Заняття 11

                       Заняття 11. МУКОВІСЦИДОЗ, СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ, РЕАБІЛІТАЦІЇ

 

                                    1. Загальні ідомості

 Муковісцидоз (Cystic Fibrosis) (mucoviscidosis; лат. mucus слиз + iscidus липкий + –osis; синоніми: панкреофіброз; cystic fibrosis, кістофіброз, кістозний фіброз підшлункової залози; панкреато–бронхопульмональний кістозний фіброз) – часте моногенне захворювання,  в основі якого лежить мутація гена МВТР (муковісцідозного трансмембранного регулятора), що характеризується ураженням екзокринних залоз, життєво важливих органів і систем та має зазвичай важкий перебіг та неблагаприємний прогноз. Після виділення муковісцидозу (МВ) в окрему нозологічну категорію його відносили до розряду “фатальних” або “летальних” захворювань, оскільки середня тривалість життя не перевищувала 5 років. У наші дні, завдяки розширенню знань про МВ та розробці ефективних методів терапії, захворювання діагностується набагато раніше, а середня тривалість життя хворих в розвинених країнах збільшилася. Захворювання спостерігають у дітей з частотою від 1:2000 до 1:12 000 новонароджених. Муковісцидоз широко поширений як в індустріально розвинених країнах Західної Європи, так і в США, де кількість діагностованих хворих становить 7-8:100 000 населення.

Історія виявлення муковісцидозу як самостійної нозологічної форми пов’язана з вивченням групи хронічних порушень функції кишечника. Доктор Дороті Андерсен дитячої лікарні Нью -Йорка в 1943 р. була першим лікарем , який описав дане захворювання як муковісцидоз.

 

                                            2. Генетика МВ

Муковісцидоз успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Так як обидва батьки гетерозиготні по аномальному гену МВТР і, отже, є лише його носіями, вірогідність народження дитини з МВ дорівнює 25% . При кожній наступній вагітності цей показник ризику залишається незмінним: “ризик не має пам’яті”.

Клінічні прояви МВ розвиваються тільки у гомозигот по аномальному гену МВТР, у його носіїв звичайно не виявляється ніяких симптомів захворювання.

У 1989 під керівництвом Л.Цуй була визначена молекулярна структура гена CFTR і розшифрована амінокислотна послідовність кодованого продукту. У 1989-1991 роках були проведені роботи з ідентифікації, клонування і секвенування гена муковісцидозу ( Kerem B., 1989; Riordan J, 1989; Rommens J.M, 1989; Dean M., 1988;  Zielenski J., 1991). Він локалізований на довгому плечі хромосоми 7q  (7q31 -32), його розмір становить 250 000 пар нуклеотидів, ген включає 27 екзонів. Розміри екзонів варіює від 38 до 724 нуклеотидів; величина інтронів коливається від 1100 до 40 000 нуклеотидів. Зріла матрична РНК складається з 6500 підстав, кодуючи поліпептидний ланцюг довжиною 1480 амінокислотних залишків. Трансмембранний регуляторний білок складається з 12 мембранзв’язующих областей і 2 АТФ -зв’язуючих доменів.  На сьогоднішній день виділено більше 1000 мутацій гена, відповідальних за розвиток симптомів МВ. У гені муковісцидозу виявлено близько 900 мутацій, з них близько 200-300 дають патологічний ефект (міссенс, делеції, нонсенс, зсув рамки зчитування, порушення сплайсингу). Найбільш часта мутація (до 70 % всіх випадків)-делеція 3 пар нуклеотидів, ведуча до відсутності амінокислотного залишку в 508- му положенні (звідси назва цієї мутації – AF508 ) поліпептидного ланцюга, а точніше-делеція 508 -го кодону в 10-му екзоні з втратою фенілаланіну в поліпептиді. Географічні та етнічні відмінності в частоті муковісцидозу і варіантах мутацій гена муковісцидозу дуже значні. У Європі частота муковісцидозу становить у середньому 1:2500 новонароджених. У той же час муковісцидоз рідко зустрічається в східних популяціях і у африканського чорного населення (1:100 000). Причина таких популяційних відмінностей неясна. Частота гетерозигот в Європі дуже висока (до 5 % населення), що можна пояснити селективною перевагою гетерозигот. У чому це перевага, ще не з’ясовано. Не виключено, що гетерозиготи з муковісцидозом стійкі до туберкульозу. У ряді популяцій описаний ефект родоначальника як причина високої концентрації мутантних алелів. Проведені в 1999-2000 р. мультицентрове дослідження за участю вітчизняних учених (Н. І. Капранов, Є. К. Гінтер, В. С. Баранов) охопили 17 країн Центральної та Східної Європи, включаючи Україну. У результаті цих досліджень запропоновано список з 33 частих мутацій, характерних для цих країн. Серед них найбільш поширені в Європі: АF508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2 %), W1282Х (1,8%), G542Х (2%), 3849 +10 kbC-> T (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогрес у вивченні генетики МВ важливий не тільки в перспективі генної терапії, але й можливості первинної його профілактики (попередження народження хворого МВ). Крім того ДНК-обстеження допомагає у диференційній діагностиці складних форм МВ. Наукові дослідження мають на меті вивчення кореляції генотип / фенотип. У ряді робіт було показано, що найбільш важка і рання маніфестація спостерігається у хворих гомозигот по АF508. Хворі гомозиготи по відсутності  АF508 – відрізняються найбільшим клінічним поліморфізмом, тобто поряд з важкими формами, ранньої маніфестацією і раннім несприятливим результатом, спостерігаються відносно сприятливі форми хвороби, діагностуються в старшому дитячому та підлітковому віці.  Мутації гена МВТР в гомозиготному стані призводять до порушення синтезу білка, який локалізується в апікальній частині мембрани епітеліальних клітин, що вистилають вивідні протоки екзокринних залоз. Він є частиною цАМФ-залежного хлорного каналу, який здійснює транспорт іонів Cl- і Na+ через мембрани епітеліальних клітин. Цей білок називають  CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) – трансмембранний регулятор кістозного фіброзу (МВТР- муковісцидозний трансмембранний регулятор). Мутації гена МВТР слід поділяти на класи в залежності від типу і тяжкості первинного пошкоджуючого ефекту. Найбільш частою в  центральній Європі є мутація  F508,  другою за частотою – CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутацій (N1303K, G542Х, W1282X, 3849 +10 kbC-> T, 2143 delT, 2184insA) більше 1%.

 

                                         3. Патогенез МВ

Термін “муковісцидоз” введений у зв’язку з тим, що секрет екзокринних залоз стає особливо в’язким, що пояснює більшість патологічних процесів, що лежать в основі патогенезу захворювання.

3.1 бронхолегенева система

 Залози слизової, що вистилає респіраторні шляхи, виробляють велику кількість в’язкого секрету, який, накопичуючись в просвіті бронхів, призводить до повної обтурації дрібних бронхіол. У результаті інфікування нерухомого і в’язкого слизу патогенною мікрофлорою розвивається гнійне запалення.  Відповідно слизовий секрет заміщається гнійним. Фібробласти сполучної тканини накопичують глікозаміноглікани і продукують циліарний фактор (фактор Спока), що порушує рух війок епітелію слизової оболонки трахеї і бронхів. Внаслідок порушення природного пасажу мокротиння, який здійснюється рухами війчастого епітелію (“циліарного ескалатора”), наростає обструкція, що веде до інтенсифікації інфекційного процесу і формування порочного кола: обструкція-інфекція-запалення. Зазвичай, запальному процесу в бронхах передує вірусне ураження носоглотки, гортані, трахеї, неминуче веде до загибелі клітин миготливого епітелію, що відкриває шлях бактеріальної флори.  Мукостаз і хронічна бронхіальна інфекція стають тлом для повторних респіраторних епізодів : бронхіолітів , бронхітів , пневмоній.

 У стінках бронхів виявляються ознаки запалення різного ступеня тяжкості. Клітинні структури, що забезпечують міцність бронхіальної стінки, руйнуються, що призводить до формування бронхіолоектазів і бронхоектазів. Оскільки процес повної облітерації дрібних бронхів відбувається досить швидко, затримка повітря в респіраторних шляхах відбувається вже на ранніх стадіях захворювання. Прогресуюча обструкція бронхів і затримка повітря може супроводжуватися утворенням ателектазів і емфіземи.

Ураження фібробластів, які є активним елементом сполучної тканини і грають важливу роль у синтезі глікозаміногліканів, в рості та диференціюванні колагенових волокон, організації волокнистих структур, призводить до раннього розвитку склеротичних процесів в органах. У разі приєднання вторинної інфекції і розвитку запалення склероз прогресує значно швидше.

 У міру наростання тяжкості захворювання виявляються поширені бронхоектатичні зміни і ознаки руйнування паренхіми легень, наростає гіпоксемія, розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Відповідно, тривалість життя хворого на муковісцидоз визначається в першу чергу станом бронхолегеневої системи.

Таким чином в патогенезі ураження бронхолегеневої системи при МВ відіграють роль такі моменти:

     гіперпродукція патологічно густого бронхіального секрету

 

     порушення мукоциліарного і кашльового захисного механізму

 

     колонізація патологічною мікрофлорою бронхіального дерева

 

     розвиток вторинного запального процессу

 

     формування бронхоектазів

 

3.2 Інфекція

В умовах мукостазу і бронхіальної обструкції у дітей з МВ вже протягом першого року життя або пізніше, часто на тлі вірусної інфекції, яка знижує ефективність локальних механізмів протимікробної захисту, в нижні відділи респіраторного тракту проникає велика кількість різних патогенних мікроорганізмів.

 Найбільш поширеними є паличка інфлуенца (Haemophilius influenzae), золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) і синьогнійна паличка (Pseudomonas aeruginosa). Як правило, в першу чергу респіраторні шляхи інфікуються St. aureus, а потім часто приєднується P. aeruginosa. Якщо збудник (P. aeruginosa або St. Aureus та ін) регулярно більше 6 місяців висівається з бронхіального секрету, застосовується термін хронічної синьогнійної або стафілококової інфекції.  Розвиток хронічної синьогнійної інфекції нижніх дихальних шляхів зазвичай супроводжується наростанням респіраторної симптоматики і прогресивним погіршенням функції легень. При цьому P.aeruginosa може трансформуватися в мукоїдні (слизові) форми. Мукоїдні форми P. aeruginosa оточені слизової капсулою (алгінат), що захищає їх від дії антибіотиків, антитіл та інших факторів імунного захисту. При хронічній синьогнійної інфекції санація бронхіального дерева від P. aeruginosa практично неможлива. Останнім часом зросла роль Burkholderia cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia.  Інфекція, зумовлена ​​Burkholderia cepacia, викликає більшу заклопотаність із-за її мультирезистентності до антибіотиків і трансмісивність деяких її штамів.

 

3.3 Підшлункова залоза

 Панкреатичну недостатність за даними різних авторів мають 85% хворих, яка проявляється в основному в порушенні асиміляції жиру і стеатореї тій чи іншій мірі. Решта 10-15 % хворих становлять групу з відносно збереженою функцією ПЖ, без порушення засвоєння жиру. Однак, якщо ретельно дослідити її функцію у цих хворих то й у них виявляються значні відхилення від норми. Виявлено, що у більшості пацієнтів з клінічно збереженій функцією ПЖ рівень ліпази коливається в межах нижньої межі або навіть нижче норми. Встановлено, що для запобігання мальдигестії досить секреції всього від 1 до 2% загальної ліпази і коліпази. Таким чином, у 85% дітей з клінічно вираженою панкреатичної недостатністю втрата екзокринної функції становить 98-99 %. У нормі в ацинусі виробляється рідкий секрет багатий ферментами та іншими білковими речовинами. Просуваючись по вивідній протоці секрет стає більш рідким за рахунок надходять в нього аніонів і молекул води. У хворих на муковісцидоз в наслідок порушеного аніонного транспорту в білковий субстрат не надходить необхідної кількості рідини , він залишається більш в’язким і швидкість його просування сповільнюється. У зв’язку з чим білки преципітуються на стінках дрібних вивідних проток , викликаючи їх обструкцію і повну закупорку. Згущення секрету підшлункової залози плода часто призводить до обструкції її проток ще до народження дитини. У результаті, панкреатичні ферменти, які продовжують вироблятися в ацинусах в звичайному кількості, не досягають дванадцятипалої кишки. Накопичення активних ферментів призводить до аутолізісу тканини підшлункової залози. На більш віддалених стадіях цього процесу, часто вже на першому місяці життя, тіло підшлункової залози являє собою скупчення кіст і фіброзної тканини – звідси інша назва захворювання: “кістофіброз”. Відмічається меншення кількості бікарбонатів у секреті підшлункової, зниження активності панкретатичної ліпази. Неминучим наслідком руйнування підшлункової залози стає порушення перетравлення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, перш за все жирів і білків. При відсутності відповідного лікування ці процеси призводять до затримки фізичного розвитку дитини. Деякі мутації гена МВ (IY і Y класу) пов’язані з повільним розвитком описаного вище хронічного панкреатиту та наявністю порівняно збереженій функції підшлункової залози протягом багатьох років.

 

3.4 Тонка кишка

Сік підшлункової залози у хворих MB характеризується, крім низької концентрації ферменту, низькою концентрацією бікарбонату. Період, протягом якого рН у дванадцятипалій кишці (ДПК ) знаходиться на рівні нижче 4,0 приблизно в 3-4 разів довше такого як у здорових людей. Липаза панкреатичної залози частково інактивується при рН < 5,5; Це означає, що низька ферментативна активність в ДПК знижується ще більшою мірою. В результаті ферментативна активність, яка спостерігається в ДПК більшості пацієнтів з MB після прийому їжі, становить менше 5 % від нормальної величини.

 Приблизно у 20% новонароджених, які страждають МВ, порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці супроводжуються розвитком меконіального ілеусу, що розвивається в результаті закупорки дистальних відділів тонкої кишки густим і в’язким меконієм. При цьому в ряді випадків розвивається атрезія тонкої кишки. Стінка надмірно розширеної кишки може розриватися ще до народження дитини, що призводить до меконіальної перитоніту. За рідкісним винятком наявність мекониального ілеусу свідчить про муковісцидоз.

 “Синдром дистальної інтестинальной обструкції” (СДІО) або “еквівалент мекониального ілеусу” – термін, використовуваний для позначення гострої, підгострої або хронічної обструкції дистальних відділів тонкої і проксимальних відділів товстої кишок клейким секретом слизової і каловими масами. СДІО є клінічною ознакою муковісцидозу у дітей та дорослих. Іншою причиною интестинальной обструкції у дітей, хворих на муковісцидоз, може служити інвагінація тонкої кишки.

 

3.5 Печінка

 У рідкісних випадках як клінічного ознаки муковісцидозу виступає тривала неонатальна жовтяниця, пов’язана з “синдромом згущення жовчі”. Фіброз печінки, що розвивається в тій чи іншій мірі майже у всіх хворих МВ, в 5-10% спостережень прогресує до важкого захворювання печінки з біліарним цирозом і портальною гіпертензією.

 

3.6 Шкірні покриви

Секрет потових залоз у хворих на муковісцидоз характеризується підвищеними концентраціями натрію і хлору: вміст солі перевищує нормальний показник приблизно в 5 разів. Така аномалія функції потових залоз виявляється вже при народженні і зберігається протягом всього життя пацієнта. Вимірювання концентрації солі лежить в основі потової проби-основного лабораторного тесту для діагностики МВ. В умовах жаркого клімату надмірна втрата солі через шкірні покриви призводить до електролітних розладів, метаболічного алкалозу і схильності до теплового удару.

 

3.7 Репродуктивна система

 Майже у всіх хворих на муковісцидоз чоловічої статі (97%) розвивається азооспермія, пов’язана з уродженою відсутністю, атрофією або обструкцією сім’яного канатика.  Відповідно більшість чоловіків, хворих на муковісцидоз, не здатна мати потомство. Зазначені аномалії зустрічаються і у частини осіб чоловічої статі з числа носіїв гена муковісцидозу.

 У пацієнтів жіночої статі МВ супроводжується зниженням фертильності: підвищена в’язкість відокремлюваного секрету цервікального каналу матки ускладнює міграцію сперматозоїдів. Однак багато жінок, які страждають МВ, зберігають дітородну функцію.

Крім того відмічаються електролітні порушення, які проявляються високим вмістом кальцію в секреті екзокринних залоз, накопиченням натрію і хлору в нігтях, волоссі, слізної рідини, високим вмістом натрію і хлору в поті.

 

                                    4. Патологічна анатомія

Морфологічні зміни в різних органах однотипні: склероз, кісти, ділянки запалення

Мал. 1. Мікропрепарат підшлункової залози при змішаній формі муковісцидозу: 1 – розширені і заповнені ацидофільним шаруватим секретом міжчасточкові і внутрідольковие протоки; 2 – розростання сполучної тканини. (Окраска гематоксиліном і еозином)

Так, в підшлунковій залозі виявляють дифузний фіброз, запальну інфільтрацію, потовщення міждолькових сполучнотканинних прошарків, кістозні зміни дрібних і середніх проток. Острівці Лангерганса збільшені в розмірах. У печінці відзначається вогнищева або дифузна жирова і білкова дистрофія клітин печінки, жовчні стази в міждолькових жовчних протоках, лімфогістіоцитарні інфільтрати в міждолькових прошарках, фіброзна трансформація і розвиток цирозу. З віком склероз прогресує, з’являються ділянки ліпоматозу, кісти зменшуються в розмірах.

При меконіевой непрохідності виражена атрофія слизового шару, просвіт слизових залоз кишечника розширений, наприклад  келихоподібних клітини приймають кулясту форму через скупчення в них еозинофільних мас секрету. Місцями має місце набряк підслизового шару, розширення лімфатичних щілин. відзначається фіброз навколишньої тканини. Нерідко муковісцидоз поєднується з різними вадами розвитку шлунково -кишкового тракту.

У печінці виявляються поля розвитку сполучної тканини між часточками і під капсулою, кістозно розширені дрібні жовчні протоки, ознаки жирової і білкової дистрофії. У ряді випадків виявляються гіпоплазія жовчного міхура, атрезія протоки міхура або їх поєднання.

Патологічні зміни в легенях характеризуються ознаками хронічного бронхіту з розвитком бронхоектазів і дифузного пневмосклерозу. Є ділянки емфіземи, зони із запальні змінами.  Бронхи і бронхіоли заповнені слизово-гнійними масами, бронхіальні залози збільшені в розмірах за рахунок слизового вмісту, випинаються в просвіт бронхів. При тривалому перебігу процесу слизисто- гнійні пробки повністю закривають просвіти бронхів, в стінках бронхів наростають атрофічні зміни з подальшим розвитком бронхоектазів. Відзначається перибронхіальний і периваскулярний склероз. На тлі таких змін нерідко виникає стафілококова деструктивна пневмонія.

 

                               5. Класифікація МВ:

– МВ з панкреатичною недостатністю,

– МВ без панкреатичної недостатності в т. ч. первинно генітальна форма з вродженою білатеральною аплазією сім’явиносних протоків (далі – ВБАСП),

– атипові форми МВ (до атипової форм МВ відносять випадки хронічного захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами (або з єдиним клінічним симптомом МВ) у випадку нормальної екзокринної функції підшлункової залози та нормальним (< 40 мекв/л) чи межуючим з нормою рівнем хлоридів поту.

 

      6. Клінічні прояви. Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу

Клінічна картина різноманітна і залежить від переважного ураження тих чи інших екзокринних залоз, ступеня склерозу в різних органах, наявності ускладнень і віку хворих.

У більшості пацієнтів перші симптоми МВ виявляються вже на першому році життя, хоча відомі випадки більш пізнього, аж до зрілого віку, розвитку захворювання. Симптоматика МВ в значній мірі залежить від типу мутації (або мутацій). Найбільш поширеною є мутація F508, яка в більшості випадків пов’язана з появою перших клінічних ознак МВ у ранньому віці і розвитком панкреатичної недостатності.

 Муковісцидоз відноситься до поліорганних захворювань: у міру збільшення середньої тривалості життя хворих на МВ все частіше реєструються такі пізні прояви та ускладнення, як цукровий діабет і тяжка печінкова патологія, які раніше з-за невеликої тривалості життя хворих вважалися нетиповими для МВ.

В одних пацієнтів, незважаючи на своєчасну діагностику і адекватну терапію, ураження бронхолегеневої системи швидко прогресує, інші виявляють більш сприятливу динаміку і доживають до дорослого віку. Проте точна прогностична оцінка результату МВ неможлива навіть у тих випадках, коли точно встановлено тип мутації.

Мабуть, вирішальна роль у відносно прогнозу захворювання належить іншим генетичним та медико-соціальних факторів. До числа останніх можна віднести якість проведеної терапії, харчування, спосіб життя, дотримання встановленого режиму лікування і фактор випадку – вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції.

Мал. 2. Дитина з муковісцидозом.

 

Вікові особливості клінічних проявів муковісцидозу

Чим раніше виявляється захворювання, тим важче воно протікає і тим серйозніше прогноз.

 

6.1 При народженні

У 30-40% хворих муковісцидоз діагностовано в перші дні життя у вигляді меконіальної непрохідності (меконіальний ілеус). Дана форма захворювання обумовлена ​​відсутністю трипсину, що призводить до скупчення в петлях тонкого кишечника (найчастіше в ілеоцекальній області) щільного, в’язкого по консистенції меконію. Утворенюються  щільні меконіальні  пробоки, що мають іноді протяжність до 3-8 см. 

У здорового новонародженого первородний кал відходить на першому , рідше – другу добу після народження. У хворої дитини відсутнє виділення меконію . До другого дня життя дитина стає неспокійною, живіт роздутий, відзначаються зригування і блювота з домішкою жовчі. Через 1-2 дні стан новонародженого погіршується: шкірні покриви сухі і бліді, на шкірі живота з’являється виражений судинний малюнок, тургор тканин знижений, занепокоєння змінюється млявістю і адинамією, наростають симптоми інтоксикації і ексикозу .

При об’єктивному обстеженні пацієнта відзначаються задишка і тахікардія, при перкусії живота-тимпаніт, при аускультації перистальтика не прослухується. Оглядова рентгенограма органів черевної порожнини дозволяє виявити роздуті петлі тонкого кишечника при відсутності рівня рідин і спавшися відділи в нижній частині живота; контрастна клізма виявляє мікроколонії

Вряді випадків якщо пробка не розмивається, то виникає некроз ділянки тонкої кишки, перфорація кишкової стінки з розвитком меконіального  перитоніту. Наслідок може бути летальним. Нерідко на тлі непрохідності кишечника у хворих на муковісцидоз на 3-4 добу життя приєднується пневмонія , яка приймає затяжний характер. Кишкова непрохідність може розвинутися і в більш пізньому віці хворого.

До 70-80% дітей з меконіальний ілеусом хворі МВ. Кожному новонародженому з меконіальною непохідністю  необхідно проводити потову пробу та інші діагностичні заходи для виключення муковісцидозу.

Тривала жовтяниця в неонатальному періоді, виявляються у 50% хворих з меконіальний ілеусом, також може бути першою клінічною ознакою муковісцидозу.

 

6.2 На першому році життя

У типових випадках у грудної дитини, хворого на муковісцидоз, відзначається стійкий сухий кашель, рясний, смердючий, жирний стілець, затримка фізичного розвитку, а в деяких випадках переважають симптоми з боку респіраторної системи або шлунково-кишкового тракту.

Кишковий синдром обумовлений різким зниженням активності ферментів підшлункової залози і кишечника. Порушення ферментативної активності шлунково-кишкового тракту особливо яскраво виражено після переведення дитини на штучне вигодовування або прикорм і виявляється недостатнім розщепленням і всмоктуванням білків, жирів і меншою мірою вуглеводів. У кишечнику переважають гнильні процеси, що супроводжуються накопиченням газів, що призводить до здуття живота. Іноді кал буває щільним, мізерним ( «овечий » кал) , з’являється схильність до закрепів (можливо випадання прямої кишки) , що викликано підвищеною в’язкістю секрету підшлункової залози і кишечника і хорошим всмоктуванням води в кишечнику. Проте колір фекалій залишається світло- сірим , наприкінці дефекації виділяється крапля жиру. Діти втрачають у масі , незважаючи на збережений апетит.

 Класичний хворий на муковісцидоз – дитина з відставанням у фізичному розвитку, з частим (до 2-5 разів на добу),  рясним,  різко смердючим,  сірим, маслянистим стільцем, що містить неперетравлені залишки їжі. Калові маси із зусилями змиваються з горщика, пелюшок, можуть бути видимі домішки жиру. Відзначається затримка в зростанні зі зниженням кількості підшкірної жирової клітковини і м’язової маси при нормальному або навіть підвищеному апетиті. Затримка приросту маси тіла у дитини без наявності стеатореї

 Однак така типова клінічна картина з вираженими ознаками мальабсорбції і стеатореї відзначається не у всіх пацієнтів: у деяких випадках єдиним симптомом захворювання може бути відставання у фізичному розвитку. Недостатність функції підшлункової залози у хворих на МВ може розвиватися в будь-якому віці, але в більшості випадків (90%) вона формується вже на першому році життя і неухильно прогресує, а типові прояви мальабсорбції можуть виявлятися набагато пізніше. Для пацієнтів, які не отримують відповідного лікування, характерна гемолітична анемія чи набряки, що супроводжують вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і К. Крім того у дітей з муковісцидозом відмічається солона на смак шкіра, псевдо Бартер синдром з гіпонатремією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом.

 У дітей, хворих на МВ, часто відмічається кашель, спочатку сухий і нечастий, а в подальшому прогресуючий до хронічного, різкого, частого і малопродуктивного; напади кашлю можуть провокувати блювоту. У деяких випадках кашель при МВ нагадує кашель хворих на кашлюк. Поява кашлю може ініціюватися інфекцією верхніх дихальних шляхів. Ці діти дуже часто хворіють пневмоніями.Найбільш частими збудниками її у дітей, хворих муковісцидоз, є стафілокок і синьогнійна паличка. Іноді до появи симптомів пневмонії у дитини протягом тривалого часу відзначається сухий нападоподібний кашел. При розвитку пневмонії кашель стає болісним, приступоподібним, обумовлений подразненням слизової оболонки бронхів в’язкою. Слина, слиз в носі у хворих теж в’язкий  і липкий.

В’язке мокротиння викликає звуження бронхів, що веде до емфіземи або повністю закупорює бронхи, що обумовлює розвиток ателектазу легені. Ателектази довго не розправляються, нерідко бувають множинними або «мігруючими » (розправляються в одних сегментах легенів і виникають в інших) при чому ураження правої верхньої частки відноситься до діагностичних ознаками муковісцидозу. Самеу дітей раннього віку вони найчастіше спостерігаються. Рано розвивається пневмосклероз.

При  ретельному обстеженні у дітей, хворих на МВ, виявляється прискорене дихання, збільшення передньо-заднього розміру грудної клітки і слабо виражене, але стійке втягнення нижніх міжреберних м’язів. Відзначається вкорочення перкуторного звуку в паравертебральних областях, над пневмонічними фокусами і ателектазами. Визначаються ділянки з коробочним відтінком перкуторного звуку.  З обох сторін вислуховується безліч сухих і різнокаліберних вологих хрипів; в разі скупчення великої кількості мокротиння в бронхах хрипи в окремих ділянках легень можуть не вислуховуватися

У дітей з легеневим синдромом значно порушені функція зовнішнього дихання по обструктивно – рестриктивному тип,  рано розвивається дихальний, метаболічний або змішаний ацидоз. При більш легкому перебігу легеневого синдрому процес протікає по типу повільно прогресуючого бронхіту з нечастими  загостреннями  і при цьому  фізичний розвиток дітей залишається  задовільним.

В анамнезі ряду хворих є дані про різні симптоми з боку бронхолегеневої системи, що нагадують прояви рецидивуючих інфекцій дихальних шляхів, але тривають довше, ніж у дітей, які не страждають МВ, і поступово набувають хронічного перебігу. У більшості дітей грудного віку, хворих на МВ,  респіраторні симптоми поєднуються з відставанням у фізичному розвитку та порушенням випорожнення. При цьому один з трьох перерахованих синдромів може виступати в якості ведучого. Крім того, батьки хворої дитини можуть помітити або повідомити тільки про один або два з цих проявів.

Характерний зовнішній вигляд дітей: розширена, нерідко деформована грудна ( бочкоподібна, килевидная) клітка, великий роздутий живіт. М’язовий тонус і тургор тканин знижений, бліда шкіра із землистим відтінком. Порушення білкового обміну призводить до гіпопротеїнемії, що стає причиною розвитку в деяких випадках у дітей грудного віку набрякового синдрому

Поступово наростають симптоми дихальної недостатності: задишка в спокої, акроціаноз, загальний ціаноз, тахікардія. Розвиваються симптоми легеневого серця, легеневої та серцевої недостатності. З’являється деформація пальців рук і ніг у вигляді барабанних паличок, нігтів у вигляді годинних скелець. Вони товщають, легко ламаються, шаруються, на них з’являються лінійні потовщення у вигляді смужок, білуватих плям. З’являються дистрофічні зміни шкіри, вона стає сухою, сірувато-земнистою, лущиться, стоншується, волосся робляться ламкими, втрачається блиск.

 

Мал. 3. Деформації кінцевих фаланг пальців за типом «барабанних паличок».

 

6.3 У дошкільному віці

 Хоча у більшості хворих симптоми МВ з’являються вже на першому році життя, у ряді випадків перші ознаки захворювання розвиваються пізніше – у дошкільному віці.

 У ряді випадків, в дошкільному віці можуть розвиватися такі прояви МВ, як важка недостатність харчування, наростаючі зміни у випорожненях і ​​випадання прямої кишки. Хворі пред’являють скарги на сухість у роті, що зумовлено високою в’язкістю слини. Хворі насилу пережовують суху їжу , а під час їжі вживають значну кількість рідини.

 Випадання прямої кишки (ректальний пролапс) зустрічається досить часто, тому вимагає особливої ​​настороженості лікаря щодо діагнозу МВ. При відсутності відповідного лікування випадання прямої кишки відзначається у 25% хворих, як правило, у віці 1-2 років. У дітей старше 5 років ректальний пролапс зустрічається значно рідше. До факторів, що призводить  до випадання прямої кишки, відносяться напади кашлю у дітей зі зміненим стільцем, недостатністю харчування, ослабленим м’язовим тонусом, здуттям кишечника і епізодичними закрепами. При цьому кал  є щільним, мізерним ( «овечий» кал, що викликано підвищеною в’язкістю секрету підшлункової залози і кишечника і хорошим всмоктуванням води в кишечнику. Проте колір фекалій залишається світло-сірим, наприкінці дефекації виділяється крапля жиру. Діти втрачають у масі, незважаючи на збережений апетит.

Ефективним засобом терапії хворих з ректальним пролапсом є ферменти підшлункової залози.

У таких дітей спостерігається дуже швидке виникнення зморшок на пальцях у воді, зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та втратою маси тіла, збільшення печінки, портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу, малий зріст.

 

6.4 У шкільному віці

 Лише в дуже рідкісних випадках діагноз МВ не встановлюється до досягнення хворими шкільного віку, що може бути пов’язано з “м’якими” мутаціями і відносним “збереженням” функції підшлункової залози. При цьому зазвичай виявляються ознаки недостатності харчування, порушення випорожнення, персистуючі респіраторні симптоми, зміни на рентгенограмі та аускультативно вологі хрипи в легенях. Кожній дитині з “астмою“, що супроводжується змінами на рентгенограмі й ознаками інфекції, повинна бути проведена потова проба.

У деяких пацієнтів шкільного віку розвиваються важкі інфекції дихальних шляхів з клінічною картиною, що нагадує бронхопневмонію. Такі стани можуть стати початком розвитку стійких респіраторних порушень.

До числа симптомів МВ у шкільному віці ставляться рецидивуючі кишкові кольки, пальповані калові маси і напруженість м’язів черевного преса в правому нижньому квадранті живота, блювання, закрепи, а також рівні рідини при оглядовій рентгенографії черевної порожнини. Основною причиною зазначеної симптоматики є фекальні маси, змішані з густим клейким секретом слизової, які накопичуються у формі грудок в просвіті кишечника, переважно в області сліпої кишки і дистальних відділах тонкого кишечника.

Такі стани називають еквівалентами меконіального ілеусу або, що більш адекватно клінічній картині, синдромом дистальної интестинальной обструкції (СДІО).

Рідше абдомінальні болі виступають в якості проявів рецидивуючого панкреатиту у дітей зі збереженою функцією підшлункової залози.

Порушення нейтралізації шлункового соку може стати причиною розвитку виразкової хвороби дванадцятипалої кишки або виразкового процесу в тонкому кишечнику.

 

6.5 У підлітковому і зрілому віці

 Випадки маніфестації МВ в підлітковому і в зрілому віці без будь-яких симптомів захворювання в анамнезі зустрічаються вкрай рідко і характеризуються менш типовими клінічними проявами. Може бути  затримка пубертату.

Загалом легкі стерті форми муковісцидозу протікають по типу хронічного бронхіту, хронічного панкреатиту з ферментативної недостатністю, хронічного ентероколіту. У деяких випадках на тлі склерозу підшлункової залози розвивається цукровий діабет.

У багатьох хворих муковісцидозом виявляють збільшення розмірів печінки, жирову, білкову або білково-жирову дистрофію гепатоцитів (за даними аутопсії, біопсії і ехографії печінки). Ці зміни тривало існують, не проявляючись клінічно, при цьому рівні ферментів печінки також залишаються нормальними. У ряді випадків ураження печінки може привести до цирозу, для якого характерно повільне прогресуюче розвиток синдрому портальної гіпертензії при тривалому  збереженні нормальної функції гепатоцитів. Значно рідше розвивається біліарний цироз печінки.

Нерідко при муковісцидозі спостерігаються обмінні нефропатії, що проявляються гіперфосфатурією, оксалатурією, протеїнурією, цистиїнурією: на тлі цих змін може розвинутися пієлонефрит. У хворих МВ відзначається дисфункція кори надниркових залоз, характерна затримка статевого розвитку.

 

Тяжкість перебігу МВ. Ступінь тяжкості стану визначається за оціночною шкалою Швахмана-Кульчицького на момент обстеження хворого. 

Бальна оцінка стану хворих на муковісцидоз

Підсумовуються бали по 4 позиціям.

Стан оцінюється як відмінний у разі наявності суми 86-100 балів;

хороший – 71-85 балів;

 задовільний – 56-70 балів;

 середньої тяжкості – 41-55 балів;

 тяжкий-40 балів і менше.

 

                                  7. Можливі ускладнення: 

·       ателектази

·       пневмоторакс

·       емфізема легень

·       кровохаркання

·       плеврит

·       деструкція легень

·       правошлуночкова серцева  недостатність

·       хронічне легеневе серце

·       легенева гіпертензія

·       цукровий діабет

·       кишкова непрохідність.

·       вторинної дисахаридазна  недостатність

·       синдром целіакії

 

 

                                     8. Діагностика

Критерії діагностики МВ.

1. Одна чи більше характерна зміна фенотипу або захворювання на МВ братів чи сестер (сімейний анамнез)

                                                 +

2. Підвищена концентрація хлоридів поту за результатами 2 чи більше

досліджень за допомогою пілокарпінового іонтофорезу за Гібоном і Куком або ідентифікація двох мутацій в ТРБМ гені.

 

Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення.

1. Хронічне захворювання дихальної системи, яке маніфестує як:

а) хронічний кашель з виділенням в’язкого харкотиння;

б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патогенними мікроорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia;

в) персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітини (наприклад, бронхоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);

г) обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистячими хрипами та переривчастим диханням;

д) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;

е) деформація дистальних фаланг пальців у вигляді “барабанних паличок”.

2. Зміни в травній системі та харчовому статусі, а саме:

а) в кишковику – меконіальний ілеусу, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;

б) в підшлунковій залозі – панкреатична недостатність з типовими змінами випорожнення, рекурентний панкреатит;

в) в печінці – клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного цирозу чи мультилобулярного цирозу печінки;

г) порушення харчового статусу – прояви недостатнього засвоєння компонентів їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);

д) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів.

3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.

4. Обструктивна азооспермія у чоловіків, яка пов’язана з вродженою білатеральною аплазією сім’явиносної протоки.

 

Необхідність ранньої діагностики муковісцидозу визначається наступним:

Ранній початок лікування МВ забезпечує більш високий терапевтичний ефект і покращує прогноз захворювання. Своєчасна постановка діагнозу вносить ясність у розуміння батьками стану дитини і дозволяє їм і хворому вчасно адаптуватися до тяжкості, що  пов’язана з хронічним захворюванням. Своєчасна постановка діагнозу дозволяє сім’ї вчасно вирішити необхідні питання, пов’язані з народженням здорової дитини (генетичне консультування, пренатальна діагностика МВ в наступні вагітності). Відстроченого діагнозу, а, отже, відсутність адекватної терапії, може призвести до розвитку незворотних патологічних змін у легенях. Без лікування порушення з боку шлунково-кишкового тракту можуть призвести до значного відставання у фізичному розвитку і недостатності харчування. Несвоєчасність постановки діагнозу МВ може бути пов’язана з зайвими, складними, дорогими діагностичними та лікувальними заходами, пов’язаними з лікуванням ускладнень МВ.

Діагноз муковісцидозу, як правило, встановлюється на підставі типових клінічних проявів захворювання і підтверджується високим рівнем натрію і хлору в секреті потових залоз (потова проба). Враховуючи серйозність наслідків, такий діагноз слід вважати остаточним тільки на підставі відповідних достовірних доказів. У більшості здорових дітей концентрації натрію і хлору в секреті потових залоз не перевищують 40 ммоль/л, а в деяких випадках не досягають і 20 ммоль/л. Якщо цей показник приймає значення між 40 ммоль/л і 60 ммоль/л, потових проб слід повторити. Після одержання аналогічних повторних результатів постановка остаточного діагнозу вимагає ретельного аналізу всіх клінічних ознак у даного пацієнта. Хоча у більшості дітей, хворих на муковісцидоз, концентрація хлору виявляється вище 80 ммоль/л, діагностичними вважаються значення, що перевищують 60 ммоль/л. У хворих зрілого віку з відносно легкими клінічними проявами діагноз МВ встановлюється на підставі підвищеного вмісту електролітів у секреті потових залоз, підтвердженого серією повторних потових проб, з урахуванням основних ознак захворювання, таких як назальний поліпоз, рецидивуючий панкреатит, азооспермія, зниження фертильності у жінок, дефіцит електролітів і цироз печінки. Останнім часом стає все більш доступним генетичний аналіз, що дозволяє багато в чому вирішити проблему діагностики муковісцидозу.

 

8.1 Потова проба

Стандартна методика (метод по Гібсону-Куку) передбачає використання кількісного іонофорезу пілокарпіну: за допомогою слабкого електричного струму препарат вводиться в шкіру і стимулює потові залози. Зібраний піт зважується, потім визначають концентрацію іонів натрію і хлору.

Вірогідним діагноз МВ вважають при виявленні високого вмісту натрію і хлору в поті, високої концентрації натрію в нігтьових пластинках пальців рук.

При дослідженні вмісту натрію і хлору в поті для посилення потовиділення проводять електрофорез з пілокарпіном ділянки шкіри на передпліччі, тому пробу нерідко називають пілокарпінового . Шкіру внутрішньої поверхні передпліччя очищають спиртом і дистильованою водою, потім на цю ділянку накладають два електроди: під негативний електрод кладуть марлеву прокладку, змочену розчином, який містить хлорид натрію, під позитивний електрод (анод) – марлеву прокладку, змочену 0,5 % розчином пілокарпіну. Електрофорез триває 10 хв при силі струму 4 мА (силу струму поступово збільшують від 0 до 4 мА), після чого силу струму поступово знижують і електроди знімають. Ділянка шкіри, на якому був електрод з пілокарпінового прокладкою, обробляють дистильованою водою, висушують, після чого на нього накладають шматочок попередньо зваженого беззольного фільтрувального паперу ( 3 × 4 см). Для попередження випаровування поту фільтрувальний папір накривають поліетиленовою плівкою, яку по краях приклеюють лейкопластиром. Піт збирають протягом 30 хв, потім фільтрувальну папір знімають пінцетом і тут же зважують для визначення кількості поту, який вбрався в нього. Для отримання достовірного результату кількість поту має бути не менше 100 мг .

Після зважування фільтрувальний папір в бюкс заливають 10 мл дистильованої води і залишають для елюювання електролітів не менше ніж на 4 год. Можна елюіровать і до 20 год, щоб подальші дослідження проводити наступного дня, але треба упевнитися, що кришка в бюксі ретельно притерта і вода не випаровується. Концентрацію натрію в елюаті визначають на полум’яному фотометрі, а концентрацію хлору – титруванням за методом Мора.

Патогномонічним для МВ є вміст натрію і хлору в поті у дітей до 1 року понад 40 ммоль / л, у дітей старше одного року і у дорослих – понад 60 ммоль / л.

Повторне проведення потової проби також рекомендується, якщо: результати першого тесту сумнівні; результати першого тесту негативні, але клінічні прояви дозволяють з високою ймовірністю підозрювати наявність МВ.

 Суть методу полягає у вимірюванні різниці потенціалів між електродами, один з яких розташовується на поверхні слизової оболонки носа, а другий на передпліччя. У нормі межі різниці потенціалів коливаються від -5 до -40 mV mV; у хворих на МВ ці межі становлять від -40 mV до -90 mV. Зміна різниці потенціалів назальних відображає основний дефект МВТР і є інформативним методом діагностики МВ у дітей старше 6-7 років і дорослих. Проте, цей тест зазвичай доступний тільки в умовах спеціалізованих клінічних центрів.

 

Для визначення натрію в нігтьових пластинках використовують методику Копить і Швахмана в модифікації Вельтіщева і Глотової . Для дослідження слід використовувати зрізані шматочки нігтів з пальців рук (у дітей віком до 1 року можна з рук і ніг). Їх очищають, миють дистильованою водою, потім висушують в термостаті 1 год при 37 °. До наважки нігтів (10 мг) додають 0,2 мл концентрованої азотної килоти, після чого посудину ставлять на водяну баню до повного розчинення нігтів (2-3 хв). Додають 4,8 мл дистильованої води, ретельно змішують, потім на полум’яному фотометрі визначають концентрацію натрію і перераховують в ммоль / кг нігтів. Таке дослідження зручно тим, що може бути проведене в іншому медичному закладі, де є полум’яний фотометр, і незамінне в тих випадках, коли важко отримати для дослідження піт ( недоношені діти, діти з екземою та іншими захворюваннями шкіри). Патогномонічним для МВ є концентрація натрію в нігтьових пластинках рук понад 80 ммоль / кг ( для будь-якого віку).

 

У сумнівних випадках, при наявності клінічних ознак МВ і близьких до норми концентраціях натрію і хлору в поті, можна використовувати навантажувальну пробу з дезоксикортикостероном ацетатом ( ДОКСА ). Для цього після визначення концентрації натрію і хлору в поті ( пілокарпінова проба) призначають гіпохлоридну дієту на 4 дні (у дітей до 2 років дієти не потрібно); на 4 -й день в 20 год і на 5 -й день в 8 год внутрішньом’язово вводять 0,5 % масляний розчин ДОКСА (дітям до 6 міс. 0,2 мл, від 6 міс. до 3 років 0,4 мл, від 3 до 7 років 0,6 мл, від 7 до 10-12 років 0,8 мл, старше 12 років і дорослим 1,0 мл). Через 4-6 год після другої ін’єкцій ДОКСА збирають піт для повторного дослідження. У дітей, які не страждають МВ, концентрація натрію і хлору в поті після навантаження з ДОКСА знижується більш ніж на 25 % порівняно з вихідною, у дітей, хворих МВ, залишається без змін, незначно знижується або навіть підвищується.

 

8.2 Генетичне тестування

 Генетичне тестування на всі можливі мутації, пов’язані з МВ, занадто дорого, тому що число відомих мутацій вже перевищує 1000. Частота кожної з цих мутацій варіює в широких межах, часом навіть при порівнянні відповідних показників між країнами. Однак якщо жодна з 10 найбільш часто зустрічаються в даному регіоні мутацій не виявляється ні в одній з хромосом пацієнта вірогідність діагнозу МВ значно знижується.

 

8.3 Неонатальна діагностика

 Концентрації імунореактивного трипсину (ІРТ) в крові новонароджених, які страждають МВ, майже в 5-10 разів перевершують рівні ІРТ у здорових дітей цього віку.

 Для вимірювання концентрації ІРТ висушені плями крові новонароджених досліджують за допомогою радіоімунного або ферменти-зв’язаного аналізу (ELISA або ФВА).  Межі між помилково-позитивними і помилково-негативними результатами вузькі – <10%. Якщо планована програма неонатальної діагностики включає визначення рівня ІРТ, слід враховувати співвідношення вартість / ефективність подібних заходів.

 

8.4 Тести на недостатність функції підшлункової залози

Для діагностики МВ звичайно не потрібно дослідження всіх функцій підшлункової залози: все залежить від вираженості клінічних ознак, що дозволяють підозрювати МВ, і результатів потовій проби. Проте перед призначенням замісної терапії панкреатичними ферментами необхідно провести копрологічне дослідження (копрограма: стеаторея 1-го ступеня (підвищений вміст нейтрального жиру), позитивний рентген-плівковий тест)

Біохімічний аналіз калу: різке підвищення загальних жирних кислот і тригліцеридов, різке зниження трипсину;

При мікроскопічному дослідженні в калі хворих на МВ з недостатністю функції підшлункової залози виявляються маслянисті крапельки нейтрального жиру. Це проте непряме дослідження функціонального стану підшлункової залози у випадку позитивного результату значно допомагає в діагностиці МВ.

УЗД органів черевної порожнини – збільшення розмірів, ущільнення, фіброз підшлункової залози; ущільнення, фіброз печінки, прояви холестаза, цирозу.

При дослідженні дуоденального вмісту виявляють різке зниження рівня панкреатичних ферментів (трипсину, ліпази, амілази).

Зменьшення рівня фекальної еластази-1.

 

8.5 Дослідження функції зовнішнього дихання

Дослідження функції зовнішнього дихання є важливим елементом характеристики тяжкості бронхолегеневого ураження та оцінки ефективності проведеної терапії. Діагностична цінність дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) зростає при обстеженні дітей старше 5-8 років.

При МВ обструкція починається з дрібних бронхів, а потім поширюється на більші. Результати простих тестів на ступінь обструкції залежать від співпраці пацієнта з лікарем, що проводить дослідження.

Пікова швидкість видиху (ПСВ) – максимальна швидкість потоку повітря під час форсованого видиху після максимально глибокого вдиху. Цей показник вимірюється за допомогою портативного пікфлоуметра. Нормативні значення становлять> 80% від належних величин з урахуванням зростання і статі.

Форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) – сумарний обсяг повітря при форсованому максимальному видиху після максимально глибокого вдиху. Оцінюється за допомогою спірометра, який зазвичай значно перевершує за розмірами пікфлуометра.

У міру прогресування хронічного бронхолегеневого процесу відзначається зниження об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ 1), кривою життєвої ємності легень і ФЖЄЛ. Зниження зазначених показників на пізніх стадіях захворювання пов’язане з руйнуванням паренхіми легенів і наростанням рестриктивних розладів.

У дітей, хворих на МВ, можливе наростання бронхіальної лабільності (гіперреактивності бронхів). За допомогою методів оцінки функції легень можна виміряти рівень реакції бронхів на бронходілятатори і виявити пацієнтів, у яких застосування цих препаратів буде ефективним

 

8.6 Рентгенологічне обстеження органів грудної порожнини

 1. Рентгенограмі грудної клітини:

ü    ущільнення стінок бронхів

ü    різного ступеня ущільнення і гіперінфляція легеневої тканини

ü    підвищена прозрість  легеневої тканини;

ü    збільшення лімфовузлів кореня легенів;

ü    спонтанний пневмоторакс;

ü    булли;

ü    емфізема;

ü    дифузний пневмосклероз

2. Бронхограма:

ü    бронхоектази.

Мал. 4. Оглядова рентгенограма грудної клітини (пряма проекція) дитини 7 років, хворого на легеневу форму муковісцидозу (фаза ремісії): емфізема, дифузний пневмосклероз, особливо виражений в прикореневих зонах.

 

Мал. . 5. Оглядова рентгенограма грудної клітини (прямая проекція) дитини 3 месяців, хворого змішаною формою муковісцідоза: емфізема, пневмосклероз, інфільтративний процес у верхній частці правої легені

 

8.7 Пренатальна діагностика муковісцидозу

Імовірність народження хворого МВ в сім’ї, де вже є хворі з цим захворюванням, становить 25% при кожній вагітності. В даний час у зв’язку з можливістю ДНК-діагностики у конкретного хворого МВ та його батьків реальна допологова діагностика муковісцидозу у плода. Іншими словами, “інформативним” сім’ям, які бажають мати дитину, практично в 96-100% випадків гарантується народження дитини без МВ. Для цього сім’ї хворого на МВ (дитині з МВ, а також обом батькам) необхідно ще до планування вагітності провести ДНК-діагностику, яка є  найбільш чутливою і специфічною. Помилкові результати отримують в 0,5-3 % випадків (дослідження ДНК з ідентифікацією двох мутацій трансмембранного регулятора білка муковісцидоза ) і проконсультуватися у лікаря-генетика для отримання висновку про інформативність пренатальної діагностики МВ у даній сім’ї.

При виникненні кожної нової вагітності сім’ї необхідно відразу ж (не пізніше 8 тижня вагітності) звернутися в центр допологової діагностики, де на суворо визначених термінах вагітності лікар-генетик проводить або генетичну (8-12 тиждень вагітності), або біохімічну (дослідження ізоензимів тонкокишечной лужної фосфатази з навколоплідних вод , можливо з 18-20 тижня вагітності) діагностику муковісцидозу у плода. Хибно позитивні і помилково негативні значення отримують в 4 % випадків.

 В даний час багато сімей, що мають хворого на муковісцидоз, вже мають здорових дітей!

 

Виявлення атипових форм МВ.  Атиповий фенотип при МВ включає хронічне захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами, нормальну екзокринну функцію підшлункової залози та нормальний (< 40 ммоль/л) чи межуючий з нормою вміст хлориду поту. Також до атипових форм відносять випадки, коли пацієнт має лише єдиний клінічний прояв (наприклад, панкреатит, ураження печінки, синусит та ін.). У таких хворих потрібно проводити прискіпливе клінічне, рентгенологічне та лабораторне обстеження:

1. Мікробіологічне дослідження виділень дихальних шляхів.

2. Пошуки бронхоектазів: двомірна рентгенографія, комп’ютерна томографія.

3. Вивчення стану параназальних синусів: двомірна рентгенографія, комп’ютерна томографія.

4. Кількісне дослідження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози за рівнем еластази калу.

5. Обстеження статевих органів у чоловіків: спермограма, урологічне обстеження, ультрасонографія, біопсія придатку яєчка.

6. Виключення інших захворювань: алергічних, зумовлених порушеннями імунітету, зумовлених порушеннями структури та функції війчастого епітелію, інфекційних.

 

                               9.  Диференціальний діагноз

необхідно поводити з такими патологіями:

·       Кашлюк

·       Обструктивний бронхіт

·       Бронхіальна астма

·       Фіброз легень непанкреатичного походження

·       Імунодефіцитні стану

·       Повторні пневмонії

·       Бронхоектази (вроджені, набуті)

·       Ідіопатичний гемосидерозом легень

·       Синдром Картагенера

·       Хвороба Марфана

·       Глютенова хвороба (целіакія)

·       Ентеропатія ексудативна

·       Нецукровий нирковий діабет

·       Недостатність кори надниркових залоз

·       Спадкова ектодермальна дисплазія

·       Дефіцит глюкозо-H-фосфатази

·       Гіпопаратиреоїдизм

·       Гіпотрофія

·       Дизбактеріоз кишечника

·       Безпліддя

 

                                            10. Терапія

 Лікування МВ – важке завдання, що вимагає великих моральних і фізичних сил, перш за все сім’ї та медичного персоналу, а також часу і значних матеріальних витрат.

Обов’язковими складовими лікування хворих на МВ є:  муколітична терапія, лікувальна фізкультура (фізіотерапія, кінезітерапія) антимікробна терапія, ферментотерапія препаратами підшлункової залози, вітамінотерапія, дієтотерапія

                            Основні засади базисної терапії

1. Хворі на МВ народжуються з макроскопічно непошкодженими легенями, в той час як 90 % із них помирають від порушень дихальної системи чи їх ускладнень. Це перетворення зумовлене постійним виділенням бронхіальними залозами густого, в’язкого секрету, який порушує мукоциліарний кліренс. Виникає хибне коло: застій слизу – обструкція – запалення – інфекція – гіперсекреція слизу. Для недопущення формування хибного кола потрібно постійно розріджувати і видаляти слиз із бронхів.

2. Приєднання до запального процесу в дихальній системі високопатогенної мікрофлори, схильної до постійної колонізації, вимагає застосування ефективних антибіотиків не при загостренні захворювання, а регулярно, плановими курсами.

3. Панкреатична недостатність зумовлена морфологічними незворотними змінами в екзокринній частині підшлункової залози (кістофіброз) і потребує проведення протягом всього життя хворого постійної, достатньої, адекватної замісної ферментотерапії.

4. Первинні порушення процесів травлення у хворих на МВ носять переважно характер мальдигестії, а вже вторинно виникають явища мальабсорбції. Тому закономірним є позитивний ефект застосування у хворих на МВ лікувальних сумішей, які містять амінокислоти або білок глибокого гідролізу, тригліцериди, жирні кислоти з середньою довжиною ланцюга і моносахариди.

5. Зміни в підшлунковій залозі хворих на МВ, за деяким виключенням, не носять характеру запальних, тому ці пацієнти потребують не зменшення в щоденному раціонівмісту жирів, білків, вуглеводів, а їх розщеплення ферментами. Дієтичне харчування хворих на неускладнений МВ не потребує ніяких обмежень в асортименті продуктів та способі їх приготування.

6. Високий вміст іонів натрію і хлору в поті хворих призводить до надмірних, а в деяких випадках до катастрофічних

втрат цих макроелементів. Додаткове введення солі з їжею при МВ щоденно є обов’язковим.

7. Загущення і застій жовчі, схильність до утворення конкрементів в жовчовидільній системі у хворих на МВ потребує застосування жовчогінних та гепатопротекторних засобів.

8. Аліментарні причини дефіциту вітамінів, в першу чергу жиророзчинних, та мікроелементів зумовлюють необхідність постійного застосування полівітамінних препаратів.

9. Лікування хворих доцільно проводити в амбулаторних умовах під наглядом та контролем за правильністю виконання рекомендацій лікарів регіональних центрів МВ, у разі тяжкого стану, виникненні ускладнень, необхідності проведення внутрішньовенної терапії – в стаціонарі, який має досвід лікування хворих на МВ, чи в спеціалізованому відділенні.

 

                                 Базисна терапія хворих на МВ

Терапія бронхолегеневих проявів

 Патологічні зміни в легенях розвиваються вдруге, у результаті формування порочного кола: продукція в’язкого слизу – обструкція – інфекція.

Терапія респіраторної обструкції включає кінезітерапію, фізичні вправи, застосування бронхорозширюючих засобів та муколітиків, включаючи ДНК-азу і амілорид.

                                     Муколітична терапія

Застосування муколітичних препаратів спрямовано на розрідження бронхіального секрету і підтримку ефективного очищення бронхіального дерева від в’язкого мокротиння при МВ. . Муколітики – постійно, або з перервами в декілька днів, але не більше 7. У пульмонологічної практиці застосовується кілька класів муколітичних препаратів:

Меркаптани, здатні своїми сульфгідрильними групами розривати міцні дисульфідні зв’язки патологічно в’язкого гелю мокротиння: N-ацетилцистеїн використовується інгаляційно, внутрішньо і внутрішньовенно, випускається у вигляді гранул, таблеток, порошків, розчинів, застосовується: 

дітям віком до 2 років – до 150 мг/добу,

 2 – 6 – до 300 мг/добу;

6 – 10 – 450 мг/добу;  10 років і більше – 600 мг/добу.

Флуімуцил – препарат групи ацетилцистеїну, фірма Замбоні, Італія застосовується у вигляді розчинних порошків для прийому всередину, розчинів для внутрішньовенного введення і для інгаляцій. Слід зазначити, що Флуімуцил володіє не тільки активним муколітичних ефектом, але і має значну антиоксидантну дію. Оригінальними, що не мають аналогів у світі є такі лікарські форми тієї ж фірми, як рінофлуімуцил – ефективний препарат у вигляді спрею для лікування синуситів, особливо ефективний при МВ та Антибіотик Флуімуцил – унікальне хімічна сполука, що представляє собою асоціацію N-ацетилцистеїну і тіамфеніколгліціната, антибіотика групи хлорамфеніколу. Така комбінація сприяє розриву порочного кола між присутністю в’язкого слизового секрету і розвитком бактеріальної інфекції. Він показаний для лікування бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, коли застій слизу ускладнює стан хворого. Дуже ефективно його застосування при інгаляціях через маску для лікування хронічних синуситів.

 Стимулятори вироблення легеневого сурфактанту:

амброксол гідрохлорид  використовується

дітям віком до 2 років – до 15 мг/добу,

з 2 до 5 років – 22 до 25 мг/добу,

5 – 12 років – до 45 мг/добу,

12 років і більше – до 150 мг/добу  (внутрішньовенно 3-5 мг / кг / добу), випускається у вигляді сиропу, таблеток, розчинів для внутрішньовенного введення).

Карбоцистеїн – дітям віком 2 – 6 років до 750 мг/добу, старші 6 років – до 1500 мг/добу.

Можливо поєднання амброксолу гідрохлориду з ацетилцистеїном або з карбоцистеїном. При прийомі ацетилцистеїну разом з антибіотиками потрібен інтервал між ними в 2 години. Амброксолу гідрохлорид навпаки посилює дію антибіотиків, тому їх слід застосовувати одночасно.

Вищенаведені муколітики призначають перорально, в інгаляціях та парентерально, гіпертонічний розчин солі (3 або 6 %) – в інгаляціях. Кожний хворий повинен мати індивідуальний інгалятор (небулайзер) типу Pari Boy або Pari Unior.

У випадку меконіального ілеуса призначають перорально до 30 мл 20 % розчину ацетилцистеїну на добу за 3 – 4 прийоми, в клізмі – до 50 мл 20 % розчину, розведеного в 50 мл води.

ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпад нейтрофілов субстрата багато в чому визначає патологічну в’язкість мокротиння (застосовується інгаляційно в дозі 2,5 мг на добу, випускається у вигляді розчину для інгаляцій 2,5 мг в 2,5 мл, зберігається в холодильнику при t – 0 + 4 С)

Пульмозим – рекомбінантна людська ДНК–аза володіє вираженим муколітичним протизапальним ефектом. ДНК-аза гідролізує ДНК ядер розпадаються нейтрофілів-субстрату багато в чому визначає патологічну в’язкість мокротиння хворих на МВ. Пульмозим значно знижує в’язкість мокротиння, його здатність до адгезії і покращує мукоциліарний транспорт. Наші клініко-функціональні спостереження за більш ніж 60 хворими, які отримують Пульмозим, довели його високу ефективність. У дітей, які застосовують Пульмозим протягом року, достовірно (на 29%) знизилася частота респіраторних епізодів, зменшилася тяжкість перебігу бронхолегеневих загострень, частота і тривалість госпіталізацій і курсів антибактеріальної терапії. Відзначено клінічно значуще збільшення масо-ростового співвідношення (МРС) на 10,8%, поліпшення показників ФЖЄЛ на 5% і ОФВ1 на 6%. У важких хворих виявлена ​​аналогічна тенденція в динаміці ФЗД при більш низьких темпах поліпшення МРС. На тлі терапії Пульмозімом знизилася ступінь обсіменіння мокротиння St. aureus і Р.aeruginosa. Відзначена позитивна динаміка протягом запального процесу в легенях за даними маркерів запалення. У маленьких хворих (у віці до 5 років) Пульмозим ефективний за умови правильної техніки інгаляційної терапії через маску.

Ускладнення (ларингіт, фарингіт, астматичний синдром) при застосуванні Пульмозима зустрічаються нечасто, не мають важких наслідків.  Ларингіт, фарингіт, як правило, купірується протягом 1-2 тижнів без відміни препарату. При астматичному синдромі в ряді випадків виникає необхідність у відміні препарату. Пульмозим слід з обережністю призначати дітям з алергічними захворюваннями, бронхіальною астмою.

 Слід пам’ятати, що хворим МВ протипоказані засоби, що пригнічують кашель, зокрема препарати з додаванням кодеїну.

 Всі способи розрідження мокротиння необхідно поєднувати з видаленням її з дихальних шляхів, використовуючи методи кінезітерапії.

 

                                        Кінезітерапія

 Враховуючи обструкцію бронхів скупченним густий і в’язким мокротинням, доцільно поряд з муколітиками застосування фізичних методів видалення мокротиння.

 Одним з найбільш важливих і складних компонентів терапії при МВ є лікувальна фізкультура (ЛФК) або кінезітерапія, основною метою якої є очищення бронхіального дерева від в’язкого мокротиння, що блокує бронхи і що призводять до інфекційного ураження легень.

 Розроблено кілька методик кінезітерапії. У сучасній клінічній практиці використовуються такі методики кінезітерапії: постуральний дренаж, перкусія та вібрація грудної клітини (клопфмассаж), техніка очищення дихальних шляхів- активний цикл дихання і аутогенний дренаж. Також розроблені дихальні вправи з допомогою флаттера і ПЕП-маски, дозований подовжений видих з опором губами, та ін. Чим менше вік дитини, тим більш пасивні методи кінезітерапії застосовуються. Новонародженим показана тільки перкусія та компресія (якщо їх проведення можливо). У міру зростання дитини слід вводити більш ефективні активні методики, з поступовим навчанням пацієнтів і впровадженням контрольованого відкашлювання. Активна позиція у дитини старше 5 років щодо кінезітерапії виробляє в нього відповідальність за поліпшення власного стану, робить його незалежним. Регулярна кінезітерапія не тільки допомагає лікувати загострення хронічного бронхолегеневого процесу, але й попереджувати їх. Вона формує правильне дихання, трену є дихальну мускулатуру, покращує вентиляцію легень і підвищує емоційний статус дитини.

 

                                           Фізичні вправи

З раннього дитинства необхідно заохочувати бажання пацієнтів займатися будь-якими видами спорту (волейбол, їзда на велосипеді, танці, лижі, плавання і т.д.). Немає сенсу змушувати дітей займатися тим, що не приносить їм задоволення. Дитина повинна вибрати той вид спорту, який він вважає цікавим; чим більше він йому подобається, тим ефективніше результат. Фізичні вправи полегшують очищення бронхів від в’язкого мокротиння і розвивають дихальну мускулатуру. Деякі вправи зміцнюють грудну клітку і виправляють поставу. Регулярні фізичні навантаження покращують самопочуття хворих дітей і полегшують спілкування з однолітками. Лише в поодиноких випадках тяжкість стану повністю виключає можливість фізичних вправ. Проте, якщо стан хворого порівняно важке, слід починати з мінімальних навантажень, а потім поступово і обережно їх збільшувати. Проводять спеціальні вправи, стрибки на батуті, вправи на м’ячі.

Фізичні методи мобілізації та видалення слизу проводяться щоденно самим хворим або його батьками, або за участю фахівців, у разі потребі – 2 – 3 рази на добу за індивідуальними схемами.

 

                                 Інгаляційна терапія

 Інгаляційна терапія (аерозольтерапія) – лікування вдиханням лікарських речовин. Дрібна дисперсія лікарського препарату забезпечує його глибоке проникнення в дихальні шляхи. Інгаляційне застосування муколітіки дозволяє надати максимальну лікувальну дію на слизову оболонку дихальних шляхів та покращити реологічні властивості в’язкої мокроти. Аерозолі антибіотиків застосовуються в додаток до системного застосування антибіотикотерапії при МВ для досягнення більш високої концентрації препаратів у бронхіальному секреті.

 

                                Антибіотикотерапія

З народження хворі з МВ схильні до розвитку бактеріальної інфекції дихальних шляхів. В її основі лежить біологічний механізм, пов’язаний з генетично обумовленим дефектом синтезу МВТР. Спектр бактеріальних патогенів при МВ залишається напрочуд обмежений. У класичному варіанті в ранньому віці розвивається стафілококова, а в подальшому інфекція, зумовлена ​​H. influenzae і P. aeruginosa. Останнім часом зросла роль B. cepacia і обговорюється роль Stenotrophomonas maltophilia. До теперішнього часу немає єдиної думки про те, як довго і як часто слід застосовувати антибіотики у хворих на МВ. Однак в останні роки в тактиці антибактеріальної терапії МВ намітилася чітка тенденція до більш раннього (при появі перших ознак загострення бронхолегеневого процесу) призначення антибіотиків і більш тривалого їх застосування, а також їх застосування з профілактичною метою. Основними клінічними симптомами загострення у хворих на МВ є: зміна характеру кашлю, поява нічного кашлю, збільшення кількості мокротиння і зміна її характеру, наростання задишки, лихоманка, почастішання пульсу, погіршення апетиту, падіння ваги, зниження толерантності до фізичного навантаження, ціаноз, погіршення физикальной і рентгенологічної картини в легенях, показників ФЗД, ознаки запалення за даними лабораторних методів дослідження. Важливим є думка лікаря, який постійно спостерігає дану дитини з МВ, про появу у хворого ознак загострення бронхолегеневого процесу.  Вибір антибіотика визначається видом мікроорганізмів, що виділяються з бронхіального секрету хворого МВ, і їх чутливістю до антибіотиків. Забір бронхіального секрету для бактеріологічного дослідження здійснюється при відкашлюванні мокротиння в стерильний посуд або при неможливості відкашлювання береться мазок з глибоких відділів задньої стінки глотки.  Мікробіологічний аналіз мокротиння у хворих на МВ слід проводити не рідше, ніж 1 раз на 3 місяці. Особливості фармакокінетики антибіотиків при МВ: збільшення системного кліренсу, прискорення метаболізму в печінці та збільшення ниркового кліренсу, максимальна концентрація антибіотиків у сироватці крові у хворих на МВ нижче, ніж при введенні тієї ж дози препарату хворим з іншою патологією, внутрішньобронхіальні розташування мікроорганізмів, погане проникнення в мокротиння більшості антибіотиків, що часто зустрічається у хворих на МВ антибіотикостійкість мікроорганізмів, обумовлює необхідність введення високих разових і добових доз антибіотиків. При муковісцидозі призначають високі дози антибіотиків бактерицидної дії, пролонговані (2-3 тижні) курси лікування, комбінації препаратів для подолання резистентності мікрофлори; при загостреннях захворювання показано внутрішньовенне введення антибіотиків в поєднанні з інгаляційним. Останнім часом антибіотики призначають не тільки під час загострення, але і з профілактичною метою при хронічній колонізації бронхіального дерева синьогнійної паличкою.

Використовують цефалоспорини II-III покоління, аміноглікозиди, карбапенеми. У разі наявності S. aureus перевага віддається амоксициліну з клавулановою кислотою, цефуроксиму аксетил, аміноглікозидам, а також застосовується сульфаметоксазол + триметоприм (ко-тримоксазол).

У разі наявності P. aeruginosa найбільш ефективні ципрофлоксацин, цефтазидим, тобраміцин (інгаляційне чи парентерально), коліміцин, іміпенем та ін.

У разі встановлення факту колонізації дихальних шляхів S. aureus та P. aeruginosa бажано планове проведення курсів ципрофлоксацину чи аміноглікозидів, чи поєднання цефалоспоринів III покоління з аміноглікозидами. Хороший ефект показують довготривалі курси тобраміцину в інгаляціях.

Широко застосовують курси інгаляційної антибактеріальної терапії, перорального прийому антісиньогнійними препаратів з групи фторхінолонів (ципрофлоксацин), внутрішньовенне введення антибіотиків в домашніх умовах, що дозволяє зменшити можливість перехресного інфікування і матеріальні витрати, підвищити якість життя хворих. 

Прогресування бронхолегеневого процесу наростає після розвитку хронічної синьогнійної інфекції. Повільне зниження показників функції зовнішнього дихання характерне для хворих на МВ, проте у багатьох хворих без хронічної легеневої інфекції показники легеневої функції залишаються стабільними протягом багатьох років.

 

Терапія недостатності підшлункової залози

Нормальний фізичний розвиток – одна з основних завдань лікування хворих на МВ. При нормалізації нутрітивного статусу значно поліпшується прогноз захворювання в цілому. У хворих підвищується активність, прагнення до фізичних вправ, підвищується апетит.

У більшості хворих на МВ знаходять недостатність підшлункової залози з дуже низьким рівнем або повною відсутністю панкреатичних ферментів (ліпази, амілази та трипсину) в дванадцятипалій кишці. При простому копрологічному дослідженні виявляється виражена стеаторея.

Синдром мальабсорбції у хворих на МВ успішно лікується панкреатичними ферментами. Мікрогранули або мікротаблеткі з різним вмістом панкреатичних ферментів (у дозуванні зазвичай вказується активність в ОД по ліпазі), покриті рН-чутливою оболонкою і поміщені в жовтуваті капсули (Креон, Креон 25000 – фірма Solvay Pharma; Панцітрат10000 – фірма Knoll), є ефективними сучасними засобами і широко застосовуються в медичній практиці. рН-чутлива оболонка мікротаблеток і мікрогранул розчиняється тільки в лужному середовищі дванадцятипалої кишки, не руйнуючись у кислому середовищі шлунка.  Початкова доза мікрокапсульованих панкреатичних ферментів з рН чутливої ​​оболонкою становить 500-1000 ОД ліпази /кг/добу в їжу, 2000-6000 ОД ліпази /кг/добу, на перекус 250-500 . Для дітей грудного віку-близько 4 000 ОД ліпази на 100-150 мл. молока. Дози вище 3.000 ОД ліпази / кг/на їжу говорять про необхідність додаткового обстеження. Дози вище 6000 ОД ліпази / кг/ на їжу або 18000-20000 ОД ліпази /кг/на добу є загрозливою  у зв’язку з можливим розвитком вкрай рідкісного, але грізного ускладнення – непрохідності товстого кишечника. Ферменти мають прийматися пацієнтом безпосередньо перед прийомом їжі або можуть бути розділені на два прийоми (на початку 2/3 і між першим і другим блюдом 1/3). При прийомі ферментів малими дітьми можливе відкриття капсули і дача гранул , змішаних з їжею або рідиною. Змішані з соком або їжею з кислим середовищем ферменти повинні бути прийняті негайно. Мікрогранули / мікротаблеткі не повинні бути роздроблені. Необхідно стежити, щоб діти їх не розгризали і довго не тримали в роті. Було показано, що у нелікованих дітей, хворих на муковісцидоз всмоктується до 50-60 % жирів, які надходили з їжею. При одночасному призначенні з ферментами  бікарбонатів, антацидів і Н2–гістаміноблокаторів – засвоєння жиру збільшилася до 80%. Із застосуванням нових ферментів жир став засвоюватися на 85-90 %. Однак і вони не в змозі компенсувати недостачу жовчних кислот. Таким чином, питання нормального всмоктування всіх поживних речовин з шлунково-кишкового тракту хворих на муковісцидоз залишається не до кінця вирішеним і в даний час.

Підбір доз панкреатичних ферментів хворим МВ здійснюється індивідуально  у залежності від виразності синдрому мальабсорбції, але не більш 10 тис. – 15 тис. од. ліпази на 1 кг маси на добу. Про достатності дози можна судити за клінічними (нормалізація частоти і характеру випорожнень) і лабораторними показниками (зникнення стеатореї і креатореї у копрограмі, нормалізація концентрації тригліцеридів у ліпідограмі випорожнень).

У разі меконіального ілеусу або його еквіваленті синдром дистальної інтестинальнї обструкції при нетяжкому  стані хороший ефект можуть надати лактулоза і\або N -ацетилцистеїн, які призначають через рот по 2-3 рази на день. Лактулоза (Дуфалак , Solvay Pharma , Німеччина) в дозі від 5 до 15 мл вранці та ввечері і/або N -ацетилцистеїн по 200 – 400мг тричі на день. При важких-у стаціонарі під наглядом хірурга із застосуванням високоосмолярних розчинів у клізмах і внутрішньовенної регідратаційної терапії, протягом декількох днів. Можна використовувати N- ацетилцистеїн ( 50 мл ацетилцистеїну + 50 мл фізіологічного розчину в клізмі 2 рази на день). Надалі потрібна корекція дози панкреатичних ферментів, частіше її збільшення, з одночасним призначенням лактулози.

 

 Дієтотерапія

Дієта хворих на МВ за складом повинна бути максимально наближеною до нормальної, багатої білками, без обмежень у кількості жирів і передбачати вживання доступних продуктів, наявних в кожному будинку.

Рекомендовано одержання за добу 35 – 45 % калорій за рахунок жирів, 15 % – білків, 45 – 50 % – вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів (переважно рослинного походження) в денному раціоні повинна становити 100 % від належних за віком, вуглеводів – 125 %. Додатково приймають сіль (NaCl): діти віком до 3 років – 2 – 3 г/добу, більше 3 років – 3 – 5 г/добу. В жаркому кліматі, при гіпертермії, посиленому фізичному навантаженні та потовиділенні слід підвищити дозу солі. Хворому забезпечують споживання достатньої кількості рідини. Особливості харчового режиму – продукти не повинні бути знежиреними; регулярний прийом їжі з достатньою перервою між ними; бажано прийом їжі вночі (1 – 2 рази); достатня кількість грубої клітковини. У разі необхідності застосовується агресивне годування за допомогою назогастрального зонду або гастростоми.

Додаткове харчування рекомендується дітям з масо-ростовим співвідношенням (МРС – відношення фактичної маси тіла до ідеальної за статтю та зростання) <90% і дорослим з масо-ростовим індексом (МРІ – відношення маси до квадрата зросту) <18,5 кг/м² . Тільки у важких випадках доводиться вдаватися до часткового або повного парентерального харчування.

Використовують спеціальні лікувальні суміші (Прегестіміл, Пепті Юніор тощо): у дітей раннього віку – як основний чи допоміжний продукт харчування, у дітей старшого віку та дорослих – як додатковий продукт, бажано на нічне годування. Доза визначається в залежності від віку і ступеня дефіциту маси тіла. При прийомі суміші не потрібно застосовувати панкреатичні ферменти

 

 Жовчогінні препарати

 Комбіновані препарати рослинного походження (хологогум, холефлюкс), суміші трав з жовчогінним ефектом тощо.

При холестазі, холелітіазі – урсодезоксіхолева кислота у дозі 10 мг/кг/день протягом 6 – 24 місяців до зменшення або зникнення конкрементів. У разі відсутності ефекту через 12 місяців – лікування відміняється.

У випадку появи клінічних та УЗ ознак цирозу печінки – S – аденозіл-L-метіонін (гептрал) у дозі 20 мг/кг/день; початковий курс в/в – 10 – 14 днів, потім перорально в тій же дозі – 10 – 20 днів. Курс повторюють 2 – 3 рази на рік.

 

Вітамінотерапія

Жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е і К) повинні додаватися до їжі щодня. У хворих на МВ, які не беруть вітаміни, зазвичай розвиваються ознаки авітамінозу А. Нестача вітаміну Е проявляється гемолітичною анемією у новонароджених та неврологічною симптоматикою у дітей старшого віку. Слід враховувати, що навіть при низькому рівні вітаміну Е в плазмі може не виявлятися жодних клінічних симптомів авітамінозу. Вітамін Д необхідно додавати хворим із захворюваннями печінки і при тривалому прийомі антибіотиків. Добова доза жиророзчинних вітамінів для хворих на МВ повинна перевищувати стандартну рекомендовану дозу для здорових дітей в 2 і більше разів. Бажано призначати водорозчинні форми, а за відсутності такої можливості пацієнти повинні приймати вітаміни під час їжі з панкреатичними ферментами. Призначають комплекси полівітамінів, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мінерали (Se, Mo, Zn). Карнітіна гідро хлорид

Показані препарати, що покращують метаболізм міокарда : оротат калі , кокарбоксилаза . При декомпенсації легеневого серця застосовують серцеві глікозиди (дігоксин), глюкокортикоїди (по 1-1,5 мг/кг на добу в перерахунку на преднізолон з урахуванням добового ритму наднирників протягом 3-4 тижнів).  Глюкокортикоїди в такій же дозі призначають і при швидкому прогресуванні пневмосклерозу.

Інтенсивну терапію проводять хворим з дихальною недостатністю II – III ступеня, з декомпенсацією легеневого серця, з плевральними ускладненнями, деструкцією легень, кровохарканням.

Оперативне втручання показане при меконіальній непрохідності, при відсутності ефекту від консервативної терапії при кишкової непрохідності у дітей більш старшого віку, іноді при деструкції в легенях. При бронхоектазах хірургічне лікування не рекомендується, тому процес завжди поширений.

Тривалість стаціонарного лікування індивідуально, до одержання терапевтичного ефекту. Медикаментозна терапія (панкреатичні ферменти, санація бронхо-легеневої системи) – протягом свього життя..

Критерії якості лікування: відсутність або зменшення скарг, клінічні та лабораторні ознаки ремісії запального процесу, зменшення або зникнення виділення мокротиння, та порушень вентиляції легень. Тобто метою лікування є досягнення ремісії захворювання.

Протирецидивне лікування: 2 рази на рік в умовах стаціонару.

Так як, специфічного лікування немає, а лише симптоматична терапія, то надією хворих та лікарів залишається генна терапія. На сьогоднішній день синтезований ген білка МВТР, і проводяться активні спроби ввести цей ген в епітеліальні клітини бронхів. Є дані , що навіть 10 % рівень нормального МВТР може забезпечити фізіологічну функцію легенів. Проведено перші клінічні випробування з використанням вектора аденовірусу ( США , Канада ) і ліпосомами (Англія, Франція ). Клінічно значущого результату поки  що не отримано.

 

                                    11. Диспансерний нагляд

Огляд дитячим гастроентерологом, пульмонологом 2 рази на рік, педіатром, сімейним лікарем – один раз в 3 місяці протягом усього періоду спостереження, отоляринголог, стоматолог, алерголог, ендокринолог, ортопед, інші спеціалісти – за вимогами. Батьки  також повинні бути навчені догляду за хворим і таким методам лікування, як масаж, лікувальна гімнастика, аерозольтерапія. Завданнями диспансерного спостереження є контроль за функціональним станом бронхолегеневої, серцево-судинної систем, шлунково-кишкового тракту, нирок, печінки і правильністю дози ферментних препаратів, своєчасне лікування при загостренні захворювання, проведення загальнозміцнюючу терапії, в періоді ремісії -санація вогнищ хронічної інфекції.

 Обсяг контрольно-діагностичних обстежень: клінічний аналіз крові та сечі – 2 рази на рік, копрограмма – щомісячно(перші 6 місяців), далі – 1 раз у 3 місяці, аналіз кала на яйця глистів та простіші – 2 рази на рік, біохімічне дослідження кала (реакція Грегерсена, Трібуле) 2 рази на рік, активність трипсина калу – 2 рази на рік, пілокарпінова проба – 2 рази на рік, біохімічні показники печінки, амілаза крові, протеінограма, рівень електролітів крові – 2 рази на рік, аналіз кала на дисбактеріоз – 1 раз на рік, бактеріологічне обстеження мокроти з визначенням чутливості до антибіотиків та дослідження функції зовнішнього дихання – 1 раз у 3 міс, визначення толерантності до глюкози – 1 раз на 6 місяців, ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітини – 1 раз у 6 місяців, ехокардіографія, УЗД органів черевної порожнини, діагностична бронхоскопія – за показаннями .

Хворі МВ діти з диспансерного обліку не знімаються, а після досягнення 15 -річного віку передаються під спостереження терапевтам в поліклініку для дорослих. Диспансерний нагляд – протягом життя.

 Профілактичне щеплення дозволяється проводити за загальною схемою в період стійкої клінічної ремісії не раніш ніж через 1 місяць після останнього загострення.

Санаторно-курортне лікування: санаторний режим: І-ІІІ

Кліматотерапія: І-ІІ режим, аеротерапія, повітряні, сонячні ванни, морські купання.

Руховий режим: ранкова гігієнічна гімнастика, лікувальна фізкультура, дихальна гімнастика звукова гімнастика, дозована ходьба або теренкур, спортивні ігри, малий теніс та інше.

Масаж: постуральний дренаж, масаж класичний, сегментарний, вібраційний, на точки акупунктури.

Апаратна фізіотерапія: Теплі вологі інгаляції сольових (соляно-лужні розчини натрію гідрокарбонату – 2г, натрію хлориду – 1г, води дистильованої – 100 г), мінеральної лікувальної або столово-лікувальної води; ці речовини можна комбінувати з розчином фітопрепаратів, які готують перед застосуванням шляхом розведення в ізотонічному розчині, у співвідношенні 1 : 3, 1 – 2 рази на добу, впродовж 10 – 15 днів, інгаляції муколітиків (амброксол).

Електрофорез 2-5% розчину CaCl2 на грудну клітину, на курс 8 -10 процедур, через день;

Галотерапія: I режим, тривалість процедур 15-30 хвилин, кожен день №10-15. Сприяє поліпшенню мукоціліарного кліренса.

Термін санаторно-курортного лікування: 18 – 21 – 24 дні.

 

                                              12.  Прогноз

при муковісцидозі залишається несприятливим і визначається тяжкістю бронхолегеневих змін. Рано маніфестний муковісцидоз протікає важче, особливо у дітей, які перенесли меконіальний ілеус. Значно погіршується прогноз при хронічній колонізації бронхіального дерева синьогнійної паличкою. У той же час успіхи діагностики та терапії муковісцидозу привели до значного збільшення виживаності хворих. Так, якщо в 50-і рр XX століття близько 80% хворих помирали у віці до 10 років, то в даний час середня тривалість життя хворих на муковісцидоз становить 29 років і більше.

 

                                              13. Профілактика

При плануванні народження дитини в сім’ї, де вже є чи була хвора на МВ дитина, необхідно провести молекулярний аналіз з встановленням типу мутацій в ТРБМ гені у хворої дитини та у обох членів подружньої пари. У випадку встановлення двох мутацій ТРБМ гена у хворого можлива пренатальна або передімплантаційна діагностика генотипу майбутньої дитини з народженням здорових дітей гомозиготних по нормальному алелю та гетерозиготних носіїв мутації.

У випадку ідентифікації лише однієї з двох мутацій сім’я вважається напівінформативною і їй рекомендується додаткове проведення дослідження поліморфізму довжини рестрекційних фрагментів (далі – ПДРФ). Якщо і цей метод не підвищує інформативність сім’ї, рекомендується народження лише дитини, яка не несе патологічний ген навіть в гетерозиготному стані, або потрібне дослідження активності ферментів амніотичної рідини для виявлення хворого на МВ плоду.

 

14.Список літератури

1. Капранов Н.І., Каширська Н.Ю., Муковісцидоз рання діагностика і лікування « ГЕОТАР – Медіа» 2008

2. Булатов В.П. Муковісцидоз у дітей: Навчально -методичний посібник / В.П. Булатов, Н.В. Рилова, Ю.В.Тимошенко. – Казань. Друкарня Видавництва КДУ, 2010. – 52 с.

3. Аряев Н.Л. Муковісцидоз у дітей: Монографія / Н.Л. Аряев, Е.А. Старець.-Київ. Здоров’я, 2004. – 148 с.

4. Ленарт Т.В., Моногарова Н.Е Муковісцидоз у дітей. Газета «Новини медицини і фармації» Алергологія, пульмонологія та імунологія (256) 2008 ( тематичний номер ) практичні рекомендації.

5. Шульпекова Ю.О., Івашкін В.Т. Корекція порушень травлення ферментами препаратами підшлункової залози. Російський медичний журнал.

6. Гембицький Т., Черменський А., Бойцова Є. Муковісцидоз сьогодні: досягнення та проблеми, перспективи етіопатогенетичної терапії. Лікар. №2.2012

7. Бабин І.Л., Нікітіна Н.А. Актуальні питання клініки, діагностики та лікування гастроентерологічних проявів муковісцидозу у дітей і підлітків. Сучасна педіатрія 4 ( 26 ) 2009р.

8. Капранов Н.І. Муковісцидоз-сучасний стан проблеми. Пульмонологія 2006 стр 5-11

9. Рославцева Е.А., Боровик Т.Е., Симонова О.І., Ігнатова А.С. Особливості харчування дітей раннього віку з муковісцидозом. Питання сучасної педіатрії 2010-. Том 9, №1 -. С. 162-167.

10. Кастеллани . З Cuppens . Н- молодший Macek . М Журнал муковісцидоз 2008, 7 : 179-86

11. Cipolli М, Кастеллани C , Wilcken B, Мессі J, Маккей К, Gruca М., та ін . Рак підшлункової фенотип у дітей з муковісцидозом, визначених мутацій скринінгу. Арка Дис дітьми 2007; 92:842-6.

12. Dumo C, Корі М, Zielenski J, Талліс Е, Цуй LC, Дьюри П. генотип і фенотип кореляції в пацієнтів з кістозним фіброзом і панкреатиту. Гастроентерологія 2002; 123:1857-64.

13. Каширська Н.Ю., Капранов Н.І., Кусова З.А., Шелепнева Н.Є. Ураження підшлункової залози при муковісцидозі / / Експериментальна і клінічна гастроентерологія № 8,2010 С.98 – 105.

14. Каширська Н.Ю., Капранов Н.І. Ураження системи травлення при муковісцидозі / / Ремедиум – 2009. – № 5 . – С.22 -23.

15. Муковісцидоз у дітей і дорослих. Збірник За матеріалами X національного конгресу « Муковісцидоз у дітей та дорослих», 1-2 червня 2011, р. Ярославль