також надзвичайно актуальні, оскільки більшість онкологічних хворих помирають від метастазів і дисемінації пухлинного процесу.

         Час від виникнення пухлини до появи здатності до метастазування підкоряється законам прогресії і носить індивідуальний характер як для кожного виду спонтанних пухлин, так і для кожного хворого.

При рості пухлини, яка не піддалася достатньому та своєчасному лікуванню, в значної кількості хворих з’являються вторинні пухлинні вузли в прилягаючих й віддалених органах – метастази.

 Метастази злоякісної пухлини частіше ускладнюють це захворювання в пізніх стадіях. Але в окремих випадках пухлини вже і в ранній стадії утворюють мікроскопічні метастази в найближчих чи віддалених лімфатичних вузлах та органах. Реалізація цих мікроскопічних вогнищ у клінічно виявлений метастаз проходить не завжди або може відбутися через тривалий час після радикального лікування.

Метастази — це вторинні ракові утворення, що з’являються поза тих тканин, в яких почала розвивати першу пухлина. Процес, в ході якого ракові клітини поширюються на інші частини організму і утворюються метастази, називається метастазуванням.

 

Метастатичний рак зберігає назву первинної пухлини. Наприклад, якщо рак грудей дав метастази на легкі, пухлинне утворення в легенях буде називати метастатичним раком грудей, а не на рак легенів. Клітини метастазів під мікроскопом виглядають також, як клітини первинної пухлини. Більш того, у них є спільні молекулярні особливості, наприклад, експресія білків і наявність певних хромосомних змін.

 

Деякі типи метастатичного раку можна вилікувати за допомогою сучасних видів терапії, але більшість з них не піддається лікуванню. На етапі появи метастазів основним завданням лікування є полегшення симптомів і, в деяких випадках, продовження життя.

Більшість смертей хворих на рак настає саме через метастазів.

Будь-який вид раку може привести до утворення метастазів. Хоча і рідко, але реєструються випадки, коли рак крові та лімфатичної системи призводить до утворення метастазів у легенях, серці, центральній нервовій системі та інших тканинах.

Найчастіше метастази утворюються в легенях, кістках і печінці. У таблиці показані найбільш поширені місця утворення метастазів (крім лімфатичних вузлів) для деяких видів раку. Частини організму перераховані в порядку зменшення частоти формування в них метастазів.

Вид раку

Поширені місця утворення метастазів

Рак грудей

Легені, печінка, кістки

Рак товстої кишки

Печінка, очеревина, легкі

Рак нирок

Легені, печінка, кістки

Рак легені

Наднирники, печінка, другу легеню

Меланома

Легкі, шкіра / м’язові тканини, печінка

Рак яєчників

Очеревина, печінка, легені

Рак підшлункової залози

Печінка, легені, очеревина

Рак передміхурової залози

Кістки, легені, печінка

Рак прямої кишки

Печінка, легені, наднирники

Рак шлунка

Печінка, очеревина, легені

Рак щитовидної залози

Легені, печінка, кістки

Як відбувається метастазування

Зазвичай метастазування відбувається в кілька етапів:

Місцева інвазія — ракові клітини проникають у прилеглі до первинної пухлини здорові тканини.

Інтравазація — ракові клітини потрапляють в клітини сусідніх кровоносних або лімфатичних судин.

Циркуляція — ракові клітини по кровоносній або лімфатичній системі переміщуються в інші області організму.

Екстравазація — ракові клітини зупиняються в капілярах віддаленій від первинної пухлини області, проникають в їх стінки і потрапляють в прилеглі тканини.

Проліферація — розмноження ракових клітин і утворення маленьких пухлин, відомих як мікрометастази.

Ангіогенез — мікрометастази стимулюють утворення нових кровоносних судин, щоб забезпечити приплив крові до новоствореної пухлини.

Здатність ракових клітин до успішного метастазування залежить від їх індивідуальних властивостей, властивостей неракових клітин тканин в тій області, де знаходиться первинна пухлина, а також властивостей клітин в кровотоці і лімфатичній системі і там, де можуть бути утворені метастази. Не всі ракові клітини самі по собі здатні до метастазування. Крім того, деякі клітини організму можуть блокувати утворення метастазів. Більш того, досягнення раковими клітинами певного місця в організмі не обов’язково відразу обертається формуванням метастазів. Клітини можуть залишатися неактивними протягом багатьох років, поки не почнуть рости знову — а в деяких випадках вони не починають рости зовсім.

Симптоми

Симптоми метастатичного раку залежать від розміру метастазів і місця їх появи. Наприклад, метастази в кістках можуть викликати сильний біль у тілі і привести до легкого утворення переломів. Симптомами метастазів у головному мозку можуть бути сильний головний біль, судоми, зміна рівня свідомості, і так далі. У деяких випадків у пацієнта діагностують рак лише тоді, коли у нього з’явилися симптоми, викликані метастазами.

 Причини випадків занедбаності онкозахворювань

 

Сучасна медицина здатна вилікувати злоякісні пухлини майже всіх локалізацій, якщо вони діагностовані на ранніх стадіях. Труднощі такої діагностики, що були в минулому основною причиною занедбаності захворювання, тепер подолані сучасними методами дослідження онкологічних хворих. Наявні успіхи в розробці методів ранньої діагностики (цитологічні, ендоскопічні, ультразвукова, комп’ютерна і магнітно-резонансна томографія) дозволяють порушувати питання про повну ліквідацію “занедбаності хвороби”. Регулярні профілактичні огляди дозволяють вчасно виявляти візуальні локалізації рака – шкіри, порожнини рота, гортані, молочної залози, шийки матки. Упровадження в широку практику сучасних ендоскопічних методів діагностики дає можливість розпізнавання пухлин шлунково-кишкового тракту й бронхів на початкових стадіях хвороби. Однак, незважаючи на це, відсоток занедбаних випадків продовжує залишатися дуже високим: майже кожен п’ятий захворілий діагностується в занедбаній стадії. Найбільша частота хворих із злоякісними новоутвореннями IV клінічної групи (не підлягаючих радикальному лікуванню) серед вперше виявлених спостерігається при раку шлунка, раку товстого кишечника, раку трахеї, бронхів, легені. Найменша частота занедбаності по візуальних локалізаціях: губи, шкіри, шийки матки, молочної залози.

 

При аналізі випадків занедбаності злоякісних пухлин виявлені дві основні причини:

 

1) пізнє звернення хворих до лікаря через малу симптоматику початкових стадій рака і через її незнання;

2) відсутність віри у виліковність рака, острах діагнозу.

 

Населення, як правило, знає лише про несприятливі результати лікування. При несприятливому перебігу хвороби й смерті, родичі і навколишні зазвичай роблять висновок: раз помер, значить рак невиліковний.

 

Однак гинуть в основному хворі, що запустили хворобу, що пізно звернулися до лікаря.

По даних Міністерства охорони здоров’я, в онкологічних закладах значна кількість хворих, що перебувають на обліку, належить до III клінічної групи, тобто тих, які пройшли радикальне лікування і практично здорові.

 

Постійно збільшується кількість пацієнтів, що перебувають на обліку після лікування 5, 10 і більше років. Це відноситься навіть до таких локалізацій рака, як стравохід, легені. Особливо значний позитивний результат при таких локалізаціях, як шлунок і шийка матки. За останні роки в структурі смертності від злоякісних новоутворень зросла частота захворювань органів дихання, молочної залози, прямої кишки, лімфатичної й кровотворної тканин. Зменшилася частка смертності від рака шлунка, злоякісних пухлин кісток і м’яких тканин, а також жіночих статевих органів. Не змінилася частота в структурі смертності від злоякісних новоутворень таких локалізацій, як порожнина рота й глотки, стравоходу, шкіри, чоловічих полових органів.

Дослідження показують, що занесення у найближчі чи віддалені органи злоякісних клітин не обов’язково призводить до розвитку метастатичної пухлини. У віддалених органах і тканинах виявлялися цілком життєздатні пухлинні клітини без росту. Розвиток метастазу може не відбутися через загальну або місцеву опірність тканин або їхню імунозахисну здатність.

 

Рецидиви й метастази злоякісної пухлини – важке ускладнення, більш небезпечне для життя хворого, ніж первинна пухлина. Раннє виявлення цих ускладнень і спеціалізоване лікування є основним шляхом боротьби за тривалість життя онкологічних хворих.

 

Експериментальні дослідження, клінічні спостереження і статистичні дані свідчать, що частота й особливості рецидивування і метастазування у хворих злоякісними пухлинами, які визначають прогноз хвороби, залежать від ряду достовірних факторів.

 

I. Від стадійності пухлини до моменту початку спеціалізованого лікування. У хворих на рак, після радикального лікування в I стадії, при якій ракові клітини ще не перебороли захисний тканинний бар’єр і не проникли в лімфатичну або кровоносну судину, можна було б не побоюватися рецидиву чи метастазу. Але це теоретично. Практично точно визначити дійсне поширення пухлинного процесу – чи проникли окремі ракові клітини в лімфатичні шляхи і чи вийшли вони за межі виконаного видалення або променевого впливу – тяжко. Тому всі хворі після радикального лікування підлягають обов’язковим оглядам перші 2 роки через кожні 3 міс.

 

II. Від локалізації пухлини. Стійке одужання хворих на рак шкіри настає в середньому в 70-80 %, а при I стадії – у 100 %. Локалізація пухлини впливає не тільки на частоту метастазування, а в основному на локалізацію метастазів. Так, ракова пухлина анального відділу прямої кишки може метастазувати у пахові лімфатичні вузли; пухлини середньо- і верхньоампулярних відділів – уверх по брижі і в лімфовузли тазової клітковини; ракова пухлина простати – у кісткову систему (таз, куприк, хребет). При локалізації пухлини молочної залози у внутрішньому квадранті прогноз може бути гіршим, ніж при локалізації у зовнішньому квадранті і т.д.

 

III. Від форми пухлинного росту і гістологічної будови пухлини. Поверхневі форми рака шкіри ростуть дуже повільно, не метастазуючи багато років. Пухлини інфільтративного типу ростуть швидко й рано метастазують. Найнесприятливіші результати лікування хворих на рак легені відзначені при низькодиференційованих формах рака. Швидке метастазування і бурхливий ріст метастазів спостерігаються при меланомі. Екзофітні пухлини шлунково-кишкового тракту (поліпоподібний, грибоподібний) менш злоякісні, ніж інфільтративні форми рака цього ж органа.

 

IV. Від характеру й об’єму проведеного радикального лікування. Більш сприятливі результати лікування спостерігаються при комбінованих методах.

 

V. Від віку хворих. Відомо, що в молодому віці рецидиви й метастази злоякісних пухлин розвиваються раніше і перебігають більш важко, ніж у літніх.

 

Щоб вирішити завдання забезпечення раннього виявлення можливих рецидивів і метастазів треба мати достовірні відомості по перерахованих вище пунктах, що визначає прогноз захворювання.

 

Розрізняють наступні шляхи метастазування злоякісних пухлин: лімфогенний, гематогенний і змішаний.

 Лімфогенний шлях – коли пухлинні клітини, проникнувши в лімфатичну судину, струменем лімфи переносяться в найближчі (регіонарні) або віддалені лімфатичні вузли. Злоякісні пухлини внутрішніх органів: стравоходу, шлунка, товстої кишки, гортані, шийки матки – часто метастазують цим шляхом у лімфатичні вузли. Гематогенний шлях – коли пухлинні клітини, проникаючи в кровоносну судину, струменем крові переносяться в інші органи (легені, печінка, кістки кістяка і т.д.). Злоякісні пухлини лімфатичної й кровотворної тканини, саркома, гіпернефрома, хорионепітеліома метастазують цим шляхом. Однак більшість злоякісних пухлин: молочної залози, щитовидної залози, легенів, бронхів і яєчників – здатні метастазувати як лімфогенним, так і гематогенним шляхом в однаковій мірі.

При злоякісних пухлинах черевної порожнини (шлунка) і порожнини малого таза (яєчника) відбувається дисемінація процесу по очеревині у вигляді дрібних “пилових” метастазів із розвитком геморагічного випоту – асциту.

 Лімфогенний шлях метастазування частіше дає регіонарні метастази, гематогенний шлях веде до утворення віддалених метастазів у віддалені органи. Шляхи лімфогенного метастазування більшості злоякісних новоутворень добре вивчені. Відомі і піддаються обстеженню ділянки скупчення лімфогенних метастазів більшості злоякісних пухлин. Це полегшує їхнє раннє розпізнавання і своєчасне лікування хворих.

 

Ділянка шиї, її лімфатичні вузли є колектором, що збирають лімфу не тільки від органів голови, грудей і верхніх кінцівок, але через грудну протоку і від органів черевної порожнини, тулуба і нижніх кінцівок. Існує певна закономірність, зумовлена топографією (ходом) лімфатичних шляхів. Злоякісні пухлини нижньої губи, передніх відділів язика й порожнини рота, верхньої щелепи метастазують, насамперед, у підборідні і підщелепні лімфатичні вузли. Пухлини задніх відділів язика, дна порожнини рота, глотки, гортані, щитовидної залози – у лімфатичні вузли по ходу судинно-нервового пучка шиї. Пухлини молочної залози, легень метастазують у надключичну ділянку, в лімфовузли, розташовані ззовні від грудинно-ключично-соскоподібного м’яза. Пухлини черевної порожнини метастазують у надключичну ділянку, у лімфатичні вузли, розташовані досередини від грудинно-ключично-соскоподібного м’яза, між і за її ніжками. Закономірність метастазів рака шлунка у визначенні локалізації лімфатичних вузлів привела до появи спеціальних термінів. Наприклад, метастази в лімфатичні вузли лівої надключичної ділянки називаються “вірховськими”, метастаз у яєчники – “крукенбергівским”, метастаз у дугласовому просторі “шніцлерівським”.

 

Ретельне обстеження стану лімфатичних вузлів є обов’язковим при кожному огляді онкологічного хворого.

 

Другим місцем зосередження лімфатичних вузлів, в яких утворюються метастази, є пахвова ділянка. Пахвові лімфовузли ретельно досліджуються при злоякісних пухлинах молочної залози, злоякісних пухлинах шкіри верхніх кінцівок і тулуба.

 

У пахових лімфатичних вузлах локалізуються метастази при злоякісних пухлинах нижніх кінцівок, крижово-сідничної ділянки, зовнішніх статевих органів. Вони також підлягають ретельному обстеженню.

 

Гематогенні метастази на відміну від лімфогенних зазвичай віддалені й множинні. Вони частіше виявляються в легенях у хворих на злоякісні пухлини молочної залози, нирок, яєчника, саркоми кісток і м’яких тканин. Рентгеноскопія легень так само обов’язкова при обстеженні онкологічного хворого, як і ревізія стану лімфатичних вузлів.

 

Печінка є місцем утворення метастазів як лімфогенних, так і гематогенних, особливо при злоякісних пухлинах шлунка, прямої кишки, нирки, легені.

 

Рецидив злоякісної пухлини – це поновлення злоякісного росту на попередньому місці із залишених після лікування пухлинних клітин.

 

Рецидиви злоякісної пухлини виникають з окремих, навіть поодиноких пухлинних клітин, не видалених під час операції або не зруйнованих при променевій терапії. Деякою мірою вони свідчать про недосконалість радикального лікування, що проводилося, але не завжди, тому що ріст злоякісної пухлини в рідкісних випадках починається з декількох первинних вогнищ, розташованих у різних відділах одного органа (первинна множинність).

 

Рецидиви виявляються при ретельному дослідженні ділянки оперативного втручання чи променевого лікування (місця локалізації пухлини). При візуальних локалізаціях це здійснюється оглядом, іноді за допомогою лупи, пальцевим дослідженням, діагностичною пункцією підозрілої ділянки або дослідженням відбитка. При внутрішніх локалізаціях роблять лабораторне, рентгенологічне і ендоскопічне дослідження. Сучасні фіброендоскопічні апарати дозволяють оглянути всю слизову оболонку шлунка, товстої кишки, взяти з підозрілої ділянки мазок для цитологічного дослідження або шматочок тканини для гістологічного вивчення. У неясних випадках хворого госпіталізують у спеціалізований стаціонар для уточнення питання про рецидив.

 

Поява рецидиву злоякісної пухлини чи метастатичного вузла не завжди є безсимптомною.

 

Хворі нерідко помічають появу вузла в незвичайному місці або поновлення колишньої симптоматики, але часто намагаються втекти від тривожних підозр і думок, відкладають відвідування онколога. Не тільки онкологи, але й родичі, близькі хворого здатні помітити зміни в ньому, що вимагають позапланового огляду онколога: поява слабкості, знекровлення або психічна безпричинна депресія. Рецидиви пухлини окремих локалізацій або поява метастатичних вузлів у деяких ділянках супроводжуються низкою характерних ознак, що вимагають термінової консультації онколога. Наприклад, рецидив пухлини середостіння чи глибокий метастатичний вузол шиї у хворого злоякісною пухлиною легені, середостіння викликає затиснення шийної частини симпатичного стовбура, що призводить до звуження очної щілини, западання очного яблука, звуження зіниці відповідної сторони (синдром Бернара-Горнера).

 

Поява й прогресування набряку верхньої кінцівки у хворого після радикального лікування з приводу злоякісної пухлини молочної залози не завжди є результатом рубцювання клітковини пахвової ділянки; це може бути симптом метастатичного росту в лімфатичних вузлах пахвової ділянки. Поява такого симптому на нижній кінцівці у хворого, який переніс радикальне лікування з приводу злоякісної пухлини шийки матки, повинна викликати підозру на рецидив або метастазування.

 Зміна голосу, поява захриплості або шепітної мови супроводжує появу метастазів у хворих, які перенесли лікування з приводу злоякісних пухлин стравоходу, легені, щитовидної залози, внаслідок тиску метастатичного вузла на поворотний нерв.

 Стійкий локалізований біль у ділянці хребта, в тазових або трубчастих кістках, розцінювані хворими як радикуліт чи ревматичні, можуть бути ознакою метастазів, якщо це має місце у хворих, які перенесли злоякісну пухлину молочної залози, легені, щитовидної залози або простати.

 Насторожити повинна і поява легкої жовтушності склер у хворого після радикального лікування пухлини шлунково-кишкового тракту, легені, нирки, поява будь-якого лімфатичного вузла в зоні можливої локалізації метастазу при даній пухлині чи такого що виявив тенденцію до росту.

         Під прогресією пухлин слід розуміти якісні зміни ракових клітин, які відбуваються в процесі пухлинного росту. Основою прогресії є зміни пухлинних клітин, а також процес відбору й утворення клонів, найбільш пристосованих до умов існування злоякісних клітин. У процесі прогресії змінюються взаємовідносини клітин між собою і, що особливо важливо, їхня чутливість до регуляторних механізмів і лікувальних впливів. Змінюються також імунологічні взаємини між пухлиною і організмом, тобто видозмінюються антигенні властивості пухлинних клітин та стан імунного нагляду.

         В основі метастазування лежать не лише властивості пухлинних клітин, їхня взаємодія між собою, з кровоносними і лімфатичними судинами, але й стан згортальної системи крові, регіонарних і віддалених лімфатичних вузлів, всього апарату імуногенезу, включаючи регуляторні механізми.

         Метастазування – стадійний процес, головними етапами якого є:

1) відокремлення ракових клітин від основного вузла і потраплення їх в кровоносні та лімфатичні судини; 2) циркуляція ракових клітин у крові та лімфі; 3) розташування клітин біля судинної стінки і утворення ембола; 4) вихід клітин із судин і проліферація їх з утворенням метастатичного вузла. На кожному етапі на процес метастазування впливають низка факторів, які сприяють або, навпаки, гальмують його розвиток.

         При метастазуванні слід розрізняти два явища: карцинемію і утворення власне метастазів. Метастази розвиваються значно рідше, ніж виявляється карцинемія. Це свідчить про важливість “тканинного ложа” для розвитку в ньому метастазів.

         Метастази значної частини пухлин (пухлини яєчка, раку легень, раку молочної залози, товстої кишки) ростуть швидше, ніж первинна пухлина. Пояснюється це як якісними змінами метастатичних клітин (зокрема, значною втратою чутливості клітин до регулюючих їх ріст механізмів) так і новими умовами, в які попадають ці клітини. Формування метастазів свідчить про більшу злоякісність пухлини. Не останню роль тут відіграє протипухлинна резистентність організму.

         В залежності від способу переносу пухлинних клітин чи їх сукупності розрізняють лімфогенний, гематогенний, лімфогематогенний та імплантаційний шляхи метастазування. Безперечно, що цей поділ є умовним, оскільки можливе одночасне поширення пухлини по лімфатичних та кровоносних судинах. Для різних пухлин характерні різні шляхи метастазування. Переважний шлях метастазування залежить від особливостей кровопостачання, наявності і ступеня розвитку лімфатичних судин, інтенсивності росту пухлини та інших факторів.

         Пухлини, для яких характерний переважно лімфогенний шлях метастазування, можуть тривалий час залишатись регіонарними, без гематогенних метастазів. І навпаки, пухлини, що мають схильність до гематогенного метастазування, вже на початкових стадіях свого розвитку нерідко приймають генералізований характер, причому регіонарні лімфатичні вузли можуть тривалий час залишатись інтактними.

         Крім названих факторів, які зумовлюють локалізацію і частоту віддалених метастазів, існує низка інших обставин, які впливають на дисемінацію пухлини по організмі: анатомічний тип пухлини, стадія її розвитку, гістологічна структура, ступінь злоякісності, мітотична активність тощо.

         З розвитком клінічної імунології велика увага приділяється дослідженням імунологічних аспектів метастазуванням пухлин. Незаперечним є зв’язок між розвитком пухлини та її метастазів з імунологічним станом організму. Основними причинами, які спричинюють розвиток метастазів, є зниження загальної специфічної і неспецифічної імунологічної реактивності організму та антигенне спрощення метастатичних клітин. Справа в тому, що в процесі малігнізації клітин і прогресії росту пухлини відбувається антигенне спрощення злоякісних клітин, в результаті чого імунізуюча здатність пухлин зменшується, а це, в свою чергу, збільшує можливість для розвитку метастазів. З поширенням пухлинного процесу в організмі спостерігається пригнічення антитілоутворення. Це ж стосується й природних клітин-кілерів, які виступають як перша лінія оборони і зменшення кількості яких призводить до розповсюдження пухлини. Онкологів, як і раніше, хвилює питання: чому пухлина в однакових умовах (гістологічна структура, локалізація, стадія, вік, стать тощо) і при однакових схемах лікування веде себе по-різному: в одних випадках – тривалий час без проявів рецидивів і метастазів, в інших – з швидкою генералізацією. Відповідь на це питання залишається відкритою. Однак результати досліджень показують, що у хворих на рак у початкових стадіях хвороби і з розповсюдженим пухлинним процесом вихідний імунний статус різний. По мірі прогресування пухлинного росту спостерігається зниження всіх показників імунної відповіді.

 

Метастатичні пухлини головного мозку.

         За частотою розвитку метастазів головний мозок займає третє місце, поступаючись лише печінці і кісткам. Проникаючи в головний мозок і розвиваючись доволі швидко в умовах замкнутого простору, метастази вже через 2-4 міс викликають порушення життєво важливих функцій центральної нервової системи і нерідко призводять до смерті хворого. Отже, рання діагностика і своєчасне лікування внутрішньочерепних метастазів збільшує тривалість життя хворого та створюють відповідний резерв часу для здійснення раціонального комбінованого лікування хвороби вцілому.

         Метастазувати в мозок може практично будь-яка злоякісна пухлина, однак найчастіше основним джерелом метастазів є рак легень, рак молочної залози, рак нирки, меланома.

         Основний шлях метастазування в головний мозок – гематогенний. Проникаючи гематогенним  або лімфогенним шляхами у порожнину черепа, метастази можуть розміщуватись у мазковій тканині, в м’якій і твердій мозковій оболонках, черепних нервах. За характером росту метастази ділять на вузлуваті та дифузні, за кількістю вузлів – на поодинокі (солітарні) і множинні. Множинні метастази спостерігаються частіше.

         Клінічна картина характеризується наявністю загальномозкових та вогнищевих ознак. На перший план виступають явища інтоксикації, які проявляються головним болем, блюванням, порушенням психіки. Головний біль носить постійний дифузний (рідше локальний) характер. Психічні розлади проявляються астенічним синдромом. Симптоми подразнення (ураження) мозкових оболонок: ригідність м’язів потилиці, симптоми Керніга, Брудзінського та ін. Вони проявляються пізніше.

         Із збільшенням метастатичних вузлів і розвитком набряку мозку з’являється загальномозкова симптоматика за гіпертензійним типом. Головний біль посилюється, виникає блювання, з’являються застійні явища на очному дні з вогнищами крововиливу в сітківку.

         В залежності від характеру початкових проявів метастазів у мозку виділяють три варіанти перебігу хвороби: інсультоподібний, гострий і поступовий. Інсультоподібний варіант перебігу характеризується клінічними проявами, характерними для гострого порушення мозкового кровообігу. Захворювання починається раптово, з відчуття різкого “забою” голови, втратою свідомості. У подальшому стрімко зростає вогнищева, рідше загальномозкова неврологічна симптоматика, з’являються розлади психіки, менінгіальні симптоми, і через 1-1,5 міс наступає летальний кінець (за відсутності кваліфікованої допомоги),

         При гострому початку хвороби спостерігається подібна, але більш м’яка клінічна картина, зазвичай без втрати свідомості.

         Частіше зустрічається поступовий розвиток хвороби. Починається захворювання з вогнищевих неврологічних ознак та головного болю. Потім приєднуються порушення психіки, в’ялість, адинамія.

         Діагностика метастатичного ураження головного мозку базується на клінічних ознаках та даних додаткового обстеження. З додаткових методів обстеження слід виділити церебральну ангіографію, сцинтіграфію та комп’ютерну томографію.

         Ангіографічний малюнок метастазів може мати різноманітний вигляд: 1) локальне зміщення контрастованих судин; 2) скупчення тонких патологічно звивистих судин; 3) концентричне скупчення тонких судин по периферії пухлини і безсудинний центр пухлини.

         Сцинтіграфія дозволяє шляхом визначення ступеня накопичення радіоактивних ізотопів (радіоактивний технецій) у пухлині виявити зони патологічної гіперваскуляризації, які свідчать про метастатичний характер ураження.

         Найінформативнішим сучасним неінвазивним методом діагностики внутрішньочерепних метастазів є комп’ютерна томографія. Метод основний на вимірюванні показників поглинання рентгенівських променів інтракраніальними структурами з наступною побудовою за отриманими параметрами “зрізу” головного мозку за допомогою комп’ютера.

         При метастазах у печінку на томограмі видно ділянки зниженої щільності, оскільки в результаті деструкції мозкової тканини і набряку навколо пухлини коефіцієнт поглинання променів нижчий порівняно з нормальними тканинами (вогнища зниженої щільності).

         Лікування метастатичних пухлин головного мозку передбачає використання хірургічного, променевого, медикаментозного та комбінованих методів. При поодиноких метастазах перевага надається хірургічному, при множинному ураженні – променевій та хіміотерапії.

 

Метастатичні пухлини легень.

Серед органів дихання важливе місце за частотою метастатичного ураження при злоякісних пухлинах інших органів і систем займають легені. за даними різних авторів, частота метастазування в легені коливається від 6 до 30 % і більше. Якщо є говорити про особливості метастазування в легені за нозологічним принципом,  то найчастіше метастазують в легені рак молочної залози (20-30 %), остеосаркома (15-18 %), рак нирки (30-35 %), рак яєчка і щитоподібної залози (10-15 %), семінона і меланома (6-10 %), хоріонепітеліома (> 50 %).

В залежності від індекса метастазування пухлини різних органів умовно поділяють на 3 групи: 1) з високим індексом метастазування (пухлини нирок, яєчка, щитоподібної і слинної залоз); 2) з середнім індексом (пухлини кісток, молочної залози, меланома, хоріонепітеліома); 3) з низьким індексом метастазування (пухлини яєчників, шлунка, шийки матки, тощо).

Метастазування в легені відбувається частіше лімфогематогенним шляхом (50-80 %), рідше – гематогенним – 10-30 %. Велике значення надають гематогенному шляху метастазування, оскільки легені наділені густою капілярною сіткою кровоносних судин, в яких осідають пухлинні емболи. Метастази розміщуються в легеневій тканині, нерідко субплеврально. При цьому утворюються множинні вогнища круглої форми різних розмірів. Лімфогенним шляхом ракові клітини досягають лімфатичних вузлів кореня легень та середостіння.

Клініка та діагностика. Різноманітність макроскопічних форм легеневих метастазів призвела до створення низки класифікацій.

І. В залежності від шляхів метастазування: гематогенний, лімфогенний, лімфогематогенний.

ІІ. За формою: круглі, вузлуваті, інтерстиціальні, псевдозапальні, змішані.

ІІІ. За кількістю: поодинокі, множинні.

ІV. За локалізацією: однобічні, двобічні, обмежені, поширені.

         Клінічні прояви метастатичних уражень легень досить різноманітні і залежать від інтенсивності розвитку та ступеня ураження легень. Основними ознаками слід назвати біль в грудній клітці, задишку, кашель, кровохаркання, температурну реакцію, анемію. Питома вага окремих ознак різна. Наприклад, якщо метастатичний вузол знаходиться субплеврально, то на перший план виступає біль. Або ж якщо метастаз проростає стінку бронха, то виникає кашель і навіть кровохаркання. За наявності множинних метастазів або поширеному ураженні лімфатичної системи з’являється задишка, що свідчить про зменшення дихальної поверхні легень і порушення легеневого кровообігу.

         Слід також мати на увазі, що у приблизно 30 % хворих на метастатичний рак легень клінічні ознаки відсутні. Ця обставина вимагає регулярного контрольного рентгенологічного обстеження хворих після лікування первинних злоякісних пухлин з метою раннього виявлення метастазів.

         За даними низки авторів, у більшості хворих легеневі метастази виявляються у перші 2-3 роки після радикального лікування первинної пухлини. Лише у чверті хворих метастази розвивались у більш пізні строки – від 3 до 5 років і більше. Необхідно наголосити, що строки виникнення метастазів залежать у першу чергу від величини первинної пухлини і ступеню її диференціації.

         Основним методом діагностики, як вже було сказано, є рентгенографія легень у прямій і боковій проекціях. Найхарактернішими рентгенологічними ознаками солітарного метастазу є овальна або кругла форма новоутворення. Легеневий малюнок навколо метастичного вузла не змінений.

         Особливості тіньового зображення патологічного процесу в легенях не завжди можливо виявити на звичайних рентгенограмах. У таких випадках на допомогу може прийти томографічне обстеження, яке дозволяє на потрібному вертикальному пошаровому зрізі легень вивчити контури і величину вузла, стан лімфатичних вузлів кореня легень і середостіння.

         У клінічній практиці частішими є множинні метастатичні ураження легень, джерелом яких у першу чергу є пухлини нирок. Частота  метастазування пухлин нирок в легені коливається від 35 до 70 %. Високий процент метастазування пояснюється схильністю пухлин нирок  поширюватись по венозній системі. На рентгенограмах у переважної більшості хворих виявляються множинні вузли круглої форми, діаметр яких складає від 0,5  до 3-4 см. Поодинокі солітарні метастази можуть досягати 5-6 см в діаметрі.

         Аналогічна рентгенологічна картина характерна й для метастазів пухлин яєчка. Різноманітною рентгенологічною картиною представлені метастази в легені раку  молочної залози. для множинних метастазів раку молочної залози характерні дрібновогнищеві тіні діаметром 0,6-1 см з нечіткими контурами.

         Характерним також є швидкий розвиток ракового лімфгіта. При метастазуванні в плевру спостерігається плеврит.

         Лікування метастатичних пухлин легень – надзвичайно складна проблема. При солітарних (поодиноких) метастазах використовується хірургічний метод, однак хірургічна тактик повинна бути строго індивідуальна і визначається станом здоров’я хворого, локалізацією пухлини, віком і т.д. Більшість хірургів дотримується думки щодо доцільності економних резекцій легень при метастатичних пухлинах. Частіше використовується променева та хіміотерапія, особливо при множинних.

         Вибір методу хіміопроменевого лікування залежить від кількості метастатичних вузлів та гістологічної будови. При легеневих метастазах хортонепітеліомі і семіномі найкращий лікувальний ефект отримано після хіміотерапії, яка включала антиметаболіти (метотрекат), протипухлинні антибіотики (адріабластин, доксорубіцин) та сарколізин.

         У зв’язку з швидким ростом остеогенної саркоми, раннім гематогенним метастазуванням в легені цю пухлину відносять до надзвичайно злоякісних новоутворень. Хіміотерапія передбачає призначення антиметаболітів, антибіотиків, алкілуючих препаратів (сарколізин, циклофосфан).

 

Метастатичні пухлини печінки.

У печінку часто метастазують злоякісні пухлини різної локалізації. Серед усіх злоякісних пухлин печінки біля 90 % складають метастатичні. Співвідношення первинних і вторинних (метастатичних) пухлин, за даними різних авторів, дорівнює 1:20 – 1:36. Часте ураження печінки метастазами пояснюється особливим місцем цього органу в крово- і лімфообігу органів травлення. Печінка є своєрідним фільтром на шляху поширення ракових клітин по ворітній вені. Метастатичні клітини, досягаючи судинного русла печінки, утворюють пухлинні емболи або ж прикріплюються до судинної стінки. Потім вони проникають із судинного русла в тканину печінки і осідають, утворюючи метастатичні вузли. Сприятливі умови дозволяють метастазам швидко рости, поширюючись далі портальним і лімфогенним шляхами. Можливий і інший варіант поширення – одночасне множинне ураження печінки безпосередньо з первинної пухлини іншого органу.

Величина і кількість печінкових метастазів різноманітна. Інколи уражена метастазами печінка досягає величезних розмірів – в літературі описані випадки, коли маса ураженої печінки становила 21,5 кг. Частіше виявляються щільні пухлинні вузли величиною 2х2 або 3х3 см. У деяких випадках спостерігається міліарна дисемінація по всьому органі або його частці. Отже, розрізняють солітарні (поодинокі) і множинні ураження печінки. Солітарні метастази найчастіше розвиваються у хворих на рак товстої і прямої, при раку шлунка і підшлункової залози метастази множинні і поєднуються з метастазами в інші органи і структури.

За даними аутопсії найчастіше метастазують у печінку рак молочної залози, рак яєчників, рак легень, рак шлунка, рак підшлункової залози і рак товстої кишки. У більшості випадків ці метастатичні пухлини при клінічному обстеженні залишаються нерозпізнаними.

Клініка метастатичних пухлин печінки багато вчім нагадує ознаки первинного раку. Але не слід забувати, що на клінічну картину метастатичного раку печінку впливає клініка первинної локалізації раку. У зв’язку з цим розрізняють чотири варіанти взаємовідносин метастазів печінки з первинною пухлиною: 1) первинна пухлина і метастази в печінку клінічно проявляються одночасно і мають чітку симптоматику; 2) первинна пухлина клінічно проявляє себе чітко, а метастази в печінку виявляються випадково; 3) ураження печінки клінічно проявляється раніше, ніж первинне вогнище; 4) метастази в печінці діагностуються пізніше в різні строки після лікування первинного вогнища.

У більшості випадків хворі скаржаться на відчуття важкості або болючість у правому підребер’ї, прогресуючу загальну слабкість, схуднення. На фоні загального виснаження організму печінка збільшується, виступаючи з підребер’я, край стає щільним, горбистим і болючим при пальпації. Нерідко при тонкій передній стінці живота можна пропальпувати  на поверхні печінки. Окремі пухлинні вузли щільної консистенції. Із збільшенням величини метастатичних вузлів капсула печінки розтягується, печінка стискає сусідні органи і анатомічні утворення, що викликає больовий синдром. Таким чином, найчастішою ознакою метастатичного ураження печінки є її збільшення – гепатомегалія (80 %). Збільшення печінки супроводжується її ущільненням і горбистістю (45-55 %). Майже у кожного третього хворого спостерігається асцит. ця ознака зумовлена стисненням ворітної вени, але й може бути проявом одночасного метастатичного ураження очеревини.

Жовтушність шкіри і склер виникає внаслідок стиснення лімфатичними вузлами жовчних проток і вважається несприятливою прогностичною ознакою.

Діагностика. При розповсюдженому метастатичному ураженні печінки з виявленою первинною пухлиною встановлення клінічного діагнозу не викликає труднощів. Проблема виникає при розпізнаванні метастазів невеликих розмірів, особливо коли первинне вогнище невідоме. У таких випадках використовують спеціальні методи дослідження: УЗД, лапароскопія з прицільною біопсією, сканування печінки, комп’ютерна томографія, біопсія.

Сканування печінки полягає у радіоізотопному (радіонуклідному) дослідженні з метою виявити так звані “холодні вузли”, які є сцинтиграфічним відображенням метастазів. Для цього використовують різні фармпрепарати, тропні по відношенні до печінки (колоїд радіоактивного золота – ¹⁹⁸Аu, бенгальського рожевого – ¹³¹І). Ці препарати не накопичуються в ракових вузлах (на відміну від здорової печінкової тканини) і на сканограмах вогнища ураження мають вигляд холодних – вільних від радіоізотопів – плям.

Дуже важливим для діагностики печінкових метастазів є лапароскопія з прицільною біопсією. Вона дозволяє оглянути поверхню печінки, ворота печінки. За наявності пухлинних вузлів чи збільшених лімфатичних вузлів проводиться прицільна пункційна або ж ексцизійна біопсія.

В останні роки все ширшого застосування набуває комп’ютерна томографія печінки, оскільки вона дозволяє виявити не лише поверхневі, але й глибокі метастатичні вузли, розміщені в товщі тканини печінки. Значно рідше використовують ретроградну трансдуоденальну панкреатохолангіографію, черезшкірну транспечінкову холангіографію, спленопортографію, артеріогепатографію.

Лікування. Наявність метастазів у печінці свідчить про дисемінацію пухлинного процесу. Однак за наявності солітарних і поодиноких метастатичних вузлів нерідко доцільне хірургічне втручання. Воно показане при можливості одночасного видалення первинної пухлини, а також у випадках розвитку солітарний метастазів у печінці у різні строки після радикального лікування основної пухлини.

Стосовно застосування хіміотерапії, то вона доцільна у більшості хворих. Вибір конкретних хіміопрепаратів залежить від локалізації первинної пухлини, її гістологічної будови та чутливості до препарату.

В арсенал лікування печінкових метастазів входить і променева терапія, зокрема телегаматерапія. В зону опромінення включають як окремі ділянки печінки, так і весь орган. Разова вогнищева доза коливається від 2 до 5 Гр., сумарна – 30-60 Гр.

 

Метастатичні пухлини кісток.

         Метастатичні пухлини кісток зустрічаються у 2-4 рази частіше, ніж первинні, і складають 3-7 %. У 10-25 % хворих метастази в кістках бувають першим проявом пухлинного процесу. У кістки метастазують практично усі відомі злоякісні пухлини незалежно від їх локалізації та гістологічної структури. Однак є злоякісні пухлини, які метастазують у кістки особливо часто. До них належать рак молочної залози, рак простати, рак легень, рак щитоподібної залози, рак нирки, меланома шкіри. Найчастіше локалізуються метастази в хребті (60 %), ребрах (35 %), кістках тазу (35 %), черепі (15 %), стегновій кістці (10 %), плечовій кістці і грудині (по 10 %), лопатці (7 %).

         Спостерігається особливість метастазування в кістки в залежності від гістологічної структури первинної пухлини. Так при пухлинах молочної залози частіше метастазує в кістки скір, солідні форми, при раку легень – плоскоклітинний рак і низькодиференційовані форми, рідше – аденокарцинома.

         Клінічні прояви метастатичного ураження скелета передують у 25 % хворих клінічним проявам первинної пухлини. Найчастіше прояви первинного вогнища відсутні при раку легень, раку щитоподібної залози, гіпернефроїдному ракові нирки і меланомі.

         Клінічна симптоматика при кісткових метастазах досить різноманітна. Місцевими ознаками виступають біль різної інтенсивності (90 %), порушення функцій кінцівок та суглобів (55-60 %), наявність пухлини в зоні ураження кістки (25 %) і патологічні переломи (40 %). Загальними ознаками є підвищення температури тіла, загальна слабість і схуднення.

         Біль при метастатичних пухлинах кісток посилюється поступово. Спочатку він незначний, періодичний, поступово посилюється і стає постійним, а інколи – нестерпним. Застосування аналгетиків дає тимчасовий ефект. При ураженні хребта біль нагадує больові відчуття при радикуліті, невралгіях тощо, що є причиною діагностичних помилок і призначення нераціонального (неадекватного) лікування.

         Іншою важливою клінічною ознакою метастазу в кістці є її збільшення в об’ємі у зоні ураження. Цей симптом характерний для кінцівок, оскільки товщина м’яких тканин тут менша, ніж, наприклад, у ділянці тазу.

         При поодиноких метастазах в кістках стан хворих може довший час залишатись задовільним. Однак настирливий, нестерпний біль нагадує про метастатичне ураження.

         При множинних кісткових метастазах больові відчуття сильніші в тих відділах скелету, які виконують опорну функцію (поперекові хребці, кістки тазу, стегно). Нерідко першим проявом метастатичного ураження зазначених відділів скелету є м’язова слабкість у нижніх кінцівках і біль при навантаженні по вісі хребта. Хворі скаржаться на біль при зміні сидячого положення на вертикальне, при підійманні по східцях, неможливість підняття кінцівки догори у витягнутому положенні і т.п. Метастази в кістках кінцівок можуть зумовити припухлість суглобів, набряк, малорухомість. Улюбленими локалізаціями метастазів раку молочної залози в кістках є поперековий і грудний відділи хребта, кістки тазу, ребра, проксимальні відділи стегнових кісток і кістки черепа. Для метастазів раку молочної залози в кістках характерні патологічні переломи, оскільки переважає остеолітичний характер ураження.

         Рак легень, як відомо, займає одне з перших місць серед злоякісних пухлин за схильністю до раннього і широкого метастазування. Для нього характерне одночасне ураження кісток і інших органів. За частотою метастазування в кістки на першому місці знаходяться грудний і поперековий відділи хребта, потім ребра, кістки тазу, стегнова кістка, лопатка, плече, череп. Більшість метастазів носить остеолітичний характер,  а тому на рентгенограмах виявляються вогнища деструкції з нечіткими контурами, які мають центральне або крайове розміщення.

Метастази раку передміхурової залози і раку нирки частіше бувають множинними. Якщо для гіпернефроїдного раку нирки властивий остеолітичний ріст, то для раку простати – остеобластичний (переважання процесів кісткоутворення). Необхідно наголосити, що високий індекс метастазування в кістки має рак щитоподібної залози. частота метастазування становить майже 20 %, причому нерідко метастази щитоподібної залози в кістки є першою ознакою захворювання. Другою особливістю метастазування в кістки в їх повільний ріст, у зв’язку з чим у деяких хворих метастаз досягає великих розмірів і симулює первинну пухлину скелета.

Метастазування в кістки інших злоякісних новоутворень спостерігається порівняно рідше.

Діагностика метастазів в кістках при відсутності клінічних проявів первинної пухлини доволі складна. Більшість таких хворих поступають в стаціонар з помилковим діагнозом. Серед малосимптомних первинних злоякісних пухлин, які метастазують в кістки, особливе місце займають гіпернефроїдний рак нирки, рак легень, рак передміхурової і щитоподібної залоз. У таких випадках слід перш за все визначити стан передусім цих органів. В онкологічній практиці діагностичні помилки при метастазах раку в кістках спостерігаються найчастіше у 40-65 % хворих. Прижиттєва діагностика кісткових метастазів у деяких хворих може бути не здійсненою. Пояснюється це тим, що клінічні ознаки ураження скелета можуть виникати значно раніше, ніж з’являться чіткі рентгенологічні зміни.

При багатьох злоякісних захворюваннях кісткова тканина є найбільш частим місцем метастазування. За даними автопсії, у хворих на рак грудної залози (РГЗ) ураження кісток виявляють у 50–85% випадків, при раку передміхурової залози (РПЗ) — у 50–70%, при злоякісних захворюваннях легені (РЛ) – у 30–50% [2, 15, 27, 52]. Кісткове метастазування є досить поширеним та може викликати такі важкі ускладнення, як інтенсивний больовий синдром, патологічні переломи, гіперкальціємія, компресія спинного мозку та нервових закінчень, тому слід розглядати його як досить складний та небезпечний процес, що потребує пильної уваги та коректного і своєчасного підходу до лікування [15, 20, 23, 49, 52].

 

У нормальній кістковій тканині процеси резорбції та формації регулюються за допомогою складних взаємодій гормонів щитоподібної та паращитоподібних залоз, кортикостероїдів, цитокінів та інших біологічно активних речовин. Ці речовини впливають на синтез, проліферацію та апоптоз остеобластів та остео­кластів, а зворотний зв’язок забезпечує рівновагу цих процесів [15, 20, 45, 52].

 

В основі механізму утворення метастазів лежить порушення метаболізму в кістковій тканині внаслідок впливу пухлинних елементів, що надходять гематогенним шляхом у червоний кістковий мозок завдяки високому рівню його кровопостачання. Потрапивши в кістковий матрикс, злоякісні клітини синтезують адгезивні молекули, що фіксують їх до стромальних елементів, а також фактори ангіогенезу та фактори резорбції мінеральних компонентів кісток [45]. Окрім того, кісткова тканина є вмістилищем великої кількості іммобілізованих факторів росту, які вивільняються та активуються під час резорбтивних процесів, створюючи родючий ґрунт для росту пухлинних клітин [15, 45, 52].

 

Залежно від типу порушення ремодуляції існують 2 основні різновиди метастатичних уражень кісток — остеолітичні та остеобластичні, а також перехідні (змішані) форми, що включають обидва види дизрегуляторних змін [2, 15, 45]. При остеолітичних метастазах деструкція елементів кістки зумовлена прямою або непрямою стимуляцією остеокластів метаболітами пухлин. Злоякісні клітини секретують споріднений до паратгормону пептид (первинний стимулятор остеокластогенезу), інтерлейкін-6, фактор некрозу пухлин, макрофаг-колонієстимулюючий фактор та ін., які підвищують експресію активатора рецепторів ядерного фактора kB (receptor activator of nuclear factor kB — RANK) та його ліганду (receptor activator of nuclear factor kB ligand — RANKL), індукують формування стромальних елементів та попередників остеокластів, що призводить до руйнування трабекул та балок, резорбції кісткової тканини [2, 45]. При переважанні остеобластичних процесів внаслідок реактивного остеосклерозу утворюється надлишок трабекулярних елементів, які порушують нормальні співвідношення всередині кісткового матриксу [2, 45, 52]. Частота остеолітичних метастазів становить 88%, остеосклеротичних — 5,5%, змішаних — 6,5% [2].

 

Таким чином, невелика кількість пухлинного субстрату призводить до суттєвих метаболічних змін завдяки складним механізмам взаємодії біологічно активних речовин, тому гістологічна верифікація локальних кісткових метастазів (КМ) зазвичай неінформативна. Окрім того, досить велика кількість вогнищ маленьких розмірів можуть суттєво ускладнювати технологічний процес отримання біоптату [15, 20, 45].

 

Біохімічними індикаторами остеобластичної активності є підвищення в сироватці крові рівнів лужної фосфатази, остеокальцину, проколаген-С-пропептиду І типу. Маркерами остеокластичного процесу є підвищення рівнів С-термінального телопептиду типу І колагену, тартрат-резистентної кислої фосфатази в сироватці крові та колаген-зв’язаного N-телопептиду сечі. Але значимість більшості біохімічних маркерів кісткового метаболізму вивчена недостатньо та не може бути використана для моніторингу пацієнтів з КМ [15, 45, 52].

 

Згідно з вказівками NCCN (National Comprehensive Cancer Network) враховують тільки рівень лужної фосфатази [37]. Також деякі автори визначають статистично значущу кореляцію даних остеосцинтиграфії (ОСГ) з рівнем пухлинних маркерів CEA (carcinoembryonic antigen) та Ca 15.3 (carcinoma antigen 15.3) у хворих на РГЗ [42, 43], однак вони можуть бути тільки допоміжними параметрами і не надають повного уявлення про перебіг процесу.

 

Тому основними засобами для діагностики КМ є такі, що дають можливість візуалізувати ділянки структурних та метаболічних змін у кістковій тканині, а саме — методи променевої діагностики. До них належать: рентгенологічний метод (конвенційна рентгенографія та рентгенівська комп’ютерна томографія (КТ)), магнітно-резонансна томографія (МРТ), ОСГ планарна та однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ), позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), а також суміщені технології (ОФЕКТ/КТ та ПЕТ/КТ) [15, 30, 48, 52].

 

На сьогодні не існує єдиної думки стосовно оптимальної методики для виявлення КМ та оцінки ефективності їх лікування. Проблема діагностики кісткових ушкоджень полягає у відмінностях між літичними та бластичними ураженнями, а різні методи візуалізації засновані на прямому отриманні анатомічного зображення або на непрямому вимірюванні метаболізму пухлини. Кожен із цих методів має свої чітко окреслені можливості, переваги та обмеження [15, 20, 45].

 

Так, за допомогою конвенційної рентгенографії можна виявити зміни кісткової структури як літичного, так і склеротичного або змішаного характеру завдяки можливості апарата добре візуалізувати кортикальні та трабекулярні елементи кісткової тканини. Але при цьому дослідженні практично не визначаються кістковомозкові порушення, а метастатичне ураження може бути виявлено при редукції кісткової щільності на 30–75% [15, 45, 52].

 

КТ має значно вищу анатомічну резолюцію та можливість контрастувати кісткові та м’якотканинні структури. Чутливість її для виявлення метастазів кісток сягає 71–100%. Вона нижча при літичних ураженнях і досить висока за наявності вираженої кортикальної деструкції [2, 3]. КТ не використовують як рутинне дослідження у хворих онкологічного профілю з метою пошуку метастазів, але цінність його полягає в оцінці неоднозначних вогнищ, виявлених при ОСГ, та для ідентифікації ускладнень, що супроводжують злоякісне ураження кісток, а також при необхідності біопсії.

 

МРТ має високу просторову та конт­растну роздільну здатність, що робить її оптимальною методикою для оцінки уражень кісткового мозку. Вона дає можливість виявити інтрамедулярні порушення до появи кортикальної деструкції, а також візуалізувати більше ділянок уражень порівняно з ОСГ. Недоліком МРТ є відносно низька специфічність при визначенні природи та метаболічної активності процесу [16, 25, 26, 49].

 

ОСГ найчастіше використовують для діагностики КМ завдяки високій чутливості на ранніх стадіях метаболічних змін, можливості візуалізувати весь скелет протягом одного дослідження та відносно невисокій її вартості. Рівні чутливості та специфічності методу варіюють у межах 62–100 та 78–100% відповідно [20, 44].

 

ПЕТ на сьогодні є найінформативнішим методом кількісної оцінки накопичення та розподілу радіофармпрепарату (РФП), отримання томографічних зображень усього тіла з висококонтрастною роздільною здатністю. Це дозволяє диференціювати функціональні зміни в кістковому мозку та мінеральній частині кісткової тканини.

 

На сьогодні добре вивчені й широко застосовуються 2 основні РФП для оцінки кісткових тканин, а саме:

 

 18F-флюорид, механізм фіксації якого аналогічний накопиченню фосфатів, мічених технецієм (99mTc-MDP та ін.), але має кращу капілярну проникність та тканинний кліренс, що покращує контрастність зображень та збільшує кількість виявлених вогнищ ураження. Цей препарат не є рутинним, його застосовують при негативних результатах ОСГ за наявності високої вірогідності метастатичного ураження;

 18F-FDG є метаболітом глюкози і потрапляє в пухлинні клітини завдяки експресії мембранних протеїнів транспорту глюкози. Перевагою цього РФП є можливість виявляти як м’якотканинні, так і кісткові вогнища. Чутливість дослідження з цим препаратом вища стосовно літичних уражень (у них вищі рівень гліколізу та відносна гіпоксія), але при склеротичних КМ чутливість його нижча порівняно з ОСГ (фіксація 18F-FDG в них нижча) [4, 15, 16, 28, 36].

Останнім часом на перший план виходять суміщені методики дослідження, що поєднують у собі отримання метаболічної та структурної інформації, а саме ОФЕКТ/КТ та ПЕТ/КТ [15–17, 22, 33].

 

Таким чином, зважаючи на велику кількість запропонованих діагностичних методів, усе-таки не існує одного загальноприйнятого, який дав би можливість однозначно діагностувати наявність КМ. Також сьогодні немає чітких критеріїв для вибору того чи іншого методу дослідження, але при кожному із захворювань існують певні особливості, які вимагають обґрунтування оптимальної послідовності етапів дослідження з мінімальними матеріальними та часовими витратами.

 

Як було зазначено вище, більшість КМ припадає на пацієнтів з РГЗ, РПЗ та РЛ, тому пропонуємо розглянути дані літератури відносно застосування променевих методів діагностики та можливостей кожного з них при цих захворюваннях.

 

РГЗ

 

Досить часто при прогресуючому РГЗ кісткова тканина є першим місцем, яке вражають віддалені метастази, а це впливає на призначення локальної та системної терапії, прогноз захворювання, якість життя хворої. Виявленню КМ на ранніх стадіях завжди приділяли багато уваги, про що свідчить велика кількість присвячених цій темі досліджень протягом багатьох років [4, 8, 11, 13, 17, 23, 24, 33–36, 42, 43, 50, 51].

 

При РГЗ метастази в кістках найбільш неоднорідні: найчастіше це ураження літичного характеру, але часто з інтенсивним остеобластичним компонентом, рідше визначаються остеобластичні та змішані вогнища. В огляді T. Hamaoka визначено модальності, що дають можливість оцінити різні шари кісткової тканини (корковий або мозковий) залежно від щільності, вмісту води, васкуляризації або метаболічного стану [20]. Зазначено, що вигляд остеолітичних, остеобластичних або змішаних КМ може відрізнятися відповідно до використаної методики візуалізації, що пов’язано з різними їх можливостями. Як відомо, за допомогою ОСГ виявляють бластичні, склеротично-змішані зміни та репаративну кісткову формацію при літичних ураженнях, тому рекомендується застосовувати її як метод дослідження першої лінії завдяки високій чутливості на ранніх стадіях, у тому числі при асимптоматичному перебігу захворювань [11]. КТ призначають для оцінки неоднозначних ділянок, виявлених при ОСГ, або при наявності ризику ускладнень.

 

Для розширення можливостей ОСГ в останнє десятиріччя широко застосовують томографічні та суміщені методики. Так, додаткове отримання ОФЕКТ дозволяє збільшити кількість виявлених ділянок ураження на 20–50% [3, 15, 52].

 

Відносно низька специфічність ОСГ пояснюється також тим, що травматичні та дегенеративні процеси в кістково-суглобових структурах призводять до підвищення фіксації РФП, яке важко диференціювати від метастатичного ураження. При цьому невисока анатомічна роздільна здатність ускладнює їх диференційну діагностику та може призвести до хибнопозитивних висновків. Суміщена методика ОФЕКТ/КТ дає можливість класифікувати 90% невизначених на ОФЕКТ ділянок як доброякісні або злоякісні [44]. Точність методу при застосуванні підвищується завдяки покращенню анатомічної візуалізації ділянок патологічної фіксації при поєднанні з КТ [39, 46].

 

При високій вірогідності наявності КМ, невиявлених цими методами, рекомендують призначення ПЕТ або ПЕТ/КТ з 18F-FDG, оскільки цей РФП накопичується переважно в літичних ділянках з високим рівнем гліколітичної активності та відносною гіпоксією [15]. Зважаючи на високу вартість такої методики, її рекомендують тільки при неоднозначних результатах проведених досліджень [11]. Вважають, що ПЕТ та ПЕТ/КТ з 18F-FDG потенційно можуть покращити діагностику КМ [51], однак слід пам’ятати, що не виключена вірогідність хибнопозитивних результатів при доброякісних ураженнях [20].

 

В огляді P. Puglisi проаналізовано дані літератури за 30-річний період з метою визначення діагностичної цінності ОСГ при вперше виявленому інвазивному РГЗ [42]. Більшість авторів погоджуються, що на ранніх стадіях захворювання повне рутинне стадіювання, що включає ОСГ, не є економічно виправданим у зв’язку з низькою вірогідністю КМ у таких пацієнтів. В огляді приведено рекомендації NCCN [37] стосовно виконання ОСГ тільки за наявності локальної симптоматики або підвищенні лужної фосфатази, а також при стадії ІІІА РГЗ. Враховано також результати дослідження, проведеного групою канадських фахівців з лікування РГЗ (Breast Cancer Disease Site Group of the Cancer Ontario Practice Guidelines Initiative) з метою визначення рекомендованих досліджень для первинного стадіювання РГЗ [42]. Після детального аналізу літератури (1966–2000 рр.) рекомендовано ОСГ не призначати жінкам з внутрішньопротоковою формою та І стадією РГЗ, а також у клінічних ситуаціях, коли результати ОСГ суттєво не впливають на вибір лікування (жінкам, лікування яких обмежується тамоксифеном або гормонотерапією, або взагалі не планується з різних причин). Постопераційну ОСГ рекомендовано проводити в усіх жінок з ІІІ стадією інвазивного РГЗ, а також при високій вірогідності КМ (pN2 та T4/pT4 або за наявності підозрілих симптомів чи лабораторних тестів) [42, 43].

 

Зважаючи на велику кількість існуючих технологій для виявлення КМ, у 2011 р. групою австралійських та американських дослідників у рамках програми STEP (Screening & Test Evaluation Program) зроблено систематизований порівняльний огляд різних іміджингових модальностей, що застосовуються для діагностики КМ у жінок з РГЗ [23]. У ньому проаналізовано 16 джерел, у яких охарактеризовано різні методи діагностики кісткового метастазування. Отримано наступні дані: при порівнянні ПЕТ (18F-FDG) з ОСГ (7 джерел) більшість свідчень на користь аналогічної чутливості цих модальностей: середня чутливість для ПЕТ становить 84%, для ОСГ – 80%. При оцінці специфічності за даними 4 джерел вона є аналогічною, за даними решти 3 — вища для ПЕТ [4, 28, 36].

 

При порівнянні ПЕТ/КТ з ОСГ, за даними деяких авторів, чутливість та специфічність ПЕТ/КТ дорівнювала 100%, що значно перевищувало специфічність (88,3%) та чутливість (33,3%) ОСГ [17, 33]. Слід зазначити, що в усіх приведених дослідженнях ОСГ виконували в стандартному планарному режимі «все тіло». Підсумовано, що отримані результати потребують подальших досліджень та уточнень внаслідок гетерогенності виконаних досліджень, а також тому, що у деяких дослідженнях ПЕТ застосовували як додатковий тест [6] після ОСГ у вибраних суб’єктів для подальшої оцінки знахідок ОСГ.

 

При порівнянні рентгенівської КТ з ОСГ визначено, що чутливість цих методів практично не відрізняється (97,7 та 100% відповідно), однак специфічність КТ суттєво вища (100 та 68% відповідно) [8].

 

З 2000 по 2011 рр. опубліковано лише одну роботу, в якій порівнюють дані томографічного cцинтиграфічного дослідження (ОФЕКТ) з ПЕТ (18F-FDG) [50]. За даними цього дослідження, чутливість ОФЕКТ суттєво перевищує ПЕТ (18F-FDG) (85 та 17% відповідно), точність ОФЕКТ також вища порівняно з ПЕТ (96 та 85% відповідно). При цьому не виявлено статистично значимої різниці між специфічністю цих досліджень (99 та 100% відповідно). При окремому розгляді різних видів метастатичного ураження остеобластичні та змішані метастази у 90% випадків класифіковано за допомогою ОФЕКТ та 6% за допомогою ПЕТ, а остеолітичні – 35% за допомогою ОФЕКТ та 90% за допомогою ПЕТ.

 

У двох джерелах при порівнянні ОСГ, конвенційної МРТ та МРТ усього тіла зазначено, що чутливість МРТ вища на 10% [13]. Цінність МРТ полягає в можливості додаткового виявлення некісткових уражень (легені, печінка), що може вплинути на зміну лікування. Цю методику можна використовувати для оцінки поодиноких ділянок підвищеної фіксації РФП на ОСГ при їх не­однозначній інтерпретації [11, 44]. За допомогою МРТ також можна виявити більше КМ, ніж при конвенційній рентгенографії, КТ або ОСГ [13, 29]. Однак вона є відносно дорожчою та має більше обмежень для виконання (металеві протези, імпланти, стенти та ін.) [11, 20].

 

За результатами огляду зроблено висновки, що жоден з розглянутих методів не може замінити ОСГ як дослідження першої лінії в стратегії візуалізації КМ при РГЗ.

 

Таким чином, ОСГ залишається основним методом дослідження для виявлення КМ при РГЗ, при цьому застосування ОФЕКТ та ОФЕКТ/КТ забезпечує підвищення інформативності методу.

 

РПЗ

 

КМ виявляють у близько 10% пацієнтів з вперше діагностованим РПЗ, переважну більшість яких становлять пацієнти з групи високого ризику (рівень простатспецифічного антигену >100 нг/мл, стадія за Глісоном вище 7, Т3–4) [7, 49]. Саме для таких пацієнтів раннє виявлення КМ є ключовим, оскільки відсутність ураження кісток дає можливість провести радикальне лікування.

 

При пухлинах передміхурової залози переважають остеобластичні процеси з утворенням великої кількості трабекулярних кісткових елементів, які становлять так званий фронт мінералізації, що призводить до хемосорбції на них фосфатних сполук. Ауторадіографічним методом виявлено, що 99mTc-фосфати візуалізуються переважно у цій зоні [15, 45, 49, 52]. Саме тому ОСГ упродовж багатьох років залишається модальністю першої лінії для скринінгу КМ при захворюванні на РПЗ. Чутливість та специфічність планарної ОСГ становлять 70 та 57% відповідно. Однак при проведенні ОФЕКТ невизначених ділянок вони підвищуються до 92 та 82% відповідно [16]. Переваги ОФЕКТ при дослідженні поперекового відділу хребта описано також у роботі T. Nozaki — чутливість та специфічність ОФЕКТ становлять 95,9 та 73,1% відповідно [38]. У праці V. Helyar проведено ретроспективний аналіз результатів досліджень 40 пацієнтів з РПЗ, у яких виявлено 50 ділянок патологічної фіксації РФП. 61% цих ділянок були невизначеними, однак після проведення ОФЕКТ/КТ кількість невизначених ділянок зменшилася до 8% [21]. Отже, слід зазначити, що застосування томографічних та суміщених методик при дослідженні пацієнтів з РПЗ суттєво зменшує кількість невизначених при планарній ОСГ ділянок.

 

КТ при кістково-м’язових ураженнях у пацієнтів із РПЗ застосовують як методику другої лінії для уточнення неоднозначних ділянок гіперфіксації при ОСГ, що залишаються підозрілими після конвенційної рентгенографії та при нез’ясованих неврологічних порушеннях [16, 19]. У роботі A.M. Groves порівнюються результати ОСГ та КТ у 43 пацієнтів зі злоякісними захворюваннями. Суттєвої різниці в чутливості стосовно виявлення КМ не відзначають, але при рентгенологічному дослідженні багатьох відділів суттєво збільшується променеве навантаження на хворого. У висновках зазначено, що заміна ОСГ на КТ для скринінгу є недоцільною [19].

 

Висока ефективність МРТ, що перевершує можливості ОСГ при виявленні КМ, кількісній їх оцінці та чутливості до терапії, добре досліджена багатьма авторами [2, 18, 25, 26, 29, 49]. Перевага МРТ полягає в здатності виявити розташування пухлинних клітин у гемопоетичному компартменті, що відбувається в стадії, яка передує остеобластичній реакції. Однак використання МРТ у першій лінії діагностики обмежене його вартістю, відносно обмеженою доступністю та технічними особливостями проведення [18].

 

При вивченні застосування ПЕТ та ПЕТ/КТ (18F-FDG) у пацієнтів з РПЗ зроблено висновки, що ці методики становлять незначний інтерес порівняно з іншими променевими методами дослідження для цієї категорії хворих [18]. Застосування ПЕТ та ПЕТ/КТ з 18F-флюоридом, навпаки, є ефективнішим при виявленні КМ, чутливість та специфічність яких сягають 81–100% та 93–100% відповідно [5, 16].

 

Застосування нових РФП для ПЕТ (18F-fluorocholine, 11C-choline) зараз досить широко вивчають, однак, за отриманими даними, не виявлено переваг перед уже існуючими методами, обмежена доступність та висока вартість таких досліджень негативно позначається на їх впровадженні [5, 14, 41].

 

РЛ

 

При захворюваннях легень методами діагностики першої лінії є рентгенологічні дослідження (рентгенографія, КТ з внутрішньовенним контрастуванням) для оцінки поширеності ураження м’яких тканин грудної клітки й середо­стіння та визначення перспективи хірургічного лікування [1, 10, 15, 52].

 

У пацієнтів з дрібноклітинним РЛ віддалені метастази зазвичай виявляють уже при первинній діагностиці, тому результати ОСГ не впливають на лікування та прогноз захворювання [52].

 

Значення ОСГ при недрібноклітинному РЛ полягає в уточненні стадії при вперше виявленому захворюванні, а також для визначення поширеності процесу, оцінки больового синдрому і можливості ускладнень перед початком хіміотерапії [15]. ОСГ призначають індивідуально пацієнтам, у яких зберігається больовий синдром під час або після закінчення курсу лікування. Однак слід пам’ятати, що близько 40% хворих на недрібноклітинний РЛ мають асимптоматичні КМ [9, 15].

 

Незалежно від форми захворювання, ОСГ дозволяє діагностувати КМ у пацієнтів з гіперкальціємією та супресією кісткового мозку, що може вплинути на призначення лікування. ОСГ також дає можливість виявити гетеротопічну легеневу остеоартропатію як причину болю в нижніх кінцівках, що проявляється підвищенням кортикальної фіксації препарату в діафізах кісток. Окрім того, вона дозволяє диференціювати їх від доброякісних процесів, які можуть бути причиною болю в структурах опорно-рухового апарату [27, 48, 52].

 

Багато дослідників пропонують підсилювати ОСГ проведенням томографічного дослідження (ОФЕКТ), додатковим визначенням рівня лужної фосфатази сироватки крові для виявлення КМ у пацієнтів з уперше встановленим РЛ, що загалом суттєво підвищує інформативність цього методу [32, 47].

 

Широко вивчають інформативність ПЕТ та ПЕТ/КТ (18F-FDG) у хворих на РЛ [12, 31, 40], однак можливість виявлення КМ за допомогою цього методу не завжди задовольняє онкологів та потребує подальших досліджень.

 

Отже, багато питань діагностики метастатичного ураження кісток на сьогодні залишаються невирішеними, а саме: не існує єдиного підходу до призначення певного променевого методу діагностики для виявлення КМ. У більшості відділень ядерної медицини ОСГ проводять не в повному обсязі (із застосуванням динамічного та томографічного дослідження), а тільки в передній і задній планарних проекціях.

 

Свідченням важливості цих питань та необхідності їх однозначного вирішення є велика кількість наукових робіт. Проаналізувавши дані літературних джерел, можна зробити певні висновки:

при різних онкологічних захворюваннях існують особливості формування метастатичного ураження кісток, що необхідно враховувати при застосуванні різних методів променевої діагностики;

ОСГ є найінформативнішим та маловартісним методом для первинної оцінки уражень усього опорно-рухового апарату з мінімальним променевим навантаженням на пацієнта;

застосування ОФЕКТ та ОФЕКТ/КТ дає можливість об’єктивізувати діагностику метастатичних уражень кісток скелета та запобігти використанню складніших інвазивних та коштовніших діагностичних методів.

Тривале спостереження за хворими, які перенесли операцію з приводу раку молочної залози, гіпернефроїдного раку або раку легень, показують, що локальний постійний біль у тій чи іншій ділянках скелета, інтенсивність якого зростає і який посилюється при навантаженні, порушення рухливості суглобів, загальна слабкість, анемія дозволяють припустити наявність метастатичного ураження скелета. Як свідчать літературні дані, рентгенологічні зміни в структурі кістки виявляються значно пізніше – у багатьох хворих через 3-6, інколи 12 міс. після виникнення перших скарг.

Рентгенологічна картина кісткових метастазів дуже поліморфна і залежить від вихідної (первинної) пухлини, її морфологічної будови, фази перебігу процесу, локалізації в різних відділах скелету. Рентгенологічні ознаки, які виявляються при цьому: деструкція кістки, реактивне кісткоутворення, розвиток екстраоссальної пухлини є загальними і не лише для пухлинного ураження. Такі симптоми, як перкостальний – козирок та спікули спостерігаються при первинних злоякісних новоутвореннях кісток, але й при кісткових метастазах раку інших органів. У ранній діагностиці метастатичного ураження кісткової системи має радіонуклідний (радіоізотопний) метод дослідження. для цього використовують технецій, що має високу тропність до кісткової тканини.

Найточнішим методом діагностики є морфологічне дослідження біопсійного матеріалу (пункція, трепанбіопсія, відкрита біопсія).

Лікування хворих з метастазами злоякісних пухлин у кістках повинно бути індивідуальним, комплексним і включати променеве лікування, хіміо- та гормонотерапію. Треба враховувати загальний стан хворого, його вік, локалізацію первинного вогнища, гормональну залежність пухлини та її чутливість до хіміопрепаратів.

Інколи при наявності солітарних метастазів у трубчасті кістки (наприклад, при гіпернефроїдному раку нирки) доцільне проведення хірургічного втручання.

 

Метастатичні пухлини яєчників.

В яєчниках можуть метастазувати пухлини різних локалізацій. За частотою і труднощами виявлення метастазів яєчників їх можна порівняти з такими ж труднощами виявлення первинних пухлин яєчників. А тому й велика кількість клініко-діагностичних помилок.

Частота метастатичних пухлин яєчників складає, за даними різних авторів, від 4 до 60 % всіх злоякісних пухлин цього органу. Найчастіше метастазують в яєчники рак шлунково-кишкового тракту, рак молочної залози, пухлини тазових органів.

Величина метастатичних вузлів коливається в широких межах – від мікроскопічних до 30-40 см в діаметрі. Консистенція пухлин щільна, поверхня горбиста. Однак бувають пухлини м’якоеластичної консистенції з гладкою поверхнею.

Можливі три шляхи метастазування в яєчники: гематогенний, лімфогенний та імплантаційний. Наприклад, метастаз Крукенберга може розвиватись внаслідок міграції ракових клітин по очеревині, джерелом яких є рак шлунка в стадії Т3-4.

Клініка метастатичних пухлин яєчників різноманітна. Найчастіше хворі скаржаться на ниючий біль внизу живота, збільшення живота, наявність пухлини в тазу, що визначається при пальпації, дизурічні явища, загальна слабкість, схуднення. Нерідко метастатична пухлина яєчника тривалий час клінічно себе не проявляє.

Діагностика базується на анамнестичних, клінічних, ендоскопічних даних, результатах ультразвукового і морфологічного дослідження. розпізнання хвороби на основі клінічних даних практично неможливе при невеликих метастатичних вузлах. У таких випадках суттєве значення має УЗД. При значних розмірах пухлини спостерігається асцит, є можливість пропальпувати пухлину при бімануальному вагінальному дослідженні. Особливістю метастатичних пухлин яєчників є те, що, незважаючи на великі розміри, пухлини порівняно рідко поширюються на сусідні органи і тривалий час залишаються рухомими. За допомогою лапароскопії визначаються розміри пухлини яєчників, ступінь її поширення на сусідні органи і по очеревині, є можливість провести біопсію.

Лікування. Основними методами лікування метастатичних пухлин яєчників є хірургічний і хіміотерапевтичний.

Таким чином, знання частоти метастатичного ураження окремих органів і тканин необхідні практичному лікареві для цілеспрямованого пошуку можливих вогнищ вторинного ураження у хворих на злоякісні новоутворення. У зв’язку з цим у план комплексного обстеження хворого слід включити дослідження тих органів і систем, де найчастіше локалізуються метастази. Пошук вторинних вогнищ ураження за індексом метастазування допоможе лікареві при відомому первинному ураженні.

Діагностика метастатичних пухлин повинна бути комплексною з урахуванням клінічних проявів, анамнезу і даних додаткового обстеження в залежності від локалізації метастазів.

Лікування носить індивідуальний характер і включає хірургічний, променевий, хіміогормональний і симптоматичний методи.